MX2014006589A

MX2014006589A - Régimen de dosificación para formulaciones de apolipoproteína.

Info

Publication number: MX2014006589A
Application number: MX2014006589A
Authority: MX
Inventors: Craig Rayner
Original assignee: Csl Ltd
Priority date: 2011-12-21
Filing date: 2012-11-02
Publication date: 2014-10-17
Also published as: BR112014014403A2; AU2012310259A1; ES2955110T3; CA2857968A1; US20140378376A1; HK1199813A1; JP2015500840A; EP2793913A1; DK2793913T3; KR20200037879A; CN113398245A; EP2793913A4; WO2013090978A1; SG11201402556RA; PL2793913T3; AU2012310259C1; AU2012310259B2; JP6144276B2; KR20140107536A; RU2017129700A3

Abstract

Se proporciona una formulación de apolipoproteína en una dosificación fija que es eficaz en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades o padecimientos que incluyen, pero no se limitan a enfermedad cardiovascular, síndrome coronario agudo, ateroesclerosis, angina de pecho inestable, e infarto al miocardio. Más particularmente, la formulación de apolipoproteína de dosificación fija despliega variabilidad inter-paciente relativamente reducida comparada con la dosis ajustada al peso. Típicamente, la formulación de apolipoproteína es una formulación de lipoproteína de alta densidad reconstituida que comprende ApoA1, uno o más lípidos tales como fosfatidilcolina, esfingomielina y/o fosfatidilglicerol y, opcionalmente, un detergente tal como un colato en un nivel que no induce toxicidad hepática.

Description

RÉGIMEN DE DOSIFICACIÓN PARA FORMULACIONES DE APOLIPOPROTEÍNA CAMPO TÉCNICO ESTA INVENCIÓN se refiere a dosificación fija de formulaciones de apolipoproteina . Más particularmente, esta invención se refiere al suministro de dosificación fija de formulaciones de apolipoproteina, es decir, en una cantidad independiente del peso corporal del paciente.

ANTECEDENTES La lipoproteina de alta densidad (HDL) es una clase de lipoproteínas heterogéneas que contienen lípido y proteína caracterizada por una alta densidad (>1.063 g/mL) y tamaño pequeño (diámetro de Stoke = 5 a 17 nm) . Las diversas subclases de HDL varían en contenidos cuantitativos y cualitativos de lípidos, apolipoproteínas , enzimas, y proteínas de transferencia de lípido, que resultan en diferencias en forma, densidad, tamaño, carga, y antigenicidad . La apolipoproteina A-I (Apo-Al) es la proteína HDL predominante, aunque otras apolipoproteínas tales como Apo-All y Apo-V pueden estar presentes.

Estudios epidemiológicos y clínicos han establecido una asociación inversa entre los niveles de colesterol de lipoproteina de alta densidad (HDL-C) y el riesgo de enfermedad cardiovascular (revisado en Assmann et al, 2004, Circulación 109 III-8). Más particularmente, la administración clínica de las formulaciones de apolipoproteína tal como en la forma de las formaciones de HDL reconstituida (rHDL) se ha demostrado que confieren efectos benéficos a los pacientes hipercolesterolémicos que sufren de síndromes coronarios agudos recientes (ACS) .

Las dosificaciones de formulaciones de apolipoproteína, tales como las formulaciones rHDL, se calculan típicamente de acuerdo al peso corporal del paciente o individuo a quien se administra la formulación. Este procedimiento para dosificación se basa en la suposición de que existe una correlación directa entre un peso corporal de una persona y su capacidad para distribuir y eliminar la formulación de apolipoproteína. Por lo tanto la expectativa es que la dosificación a base del peso corporal de la formulación de apolipoproteína pueda resultar en cada paciente que recibe la misma exposición a la apolipoproteína con mínima variación entre los pacientes del mismo o diferentes pesos corporales.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención ha descubierto sorprendentemente que las dosificaciones típicas de formulaciones de apolipoproteína, tal como las formulaciones de HDL reconstituida (rHDL) particularmente cuando se ajustan o se calculan de acuerdo con el peso corporal del paciente, despliega la variabilidad considerable entre pacientes en términos de exposición a la apolipoproteina (tal como apoA-I) administrada en la formulación. Más particularmente, se ha demostrado que la variabilidad inter-paciente en la exposición a apolipoproteina cuando se dosifica a pacientes basados en su peso corporal es mayor que la observada con un procedimiento de dosificación fija.

Es un objeto de la invención proporcionar una formulación de apolipoproteina en una dosificación que alivia o evita una o más de las deficiencias de las formulaciones de apolipoproteina de la técnica anterior.

Es un objeto preferido de la invención proporcionar una formulación de apolipoproteina en una dosificación que es eficaz en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades o padecimientos que incluyen, pero no se limitan a enfermedad cardiovascular.

Es otro objeto preferido de la invención proporcionar una formulación de apolipoproteina en una dosis la cual despliega variabilidad inter-paciente relativamente reducida cuando se mide por la exposición del paciente a componentes de apolipoproteina de la formulación de apolipoproteina .

En un primer aspecto, la invención proporciona un método para tratar profiláctica o terapéuticamente una enfermedad, trastorno o padecimiento en un humano que incluye la etapa de administrar al humano una formulación de apolipoproteína de dosificación fija, para tratar por consiguiente tal enfermedad, trastorno o padecimiento en el humano .

En un segundo aspecto, la invención proporciona una formulación de apolipoproteína de dosificación fija para su uso en tratar profiláctica o terapéuticamente una enfermedad, trastorno o padecimiento en un humano.

En un tercer aspecto, la invención proporciona una formulación de apolipoproteína de dosificación fija que comprende una apolipoproteína o un fragmento de la misma, en una dosificación fija terapéuticamente efectiva.

Adecuadamente, la formulación de apolipoproteína de dosificación fija es terapéuticamente efectiva en la administración a un humano de cualquier peso corporal, o de cualquier peso corporal en un margen de peso corporal.

Adecuadamente, la formulación de apolipoproteína de dosificación fija despliega variabilidad inter-paciente relativamente reducida en la exposición de la apolipoproteína de la formulación comparada con aquella la cual puede observarse o asociarse con un régimen de dosificación ajustada al peso.

En un cuarto aspecto, la invención proporciona un método para producir una formulación de apolipoproteína de dosificación fija que comprende una apolipoproteina o un fragmento de la misma, que incluye la etapa de producir la formulación de apolipoproteina en una dosificación fija la cual es terapéuticamente efectiva.

Adecuadamente, el método incluye la etapa de determinar una dosificación fija de la formulación de apolipoproteina que es terapéuticamente efectiva en la administración a un humano de cualquier peso corporal o de cualquier peso corporal en un margen de peso corporal. De preferencia, la dosificación fija se determina como aquella en la cual la formulación de apolipoproteina despliega variabilidad inter-paciente relativamente reducida en la exposición sobre un margen de pesos corporales de pacientes al constituyente de apolipoproteina de la formulación de apolipoproteina comparada con aquella la cual puede observarse o asociarse con una dosificación ajustada al peso administrada a pacientes sobre el mismo margen de peso.

En un quinto aspecto, la invención proporciona una formulación de apolipoproteina producida de acuerdo con el método del cuarto aspecto para tratar profiláctica o terapéuticamente una enfermedad, trastorno o padecimiento en un humano.

En un sexto aspecto, la invención proporciona una dosificación fija, equipo de apolipoproteina que comprende una o más dosificaciones unitarias de una formulación de apolipoproteína de dosificación fija de acuerdo con el segundo o tercer aspecto, o producido de acuerdo con el método del cuarto aspecto; y uno o más de otros componentes de equipo.

De preferencia, la enfermedad, trastorno o padecimiento incluyen enfermedad cardiovascular, hipercolesterolemia o hipocolesterolemia, inclusive el síndrome coronario agudo (ACS) , ateroesclerosis , angina de pecho inestable e infarto al miocardio.

En una forma preferida la apolipoproteína es Apo-Al o un fragmento de la misma.

Adecuadamente, la formulación de apolipoproteína es una formulación de lipoproteína de alta densidad reconstituida (rHDL) que comprende una apolipoproteína, un lípido y, opcionalmente, un detergente. A través de esta especificación, a menos que el contexto requiera lo contrario, las palabras "comprenden", "comprende" y "que comprende" se entenderá que implican la inclusión de un número entero establecido o grupo de números enteros aunque sin la exclusión de ningún otro número entero o grupo de números enteros.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Se hace referencia a las siguientes Figuras las cuales ayudan en la comprensión de modalidades no limitantes de la invención descritas en detalle en lo sucesivo en donde: La Figura 1 muestra una concentración de plasma de ApoA-I simulada mediana contra los perfiles de tiempo por régimen de dosificación (2 h de duración de infusión solamente) durante la semana 4 de la administración de dosis; La Figura 2 muestra las distribuciones proyectadas de la concentración de plasma de ApoA-I total contra los perfiles de tiempo por régimen de dosificación (2 h de duración de infusión solamente) durante la semana 4 de la administración de dosis. La linea representa el perfil mediano, la región sombreada representa el 95% del intervalo de predicción (PI); La Figura 3 muestra distribuciones de AUC0-72 de ApoA-I exógena para la última dosificación de regímenes semanales infundidos durante 2 h. La línea blanca representa la mediana de respuesta, el área sombreada de azul oscuro representa el margen intercuartílico y el área sombreada de azul claro representa el 95% de PI para 100 simulaciones. Las líneas horizontales rojas continuas exteriores muestran el ancho más amplio de las bandas en exposición para la dosificación de 40 mg/kg en el panel izquierdo en relación con aquellos para la dosificación fija equivalente (3.6 g) en el panel derecho. La línea roja continua interna une la mediana de exposición para esas dosis. Las líneas grises discontinuas muestran las exposiciones comparativas para la dosificación de 70 mg/kg en el panel izquierdo y la dosificación fija equivalente (6.3 g) en el panel derecho; La Figura 4 muestra distribuciones de AUC0-i68 de ApoA-I exógeno para la última dosificación de regímenes semanales infundidos durante 2 h. La línea blanca representa la mediana de respuesta, el área sombreada de azul oscuro representa el margen intercuartílico y el área sombreada de azul claro representa el 95% de PI para 100 simulaciones. Las líneas horizontales rojas continuas exteriores muestran el ancho más amplio de las bandas de exposición para la dosificación de 40 mg/kg en el panel izquierdo en relación con aquellos para la dosificación fija equivalente (3.6 g) en el panel derecho. La línea roja continua interna une la mediana de exposición para esas dosis. Las líneas grises discontinuas muestran las exposiciones comparativas para la dosificación de 70 mg/kg en el panel izquierdo y la dosificación fija equivalente (6.3 g) en el panel derecho; La Figura 5 muestra distribuciones de Cmax de ApoA-I exógena para la última dosificación de regímenes semanales infundidos durante 2 h. La línea blanca representa la mediana de respuesta, el área sombreada de azul oscuro representa el margen intercuartílico y el área sombreada de azul claro representa el 95% de PI para 100 simulaciones. Las líneas horizontales rojas continuas exteriores muestran el ancho más amplio de las bandas en exposición para la dosificación de 40 mg/kg en el panel izquierdo en relación con aquellos para la dosificación fija equivalente (3.6 g) en el panel derecho. La linea roja continua interna une la mediana de exposición para esas dosis. Las lineas grises discontinuas muestran las exposiciones comparativas para la dosificación de 70 mg/kg en el panel izquierdo y la dosificación fija equivalente (6.3 g) en el panel derecho; La Figura 6 muestra la relación entre la AUC0-72 de ApoA-I exógena (para la última dosificación de regímenes semanales infundidos durante 2 h) entre la dosificación fija y la dosificación de peso corporal. La línea blanca representa la mediana de respuesta, el área sombreada de azul oscuro representa el margen intercuartílico y el área sombreada de azul claro representa el 95% de PI para 100 simulaciones; La Figura 7 muestra la relación entre la AUC0-168 de ApoA-I exógena (para la última dosificación de regímenes semanales infundidos durante 2 h) y el peso corporal. La línea blanca representa la mediana de respuesta, el área sombreada de azul oscuro representa el margen intercuartílico y el área sombreada de azul claro representa el 95% de PI para 100 simulaciones; y La Figura 8 muestra la relación entre la Cmax de ApoA-I exógena (para la última dosificación de regímenes semanales infundidos durante 2 h) y el peso corporal. La línea blanca representa la mediana de respuesta, el área sombreada de azul oscuro representa el margen intercuartílico y el área sombreada de azul claro representa el 95% de PI para 100 simulaciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA La invención al menos parcialmente surge del descubrimiento inesperado de que el régimen de dosificación fija para formulaciones de apolipoproteína (por ejemplo, rHDL) independiente del peso corporal del paciente tiene menos impacto en la exposición de apo-I sobre un margen de los pesos corporales del pacientes que aquellos expuestos por la dosificación ajustada al peso corporal. Por lo tanto, existe menos variabilidad ínter- paciente en la exposición a apo-Al asociadas con regímenes de dosificación fijas comparadas con los regímenes ajustados al peso corporal, particularmente en los extremos del margen de peso corporal humano .

En un aspecto preferido, la invención proporciona una formulación de apolipoproteína de dosificación fija en una dosis la cual es terapéuticamente efectiva en la administración a un humano de cualquier peso corporal, o de cualquier peso corporal en un margen de peso corporal.

En otro aspecto preferido, la invención proporciona un método para producir una formulación de apolipoproteína de dosificación fija que incluye la etapa de producir la formulación de apolipoproteína en una dosis la cual es terapéuticamente efectiva en la administración a un humano de cualquier peso corporal o de cualquier peso corporal en un margen de peso corporal.

Se apreciará que la presente invención se refiere a formulaciones de apolipoproteína que tienen eficacia terapéutica en tratar una o más enfermedades, trastornos o padecimientos sensibles a la terapia por tal formulación de apolipoproteína.

De preferencia, la apolipoproteína es Apo-Al o un fragmento de la misma. Las formulaciones de apolipoproteína de la presente invención pueden ser ya sea formuladas con lípido (por ejemplo, rHDL) o sin lípido (por ejemplo, apolipoproteína deslipidada) .

En una modalidad particular, la formulación de apolipoproteína es una formulación de rHDL. Como se utiliza en la presente, una formulación "HDL reconstituida (rHDL)" puede ser cualquier formulación de apolipoproteína artificialmente producida o composición que es funcionalmente similar a, análoga a, correspondiente a, o que imita, lipoproteína de alta densidad (HDL) típicamente presente en el plasma sanguíneo. Como se utiliza en la presente, una formulación de rHDL no es una preparación de liposoma. Las formulaciones de rHDL incluyen dentro de su alcance "HDL miméticos" y "partículas de HDL sintéticas". Adecuadamente, la formulación de rHDL comprende una apolipoproteína, un lipido y, opcionalmente, un detergente.

Las formulaciones de apolipoproteína tales como, pero no se limitan a, formulaciones de rHDL pueden comprender además colesterol. Las formulaciones de apolipoproteína pueden producirse utilizando solventes orgánicos, los cuales en algunos casos se utilizan para disolver el componente de lipido (por ejemplo, fosfatidilcolina ) cuando se produce la formulación, tal como se describe en la patente de los Estados Unidos 5,652,339. Sin embargo, se prefiere que la formulación de apolipoproteína se produzca en la ausencia de solvente orgánico.

La apolipoproteína puede ser cualquier apolipoproteína que sea un componente biológicamente activo, funcional de HDL de origen natural o de una lipoproteína de alta densidad reconstituida (rHDL) . Típicamente, la apolipoproteína es ya sea una polipoproteína derivada de plasma o recombinante tal como Apo-Al, Apo-All o Apo-AV, pro-apo-Al o una variante tal como Apo-Al Milano. De preferencia, la apolipoproteína es Apo-Al. También se contemplan fragmentos biológicamente activos de la apolipoproteína. Los fragmentos pueden ser de origen natural, sintético químico o recombinante. A modo de ejemplo solamente, un fragmento biológicamente activo de Apo-Al de preferencia tiene al menos 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 95-100% o incluso más de 100% de actividad estimulante de aciltransferasa lecitina-colesterol (LCAT) de Apo-I cuando se formula en una preparación de rHDL.

Adecuadamente, la apolipoproteina se encuentra en una concentración de aproximadamente de 5-100 g/L, de preferencia 10-50g/L o de mayor preferencia 25-45g/L. Esto incluye 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 y 100 g/L y cualesquier márgenes entre estas cantidades. En otras modalidades, la apolipoproteina puede encontrarse en una concentración de aproximadamente de 5 a 20 g/L, por ejemplo, aproximadamente de 8 a 12 g/L.

El lipido puede ser cualquier lipido que sea un componente de HDL de origen natural o de lipoproteina de alta densidad reconstituida (rHDL) . Tales lipidos incluyen fosfolipidos, colesterol, colesterol-esteres , ácidos grasos y/o triglicéridos . De preferencia, el lipido es un fosfolipido. Ejemplos no limitantes de fosfolipidos incluyen fosfatidilcolina (PC) (lecitina) , ácido fosfatidico, fosfatidiletanolamina (PE) (cefalina) , fosfatidilglicerol (PG), fosfatidilserina (PS), fosfatidilinositol (PI) y esfingomielina (SM) , fosfato de esfingosina-1 o derivados naturales o sintéticos del mismo. Derivados naturales incluye PC de huevo, PG de huevo, PC de soya, PC de soya hidrogenada, PG de soya, PS del cerebro, esfingolipidos , SM del cerebro, galactocerebrosida, gangliosidas , cerebrosidas, cefalina, cardiolipin, y dicetilfosfato. Derivados sintéticos incluyen dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) , didecanoilfosfatidilcolina (DDPC) , dierucoilfosfatidilcolina (DEPC) , dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) , distearoilfosfatidilcolina (DSPC) , dilaurilfosfatidilcolina (DLPC) , palmitoiloleoilfosfatidilcolina (POPC), palmitoilmiristoilfosfatidilcolina (PMPC) , palmitoilstearoilfosfatidilcolina (PSPC) , dioleoilfosfatidilcolina (DOPC), dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE) , dilauroilfosfatidilglicerol (DLPG), distearoilfosfatidilglicerol (DSPG) , dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG) , dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG) , distearoilfosfatidilglicerol (DSPG) , dioleoilfosfatidilglicerol (DOPG) , palmitoiloleoilfosfatidilglicerol (POPG) , ácido dimiristoilfosfátidico (DMPA) , ácido dipalmitoilfosfatidico (DPPA), ácido distearoilfosfatidico (DSPA) , dimiristoilfosfatidiletanolamina (DMPE) , dipalmitoilfosfatidiletanolamina (DPPE) , dimiristoilfosfatidilserina (DMPS) , dipalmitoilfosfatidilserina (DPPS) , distearoilfosfatidiletanolamina (DSPE) , dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE) dioleoilfosfatidilserina (DOPS), dipalmitoilesfingomielina (DPS ) y distearoilesfingomielina (DSSM) . El fosfolípido también puede ser un derivado o análogo de cualquiera de los fosfolipidos anteriores .

En otras modalidades especificas, el lipido es, o comprende, esfingomielina en combinación con un fosfolípido negativamente cargado, tal como fosfatidilglicerol (por ejemplo, 1 , 2-dipalmitoil-sn-glicero-3- [ fos o-rae- ( 1-glicerol)). Una combinación de esfingomielina y fosfatidilglicerol (particularmente 1, 2-dipalmitoil-sr¡-glicero-3- [fosfo-rac- (1-glicerol) ) se contemplan específicamente para su uso como el lipido. En estas modalidades, la esfingomielina y el fosfatidilglicerol pueden encontrarse presentes en cualquier relación adecuada, por ejemplo, de 90:10 a 99:1 (p:p), típicamente 95:5 a 98:2 y más típicamente 97:3.

De preferencia el fosfolípido es, o comprende, fosfatidilcolina, sola o en combinación con uno o más de otros fosfolipidos. Un ejemplo de otro fosfolípido es esfingomielina . En algunas modalidades, la formulación de apolipoproteína puede comprender un detergente.

Típicamente, aunque no exclusivamente el lipido puede encontrarse presente en una concentración de 10-100 g/L o de preferencia 30-60 g/L.

El detergente puede ser cualquier detergente iónico (por ejemplo, catiónico, aniónico, Zwitteriónico) o detergente no iónico, inclusive de ácidos biliares y sales de los mismos, adecuados para su uso en formulaciones de apolipoproteina (por ejemplo, rHDL) . Los detergentes iónicos pueden incluir ácidos biliares y sales de los mismos, polisorbatos (por ejemplo, PS80) , CHAPS, CHAPSO, bromuro de cetil trimetil amonio, lauroilsarcosina, ácido tert-octil fenil propansulfónico y ácido 4 ' -amino-7-benzamido-taurocólico .

Los ácidos biliares son esteroides deshidrolizados o trihidrolizados típicamente con 24 carbonos, que incluyen ácido cólico, ácido deoxicólico quenodeoxicólico o ácido ursodeoxicólico. De preferencia, el detergente es una sal bilirar tal como una sal colato, desoxicolato, quenodesoxicolato o ursodesoxicolato . Un detergente particularmente preferido es el colato de sodio.

Como se describe anteriormente, la formulación de apolipoproteina de dosificación fija se encuentra en una dosificación que es terapéuticamente efectiva en la administración a pacientes humanos de cualquier peso corporal o de cualquier peso corporal en un margen de peso corporal. Por consiguiente, la dosificación de formulación de apolipoproteina no se calcula, determina o selecciona de acuerdo al peso corporal particular del humano, tal como ocurriría típicamente con la "dosificación ajustada en peso".

Más bien, la formulación de apolipoproteina de dosificación fija se determina como una dosificación la cual cuando se administra a pacientes humanos de cualquier peso corporal o de cualquier peso corporal en un margen de peso corporal, puede desplegar variabilidad inter-paciente relativamente reducida en términos de exposición a los constituyentes de apolipoproteína de la formulación de apolipoproteína. La variabilidad inter-paciente relativamente reducida es comparada con aquella observada o asociada con la dosificación ajustada en peso de una población de pacientes.

La variabilidad de exposición puede expresarse o medirse en términos de la variación en la exposición de pacientes a apolipoproteína después de la administración de la formulación de apolipoproteína de dosificación fija. De preferencia, la variabilidad es aquella que puede presentarse cuando la formulación de apolipoproteína de dosificación fija se administra a los pacientes humanos sobre un margen de peso comparado con la variabilidad que puede producirse para dosificaciones ajustadas al peso administradas a pacientes humanos sobre el mismo margen de peso como los pacientes de dosificación fija. En algunas modalidades, la exposición a apolipoproteína puede medirse como exposición promedio (por ejemplo, exposición de la media o la mediana), exposición total (por ejemplo, la cantidad integrada sobre el tiempo de exposición) o el nivel de exposición máxima (por ejemplo, Cmax) . Generalmente, el peso o margen de peso es de 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 ó 200 kg, o cualquier margen entre estos valores. De preferencia, el peso o margen de peso es de 20-200 kg, 20-60 kg, 40-160 kg, 50-80 kg, 60-140 kg, 70-80 kg, 80-120 kg, 100-180 kg o 120-200 kg.

Adecuadamente, la variabilidad es menor que 100% o de preferencia 99%, 98%, 97%, 96% 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, o menos de 90%, 85% u 80% de la variabilidad que se presenta con la dosificación ajustada al peso. La variabilidad puede calcularse y expresarse por cualquier representación estadística conocida en la técnica, que incluye como un coeficiente de variación (por ejemplo, % de CV) , desviación estándar, error estándar o similares, aunque sin limitación al mismo.

A pesar de la administración de una formulación de apolipoproteína de dosificación fija a pacientes de peso corporal notablemente diferentes, la exposición de los pacientes a apolipoproteína es sorprendentemente uniforme. Por consiguiente, se propone que la eficacia terapéutica de la formulación de apolipoproteína de dosificación fija no estará sustancialmente comprometida o reducida comparada con una dosificación ajustada al peso.

A manera de ejemplo solamente, se ha demostrado que no existen diferencias en la exposición total a apolipoproteína en la administración de una formulación de apolipoproteína de dosificación fija a pacientes en el margen de peso de 60-120 kg. Además, Cmax para apolipoproteína disminuyó por un promedio de 16% sobre el margen en peso de 60- 120 kg.

En comparación, para los regímenes de dosificación ajustada al peso utilizando la misma formulación de apolipoproteína, una duplicación del peso corporal de 60 kg a 120 kg requiere una duplicación de la dosis de apolipoproteína y exposiciones de apoA-I incrementadas.

Formulaciones de apolipoproteína de dosificación fija pueden administrarse en múltiples dosis en cualquier frecuencia adecuada que incluye diariamente, dos veces por semana, semanalmente, quincenalmente o mensualmente . Las formulaciones de apolipoproteína de dosificación fija pueden administrarse por cualquier ruta de administración conocida en la técnica, tal como administración intravenosa (por ejemplo, como un bolo o por infusión continua durante un periodo de tiempo tal como por encima de 60, 90, 120 ó 180 minutos), por rutas intra-musculares , intra-peritoneales , intra-arteriales incluyendo directamente en las arterias coronarias, intra-cerebroespinales , sub-cutáneas , intramusculares, intra-sinoviales, intra-tecales, orales, tópicas, o por inhalación. Típicamente, las formulaciones de apolipoproteí a de dosificación fija se administran parenteralmente, tal como por infusión intravenosa o inyección.

Las dosificaciones fijas preferidas incluyen 0.1-15g, 0.5-12g, l-10g, 2-9g, 3-8g, 4-7g o 5-6g de apolipoproteina . Las dosificaciones fijas particularmente preferidas incluyen l~2g, 3-4g, 5-6g o 6-7g de apolipoproteina. Ejemplos específicos no limitantes, de regímenes de dosificaciones fijas incluyen 0.25g, 0.5g, lg, 1.7g, 2g, 3.4g, 4g, 5.1g, 6g, 6.8g y 8g de apolipoproteina.

Ejemplos específicos no limitantes de regímenes de administración de dosificación fija que pueden emplearse incluyen 0.25g, 0.5g, lg, 1.7g, 2g, 3.4g, 4g, 5.1g, 6g, 6.8g u 8g semanalmente, por infusión intravenosa durante 90 min, 0.25g, 0.5g, lg, 1.7g, 2g, 3.4g, 4g, 5.1g, 6g, 6.8g u 8g de apolipoproteina semanalmente por infusión intravenosa durante 120 min o 0.25g, 0.5g, lg, 1.7g, 2g, 3.4g, 4g, 5.1g, 6g, 6.8g u 8g de apolipoproteina dos veces por semana por infusión intravenosa durante 90 min o durante 120 min.

En aún otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar profiláctica o terapéuticamente una enfermedad, trastorno o padecimiento en un humano que incluye la etapa de administrar al humano una formulación de apolipoproteina descrita en la presente.

Adecuadamente, la enfermedad, trastorno o padecimiento sensible a la administración profiláctica o terapéutica de la formulación de apolipoproteina de dosificación fija incluye tales enfermedades, trastornos o padecimientos como enfermedad cardiovascular (por ejemplo, síndrome coronario agudo (ACS) , ateroesclerosis, angina de pecho inestable e infarto al miocardio) o enfermedades, trastornos o padecimientos tales como diabetes, apoplejía, función renal deteriorada, o infarto al miocardio que predispone a ACS, hipercolesterolemia (por ejemplo, colesterol en suero elevado o colesterol de LDL elevado) e hipocolesterolemia que resulta de niveles reducidos de lipoproteína de alta densidad (HDL) , tal como sintomático de la enfermedad de Tangier, aunque sin limitación a la misma.

La invención también proporciona una dosificación fija, equipo de apolipoproteína que comprende una o más dosis unitarias de la formulación de apolipoproteína de dosificación fija descrita en la presente y uno o más de otros componentes de equipo.

Adecuadamente, el equipo es para tratar profiláctica o terapéuticamente una enfermedad, trastorno o padecimiento en un humano, como se describe anteriormente.

Ejemplos no limitantes de uno o más de otros componentes de equipo incluyen instrucciones para su uso; frascos, contenedores u otros recipientes de almacenaje que contienen cada una de las dosis unitarias; dispositivos de administración tales como agujas, catéteres, jeringas, tubos y similares; y/o envase adecuado para almacenar en forma segura y conveniente y/o transportar el equipo. De preferencia las instrucciones para su uso son una etiqueta o inserto del paquete, en donde el inserto de etiqueta o paquete indican que la formulación de apolipoproteina puede utilizarse para tratar una enfermedad o padecimiento tal como enfermedad cardiovascular al administrar una cantidad de dosificación fija a un sujeto humano en necesidad del mismo.

Un 'inserto de paquete' se refiere a instrucciones incluidas en paquetes comerciales de las formulaciones de apolipoproteina, que contiene información acerca de las indicaciones, uso, dosificación, administración, contrAlndicaciones y/o advertencias con respecto al uso de formaciones de apolipoproteina.

Para los propósitos en la presente, un 'frasco' se refiere a un contenedor el cual contiene una formulación de apolipoproteina. El frasco puede estar sellado con un tapón perforable por una jeringa. Generalmente, el frasco se forma de un material de vidrio. Por consiguiente, un frasco de preferencia comprende la formulación de rHDL liofilizada con un contenido de proteina de 0.25g, 0.5g, lg, 2g, 2.5g, 3g, 3.5g, 4g, 4.5g, 5g, 5.5g, 6g, 6.5g, 7g, 8g o 10 g por frasco. De mayor preferencia el contenido de apolipoproteina es cualquiera de 0.5g, lg, 2g, 4g, 6g, 8g o 10 g por frasco.

La formulación de apolipoproteina en el frasco puede encontrarse en diversos estados incluyendo liquido, liofilizado, congelado etc. La formulación de apolipoproteína de dosificación fija se establece de preferencia como un líquido. La estabilidad puede medirse por cualquier medio conocido en la técnica, aunque la turbidez es una medición preferida. Un nivel de turbidez por debajo de aproximadamente 10, 15, 20 ó 30 NTU puede considerarse generalmente una formulación de una formulación de dosificación fija estable. Las mediciones de turbidez pueden tomarse al incubar las formulaciones de apolipoproteína de dosificación fija durante períodos de tiempo tales como 0 horas, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 18 horas, 24 horas, 36 horas, 72 horas, 7 días y 14 días a temperatura de almacenamiento tal como temperatura ambiente o 37 °C. De preferencia las formulación de apolipoproteína de dosificación fija se considera estable como un líquido cuando se almacena durante 14 días a temperatura ambiente y muestra una turbidez de menos de aproximadamente 15 NTU.

El equipo puede facilitar la administración de la formulación de apolipoproteína de dosificación fija por un profesional de la salud o la auto-administración por un paciente o cuidador.

Como se describió previamente, la formulación de apolipoproteína de dosificación fija descrita en la presente puede ser cualquier formulación de apolipoproteína. De preferencia, la formulación de apolipoproteína es una formulación de rHDL que comprende una apolipoproteína, lípido y, opcionalmente, un detergente. Por consiguiente, la apolipoproteína de dosificación fija o formulación de rHDL puede aplicarse generalmente a cualquiera de tales formulaciones que puedan administrarse usualmente por dosificación "ajustada al peso". Ejemplos no limitantes de formulaciones de los rHDL incluyen aquellas descritas en la WO2003/096983; US20040266662; WO2005/041866 WO2006/100567 ; WO06/20069240; y WO2010/093918 , WO2012/000048 y WO2012/109162.

Un ejemplo no limitante particular es una formulación de rHDL que comprende Apo-Al y uno o más fosfolípidos que incluyen esfingomielina y uno o más fosfolípidos negativamente cargados tales como fosfatidilinositol y fosfatidilglicerol .

En algunas modalidades, el detergente se encuentra ausente de la formulación de rHDL de dosificación fija. En otras modalidades, el detergente se encuentra presente en la formulación de rHDL de dosificación fija. En una modalidad preferida, la formulación de rHDL de dosificación fija comprende un detergente a un nivel el cual no es tóxico, o al menos despliega relativamente baja toxicidad. A este respecto, se hace referencia a WO2012/000048 la cual proporciona una descripción detallada en una formulación de rHDL de acuerdo con esta modalidad.

El trabajo que conduce a la presente invención, se ha demostrado que algunas formulaciones de los rHDL desplegaron toxicidad hepática en la administración de la formulación de rHDL a un humano, tal como se evidencia por la función hepática normal o comprometida. Ejemplos no limitantes de las funciones hepáticas que pueden ser anormales o comprometidas incluyen actividad de aminotransferasa de alanina elevada (ALT), la actividad de aminotransferasa de aspartato elevada (AST) y o niveles de bilirrubina elevados. Un ejemplo de una formulación de rHDL a un nivel que provocó toxicidad hepática se describe en Tardif et al., 2007, JAMA-Exp. 297 El. De preferencia la formulación de apolipoproteina de dosificación fija no despliega toxicidad hepática.

La toxicidad hepática puede evaluarse por diversos modelos in vitro e in vivo. Un ejemplo de un modelo in vitro utiliza células HEP-G2. Esto implica el crecimiento de células HEP-G2 en la fase de registro. Las células se removieron entonces a partir del medio de cultivo y se lavaron en PBS antes de la tripsinización y resuspensión en 10 mL de medio de cultivo (90% de D EM, 10% de FCS inactivado, 1% de aminoácidos no esenciales, 1% de Penicilina/Estreptomicina) . El crecimiento celular y viabilidad se monitorean utilizando un hemocitometro de Neubauer y la tinción con azul tripán. Las alícuotas de 100 µ??, que contienen 10x10 C/mL se siembran subsecuentemente en placas de fondo en F de 96 pozos y se incuban durante la noche a 37°C, C02 al 5%, H20 al 95%. Los ejemplos (700 \iL) que contienen los artículos de prueba (por ejemplo, formulaciones de rHDL) se preparan por adición del medio de cultivo. El medio de la primera hilera de pozos se remueve y se agregaron 200 µ?_ de la solución de artículo de prueba. Una serie de dilución de 1:2 en serie se contempla en las placas. Las placas entonces se incuban durante 72 horas a 37°C, C02 al 5%, H20 al 95%. Después de lo cual la viabilidad celular se determina. Esto puede hacerse al agregar 50 yL de 3x de Solución Roja Neutra (70mg de Roja Neutra en lOOmL de PBS) a cada pozo. Las placas se incuban durante 2 horas a 37°C, C02 al 5%, H20 al 95% y los pozos lavados una vez con 200 µ? de PBS. Después de esto se agregaron 100 µ?, de etanol a cada placa y las placas se agitaron durante 20 minutos antes de que se leyeran a 540nm.

Un ejemplo de un modelo de hepatoxicidad in vivo es el modelo del conejo consciente. El modelo utiliza conejos los cuales se han colocado en un dispositivo de restricción ( inmovilizador de conejo) y catéteres i:v. se insertan en las venas de su oreja. Los artículos de prueba se dan como una infusión i.v. de 40 minutos. Las muestras sanguíneas se toman de la artería de la oreja y se recolectan en frascos de suero y estreptoquinasa-plasma (5%) . Las muestras sanguíneas se procesan en suero, se almacenan' a -20°C y en plasma y se almacenan en -80°C. Las muestran pueden evaluarse para el nivel de actividad de ALT y AST utilizando equipos de prueba fotométrica enzimática disponibles comercialmente (Greiner Biochemica) . Mientras que los niveles de ApoA-I de humano pueden determinarse utilizando un ensayo nefelométrico . De preferencia, el nivel del detergente cuando se encuentra presente en las formulaciones de apolipoproteina de dosificación fija es de aproximadamente 5-35% de aquel el cual despliega toxicidad hepática. Este margen incluye, por ejemplo, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% y 35%. De mayor preferencia, el nivel del detergente es aproximadamente 5-20% de aquel el cual despliega toxicidad hepática. Ventajosamente, el nivel es aproximadamente 5-10% de aquel el cual despliega toxicidad hepática. De preferencia, estos niveles se expresan en términos del nivel mínimo o de umbral del detergente que despliega toxicidad hepática.

A manera de ejemplo, un nivel de detergente que no se ha demostrado que provoca, resulta en o al menos se asocia con toxicidad hepática es 0.3g/g de Apo-Al o 6g/L de la formulación de rHDL (a 20g/L Apo-Al) . Por consiguiente, 5-10% de este nivel de detergente es 0.015-0.03 g/g de Apo-Al o 0.5-0.9 g/L de la formulación de rHDL (a 3Qg/L de Apo-Al).

El "nivel" del detergente puede ser una cantidad absoluta de detergente, una concentración de detergente (por ejemplo, masa por volumen unitario de la formulación de rHDL) y/o una relación de la cantidad o concentración de detergente en relación con otra cantidad o concentración de un componente de la formulación de rHDL. A manera de ejemplo solamente, el nivel del detergente puede expresarse en términos de la masa total de apolipoproteína [por ejemplo, Apo-Al) presente en la formulación de rHDL.

Una concentración de detergente de no menos de aproximadamente 0.45 g/L de la formulación de rHDL con 30 g/L de apolipoproteína es óptima en términos de tanto estabilidad como atoxicidad. La estabilidad puede medirse ventajosamente por cualquier medio conocido en la técnica, aunque la turbidez de la formulación de rHDL es una medición preferida.

En una modalidad preferida adicional, la formulación de rHDL de dosificación fija comprende un lípido a un nivel que no provoca toxicidad hepática. Adecuadamente, el nivel de lípido es de aproximadamente de 20-70% de aquella la cual provoca, o se asocia con, toxicidad hepática. En modalidades particulares, el nivel de lípido es de preferencia de aproximadamente 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% o 65% de aquella la cual provoca, o se asocia con, toxicidad hepática, y cualesquier márgenes entre estas cantidades. De preferencia, estos niveles se expresan en términos del nivel mínimo o umbral de lípido que despliega toxicidad hepática.

A manera de ejemplo, al provocar un nivel de lipido el cual se ha demostrado en el trabajo que conoce la presente invención, resulta en o al menos se asocia con toxicidad hepática es de 84 g/L. Por consiguiente el lipido se encuentra preferiblemente en una concentración de aproximadamente 30-60 g/L. Esto incluye 30, 35, 40, 45, 50, 55 y 60 g/L y cualesquier márgenes entre estas cantidades. Una concentración particularmente ventajosa del lipido es aproximadamente 30-50g/L, o en ciertas modalidades aproximadamente 34 ó 47g/L.

El "nivel" de lipido puede estar en una cantidad absoluta de lipido, una concentración de lipido (por ejemplo, masa por unidad de volumen de formulación de rHDL) y/o una relación de la cantidad o concentración de lipido en relación con otra cantidad o concentración de un componente de la formulación de apolipoproteína de dosificación fija. A manera de ejemplo solamente, el nivel de lipido puede expresarse en términos de una relación molar de apolipoproteína (por ejemplo, Apo-Al) presente en la formulación de rHDL de dosificación fija.

En una modalidad preferida, la relación molar de apolipoproteína: lipido se encuentra en el margen de 1:20 a 1:100. Este margen, incluye relaciones molares tales como 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80 y 1:90. De mayor preferencia, la relación molar de apolipoproteína : lipido se encuentra en el margen de 1:40 a 1:75. Una relación particularmente ventajosa de apolipoproteina : lipido es aproximadamente 1:40 ó 1:55.

En otras modalidades, la relación molar de apolipoproteina : lipido se encuentra en el margen de aproximadamente de 1:80 a aproximadamente de 1:120. Por ejemplo, la relación puede ser de 1:100 a 1:115, o de 1:105 a 1:110. En estas modalidades, la relación molar puede ser por ejemplo de 1:80 a 1:90, de 1:90 a 1:100, o de 1:100 a 1:110.

Adecuadamente, la formulación de apolipoproteina de dosificación fija descrita en la presente comprende además un estabilizador. En particular, el estabilizador mantiene la estabilidad de la formulación de rHDL durante la liofilización . Adecuadamente el estabilizador es un carbohidrato tal como una azúcar o alcohol de azúcar. Ejemplos de azúcar o alcoholes de azúcar adecuados son fructuosa, trehalosa, manitol y sorbitol. De preferencia, el estabilizador es un azúcar disacárido tal como sacarosa. Una concentración preferida de sacarosa es aproximadamente de 10-85 g/L (equivalente a aproximadamente 1.0-8.5% p/v) de una formulación de apolipoproteina de dosificación fija. De preferencia, la concentración de sacarosa es aproximadamente de 46-48 g/L (equivalente a aproximadamente de 4.6-4.8% p/v) o aproximadamente de 75 g/L (equivalente a aproximadamente 7.5% p/v), el cual se reduce relativamente comparado con las formulaciones de rHDL tal como CSL111. Se propone que esta sacarosa relativamente reducida puede permitir un índice infusión rápido de la formulación de rHDL de la invención. Otros estabilizadores pueden ser o incluir amino ácidos (por ejemplo, glicina, prolina), antioxidantes, emulsificantes , tensioactivos , agentes quelantes, gelatina, aceites sintéticos, polioles, alginato o cualesquier portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, aunque sin limitación a los mismos. A este respecto, se hace referencia a modo de ejemplo a "Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins", Frokjaer et al., Taylor &; Francis (2000) , "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 3ra edición, Kibbe et al., Pharmaceutical Press (2000) y Publicación Internacional WO2009/025754.

La reducción o remoción de detergente puede realizarse por cualquier medio conocido en la técnica que incluye filtración, adsorción hidrofóbica o cromatografía de interacción hidrofóbica, diálisis, absorción de intercambio iónico y cromatografía de intercambio iónico, por ejemplo.

En algunas modalidades, la resina de poliestireno no polar puede ser adecuada para reducir los niveles de detergente. Tales resinas de preferencia se encuentran en la forma de un copolímero reticulado (por ejemplo, un copolímero de estireno y divinilbenzeno reticulado) . Ejemplos no limitantes incluyen Amberlita XAD-2 y Bio Beads SM.

La filtración incluye la filtración en gel, permeación en gel, diafiltración y ultrafiltración, aunque sin limitación a los mismos, como bien conocidos en la técnica. Un ejemplo no limitante de permeación de gel puede utilizar dextrano reticulado poroso tal como resinas de Sephadex .

En una modalidad particularmente adecuada para la fabricación a gran escala, el nivel de detergente se reduce por diafiltración. De modo que las modalidades preferidas de la invención pueden ser completamente entendidas y puestas en efecto práctico, se hace referencia a los siguientes Ejemplos no limitantes.

EJEMPLOS INTRODUCCIÓN La lipoproteina de alta densidad (HDL) reconstituida consiste de apolipoproteina A-I (ApoA-I) humana purificada, el constituyente de proteina primaria de HDL. El HDL de bajo plasma se asocia con un riesgo incrementado de enfermedad arteria coronaria, una de las causas principales de muerte en los países desarrollados. En consecuencia, se ha postulado que HDL puede ser el protector de ateroesclerosis . El mecanismo por el cual HDL ejerce su efecto ateroprotector es complejo y no se entiende completamente, pero se cree que actúa en diversas etapas implicadas en el flujo de colesterol desde las células periféricas (incluyendo las células arteriales) hasta el hígado.

La formulación de rHDL descrita en este ejemplo es un agente terapéutico novedoso que imita la HDL endógena. La prueba de concepto se demostró por una formulación anterior de HDL reconstituida, CSLlll; en el ensayo ERASE, una segunda Fase de estudio de infusiones de CSLlll de corto plazo en 183 pacientes. Sin embargo, el desarrollo de CSLlll se cesó debido a hepatotoxicidad (Tardiff et al., 2010, supra y también se describe en mayor detalle en WO2012/000048 ) .

La formulación de rHDL descrita en este ejemplo consiste de apolipoproteína A-I (ApoA-I) humana purificada, el constituyente de proteína primaria de HDL (como se describe anteriormente y también se describe en mayor detalle en la O2012/000048 ) .

El objetivo principal fue proporcionar una justificación para una estrategia de dosificación apropiada (ajustada en peso o de dosificación fija) para la formulación de rHDL utilizando un procedimiento basado en modelos y simulaciones de Monte Cario.

MÉTODOS Procedimiento General Las simulaciones Monte Cario se realizaron utilizando modelos PK de población provisionales para ApoA-I desarrollados en este análisis. Las simulaciones utilizaron todos los componentes del modelo farmacocinético (PK) que incluyendo covariables determinadas para influir en la disposición de ApoA-I. Los medios de población estimados (valores típicos) y los valores de variabilidad intersujeto se utilizaron para definir las distribuciones de los parámetros de PK provisionales y las simulaciones utilizadas de muestreo al azar de estas distribuciones. La aleatoriedad descrita en este proceso de muestreo reflejó la variabilidad intersujeto en-los parámetros del modelo.

Los parámetros PK generados aleatoriamente se utilizaron para simular las concentraciones de plasma de ApoA-I para cada paciente virtual en las simulaciones. Las estimaciones de error residual, a partir del modelo de PK, se utilizaron para introducir errores de medición en las predicciones de concentración. Utilizando las predicciones de concentración (que ahora se incorporan tanto en la variabilidad intersujeto como en el error de medición), se calcularon para cada paciente virtual la métrica de exposición de ApoA- I seleccionado.

Los resultados se resumen gráficamente en una forma tubular .

Especificaciones de Simulación La exposición de ApoA-I se simuló por separado para cada una de los siguientes regímenes de dosificación: 40, 70 y 100 mg/kg semanalmente por infusión intravenosa (IVI) durante 90 minutos y 120 minutos • 1.7, 3.4 y 5.1 g semanalmente por IVI durante 90 minutos y 1.7, 3.4, 5.1 y 6.8 g semanalmente por IVI durante 120 minutos • 1.7, 3.4 y 5.1 g dos veces por semana por IVI durante 90 minutos y durante 120 minutos La dosificación se supone que se continuó durante un período de 4 semanas. Para los regímenes de dos veces por semana, la segunda dosis semanal se administró 72 horas después del inicio de la primera administración de dosis.

Puesto que el peso corporal, la depuración de creatinina (CLCR) y el sexo se identificaron como fuentes significativas de variabilidad intersujeto para ApoA-I, los márgenes clínicamente relevantes de estos variables de paciente se incluyeron en las simulaciones: • Peso corporal: 60, 80, 100 y 120 kg por ApoA-I • CLCR: 50, 80 y 140 ml/min · Edad: 20, 60 y 80 años • Hombres y mujeres en proporciones iguales.

Cada conjunto de simulación incluye cada variante de paciente relevante y combinación del régimen de dosificación. Por consiguiente, hubieron 456 sujetos virtuales (es decir 4 valores de peso corporal x 3 valores de CLCR x 2 de sexo x 19 regímenes de dosificación) en el conjunto de simulación de ApoA-I. Se realizaron 100 simulaciones .

Las mediciones de concentración de plasma se asignaron para ocurrir en 0, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 y 168 h del inicio de la primera dosis para los regímenes semanales y a 0, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 73, 73.5, 74, 75, 76, 78, 80, 90, 96, 108, 120, 144 y 168 h del inicio de la primera dosis para los regímenes de dos veces por semana. El muestreo se condujo durante la primera y cuarta semana de dosificación.

Los criterios de evaluación de interés fueron la concentración plasmática total contra los perfiles de tiempo y la concentración plasmática máxima (Cmax) exógena, el área bajo la curva de 0 a 72 hr (AUC0-72) y el área bajo la curva de 0 a 168 hr (AUC0-i68) después de cada régimen de dosificación. Se calcularon Cmax y AUC0-72 para la primera y última dosis mientras que se calculó AUC0-i68 para la primera y última semanas de dosificación. Las concentraciones plasmáticas exógenas para las determinaciones de exposición se calcularon al sustraer la concentración plasmática de valor de referencia de la concentración plasmática total simulada en cada punto de tiempo.

RESULTADOS Exposiciones de ApoA-I Proyectadas por el Régimen de Dosificación La mediana proyectada (FIGURA 1) y las distribuciones (FIGURA 2) de la concentración de plasma de ApoA-I contra los perfiles de tiempo se muestran por el régimen de dosificación (duraciones de infusión de 2 h mostradas) . Dado una mediana peso corporal de 90 kg, la mediana de exposición para las dosis de 40 mg/kgs reflejan una dosis de 3.6 g y es comparable con la dosis fija de 3.4 g (véase FIGURA 1) . Similarmente, la mediana de exposición para la dosis de 70 mg/kg refleja 6.3 g y es aproximadamente comparable con la dosis fija de 6.8 g.

La Tabla 1 resume las exposiciones de ApoA-I proyectadas durante las cuatro semanas de administración de dosis por el régimen de dosificación. A pesar de las exposiciones medias similares para los regímenes de dosificación de 40 mg/kg y 3.4 g y para los regímenes de dosificación de 70 mg/kg y 6.8 g, tuvieron alrededor de 8-10% más variabilidad (cuando se mide por % de CV en la métrica de exposición) asociada con los regímenes de dosificación ajustados por peso comparadas con los regímenes semanales de dosificación fija, independientemente de la duración de infusión. Las FIGURAS 3-5 muestran bandas de exposición modestamente más amplias para regímenes de dosificación ajustados en el peso de 40 mg/kg y 70 mg/kg en relación con las dosis fijas equivalentes (3.6 g y 6.3 g, respectivamente) infundidas durante 2 horas semanalmente .

Efecto de Peso Corporal en las Exposiciones de ApoA-I por el Régimen de Dosificación Para regímenes de dosificación fijos, el peso corporal no tuvo influencia en la exposición total (AUC) mientras que Cmax disminuyó por un promedio de 16% con una duplicación del peso corporal de 60 kg a 120 kg (FIGURA 6 a FIGURA 8; panel derecho) . En comparación, para regímenes de dosificación ajustadas por peso, una duplicación del peso corporal de 60 kg a 120 kg resulta en una duplicación de la dosis y, consistente con la teoría farmacocinética lineal, la exposición se proyecta para incrementar por consiguiente (FIGURA 6 a FIGURA 8; panel izquierdo) . Por lo tanto, el peso corporal tuvo un impacto más pequeño en la exposición de ApoA-I que aquella impuesta por la dosificación ajustada al peso corporal la cual fue más evidente en los extremos del margen de peso corporal.

DISCUSIÓN Los resultados del análisis de simulación sugieren que el peso corporal tuvo un impacto más pequeño en las exposiciones de ApoA-I que aquellas impuestas por la dosificación ajustada al peso corporal. Por lo tanto, se espera que exista menos variabilidad en exposiciones asociadas con regímenes de dosificación fijos comparados con los regímenes ajustados al peso corporal en los extremos del margen de peso corporal.

Los resultados del modelado y simulación descritos en la presente apoyan la administración de regímenes de dosificación fijos de la formulación rHDL para reducir la variabilidad en exposiciones de ApoA-I sobre un amplio margen de pesos corporales.

A través de la especificación, el objetivo ha sido describir las modalidades preferidas de la invención sin limitar la invención a ninguna modalidad o recolección específica de características. Diversos cambios y modificaciones pueden hacerse a las modalidades descritas e ilustradas sin apartarse de la presente invención.

La descripción de cada patente y documento científico, programa de computadora y algoritmo referido en esta especificación se incorpora para referencia en su totalidad.

Tabla 1 : Exposiciones de ApoA-I exógena proyectada por régimen de dosificación en la semana .

Dosis Dosis Duración de Frecuencia AUCo AUCo Relación de acumulación basada en el prime Unitaria Infusión (h) (mg.h/dL) (mg.h/dL) (mg.h/dL) AUCo AUCo Los valores son la media (% de CV) y reflejan un sujeto típico (peso corporal = 90 kg, CLCR = 80 ml/min) y promediado a través de hombres y mujeres. Q = dosificación semanal, BW = dosificación dos veces por semana

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar profiláctica o terapéuticamente una enfermedad, trastorno o padecimiento en un humano que incluye la etapa de administrar al humano una formulación de apolipoproteina de dosificación fija, para tratar por consiguiente la enfermedad, trastorno o padecimiento en el humano.

2. Una formulación de apolipoproteina de dosificación fija, para su uso en tratar profiláctica o terapéuticamente una enfermedad, trastorno o padecimiento en un humano.

3. El método de conformidad con la Reivindicación 1 o la formulación de apolipoproteina para su uso de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o padecimiento incluye enfermedad cardiovascular, hipercolesterolemia o hipocolesterolemia.

4. El método o la formulación de apolipoproteina para su uso de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o padecimiento incluye síndrome coronario agudo (ACS) , ateroesclerosis , angina de pecho inestable, e infarto al miocardio.

5. El método de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1, 3 ó 4, o la formulación de apolipoproteina de dosificación fija para su uso de conformidad con la Reivindicación 2, Reivindicación 3 o Reivindicación 4, caracterizado porque la formulación de apolipoproteina es terapéuticamente efectiva en la administración a un humano de cualquier peso corporal, o de cualquier peso corporal en un margen de peso corporal.

6. El método o la formulación de apolipoproteina para su uso de conformidad con la Reivindicación 5, en donde el peso corporal se encuentra en el margen de peso corporal de 60-140 kg.

7. El método de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 ó 3-6, o la formulación de apolipoproteina para su uso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 2-6, caracterizado porque la formulación de apolipoproteina despliega variabilidad inter-paciente relativamente reducida en la exposición a la apolipoproteina de la formulación comparada con aquella que puede observarse o asociarse con un régimen de dosificación ajustada al peso.

8. El método, o la formulación de apolipoproteina para su uso de conformidad con la Reivindicación 7, caracterizado porque la variabilidad inter-paciente en la exposición a apolipoproteina es menor que 90% de aquella observada o asociada con el régimen de dosificación ajustada al peso.

9. El método de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 ó 3-8, o la formulación de apolipoproteina para su uso de acuerdo con una de las Reivindicaciones 2-8, caracterizado porque la dosificación fija comprende una cantidad de apolipoproteina en un margen seleccionado de: 0.1-15g; l-10g; 2-9g; 3-8g; 4-7g; y 5-6g de apolipoproteina.

10. El método, o la formulación de apolipoproteina para su uso de conformidad con la Reivindicación 9, caracterizado porque la dosificación fija comprende 0.25g, 0.5g, lg, 1.7g, 2g, 3.4g, 4g, 5.1g, 6g, 6.8g u 8g de apolipoproteina .

11. El método de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 ó 3-10, o la formulación de apolipoproteina de dosificación fija para su uso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 2-10, caracterizado porque la apolipoproteina es Apo-Al o un fragmento de la misma .

12. El método de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones 1 ó 3-11, o la formulación de apolipoproteina de dosificación fija para su uso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 2-11, caracterizado porque la formulación de apolipoproteina es una formulación de apolipoproteina de alta densidad reconstituida (rHDL) .

13. El método, o la formulación de apolipoproteina de dosificación fija para su uso de conformidad con la Reivindicación 12, caracterizado porque la formulación de rHDL comprende la apolipoproteina, uno o más lipidos y opcionalmente un detergente.

14. El método, o la formulación de apolipoproteina de dosificación fija para su uso de conformidad con la Reivindicación 13, caracterizado porque la apolipoproteina es Apo A-I purificada a partir de plasma, el lipido es fosfatidilcolina, y la formulación de rHDL además comprende detergente de colato de sodio.

15. El método, o la formulación de apolipoproteina de dosificación fija para su uso de conformidad con la Reivindicación 14, caracterizado porque la relación entre la apolipoproteina y el lipido es de 1:40 a 1:75 (mol : mol) , y el colato de sodio se encuentra presente en una concentración de 0.5 a 0.9 g/L.

16. El método, o la formulación de apolipoproteina de dosificación fija para su uso de conformidad con la Reivindicación 13, caracterizado porque la apolipoproteina es Apo A-I recombinante y uno o más lipidos son una mezcla de esfingomielina y fosfatidilglicerol .

17. El método, o la formulación de apolipoproteina de dosificación fija para su uso de conformidad con la Reivindicación 16, caracterizado porque la relación entre la apolipoproteina y el lipido se encuentra entre 1:80 y 1:120 (mol: mol) y la esfingomielina y el fosfatidilglicerol se encuentran presentes en una relación de 90:10 a 99:1 (p:p) .

18. Una formulación de apolipoproteina que comprende una apolipoproteina o un fragmento de la misma, en una dosificación fija terapéuticamente efectiva.

19. Un método para producir una formulación de apolipoproteina de dosificación fija caracterizado porque comprende una apolipoproteina o un fragmento de la misma, que incluye la etapa de producir la formulación de apolipoproteina en una dosificación fija la cual es terapéuticamente efectiva.

20. El método de conformidad con la Reivindicación 19, caracterizado porque incluye la etapa de determinar una dosificación fija de la formulación de apolipoproteina que es terapéuticamente efectiva en la administración a un humano de cualquier peso corporal o de cualquier peso corporal en un margen de peso corporal.

21. El método de conformidad con la Reivindicación 20, caracterizado porque el peso corporal se encuentra en el margen de peso corporal de 60-140 kg.

22. Una formulación de apolipoproteina producida de conformidad con el método de cualquiera de las Reivindicaciones 19-21.

23. La formulación de apolipoproteina de conformidad con la Reivindicación 18 o Reivindicación 22, caracterizada porque es terapéuticamente efectiva en la administración a un humano de cualquier peso corporal, o de cualquier peso corporal en un margen de peso corporal.

24. La formulación de apolipoproteina de conformidad con la Reivindicación 23, caracterizado porque el peso corporal se encuentra en el margen de peso corporal de 60-140 kg.

25. La formulación de apolipoproteina de conformidad con la Reivindicación 18 o cualquiera de las Reivindicaciones 22-24 que despliega variabilidad interpaciente relativamente reducida en la exposición al constituyente de apolipoproteina de la formulación comparada con aquella que puede observarse o asociarse con un régimen de dosificación ajustada al peso.

26. La formulación de apolipoproteina de conformidad con la Reivindicación 25, caracterizado porque la variabilidad es menor que 90% de aquella de la que se observó o se asocia con el régimen de dosificación ajustada al peso.

27. La formulación de apolipoproteina de conformidad con la Reivindicación 18 o cualquiera de las Reivindicaciones 22-26, caracterizada porque la dosificación fija comprende una cantidad de apolipoproteina en un margen seleccionado de: 0.1-15g; l-10g; 2-9g; 3-8g; 4-7g; y 5-6g de apolipoproteina.

28. La formulación de apolipoproteina de conformidad con la Reivindicación 27, caracterizada porque la dosificación fija comprende una cantidad de apolipoproteina seleccionada de: 0.25g; 0.5g; lg; 1.7g; 2g; 3.4g; 4g; 5.1g; 6g; 6.8g; y 8g de apolipoproteina.

29. La formulación de apolipoproteina de conformidad con la Reivindicación 18 o cualquiera de las Reivindicaciones 22-28, caracterizado porque la apolipoproteina es Apo-Al o un fragmento de la misma.

30. La formulación de apolipoproteina de conformidad con la Reivindicación 18 o cualquiera de las Reivindicaciones 22-29, caracterizado porque la formulación de apolipoproteina es una formulación de lipoproteina de alta densidad reconstituida (rHDL) .

31. La formulación de apolipoproteina de conformidad con la Reivindicación 30, caracterizada porque la formulación de rHDL comprende la apolipoproteina, uno o más lipidos y opcionalmente un detergente.

32. La formulación de apolipoproteina de conformidad con la Reivindicación 31, caracterizada porque la formulación de rHDL de la apolipoproteina es Apo A-I purificada a partir de plasma, el lipido es fosfatidilcolina, y la formulación de rHDL además comprende detergente de colato de sodio.

33. La formulación de apolipoproteina de conformidad con la Reivindicación 32, caracterizada porque la relación entre la apolipoproteina y el lipido es de 1:40 a 1:75 (molrmol), y el colato de sodio se encuentra presente en una concentración de 0.5 a 0.9 g/L.

34. La formulación de apolipoproteina de conformidad con la Reivindicación 31, caracterizado porque la apolipoproteina es Apo A-I recombinante y uno o más lipidos es una mezcla de esfingomielina y fosfatidilglicerol .

35. La formulación de apolipoproteina de conformidad con la Reivindicación 34, caracterizada porque la relación entre la apolipoproteina y el lipido se encuentra entre 1:80 y 1:120 (mol: mol) y la esfingomielina y el fosfatidilglicerol se encuentran presentes en una relación de 90: 10 a 99: 1 (p:p) .

36. Un equipo que comprende una o más dosis unitarias de una formulación de apolipoproteina de dosificación fija de conformidad con la Reivindicación 18 o cualquiera de las Reivindicaciones 22-30; y uno o más de otros componentes de equipo.

37. El equipo de conformidad con la Reivindicación 36, caracterizado porque uno o más de otros componentes de equipo incluyen instrucciones para su uso; frascos, contenedores u otros recipientes de almacenaje que contienen cada una de las dosis unitarias; uno o más dispositivos de administración tal como agujas, catéteres, jeringas, tubos y similares; y/o envase adecuado para almacenar y/o transportar en forma segura conveniente el equipo.

38. El equipo de conformidad con la Reivindicación 36 o Reivindicación 37, para su uso en tratar terapéutica o profilácticamente una enfermedad, trastorno o padecimiento que incluye enfermedad cardiovascular, hipercolesterolemia o hipocolesterolemia .

39. El equipo de conformidad con la Reivindicación 38, caracterizado porque la enfermedad, trastorno o padecimiento incluye síndrome coronario agudo (ACS), ateroesclerosis, angina de pecho inestable, e infarto al miocardio . RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporciona una formulación de apolipoproteina en una dosificación fija que es eficaz en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades o padecimientos que incluyen, pero no se limitan a enfermedad cardiovascular, síndrome coronario agudo, ateroesclerosis, angina de pecho inestable, e infarto al miocardio. Más particularmente, la formulación de apolipoproteina de dosificación fija despliega variabilidad inter-paciente relativamente reducida comparada con la dosis ajustada al peso. Típicamente, la formulación de apolipoproteina es una formulación de lipoproteína de alta densidad reconstituida que comprende ApoAl, uno o más lípidos tales como fosfatidilcolina, es ingomielina y/o fosfatidilglicerol y, opcionalmente, un detergente tal como un colato en un nivel que no induce toxicidad hepática.