ES2613977T3

ES2613977T3 - Composiciones farmacéuticas con dosis elevadas de biotina

Info

Publication number: ES2613977T3
Application number: ES11714252.1T
Authority: ES
Inventors: Frédéric SEDEL; Agnès BELLANGER
Original assignee: Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Current assignee: Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Priority date: 2010-04-06
Filing date: 2011-04-05
Publication date: 2017-05-29
Anticipated expiration: 2031-04-05
Also published as: US20130084334A1; PT2555771T; SMT201700122B; SI2555771T1; FR2958166A1; EP2555771A1; CA2795465A1; LT2555771T; DK2555771T3; HRP20170172T1; RS55696B1; PL2555771T3; IL222277B; CA2795465C; IL222277A0; EP2555771B1; HUE031767T2; CY1118967T1; WO2011124571A1; FR2958166B1

Abstract

Composición farmacéutica para una administración por vía oral, que contiene 100 mg de biotina por dosis unitaria.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones farmaceuticas con dosis elevadas de biotina

La invencion se refiere a novedosas composiciones farmaceuticas con dosis muy altas de biotina, as^ como a su uso en el tratamiento de deficiencias visuales, especialmente vinculadas con atrofias opticas.

La biotina (o vitamina H) es una vitamina hidrosoluble ubicua, que se encuentra de forma natural en numerosos alimentos, entre ellos los menudillos, el huevo y algunas hortalizas. La biotina aportada por la alimentacion procede de la biocitina (dfmero de biotina-lisina), producto de la degradacion de las protemas mediante las proteasas y peptidasas digestivas. La biotina libre se produce en la luz intestinal por accion de la biotinidasa. La biotina se transporta posteriormente por varios transportadores, como el transportador multivitamina dependiente de sodio [sodium-dependent multivitamin transporter (SMVT)]. La eliminacion de la biotina es esencialmente urinaria en forma de catabolitos. Se pueden observar carencias adquiridas en pacientes malnutridos, o en caso de intoxicacion por la avidina contenida en la clara del huevo (la avidina se une a la biotina en la luz del tubo digestivo e impide su absorcion).

En los mairnferos, la biotina actua como cofactor de cuatro carboxilasas metabolicas que intervienen en varias etapas clave del metabolismo energetico, entre ellas, la piruvato carboxilasa (gluconeogenesis), la 3-metilcrotonil CoA y la propionil CoA carboxilasas (catabolismo de algunos aminoacidos que aportan metabolitos intermedios al ciclo de Krebs); y la acetil CoA carboxilasa (smtesis de acidos grasos).

En estos ultimos anos, se demostrado adicionalmente que la biotina puede regular la expresion de numerosos genes a traves de un mecanismo de biotinilacion-desbiotinilacion de las histonas, edificios proteicos que regulan la conformacion del ADN y, de esta forma, el acceso de algunas regiones del genoma a los factores de transcripcion. Parece que un gran numero de genes cuya expresion esta regulada por la biotina codifican protemas implicadas en el metabolismo energetico (Zempleni et al., 2009).

En el ser humano, dos enfermedades metabolicas estan directamente relacionadas con el metabolismo de la biotina: la deficiencia de biotinidasa y la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa (Zempleni et al., 2009). La biotidinasa es indispensable para la liberacion de la biotina libre a partir de la biocitina generada mediante proteolisis. La propia holocarboxilasa sintetasa esta implicada en la fijacion de la biotina libre a las 4 apocarboxilasas dependientes de biotina (3-metilcrotonil CoA carboxilasa, propionil CoA carboxilasa, piruvato carboxilasa y acetil CoA carboxilasa). Estas dos enfermedades tienen presentaciones clmicas polimorfas, pero los primeros signos aparecen en general en la primera infancia: acidosis metabolica, crisis de epilepsia, hipotoma, problemas de consciencia, ataxia cerebelosa, perdida de audicion, erupcion cutanea, alopecia. Estos smtomas pueden mejorar en gran medida (especialmente en caso de la deficiencia de biotinidasa) con pequenas dosis de biotina (entre 5 y 20 mg/dfa). Tambien se han documentado formas tardfas de deficit de biotinidasa que aparecen en la adolescencia o a la edad adulta, especialmente en algunos pacientes con lesiones medulares o atrofia optica (Ramaekers et al., 1993; Wolf et al., 1998). En algunos casos, estos trastornos neurologicos son reversibles con biotina.

Por otra parte, una enfermedad genetica, de transmision autosomica recesiva, no directamente relacionada con el metabolismo de la biotina, y denominada "enfermedad de los ganglios basales sensible a biotina" [biotin-responsive basal ganglia disease] (BBGD, OMIM n.° 607483) se describio por primera vez en 1998 en 10 pacientes originarios de Oriente Medio (Ozand et al, 1998). Los pacientes afectados de BBGD presentaban episodios subagudos de encefalopatfa, frecuentemente desencadenadas por episodios febriles y caracterizados por confusion, epilepsia, oftalmoplegia externa, disfagia, debilidad generalizada que conducen a veces a un coma e incluso la muerte. La administracion de dosis muy elevadas de biotina (10 mg/kilo/dfa) durante estos accesos permitfa una recuperacion parcial o completa en pocos dfas. En ausencia de tratamiento, los pacientes presentaban secuelas neurologicas graves, especialmente una distoma generalizada permanente relacionada con lesiones bilaterales en los nucleos grises centrales. El gen responsable de este smdrome se ha identificado recientemente: se trata del SLC19A3 que codifica la protema hTHTR2 que es un transportador secundario de la tiamina (Zeng et al, 2005). Puesto que la biotina no es sustrato de hTHTR2 (Subramanian et al., 2006), el mecanismo preciso por el que la biotina mejora el fenotipo clmico resta por descubrir.

Una hipotesis podna ser que la biotina en dosis muy altas activa la expresion del gen SLC19A3, lo que permite restaurar la funcion del transportador defectuoso. Esta hipotesis de "terapia de activacion transcripcional" se basa en las siguientes observaciones

(1) la biotina regula numerosos genes (Zempleni, 2009), y

(2) la expresion del gen SLC19A3 disminuye en caso de deficiencia de biotina (Vlasova et al., 2005), lo que indica que la actividad de este gen esta regulada (directa o indirectamente) por la biotina.

Otra hipotesis sena que la activacion forzada, mediante dosis elevadas de biotina, de las enzimas dependientes de biotina lleve a una activacion del ciclo de Krebs por medio de la aportacion de sustratos anapleroticos generados por estas enzimas, que podna paliar el deficit del transporte de tiamina, ocasionado por las mutaciones de SLC19A3.

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La biotina esta presente como principio activo en determinados medicamentos. Sin embargo, estos compuestos contienen una cantidad pequena de biotina por dosis.

En la mayona de casos, estos medicamentos contienen tambien otros principios activos (especialmente otras vitaminas). Estos productos se pueden utilizar por via oral. Estos productos que tienen varios principios activos contienen menos de 1 mg de biotina (entre 0,15 y 0,2 mg) por dosis unitaria (pastilla o comprimido).

Un medicamento comercializado en Francia (Biotine Bayer@) se presenta en forma de comprimidos o solucion inyectable y contiene solamente biotina, como principio activo, asf como excipientes. Este medicamento se utiliza como tratamiento complementario en alopecias difusas. La biotina Bayer contiene 5 mg de biotina por dosis unitaria (comprimido o ampolla inyectable).

En el marco de la presente invencion, se ha desarrollado una nueva forma farmaceutica (nueva dosificacion) de biotina, que permite la administracion por via oral de una gran cantidad de biotina en cada dosis unitaria. Estos medicamentos se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades que inducen deficiencias visuales por neuropatfa optica, y especialmente determinadas formas de leucoencefalopatfas que presentan signos clmicos originales.

Las dosis elevadas de biotina administradas mediante las composiciones de acuerdo con la invencion permiten una mejora de los signos clmicos, de donde surge la hipotesis de que esta vinculada a una buena asimilacion de la biotina aportada. Se debe resaltar que no se ha descrito en la bibliograffa medica ningun efecto toxico de la biotina a dosis muy altas, ni tampoco en los pacientes tratados por los inventores.

En un primer aspecto, la invencion se refiere a una composicion para administracion por via oral, que contiene 100 mg de biotina. Esta composicion es de uso farmaceutico, y es por tanto un medicamento. Se entiende que cada dosis unitaria de la composicion de acuerdo con la invencion contiene 100 mg de biotina, como principio activo.

En una realizacion particular, la composicion de acuerdo con la invencion contiene biotina como principio activo unico, asf como excipientes, sin ningun otro principio activo.

Se debe entender que un excipiente es cualquier compuesto que forme parte de la formulacion que esta destinado a actuar como mero soporte, es decir, que no esta destinado a tener una actividad biologica.

La composicion de acuerdo con la invencion puede presentarse en cualquier forma conocida en la tecnica. En particular, se presenta en forma de capsulas, comprimidos (revestidos con pelmula o no), pfldoras o pastillas. En otra realizacion, se presenta en forma de un jarabe. Dicho jarabe se dosifica de tal manera que contiene 100 mg de biotina por dosis unitaria. La concentracion de biotina en este jarabe depende de la dosis unitaria que se desea proporcionar al paciente.

Los excipientes que puede utilizar el experto en la materia son bien conocidos en la tecnica. De esta forma, se puede seleccionar talco (E553b), celulosa microcristalina, lactosa, almidon (especialmente de mafz), estearato de magnesio (E572), acido estearico (E570).

Cuando se prepara la composicion de acuerdo con la invencion en forma de capsulas, un excipiente preferido es la celulosa microcristalina.

Cuando la composicion se presenta en forma de un comprimido revestido con pelmula, dicha pelmula puede estar formada por cualquier sustancia conocida en la materia, como hipromelosa (E464), etilcelulosa, macrogol, talco (E553b), dioxido de titanio (E171), oxido de hierro (E172).

Tambien se puede colorear el principio activo (mediante cualquier colorante aceptable, tal como el carmm), lo que permite comprobar la buena dispersion de la biotina en el excipiente.

La demanda tambien describe una composicion inyectable que contiene al menos 20 mg, preferentemente al menos 40 mg de biotina por dosis unitaria, preferentemente al menos 50 mg, de forma mas preferida al menos 75 mg, de la forma mas preferida al menos 100 mg de biotina por dosis unitaria.

Esta composicion inyectable puede presentarse en forma de una ampolla que contiene biotina, asf como excipientes aceptables. La composicion de biotina se ajusta dependiendo del volumen previsto de la ampolla. Se pueden utilizar algunos excipientes que mejoran la solubilidad de la biotina.

Los excipientes que se pueden utilizar en la fabricacion de las composiciones inyectables son bien conocidos en la tecnica. Se puede citar especialmente el dihidrogenofostato de sodio, bicarbonato de sodio (E550i), parahidroxibenzoato de metilo (E218), parahidroxibenzoato de propilo (E216), que se pueden utilizar juntos en las proporciones que sabe determinar el experto en la materia. El agua utilizada esta destinada a preparaciones inyectables. La inyeccion se realiza preferentemente por via intramuscular. Tambien se puede realizar por via

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intravenosa.

Las composiciones con una dosis muy alta de biotina son especialmente interesantes y estan especialmente adaptadas para su uso en el tratamiento de una deficiencia o atrofia visual. Este tratamiento puede ser un tratamiento principal o un tratamiento complementary de un tratamiento principal para atacar las causas de la atrofia visual. La invencion tambien se refiere al uso de biotina en la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de una deficiencia o atrofia visual (o cualquier patologfa citada mas adelante), asf como a los metodos de tratamiento de estas patologfas mediante la administracion de biotina.

Las composiciones con una dosis muy alta de biotina son especialmente interesantes y estan especialmente adaptadas para estabilizar el estado clmico de un paciente que padece una deficiencia o atrofia visual.

Para una utilizacion de ese tipo, la cantidad de biotina administrada al paciente debe ser al menos igual a 3 mg/kgMa, mas preferentemente 5 mg/kgMa, o al menos igual a 7,5 mg/kgMa, es decir de aproximadamente 10 mg/kg/dfa. Se administran diariamente entre 100 y 700 mg de biotina a los pacientes, generalmente entre 200 y 500 mg al dfa, generalmente alrededor de 300 mg al dfa.

La atrofia visual (o atrofia optica) se debe por lo general a una atrofia del nervio optico, acompanada de una modificacion del campo visual y una disminucion de la agudeza visual. Se puede provocar mediante un proceso inflamatorio, tumoral, vascular o toxico.

En una realizacion particular, la atrofia visual se observa en ausencia de una etiologfa clara, como se menciona a continuacion.

En esta realizacion, la atrofia visual es un smtoma vinculado a una leucoencefalopatfa particular, es decir, una afectacion de la sustancia blanca del cerebro.

Esta leucoencefalopatfa puede caracterizarse por los siguientes elementos: afectacion de las siguientes regiones de la sustancia blanca: sustancia blanca periventricular, radiaciones opticas, fasdculos corticoespinales, pedunculos cerebelosos, segun se puede observar mediante IRM cerebral, y una elevacion del pico de colina en el centro semioval, asf como se puede observar mediante espectroscopia de resonancia magnetica nuclear (ERMN).

Asf, se observan anomalfas IRM espedficas y que no aparecen en otras leucoencefalopatfas de origen metabolico (revisado en Sedel et al., 2008): (1) hipersenal de los fasdculos corticoespinales; (2) hipersenal de las radiaciones opticas; (3) hipersenal de los pedunculos cerebelosos; (4) hipersenal moderada de la sustancia blanca periventricular.

Desde el punto de vista electrofisiologico, los pacientes muestran anomalfas que recuerdan una afectacion unilateral o bilateral de los nervios opticos, incluso en ausencia de disminucion de la agudeza visual.

Tambien se suele observar una reaccion inflamatoria (hipercelularidad > 4 elementos/mm3) en los pacientes.

Esta leucoencefalopatfa sensible a dosis elevadas de biotina tambien se acompana de una afectacion unilateral o bilateral de los nervios opticos que puede ser sintomatica (disminucion de agudeza visual) o infraclmica (detectada solamente por los potenciales evocados visuales, sin signos clmicos), que mejora con el tratamiento. El smdrome cerebeloso y la elevacion del pico de colina observada mediante ERMN mejoran con el tratamiento.

El diagnostico de esta "leucoencefalopatfa sensible a biotina" se basa en criterios clmicos, radiologicos y neurofisiologicos:

a) criterios clmicos: enfermedad que evoluciona por brotes que se activan durante varios dfas y en los que el paciente puede presentar los smtomas siguientes; smdrome cerebeloso, disminucion de la agudeza visual unilateral. Entre estos episodios subagudos, los pacientes pueden presentar cefaleas, problemas psiquiatricos, y secuelas de dichos brotes: smdrome cerebeloso permanente, disminucion de la agudeza visual unilateral o bilateral permanente.

b) criterios radiologicos: La IRM cerebral muestra una leucoencefalopatfa caractenstica que afecta las regiones siguientes de la sustancia blanca cerebral: sustancia blanca periventricular, radiaciones opticas, fasdculos corticoespinales, pedunculos cerebelosos. La IRM de los nervios opticos puede mostrar atrofia optica unilateral o bilateral. La espectroscopia de resonancia magnetica nuclear (ERMN) muestra una elevacion del pico de colina en el centro semioval.

c) criterios neurofisiologicos: el estudio de los potenciales visuales evocados puede mostrar un aumento de las ondas P100 bilateral con respecto a una afectacion de los nervios opticos o una ausencia de onda P100 en los casos graves. El potencial visual evocado (PEV) es la respuesta electrica de la corteza provocada por un estfmulo visual. Los PEV son el resultado del registro de las variaciones de los potenciales generados por la actividad bioionica de la corteza occipital tras un estfmulo visual, en el que un parametro vana con el tiempo. Los PEV estudian el funcionamiento macular y perimacular, asf como la conduccion de las vfas visuales.

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Se administra la composicion de acuerdo con la invencion a los pacientes que tienen los criterios anteriormente definidos, a una dosis tal como se menciona anteriormente, en particular, 100 mg tres veces al dfa durante 3 meses.

En caso de una mejora cierta de uno de los parametros despues de una reevaluacion clmica, radiologica (IRM+ERMN) y electrofisiologica, el tratamiento puede continuar. La dosis de biotina se puede adaptar (aumentar o disminuir).

Si ninguno de los parametros ha mejorado de forma cierta, pero se tiene una fuerte sospecha diagnostica (clmica, IRM, potenciales visuales evocados muy intensos), se continua el tratamiento terapeutico durante 3 meses adicionales (adaptando opcionalmente la dosis de biotina) a cuyo termino se realiza una nueva evaluacion clmica, radiologica (IRM+ERMN) y electrofisiologica.

Las composiciones de acuerdo con la invencion tambien se pueden utilizar para el tratamiento de pacientes que padecen otras patologfas:

a) sospecha de BBGD: episodios de encefalopatfa desencadenados por episodios febriles y durante los cuales una IRM cerebral muestra lesiones de hipersenal FLAIR/T2 de los nucleos grises centrales (putamen y nucleos caudados). Se debe proponer una posologfa de 10 mg/kilo/dfa durante los episodios de encefalopatia, asociada a la vitamina B1 (500 mg/dfa) (Debs et al., 2010). Este ensayo terapeutico debe llevarse a cabo junto con un estudio genetico con busqueda de mutaciones en el gen SLC19A3.

b) sospecha de patologia sensible a biotina: afectacion neurologica "sin diagnostico" que evoluciona mediante episodios subagudos y que asocia de forma diversa los signos clmicos siguientes: atrofia optica unilateral o bilateral, smdrome cerebeloso subagudo, afectacion de los nucleos grises centrales.

c) otra patologia neurologica potencialmente vinculada a un trastorno del metabolismo energetico: se puede citar la enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson, o algunas epilepsias sintomaticas. La biotina a dosis elevada se puede utilizar, por tanto, como tratamiento preparatorio para reducir los smtomas observados en estas enfermedades.

Descripcion de las figuras

Figura 1: Controles IRM y espectroscopia RMN realizados en la paciente 1 antes (figura 1A) y despues del tratamiento (figura 1B). En la iRm realizada antes del tratamiento, se observa una leucoencefalopatfa que afecta a los pedunculos cerebelosos (PC), fasdculos corticoespinales (CS), radiaciones opticas (RO), y la sustancia blanca periventricular (PV). La espectroscopia de RMN muestra un aumento del pico de colina (Cho, pico mas a la izquierda), que debena tener una altura similar a la del pico situado justo a su derecha. Despues del tratamiento, los signos de leucoencefalopatfa y el pico de colina han disminuido considerablemente.

Figura 2: Controles IRM y espectroscopia RMN realizados en la paciente 2 antes (figura 2A) y despues del tratamiento (figura 2B). En la iRm realizada antes del tratamiento, se observa una leucoencefalopatfa que afecta a los pedunculos cerebelosos (PC), fasdculos corticoespinales (CS), radiaciones opticas (RO), y la sustancia blanca periventricular (PV). La espectroscopia de RMN muestra un aumento del pico de colina (Cho). Despues del tratamiento, el pico de colina ha disminuido.

Figura 3: Controles de IRM realizados en la paciente 3 antes (figura 3A) y despues del tratamiento (figura 3B). En la IRM realizada antes del tratamiento, se observa una leucoencefalopatfa que afecta a los pedunculos cerebelosos (PC), fasdculos corticoespinales (CS), radiaciones opticas (RO), y mas debilmente la sustancia blanca periventricular (PV). Despues del tratamiento, los signos de leucoencefalopatfa han desaparecido.

Los ejemplos siguientes muestran el interes de un tratamiento con las preparaciones de acuerdo con la invencion.

Ejemplos

Ejemplo preliminar: Preparacion de capsulas con una dosis muy alta de biotina

La biotina, materia prima, se obtiene de un establecimiento mayorista farmaceutico LA COOPER (Cooperation Pharmaceutique Frangaise) de MELUN. Antes de mezclar con el excipiente (celulosa microcristalina), se anadio una pizca de carmm al principio activo (trazador de buen reparto en la mezcla). El reparto de la mezcla se convirtio posteriormente en los comprimidos n.° 1 (0,50 ml).

Para 100 capsulas con una dosis de 100 mg, se realiza la mezcla siguiente:

- biotina: 10 g

- de carmm: una punta de cuchara

- de celulosa microcristalina: qsp 50 ml

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Ejemplo 1

Un paciente de sexo femenino (54 anos en 2010) presento una disminucion de la agudeza visual del ojo izquierdo seguida de una disminucion de agudeza visual del ojo derecho, 10 dfas mas tarde (mayo de 2002). La baja agudeza visual es indolora pero estuvo precedida de cervicalgias y cefaleas. Aparecio rapidamente una atrofia optica. En diciembre de 2002, presento durante algunos dfas problemas de equilibrio, problemas con el esfmter (disuria) y parestesias de los 4 miembros.

El examen neurologico puso en evidencia reflejos vivos en 4 miembros con el signo de Babinski bilateral, asf como un smdrome cerebeloso cinetico del miembro inferior izquierdo.

El IRM realizado en esta epoca muestra una leucoencefalopatfa que afecta la sustancia blanca periventricular, los fasdculos corticoespinales de las capsulas internas y del tronco encefalico con una hipersenal franca, las radiaciones opticas y los pedunculos cerebelosos, sobre todo a la derecha. El espectro RMN del 6 de diciembre de 2002 no muestra elevacion del pico de colina. La IRM medular es normal. Varios controles con IRM realizados en julio de 2003 y mayo de 2004 muestran un aspecto superponible (figura 1A). Sin embargo, el pico de colina estaba elevado de forma anomala en el espectro RMN de mayo de 2004.

En julio de 2003, cuenta los dedos a 20 cm a la derecha y ve la mano moverse hacia la izquierda.

En mayo de 2004, la agudeza visual se valora en 1,6/10 a la derecha y a 1/50 a la izquierda. Esta agudeza visual se mantiene estable hasta abril de 2006, momento en que se inicia un tratamiento con biotina a una dosis de 20 mg/dfa.

Despues de dos meses de tratamiento, la paciente tiene la impresion de ver un poco mejor. Despues de tres meses de tratamiento (07/2006), la agudeza visual se valora en 4/10 a la derecha y a 1/50 a la izquierda. Esta mejora inicial se mantiene en el control realizado a los 7 meses (nov. de 2006).

En diciembre de 2006, el tratamiento aumenta a 100 mg/dfa.

Despues de dos semanas, la paciente comienza a poder leer los titulares grandes de un periodico.

En julio de 2007 (despues de 15 meses de tratamiento), la agudeza visual se puntua en 6/10 a la derecha y a 1/20 a la izquierda. Los PEV visuales muestran en ese momento una respuesta cortical a la derecha retardada en +4,5DS (la respuesta era nula antes del tratamiento).

La paciente senala tambien una mejora de sus problemas de equilibrio. La IRM del mes de julio (2007) muestra una normalizacion del pico de colina, asf como una disminucion neta de la intensidad de senal de la leucoencefalopatfa (figura 1 B).

Ejemplo 2

Se proporciona a una paciente de 72 anos un tratamiento con una dosis muy alta de biotina (en 2010). Esta paciente se quejaba de migranas desde que tema 20 anos.

En 2004 (66 anos), muestra problemas psiquiatricos del tipo de delirio de persecucion durante un ano. Se diagnostico una psicosis maniacodepresiva, a la vista de recurrencia de los trastornos de tipo de acceso mamaco (2 o 3 episodios en total).

En 2006, 2007 y 2008, presenta problemas de deambulacion paroxfsticos, descritos como problemas de equilibrio asociados a una debilidad de los miembros inferiores que duraban, cada vez, menos de 24 horas.

El 1er episodio de 2006 fue acompanado de fiebre, y la puncion lumbar realizada en ese momento mostro 17 elementos (linfocitos), una proteinoraqmca de 0,3 g/l. Entre estos episodios, siguio presentando algunos problemas de equilibrio.

A finales de 2006 aparecio una disminucion de la agudeza visual bilateral indolora, predominante del lado derecho, "de agravamiento en incrementos" entre 2006 y 2007 (en 2007, contaba solamente los dedos a la derecha, y la agudeza visual a la izquierda se habfa valorado en 2/10).

Durante el verano de 2008, los problemas de equilibrio se volvieron permanentes.

El examen clmico realizado en mayo de 2009 mostro un discreto smdrome cerebeloso estatico, pero tambien cinetico, del miembro superior derecho. Los reflejos oseotendinosos estaban vivos en los cuatro miembros, pero no existfa el signo de Babinski.

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La IRM cerebral mostro una leucoencefalopatia constituida por hipersenales periventriculares, fasdculos piramidales en los pedunculos cerebrales y del diencefalo. Esta leucoencefalopatfa tambien afectaba a las radiaciones opticas y, en menor medida, a los pedunculos cerebelosos (Figura 2A).

Los potenciales visuales evocados realizados en junio de 2009 no mostraban ninguna respuesta cortical. La agudeza visual se valoro en 1 a la derecha; 2/10 a la izquierda. En ese momento, la paciente se quejaba ademas de cefaleas frecuentes (al menos una crisis por semana). Un tratamiento con biotina (3 x 100 mg/dfa) se inicio en junio de 2009.

En septiembre de 2009, la paciente noto una mejora de su agudeza visual: podfa leer numeros de telefono, distingma los rostros y podfa leer los titulares grandes de los periodicos. Senalo una disminucion importante de la frecuencia de las cefaleas: 1 a 2/mes. El equilibrio era mas firme, especialmente en la media vuelta. Podfa cocinar sola, algo que no podfa hacer anteriormente. La IRM no mostraba cambios, asf como el espectro IRM cerebral. Por el contrario, los potenciales visuales evocados mostraron la reaparicion de una onda P100 a la izquierda (no se indico ninguna respuesta a la derecha) de latencia prolongada (126,5 ms).

El tratamiento se prosiguio a la misma dosis. En enero de 2010 (despues de 6 meses de tratamiento), los potenciales evocados mostraban un esbozo de onda P100 a la derecha, asf como una mejora de la latencia de la onda P100 izquierda (paso de 126,5 a 111,8 ms). El espectro de IRM cerebral mostro una disminucion neta del pico de colina y del cociente colina/creatinina, mientras que la leucoencefalopatfa permaneda inalterada (Figura 2B). El tratamiento con biotina se aumento a 600 mg/dfa. Este tratamiento sigue en curso.

Ejemplo 3

Un paciente de 40 anos (nacido en 1970) presentaba varios episodios de diplopia transitorios por los que habfa acudido al medico en 2004, sin que fuera posible encontrar una etiologfa.

En enero de 2007, presento por la manana al despertar una disartria pseudo ebria. Esta disartria se agravo ligeramente entre enero y febrero de 2007. En marzo de 2007, tras su hospitalizacion, la exploracion clmica mostro simplemente una disartria ataxica, asf como smdrome cerebeloso estatico leve. Por otra parte, la exploracion clmica fue normal. La puncion lumbar mostro un lfquido inflamatorio con 7 elementos/mm3 (linfocitos). La IRM cerebral mostro una leucoencefalopatfa que afectaba los fasdculos corticoespinales de las capsulas internas y del tronco encefalico, las radiaciones opticas y mas debilmente la sustancia blanca periventricular (Figura 3A). La agudeza visual era normal.

En marzo de 2007, se inicio un tratamiento con biotina (200 mg/dfa) con una duracion total de 2 meses. Aunque no se constato ninguna mejona clmica, la IRM de control realizada en enero de 2008 mostro una desaparicion completa de la leucoencefalopatfa (Figura 3B). Los potenciales visuales evocados mostraron componentes corticales de latencia y morfologfa normal a la derecha, aunque de amplitud reducida. A la izquierda, la respuesta cortical era dispersa. Estos resultados eran coherentes con una disfuncion infraclmica de las vfas visuales izquierdas.

Este paciente se perdio entre octubre de 2008 y julio de 2010 y detuvo su tratamiento durante dicho periodo de tiempo. Su estado neurologico se ha agravado, especialmente su disartria y sus problemas de equilibrio, y este agravamiento le ha llevado a utilizar una silla de ruedas. Durante ese periodo de tiempo, aparecio en la IRM cerebral una atrofia del tronco encefalico y del cerebelo. La reanudacion del tratamiento permitio la estabilizacion del estado del paciente.

Ejemplo 4

Una paciente de 49 anos, nacida en 1961, presentaba antecedentes de uveitis posterior bilateral complicada con una coriorretinitis y una catarata bilateral. No se descubrio ninguna etiologfa, a pesar de realizar un estudio exhaustivo. Tema sobrepeso y diabetes de tipo 2. Estaba bajo seguimiento psiquiatrico desde 1998 debido a trastornos psicoticos surgidos tras el parto de su hijo. Desde ese momento, estuvo hospitalizada de forma reiterada por episodios de delirio con alucinaciones omricas. Se realizo una IRM en el marco del examen de su enfermedad, que mostro una leucoencefalopatfa que afectaba los fasdculos corticoespinales, pedunculos cerebelosos, las radiaciones opticas y la sustancia blanca periventricular. El examen clmico mostro una ataxia cerebelosa, muy discreta, pero nada mas.

En septiembre de 2008, se inicio un tratamiento con biotina (100 mg dos veces al dfa). Tres meses mas tarde (diciembre), la IRM de control mostro una disminucion significativa del pico de colina, pero sin modificacion de la leucoencefalopatfa. Despues, se perdio a la paciente.

Conclusion

La tabla I siguiente resume los smtomas clmicos y observaciones radiologicas y neurofisiologicas de los pacientes de los ejemplos 1 a 4.

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Tabla I: caracteristicas antes del tratamiento

Paciente: 1 2 3 4

Caracteristicas clmicas

Sexo: F F M F

Edad en la ultima exploracion: 53 71 38 47

Edad al inicio de los problemas: 46 68 34 37

Disminucion de la agudeza visual bilateral: + + - +

Smdrome cerebeloso: + + + +

Smdrome piramidal: + - - -

Problemas psiquiatricos: - + - +

cefaleas: + + - -

Caracteristicas radiologicas, electrofisiologicas y biologicas

Leucoencefaloparia periventricular: + + - +

Hipersenal de las radiaciones opticas: + + + +

Hipersenal de los pedunculos cerebelosos: + + - +

Hipersenal de los fasdculos corticoespinales: + + + +

Elevacion de la colina (SRMN): + + NF +

PEV: retardo de las ondas 100 o ausencia de respuesta: + + + NF

EMG: NI NI NI NI

Elementos por mm3 en el lfquido cefalorraqrndeo (LCR): 8 17 7 3

Protemas en el LCR: 0,72 0,3 0,5 0,34

NF: no realizado

As^ todos los pacientes han mostrado una mejora clmica o paraclmica despues de introducir un tratamiento con biotina a dosis altas.

Esta mejora se refiere a las manifestaciones clmicas (agudeza visual y ataxia) en 2 de 4 pacientes, (paciente 1 y 2) en las anomalfas de la IRM (disminucion de la hipersenal de la sustancia blanca) en 2 de 4 pacientes (pacientes 1 y 3), en las anomalfas de la espectroscopfa de resonancia magnetica (disminucion del pico de colina en el centro semioval) en 3 de 3 pacientes (l, 2, 4) y en los potenciales visuales evocados en 2 de 2 pacientes (pacientes 1 y 2). Se debe destacar que los dos pacientes que no han experimentado mejoria clmica neta con el tratamiento (aunque los parametros de IRM o espectroscopfa habfan mejorado) solamente mostraron smtomas muy leves al principio del tratamiento.

No todos los pacientes tuvieron el mismo grado de seguimiento durante el tratamiento (entre 3 meses y 1 ano). Parece, sin embargo, que los primeros signos para mejorar sean:

1) la disminucion de la agudeza visual en los pacientes que muestran una disminucion antes del tratamiento (pacientes 1 y 2);

2) la disminucion del pico de colina evaluada en el espectro RMN y mejora de los potenciales evocados visuales y despues

3) despues de al menos un ano, la disminucion de la hipersenal de la sustancia blanca de IRM (observada en los 2 pacientes con seguimiento mediante IRM durante un ano despues del tratamiento (pacientes 1 y 3).

Tabla II: resultados despues del tratamiento

Paciente: Mejora de la agudeza visual Mejora del smdrome cerebeloso Mejora de la leucoparia (IRM) Mejora del pico de colina Mejora de los PEV

1: + + + + +

2: + +/- - + +

3: - - + NF NF

4: - - - + NF

NF: no realizado

Referencias

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Debs R, Depienne C, Rastetter A, Bellanger A, Degos B, Galanaud D, Keren B, Lyon-Caen O, Brice A, Sedel F.

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Biotin-Responsive Basal Ganglia Disease (BBGD) in Europeans with novel SLC19A3 mutations. Arch Neurol. 2010 Jan;67(1):126-30.

Ozand PT, Gascon GG, Al Essa M, Joshi S, Al Jishi E, Bakheet S, Al Watban J, AI-Kawi MZ, Dabbagh O. Biotin- responsive basal ganglia disease: a novel entity. Brain. 1998 Jul;121 (Pt 7):1267-79.

Ramaekers VT, M, Rau G, Heimann G. (1993) Recovery from neurological deficits following biotin treatment in a biotinidase Km variant. Neuropediatrics 24:98-102.

Sedel F, Tourbah A, Fontaine B, Lubetzki C, Baumann N, Saudubray JM, Lyon-Caen O. Leukoencephalopathies associated with Inborn Errors of Metabolism in adults: a diagnostic approach. J Inherit Metab Dis. 2008 Jun;31(3):295-307.

Subramanian VS, Marchant JS, Said HM. Biotin-responsive basal ganglia disease-linked mutations inhibit thiamine transport via hTHTR2 : biotin is not a substrate for hTHTR2. Am J Physiol. 2006;291(5):851-859 Vlasova TI, Stratton SL, Wells AM, Mock NI, Mock DM. Biotin deficiency reduces expression of SLC19A3, a potential biotin transporter, in leukocytes from human blood. J Nutr. 2005;135(1): 42-47.

Wolf B, Pomponio RJ, Norrgard KJ, Lott IT, Baumgartner ER, Suormala T, Ramaekers VT, Coskun T, Tokatli A, Ozalp I, Hymes J. J Pediatr. 1998;132(2):362-5.

Zempleni J, Wijeratne SS, Hassan YI. Biotin. Biofactors 2009;35(1):36-46.

Zeng WQ, Al-Yamani E, Acierno JS Jr et al. Biotin-responsive basal ganglia diease maps to 2q36.3 and is due to mutations in SCL19A3. Am J Hum Genet. 2005;77(1):16-26.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composicion farmaceutica para una administracion por via oral, que contiene 100 mg de biotina por dosis unitaria.

5 2. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada por que se presenta en forma de capsulas,

comprimidos (revestidos con pelfcula o no), pastillas o pMdoras.
3. Composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, caracterizada por que contiene biotina y excipientes, sin ningun otro principio activo.

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4. Composicion de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que contiene excipientes seleccionados entre el talco, celulosa microcristalina, lactosa, almidon, estearato de magnesio y acido estearico.
5. Biotina para su uso en el tratamiento de una deficiencia visual, en la que dicha deficiencia visual esta vinculada a 15 una leucoencefalopatfa que afecta las regiones siguientes de la sustancia blanca cerebral: sustancia blanca

periventricular, radiaciones opticas, fasdculos corticoespinales, pedunculos cerebelosos, asf como la observada mediante IRM cerebral, y una elevacion del pico de colina en el centro semioval, segun se observa mediante espectroscopia de resonancia magnetica nuclear, en la que la cantidad de biotina administrada al paciente es al menos igual a 3 mg/kgMa.

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6. Biotina para su uso en el tratamiento de una deficiencia visual de acuerdo con la reivindicacion 5, en la que la cantidad de biotina administrada al paciente es al menos igual a 5 mg/kgMa.