MX2015004896A - Composiciones que comprende peroxiacido. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a métodos para producir un perácido que no es a-ceto perácido que tiene toxicidad inferior y corrosividad inferior. Las presentes modalidades también proporcionan métodos y composiciones para reducir los microbios en una superficie, métodos y composiciones para prevenir y reducir la bacteria vegetativa infecciosa en un sustrato, y métodos y composiciones para tratar una herida. En particular, las composiciones de la invención proporcionan una mezcla de un a-ceto perácido y un perácido que no es a-ceto perácido que funciona sinergísticamente para reducir los microbios en una superficie, para prevenir las bacterias vegetativas en una superficie y para cicatrizar una herida en animales o humanos.

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN PEROXIÁCIDO Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones que comprenden ácidos peroxicarboxílicos y métodos para producir y usar los mismos.

Antecedentes de la Invención La piel es el órgano más grande del cuerpo y sirve como la barrera protectora primaria al mundo exterior. Cualquier alteración física (es decir, herida) a este órgano debe por lo tanto ser rápidamente y eficientemente reparada con el fin de restaurar la integridad y función del tejido. Muy a menudo la cicatrización apropiada de heridas es deteriorada con consecuencias devastadoras tales como morbidez severa, amputaciones, o muerte. En humanos y animales, la protección de la lesión mecánica, riesgos químicos, e invasión bacteriana se proporciona por la piel debido a que la epidermis es relativamente gruesa y cubierta con queratina. Las secreciones de glándulas sebáceas y glándulas sudorípadas también se benefician de esta barrera protectora. En el caso de una lesión que daña la barrera protectora de la piel, el cuerpo activa una cascada de eventos de cicatrización de heridas.

El modelo clásico de cicatrización de heridas se divide en tres o cuatro fases secuenciales, aún traslapantes: Ref . 256137 (1) hemostasis, (2) inflamatoria, (3) proliferativa y (4) remodelación. La fase de hemostasis involucra plaquetas (trombocitos) para formar un coágulo de fibrina para controlar el sangrado activo. La fase inflamatoria involucra migración de fagocitos a la herida para eliminar microorganismos y liberar los factores de señalización subsecuentes para mejorar la migración y división de células involucradas en la fase proliferativa. La fase proliferativa involucra producción de células vasculares para angiogénesis, células de fibroblasto para excretar colágeno y fibronectina para formar una matriz extracelular, y células epiteliales para reformar la epidermis externa. Además, la herida se hace más pequeña por los miofibroblastos. Finalmente, el colágeno es remodelado y las células que no son más necesarias son removidas por muerte celular programadas (es decir, apoptosis).

El proceso de cicatrización de heridas puede ser dividido en dos fases principales: fase temprana y fase celular. Véase Figura 1. La fase temprana involucra hemostasis la cual involucra vasoconstricción, bloqueo temporal de un rompimiento por un tapón de plaquetas, y coagulación de sangre, o formación de un coágulo que sella el agujero hasta que los tejidos son reparados. La fase temprana también involucra la generación de estímulo para atraer las respuestas celulares necesarias para instigar la inflamación.

En la fase de inflamación (véase Figura 2), glóbulos blancos, o leucocitos, son atraídos al sitio de herida por el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés), y estas células del sistema inmune están involucradas en defender el cuerpo contra las enfermedades infecciosas y materiales extraños. Existen 18 de otras proteínas conocidas involucradas en la fase inflamatoria las cuales interactúan para regular esta respuesta. Por ejemplo, IL-4, IL-10, e IL-13 son activadores potentes de linfocitos B. Sin embargo, IL-4, IL-10, e IL-13 también son agentes anti-inflamatorios potentes. Las células fagocíticas engullen y después digieren los desechos celulares y patógenos y estimulan los linfocitos y otras células inmunes para responder al área herida. Una vez que los microorganismos invasores han sido llevados bajo control, la piel procede a través de la etapa proliferativa y de remodelación por una cascada compleja de eventos bioquímicos orquestados para reparar el daño. Esto involucra la formación de una costra dentro de varias horas. La costra restaura temporalmente la integridad de la epidermis y restringe la entrada de microorganismos. Después que se forma la costa, las células del estrato basal comienzan a dividirse por mitosis y migran a los bordes de la costra. Una semana después de la lesión, los bordes de la herida son reunidos en conjunto por contracción. La contracción es una parte importante del proceso de cicatrización cuando el daño ha sido extensivo, e involucra encogimiento en tamaño del tejido conectivo contráctil subyacente, lo cual lleva los márgenes de la herida hacia el otro. En una lesión mayor, si la migración de células epiteliales y la contracción tisular no pueden cubrir la herida, se puede requerir suturar los bordes de la piel lesionada en conjunto, o aún el reemplazo de piel perdida con injertos de piel, para restaurar la piel. La interrupción de este proceso de cicatrización por un rompimiento en cualquiera de estos procesos de cicatrización de heridas conducirá a una herida crónica.

Otras heridas de piel involucran quemaduras. Las quemaduras mayores son lesiones relativamente comunes que requieren tratamiento multidisciplinario para la supervivencia y recuperación del paciente. Más de 30,000 personas mueren cada año alrededor del mundo debido a lesiones de quemadura relacionadas con el fuego. Muchas más son seriamente lesionadas, incapacitadas, o desfiguradas debido a todos los tipos de quemaduras. Ha habido avances significativos en el cuidado médico para quemaduras durante los últimos 15 años debido a la resucitación de fluido, limpieza de heridas, reemplazo de piel, control de infección, y soporte nutricional. Estos cambios han resultado principalmente a partir del uso de excursión de heridas de quemaduras tempranas, nutrición adecuada temprana, y el uso de téenicas quirúrgicas que minimizan la pérdida de calor y sangre. Puesto que el tratamiento moderno de quemaduras ha avanzado mayormente, la septicemia ha llegado a ser la causa principal de muerte después de una lesión por quemadura. Las bacterias y hongos resistentes a antibióticos múltiples representan en la actualidad el volumen de muertes debido a septicemia en quemaduras, la etiología de la cual es debido a las bacterias resistentes a antibióticos y formación de biopelícula en la herida e infecciones nosocomiales extrañas.

Los impedimentos a la cicatrización de herida incluyen hipoxia, infección, presencia de desechos y tejido necrótico, uso de medicamentos inflamatorios, una dieta deficiente en vitaminas o minerales o nutrición general, tumores, factores ambientales, y trastornos metabólicos tales como diabetes mellitus. Los impedimentos primarios para cicatrización de heridas agudas son hipoxia, infección, desechos de heridas y medicaciones anti-inflamatorias. Los eventos moleculares en el proceso de cicatrización de herida de heridas agudas, crónicas y quemaduras continúan siendo estudiados y presentan un arreglo extremadamente complejo de eventos bioquímicos que imponen una cascada regulada de eventos Ínter e intra celulares. Un campo que crece rápidamente de investigación en cicatrización de heridas está centrado alrededor de los factores de crecimiento celulares y al uso de estos factores para el tratamiento de heridas. La respuesta bioquímica al nivel celular es un proceso que involucra interacciones intrincadas entre diferentes funciones celulares las cuales incluyen producción de energía, proteínas estructurales, factores de crecimiento, y proteinasas. El tratamiento de heridas con factores de crecimiento celular conocidos tiene la capacidad potencial para ayudar a cicatrizar heridas estimulando los procesos celulares involucrados en la angiogénesis, proliferación celular, regulación de la producción y degradación de la matriz extracelular, y son la señal para atraer las células inflamatorias y fibroblastos. Obviamente, esta complejidad requiere una gran cantidad de reacciones químicas para proporcionar las funciones necesarias para realizar la curación de la herida y no está completamente entendida en este punto.

Un área emergente de investigación es el efecto metabólico en los alfa cetoácidos en la cicatrización de heridas. La Patente Estadounidense Número 6,329,343 describe el uso de una composición de sales de ácido pirúvico y/o sales de ácido pirúvico y ácido alfa ceto glutárico, una mezcla de ácidos grasos, y una cantidad efectiva de un agente antibacteriano como una composición para cicatrización de heridas antibacteriana bioadhesiva.

Se han empleado varias estrategias para combatir los índices de complicaciones infecciosas significantes asociadas con las heridas. Sin embargo, a la fecha, estas estrategias han sido principalmente limitadas a la asepsia quirúrgica mejorada, téenica quirúrgica, y regímenes administrativos de antibióticos sistémicos perioperativos y procedimientos de irrigación antibiótica local los cuales no han sido bien definidos. Nuevos procedimientos están emergiendo en las clínicas, que incluyen vendajes sellados a vacío, vendajes de película transparente, irrigación con agente antimicrobianos, uso de puerto y tapa, uso de nuevos agentes tales como deuteroporfirina, gamma interferón (IFN-g), gel soluble en agua de sulfadiazona de plata, terapia geo agnética, y remedios naturales tales como aceite miliacínico y lisozima. Desafortunadamente, algunas de estas innovaciones han hecho un mayor impacto en las relaciones de infección y fatalidad y han sido mostradas por tener problemas de toxicidad celular. La mayoría de los nuevos procedimientos involucra suministro de compuestos antimicrobianos, a los cuales muchos patógenos de heridas son resistentes, en alguna forma de ungüento o en vendajes. Estos tratamientos conducen los mismos a producción continuada de bacterias resistentes a antibióticos las cuales afectarán negativamente las terapias futuras contra las bacterias resistivas tales como Staphylococcus aureus Resistente a Meticilina (MRSA, por su siglas en inglés), enterococos resistentes a Vancomicina (VRE, por sus siglas en inglés) y Acinetobacter baumanni . A. baumannii representa 6% de las infecciones Gramnegativas en instalaciones de cuidado intensivo en los Estados Unidos, con índices de mortalidad tan altos como 54% habiendo sido reportados. El aislamiento de Actinobacter MDR se disparó de 6.7% en 1993 hasta 29.9% en 2004, enfatizando la necesidad de nuevos y mejores fármacos. De 1,040 antibióticos probados, solamente 20 (1.92%) presentan actividad antimicrobiana significante y solamente cinco compuestos presentaron actividad contra la A. baumannii BAA-1605 más resistente. Hoy día, el MRSA C. difficile son las causas principales de infecciones nosocomiales en la mayoría de las partes del mundo. En 2003, S. aureus fue el patógeno conducente asociado con las infecciones del tejido blando y piel. En los últimos 20 años, el MRSA se ha movido de un patógeno adquirido exclusivamente en el hospital (HA-MRSA, por sus siglas en inglés) a otro tipo conocido como un patógeno adquirido en la comunidad, CA-MRSA (por sus siglas en inglés). En efecto, se ha declarado que la aplicación tópica de soluciones de antibiótico para heridas de fractura abierta de extremidad inferior no ofrece ventaja sobre el uso de un jabón no estéril y puede incrementar el riesgo de problemas de cicatrización de heridas.

La cicatrización de heridas y el "buen" cuidado de heridas ha sido sinónimo con la prevención tópica y manejo de la contaminación microbiana. Las terapias primarias de hoy día involucran el uso de ya sea aplicación tópica de antisépticos o sistémicos y el uso tópico de antibióticos. La perspectiva general es que la aplicación tópica de antibióticos a heridas no tiene ventajas sobre el uso de otros métodos antisépticos y puede incrementar el riesgo de cicatrización de heridas produciendo una bacteria soberana que es resistente dentro de la herida. El uso de vendajes a base de plata para terapia contra infecciones es ampliamente usado en heridas crónicas y terapia de quemaduras. Existen varios de estos comercialmente disponibles tales como Acticoatt™, Aquacels Ag®, Contreet® Foam, PolyMem® Silver, Urgotul® SSD). Estos vendajes que contienen plata no eliminan las esporas o biopelículas y requieren tiempos de exposición largos que pueden llegar a ser citotóxicos con el tiempo. La causa principal de septicemia en heridas de quemaduras, Aspergillus niger tiene un 70% de fatalidad y no es susceptible a compuestos de plata.

El efecto citotóxico podría explicar, en parte, la observación clínica de cicatrización de herida retardada o inhibición de la epitelización de herida después del uso de ciertos vendajes de plata tópicos.

Existe una gran variedad de soluciones disponibles que pretenden eliminar 99.9% de MRSA y otras bacterias vegetativas y algunas esporas en las superficies y la piel (por ejemplo, esterilizadores de mano). Por lo tanto, estas soluciones dejan una bacteria viable, o espora, en mil o en miles de bacterias viables, o esporas, en un millón después del tratamiento. Sin embargo, las superficies contaminadas pueden contener millones de bacterias, algunas de las cuales pueden ser contenidas dentro de matrices complejas tales como gotas de sangre, de este modo haciendo difícil eliminarlas. Otros tipos de bacterias, tales como Bacillus subtilis, forman biopelículas en las superficies de endoscopios y otros dispositivos médicos para inserción en el cuerpo, lo cual afecta la eficacia de eliminación de la mayoría de desinfectantes. Estos desinfectantes de bajo nivel, a menudo llamados esterilizadores, que pretenden eliminar 99.9% de las bacterias presentes no eliminarán completamente todas las bacterias las cuales están presentes en poblaciones superiores (colonizadas), contenidas dentro de una matriz compleja, o existentes como una biopelícula.

Existen actualmente varios antisépticos tópicos en el mercado que son usados para disminuir el crecimiento de infecciones bacterianas en heridas. La mayoría de los antisépticos no son adecuados para heridas abiertas debido a que pueden impedir la cicatrización de herida por efectos citotóxicos directos a queratinocitos y fibroblastos. En general, los antisépticos tópicos actuales tienen efecto bactericida limitado (por ejemplo, reducción 3 log en exposición de 30 minutos) y casi todas tienen algún efecto citotóxico el cual varía con la concentración y el tiempo de aplicación.

Existen principalmente cinco desinfectantes/esterilizantes de alto nivel en uso hoy día. Estos incluyen glutaraldehído, ortoftalaldehído, hipoclorito, peróxido de hidrógeno, y ácido peracético. Los aldehidos son altamente tóxicos y toman un tiempo muy largo para afectar un > 99.9999%) (o eliminación log 6). Los desinfectantes de alto nivel más exitosos usados hoy día son oxidantes tales como hipocloritos, peróxido de hidrógeno y ácido peracético. La ventaja reactiva para desinfección por oxidación es el daño al radical libre no específico a todos los componentes del microbio, que incluyen proteínas, lípidos, y ADN. Por lo tanto, la resistencia microbiana a la oxidación a concentración de solución bastante alta es virtualmente no existente. Las concentraciones no tóxicas y seguras de peróxido de hidrógeno no son capaces de eliminar esporas o altas poblaciones de microbios. El ácido hipocloroso, el cual es formado por PMN por peroxidación mediada por mieloperoxidasa de iones de cloruro, es fácilmente neutralizado a pH fisiológico por nitrito, un producto final principal del metabolismo de óxido nítrico celular (NO, por sus siglas en inglés), y sus efectos bactericidas subsecuentemente disminuidos y no es tan efectivo como la sulfadiazina de plata, un esterilizador de heridas tópico común. Sin embargo, parece que el ácido hipocloroso no presenta cicatrización de heridas a las concentraciones para los niveles biocidas efectivos usados. Esto puede ser debido a que es un compuesto natural encontrado en la fase inflamatoria de la cicatrización de heridas. El ácido peracético es usado principalmente en la industria alimenticia, donde se aplica como un limpiador y como un desinfectante. Desde principios de los años 1950, el ácido acético se aplicó para remoción de bacterias y hongos a partir de frutos y vegetales. Fue también usado para la desinfección de agua de enjuague recielada para productos alimenticios. Actualmente, el ácido peracético es aplicado para la desinfección de suministros médicos y para prevenir la formación de biopelícula en industrias de pulpa de papel. Puede ser aplicado durante la purificación de agua como un desinfectante y para desinfección de plomería. El ácido peracético es producido por una reacción entre peróxido de hidrógeno y ácido acético o puede también ser producido por oxidación de acetaldehído. El ácido peracético es un oxidante muy poderoso; el potencial de oxidación supera aquel del cloro y dióxido de cloro. El ácido peracético no ha sido probado en la cicatrización de heridas. Sin embargo, no se conoce por estar involucrado en cualquier metabolismo celular significante y es típicamente producido con catalizador de ácido sulfúrico tóxico. De este modo, muchos esterilizadores de heridas tópicas convencionales tienen varias limitaciones.

Como se declara anteriormente, una desventaja de los desinfectantes químicos a base de peroxiácido es su carencia inherente de estabilidad, la cual posee un reto para la vida útil cuando se usan para aplicaciones a largo plazo. De este modo, existe una necesidad de un desinfectante a base de perácido, el cual es un antimicrobiano de amplio espectro efectivo, está en una composición de recubrimiento antimicrobiano homogénea fácilmente removible proporcionando tanto eficacia antimicrobiana a corto plazo como a largo plazo extendida después de la aplicación a una superficie o una herida.

Además, existe una necesidad continua de nuevos esterilizadores de heridas tópicos, cicatrizadores o ambos, y en particular existe una necesidad para desarrollar peroxiácidos que son esporocidas, bactericidas y virucidas efectivos para heridas las cuales son fáciles de manipular y almacenar. Sin embargo, existe una necesidad de peroxiácidos que son fáciles de manipular y almacenar y que tienen una baja naturaleza corrosiva. Es deseable por lo tanto, desarrollar un esterilizador que no se descompone rápidamente y violentamente y que pueda ser usado como un esterilizador de heridas tópico o como un recubrimiento antimicrobiano.

La presente invención se dirige hacia superar uno o más de los problemas discutidos anteriormente.

Breve Descripción de la Invención Algunos aspectos de la invención proporcionan métodos para tratar una herida en un sujeto que comprenden poner en contacto la herida con una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende a-ceto perácido y uno que no es alfa ceto peroxiácido. En algunos aspectos, la presente invención también se refiere a composiciones de peroxiácido y mezclas de las mismas, así como también métodos para elaborar y usar las composiciones de peroxiácido y mezclas de las mismas.

En algunos aspectos la invención también se refiere a métodos para la preparación continua de una composición de peroxiácido. El método de preparación incluye una etapa preliminar, una etapa de mezclado, y una etapa de reacción principal.

Algunas modalidades particulares se refieren a un método para preparar una solución limpiadora desinfectante que contiene un peroxiácido y un a-ceto perácido, el cual es superior en la esterilización, limpieza o desinfección de dispositivos médicos y es altamente estable.

En algunas modalidades, el a-ceto perácido comprende ácido peroxi 2-oxomonocarboxílico. Todavía en otras modalidades, el a-ceto perácido comprende ácido peroxi 2-oxodicarboxílico.

En algunas modalidades particulares, el -ceto perácido comprende piruvato perácido, ácido peroxi 2-oxobutírico, ácido peroxi 2-oxovalérico, ácido peroxi 2-oxoglutárico, o una mezcla de los mismos.

En algunas modalidades particulares, la composición de peroxiácido comprende peroxifórmico, peroxiacético, peroxipropionico ácido peroxisuccínico, ácido peroximalónico, peroxibutanoico, peroxipentanoico, peroxihexanoico, peroxiheptanoico, peroxioctanoico, peroxinonanoico, peroxidecanoico, peroxiláctico, peroximaleico, peroxiascórbico, peroxihidroxiacético, peroxioxálico, peroximalónico, peroxisuccínico, peroxiglutárico, peroxiadípico, peroxipimélico, ácido peroxisúbrico y mezclas de los mismos.

Aún en otras modalidades, la composición comprende además peróxido de hidrógeno.

La combinación de los perácidos y a-ceto perácidos produce un efecto sinergístico, proporcionando un biocida mucho más potente que el que se puede obtener usando estos componentes de manera separada. Además, la combinación puede eliminar altos niveles de bacterias y esporas en biopelículas y en ambientes altos en proteína. Además, la combinación tiene baja corrosividad y presenta problemas de toxicidad celular inferiores.

La cantidad de a-ceto perácido en la composición puede variar dependiendo de una variedad de factores que incluyen el a-ceto perácido, tipo de herida a ser tratada, la cantidad de infección, etc.

La cantidad de perácido en la composición puede variar dependiendo de una variedad de factores que incluyen el perácido, tipo de herida a ser tratada, la cantidad de infección, etc.

Los ácidos perácidos (peroxicarboxílico o percarboxílico) en general tienen la fórmula R(C03H)n, donde, por ejemplo, R es un grupo alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, aromático o heterocíclico, y n es uno, dos, o tres, y nombrado por el prefijo del ácido precursor con peroxi. El grupo R puede ser saturado o insaturado así como también sustituido o no sustituido. Los ácidos peroxicarboxí1icos pueden ser elaborados por la acción directa de un agente oxidante en un ácido carboxílico, por autoxidación de aldehidos, o a partir de cloruros de ácido, o anhídridos carboxílicos con hidrógeno o peróxido de sodio.

Los ácidos peroxicarboxílíeos útiles en las composiciones y métodos de la presente invención incluyen peroxifórmico, peroxiacético, peroxipropiónico, peroxibutanoico, peroxipentanoico, peroxihexanoico, peroxiheptanoico, peroxioctanoico, peroxinonanoico, peroxidecanoico, peroxiundecanoico, peroxidodecanoico, o los peroxiácidos de sus isómeros de cadena ramificada, ácido peroxiláctico, peroximaleico, peroxiascórbico, peroxihidroxiacético, peroxioxálico, peroximalónico, peroxisuccínico, peroxiglutárico, peroxiadípico, peroxipimélico y peroxisúbrico y mezclas de los mismos. En algunas modalidades, las composiciones de la invención utilizan una combinación de varios ácidos peroxicarboxílicos diferentes. Por ejemplo, en algunas modalidades, la composición incluye uno o más ácidos peroxicarboxílicos C1 a C4 y uno o más ácidos peroxicarboxílicos C5 a Cll. Especialmente preferida es una modalidad en la cual el ácido peroxicarboxílico es ácido peracético (C2), ácido peroxipropiónico (C3), ácido peroxibutanoico (C4), ácido peroxisuccínico y peroximalónico. Se debe notar que tanto el ácido peroxisuccínico como peroximalónico pueden venir a partir de los ácidos alfa-ceto dicarboxílicos. Además, debido a que estos ácidos existen en el ciclo de Krebs, pueden ser metabólicamente activos.

En algunas modalidades, las composiciones y métodos de la presente invención incluyen ácido peroxiacético. El ácido peroxiacético (o peracético) es un ácido peroxicarboxílico que tiene la fórmula: CH3COOOH. En general, el ácido peroxiacético es un líquido que tiene un olor aere o agrio a concentraciones superiores y es libremente soluble en agua, alcohol, éter y ácido sulfúrico.

En algunas modalidades, las composiciones y métodos de la presente invención incluyen ácido peroxioctanoico, ácido perox nonano co , o ácido peroxiheptanoico, preferiblemente ácido peroxioctanoico. El ácido peroxioctanoico (o peroctanoico) es un ácido peroxicarboxílico que tiene la fórmula, por ejemplo, de ácido n-peroxioctanoico: CH3(CH2)6C000H. El ácido peroxioctanoico puede ser un ácido con una porción alquilo de cadena recta, un ácido con una porción alquilo ramificada, o una mezcla de los mismos.

Los métodos de la invención pueden ser usados para tratar una amplia variedad de heridas que incluyen, pero no se limitan a, una herida quirúrgica, herida de guerra, herida accidental, herida de quemadura térmica, herida de quemadura química, herida crónica, úlcera decúbito, úlcera de pie, úlcera venosa, herida de tratamiento láser, quemadura de sol, y una abrasión.

Todavía en otras modalidades, la composición es formulada como un gel, un líquido, loción, parche para piel, gel de irrigación, un líquido, loción, parche para piel, un atomizador, gránulos de aplicación, o una combinación de los mismos.

Los métodos de la invención pueden ser usados para tratar una amplia variedad de heridas que incluyen, pero no se limitan a, una herida quirúrgica, herida de guerra, herida accidental, herida de quemadura térmica, herida de quemadura química, herida crónica, úlcera decúbito, úlcera de pie, úlcera venosa, herida de tratamiento láser, quemadura de sol, y una abrasión. Típicamente, la composición se aplica a la herida al menos una vez al día inicialmente.

Las composiciones de la invención también pueden comprender un ácido a-cetocarboxílico correspondiente del a-ceto perácido.

En algunas modalidades particulares, el a-ceto perácido es de la fórmula: HOO-C(=0)-C(=0)-R donde R es alquilo.

Dentro de estas modalidades, en algunos casos, R es alquilo C1-C20, a menudo R es alquilo C1-C10. En algunos casos, R se selecciona a partir del grupo que consiste de metilo, etilo, isopropilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, y n-hexilo.

Otros aspectos de la invención proporcionan métodos para tratar una infección de herida en un sujeto que comprenden poner en contacto la herida infectada en el sujeto con una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende a-ceto perácido o una sal del mismo.

En algunas modalidades, el a-ceto perácido comprende piruvato perácido, ácido peroxi 2-oxobutírico, ácido peroxi 2-oxovalérico, ácido peroxi 2-oxoglutárico, o una mezcla de los mismos.

La composición puede comprender además, peróxido de hidrógeno.

Típicamente, la composición comprende al menos 0.01 mmol/L de a-ceto perácido.

Los métodos de la invención pueden ser usados para tratar herida quirúrgica, herida de guerra, herida accidental, herida de quemadura térmica, herida de quemadura química, herida crónica, úlcera decúbito, úlcera de pie, úlcera venosa, herida de tratamiento láser, quemadura de sol, y/o una abrasión.

En general, la composición se aplica a la herida infectada al menos una vez, frecuentemente al menos dos veces al día inicialmente.

Varias modificaciones y adiciones pueden hacerse a las modalidades discutidas sin apartarse del alcance de la invención. Por ejemplo, mientras las modalidades descritas anteriormente se refieren a características particulares, el alcance de esta invención también incluye modalidades que tienen diferentes combinaciones de características y modalidades que no incluyen todas las características descritas anteriormente.

Breve Descripción de las Figuras Un entendimiento adicional de la naturaleza y ventajas de las modalidades particulares puede ser realizado con referencia a las porciones restantes de la especificación y las figuras.

La Figura 1 es una ilustración gráfica de fases del proceso de cicatrización de heridas.

La Figura 2 es una ilustración esquemática de la fase inflamatoria de la cicatrización de heridas.

La Figura 3 es una gráfica que muestra la eficacia biocida de una solución de ácido peroxipirúvico.

Las Figuras 4A-4B son ilustraciones gráficas de la cicatrización de heridas de ratón diabético con ácido peroxipirúvicos; la Figura 4A muestra imagen dermal de sección transversal teñida con H&E de herida tratada con VERIOX (2.5 mg/kg) de ratón diabético con una capa de granulación bien definida de 500 mm a 6 días; La Figura 4B muestra imagen dermal en sección transversal teñida con H&E de herida de control de ratón diabético con una capa de granulación difusa de 225 pm a 12 días.

La figura 5 es una gráfica que muestra la eficacia esporicida de la composición de la reivindicación 1.

La Figura 6 representa otra gráfica del efecto esporicida de la composición de la reivindicación 1.

Descripción Detallada de la Invención Mientras varios aspectos y características de ciertas modalidades han sido resumidos anteriormente, la siguiente descripción detallada ilustra algunas modalidades en detalle adicional para permitir a un experto en la téenica practicar tales modalidades. Los ejemplos descritos son proporcionados para propósitos ilustrativos y no están propuestos para limitar el alcance de la invención.

En la siguiente descripción, para los propósitos de explicación, numerosos detalles específicos se exponen con el fin de proporcionar un entendimiento completo de las modalidades descritas. Será aparente para un experto en la téenica, sin embargo, que otras modalidades de la presente invención pueden ser practicadas sin algunos de estos detalles específicos. Varias modalidades son descritas en la presente, y mientras varias características son adscritas a diferentes modalidades, se debe apreciar que las características descritas con respecto a una modalidad pueden ser incorporadas con otras modalidades también. Por la misma razón, sin embargo, ninguna característica única o características de cualquier modalidad descrita deben ser consideradas esenciales a cada modalidad de la invención, ya que otras modalidades de la invención pueden omitir tales características.

A menos que se indique de otro modo, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción de dimensiones y así sucesivamente usados en la especificación y reivindicaciones están siendo entendidos por ser modificados en todos los casos por el términos "aproximadamente".

En esta solicitud y las reivindicaciones, el uso del singular incluye el plural a menos que se declare específicamente de otro modo. Además, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se declare de otro modo. Sin embargo, el uso del término "que incluye", así como también otras formas, tales como "incluye" e "incluido", no es limitante. También, términos tales como "elemento" o "componente", abarca ambos elementos y componentes que comprenden una unidad y elementos y componentes que comprenden más de una unidad a menos que se declare específicamente de otro modo.

Algunos aspectos de la invención proporcionan métodos para producir perácidos que no son a-ceto perácidos. Como se usa en la presente, los términos perácido que no es a-ceto perácido, peroxiácido que no es a-ceto peroxiácido, perácido, ácido peroxicarboxílico y peroxiácido, son usados intercambiablemente en la presente y se refieren a compuestos que tienen un grupo 00H acídico. Un perácido que no es a-ceto perácido puede incluir peroxi ácido (a menudo deletreado como una palabra peroxiácido, y algunas veces llamado perácido), el cual es un ácido que contiene un grupo -OOH acídico.

A menos que se especifique, no se pretende que el alcance de la invención sea limitado a los valores específicos mencionados cuando se define un intervalo.

En general, los perácidos son compuestos de forma oxidada de un ácido orgánico base (en general un ácido carboxílico) que existe en equilibrio con un oxidante (en general peróxido de hidrógeno) y agua, como se muestra en el esquema de reacción 1. Unas especies de perácidos con propiedades antimicrobianas superiores son compuestos de peroxi alfa-ceto ácidos (PKCA, por sus siglas en inglés) (véase Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2010/0261792) . Los compuestos de PKCA podrían en general estar compuestos de un ácido alfa-ceto carboxílico, el anión de tal alfa-cetoácido, un amortiguador y peróxido de hidrógeno, y la forma oxidada del ácido carboxílico. Un ácido peroxipiruvato (PPA), por ejemplo, puede estar en equilibrio con ácido pirúvico, ácido acético y ácido peracético, como se muestra en el esquema de reacción 2 y 3. Los perácidos pueden ser oxidados de otros ácidos carboxílíeos, por ejemplo, ácido cítrico, ácido succínico, ácidos grasos de cadena corta, y etc.

Esquema de reacción 1 - Esquema de reacción 3 Acido Pirúvico Acético PeroxJ Pirúvico Ácido Pirúvico Píruvsto de Etilo Por claridad, los términos usados en la presente están siendo entendidos como se describe en la presente o ya que tal término podría ser entendido por uno de habilidad ordinaria en la téenica de la invención. La explicación adicional de ciertos términos usados aquí, se proporciona abajo: "% en peso" se refiere al porcentaje en peso con relación al peso total de la solución o dispersión.

"Microorganismo" significa incluir cualquier organismo comprendido de los dominios filogenéticos de bacterias y arqueas, así como también hongos unicelulares (por ejemplo, levaduras) y filamentosos (por ejemplo, mohos), algas unicelulares y filamentosas, parásitos unicelulares y multicelulares, virus, virinos y viroides.

"Agente que forma película" o "agente recubrimiento dispersable en agua o soluble en agua", el cual puede ser usado de manera intercambiable en la presente, se refiere a agentes que forman una película y son empleados para proporcionar recubrimiento protector en la superficie de interés. Estos agentes son ya sea solubles en agua o dispersables en agua. Estos agentes son descritos en detalle adicional abajo.

"Agente antimicrobiano" como se usa en la presente se refiere a un compuesto o sustancia que tiene propiedades antimicrobianas.

"Biocida", como se usa en la presente, se refiere a un agente químico, típicamente de amplio espectro, el cual inactiva o destruye los microorganismos. Una gente químico que presenta la capacidad para inactivar o destruir microorganismos, se describe por tener actividad "biocida".

"Biopelícula" se refiere a una comunidad estructurada de microorganismos encapsulados dentro de una matriz polimérica auto-desarrollada y adherente a una superficie inerte o viva. "Secado" se refiere a un proceso por el cual el solvente inerte o cualquier otro líquido presente en la formulación es removido por evaporación.

"Desinfectante" como se usa en la presente es un químico que elimina 99.9% de los microorganismos de prueba específicos en 10 minutos bajo las condiciones de la prueba. (Germicidal and Detergent Sanitizing Action of Disinfectants, Official Methods of Analysis of the Association of Official Analytical Chemists, párrafo 960.09 y secciones aplicables, 15ava. Edición, 1990 (EPA Guideline 91-2)).

"Esterilización" o "esterilizante" como se usa en la presente" se refiere a la inactivación de toda la bio-contaminación.

"Sitio" como se usa en la presente, comprende parte o toda de una superficie objetivo adecuada para ser recubierta.

Algunos métodos de la invención incluyen poner en contacto un ácido a-ceto carboxílico y un agente oxidante sin ningún contenedor significativo y bajo condiciones suficientes para producir un a-ceto perácido y un perácido que no es a-ceto perácido. Típicamente, la condición de reacción comprende condiciones sin agitación donde una mezcla del ácido -ceto carboxílico y el agente oxidante es simplemente permitida para permanecer sin alguna agitación. En otras modalidades, las condiciones de reacción comprenden condiciones de agitación, donde una mezcla del ácido a-ceto carboxílico y el agente oxidante es agitada. Como se usa en la presente, a menos que el contexto lo requiera de otro modo, el término "agitar" o "contener" se refiere a agitación o acto de provocar un mezclado de los reactivos usando una fuerza externa tal como usando un agitador mecánico, un agitador magnético, un sacudidor, o cualquier otra fuerza mecánica, eléctrica, magnética, o manual que incluye, mezclar simplemente los reactivos manualmente.

De manera sorprendente e inesperadamente, los presentes inventores han encontrado que poniendo en contacto un ácido -ceto carboxílico y un agente oxidante y dejar la mezcla reposar sin algún mezclado significante, un bien rendimiento del peroxiácido que no es a-ceto peroxiácido correspondiente.

Se debe notar que el rendimiento de un peroxiácido que no es a-ceto peroxiácido es afectado por una variedad de condiciones de reacción y reactivos usados. Uno de los factores que tiene influencia en el rendimiento del peroxiácido que no es a-ceto peroxiácido es la temperatura de reacción. En general, la velocidad de reacción incrementa conforme la temperatura se incrementa, sin embargo, una temperatura de reacción superior también puede incrementar el rendimiento de producto(s) secundarios y/o descomposición del peroxiácido que no es a-ceto peroxiácido. Por lo tanto, la temperatura de reacción se mantiene típicamente a aproximadamente 0o C o por debajo, a menudo a aproximadamente 10° C o por debajo, y más a menudo a aproximadamente -20° C. o por debajo.

La concentración de los reactivos también puede afectar el índice y rendimiento del peroxiácido que no es a-ceto peroxiácido. La concentración inicial del agente oxidante es en general aproximadamente 12 M o menos, típicamente aproximadamente 7 M o menos, y a menudo aproximadamente 1 M o menos.

El tiempo de reacción puede también afectar el rendimiento de peroxiácido que no es a-ceto peroxiácido. Típicamente el tiempo de reacción varía desde aproximadamente 4 hrs . hasta aproximadamente 12 hrs, a menudo desde aproximadamente 6 hrs. hasta aproximadamente 8 hrs., y más a menudo desde aproximadamente 10 hrs. hasta aproximadamente 12 hrs. Se debe notar sin embargo, que el tiempo de reacción puede diferir con base en sí o no se usa el método de agitación o no agitación.

Los métodos de la invención son aplicables a una amplia variedad de ácidos a-ceto carboxílicos. En efecto, en general, cualquier ácido a-ceto carboxílico puede ser usado en la medida en que cualquier grupo funcional reactivo dentro del ácido a-ceto carboxílico está apropiadamente conectado. Grupos de protección adecuados para varias reacciones químicas son bien conocidos para un experto en la téenica. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wilcy & Sons, New York, 1999; Smith and March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 2001; y Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996), los cuales se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. Los ácidos a-ceto carboxílicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ácido pirúvico, ácido a-ceto butírico, ácido a-ceto valérico, ácido a-ceto glutárico, ácido 2-oxo ciclopentalacético, etc.

Agentes oxidantes ejemplares que son útiles en los métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, peróxido de hidrógeno, peróxido de bario, peróxido carbonato de sodio, peróxido de calcio, perborato de sodio, peróxido de litio, peróxido de magnesio, peróxido de estroncio, peróxido de zinc, superóxido de potasio, y similares.

Cuando se describe una reacción química, los términos "tratamiento" , "poner en contacto", y "que reacciona", son usados intercambiablemente en la presente, y se refieren a agregar dos o más reactivos bajo condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Se debe apreciar que la reacción la cual produce el producto indicado y/o deseado puede no necesariamente resultar directamente a partir de la combinación de reactivos los cuales fueron inicialmente agregados, es decir, pueden haber uno o más intermediarios los cuales son producidos en la mezcla lo cual finalmente conduce a la formación del producto indicado y/o deseado.

La reacción es en general conducida en una solución acuosa. Otros solventes, tales como un solvente orgánico también pueden ser usados además de, o en lugar de, la solución acuosa. Debido a que es barato y comercialmente disponible en una solución acuosa, se usa típicamente peróxido de hidrógeno como un agente oxidante.

La relación de agente oxidante a ácido a-ceto carboxílico típicamente varía desde aproximadamente 0.5:1 hasta aproximadamente 2:1, a menudo aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 6:1.

Mientras varios parámetros de reacción son descritos en la presente, se debe apreciar que el alcance de la invención no está limitado a estos parámetros de reacción particulares.

Varias modalidades de la descripción podrían también incluir permutaciones de los varios elementos mencionados en las reivindicaciones como si cada reivindicación dependiente fuera una reivindicación dependiente múltiple que incorpora las limitaciones de cada una de las reivindicaciones dependientes precedentes así como también las reivindicaciones independientes. Tales permutaciones están expresamente dentro del alcance de esta descripción.

Algunos aspectos de la invención describen un proceso para formar una composición acuosa estable que contiene un peroxiácido que no es a-ceto peroxiácido.

Problemas ambientales acerca de los efectos de ciertos químicos en la atmósfera superior han conducido a algunos malestares alrededor del uso generalizado de ciertos desinfectantes. El peróxido de hidrógeno, ácido peracético, persulfatos y peroxihidratos , tales como perborato de sodio son bien conocidos como compuestos desinfectantes pero son altamente corrosivos y algunas veces duros para manipular y/o almacenar.

Es por lo tanto particularmente deseable que un antimicrobiano que contiene un peroxiácido que no es OÍ-ceto peroxiácido sea disponible para uso como un gel estable, único o una solución viscosa (sol), aunque un sólido podría ser satisfactorio si fuera biodegradable, fácilmente soluble en agua, y no contenga sólidos inorgánicos significantes disueltos, tales como son proporcionados por persulfato de sodio o perborato de sodio. También es deseable para el antimicrobiano que tenga menos olor, sea no corrosivo y promueva la cicatrización de heridas.

Las modalidades descritas en la presente superan los problemas de la téenica anterior proporcionando una composición acuosa que comprende sol, geles y sólidos estables de ácidos peroxicarboxílíeos C2 a C6. En algunas modalidades, las composiciones de la invención proporcionan una combinación de varios ácidos peroxicarboxí líeos diferentes. Por ejemplo, en algunas modalidades, la composición incluye uno o más ácidos peroxicarboxí líeos C1 a C4 y uno o más ácidos peroxicarboxí líeos C5 a Cll. Especialmente preferida es una modalidad en la cual el ácido peroxicarboxílico es ácido peracético (C2) ácido peroxipropiónico (C3) ácido peroxibutanoico (C4), ácido peroxisuccínico y peroximalónico . Tales composiciones forman portadores para suministrar ácidos peroxicarboxílíeos para aplicaciones relacionadas con desinfectantes/esterilizantes de alto nivel de bacterias vegetativas, esporas y biopelículas. Las composiciones son particularmente útiles para eliminar bacterias y esporas vegetativas al nivel aceptable para ser llamados desinfectantes. A diferencia de la mayoría de los compuestos peroxicarboxí líeos, se descubrió que los compuestos de peroxiácido que no es a-ceto peroxiácido en combinación con ceto peroxiácidos , no requiere un catalizador de ácido para la síntesis eficiente y son efectivos contra biopelículas. Sin la necesidad de un catalizador tóxico para síntesis, la mezcla de las modalidades descritas en la presente típicamente contiene agua, el a-ceto ácido, peróxido de hidrógeno, el peroxi a-ceto ácido y el peroxiácido que no es a-ceto peroxiácido, todos los cuales funcionan sinergí sticamente y son benéficos para manejar una herida. Muchos de los compuestos precursores (es decir, los ácidos carboxílicos correspondientes) de las modalidades descritas aquí están presentes dentro de casi todas las células vivas y juegan papeles significantes en el metabolismo celular esencial. Por ejemplo, los compuestos de ácido carboxílico precursores de ácido peroxipirúvico, peroxi oxaloacetato, peroxi a-ceto glutarato, con compuestos claves dentro del ciclo TCA, el producto de energía predominante para el metabolismo celular. El compuesto precursor de ácido peroxi alfa ceto butírico, es decir, el ácido alfa ceto butírico, está involucrado en la producción metabólica de succinil-CoA el cual es también usado en el ciclo TCA y de este modo contribuye a la producción de energía celular. El ácido alfa ceto valérico, el compuesto precursor de ácido peroxi alfa ceto valérico, es un intermediario en la síntesis de proteína y en la biosíntesis de los aminoácidos tales como leucina y valina. El ácido alfa ceto valérico está involucrado en la gluconeogénesis en las células. El piruvato está involucrado en la producción de energía para células hipóxicas durante la cicatrización de heridas a través de la glicólisis. Los efectos nocivos potenciales de las ROS pueden ser mediadas por a-ceto ácidos. Además, el piruvato está involucrado en la protección del ADN durante la hipoxia y es un contribuyente metabólico indirecto a la deposición de colágeno y angiogénesis en la cicatrización de heridas. Sin embargo, el ácido pirúvico acelera el desbridamiento de la piel muerta en tanto heridas como quemaduras.

Adicionalmente, fue particularmente inesperado que las composiciones de perácido estables pudieran ser preparadas, puesto que los perácidos son agentes oxidantes muy fuertes aún a un pH de 2 a 8 debido a que los perácidos solubles en agua son descompuestos para formar radicales libres.

Para los propósitos de esta invención una composición de perácido "estable" es una la cual mantiene suficientes propiedades físicas y contenido de oxígeno activo el tiempo suficiente para ser útil, aproximadamente doce meses.

Cualquiera de los ácidos percarboxílíeos C2 a C6 el cual es soluble en agua, puede ser incorporado en las composiciones. Los ejemplos incluyen ácido peracético, ácido perproprionico , ácido perbutírico, ácido pervalérico, ácido percaproico, y similares y derivados de los mismos.

Los estudios muestran que muchos antisépticos para heridas ampliamente usados tienen citotoxicidad indeseada, y mientras algunos eliminan bacterias a un nivel suficiente, a menudo no promueven una cicatrización de heridas relativamente rápida. En muchos casos, la irrigación de heridas de fractura abierta con una solución de antibiótico no ofrece ventajas significantes sobre el uso de una solución de jabón no estéril y puede en efecto incrementar los problemas de cicatrización de heridas.

Para ser útiles, los antisépticos tópicos deben ser tóxicos a las bacterias pero no deben tener toxicidad significante a tejidos subyacentes, e idealmente, deben también preservar o mejorar la defensa del hospedero contra la infección. La presente invención proporciona un método para tratar heridas que incluye, pero no se limitan a, heridas quirúrgicas, traumáticas, crónicas y de quemadura. Los métodos de la invención promueven la cicatrización de heridas y típicamente eliminan rápidamente altos niveles de virus, bacterias vegetativas, hongos, micobacterias y esporas. Distinto de muchos antisépticos convencionales disponibles hoy día, las composiciones y métodos de la invención eliminan las bacterias, mejoran el sistema de defensa del cuerpo, y mejoran el proceso de cicatrización. Sin ser ligado por cualquier teoría, se cree que estos beneficios se logran al menos en parte por el efecto sinergístico de los a-ceto ácidos precursores que funcionan en conjunto con alfa-ceto perácido resultante y un peroxiácido que no es alfa-ceto peroxiácido. Se cree que el efecto sinergético resulta en generación de energía y sirve como intermediario en la generación de otras biomoléculas que son útiles en la cicatrización de heridas.

Además, la combinación de los perácidos y a-ceto perácidos descrita en las presentes modalidades puede eliminar altos niveles de bacterias y esporas en biopelículas y en ambientes de alta proteína sin ser corrosivos y tener virtualmente ningún problema de toxicidad celular.

Se debe apreciar que debido a que la estabilidad de los a-ceto perácidos y perácidos que no son a-ceto perácidos está a menudo limitada, en muchos casos las composiciones de la invención pueden incluir la presencia del ácido carboxílico precursor. Como se usa en la presente, el término "ácido carboxílico precursor" se refiere al ácido carboxílico correspondiente en el cual el a-ceto perácido se deriva de o es degradado en, bajo condiciones de producción o almacenamiento típicos. En algunas modalidades, el ácido carboxílico precursor está presente en la composición de la invención en una cantidad de aproximadamente 120.4 mM o menos, típicamente, aproximadamente 12.4 mM o menos, más típicamente, aproximadamente 6.2 mM o menos, a menudo aproximadamente 2.5 mM o menos, más a menudo, aproximadamente 1.2 mM o menos, todavía más a menudo aproximadamente 0.62 mM o menos, aún más a menudo aproximadamente 0.31 mM o menos, y muy a menudo aproximadamente 0.062 mM o menos.

Todavía en otras modalidades, las composiciones de invención pueden incluir peróxido de hidrógeno.

Típicamente, la cantidad de peróxido de hidrógeno presente en las composiciones para cicatrización de heridas de la invención es aproximadamente 715 mM o menos, típicamente aproximadamente 71.5 mM o menos, más típicamente aproximadamente 35.8 mM o menos, a menudo aproximadamente 14.3 mM o menos, más a menudo aproximadamente 7.2 mM o menos, todavía más a menudo aproximadamente 3.6 mM o menos, aún más a menudo aproximadamente 1.8 mM o menos, y muy a menudo aproximadamente 0.35 mM o menos.

Objetos, ventajas y nuevas características adicionales de esta invención llegarán a ser aparentes para aquellos expertos en la téenica después de la examinación de los siguientes ejemplos de los mismos, los cuales no pretenden ser limitantes. En los ejemplos, los procedimientos que son constructivamente reducidos a la práctica se describen en el tiempo presente, y procedimientos que se han llevado a cabo en el laboratorio son expuestos en el tiempo pasado.

La discusión anterior de la invención se ha presentado para los propósitos de ilustración y descripción. Lo anterior no está propuesto para limitar la invención a la forma o formas descritas en la presente. Aunque la descripción de la invención ha incluido descripción de una o más modalidades y ciertas variaciones y modificaciones, otras variaciones y modificaciones están dentro del alcance de la invención, por ejemplo, ya que pueden estar dentro de la habilidad y conocimiento de aquellos expertos en la téenica, después de entender la presente descripción. Se pretende obtener derechos los cuales incluyen modalidades alternativas a la extensión permitida, que incluye estructuras alternas, intercambiables y/o equivalentes, funciones, intervalos o etapas a aquellas reivindicadas, si o no tales estructuras alternas, intercambiables y/o equivalentes, funciones, intervalos o etapas son descritas en la presente y sin la intención de dedicar públicamente cualquier materia patentable .

Mientras la invención ha sido particularmente mostrada y descrita con referencia a un número de modalidades, podría entenderse por aquellos expertos en la técnica que pueden hacerse cambios en la forma y detalles a las varias modalidades descritas en la presente sin apartarse del espíritu y alcance de la invención y que las varias modalidades descritas en la presente no están propuestas para actuar como limitaciones en el alcance de las reivindicaciones. Todas las referencias citadas en la presente están incorporadas en su totalidad por referencia .

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan para propósitos ilustrativos solamente y no están propuestos para limitar el alcance de la invención.

Ejemplo 1: La descripción de la presente invención se ha presentado para propósitos de ilustración y descripción, pero no está propuesta para ser exhaustiva o limitante de la invención a la forma descrita. El alcance de la presente invención está limitado solamente por el alcance de las siguientes reivindicaciones. Muchas modificaciones y variación serán aparentes para aquellos de habilidad ordinaria en la téenica. La modalidad descrita y mostrada en las figuras se eligió y describió con el fin de explicar mejor los principios de la invención, la aplicación práctica, y para permitir a otros de habilidad ordinaria en la técnica para entender la invención para varias modalidades con varias modificaciones como sean adecuadas al uso particular contemplado.

Las Tablas 1 y 2 ilustran el efecto sinergístico de la composición que comprende los perácidos a-ceto y perácido que no es a-ceto perácido para eliminar biopelículas y microbios que comprenden esporas bacterianas, micobacterias , bacteria gramnegativa, bacteria grampositiva , hongos, o una combinación de los mismos .

Tabla 1 Tabla 2 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (39)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un método para producir una composición que comprende un perácido que no es a-ceto perácido y un a-ceto perácido, caracterizado porque comprende: poner en contacto un ácido a-ceto carboxílico con un agente oxidante bajo condiciones suficientes para producir el a-ceto perácido; y poner en contacto un ácido a-ceto carboxílico con un agente oxidante bajo condiciones suficientes para producir el perácido que no es a-ceto perácido.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente oxidante se selecciona a partir del grupo que consiste de peróxido de hidrógeno, peróxido de bario, peróxido carbonato de sodio, peróxido de calcio, perborato de sodio, peróxido de litio, peróxido de magnesio, peróxido de estroncio, peróxido de zinc, superóxido de potasio, o una mezcla de los mismos.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la temperatura de reacción varía desde aproximadamente -30°C hasta aproximadamente 10°C.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido a-ceto carboxílico comprende un ácido a-ceto monocarboxílico.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido a-ceto carboxílico comprende un ácido -ceto dicarboxílico.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido a-ceto carboxílico se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido pirúvico, ácido a-ceto butírico, ácido a-ceto valérico, ácido a-ceto glutárico, ácido 2-oxo cilopental acético, o una mezcla de los mismos.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el a-ceto perácido y el peroxiácido que no es a-ceto peroxiácido son además usados en una combinación sinergética para eliminar biopelículas y microbios que comprenden esporas bacterianas, micobacterias, bacteria gramnegativa, bacteria grampositiva vegetativa, hongos, o una combinación de los mismos.

8. Un método para reducir la cantidad de microbio en una superficie, caracterizado porque comprende poner en contacto la superficie con una composición de solución antimicrobiana que comprende una cantidad efectiva de un perácido que no es a-ceto perácido.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la composición comprende además peróxido de hidrógeno.

10. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la composición comprende además un a-ceto perácido.

11. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la composición comprende además un ácido alfa-ceto carboxílico.

12. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la composición comprende además uno que no es ácido alfa-ceto carboxílico.

13. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el perácido que no es a-ceto perácido se selecciona a partir del grupo que consiste de peroxifórmico, peroxiacético, peroxipropiónico, peroxibutanoico, peroxipentanoico, peroxihexanoico, peroxiheptanoico, peroxioctanoico, peroxinonanoico, peroxidecanoico, peroxiundecanoico, peroxidodecanoico, o los peroxiácidos de sus isómeros de cadena ramificada, peroxiláctico, peroximaleico, peroxiascórbico, peroxihidroxiacético, peroxioxálico, peroximalónico, peroxisuccínico, peroxiglutárico, peroxiadípico, peroxipimélico y ácido peroxisúbrico y mezclas de las mismas.

14. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el perácido que no es a-ceto perácido incluye uno o más ácidos peroxicarboxílíeos C1 a C4 y uno o más ácidos peroxicarboxílicos C5 a Cll.

15. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el perácido que no es a-ceto perácido se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido peroxiacético (C2) ácido peroxipropiónico (C3) ácido peroxibutanoico (C4), peroxisuccínico, y ácido peroximalónico.

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque tanto el ácido peroxisuccínico como peroximalónico vienen de ácidos alfa-ceto dicarboxílíeos.

17. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque los perácidos que no son a-ceto perácidos son metabólicamente activos.

18. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque los peroxiácidos que no son a-ceto peroxiácidos son usados en una combinación sinergética con alfa ceto peroxiácidos.

19. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque los perácidos que no son a-ceto perácidos son particularmente útiles para eliminar bacterias vegetativas y esporas.

20. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la combinación sinergética de peroxiácidos que no son a-ceto peroxiácidos y a-ceto peroxiácidos es efectiva contra biopelículas.

21. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el microbio comprende bacteria vegetativa.

22. El metodo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el microbio comprende esporas bacterianas, micobacterias, bacteria gramnegativa, bacteria grampositiva vegetativa, hongos, o una combinación de los mismos.

23. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la solución antimicrobiana comprende además peróxido de hidrógeno, alcohol etílico, u otros agentes antimicrobianos.

24. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la solución antimicrobiana comprende al menos 10 ppm de a-ceto perácido.

25. Un método para tratar una herida en un sujeto, caracterizado porque comprende poner en contacto la herida con una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende a-ceto perácido y una solución de perácido que no es a-ceto perácido.

26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el a-ceto perácido comprende ácido peroxi 2-oxomonocarboxílico.

27. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el a-ceto perácido comprende ácido peroxi 2-oxodicarboxílico.

28. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el a-ceto perácido comprende piruvato perácido, ácido peroxi 2-oxobutírico, ácido peroxi 2-oxovalérico, ácido peroxi 2-oxoglutárico, o una mezcla de los mismos.

29. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el perácido que no es a-ceto perácido consiste de peroxifórmico, peroxiacético, peroxipropiónico, peroxibutanoico, peroxipentanoico, peroxihexanoico, peroxiheptanoico, peroxioctanoico, peroxinonanoico, peroxidecanoico, peroxiundecanoico, peroxidodecanoico, o los peroxiácidos de sus isómeros de cadena ramificada, ácido peroxiláctico, peroximaleico, peroxiascórbico, peroxihidroxiacético, peroxioxálico, peroximalónico, peroxisuccínico, peroxiglutárico, peroxiadípico, peroxipimélico y peroxisúbrico y mezclas de las mismas.

30. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la composición de perácido que no es a-ceto perácido incluye uno o más ácidos peroxicarboxílicos C1 a C4 y uno o más ácidos peroxicarboxílicos C5 a Cll.

31. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el perácido que no es a-ceto perácido se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido peroxiacético (C2) ácido peroxipropiónico (C3) ácido peroxibutanoico (C4), peroxisuccínico, ácido peroximalónico, y una mezcla de los mismos.

32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque tanto el ácido peroxisuccínico como el peroximalónico vienen de ácidos alfa-ceto dicarboxílíeos.

33. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque los peroxiácidos que no son a-ceto peroxiácidos son usados en una combinación sinergética con alfa ceto peroxiácidos.

34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la combinación sinergética de peroxiácidos que no son a-ceto peroxiácidos y a-ceto peroxiácidos es efectiva contra biopelículas.

35. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el microbio comprende bacteria vegetativa.

36. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el microbio comprende esporas bacterianas, micobacterias, bacteria gramnegativa, bacteria grampositiva vegetativa, hongos, o una combinación de los mismos.

37. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la solución antimicrobiana comprende además peróxido de hidrógeno, alcohol etílico u otros agentes antimicrobianos.

38. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el a-ceto perácido es de la fórmula: HOO-C(=0)-C(=0)-R en donde R es alquilo.

39. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el perácido que no es a-ceto perácido es de la fórmula: R(CC>3H)n donde, R es un grupo alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, aromático o heterocíclico, y n es uno, dos, o tres, y nombrado por el prefijo del ácido precursor con peroxi.