CN104822263A - 杀外寄生物方法和制剂 - Google Patents
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Abstract
提供了使用乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐,用于局部防治动物外寄生物感染的新的方法和制剂。
Description
外寄生物(例如跳蚤、虱子、绿蝇、蚊子、壁虱和螨)为人和动物同样的问题。这样的害虫在驯养动物行业通过降低重量增加、引起品质兽皮、羊毛和肉差,并且在一些情况下,导致死亡,而严重影响生产力。外寄生物也引起陪伴动物疾病和不适。已知外寄生物携带对人致病的细菌和病毒。外寄生物引起的疾病包括例如疟疾、淋巴丝虫病、沙眼、锥虫病和河盲症。
防治外寄生物的努力包括使用杀虫剂和农药。例如,为天然衍生的发酵产物的多杀菌素(spinosyn)已在动物和人中用作杀外寄生物药。(Snyder,US
6,063,771和US 6,664,237;Kassebaum等人,US
6,933,318;和Janssen等人,7,030,095)。
多杀菌素的衍生物已用于农业应用。(DeAmicis等人,US 6,001,981)。乙基多杀菌素(spinetoram)为25-90%(优选50-90%) (2R,3aR,5aR,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bR)-2-(6-脱氧-3-O-乙基-2,4-二-O-甲基-.α.-L-吡喃甘露糖基氧基)-13-[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)四氢-6-甲基吡喃-2-基氧基]-9-乙基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,9,10,11,12,13,14,16a,16b-十六氢-14-甲基-1H-不对称(as)-引达省并(indaceno)[3,2-d]氧杂环十二碳六烯(cyclododecine)-7,15-二酮(称为"二氢-Et-J",下式I)和10-75%(优选10-50%)
(2R,3aR,5aS,5bS,9S,13S,14R,16aS,16bS)-2-(6-脱氧-3-O-乙基-2,4-二-O-甲基-.α.-L-吡喃甘露糖基氧基)-13-[(2R,5S,6R)-5-(二甲基氨基)四氢-6-甲基吡喃-2-基氧基]-9-乙基-2,3,3a,5a,5b,6,9,10,11,12,13,14,16a,16b-十四氢-4,14-二甲基-1H-不对称(as)-引达省并[3,2-o]氧杂环十二碳六烯-7,15-二酮(称为"Et-L",下式II)的混合物的通用名称。
式I
式II
(Podhorez等人,US
2008/0108800A1)。乙基多杀菌素描述为在多种作物中提供持久的防治广谱害虫(陶氏益农公司乙基多杀菌素技术通报(Dow AgroSciences Spinetoram Technical Bulletin),2006年11月)。已报道乙基多杀菌素已在新西兰在梨果市场注册为杀虫剂("陶氏益农公司获得乙基多杀菌素杀虫剂的第一个全球登记(Dow AgroSciences Receives First Global Registration for Spinetoram Insecticide)",Dow AgroSciences Newsroom,Corporate
News,2007年8月10日)。
在美国已开发乙基多杀菌素并且将其商业化为局部跳蚤防治产品,并且以商品名Assurity™销售。Assurity在2010年11月得到销售的授权。Assurity的制剂含有(以重量/重量%计):39.6%的乙基多杀菌素 (210 mg)、约54%苄醇、约0.1 %的丁基化的羟基甲苯和约0.1 %的柠檬酸。
虽然使用多杀菌素和其它杀虫剂和农药是有益的,但是需要备选的或改进的制剂和方法。期望的制剂和方法不仅提供备选的治疗,而且还克服当前治疗的一种或多种限制。这样的限制包括毒性、安全性、效力(活性和持续时间)、抗性和副作用问题。一种这样的益处是降低使用的活性成分的量并因此降低暴露于环境和目标动物的活性成分的量。还影响杀虫剂和农药的有益使用的是给予障碍,其包括给予的模式和重复发生以及不期望的副作用,例如刺激或脱发。例如,期望降低给予的频率同时保持效力,因为使动物服药通常不方便和/或困难。
本发明包括杀外寄生物方法和制剂,特别是用于猫,提供用于对抗外寄生物感染的备选的选项。此外,本发明的制剂克服在使用当前的杀虫剂和农药的一种或多种限制,特别是在提供对外寄生物的有效、长期、安全、局部防治方面。本发明提供优良的杀灭速度和残余的效力。
通过局部给予猫有效量的乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐,本发明提供防治猫的外寄生物感染的方法。本发明还提供使用乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体,用于局部防治外寄生物感染的药物制剂。本发明还提供通过局部给予所述猫有效量的乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐,用于防治猫的跳蚤感染的方法。使用乙基多杀菌素的方法和制剂的另一方面是能够提供长期局部防治外寄生物感染,因此降低使动物服药再发生,例如不多于每一周或两周,或每个月或更多,以及初始击倒效力。
术语"猫"包括家猫(Felis catus)和田园猫(Felis silvestris catus)。虽然本发明可使用任何年龄的猫,但是猫优选为八周或更大。成熟的猫通常重2.5-6 kg,而小猫通常重0.7-1.2 kg。
外寄生物包括通常骚扰或感染猫的昆虫和螨害虫,并且包括它们的蛋、幼虫、蛹、稚虫和成虫阶段。这样的害虫包括跳蚤、虱子、蚊子、螨、壁虱和吸血、叮咬或讨厌的苍蝇物类。具体的目标为跳蚤,更特别是猫栉头蚤(Ctenocephalides felis),其位于全世界的任何地方,包括在欧洲发现的那些。
"防治"指改善或消除猫当前的感染,或防止感染。
"局部"定义为施用于猫的外部表面积,并且包括皮肤或毛发。优选,局部不是重大的全身性,例如经皮施用。
"有效量"指足以防治外寄生物并且包括引起外寄生物感染群体可测量的降低的乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐的量。该防治可为当喂养时进入害虫的系统的乙基多杀菌素或其轭合物或盐的结果,或者由于存在乙基多杀菌素或其轭合物或盐,通过排斥作用。
在本申请中使用的"药学上可接受的",例如提及盐和制剂组分例如载体和成分,包括"兽医可接受的"和"皮肤可接受的"。
药学上可接受的盐和常用的制备方法为本领域已知的。参见,例如,P. Stahl等人,HANDBOOK
OF PHARMACEUTICAL SALTS : PROPERTIES, SELECTION AND USE (药用盐手册:性质、选择和用途),(VCHA/Wiley-VCH, 2002);S.M. Berge等人," Pharmaceutical Salts(药用盐)",Journal of
Pharmaceutical Sciences,第66卷,第1期,1977年1月。
术语"约"当与量一起使用时,读作是包括指定的量和在该量的±2%内的量。
术语"载体"本文中用于描述制剂中的活性组分以外的任何成分。载体的选择很大程度上取决于多种因素,例如具体的给予模式、载体对溶解度和稳定性的影响和剂型的性质。因此,本发明的制剂还可含有其它任选的成分,例如:抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂、螯合剂、湿润剂、混溶剂、UV-吸收化合物或光稳定剂、粘度调节剂、抗微生物剂、染料、香料、调理剂、防臭剂和生理上或皮肤可接受的稀释剂、赋形剂或佐剂。这样的试剂为本领域已知的。
乙基多杀菌素及其盐可作为液体药物组合物配制,用于局部给予,并优选为单位剂型。本发明的药物制剂包括苄醇和碳酸丙二醇酯。在一方面,组合物含有约70-100 mg的乙基多杀菌素。在另一方面,组合物含有约85-95 mg的乙基多杀菌素。在另一方面,组合物含有约91 mg的乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐。
术语"单位剂量"或"单位剂量"形式指适合作为单位剂量用于给予的物理离散的单位,每一个单位含有计算用于产生期望的治疗效果的预定量的活性物质,以及组合应用的一种或多种药学上可接受的载体。
在本发明的一方面,在制剂中乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐的重量%为约8-14重量/重量%。在本发明的另一方面,在制剂中乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐的重量%为约10-12重量/重量%。在本发明的另一方面,在制剂中乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐的重量%为约11.2重量/重量%。优选,制剂的总量为约0.7 mL。
在本发明的一方面,苄醇的量为制剂的约15-20重量%。在本发明的另一方面,苄醇的量为制剂的约17-19重量%。在本发明的另一方面,苄醇的量为制剂的约18重量%。优选,制剂的总量为约0.7 mL。
在本发明的一方面,碳酸丙二醇酯的量为制剂的约65-75重量%。在本发明的另一方面,碳酸丙二醇酯的量为制剂的约67-71重量%。在本发明的另一方面,碳酸丙二醇酯的量为制剂的约69重量%。优选,制剂的总量为约0.7 mL。
在本发明的一方面,乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐的范围为约11-142 mg/kg目标动物的重量。在本发明的另一方面,乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐的范围为约14-135 mg/kg目标动物的重量。在本发明的另一方面,乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐的范围为约15-130 mg/kg目标动物的重量。
在本发明的一方面,制剂为局部用液体药物制剂,所述制剂包含约8-14重量/重量%的乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐、约15-20重量/重量%的苄醇和约65-75重量/重量%的碳酸丙二醇酯以及任选的一种或多种药学上可接受的载体。优选,该制剂的总量为约0.7 mL。
在本发明的一方面,制剂为局部用液体药物制剂,所述制剂包含约11.2重量/重量%的乙基多杀菌素、约18重量/重量%的苄醇和约69重量/重量%的碳酸丙二醇酯以及任选的一种或多种药学上可接受的载体。优选,该制剂的总量为约0.7 mL。
乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐的给药可通过任何合适的施用局部给予。化合物和制剂可通过在皮肤或毛发上直接放置或铺展组合物而局部给予动物。优选,在头盖的基部施用制剂。可通过定点(spot-on)施用、浸渍或喷雾浸渍、用手持式喷雾器或在滚道中喷射,或作为背线喷雾或倒在上面来施用制剂。给予可每天、每周、每两周或每月进行一次,例如,取决于感染和暴露于害虫的严重程度。虽然在大多数情况下通常优选每月一次给予,但是应理解的是,在一些情况下,在投药后足够的残余的效力延长5、6、7、8或9周或更长时间。
以下条项进一步帮助限定本发明。
条项1. 一种局部用液体药物制剂,所述制剂包含约8-14重量/重量%的乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐、约15-20重量/重量%的苄醇和约65-75重量/重量%的碳酸丙二醇酯以及任选的一种或多种药学上可接受的载体。
条项2. 条项1的制剂,其中所述乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐以约70-100毫克的量存在。
条项3. 条项1或条项2的制剂,其中所述乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐以约85-95毫克的量存在。
条项4. 条项1-3中任一项的制剂,其中所述乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐以约91毫克的量存在。
条项5. 条项1-4中任一项的制剂,其中所述乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐以约10-12重量/重量%的量存在。
条项6. 条项1-5中任一项的制剂,其中所述乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐以约11.2重量/重量%的量存在。
条项7. 条项1-6中任一项的制剂,其中所述苄醇以约17-19重量/重量%的量存在。
条项8. 条项1-7中任一项的制剂,其中所述苄醇以约18重量/重量%的量存在。
条项9. 条项1-8中任一项的制剂,其中所述碳酸丙二醇酯以约67-71重量/重量%的量存在。
条项10. 条项1-9中任一项的制剂,其中所述碳酸丙二醇酯以约69重量/重量%的量存在。
条项11. 条项1-10中任一项的制剂,其中所述药物制剂的体积为约0.7 mL。
条项12. 一种局部用液体药物制剂,所述制剂包含约11.2重量/重量%的乙基多杀菌素、约18重量/重量%的苄醇和约69重量/重量%的碳酸丙二醇酯以及任选的一种或多种药学上可接受的载体。
条项13. 条项12的制剂,其中所述制剂的体积为约0.7 mL。
条项14. 条项1-13中任一项的制剂,其中所述制剂为单位剂型。
条项15. 一种防治猫外寄生物感染的方法,所述方法包括局部给予所述猫条项1-14中任一项的制剂。
条项16. 条项15的方法,其中所述给予为定点、浸渍或喷雾浸渍、用手持式喷雾器或在滚道中喷射,或作为背线喷雾或倒在上面。
条项17. 条项15或条项16的方法,其中所述给予进行不多于每两周一次。
条项18. 条项15-17中任一项的方法,其中所述给予进行不多于每月一次。
条项19. 条项15-18中任一项的方法,其中所述外寄生物为跳蚤。
条项20. 条项15-19中任一项的方法,其中所述外寄生物为猫栉头蚤。
条项21. 条项1-14中任一项的制剂在制备局部用药物中的用途,所述药物用于防治猫外寄生物感染。
条项22. 条项1-14中任一项的制剂,所述制剂用于通过局部给予来防治猫外寄生物感染。
测试以下制剂的杀灭速度、残余的效力和副作用特性。
制剂
1
制剂比重:1.16
对猫进行残余的跳蚤杀灭速度研究,以说明制剂I对跳蚤在30分钟内开始杀灭,并且在8小时内达到90%杀灭。由表1可见,制剂1满足以下标准:在给予的第一天,在30分钟内杀灭以及在8小时大于90%杀灭。4周后,在12小时内仍实现约97%杀灭。
表1
测试制剂1的残余的活性两次。结果在表2中显示。通过第30天和第37天说明突出的效力。
表2
进行研究以评价式1对猫的安全性和副作用特性。制剂1在猫中很好的耐受,特别是观察到没有或很少脱毛。
研究说明本发明提供期望的效力和副作用特性。因为本发明中使用的乙基多杀菌素的量低于市售可得的,因此降低了环境和目标动物对活性成分的暴露。此外,本发明的溶剂系统提供期望的安全性和副作用特性,而其它溶剂/溶剂系统做不到这一点。
Claims (12)
1.一种局部用液体药物制剂,所述制剂包含约8-14重量/重量%的乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐、约15-20重量/重量%的苄醇和约65-75重量/重量%的碳酸丙二醇酯以及任选的一种或多种药学上可接受的载体。
2.权利要求1的制剂,其中所述乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐以约70-100毫克的量存在。
3.权利要求1或2的制剂,其中所述乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐以约91毫克的量存在。
4.权利要求1-3中任一项的制剂,其中所述乙基多杀菌素或其药学上可接受的盐以约11.2重量/重量%的量存在。
5.权利要求1-4中任一项的制剂,其中所述苄醇以约18重量/重量%的量存在。
6.权利要求1-5中任一项的制剂,其中所述碳酸丙二醇酯以约69重量/重量%的量存在。
7.权利要求1-6中任一项的制剂,其中所述药物制剂的体积为约0.7ml。
8.权利要求1-7中任一项的制剂,其中所述制剂为单位剂型。
9.一种防治猫外寄生物感染的方法,所述方法包括局部给予所述猫权利要求1-8中任一项的制剂。
10.权利要求8的方法,其中不多于每月一次进行所述给予。
11.权利要求8或9的方法,其中所述外寄生物为猫栉头蚤。
12.权利要求1-8中任一项的制剂,所述制剂用于通过局部给予来防治猫外寄生物感染。
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