KR101911590B1 - 살외부기생충 방법 및 제제 - Google Patents

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Abstract

스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 동물에서 외부기생충 침입을 국소적으로 방제하기 위한 신규 방법 및 제제를 제공한다.

Description

살외부기생충 방법 및 제제 {ECTOPARASITICIDAL METHODS AND FORMULATIONS}
외부기생충, 예컨대 벼룩, 이, 검정파리, 모기, 진드기 및 응애는 인간 및 동물 모두에게 문제가 된다. 상기 해충은 체중 증가를 감소시키고, 짐승의 가죽, 양모 및 식육을 하등 품질로 만들고, 일부 경우에서는 사망에 이르게 함으로써 가축 산업에서 생산성에 심각한 영향을 미친다. 외부기생충은 또한 반려 동물에서 질환 및 가벼운 통증을 유발한다. 외부기생충은 인간에게 병원성인 박테리아 및 바이러스를 옮기는 것으로 알려져 있다. 외부기생충이 유발하는 질환은, 예를 들어 말라리아, 림프 사상충증, 트라코마, 트리파노소마증 및 강변 실명증을 포함한다.
외부기생충을 방제하기 위한 노력은 살곤충제 및 살충제의 사용을 포함하였다. 예를 들어, 천연적으로 유래된 발효 생성물인 스피노신은 동물 및 인간에서 살외부기생충제로서 사용되어 왔다 (US 6,063,771 및 US 6,664,237 (스나이더(Snyder)); US 6,933,318 (카세바움(Kassebaum) 등); 및 7,030,095 (얀센(Janssen) 등)).
스피노신의 유도체는 농업 응용에서 사용되어 왔다 (US 6,001,981 (데아미시스(DeAmicis) 등)). 스피네토람은 25-90%, 바람직하게는 50-90% (2R,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-2-(6-데옥시-3-O-에틸-2,4-디-O-메틸-1-.알파.-L-만노피라노실옥시)-13-[(2R,5S,6R)-5-(디메틸아미노)테트라히드로--6-메틸피란-2-일옥시]-9-에틸-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,9,10,11,12,13,14,16a,16b--헥사데카히드로-14-메틸-1H-as-인다세노[3,2-d]옥사시클로도데신-7,15-디온 ("디히드로-Et-J"로 지칭됨, 하기 화학식 I), 및 10-75%, 바람직하게는 10-50% (2R,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-2-(6-데옥시-3-O-에틸-2,4-디-O-메틸-1-.알파.-L-만노피라노실옥시)-13-[(2R,5S,6R)-5-(디메틸아미노)테트라히드로--6-메틸피란-2-일옥시]-9-에틸-2,3,3a,5a,5b,6,9,10,11,12,13,14,16a,16b-테트라데카히드로-4,14-디메틸-1H-as-인다세노[3,2-o]옥사시클로도데신-7,15-디온 ("Et-L"로 지칭됨, 하기 화학식 II)의 혼합물에 대한 일반 명칭이다.
<화학식 I>
Figure 112015044846129-pct00001
<화학식 II>
Figure 112015044846129-pct00002
(US 2008/0108800A1 (포드호레즈(Podhorez) 등)). 스피네토람은 각종 작물에서 광범위한 스펙트럼의 곤충 해충을 장기간 방제하는 것으로 기재되어 있다 (Dow AgroSciences Spinetoram Technical Bulletin, November 2006). 스피네토람이 뉴질랜드에서는 인과류 시장에서 살곤충제로서 등록받은 것으로 보고되어 있다 ("Dow AgroSciences Receives First Global Registration for Spinetoram Insecticide," Dow AgroSciences Newsroom, Corporate News, August 10, 2007).
스피네토람이 미국에서는 국소 벼룩 방제 제품으로서 개발되어 상업화되었으며, 어슈어러티(Assurity)™라는 상표명 하에 시판되고 있다. 어슈어러티는 2010년 11월 판매 승인을 받았다. 어슈어러티 제제는 39.6% w/w의 스피네토람 (210 mg), 약 54% w/w의 벤질 알콜, 약 0.1% w/w의 부틸화 히드록시톨루엔 및 약 0.1% w/w의 시트르산을 함유한다.
스피노신 및 다른 살곤충제 및 살충제의 사용이 유익하기는 하지만, 대체 또는 개선된 제제 및 방법이 요구된다. 바람직한 제제 및 방법은 대체 요법을 제공할 뿐만 아니라 현 요법이 가지는 하나 이상의 한계를 극복할 것이다. 그러한 한계는 독성, 안전성, 효능 (효력 및 지속기간), 저항성 및 부작용 문제를 포함한다. 상기 이점 중 하나는 사용되는 활성 성분의 양을 감소시키고 그에 따라 또한 환경 및 표적 동물에 노출되는 활성 성분의 양도 감소시킨다는 점이다. 또한, 투여의 방식 및 반복을 포함하는 투여 장애 뿐만 아니라 바람직하지 않은 부작용, 예컨대 자극 또는 탈모는 살곤충제 및 살충제의 유익한 용도에 영향을 미친다. 동물에게의 투여는 대개 불편하고/거나 어려우므로, 예를 들어 효능을 유지시키면서 투여 빈도를 감소시키는 것이 바람직하다.
본 발명은 외부기생충 침입을 퇴치하기 위한 대체 옵션을 제공하는, 특히 고양이에서 사용하기 위한 살외부기생충 방법 및 제제를 포괄한다. 추가로, 본 발명의 제제는 현 살곤충제 및 살충제를 사용하는데 있어서, 특히 효과적으로, 장기간 동안, 안전하게, 국소적으로 외부기생충을 방제하는데 있어서 하나 이상의 한계를 극복한다. 본 발명은 탁월한 사멸 속도 및 잔류 효능을 제공한다.
본 발명은 고양이에게 유효량의 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염을 국소적으로 투여하여 고양이의 외부기생충 침입을 방제하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 사용하는, 외부기생충 침입 국소 방제용 제약 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 고양이에게 유효량의 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염을 국소적으로 투여하여 고양이의 벼룩 침입을 방제하는 방법을 제공한다. 스피네토람을 사용하는 방법 및 제제의 또 다른 측면은, 장기간 동안 외부기생충 침입을 국소적으로 방제함으로써 동물에 대한 투여 반복을, 예컨대 길게는 매 1 또는 2주마다 또는 매달 또는 그 초과의 기간마다로 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라 초기 녹다운(knock-down) 효능을 제공할 수 있는 능력이다.
"고양이"라는 용어는 펠리스 카투스(Felis catus) 및 펠리스 실베스트리스 카투스(Felis silvestris catus)를 포함한다. 본 발명에서는 임의의 연령의 고양이가 사용될 수 있지만, 8주령 이상된 고양이가 바람직하다. 성숙한 고양이의 체중은 일반적으로 2.5 내지 6 kg이며, 새끼 고양이의 체중은 일반적으로 0.7 내지 1.2 kg이다.
외부기생충은 통상적으로 고양이에 침입하거나 그를 감염시키는 곤충 및 진드기류 해충을 포함하고, 그의 알, 유충, 번데기, 약충 및 성충 단계를 포함한다. 상기 해충은 벼룩, 이, 모기, 응애, 진드기, 및 흡혈성, 무는 또는 성가신 파리 종을 포함한다. 특정 표적은 유럽에서 발견되는 것을 비롯하여 세계 어디든 위치하는 벼룩이며, 더욱 특히 크테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis)이다.
"방제하는"은 고양이에서 현 침입을 호전시키거나 제거하는 것, 또는 침입을 예방하는 것을 의미한다.
"국소적으로"는 고양이의 외부 표면 부위에 적용시키는 것으로 정의되고, 이는 피부 또는 모발을 포함한다. 바람직하게, 국소적으로는 비-단순 전신, 예컨대 경피 적용이 아니다.
"유효량"은 외부기생충을 방제하는데 충분한 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양을 의미하며, 이는 외부기생충 침입 집단의 측정가능한 감소를 유발하는 것을 포함한다. 이러한 방제는 해충이 먹었을 때 그의 계 내로 유입된 스피네토람 또는 그의 접합체 또는 염의 결과이거나, 또는 스피네토람 또는 그의 접합체 또는 염의 존재에 기인하는 방충 작용을 통한 것일 수 있다.
예를 들어, 염 및 제제 성분, 예컨대 담체 및 성분과 관련하여, 본 출원에서 사용되는 "제약상 허용되는"은 "수의학상 허용되는" 및 "피부과용으로 허용되는" 것을 포함한다.
제약상 허용되는 염 및 그를 제조하는 일반 방법론은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예컨대, 문헌 [P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)]; [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977]을 참조할 수 있다.
양과 함께 사용될 때, "약"이라는 용어는 명시된 양(들), 및 상기 양(들)의 ±2% 이내의 양을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에서 사용되는 "담체"라는 용어는 제제 중 활성 성분 이외의 임의의 성분을 기재한다. 담체 선택은 인자, 예컨대 특정한 투여 방식, 담체가 가용성 및 안정성에 미치는 효과, 및 투여 형태의 성질에 상당한 수준으로 의존하게 될 것이다. 따라서, 본 제제는 또한 다른 임의적 성분, 예컨대 항산화제, 완충제, 보존제, 계면활성제, 킬레이트화제, 함습제, 혼화제, UV 흡수성 화합물 또는 광안정화제, 점도 개질제, 항미생물제, 염료, 향료, 컨디셔너, 탈취제 및 생리학상 또는 피부과용으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 아주반트를 함유할 수 있다. 상기와 같은 작용제는 관련 기술 분야에 공지되어 있다.
스피네토람 및 그의 염은 국소 투여용, 및 바람직하게는 단위 투여 형태의 액체 제약 조성물로서 제제화될 수 있다. 본 발명의 제약 제제는 벤질 알콜 및 프로필렌 카르보네이트를 포함한다. 한 측면에서, 조성물은 약 70-100 mg의 스피네토람을 함유한다. 또 다른 측면에서, 조성물은 약 85-95 mg의 스피네토람을 함유한다. 또 다른 측면에서, 조성물은 약 91 mg의 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다.
"단위 용량" 또는 "단위 투여" 형태라는 용어는, 각 단위가 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께, 원하는 치료학적 효과를 일으킬 수 있도록 계산된 미리 결정된 양으로 활성 물질을 함유하는 것인, 투여를 위한 단위 투여로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미한다.
본 발명의 한 측면에서, 제제 중 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염의 wt%는 약 8-14 wt/wt%이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 제제 중 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염의 wt%는 약 10-12 wt/wt%이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 제제 중 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염의 wt%는 약 11.2 wt/wt%이다. 바람직하게, 제제의 총량은 약 0.7 mL이다.
본 발명의 한 측면에서, 벤질 알콜의 양은 제제의 약 15-20 wt%이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 벤질 알콜의 양은 제제의 약 17-19 wt%이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 벤질 알콜의 양은 제제의 약 18 wt%이다. 바람직하게, 제제의 총량은 약 0.7 mL이다.
본 발명의 한 측면에서, 프로필렌 카르보네이트의 양은 제제의 약 65-75 wt%이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 프로필렌 카르보네이트의 양은 제제의 약 67-71 wt%이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 프로필렌 카르보네이트의 양은 제제의 약 69 wt%이다. 바람직하게, 제제의 총량은 약 0.7 mL이다.
본 발명의 한 측면에서, 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 범위는 표적 동물의 체중 1 kg당 약 11-142 mg이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 범위는 표적 동물의 체중 1 kg당 약 14-135 mg이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 범위는 표적 동물의 체중 1 kg당 약 15-130 mg이다.
본 발명의 한 측면에서, 제제는 약 8-14 wt/wt%의 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 15-20 wt/wt%의 벤질 알콜, 및 약 65-75 wt/wt%의 프로필렌 카르보네이트, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 국소 액체 제약 제제이다. 바람직하게, 상기 제제의 총량은 약 0.7 mL이다.
본 발명의 한 측면에서, 제제는 약 11.2 wt/wt%의 스피네토람, 약 18 wt/wt%의 벤질 알콜, 및 약 69 wt/wt%의 프로필렌 카르보네이트, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 국소 액체 제약 제제이다. 바람직하게, 상기 제제의 총량은 약 0.7 mL이다.
스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 임의의 적합한 적용에 의해 국소적으로 투여될 수 있다. 화합물 및 제제는 조성물을 피부 또는 모발에 직접 놓거나 또는 도포함으로써 동물에게 국소적으로 투여될 수 있다. 바람직하게, 제제는 두개저에 적용된다. 제제는 스팟-온 적용에 의해, 플런지 또는 스프레이 침지에 의해, 수동 스프레이를 이용하거나 레이스로의 분사에 의해, 또는 백-라인 스프레이 또는 푸어-온으로서 적용될 수 있다. 투여는, 예를 들어 침입의 중증도 및 해충에의 노출에 따라 매일, 매주, 격주로 또는 매달 진행될 수 있다. 대부분의 경우에서는 매달 투여하는 것이 보통 바람직하지만, 일부 경우에서는 투여 후 충분한 잔류 효능이 5, 6, 7, 8 또는 9주 또는 그 초과로 연장된다는 것을 이해하여야 한다.
하기 조항은 추가로 본 발명을 정의하는데 도움이 된다.
제1항. 약 8-14 wt/wt%의 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약 15-20 wt/wt%의 벤질 알콜, 및 약 65-75 wt/wt%의 프로필렌 카르보네이트, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 국소 액체 제약 제제.
제2항. 제1항에 있어서, 상기 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 70-100 밀리그램의 양으로 존재하는 것인 제제.
제3항. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 85-95 밀리그램의 양으로 존재하는 것인 제제.
제4항. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 91 밀리그램의 양으로 존재하는 것인 제제.
제5항. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 10-12 wt/wt%의 양으로 존재하는 것인 제제.
제6항. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 11.2 wt/wt%의 양으로 존재하는 것인 제제.
제7항. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벤질 알콜이 약 17-19 wt/wt%의 양으로 존재하는 것인 제제.
제8항. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벤질 알콜이 약 18 wt/wt%의 양으로 존재하는 것인 제제.
제9항. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로필렌 카르보네이트가 약 67-71 wt/wt%의 양으로 존재하는 것인 제제.
제10항. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로필렌 카르보네이트가 약 69 wt/wt%의 양으로 존재하는 것인 제제.
제11항. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 부피가 약 0.7 ml인 제제.
제12항. 약 11.2 wt/wt%의 스피네토람, 약 18 wt/wt%의 벤질 알콜, 및 약 69 wt/wt%의 프로필렌 카르보네이트, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 국소 액체 제약 제제.
제13항. 제12항에 있어서, 부피가 약 0.7 ml인 제제.
제14항. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태인 제제.
제15항. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 제제를 고양이에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 고양이에서 외부기생충 침입을 방제하는 방법.
제16항. 제15항에 있어서, 상기 투여가 스팟-온, 플런지 또는 스프레이 침지, 수동 스프레이를 이용하거나 레이스로의 분사, 또는 백-라인 스프레이 또는 푸어-온으로서의 것인 방법.
제17항. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 투여가 길게는 격주로 수행되는 것인 방법.
제18항. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 길게는 매달 수행되는 것인 방법.
제19항. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 외부기생충이 벼룩인 방법.
제20항. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 외부기생충이 크테노세팔리데스 펠리스인 방법.
제21항. 고양이에서 외부기생충 침입을 방제하기 위한 국소 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 제제의 용도.
제22항. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 투여에 의해 고양이에서 외부기생충 침입을 방제하는데 사용하기 위한 제제.
하기 제제를 사멸 속도, 잔류 효능 및 부작용 프로파일에 대하여 시험하였다.
제제 1
제제 비중: 1.16
스피네토람: 11.2 wt/wt% (91 mg)
벤질 알콜 18.0 wt/wt%
프로필렌 카르보네이트 ~69 wt/wt%
부틸화 히드록시톨루엔 0.1 wt/wt%
시트르산 0.1 wt/wt%
고양이에서 잔류 벼룩 사멸 속도 연구를 수행하여 제제 I이 벼룩에서 30분 이내에 사멸을 시작하고 8시간 이내에 90%의 사멸에 도달한다는 것을 예시하였다. 하기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 제제 1은 30분 이내 사멸 뿐만 아니라 8시간에 90% 초과의 사멸 둘 모두에 대해 투여 제1일 기준을 충족시켰다. 4주 후에도 여전히 12시간 이내에 대략 97%의 사멸을 달성하였다.
Figure 112015044846129-pct00003
Figure 112015044846129-pct00004
제제 1의 잔류 활성을 2회 시험하였다. 결과는 하기 2에 제시되어 있다. 제30일부터 제37일까지 우수한 효능을 보였다.
Figure 112015044846129-pct00005
Figure 112015044846129-pct00006
고양이에서 화학식 1의 안전성 및 부작용 프로파일을 평가하는 연구를 수행하였다. 제제 1은 고양이에서 잘 용인되었으며, 특히 탈모는 전혀 또는 거의 관찰되지 않았다는 점에서 그러하다.
본 연구는 원하는 효능 및 부작용 프로파일이 본 발명에 의해 제공된다는 것을 예시한다. 본 발명에서 사용된 스피네토람의 양이 상업적으로 이용가능한 양보다 더 낮기 때문에, 환경 및 표적 동물의 활성 성분에의 노출은 감소된다. 추가로, 다른 용매/용매계는 실패하였지만, 본 발명의 용매계는 원하는 안전성 및 부작용 프로파일을 제공하였다.

Claims (12)

  1. 8-14 wt/wt%의 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염, 15-20 wt/wt%의 벤질 알콜, 및 65-75 wt/wt%의 프로필렌 카르보네이트, 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 국소 액체 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염이 70-100 밀리그램의 양으로 존재하는 것인 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염이 91 밀리그램의 양으로 존재하는 것인 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 스피네토람 또는 그의 제약상 허용되는 염이 11.2 wt/wt%의 양으로 존재하는 것인 제제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 벤질 알콜이 18 wt/wt%의 양으로 존재하는 것인 제제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 프로필렌 카르보네이트가 69 wt/wt%의 양으로 존재하는 것인 제제.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 부피가 0.7 ml인 제제.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단위 투여 형태인 제제.
  9. 제1항 또는 제2항의 제제를 고양이에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 고양이에서 외부기생충 침입을 방제하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 투여가 길게는 매달 수행되는 것인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 외부기생충이 크테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis)인 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 국소 투여에 의해 고양이에서 외부기생충 침입을 방제하는데 사용하기 위한 제제.
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