KR20150087234A - 과산화 산을 포함하는 조성물 - Google Patents

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에드윈 디. 네스
존 디. 스키너
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시에이치디 바이오사이언스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 낮은 독성 및 낮은 부식성을 갖는 비 α-케토 과산의 제조 방법을 제공한다. 또한 본 발명의 구현 예는 표면 상에 미생물을 감소시키는 방법 및 조성물, 기질 상에 전염성 영양형 세균을 방지 및 감소시키는 방법 및 조성물, 및 상처 치료의 방법 및 조성물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 상승적으로 작용하여 표면 상에 미생물을 감소시키고, 표면 상에 영양형 세균을 방지하며, 동물 또는 인간의 상처를 치유하는 α-케토 과산 및 비 α-케토 과산의 혼합물을 제공한다.

Description

과산화 산을 포함하는 조성물{COMPOSITIONS COMPRISING PEROXY ACID}
본 출원은 본 명세서에 전체로서 참조로서 편입되는 2012.10.18.자에 제출된 미국 임시 특허 출원번호 제61/715,725호에 대하여 우선권을 주장한다. 또한 본 출원은 2013.10.18.자에 출원되었으며 "안정한 과산-함유 조성물(Stable Peracid-Containing Compositions)"의 명칭을 갖는 미국 특허 출원번호 제14/058,063호에 관련된다.
본 발명은 퍼옥시카르복실산을 포함하는 조성물 및 이를 제조하고 이용하는 방법에 관련된다.
피부는 신체의 가장 큰 기관이며 외부 세계에 1차적 보호벽으로서 기능한다. 따라서 조직의 완전성 및 기능을 회복시키기 위해 이 기관에 임의의 육체적 분리(즉, 상처)는 빠르고 효율적으로 보수되어야 한다. 적절한 상처 치유(wound healing)는 꽤 자주 심각한 질병, 절단, 또는 사망과 같은 파괴적 결과로 인해 손상된다. 인간 및 동물에게, 기계적 손상, 화학적 위험 및 세균성 침습으로부터의 보호는 피부에 의해 제공되는데 이는 표피가 비교적 두꺼우며 케라틴으로 덮여있기 때문이다. 또한 피지샘 및 땀샘으로부터의 분비는 이런 보호벽에 유익하다. 피부의 보호벽을 손상시키는 부상의 이벤트(event)에 있어서, 신체는 이벤트의 상처 치유 캐스케이드(cascade)를 촉발시킨다.
상처 치유의 종래 모델은 3 또는 4의 순차적이지만, 겹쳐지는 단계로 구분된다: (1) 지혈, (2) 염증, (3) 증식 및 (4) 재구성. 상기 지혈 단계는 혈소판(platelets)(thrombocytes)을 수반하여 피브린 괴를 형성함으로써 활동성 출혈을 제어한다. 상기 염증 단계는 상처로 식세포의 이동을 수반하여 미생물을 사멸시키고 차후의 신호 인자의 방출로 증식 단계에 수반되는 세포의 이동 및 분열을 수반한다. 상기 증식 단계는 혈관생성을 위한 혈관 세포 생성, 콜라겐 및 피브로넥틴을 분비하여 세포외 기질을 형성하는 섬유 모세포, 및 외부 표피를 리폼하는 상피 세포를 수반한다. 또한, 상처는 근섬유 모세포에 의해 더 작아진다. 마지막으로, 콜라겐은 재구성되며 더 이상 필요하지 않은 세포는 예정 세포사(즉, 세포사멸)에 의해 제거된다.
상처 치유의 과정은 2개 주요 단계: 초기 단계 및 세포 단계로 구분될 수 있다. 도 1 참조. 상기 초기 단계는 혈관수축, 혈소판 응괴에 의한 찢어짐의 일시적 차단, 및 혈액 응고, 또는 조직이 보수될 때까지 구멍을 봉합하는 괴의 형성을 수반하는 지혈(hemostasis)을 수반한다. 또한 초기 단계는 염증에 착수하는데 필요한 세포 반응을 일으키는 자극제의 생성을 수반한다. 염증 단계에서(도 2 참조), 백혈구, 또는 류코사이트(leukocytes)는 혈소판-유래 성장 인자(PDGF)에 의해 상처 부위로 끌어모아지고, 면역 시스템의 이들 세포는 전염병 및 이물질 모두로부터 신체를 방어하는데 수반된다. 염증 단계에 수반되며, 상호작용하여 이런 반응을 통제하는 18개의 다른 공지의 단백질이 있다. 예를 들어, IL-4, IL-10, 및 IL-13은 B 림프구의 강력한 활성인자이다. 그러나, IL-4, IL-10, 및 IL-13은 또한 강력한 항-염증제이다. 대식세포는 세포 잔해물(debris) 및 병원균을 에워싼 다음 소화하며, 림프구 및 다른 면역세포가 상처부위에 응답하도록 자극한다. 일단 침습하는 미생물이 통제하에 있게 된 다음에는, 피부는 손상을 보수하도록 조직된 복잡한 캐스케이드의 생화학적 이벤트에 의해 증식 및 재구성 단계를 진행한다. 이는 몇시간 내에 딱지의 형성을 수반한다. 딱지는 표피의 완전성을 일시적으로 회복시키며 미생물의 유입을 방해한다. 딱지가 형성된 다음, 기저세포층(stratum basale)의 세포는 체세포 분열로 분열되며 딱지의 가장자리로 이동한다. 부상의 일주일 후, 상처의 가장자리는 수축에 의해 함께 당겨진다. 수축은 손상이 대규모인 경우 치유 과정에 중요한 부분이며, 기저 수축성 결합 조직(underlying contractile connective tissue)의 크기를 줄여, 상처 가장자리(margins)가 서로 가까워지도록 한다. 주된 부상에 있어서, 상피 세포 이동 및 조직 수축이 상처를 커버할 수 없는 경우, 다친 피부의 가장자리를 함께 봉합하는 것, 또는 심지어 피부 이식수술로 손실된 피부를 대체하는 것이 피부를 회복시키기 위해 필요할 수 있다. 임의의 이들 상처 치유 과정에서의 고장으로 인한 이런 치유 과정의 중단은 만성적 상처로 이어질 것이다.
다른 피부 상처는 화상을 수반한다. 주된 화상은 환자의 회생 및 회복을 위해 종합적인 치료를 필요로 하는 비교적 일반적인 부상이다. 화재 관련 화상 부상으로 인해 전세계적으로 매년 30,000 이상의 인구가 사망한다. 더욱 많은 사람들이 모든 유형의 화상으로 인해 심각하게 부상당하며, 장애를 가지게 되며 심하게 훼손된다. 수액 소생법, 상처 세척, 피부 대체, 감염 통제, 및 영양 지원으로, 지난 15년 동안 화상을 위한 의학적 관리에 상당한 진전이 있었다. 이들 변화는 1차적으로 조기의 화상 상처 제거(excursion)의 이용, 조기의 충분한 영양, 및 혈액 및 열 손실을 최소화하는 수술기법의 이용에 기인하였다. 화상의 현대적 치료법이 크게 진전된 이래, 염증은 화상 부상 후 사망의 주요 원인이 되었다. 다중 항생제 내성 박테리아 및 진균(fungus)이 이제 대부분의 화상의 염증으로 인한 죽음, 항생제 내성 박테리아로 인한 병인론, 및 상처 내 바이오필름의 형성 및 외래 병원성 감염을 설명한다.
상처 치유에 대한 장애물은 저산소증, 감염, 잔해물 및 괴저 조직의 존재, 염증성 약물의 이용, 비타민 또는 미네랄 또는 일반적 영양의 식이 결핍, 암, 환경적 요인, 및 대사 이상 예컨대 진성 당뇨병을 포함하다. 급성 상처 치유에 1차적 장애물은 저산소증, 감염, 상처 잔해물, 및 항-염증성 약물이다. 급성, 만성의 화상 상처의 상처 치유 과정에서 분자 수준의 이벤트는 계속해서 연구되며, 통제된 캐스케이드의 상호적 및 내부적 세포 수준의 이벤트를 시행하는 심히 복잡한 다수의 생화학적 이벤트를 나타낸다. 상처 치유 연구의 빠른 성장 분야는 세포의 성장 인자 및 상처 치유에 이들 인자의 용도 등에 집중된다. 세포 수준에서 생화학적 응답은 에너지 생성, 구조 단백질, 성장 인자, 및 단백질 분해효소를 포함하는 서로 다른 세포 기능들 간의 복잡한 상호작용을 수반하는 과정이다. 공지의 세포 성장 인자로 상처를 치료하는 것은 혈관생성에 수반되는 세포적 과정을 자극하는 것, 세포 증식, 세포외 매트릭스의 생성 및 분해를 통제하는 것, 및 염증성 세포 및 섬유 모세포를 끌어당기는 신호가 되는 것에 의해 상처 치유를 도울 수 있는 잠재적 가능성을 가진다. 분명히, 이런 복잡성은 상처의 치유를 달성하는데 필요한 기능을 제공하는 과다한 생화학 반응을 필요로 하며, 이 점에서 완벽하게 연구되지 않았다.
부각되는 연구 영역 중 하나는 상처 치유에 대한 알파 케토산의 대사적 효과이다. 미국 특허번호 제6,329,343호는 생체결합성 항세균 상처 치유 조성물로서, 피루브산의 염 및/또는 피루브산 및 알파 케토 글루타르산의 염, 지방산의 혼합물, 및 유효량의 항세균제의 조성물의 용도를 개시한다.
상처에 연관된 심각한 전염성 합병증 비율을 낮추기 위해 여러 전략이 이용되어왔다. 그러나, 지금까지, 이들 전략은 잘 정의되지 않았던 수술의 무균상태, 수술 기법, 및 수술 전후 전신성 항생제의 투여 및 국소적 항생물질 세척법(irrigation procedure)을 개선하는 것에 주로 한정되었다. 진공-밀봉된 드레싱, 투과성 필름 드레싱, 항균제로 관개, 포트 및 캡의 용도, 듀테로포르피린(deuteroporphyrin)과 같은 새로운 물질의 용도, 감마 인터페론(IFN-γ), 은 술파디아존 수용성 겔, 지자기 치료법, 및 자연적 요법 예컨대 말리아시닉 오일(malliacynic oil) 및 리소자임을 포함하는, 진료시 새로운 접근법들이 부상하고 있다. 불행하게도, 이들 시도 중 일부만이 감염 및 사망률에 중요한 영향을 미쳤으며, 세포 독성 이슈를 갖는 것으로 드러났다. 대부분의 새로운 접근법은 일부 연고의 형태로 또는 드레싱으로, 많은 상처 병원균이 내성을 갖는 항균 화합물의 전달을 수반한다. 이들 치료는 항생제 내성 박테리아의 지속적인 생성을 제공하며, 이는 Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA), Vancomycin-내성 enterococci (VRE) 및 Acinetobacter baumanni와 같은 내성 박테리아에 대항한 장래 치료에 부정적인 영향을 줄 것이다. baumanni는 54%의 높은 사망률이 보고된, 미국의 집중 케어 시설의 Gram-음성 감염의 6%를 차지한다. 1993년 6.7%에서 2004년 29.9%로 급증된 MDR Acinetobacter의 분리는 보다 새롭고 나은 약물에 대한 필요성을 강조한다. 시험된 1,040 항생제 중 오직 20(1.92%)만이 상당한 항균 활성을 나타냈으며 오직 5개 화합물만이 보다 내성의 BAA-1605 A baumanni에 대해 활성을 나타냈다. 오늘날, MRSA 및 C. difficile은 전세계 대부분에 병원성 감염의 주요 원인이다. 2003년에, S. aureus는 피부 및 연조직의 감염에 관련된 주요 병원균이었다. 지난 20년 동안, MRSA는 거의 전적으로 병원-획득 병원균(HA-MRSA)으로부터, 사회-획득 병원균, CA-MRSA로 알려진 다른 유형으로 변경되었다. 실제로, 하지 개방 골절 상처에 대한 항생제 용액의 국소적 적용은 비살균 비누의 이용보다 이점을 제공하지 않으며, 상처-치유 문제의 위험성을 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다.
상처 치유 및 상처의 "우수한" 케어는 미생물 오염의 국소적 예방 및 관리와 같은 것을 의미하는 것이었다. 오늘날의 1차적 치료는 소독제의 국소적 적용 또는 항생제의 전신적 및 국소적 용도 중 하나의 이용을 수반한다. 일반적인 관점은 상처에 항생제의 국소적 적용은 다른 소독법의 이용보다 장점이 없으며, 상처 내에서 내성있는 군주 박테리아(sovereign bacteria)를 생성함으로써 상처-치유의 위험성을 증가시킬 수 있다는 것이다. 감염 치료를 위한 은 기반 드레싱의 이용은 만성적 상처 및 화상 치료에 널리 이용된다. ActicoattTM, Aquacels Ag®, Contreet® Foam, PolyMem® Silver, Urgotul® SSD) 같이 여러가지 상업적으로 이용가능한 것들이 있다. 이들 은 함유 드레싱은 포자 또는 바이오필름을 사멸시키지 못하며, 시간이 지나 세포독성을 일으킬 수 있는 장기 노출 시간을 필요로 한다. 화상 상처에서 염증의 주된 원인인, Aspergillus niger는 70% 치사율을 가지며 은 화합물에 민감하지 않다.
세포독성 효과는, 특정 국소적 은 드레싱의 이용 후 지연된 상처 치유 또는 상처 상피화의 억제의 임상적 관찰을 부분적으로 설명할 수 있다.
99.9% 의 MRSA 및 다른 영양형 세균(vegetative bacteria) 및 표면 및 피부 상의 일부 포자를 사멸시킨다고 주장하는, 이용가능한 무수한 용액이 있다(예를 들어, 손 세정제). 따라서, 이들 용액은 치료후, 1000 중 하나의 생존가능한 세균, 또는 포자, 또는 100만 중 1000의 생존가능한 세균, 또는 포자를 남긴다. 그러나, 오염된 표면은 수백만의 세균을 함유할 수 있으며, 이들 중 일부는 혈액 방울 같은 복잡한 매트릭스 내에 함유될 수 있어, 이들을 사멸시키기 어렵게 한다. 다른 유형의 세균, 예컨대 Bacillus subtilis는 내시경 및 신체에 삽입하는 의료 장치의 표면에 바이오필름을 형성하며, 이는 대부분의 소독제의 사멸 효능에 영향을 준다. 99.9% 의 존재하는 세균을 사멸시킨다고 주장하며, 종종 살균제로도 불리는, 이들 낮은 수준의 소독제는 복잡한 매트릭스 내에 함유되거나, 바이오필름으로서 존재하는, 보다 높은 개체군(대량서식됨)에 존재하는 모든 세균을 완벽히 사멸시키지는 않을 것이다.
시장에는 현재, 상처의 세균 감염의 성장을 약화시키는데 이용되는 여러 국소적 소독제가 있다. 대부분의 소독제는 케라티노사이트 및 섬유 모세포에 대한 직접적 세포독성 효과로 의해 상처 치유를 지연시킬 수 있으므로, 개방 상처에 적절하지 않다. 일반적으로, 현재의 국소적 소독제는 제한된 살균 효과(예를 들어, 30분 노출에 3 log 감소)를 가지며, 거의 모두는 농도 및 적용 시간에 따라 다른 일부 세포독성 효과를 가진다.
오늘날 주로 이용되는 5개 고수준의 소독제/멸균제가 있다. 이들은 글루타르알데하이드, 오르소프탈알데하이드, 하이포아염소산염, 과산화수소, 및 과아세트산을 포함한다. 알데하이드는 매우 독성이며 >99.9999% (또는 6 log 사멸)의 효과를 나타내기 위해 매우 긴 시간이 걸린다. 오늘날 이용되는 대부분의 성공적인 고수준 소독제는 하이포아염소산염, 과산화수소 및 과아세트산 같은 산화제이다. 산화에 의한 소독의 반응적 이점은 단백질, 지질, 및 DNA를 포함하는 미생물의 모든 구성성분에 대한 불특정 자유 라디칼 손상이다. 따라서, 충분히 높은 용액 농도에서 산화에 대한 미생물 내성은 사실상 존재하지 않는다. 안전하며 비독성인 농도의 과산화수소는 포자 또는 높은 개체군의 미생물을 사멸시킬 수 없다. 염소 이온의 미엘로퍼옥시다제-매개 과산화반응에 의하여 PMN에 의해 형성되는 하이포아염소산(hypochlorous acid)은 세포의 산화질소(NO) 대사의 주된 최종 생성물인, 니트레이트에 의해 생리적 pH에서 쉽게 중성화되며, 이의 살균 효과는 나중에 약화되며 통상의 국소적 상처 살균제인 은 술파디아진만큼 효과적이지 않다. 그러나, 하이포아염소산은 이용된 효과적인 살균 수준을 위한 농도에서 상처 치유를 억제하지 않는 것으로 나타났다. 그 이유는, 이것이 상처 치유의 항염증 단계에서 발견되는 자연적 화합물이기 때문일 수 있다. 과아세트산은 식품 산업에서 주로 이용되며, 클렌저(cleanser) 및 소독제로 적용된다. 초기 1950년대 이래, 아세트산은 과일 및 야채로부터 세균 및 진균을 제거하는데 적용되었다. 또한 이는 식품용 재생된 헹굼물의 소독에 이용되었다. 요즈음 과아세트산은 의무보급품의 소독에 적용되며, 펄프 산업에서 바이오필름 형성을 방지하기 위해 적용된다. 이는 소독제로서 정수하는 동안, 및 배관시설 소독에 적용될 수 있다. 과아세트산은 과산화수소 및 아세트산 사이의 반응에 의해 생성되거나, 아세트알데하이드(acethaldehyde)의 산화에 의해서도 생성될 수 있다. 과아세트산은 매우 효과적인 산화제이며; 염소 및 이산화염소의 산화 전위보다 낫다. 과아세트산은 상처 치유에 시험된 적이 없다. 다만, 이는 어떤 중요한 세포 대사에도 수반되는 것으로 알려지지 않았으며, 전형적으로 황산 촉매로 생성된다. 따라서, 많은 통상의 국소적 상처 살균제는 다양한 한계점을 가진다.
상술한 바와 같이, 과산화산-계 화학적 소독제의 문제점은 이의 내재적 안정성의 부족이며, 이는 장시간의 적용에 이용되는 경우 저장 수명에 이의를 제기한다. 따라서, 효과적인 광범위의 항균성이 있으며, 표면 또는 상처에 적용된 후 단기 및 연장된 장기 항균 효능을 모두 제공하는 용이하게 제거가능한 균질성 항균 코팅 조성물인, 과산-계 소독제에 대한 필요가 존재한다.
또한, 새로운 국소적 상처 살균제, 치유제 또는 둘 다에 대한 지속적인 필요가 있으며, 구체적으로 다루고 보관하기 용이하며, 상처에 대하여 효과적인 포자 살생제, 살균제 및 바이러스 박멸제인 과산화산을 개발할 필요가 있다. 또한, 다루고 보관하기 용이하며 낮은 부식성을 갖는 과산화산에 대한 필요가 존재한다. 따라서, 빠르고 격렬하게 분해되지 않으며, 국소적 상처 살균제로서 또는 항균 코팅제로서 이용될 수 있는 살균제를 개발하는 것이 바람직하다.
본 발명은 상술한 하나 이상의 문제점들을 극복하기 위한 것이다.
본 발명의 일부 구현은 α-케토 과산 및 비-알파 케토 과산화산을 포함하는 유효량의 조성물을 상처와 치료적으로 접촉시키는 단계를 포함하는 피험자(subject)의 상처 치료 방법을 제공한다. 일부 구현에서, 본 발명은 또한 과산화산 조성물 및 이의 혼합물에 관련될 뿐만 아니라, 과산화산 조성물 및 이의 혼합물을 제조하고 이용하는 방법에 관련된다.
또한 일부 구현에서, 본 발명은 과산화산 조성물의 지속적 제조 방법에 관련된다. 제조 방법은 예비 단계, 혼합하는 단계, 및 주요 반응 단계를 포함한다.
일부 구체적인 구현 예는 의료 장치를 살균, 클렌징 또는 소독하는데 우수하며 매우 안정적인, 과산화산 및 α-케토 과산을 함유하는 소독 클렌징 용액의 제조 방법에 관련된다.
일부 구현 예에서, α-케토 과산은 퍼옥시 2-옥소 모노카르복실산을 포함한다. 또 다른 구현 예에서, α-케토 과산은 퍼옥시 2-옥소 디카르복실산을 포함한다.
일부 구체적인 구현 예에서, α-케토 과산은 피루베이트 과산, 퍼옥시 2-옥소 부티르산, 퍼옥시 2-옥소 발레르산, 퍼옥시 2-옥소 글루타르산, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
일부 구체적인 구현 예에서, 과산화산 조성물은 퍼옥시포름(peroxyformic), 퍼옥시아세트(peroxyacetic), 퍼옥시프로피온(peroxypropionic), 퍼옥시숙신산(peroxysuccinic acid), 퍼옥시말론산(peroxymalonic acid), 퍼옥시부탄(peroxybutanoic), 퍼옥시펜탄(peroxypentanoic), 퍼옥시헥산(peroxyhexanoic), 퍼옥시헵탄(peroxyheptanoic), 퍼옥시옥탄(peroxyoctanoic), 퍼옥시노난(peroxynonanoic), 퍼옥시데칸(peroxydecanoic), 퍼옥시락트(peroxylactic), 퍼옥시말레(peroxymaleic), 퍼옥시아스코르브(peroxyascorbic), 퍼옥시하이드록시아세트(peroxyhydroxyacetic), 퍼옥시옥살(peroxyoxalic), 퍼옥시말론, 퍼옥시숙신, 퍼옥시글루타르(peroxyglutaric), 퍼옥시아디프(peroxyadipic), 퍼옥시피멜(peroxypimelic), 퍼옥시수베린(peroxysubric) 산(acid) 및 이의 혼합물을 포함한다.
또 다른 구현 예에서, 조성물은 과산화수소를 더 포함한다.
과산 및 α-케토 과산의 조합은 상승적 효과를 생성하며, 이들 성분을 따로 이용함으로써 획득할 수 있는 것보다 훨씬 더 강한 살생제(biocide)를 제공한다. 또한, 상기 조합은 바이오필름 및 고단백질 환경에서 고수준의 세균 및 포자를 사멸시킬 수 있다. 나아가, 상기 조합은 낮은 부식성을 가지며 낮은 세포 독성 이슈를 나타낸다.
조성물 내 α-케토 과산의 함량은 α-케토 과산, 치료되는 상처의 유형, 감염량 등을 포함하는 다양한 요소들에 따라 달라질 수 있다.
조성물 내 과산의 함량은 과산, 치료되는 상처의 유형, 감염량 등을 포함하는 다양한 요소들에 따라 달라질 수 있다.
과산 (퍼옥시카르복실 또는 퍼카르복실) 산은 일반적으로 식 R(CO3H)n을 가지며, 여기서 예를 들어, R은 알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 방향족, 또는 헤테로고리 작용기이며, n은 1, 2, 또는 3이며, 퍼옥시로 모산에 접두사를 붙임으로써 명명된다. R 작용기는 포화 또는 불포화될 수 있으며 치환되거나 비치환될 수 있다. 퍼옥시카르복실산은 카르복실산에 산화제의 직접적 조치에 의해, 알데하이드의 자가산화에 의해, 또는 수소 또는 소듐 퍼옥사이드로 산 염화물, 또는 카르복실산 무수물로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 퍼옥시카르복실산은 퍼옥시포름, 퍼옥시아세트, 퍼옥시프로피온, 퍼옥시부탄, 퍼옥시펜탄, 퍼옥시헥산, 퍼옥시헵탄, 퍼옥시옥탄, 퍼옥시노난, 퍼옥시데칸, 퍼옥시운데칸(peroxyundecanoic), 퍼옥시도데칸산(peroxydodecanoic), 또는 이의 분지쇄 이성질체의 과산화산, 퍼옥시락트, 퍼옥시말레, 퍼옥시아스코르브, 퍼옥시하이드록시아세트, 퍼옥시옥살, 퍼옥시말론, 퍼옥시숙신, 퍼옥시글루타르, 퍼옥시아디프, 퍼옥시피멜, 및 퍼옥시수베린 산(acid) 및 이의 혼합물을 포함한다. 일부 구현 예에서, 본 발명의 조성물은 여러 다른 퍼옥시카르복실산의 조합을 이용한다. 예를 들어, 일부 구현 예에서, 조성물은 하나 이상의 C1 내지 C4 퍼옥시카르복실산 및 하나 이상의 C5 내지 C11 퍼옥시카르복실산을 포함한다. 퍼옥시카르복실산이 과아세트산(C2), 퍼옥시 프로피온산(C3), 퍼옥시부탄산(C4), 퍼옥시숙신 및 퍼옥시말론 산인 구현 예가 특히 바람직하다. 퍼옥시숙신 및 퍼옥시말론 산 둘 다 알파-케토 디카르복실산으로부터 유래될 수 있음에 유의해야 한다. 나아가, 이들 산은 크렙 사이클에 존재하므로, 대사적으로 활성이다.
일부 구현 예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 퍼옥시아세트 산을 포함한다. 퍼옥시아세트 (또는 과아세트) 산은 식: CH3COOOH를 갖는 퍼옥시카르복실산이다. 일반적으로, 퍼옥시아세트산은 고농도에서 매캐한 냄새를 갖는 액체이며, 물, 알코올, 에테르 및 황산에 쉽게(freely) 용해된다.
일부 구현 예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 퍼옥시옥탄 산, 퍼옥시노난 산, 또는 퍼옥시헵탄 산, 바람직하게 퍼옥시옥탄 산을 포함한다. 퍼옥시옥탄 (또는 퍼옥탄) 산은 식, 예를 들어, n-퍼옥시옥탄산의 경우: CH3(CH2)6COOOH를 갖는 퍼옥시카르복실산이다. 퍼옥시옥탄산은 직쇄 알킬 부(moiety)를 갖는 산, 분지된 알킬 부를 갖는 산, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 방법은 이에 한정되는 것은 아니나, 외과적 창상, 전투로 인한 상처, 사고로 인한 상처, 열적 화상 상처, 화학적 화상 상처, 만성적 상처, 욕창, 족부 궤양, 정맥성 궤양, 레이저 처치 상처, 햇볕으로 인한 화상, 및 찰과상을 포함하는 광범위한 상처의 치료에 이용될 수 있다.
다른 구현 예에서, 조성물은 겔, 액체, 로션, 스킨 패치, 관류(irrigation) 겔, 액체, 로션, 스킨 패치, 스프레이, 어플리케이션(application) 과립, 또는 이의 조합으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 방법은 이에 한정되는 것은 아니나, 외과적 창상, 전투로 인한 상처, 사고로 인한 상처, 열적 화상 상처, 화학적 화상 상처, 만성적 상처, 욕창, 족부 궤양, 정맥성 궤양, 레이저 처치 상처, 햇볕으로 인한 화상, 및 찰과상을 포함하는 광범위한 상처의 치료에 이용될 수 있다. 전형적으로, 조성물은 처음에 적어도 하루에 한번 상처에 적용된다.
또한 본 발명의 조성물은 α-케토 과산의 대응되는 α-케토 카르복실산을 포함할 수 있다.
일부 구체적인 구현 예에서, α-케토 과산은 식:
HOO-C(=O)-C(=O)-R
이며, R은 알킬이다.
이들 구현 예에서, 일부 예시에서, R은 C1-C20 알킬이며, 종종 R은 C1-C10 알킬이다. 일부 경우에, R은 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 n-헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현은 α-케토 과산 및 이의 염을 포함하는 유효량의 조성물을 피험자의 감염된 상처와 치료적으로 접촉시키는 단계를 포함하는 피험자의 상처 감염의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현 예에서, α-케토 과산은 피루베이트 과산, 퍼옥시 2-옥소 부티르산, 퍼옥시 2-옥소 발레르산, 퍼옥시 2-옥소 글루타르산, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
조성물은 과산화수소를 더 포함할 수 있다.
전형적으로, 조성물은 최소 0.01 m㏖/L 의 α-케토 과산을 포함한다.
본 발명의 방법은 외과적 창상, 전투로 인한 상처, 사고로 인한 상처, 열적 화상 상처, 화학적 화상 상처, 만성적 상처, 욕창, 족부 궤양, 정맥성 궤양, 레이저 처치 상처, 햇볕으로 인한 화상, 및/또는 찰과상의 치료에 이용될 수 있다.
일반적으로, 조성물은 처음에 적어도 하루에 한번, 때로는 적어도 하루에 두번 감염된 상처에 적용된다.
본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서, 논의된 구현 예에 다양한 변형 및 추가가 이루어질 수 있다. 예를 들어, 상술된 구현 예가 구체적인 특징을 언급하는 반면, 본 발명의 범위는 다른 특징의 조합을 갖는 구현 예 및 모든 상술된 특징을 포함하지는 않는 구현 예를 또한 포함한다.
남은 부분의 명세서 및 도면을 참조로, 구체적인 구현 예의 본성 및 이점에 대한 보다 나은 이해가 이루어질 수 있다.
도 1은 상처 치유 과정의 단계들의 그래프이다.
도 2는 상처 치유의 염증 단계의 개략도이다.
도 3은 퍼옥시피루브 산 용액의 살균 효능을 보여주는 그래프이다.
도 4는 당뇨성 쥐의 상처의 퍼옥시피루브 산 치유의 그래프이며; 도 4a는 6일에, 500 ㎛ 의 뚜렷한 과립층을 갖는 당뇨성 쥐의 VERIOX(2.5 ㎎/㎏) 처리된 상처의 H&E 염색된 횡단면 진피 이미지를 보여주며; 도 4b는 12일에, 225 ㎛ 의 분산된 과립층을 갖는 대조군(control) 당뇨성 쥐의 상처의 H&E 염색된 횡단면 진피 이미지를 보여준다.
도 5는 세균 포자, 마이코박테리아(mycobacteria), 그램-음성 세균(gram-negative bacteria), 영양성 그램-양성 세균(vegetative gram-positive bacteria), 진균(fungus), 또는 이의 조합을 포함하는 미생물 및 바이오필름을 사멸시키기 위한 α-케토 및 비 α-케토 과산을 포함하는 조성물의 상승적 효과를 보여주는 그래프를 도시한다.
도 6은 청구항 제1항의 조성물의 살포자 효능을 보여주는 그래프이다.
도 7은 청구항 제1항의 조성물의 살포자 효능을 묘사하는 다른 그래프이다.
특정 구현 예의 여러가지 구현 및 특징이 앞서 요약된 반면, 하기 상세한 설명은 당해 기술분야의 통상의 기술자가 이러한 구현 예를 실현가능하도록 몇몇 구현 예를 보다 구체적으로 설명한다. 서술되는 예들은 설명적 목적으로 제공되며 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다.
하기 설명에서, 설명의 목적으로, 서술된 구현 예의 철저한 이해를 제공하기 위해 많은 구체적인 세부사항이 제시된다. 그러나, 본 발명의 다른 구현 예는 일부의 이들 구체적인 세부사항 없이 실행될 수 있음은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 여러 구현 예가 본 명세서에 서술되며, 다양한 특징은 다른 구현 예들에 속하는 것으로 여겨지는 반면, 일 구현 예에 대해 설명된 특징은 다른 구현 예에도 포함될 수 있는 것으로 인식되어야 한다. 그러나, 마찬가지로, 임의의 서술된 구현 예의 하나의 또는 여러 특징은 본 발명의 모든 구현 예에 필수적인 것으로 여겨져서는 안되며, 이는 본 발명의 다른 구현 예는 이러한 특징을 생략할 수 있기 때문이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 이용된, 성분의 양, 치수 반응 조건 등을 표현하는 모든 수는 모든 사례에서 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로서 이해될 것이다.
본 출원 및 청구범위에서, 단수의 이용은 구체적으로 달리 언급되지 않는 한 복수를 포함한다. 또한, "또는"의 이용은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는(including)", 및 다른 형태, 예컨대 "포함하다(includes)" 및 "포함되는(included)"의 이용은 한정하는 것이 아니다. 또한 "요소" 및 "구성성분"과 같은 용어는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 1의 유닛을 포함하는 요소 및 구성성분과 1 초과의 유닛을 포함하는 요소 및 구성성분을 모두 포함한다.
본 발명의 일부 구현은 비 α-케토 과산의 제조 방법을 제공한다. 본 명세서에 이용되는 용어 비 α-케토 과산(non α-keto peracid), 비 α-케토 과산화산(non α-keto peroxyacid), 과산(peracid), 퍼옥시카르복실산(peroxycarboxilic acid) 및 과산화산(peroxyacid)은 본 명세서에서 상호교환적으로 이용되며, 산성 OOH 작용기를 갖는 화합물을 언급한다. 비 α-케토 과산은 과산화 산(종종 하나의 단어, 과산화산으로 표기되며, 가끔씩 과산으로 불림)을 포함할 수 있으며, 과산화 산은 산성 -OOH 작용기를 함유하는 산이다.
구체화되지 않는 한, 범위를 규정하는 경우 본 발명의 범위는 인용된 구체적인 값에 한정되는 것으로 의도되지 않는다.
일반적으로, 스킴 1에 도시된 바와 같이, 과산은 산화제(일반적으로 과산화수소) 및 물과 평형으로 존재하는, 기본(basic) 유기산(일반적으로 카르복실산)의 산화된 형태의 화합물이다. 우수한 항균 특성을 갖는 과산의 일종은 퍼옥시 알파-케토산(PKCA) 화합물이다(미국 특허 출원번호 제2010/0261792호 참조). PKCA 화합물은 일반적으로 알파-케토 카르복실산, 상기 알파-케토산의 음이온, 버퍼, 및 과산화수소, 및 카르복실산의 산화된 형태로 구성될 것이다. 스킴 2 및 3에 도시된 바와 같이, 퍼옥시 피루브산(PPA)은 예를 들어, 피루브산, 아세트산 및 과아세트산과 평형일 수 있다. 과산은 다른 카르복실산, 예를 들어 시트르산, 숙신산, 짧은사슬 지방산 등으로부터 산화될 수 있다.
스킴 1
Figure pct00001

스킴 2
Figure pct00002

스킴 3
Figure pct00003

명확히 하기 위해, 본 명세서에 이용된 용어는 본 명세서에 서술된 바대로 또는 이러한 용어가 본 발명의 당해 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 이해되는 바대로 이해될 것이다. 본 명세서에 이용된 특정 용어의 추가적 설명은 하기에 제공된다:
"wt%"는 용액 또는 분산액의 총중량에 대한 중량 퍼센트를 언급한다.
"미생물(microorganism)"은 계통발생 영역의 세균(bacteria) 및 고세균(archaea), 뿐만 아니라 단세포(예를 들어, 효모균) 및 사상(filamentous)(예를 들어, 몰드) 진균, 단세포 및 사상 조류, 단세포 및 사상 기생충, 바이러스, 비리노(virinos) 및 비로이드로 구성된 임의의 유기체를 포함하는 것을 의미한다.
"필름 형성제(film-forming agent)" 또는 "수용성 또는 수분산성 코팅제(water soluble or water dispersible coating agent)"는 본 명세서에서 상호교환적으로 쓰일 수 있는 것으로, 필름을 형성하며, 관심사의 표면에 보호적 코팅을 제공하는데 이용되는 물질을 언급한다. 이들 물질은 수용성이거나 수분산성이다. 이들 물질은 하기에서 더 구체적으로 서술된다.
본 명세서에 이용된 "항균제(antimicrobial agent)"는 항균 특성을 갖는 화합물 또는 물질을 언급한다.
본 명세서에 이용된 "살생제(biocide)"는 미생물을 비활성화시키거나 파괴하는, 전형적으로 광범위한, 화학 작용제를 언급한다. 미생물을 비활성화시키거나 파괴하는 능력을 나타내는 화학 작용제는 "살균(biocidal)" 활성을 갖는 것으로 서술된다.
"바이오필름(biofilm)"은 자가-발생된 중합성 매트릭스 내에 캡슐화되고 생존 또는 비활성의 표면에 부착되어 있는 미생물의 구조화된 집단을 언급한다. "건조(drying)"는 이로써 제형에 존재하는 비활성 용매나 다른 어떤 액체가 증발에 의해 제거되는 과정을 언급한다.
본 명세서에 이용된 "소독제(disinfectant)"는 시험의 조건 하에 10분 안에 특정 시험 미생물의 99.9%를 사멸시키는 화학물질이다(Germicidal and Detergent Sanitizing Action of Disinfectants, Official Methods of Analysis of the Association of Official Analytical Chemists, 단락 960.09 및 적용가능성 섹션, 15th 에디션, 1990 (EPA Guideline 91 -2)).
본 명세서에 이용된 "멸균(sterilization)" 및 "멸균제(sterilant)"는 모든 바이오-오염의 비활성화를 언급한다.
본 명세서에 이용된 "자리(locus)"는 코팅되기 적절한 타겟 표면의 일부 또는 전부를 포함한다.
본 발명의 일부 방법은 α-케토 과산 및 비 α-케토 과산을 생성하기 충분한 조건 하에 어떤 상당한 스티플링없이 α-케토 카르복실산을 산화제와 접촉시키는 단계를 포함한다. 전형적으로, 반응 조건은 비-교반 조건을 포함하며 여기서 α-케토 카르복실산과 산화제의 혼합물은 어떤 교반도 없이 단순히 방치된다. 다른 구현 예에서, 반응 조건은 교반 조건을 포함하며, 여기서 α-케토 카르복실산과 산화제의 혼합물은 교반된다. 본 명세서에 이용된 용어 "교반(stir)" 또는 "스티플링(stifling)"은 문맥에서 달리 요구하지 않는한, 기계적 교반기, 자성 교반기, 쉐이커, 또는 임의의 다른 기계적, 전기적, 자성의, 또는 시약을 손으로 단순히 혼합하는 것을 포함하여 수동식 힘을 이용하는 것 같이, 외력을 이용함으로써 휘저음(agitating) 또는 시약의 혼합을 일으키는 행위를 언급한다.
놀랍게도 예상외로, 본 발명자들은 α-케토 카르복실산 및 산화제를 접촉시키고 상당한 혼합없이 혼합물을 방치함으로써, 우수한 산출량의 대응되는 비 α-케토 과산화산을 얻을 수 있음을 발견하였다.
비 α-케토 과산화산의 산출량은 다양한 반응조건 및 이용된 시약에 의해 영향을 받음에 유의해야 한다. 비 α-케토 과산화산의 산출량에 영향을 주는 요인 중 하나는 반응 온도이다. 일반적으로, 반응 속도는 온도가 증가함에 따라 증가하지만, 보다 높은 반응 온도는 또한 부산물(들)의 산출량 및/또는 비 α-케토 과산화산으로의 분해를 증가시킬 수 있다. 따라서, 반응 온도는 전형적으로 약 0 ℃ 이하로, 종종 약 10 ℃ 이하로, 보다 자주 약 -20℃ 이하로 유지된다.
또한 시약의 농도는 비 α-케토 과산화산의 비율 및 산출량에 영향을 줄 수 있다. 산화제의 초기 농도는 일반적으로 약 12 M 이하, 전형적으로 약 7 M 이하, 종종 약 1 M 이하이다.
또한, 반응시간은 비 α-케토 과산화산의 산출량에 영향을 줄 수 있다. 전형적으로, 반응시간은 약 4시간 내지 약 12시간, 종종 약 6시간 내지 약 8시간, 보다 자주 약 10시간 내지 약 12시간이다. 그러나, 반응시간은 교반 또는 비교반 방법이 이용되느냐에 따라 달라질 수 있음에 유의해야 한다.
본 발명의 방법은 다양한 α-케토 카르복실산에 적용될 수 있다. 실제로, 일반적으로 임의의 α-케토 카르복실산은 α-케토 카르복실산 내에 임의의 반응성 작용기가 적절히 보호되는한 이용될 수 있다. 다양한 화학 반응에 대한 적절한 보호 작용기는 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본 명세서에 전체로서 참조로서 편입되는 Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd 에디션, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999; Smith 및 March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 2001; 및 Harrison 및 Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley 및 Sons, 1971-1996) 참조. 예시적 α-케토 카르복실산은 이에 한정되는 것은 아니나, 피루브산, α-케토 부티르산, α-케토 발레르산, α-케토 글루타르산, 2-옥소 사이클로펜탈(cylopental) 아세트산 등을 포함한다.
본 발명의 방법에 유용한 예시적 산화제는 이에 한정되는 것은 아니나, 과산화수소, 바륨 퍼옥사이드, 소듐 카보네이트 퍼옥사이드, 칼슘 퍼옥사이드, 소듐 퍼보레이트, 리튬 퍼옥사이드, 마그네슘 퍼옥사이드 스트론튬 퍼옥사이드, 아연 퍼옥사이드, 포타슘 수퍼옥사이드 등을 포함한다.
화학 반응을 서술하는 경우, 용어 "처리하는(treating)" 또는 "접촉시키는(contacting)" 및 "반응시키는(reacting)"은 본 명세서에서 상호교환적으로 이용되며, 지시된 및/또는 바람직한 생성물을 생성하기 적절한 조건 하에 2 이상의 시약을 첨가하는 단계를 언급한다. 지시된 및/또는 바람직한 생성물을 생성하는 반응은 반드시 처음에 첨가된 시약의 조합으로부터 직접적 결과를 얻지 않을 수 있으며, 즉 혼합물에 생성되며 궁극적으로 지시된 및/또는 바람직한 생성물의 형성으로 이어지는 하나 이상의 중간생성물이 있을 수 있는 것으로 인식되어야 한다.
일반적으로 반응은 수용액에서 수행된다. 다른 용액, 예컨대 유기 용매는 또한 수용액에 더하여 또는 그 대신에 이용될 수 있다. 저렴하고 수용액으로 상업적으로 이용가능하므로, 전형적으로 과산화수소가 산화제로서 이용된다.
산화제:α-케토 카르복실산의 비율은 전형적으로 약 0.5:1 내지 약 2:1, 종종 약 2:1 내지 6:1의 범위이다.
다양한 반응 파라미터가 본 명세서에 개시되지만, 본 발명의 범위는 이들 구체적인 반응 파라미터에 한정되지 않는 것으로 인식되어야 한다.
또한 본 개시의 다양한 구현 예는 청구범위에 인용된 다양한 요소의 치환을 포함할 수 있을 것이며, 이는 마치 각각의 종속항이 독립항뿐만 아니라 선행하는 각각의 종속항들의 한정을 포함하는 다중 종속항인 것과 같다. 이러한 치환은 분명히 본 개시의 범위 내이다.
본 발명의 일부 구현은 비 α-케토 과산화 산을 함유하는 안정적인 수성 조성물의 형성 방법을 개시한다.
상층 대기에 특정 화학물질의 효과에 대한 환경적 관심은 특정 소독제의 광범위한 이용에 대한 우려로 이어졌다. 과산화수소, 과아세트산, 퍼술페이트 및 퍼옥시하이드레이트, 예컨대 소듐 퍼보레이트는 잘알려진 소독제 화합물이지만, 매우 부식성이며 때로는 다루거나 및/또는 보관하기 어렵다.
따라서, 비 α-케토 과산화 산을 함유하는 항균제는, 생분해성인 경우 고체로 충분하겠으나, 단일의 안정적인 겔 또는 점성 용액(졸)으로서 이용가능하며, 용이하게 물에 용해되며, 소듐 퍼술페이트 또는 소듐 퍼보레이트에 의해 제공되는 바와 같은 상당한 무기의 용해된 고체를 함유하지 않는 것이 특히 바람직하다. 또한 항균제는 냄새를 갖지 않으며, 비-부식성이며 상처 치유를 촉진하는 것이 바람직하다.
본 명세서에 개시된 구현 예는 C2 내지 C6 퍼옥시카르복실산의 안정적인 졸, 겔 및 고체를 포함하는 수성 조성물을 제공함으로써 종래기술의 문제점을 극복한다. 일부 구현 예에서, 본 발명의 조성물은 여러 다른 퍼옥시카르복실산의 조합을 제공한다. 예를 들어 일부 구현 예에서, 조성물은 하나 이상의 C1 내지 C4 퍼옥시카르복실산 및 하나 이상의 C5 내지 C11 퍼옥시카르복실산을 포함한다. 퍼옥시카르복실산이 과아세트산(C2), 퍼옥시 프로피온산(C3), 퍼옥시부탄산(C4), 퍼옥시숙신 및 퍼옥시말론 산인 구현 예가 특히 바람직하다. 이러한 조성물은 영양형 세균, 포자 및 바이오필름의 고수준의 소독/멸균에 관련된 퍼옥시카르복실산을 운반하기 위한 캐리어를 형성한다. 조성물은 소독제로 칭할 수 있을만한 수준으로 영양형 세균 및 포자를 사멸시키는데 특히 유용하다. 대부분의 퍼옥시 카르복실 화합물과 달리 비 α-케토 과산화산 화합물은 케토 과산화산과의 조합으로, 효율적인 합성을 위해 산 촉매를 필요로 하지 않으며 바이오필름에 대하여 효과적인 것으로 발견되었다. 합성을 위한 독성 촉매를 필요로 하지 않고, 본 명세서에 개시된 구현 예의 혼합물은 전형적으로 물, α-케토산, 과산화수소, 퍼옥시 α-케토산 및 퍼옥시 비 α-케토산을 함유하며, 이들 모두 상승적으로 작용하며 상처의 치유에 유익하다. 본 명세서에 개시된 구현 예의 많은 모 화합물(즉, 대응되는 카르복실산)은 거의 모든 생존 세포 안에 존재하며 필수적 세포의 대사에 중요한 역할을 담당한다. 예를 들어, 퍼옥시피루브산, 퍼옥시 옥살로아세테이트, 퍼옥시 α-케토 글루타레이트의 모 카르복실산 화합물은 세포의 대사에 지배적인 에너지 생산자인 TCA 사이클에서 핵심적인 화합물이다. 퍼옥시 알파 케토 부티르산의 모 화합물, 즉 알파 케토 부티르 산은 마찬가지로 TCA 사이클에 이용되어서 세포 에너지 생성에 기여하는 숙시닐-CoA의 대사적 생성에 수반된다. 퍼옥시 알파 케토 발레르산의 모 화합물인 알파 케토 발레르산은 류신 및 발린 같은 아미노산의 생합성 및 단백질 합성에 중간생성물이다. 알파 케토 발레르산은 세포 내 글루코오스신생합성에 수반된다. 피루베이트는 해당반응(glycolysis)을 통해 상처 치유 동안 저산소 세포를 위한 에너지 생성에 수반된다. ROS의 잠재적인 유해한 효과는 α-케토 산에 의해 중재될 수 있다. 또한, 피루베이트는 저산소증에서 DNA 보호에 수반되며, 상처 치유에서 콜라겐 증착 및 혈관형성에 간접적 대사성 기여자이다. 또한 피루브산은 상처 및 화상 모두에 있어 죽은 피부의 괴사조직제거를 가속화한다.
추가적으로, 수용성 과산은 분해되어 자유 라디칼을 형성하기 때문에 과산은 2 내지 8의 pH에서조차 매우 강한 산화제이므로, 안정한 과산 조성물이 제조될 수 있음은 특히 예상 외였다.
본 발명의 설명의 목적으로, "안정한(stable)" 과산 조성물은 충분한 물리적 특성 및 약 12개월 동안 유용한 활성 산소 함량을 유지하는 것이다.
수용성인 임의의 C2 내지 C6 퍼카르복실산은 조성물 내에 포함될 수 있다. 예로서, 과아세트산, 퍼프로피온산, 퍼부티르산, 퍼발레르산, 퍼카프로산 등 및 이의 유도체를 포함한다.
많은 널리 이용되는 상처 소독제는 비바람직한 독성을 가지며, 일부는 충분한 수준으로 세균을 사멸시키는 반면, 이들은 종종 비교적 빠른 상처 치유를 촉진하지 못함을 연구들은 보여준다. 많은 경우에, 향생제 용액으로 개방 골절 상처의 관개는 비살균 비누 용액의 이용보다 상당한 이점을 제공하지 않으며, 실제로 상처-치유 문제점을 증가시킨다.
효용이 있기 위해서는, 국소적 소독제는 세균에는 독성이어야 하지만 기저 조직에는 상당한 독성을 가지지 않아야 하며, 이상적으로는, 또한 감염에 대한 숙주 방어를 보존하거나 증진시켜야 한다. 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니나, 외과적, 정신적, 만성적 및 화상 상처를 포함하는 상처의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 상처 치유를 촉진하며 전형적으로 고수준의 바이러스, 영양형 세균, 진균, 마이코박테리아 및 포자를 빠르게 사멸시킨다. 오늘날 이용가능한 많은 통상의 소독제와 달리, 본 발명의 조성물 및 방법은 세균을 제거하며, 신체의 방어 시스템을 증진시키며, 치유 과정을 증진시킨다. 임의의 이론에 한정되지 아니하며, 이들 이점은 적어도 부분적으로, 모 α-케토산이 결과적 알파-케토 과산 및 비-알파 케토 과산화산과 함께 작용하는 상승적 효과에 의해 달성되는 것으로 여겨진다. 상승적 효과는 에너지 생성의 결과를 가져오며, 상처 치유에 유용한 다른 생체분자의 생성에 중간매개물로서 역할을 하는 것으로 여겨진다.
또한, 본 구현 예에 개시된 과산 및 α-케토 과산의 조합은 바이오필름 및 높은 단백질 환경에서 고수준의 세균 및 포자를 사멸시킬 수 있으며, 부식성이 아니며, 사실상 세포 독성 이슈를 가지지 않는다.
α-케토 과산 및 비 α-케토 과산의 안정성은 종종 제한되기 때문에, 본 발명의 많은 예시적 조성물은 모 카르복실산의 존재를 포함할 수 있는 것으로 인식되어야 한다. 본 명세서에 이용된 용어 "모 카르복실산(parent carboxylic acid)"은 α-케토 과산이 이로부터 유래되거나, 전형적 보관 또는 생성 조건으로 분해된, 대응되는 카르복실산을 언급한다. 일부 구현 예에서, 모 카르복실산은 약 120.4 mM 이하, 전형적으로 약 12.4 mM 이하, 보다 전형적으로 약 6.2 mM 이하, 종종 약 2.5 mM 이하, 보다 자주 약 1.2 mM 이하, 보다 더 자주 약 0.62 mM 이하, 보다 자주 약 0.31 mM 이하, 및 가장 자주 약 0.062 mM 이하의 함량으로 본 발명의 조성물에 존재한다.
또 다른 구현 예에서, 본 발명의 조성물은 과산화수소를 포함할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 상처 치유 조성물에 존재하는 과산화수소의 함량은 약 715 mM 이하, 전형적으로 약 71.5 mM 이하, 보다 전형적으로 약 35.8 mM 이하, 종종 약 14.3 mM 이하, 보다 자주 약 7.2 mM 이하, 보다 더 자주 약 3.6 mM 이하, 보다 자주 약 1.8 mM 이하, 및 가장 자주 약 0.35 mM 이하이다.
본 발명의 부가적인 목적, 이점 및 신규한 특징들은 이의 하기 실시예의 검토를 통해 통상의 기술자에게 명백해 질 것이며, 이들로 제한되지 않는다. 실시예에서, 실행을 위하여 건설적으로 축소된 방법들은 현재 시제로 기재하였으며, 실험실에서 수행된 방법들은 과거 시제로 기재하였다.
본 발명의 상기 논의는 설명 및 서술의 목적으로 제시되었다. 상술된 내용은 본 발명은 본 명세서에 개시된 형태 또는 형태들로 한정하려는 의도는 아니다. 본 발명의 상세한 설명은 하나 이상의 구현 예 및 특정 변경 및 변형례의 설명을 포함하였으나, 본 개시의 이해 후의 다른 변경 및 변형은 본 발명의 범위 내이며, 예를 들어 당해 기술분야에서 통상의 기술 및 지식 내일 수 있는 것과 같다. 이는 청구된 대안적, 상호교환적 및/또는 균등한 구조, 기능, 범위 또는 단계를 포함하여, 인정되는 범위까지 대안적 구현 예들을 포함하는 권리를 획득하려는 것이며, 이러한 대안적, 상호교환적 및/또는 균등한 구조, 기능, 범위 또는 단계가 본 명세서에 개시되었는지 여부와 무관하며, 어떠한 특허가능한 대상물도 공공에 환원하려는 것은 아니다.
본 발명은 많은 구현 예를 참조로 구체적으로 도시되고 서술되었으나, 본 발명의 범위 및 본성을 벗어나지 않으면서 본 명세서에 개시된 다양한 구현 예에 형태 및 세부사항에 있어서 변화가 이루어질 수 있음 및 본 명세서에 개시된 다양한 구현 예는 청구범위의 범위를 한정하려는 의도는 아님은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 이해될 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 참조는 전체로서 참조로서 편입된다.
실시예
하기 실시예는 설명적 목적으로만 제공되며 본 발명의 범위를 한정하려는 의도는 아니다.
실시예 1:
본 발명의 설명은 설명 및 서술의 목적으로 제시되었지만, 개시된 형태로 본 발명이 완전하거나 이를 한정하려는 것은 아니다. 본 발명의 범위는 오로지 하기 청구범위의 범위에 의해 한정된다. 많은 변형 및 변경은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 도면에 개시되고 도시된 구현 예는 본 발명의 원리, 실현가능한 적용례를 가장 잘 설명하기 위하여, 또한 당해 기술분야의 다른 통상의 기술자가 고려된 구체적인 용도로 조정된 바와 같이 다양한 변형으로 다양한 구현 예로 본 발명을 이해하도록 하기 위하여, 선택되고 서술된 것이다.

Claims (39)

  1. 비 α-케토 과산 및 α-케토 과산을 포함하는 조성물의 제조 방법으로서, 상기 방법은:
    α-케토 과산을 생성하기 충분한 조건 하에 α-케토 카르복실산을 산화제와 접촉시키는 단계; 및
    비 α-케토 과산을 생성하기 충분한 조건 하에 α-케토 카르복실산을 산화제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    산화제는 과산화수소, 바륨 퍼옥사이드, 소듐 카보네이트 퍼옥사이드, 칼슘 퍼옥사이드, 소듐 퍼보레이트, 리튬 퍼옥사이드, 마그네슘 퍼옥사이드, 스트론튬 퍼옥사이드, 아연 퍼옥사이드, 포타슘 수퍼옥사이드, 또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    반응 온도는 약 -30℃ 내지 약 10℃ 인, 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    α-케토 카르복실산은 α-케토 모노카르복실산을 포함하는, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    α-케토 카르복실산은 α-케토 디카르복실산을 포함하는, 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    α-케토 카르복실산은 피루브산, α-케토 부티르산, α-케토 발레르산, α-케토 글루타르산, 2-옥소 사이클로펜탈 아세트산, 또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    α-케토 과산 및 비 α-케토 과산화산은 상승적 조합으로 이용되어 세균 포자, 마이코박테리아, 그램-음성 세균, 영양성 그램-양성 세균, 진균, 또는 이의 조합을 포함하는 바이오필름 및 미생물을 사멸시키는, 방법.
  8. 표면 상의 미생물의 양의 감소 방법으로서, 상기 방법은
    유효량의 비 α-케토 과산을 포함하는 항균 용액 조성물을 표면과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 조성물은 과산화수소를 더 포함하는, 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 조성물은 α-케토 과산을 더 포함하는, 방법.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 조성물은 알파-케토 카르복실산을 더 포함하는, 방법.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 조성물은 비-알파-케토 카르복실산을 더 포함하는, 방법.
  13. 제8항에 있어서,
    비 α-케토 과산은 퍼옥시포름산, 퍼옥시아세트산, 퍼옥시프로피온산, 퍼옥시부탄산, 퍼옥시펜탄산, 퍼옥시헥산산, 퍼옥시헵탄산, 퍼옥시옥탄산, 퍼옥시노난산, 퍼옥시데칸산, 퍼옥시운데칸산, 퍼옥시도데칸산, 또는 이의 분지쇄 이성질체의 과산화산, 퍼옥시락트산, 퍼옥시말레산, 퍼옥시아스코르브산, 퍼옥시하이드록시아세트산, 퍼옥시옥살산, 퍼옥시말론산, 퍼옥시숙신산, 퍼옥시글루타르산, 퍼옥시아디프산, 퍼옥시피멜산 및 퍼옥시수베린산 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제8항에 있어서,
    비 α-케토 과산은 하나 이상의 C1 내지 C4 퍼옥시카르복실산 및 하나 이상의 C5 내지 C11 퍼옥시카르복실산을 포함하는, 방법.
  15. 제8항에 있어서,
    비 α-케토 과산은 퍼옥시아세트산(C2), 퍼옥시 프로피온산(C3), 퍼옥시부탄산(C4), 퍼옥시숙신산 및 퍼옥시말론산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    퍼옥시숙신산 및 퍼옥시말론산 둘 다 알파-케토 디카르복실산으로부터 유래되는, 방법.
  17. 제8항에 있어서,
    비 α-케토 과산은 대사적으로 활성인, 방법.
  18. 제8항에 있어서,
    비 α-케토 과산화산은 알파 케토 과산화산과 상승적 조합으로 이용되는, 방법.
  19. 제8항에 있어서,
    비 α-케토 과산은 영양형 세균 및 포자를 사멸시키는데 특히 유용한, 방법.
  20. 제18항에 있어서,
    비 α-케토 과산화산 및 α-케토 과산화산의 상승적 조합은 바이오필름에 대하여 효과적인, 방법.
  21. 제8항에 있어서,
    미생물은 영양형 세균을 포함하는, 방법.
  22. 제8항에 있어서,
    미생물은 세균 포자, 마이코박테리아, 그램-음성 세균, 영양성 그램-양성 세균, 진균, 또는 이의 조합을 포함하는, 방법.
  23. 제8항에 있어서,
    항균 용액은 과산화수소, 에틸 알코올, 또는 다른 항균제를 더 포함하는, 방법.
  24. 제8항에 있어서,
    항균 용액은 최소 10 ppm 의 α-케토 과산을 포함하는, 방법.
  25. α-케토 과산 및 비 α-케토 과산 용액을 포함하는 치료적으로 유효량의 조성물을 상처와 접촉시키는 단계를 포함하는, 피험자의 상처 치료 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    α-케토 과산은 퍼옥시 2-옥소 모노카르복실산을 포함하는, 방법.
  27. 제25항에 있어서,
    α-케토 과산은 퍼옥시 2-옥소 디카르복실산을 포함하는, 방법.
  28. 제25항에 있어서,
    α-케토 과산은 피루베이트 과산, 퍼옥시 2-옥소 부티르산, 퍼옥시 2-옥소 발레르산, 퍼옥시 2-옥소 글루타르산, 또는 이의 혼합물을 포함하는, 방법.
  29. 제25항에 있어서,
    비 α-케토 과산은 퍼옥시포름산, 퍼옥시아세트산, 퍼옥시프로피온산, 퍼옥시부탄산, 퍼옥시펜탄산, 퍼옥시헥산산, 퍼옥시헵탄산, 퍼옥시옥탄산, 퍼옥시노난산, 퍼옥시데칸산, 퍼옥시운데칸산, 퍼옥시도데칸산, 또는 이의 분지쇄 이성질체의 과산화산, 퍼옥시락트산, 퍼옥시말레산, 퍼옥시아스코르브산, 퍼옥시하이드록시아세트산, 퍼옥시옥살산, 퍼옥시말론산, 퍼옥시숙신산, 퍼옥시글루타르산, 퍼옥시아디프산, 퍼옥시피멜산 및 퍼옥시수베린산 및 이의 혼합물로 이루어지는, 방법.
  30. 제25항에 있어서,
    비 α-케토 과산 조성물은 하나 이상의 C1 내지 C4 퍼옥시카르복실산 및 하나 이상의 C5 내지 C11 퍼옥시카르복실산을 포함하는, 방법.
  31. 제25항에 있어서,
    비 α-케토 과산은 퍼옥시아세트산(C2), 퍼옥시 프로피온산(C3), 퍼옥시부탄산(C4), 퍼옥시숙신산, 퍼옥시말론산, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    퍼옥시숙신산 및 퍼옥시말론산 둘 다 알파-케토 디카르복실산으로부터 유래되는, 방법.
  33. 제25항에 있어서,
    비 α-케토 과산화산은 알파 케토 과산화산과 상승적 조합으로 이용되는, 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    비 α-케토 과산화산 및 α-케토 과산화산의 상승적 조합은 바이오필름에 대하여 효과적인, 방법.
  35. 제8항에 있어서,
    미생물은 영양형 세균을 포함하는, 방법.
  36. 제8항에 있어서,
    미생물은 세균 포자, 마이코박테리아, 그램-음성 세균, 영양성 그램-양성 세균, 진균, 또는 이의 조합을 포함하는, 방법.
  37. 제8항에 있어서,
    항균 용액은 과산화수소, 에틸 알코올, 또는 다른 항균제를 더 포함하는, 방법.
  38. 제25항에 있어서,
    α-케토 과산은 식: HOOC(=O)-C(=O)-R, 여기서 R은 알킬임,의 것인, 방법.
  39. 제25항에 있어서,
    비 α-케토 과산은 식: R(CO3H)n, 여기서 R은 알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬, 방향족 또는 헤테로고리 작용기이며, n은 1, 2 또는 3이며, 모 산(parent acid)에 퍼옥시로 접두사를 붙여 명명됨,의 것인, 방법.

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