MX2015003941A - Composicion sinergica de nitazoxanida y mebendazol, procesos para prepararla y el uso de dicha composicion para el tratamiento de la parasitosis humana. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sinérgica para el tratamiento de parasitosis humana de Mebendazol (MBDZ) con Nitazoxanida (NTZX), que amplía significativamente el espectro del MBDZ contra protozoos y refuerza la acción antihelmíntica de la NTZX. Además, al usar dicha combinación farmacéutica de MBDZ y NTZX, la acción sistémica del metabolito activo de la NTZX, la Tizoxanida, y el tratamiento de algunas formas sistémicas de parasitosis, mantienen los mismos efectos de los principios activos individuales. También, la combinación farmacéutica sinérgica de MBDZ con NTZX logra un mayor espectro antiparasitario, mientras mantienen la eficacia y los perfiles de seguridad de ambos principios activos por separado. Todos estos efectos permiten que la combinación farmacéutica de la presente invención se diferencie del resto de los tratamientos antiparasitarios clásicos que tienen espectros más acotados. Los efectos sinérgicos de la combinación farmacéutica MBDZ y NTZX son, por consiguiente, el objeto principal de la presente invención.

Description

COMPOSICIÓN SINÉRGICA DE NITAZOXANIDA Y MEBENDAZOL, PROCESOS PARA PREPARARLA Y EL USO DE DICHA COMPOSICIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA PARASITOSIS HUMANA CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una asociación sinérgica de Nitazoxanida y Mebendazol para el tratamiento de parasitosis humana provocada por protozoos y helmintos.

Esta asociación combina los compuestos Nitazoxanida y Mebendazol, demostrándose un sinergismo inesperado, ampliando el espectro y potenciando la acción antihelmíntica y antiprotozoaria de ambos principios activos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las infecciones parasitarias intestinales figuran entre las más significativas causas de morbilidad y mortalidad, principalmente en los países en desarrollo. Las infecciones por helmintos son un problema de la salud pública a nivel mundial. Por ejemplo, las helmintiasis afectan crónicamente alrededor de un tercio de la población mundial, con una prevalencia estimada de un millón de casos de geohelmintos, 900 millones de casos de trichuriasis, y 500 millones de ancylostoma.

Las infecciones parasitarias afectan, principalmente a niños en edad escolar y a menudo son trasmitidas donde las medidas higiénico/sanitarias son pobres. Esta población infantil, afectada por parásitos intestinales, se debe a su inmadurez inmunológica y al poco desarrollo de hábitos higiénicos. Estas parasitosis pueden llevar a consecuencias negativas, tanto físicas como desde el punto de vista cognitivo, en muchos niños parasitados.

La mayoría de los parásitos son trasmitidos por vía fecal-oral, especialmente por ingestión de aguas y/o alimentos contaminados con las distintas forman infectantes de los parásitos. Los geohelmintos requieren un proceso de maduración en el suelo para poder infectar a otro huésped y pueden hacerlo a través de larvas que penetran la piel.

Una característica de la incidencia de parásitos en niños escolarizados es la alta incidencia de infección de más de una especie. En un estudio epidemiológico realizado en la provincia de Mendoza, República Argentina, se observó una prevalencia global de parásitos intestinales del 80,5%, con valores que oscilaron entre el 88% (grupo etario de 5 a 10 años) y el 63,8% (grupo etario de 11 a 14 años), donde el 37,6% de los positivos presentó una especie única, mientras que en el resto se hallaron asociaciones parasitarias de hasta 4 géneros diferentes [Salomón, M.C. et al. Parasitol. Latinoam. V.62 n.1-2 Santiago, Jun 2007].

Un antiparasitario ideal es aquel que demuestre tener un amplio espectro para cubrir la mayor cantidad de parásitos intestinales (helmintos y protozoos), fácil esquema de administración, buen perfil de bioseguridad, tanto en niños como en adultos y además que, en el análisis costo-beneficio justifique su uso en el ámbito poblacional.

Se han realizado diferentes estudios sobre las asociaciones de diferentes antiparasitarios, como es el caso de un ensayo clínico realizado con la asociación de albendazol con praziquantel contra trichuris-trichuria, donde no se observó efecto sinérgico de ambos fármacos [Sirivichayakul, C. et al., Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. 2001 32: 297-301]. Tampoco se observó sinergismo en el tratamiento de geohelmintos y esquistosomiasis en niños escolarizados con la combinación albendazol y praziquantel [Olds, G.R. et al, 1999, J. Infect. Diseases 179: 996-1003), como es el caso descripto de un estudio donde se administró albendazol (500mg) y mebendazol (400g) como dosis única para el tratamiento de ancylostomas y otros helmintos en 200 niños infectados [Soukhathammavong, PA. Et. al, PLoS Negl Trop Dis. 2012 Jan;6(1):el417. Epub 2012 Jan 3] donde tampoco se observa efecto sinérgico en la tasa de curación contra ancylostomas. En otro estudio epidemiológico realizado en el nordeste argentino se encontró que el 74% de los niños estaba poliparasitado. La combinación más frecuente hallada fue Enterobius vermicularis, Blastocystis hominis y/o Giardia [Milano, A. et al., Enteroparasitosis infantil intestinal en Argentina. Medicina (Buenos Aires) 2000;60: El compuesto Nitazoxanida fue revelado como producto en la patente estadounidense US 3 950 351 y sus equivalentes, cuyo titular es S.P.R.L. Phavic y la fecha de prioridad es 8-8-73. Luego, la patente US 5 387 598, que pertenece a Romark y con fecha de prioridad 13-4-94 describe una formulación que contiene Nitazoxanida y Tizoxanida.

El compuesto Mebendazol fue descripto como producto en la patente US 3 657 267 y sus equivalentes, pertenece a Janssen Pharmaceutica N. V. y la fecha de prioridad es 20-6-69.

Debido al creciente desarrollo de resistencia a los antiparasitarios por parte de los nematodos intestinales, encontramos que era necesario investigar nuevas estrategias alternativas al control farmacológico de las parasitosis. Se consideró como estrategia la combinación de distintos antiparasitarios para lograr ampliar el espectro de acción y potenciar la acción antihelmíntica y antiprotozoaria de ambos principios activos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La figura 1 ilustra los resultados de la evaluación de larvas L4 de helmintos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Al asociar Mebendazol (MBDZ) con Nitazoxanida (NTZX) se logró, sorprendentemente, ampliar significativamente el espectro del MBDZ contra protozoos y reforzar la acción antihelmíntica de la NTZX. Además la acción sistémica del metabolito activo de la NTZX, la Tizoxanida, y el tratamiento de algunas formas sistémicas de parasitosis, se mantienen al usar la combinación farmacéutica de MBDZ y NTZX. Además, los efectos sinérgicos de la combinación farmacéutica de MBDZ y NTZX logran mayor espectro antiparasitario, mientras mantienen la eficacia y los perfiles de seguridad de ambos principios activos por separado. Todos estos efectos permiten que la presente invención se diferencie del resto de los tratamientos antiparasitarios clásicos que tienen espectros más acotados. Los efectos sinérgicos de la combinación farmacéutica MBDZ y NTZX son, por consiguiente, el objeto principal de la presente invención.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a una combinación farmacéutica sinérgica para el tratamiento de parasitosis humana que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del antiparasitario Nitazoxanida y una cantidad terapéuticamente efectiva del antiparasitario Mebendazol.

En otro aspecto la invención se refiere a una composición farmacéutica de administración oral para el tratamiento de parasitosis humana que comprende la combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva del antiparasitario Nitazoxanida con una cantidad terapéuticamente efectiva del antiparasitario Mebendazol, junto a excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica de administración oral para el tratamiento de parasitosis humana que comprende la combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva del antiparasitario Nitazoxanida con una cantidad terapéuticamente efectiva del antiparasitario Mebendazol, junto a excipientes farmacéuticamente aceptables, donde dicha composición farmacéutica de administración oral puede ser un comprimido recubierto.

En un aspecto más, la invención se refiere a una composición farmacéutica de administración oral para el tratamiento de parasitosis humana que comprende la combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva del antiparasitario Nitazoxanida con una cantidad terapéuticamente efectiva del antiparasitario Mebendazol, junto a excipientes farmacéuticamente aceptables, donde dicha composición farmacéutica de administración oral puede ser un polvo para reconstitución extemporáneo.

Además, en otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica de administración oral para el tratamiento de parasitosis humana que comprende la combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva del antiparasitario Nitazoxanida ccoonn uunnaa cantidad terapéuticamente efectiva del antiparasitario Mebendazol, junto a excipientes farmacéuticamente aceptables, donde dicha composición farmacéutica de administración oral puede administrase una o dos veces al día.

Las dosis terapéuticamente efectivas utilizadas de Nitazoxanida en la composición farmacéutica de administración oral de la invención pueden estar comprendidas en el rango de 50 mg a 1200 mg y las dosis terapéuticamente efectivas de Mebendazol en el rango de 20 a 500 mg, conteniendo preferentemente, por unidad de dosificación para adultos 500 mg de Nitazoxanida y 100 mg de Mebendazol. El polvo para reconstrucción extemporáneo empleado para la formulación pediátrica contiene preferentemente, 100 mg de Nitazoxanida y 50 mg de Mebendazol. Por último, la composición farmacéutica de administración oral de la invención que se administra una vez al día comprende preferentemente 1000 mg de Nitazoxanida y 200 mg de Mebendazol.

En un aspecto más, la presente invención se refiere, además, a los procesos para preparar la composición farmacéutica de administración oral que comprende granular, mezclar y comprimir cantidades terapéuticamente efectivas de los principios activos Nitazoxanida y Mebendazol, junto a excipientes farmacéuticamente aceptables y recubriendo, optativamente, los comprimidos obtenidos.

En otro aspecto más, la presente invención se refiere a los procesos para preparar la composición farmacéutica de administración oral pediátrica que consiste en la mezcla de cantidades terapéuticamente efectivas de los principios activos Nitazoxanida y Mebendazol junto a excipientes farmacéuticamente aceptables. Se obtiene, de este modo, el polvo para reconstrucción extemporáneo.

Un objeto adicional de la presente invención es el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva del antiparasitario Nitazoxanida en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva del antiparasitario Mebendazol en la fabricación de una composición farmacéutica de administración oral para el tratamiento de parasitosis humana, y en particular para el tratamiento de parasitosis humana provocada por protozoos y helmintos.

El sinergismo ha sido demostrado por estudios in vi tro que demuestran la acción antihelmíntica y antiprotozoaria de la combinación farmacéutica de la presente invención de acuerdo a como se describe en el ejemplo 4: EJEMPLOS DE REALIZACION EJEMPLO 1 Se describe el proceso para preparar una formulación de comprimidos recubiertos para administrar cada 12 horas.

Por comprimido recubierto NÚCLEO RECUBRIMIENTO METODO DE ELABORACION 1. Disolver la Povidona K30 en el agua purificada 2.Tamizar por una malla de 1 mm y transferir a la amasadora: Nitazoxanida, Mebendazol, almidón de maíz y almidón pregelat inizado 3.Mezclar 2 minutos y adicionar la solución obtenida en el punto 1. Amasar hasta obtener el punto de granulación 4.Calibrar el granulado por una malla de 3 mm 5. Secar el granulado calibrado hasta obtener entre 2 y 4 % de humedad 6.Calibrar el granulado seco por una malla de 1 mm 7.Mezclar el granulado calibrado con la celulosa microcristalina, el almidón glicolato sódico, el talco y el estearato de Magnesio 8.Comprimir a 900 mg ± 5% mg de peso teórico 9. Preparar el recubrimiento suspendiendo perfectamente el óxido de hierro amarillo y el dióxido de titanio en el agua y adicionando posteriormente hidroxipropilmetilcelulosa y la triacetina 10. Recubrir los comprimidos hasta obtener un peso teórico de alrededor de 930 mg ± 5% EJEMPLO 2 Se detalla el proceso de elaboración del polvo para suspensión oral de uso pediátrico a administrarse cada 12 horas. 34 g de polvo para obtener 100 mi de suspensión reconstituida contienen METODO DE ELABORACION 1. Moler a polvo fino el azúcar, reservar el 10 % de la molienda, colocar el resto en un mezclador adecuado. 2. Mezclar el colorante FD & C rojo 40, la Esencia de frutilla en polvo y la goma xantana, moler la mezcla a polvo fino. Adicionar la misma al mezclador del punto 1. Mezclar 5 minutos. 3. Adicionar a la mezcla del punto 1, la Nitazoxanida, el Mebendazol, el benzoato de sodio, el citrato de sodio dihidrato, el ácido cítrico anhidro previamente molidos a polvo fino. Utilizar el 10 % del azúcar reservado para enjuagar los equipos en donde se realizaron las moliendas y adicionar la misma al mezclador. Mezclar 15 minutos . 4. Envasar 34 g por frasco. 5. Previo a su uso, reconstituir a 100 mi con agua potable EJEMPLO 3 Se describe el proceso para preparar una formulación de comprimidos recubiertos para administrar cada 24 horas Por comprimido recubierto NÚCLEO RECUBRIMIENTO MÉTODO DE ELABORACIÓN 1. Disolver la povidona K30 en el agua purificada 2. Tamizar por una malla de 1 mm y transferir a la amasadora: 3. Nitazoxanida, Mebendazol, almidón de maíz y almidón pregelatinizado 4. Mezclar 2 minutos y adicionar la solución obtenida en el punto 1—. Amasar hasta obtener el punto de granulación 5. Calibrar el granulado por una malla de 3 mm 6. Secar el granulado calibrado hasta obtener entre 2 y 4 % de humedad 7. Calibrar el granulado seco por una malla de 1 mm 8. Mezclar el granulado calibrado con la celulosa microcristalina, el almidón glicolato sódico, el talco y el estearato de Magnesio 9. Comprimir a 1.700 mg ± 5% mg de peso teórico 10. Preparar el recubrimiento suspendiendo perfectamente el óxido de hierro amarillo y el dióxido de titanio en el agua y adicionando posteriormente hidroxipropilmetilcelulosa y la triacetina 11. Recubrir los comprimidos hasta obtener un peso teórico de 1760 mg ± 5% EJEMPLO 4 PRUEBAS IN VITRO Se realizaron pruebas in vitro para evaluar y conocer la susceptibilidad y resistencia de los distintos parásitos a la combinación farmacéutica de NTZX y MBDZ.

Métodos: A) Determinación in vitro antihelmíntica: 1) Para determinar la eficacia antihelmíntica in vi tro de la combinación farmacéutica de NTZX y MBDZ se utilizó el "test de inhibición de la migración larval", el cual fue desarrollado por Wagland y col. (1992) y modificado por Rabie y col. (1994) y Paolini y col. (2004). El objetivo del presente trabajo fue utilizar el test de inhibición de la migración larval para estudiar el efecto antihelmíntico de los dos principios activos por separado y en asociación, en la migración de L4 (larva o gusano adulto) de diferentes clases de helmintos (por ej. trichuris spp), en dosis de 100 mg/ml (100 yg/ml de NTZX, 100 pg/ml de MBDZ y 100 pg/ml de la asociación [50 pg/ml de NTZX y 50 pg/ml de MBDZ]).

Las ratas de la cepa Sprague-Dawlcy de bioterio, libres de parásitos, fueron infectadas con diferentes clases de helmintos (por ej. huevos infectados trichuris trichuria). Aproximadamente 3 g de heces fueron puestas en botellas de cultivo. Las heces fueron cultivadas para producir larvas o gusanos (estadio L4) a una temperatura de 37 °C durante 72 horas. Para determinar la eficacia antihelmíntica in vi ro se utilizó el test de inhibición de la migración larval. Para dicho test se construyeron filtros con tubos de acrílico transparente de 15 mm de largo por 10 mm de diámetro, a los que se le adhirió una malla de nylon de 20 micrones en uno de sus extremos. Se utilizaron tubos plásticos de 2 mi, a los cuales se les agregó, a cada uno de ellos, los principios activos en cuestión (100 pg/ml de NTZX, 100 gg/ml de MBDZ y 100 mg/ l de la combinación de NTZX y MBDZ y un control sin fármacos activos), diluidos en 0,4 mi y 100 a 200 L4 suspendidas en 0,lml de solución acuosa. Los tubos fueron incubados a 37 °C por 16 horas. El contenido total de dichos tubos, 0,5 mi, fue transferido a los filtros localizados dentro de los tubos de acrílico y cultivados a temperatura ambiente por 18 horas . para permitir a las larvas migrar a través de los filtros dentro de la cámara. Luego, los filtros fueron removidos de las cámaras y se contaron el número total de larvas en los filtros y en las cámaras.

La inhibición migración larval (IML) se determinó usando la siguiente fórmula: IML = A-B x 100 A Donde A= proporción de larvas migradas en el control y B= proporción de larvas migradas en los tratamientos.

Los resultados obtenidos del test de inhibición de la migración larval fueron los siguientes: - Grupo Control: hubo una migración del 100% de los parásitos, por lo que el IML=0.

- Grupo tratado con NTZX: hubo una migración del 40%, por lo que el IML=60%.

Grupo tratado con MBDZ: hubo una migración del 30%, por lo que el IML=70%.

- Grupo tratado con la combinación (NTZX+MBDZ): hubo una migración del 10%, por lo que el IML=90%. 2) Otro método para evaluar la motilidad larval fue utilizando la "escala de motilidad larval" en los distintos tubos con las distintas fármacos y del grupo control. La escala de motilidad, es una escala de 0 á 3 puntos, donde 0=muerte; l=muy baja motilidad; 2=baja motilidad y 3=motilidad normal.

Los resultados obtenidos por este método fueron los siguientes: 1) Cultivo control, sin fármaco activa: viabilidad completa del parásito a las 72 horas. Escala de Motilidad=3 2) Cultivo con NTZX: Escala de Motilidad=2 en todos los parásitos observados 3) Cultivo con MBDZ: Escala de Motilidad=l en todos los parásitos observados. 4) Cultivo con la combinación TZX+MBDZ=0 en todos los parásitos observados.

Con base en el test de inhibición arriba evaluado, se demuestra que la combinación de los fármacos NTZX y MBDZ tiene un efecto sinérgico mayor sobre los helmintos L4 que el observado con los dos principios activos NTZX y MBDZ por separado.

La figura 1 ilustra los resultados de la evaluación de larvas L4 de helmintos, en donde: Control=3; NTZX=2; MBDZ=1; Combinación (NTZX+MBDZ)=0. Escala de Motilidad: 0=muerte; l=muy baja motilidad; 2=baja motilidad; 3=motilidad normal.

B) Determinación in vitro antiprotozoaria: 1) Se determinó la eficacia antiprotozoaria in vi tro de la combinación farmacéutica de NTZX con MBDZ en un cultivo de Giardia intestinal en comparación con los principios activos NTZX y MBDZ por separado. En este estudio se evaluó la morfología, la adhesión y la viabilidad de trofozoítos de Giardias en cultivos in vi tro.

Materiales y método: Los agentes antiparasitarios utilizados fueron NTZX en una concentración de 2pg/ml; MBDZ en una concentración de 2pg/ml y una combinación farmacéutica de lpg/ml de NTZX y lpg/ml de MBDZ. Los trofozoítos fueron obtenidos del intestino de ratas (cepa Sprague-Dawlcy de bioterio), previamente infectadas con quistes de Giardia intestinales .

Los trofozoítos fueron aislados en un medio de cultivo BI-S33 conteniendo suero bovino al 10% sin antibiótico adicionado. De este medio, se extrajeron 4,5ml, los cuales fueron separados en 8 tubos de vidrio con tapa a rosca. A estos tubos (rotulados con los principios activos por separado, la asociación y otro como control), se les inocularon los principios activos correspondientes, dejando al control sin ningún fármaco. A 4 tubos se los dejó expuestos 4 horas a los fármacos, y los otros 4 tubos se los dejó por 24 horas expuestos a los fármacos. Pasado los tiempos establecidos (4 y 24 horas.) se procedió a la centrifugación de los tubos (5 minutos a 500 rp ), de donde se extrajo y eliminó el sobrenadante. Del material decantado, se procedió a teñirlo con una solución de eosina al 0,1% para poder evaluar la viabilidad de los trofozoítos: Se evaluó la adhesión y la uniformidad de crecimiento de los trofozoítos, utilizando el microscopio óptico en 5-10 campos (xlOO y x200). Para ello se realizó una tabla describiendo lo siguiente: b. Se evaluó la tasa de viabilidad de trofozoítos, utilizando una cámara de Neubauer al microscopio óptico. El porcentaje de trofozoítos no viables fue calculado en comparación con el estado total de trofozoítos (vivos e inmóviles). c. Se evaluó la movilidad y morfología de los trofozoítos. La movilidad se la divide en: La morfología normal de los trofozoítos al microscopio óptico se caracteriza por lo siguiente: organismo unicelular, de morfología piriforme, simetría bilateral, flagelado, bi-nucleado (complejo vacuolar) en su cara dorsal. Cualquier cambio en la morfología se detalló correspondientemente.

Resultados: Con base a los cambios morfológicos microscópicos, después de la exposición a los distintos principios activos, se encontró lo siguiente: - Se observó que los cambios morfológicos se correlacionaron con la pérdida de viabilidad de los mismos en el grupo tratado con la asociación de ambos principios activos después de 24 horas de exposición. Los cambios principales fueron: pérdida total de su forma piriforme, donde se observó gran cantidad de trofozoítos plegados; pérdida de la simetría bilateral y del complejo vacuolar dorsal; inmovilidad casi total de los trofozoítos. Se observó un campo cubierto o casi en su totalidad, trofozoítos adheridos, formando nidos o colgajos En los casos donde estuvieron expuestos a la NTZX, por 24 horas. se observaron trofozoítos globosos (muy aumentados de tamaño), moderada cantidad de trofozoítos plegados, y pérdida parcial del complejo vacuolar dorsal . Se observó escasa cantidad de trofozoítos móviles (mayormente in situ), y de movimientos erráticos. La cantidad de trofozoítos adheridos fue de moderada cantidad.

En los casos de exposición con MBDZ, por 24 horas. Se observó que algunos trofozoítos se presentaban globosos, algunos plegados, de formas distorsionadas (pérdida parcial de la simetría bilateral).

En el grupo control, no se observaron cambios en la forma piriforme, ni en la motilidad progresiva de los trofozoítos, manteniendo los mismos los flagelos y el complejo vacuolar dorsal.

Las anteriores pruebas in vi tro demuestran la superioridad antiparasitaria, en helmintos y protozoos, tanto de los principios activos por separado (MBDZ y NTZX), como de la combinación farmacéutica de MBDZ con NTZX. Asimismo, estas pruebas muestran un efecto sinérgico de la combinación farmacéutica de MBDZ con NTZX sobre los dos principios activos MBDZ y NTZX por separado. El efecto antigiardial del MBDZ se ve potenciado por la asociación de la NTZX, ocurriendo lo mismo con el efecto antiprotozoario de la NTZX cuando se la asocia con el MBDZ.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica sinérgica adaptada para ser ad inistrable oralmente como antiparasitario que comprende la combinación de una cantidad terapéuticamente efectiva del antiparasitario Nitazoxanida con una cantidad terapéuticamente efectiva del antiparasitario Mebendazol, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.

2. Una composición farmacéutica adaptada para ser administrable oralmente de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica es un comprimido recubierto.

3. Una composición farmacéutica adaptada para ser administrable oralmente de conformidad con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica es un polvo para reconstrucción extemporáneo.

4. Una composición farmacéutica adaptada para ser administrable oralmente de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de Nitazoxanida está comprendida entre 50 mg y 1200 mg y la cantidad terapéuticamente efectiva de Mebendazol está comprendida entre 20 mg y 500 mg.

5. Una composición farmacéutica adaptada para ser administrable oralmente de conformidad con la reivindicación 4, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de Nitazoxanida es de 500 mg por unidad de dosificación y la cantidad terapéuticamente efectiva de Mebendazol es de 100 mg por unidad de dosificación.

6. Una composición farmacéutica adaptada para ser administrable oralmente de conformidad con la reivindicación 4, en donde dicha composición farmacéutica es para uso pediátrico y en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de Nitazoxanida es de 100 mg por unidad de dosificación y la cantidad terapéuticamente efectiva de Mebendazol es de 50 mg por unidad de dosificación.

7. Una composición farmacéutica adaptada para ser administrable oralmente de conformidad con la reivindicación 4, en donde la composición farmacéutica además está adaptada para ser administrable cada 12 horas .

8. Una composición farmacéutica adaptada para ser administrable oralmente de conformidad con la reivindicación 4, en donde la composición farmacéutica además está adaptada para ser administrable una vez al día .

9. Una composición farmacéutica adaptada para ser administrable oralmente de conformidad con la reivindicación 8, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de Nitazoxanida es de 1000 mg y la cantidad terapéuticamente efectiva de Mebendazol es de 200 mg por unidad de dosificación.

10.Una combinación farmacéutica para el tratamiento de parasitosis humana de conformidad con la reivindicación 1, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del antiparasitario Nitazoxanida y una cantidad terapéuticamente eeffeeccttiivvaa ddeell antiparasitario Mebendazol .

11.Un proceso para preparar una composición farmacéutica adaptada para ser administradle oralmente de conformidad con la reivindicación 1, que comprende granular, mezclar y comprimir una cantidad terapéuticamente efectiva del antiparasitario Nitazoxanida con una cantidad terapéuticamente efectiva del antiparasitario Mebendazol junto a excipientes farmacéuticamente aceptables.

12.Un proceso para preparar la composición farmacéutica adaptada para ser administrable oralmente de conformidad con la reivindicación 11, que comprende adicionalmente recubrir la composición farmacéutica obtenida.

13.Un proceso para preparar una composición farmacéutica de reconstitución extemporánea adaptada para ser administradle oralmente de conformidad con la reivindicación 3, que comprende mezclar una cantidad terapéuticamente eeffeeccttiivvaa ddeell antiparasitario Nitazoxanida con una cantidad terapéuticamente efectiva del antiparasitario Mebendazol, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.

14.El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva del antiparasitario Nitazoxanida en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva del antiparasitario Mebendazol en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de parasitosis humana.

15.El uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde el medicamento es para el tratamiento de parasitosis humana provocada por protozoos y helmintos.