ES2955110T3 - Régimen de dosificación para formulaciones de apolipoproteínas - Google Patents
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Abstract
Se proporciona una formulación de apolipoproteína en una dosis fija que es eficaz en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades o afecciones que incluyen, entre otras, enfermedades cardiovasculares, síndrome coronario agudo, aterosclerosis, angina de pecho inestable e infarto de miocardio. Más particularmente, la formulación de apolipoproteína de dosis fija muestra una variabilidad entre pacientes relativamente reducida en comparación con las dosis ajustadas por peso. Normalmente, la formulación de apolipoproteína es una formulación de lipoproteína de alta densidad reconstituida que comprende ApoA1, uno o más lípidos tales como fosfatidilcolina, esfingomielina y/o fosfatidilglicerol y, opcionalmente, un detergente tal como colato a un nivel que no induzca toxicidad hepática. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Régimen de dosificación para formulaciones de apolipoproteínas
CAMPO TÉCNICO
Esta invención se refiere a la dosificación fija de formulaciones de apolipoproteínas. Más particularmente, esta invención se refiere a la administración de dosificaciones fijas de formulaciones de apolipoproteínas, es decir, en una cantidad independiente del peso corporal del paciente.
ANTECEDENTES
Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son una clase de lipoproteínas heterogéneas que contienen lípidos y proteínas caracterizadas por su alta densidad (>1,063 g/ml) y su pequeño tamaño (diámetro de Stoke = de 5 a 17 nm). Las varias subclases de HDL varían en el contenido cuantitativo y cualitativo de lípidos, apolipoproteínas, enzimas y proteínas de transferencia de lípidos, lo que da como resultado diferencias de forma, densidad, tamaño, carga y antigenicidad. La apolipoproteína A-I (Apo-AI) es la proteína predominante de HDL, aunque pueden estar presentes otras apolipoproteínas como la Apo-AII y la Apo-V.
Estudios epidemiológicos y clínicos han establecido una asociación inversa entre los niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) y el riesgo de enfermedad cardiovascular (revisado en Assmann et al., 2004, Circulation 109 III-8). Más particularmente, se ha demostrado que la administración clínica de formulaciones de apolipoproteínas en la forma de formulaciones de HDL reconstituidas (rHDL), confiere efectos beneficiosos a los pacientes hipercolesterolémicos que padecen síndromes coronarios agudos (SCA) recientes.
Las dosificaciones de las formulaciones de apolipoproteínas, como las formulaciones de rHDL, se calculan típicamente de acuerdo con el peso corporal del paciente o individuo al que se administra la formulación. Este enfoque de la dosificación se basa en la suposición de que hay una correlación directa entre el peso corporal de una persona y su capacidad para distribuir y eliminar la formulación de apolipoproteína. Por tanto, se espera que la dosificación de la formulación de apolipoproteína basada en el peso corporal haga que cada paciente reciba la misma exposición a la apolipoproteína, con una variación mínima entre pacientes del mismo o distinto peso corporal.
SUMARIO
Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que las dosificaciones típicas de formulaciones de apolipoproteínas, como las formulaciones de HDL reconstituidas (rHDL), en particular cuando se ajustan o calculan de acuerdo con el peso corporal del paciente, muestran una variabilidad considerable entre pacientes en términos de exposición a la apolipoproteína (como la apoA-I) administrada en la formulación. Más particularmente, los inventores han demostrado que la variabilidad entre pacientes en la exposición a la apolipoproteína cuando se dosifica a los pacientes basándose en su peso corporal es mayor que la observada con un enfoque de dosificación fija.
Es un objeto de la invención proporcionar una formulación de apolipoproteína en una dosificación que alivie o evite una o más de las deficiencias de las formulaciones de apolipoproteínas del estado de la técnica.
Es un objeto preferido de la invención proporcionar una formulación de apolipoproteína a una dosificación que sea eficaz en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades o afecciones, incluyendo, entre otras, las enfermedades cardiovasculares.
Es otro objeto preferido de la invención proporcionar una formulación de apolipoproteína a una dosificación que muestre una variabilidad relativamente reducida entre pacientes, medida por la exposición del paciente a los componentes de apolipoproteína de la formulación de apolipoproteína.
En un primer aspecto, en la presente se describe un método de tratamiento profiláctico o terapéutico de una enfermedad, trastorno o afección en un humano que incluye el paso de administrar al humano una formulación de apolipoproteína de dosis fija, para tratar de este modo dicha enfermedad, trastorno o afección en el humano.
En un segundo aspecto, la invención proporciona una formulación de apolipoproteína de dosificación fija para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una enfermedad, trastorno o afección en un humano.
En un tercer aspecto, la invención proporciona una formulación de apolipoproteína de dosificación fija que comprende una apolipoproteína o un fragmento de la misma, a una dosis fija terapéuticamente eficaz.
Adecuadamente, la formulación de apolipoproteína de dosificación fija es terapéuticamente eficaz tras la administración a un humano de cualquier peso corporal, o de cualquier peso corporal dentro de un intervalo de pesos corporales.
Adecuadamente, la formulación de apolipoproteína de dosificación fija muestra una variabilidad relativamente reducida entre pacientes en la exposición de la apolipoproteína de la formulación en comparación con la que se observaría o asociaría con un régimen de dosificación ajustado al peso.
En un cuarto aspecto, se describe en la presente un método para producir una formulación de apolipoproteína de dosificación fija que comprende una apolipoproteína o un fragmento de la misma, que incluye el paso de producir la formulación de apolipoproteína a una dosificación fija que sea terapéuticamente eficaz.
Adecuadamente, el método incluye el paso de determinar una dosificación fija de la formulación de apolipoproteína que sea terapéuticamente eficaz tras la administración a un humano de cualquier peso corporal o de cualquier peso corporal dentro de un intervalo de pesos corporales. Preferiblemente, la dosificación fija se determina como aquella en la que la formulación de apolipoproteína muestra una variabilidad relativamente reducida entre pacientes en la exposición al constituyente de apolipoproteína de la formulación de apolipoproteína en un intervalo de pesos corporales de pacientes en comparación con la que se observaría o asociaría con la dosificación ajustada al peso administrada a pacientes en el mismo intervalo de pesos.
En un quinto aspecto, en la presente se describe una formulación de apolipoproteína producida de acuerdo con el método del cuarto aspecto para tratar profiláctica o terapéuticamente una enfermedad, trastorno o afección en un humano.
En un sexto aspecto, en la presente se describe un kit de apolipoproteína de dosis fija que comprende una o más dosificaciones unitarias de una formulación de apolipoproteína de dosificación fija de acuerdo con el segundo o tercer aspecto, o producida de acuerdo con el método del cuarto aspecto; y uno o más componentes del kit.
Preferiblemente, la enfermedad, el trastorno o la afección incluye la enfermedad cardiovascular, la hipercolesterolemia o la hipocolesterolemia, incluyendo el síndrome coronario agudo (SCA), la aterosclerosis, la angina de pecho inestable y el infarto de miocardio.
En una forma preferida, la apolipoproteína es Apo-A1.
Adecuadamente, la formulación de apolipoproteína es una formulación de lipoproteína de alta densidad reconstituida (rHDL) que comprende una apolipoproteína, un lípido y, opcionalmente, un detergente.
A lo largo de esta memoria descriptiva, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que las palabras "comprender", "comprende" y "que comprende" implican la inclusión de un número entero o grupo de números enteros indicados pero no la exclusión de cualquier otro número entero o grupo de números enteros.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS CIFRAS
Se hace referencia a las siguientes Figuras que ayudan a comprender las realizaciones no limitativas de la invención descritas en detalle en lo sucesivo en las que:
La Figura 1 muestra la mediana de la concentración plasmática simulada de ApoA-I frente a los perfiles temporales por régimen de dosificación (sólo duración de la infusión de 2 h) durante la semana 4 de administración de la dosis; La Figura 2 muestra las distribuciones proyectadas de la concentración plasmática total de ApoA-I frente a los perfiles temporales por régimen de dosificación (sólo duración de la infusión de 2 h) durante la semana 4 de administración de la dosis. La línea representa el perfil de la mediana, la región sombreada representa el intervalo de predicción (IP) del 95%;
La Figura 3 muestra las distribuciones de la AUC0-72 de ApoA-I exógena para la última dosis de los regímenes semanales infundidos durante 2 h. La línea blanca representa la mediana de la respuesta, el área sombreada en azul oscuro representa el intervalo intercuartílico y el área sombreada en azul claro representa el PI del 95% para 100 simulaciones. Las líneas horizontales rojas sólidas exteriores muestran la mayor anchura de las bandas de exposición para la dosis de 40 mg/kg en el panel izquierdo con respecto a las de la dosis fija equivalente (3,6 g) en el panel derecho. La línea roja sólida interior une la mediana de exposición para esas dosis. Las líneas grises discontinuas muestran las exposiciones comparativas para la dosis de 70 mg/kg en el panel izquierdo y la dosis fija equivalente (6,3 g) en el panel derecho;
La Figura 4 muestra las distribuciones de la AUC0-168 de ApoA-I exógena para la última dosis de los regímenes semanales infundidos durante 2 h. La línea blanca representa la mediana de la respuesta, el área sombreada en azul oscuro representa el intervalo intercuartílico y el área sombreada en azul claro representa el PI del 95% para 100 simulaciones. Las líneas horizontales rojas sólidas exteriores muestran la mayor anchura de las bandas de exposición para la dosis de 40 mg/kg en el panel izquierdo con respecto a las de la dosis fija equivalente (3,6 g) en el panel derecho. La línea roja sólida interior une la mediana de exposición para esas dosis. Las líneas grises discontinuas muestran las exposiciones comparativas para la dosis de 70 mg/kg en el panel izquierdo y la dosis fija equivalente (6,3 g) en el panel derecho;
La Figura 5 muestra las distribuciones de Cmax de ApoA-I exógena para la última dosis de los regímenes semanales
infundidos durante 2 h. La línea blanca representa la mediana de la respuesta, el área sombreada en azul oscuro representa el intervalo intercuartílico y el área sombreada en azul claro representa el PI del 95% para 100 simulaciones. Las líneas horizontales rojas sólidas exteriores muestran la mayor anchura de las bandas de exposición para la dosis de 40 mg/kg en el panel izquierdo con respecto a las de la dosis fija equivalente (3,6 g) en el panel derecho. La línea roja sólida interior une la mediana de exposición para esas dosis. Las líneas grises discontinuas muestran las exposiciones comparativas para la dosis de 70 mg/kg en el panel izquierdo y la dosis fija equivalente (6,3 g) en el panel derecho;
La Figura 6 muestra la relación entre la AUC0-72 de ApoA-I exógena (para la última dosis de los regímenes semanales infundidos durante 2 h) entre la dosificación fija y la dosificación por peso corporal. La línea blanca representa la mediana de la respuesta, el área sombreada en azul oscuro representa el intervalo intercuartílico y el área sombreada en azul claro representa el IP del 95% para 100 simulaciones;
La Figura 7 muestra la relación entre la AUC0-168 de ApoA-I exógena (para la última dosis de los regímenes semanales infundidos durante 2 h) y el peso corporal. La línea blanca representa la mediana de la respuesta, el área sombreada en azul oscuro representa el intervalo intercuartílico y el área sombreada en azul claro representa el IP del 95% para 100 simulaciones; y
La Figura 8 muestra la relación entre la Cmax de ApoA-I exógena (para la última dosis de los regímenes semanales infundidos durante 2 h) y el peso corporal. La línea blanca representa la mediana de la respuesta, el área sombreada en azul oscuro representa el intervalo intercuartílico y el área sombreada en azul claro representa el IP del 95% para 100 simulaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
La invención surge, por lo menos en parte, del descubrimiento inesperado de que un régimen de dosificación fijo para formulaciones de apolipoproteínas (por ejemplo, rHDL) independiente del peso corporal del paciente tiene menos impacto sobre la exposición a la apoA-1 en un intervalo de pesos corporales de pacientes que el impuesto por la dosificación ajustada al peso corporal. Por tanto, hay menos variabilidad entre pacientes en la exposición a la apo-AI asociada con los regímenes de dosificación fija en comparación con los regímenes ajustados al peso corporal, particularmente en los extremos del intervalo de pesos corporales de pacientes humanos.
En un aspecto preferido, la invención proporciona una formulación de apolipoproteína de dosificación fija en una dosificación que es terapéuticamente eficaz tras la administración a un humano de cualquier peso corporal, o de cualquier peso corporal en un intervalo de pesos corporales.
En la presente se divulga, pero no se reivindica, un método de producción de una formulación de apolipoproteína de dosificación fija que incluye el paso de producir la formulación de apolipoproteína a una dosificación que es terapéuticamente eficaz tras la administración a un humano de cualquier peso corporal o de cualquier peso corporal en un intervalo de pesos corporales.
Se apreciará que la presente invención se refiere a formulaciones de apolipoproteínas que tienen eficacia terapéutica en el tratamiento de una o más enfermedades, trastornos o afecciones que responden a la terapia mediante dicha formulación de apolipoproteína.
La apolipoproteína es la Apo-A1.
Las formulaciones de apolipoproteínas de la presente invención se formulan con lípidos (por ejemplo, rHDL).
En una realización particular, la formulación de apolipoproteína es una formulación de rHDL. Como se usa en la presente, una formulación de "HDL reconstituida (rHDL)" puede ser cualquier formulación o composición de apolipoproteína producida artificialmente que sea funcionalmente similar, análoga, correspondiente o imitadora de la lipoproteína de alta densidad (HDL) típicamente presente en el plasma sanguíneo. Como se usa en la presente, una formulación de rHDL no es una preparación de liposomas. Las formulaciones de rHDL incluyen dentro de su alcance los "miméticos de HDL" y las "partículas sintéticas de HDL". Adecuadamente, la formulación de rHDL comprende una apolipoproteína, un lípido y, opcionalmente, un detergente.
Las formulaciones de apolipoproteínas, como pero no limitadas a, las de rHDL, entre otras, pueden comprender además colesterol. Las formulaciones de apolipoproteínas pueden producirse usando solventes orgánicos, que en algunos casos se usan para disolver el componente lipídico (por ejemplo, fosfatidilcolina) cuando se produce la formulación, como se describe en la Patente de Estados Unidos 5.652.339. Sin embargo, se prefiere que la formulación de apolipoproteína se produzca en ausencia de solvente orgánico.
La apolipoproteína puede ser cualquier apolipoproteína que sea un componente funcional y biológicamente activo de las HDL de origen natural o de una lipoproteína de alta densidad reconstituida (rHDL). Típicamente, la apolipoproteína es una apolipoproteína derivada del plasma o recombinante, como Apo-AI, Apo-AII o Apo-AV, proapo-A1 o una variante como Apo-AI Milano. Preferiblemente, la apolipoproteína es Apo-AI. También se contemplan fragmentos biológicamente activos de la apolipoproteína. Los fragmentos pueden ser de origen natural, de síntesis química o recombinante. A modo de ejemplo solamente, un fragmento biológicamente activo de Apo-AI tiene preferiblemente por lo menos el 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 95-100% o incluso más del 100% de la actividad estimuladora de la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) de la Apo-AI cuando se formula en una preparación de rHDL.
Adecuadamente, la apolipoproteína está en una concentración de aproximadamente 5-100 g/l, preferiblemente 10-50 g/l o más preferiblemente 25-45 g/l. Esto incluye 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 y 100 g/l y cualquier intervalo entre estas cantidades. En otras realizaciones, la apolipoproteína puede estar en una concentración de aproximadamente 5 a 20 g/l, por ejemplo, aproximadamente de 8 a 12 g/l.
El lípido puede ser cualquier lípido que sea un componente de las HDL de origen natural o de las lipoproteínas de alta densidad reconstituidas (rHDL). Tales lípidos incluyen fosfolípidos, colesterol, ésteres de colesterol, ácidos grasos y/o triglicéridos. Preferiblemente, el lípido es un fosfolípido. Los ejemplos no limitativos de fosfolípidos incluyen la fosfatidilcolina (PC) (lecitina), el ácido fosfatídico, la fosfatidiletanolamina (PE) (cefalina), el fosfatidilglicerol (PG), la fosfatidilserina (PS), el fosfatidilinositol (PI) y la esfingomielina (SM), el fosfato de esfingosina-1 o derivados naturales o sintéticos de los mismos. Entre los derivados naturales figuran el PC de huevo, el PG de huevo, el PC de soja, el PC de soja hidrogenado, el PG de soja, el PS de cerebro, los esfingolípidos, el SM de cerebro, el galactocerebrósido, los gangliósidos, los cerebrósidos, la cefalina, la cardiolipina y el ditilfosfato. Los derivados sintéticos incluyen la dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), la didecanoilfosfatidilcolina (DDPC), la dierucoioilfosfatidilcolina (DEPC), la dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), la distearoioilfosfatidilcolina (DSPC), la dilaurilfosfatidilcolina (DLPC), la palmitoilooilfosfatidilcolina (POPC), la palmitoilmiristoilfosfatidilcolina (PMPC), la palmitoilestearoilfosfatidilcolina (PSPC), la dioleoilfosfatidilcolina (DOPC), la dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE), el dilauroilfosfatidilglicerol (DLPG), el distearoilfosfatidilglicerol (DSPG), el dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), el dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), el distearoioilfosfatidilglicerol (DSPG), el dioleoilfosfatidilglicerol (DOPG), el palmitoiloiloilfosfatidilglicerol (POPG), el ácido dimiristoilfosfatídico (DMPA), el ácido dipalmitoilfosfatídico (DPPA), el ácido distearoilfosfatídico (DSPA), la dimiristoilfosfatidiletanolamina (DMPE), la dipalmitoilfosfatidiletanolamina (DPPE), la dimiristoilfosfatidilserina (DMPS), la dipalmitoilfosfatidilserina (DPPS), la distearoioilfosfatidiletanolamina (DSPE), la dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE) la dioleoilfosfatidilserina (DOPS), la dipalmitoilsfingomielina (DPSM) y la distearoilesfingomielina (DSSM). El fosfolípido también puede ser un derivado o análogo de cualquiera de los fosfolípidos anteriores.
En otras realizaciones específicas, el lípido es, o comprende, esfingomielina en combinación con un fosfolípido cargado negativamente, como el fosfatidilglicerol (por ejemplo, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(lglicerol)). Para su uso como lípido se contempla específicamente una combinación de esfingomielina y fosfatidilglicerol (particularmente 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-[fosfo-rac-(l-glicerol)). En estas realizaciones, la esfingomielina y el fosfatidilglicerol pueden estar presentes en cualquier proporción adecuada, por ejemplo, de 90:10 a 99:1 (p:p), típicamente de 95:5 a 98:2 y más típicamente de 97:3.
Preferiblemente, el fosfolípido es, o comprende, fosfatidilcolina, sola o en combinación con uno o más de otros fosfolípidos. Un ejemplo de otro fosfolípido es la esfingomielina. La formulación de apolipoproteína comprende un detergente en el que el detergente es colato sódico.
Típicamente, aunque no exclusivamente, el lípido puede estar presente en una concentración de 10-100 g/l o preferiblemente de 30-60 g/l.
El detergente puede ser cualquier detergente iónico (por ejemplo, catiónico, aniónico, zwitteriónico) o no iónico, incluyendo los ácidos biliares y sales de los mismos, adecuado para su uso en formulaciones de apolipoproteínas (por ejemplo, rHDL). Los detergentes iónicos pueden incluir ácidos biliares y sales de los mismos, polisorbatos (por ejemplo, PS80), CHAPS, CHAPSO, bromuro de cetil-trimetil-amonio, lauroilsarcosina, ácido tert-octilfenil propanesulfónico y ácido 4'-amino-7-benzamido-taurocólico.
Los ácidos biliares típicamente son esteroides dihidroxilados o trihidroxilados con 24 carbonos, incluyendo el ácido cólico, el ácido desoxicólico, el ácido quenodesoxicólico o el ácido ursodesoxicólico. Preferiblemente, el detergente es una sal biliar como una sal de colato, desoxicolato, quenodesoxicolato o ursodesoxicolato. Un detergente particularmente preferido es el colato sódico.
Como se ha descrito anteriormente en la presente, la dosificación fija de la formulación de apolipoproteína es una dosificación que es terapéuticamente eficaz cuando se administra a pacientes humanos de cualquier peso corporal o de cualquier peso corporal dentro de un intervalo de pesos corporales. Por consiguiente, la dosificación de la formulación de apolipoproteína no se calcula, determina o selecciona basándose en el peso corporal concreto del humano, como ocurriría típicamente con la "dosificación ajustada al peso".
Más bien, la formulación de apolipoproteína de dosificación fija se determina como una dosificación que
cuando se administra a pacientes humanos de cualquier peso corporal o de cualquier peso corporal en un intervalo de pesos corporales, mostraría una variabilidad relativamente reducida entre pacientes en términos de exposición a los constituyentes de la apolipoproteína de la formulación de apolipoproteína. La variabilidad relativamente reducida entre pacientes se compara con la observada o asociada con la dosificación ajustada al peso de una población de pacientes.
La variabilidad de la exposición puede expresarse o medirse en términos de la variación en la exposición de los pacientes a la apolipoproteína tras la administración de la formulación de apolipoproteína de dosificación fija. Preferiblemente, la variabilidad es la que se produciría cuando la formulación de apolipoproteína de dosis fija se administra a pacientes humanos en un intervalo de peso en comparación con la variabilidad que se produciría para dosificaciones ajustadas al peso administradas a pacientes humanos en el mismo intervalo de peso que los pacientes de dosificación fija. En algunas realizaciones, la exposición a la apolipoproteína puede medirse como la exposición media (por ejemplo, exposición media o mediana), exposición total (por ejemplo, cantidad integrada en el tiempo de exposición) o nivel máximo de exposición (por ejemplo, Cmax). Generalmente, el peso o intervalo de pesos es de 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 o 200 kg, o cualquier intervalo entre estos valores. Preferiblemente, el peso o el intervalo de pesos es de 20-200 kg, 20-60 kg, 40-160 kg, 50-80 kg, 60-140 kg, 70-80 kg, 80-120 kg, 100-180 kg o 120-200 kg.
Adecuadamente, la variabilidad es menor del 100% o, preferiblemente, del 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, o menor del 90%, 85% u 80% de la variabilidad que se produce con la dosificación ajustada al peso. La variabilidad puede calcularse y expresarse mediante cualquier representación estadística conocida en la técnica, incluyendo como un coeficiente de variación (por ejemplo, %CV), desviación estándar, error estándar o similares, aunque sin limitarse a los mismos.
A pesar de la administración de una formulación de apolipoproteína de dosificación fija a pacientes con pesos corporales muy diferentes, la exposición de los pacientes a la apolipoproteína es sorprendentemente uniforme. Por consiguiente, se propone que la eficacia terapéutica de la formulación de apolipoproteína de dosificación fija no se vea sustancialmente comprometida o reducida en comparación con una dosificación ajustada al peso.
A modo de ejemplo solamente, los presentes inventores han demostrado que no hay diferencia en la exposición total a la apolipoproteína tras la administración de una formulación de apolipoproteína de dosificación fija a pacientes en el intervalo de peso de 60-120 kg. Además, la Cmax para la apolipoproteína disminuyó una media del 16% en el intervalo de peso de 60-120 kg.
En comparación, para los regímenes de dosificación ajustados al peso usando la misma formulación de apolipoproteína, una duplicación del peso corporal de 60 kg a 120 kg requiere una duplicación de la dosificación de apolipoproteína y un aumento de las exposiciones a la apoA-1.
Las formulaciones de apolipoproteína de dosificación fija pueden administrarse en múltiples dosis con cualquier frecuencia adecuada, incluyendo diaria, bisemanal, semanal, quincenal o mensual. Las formulaciones de apolipoproteína de dosificación fija pueden administrarse por cualquier vía de administración conocida en la técnica, como la administración intravenosa (por ejemplo, en bolo o mediante infusión continua durante un periodo de tiempo de 60, 90, 120 o 180 minutos), por vía intramuscular, intraperitoneal, intraarterial, incluyendo directamente a las arterias coronarias, intracerebroespinal, subcutánea, intraarticular, intrasinovial, intratecal, oral, tópica o por inhalación. Típicamente, las formulaciones de apolipoproteínas de dosificación fija se administran por vía parenteral, como por infusión o inyección intravenosa.
Las dosificaciones fijas preferidas incluyen 0,1-15 g, 0,5-12 g, 1-10 g, 2-9 g, 3-8 g, 4-7 g o 5-6 g de apolipoproteína. Las dosificaciones fijas particularmente preferidas incluyen 1 -2g, 3-4g, 5-6g o 6-7g de apolipoproteína. Los ejemplos no limitativos de dosificaciones fijas específicas incluyen 0,25 g, 0,5 g, 1 g, 1,7 g, 2 g, 3,4 g, 4 g, 5,1 g, 6 g, 6,8 g y 8 g de apolipoproteína.
Los ejemplos específicos, no limitativos, de regímenes de administración de dosificaciones fijas que pueden emplearse incluyen 0,25g, 0,5g, 1g, 1,7g, 2g, 3,4g, 4g, 5,1g, 6g, 6,8g u 8g semanalmente por infusión intravenosa durante 90 min, 0,25g, 0,5g, 1g, 1,7g, 2g, 3g.4g, 4g, 5,1g, 6g, 6,8g u 8g de apolipoproteína semanalmente por infusión intravenosa durante 120 min o 0,25g, 0,5g, 1g, 1,7g, 2g, 3,4g, 4g, 5,1g, 6g, 6,8g u 8g de apolipoproteína dos veces a la semana por infusión intravenosa durante 90 min o durante 120 min.
En otro aspecto más, la invención proporciona un método para tratar profiláctica o terapéuticamente una enfermedad, trastorno o afección en un humano que incluye el paso de administrar al humano una formulación de apolipoproteína divulgada en la presente.
Adecuadamente, la enfermedad, trastorno o afección que responde a la administración profiláctica o terapéutica de la formulación de apolipoproteína de dosificación fija incluye enfermedades, trastornos o afecciones como enfermedades cardiovasculares (por ejemplo el síndrome coronario agudo (ACS), la aterosclerosis, la angina
de pecho inestable y el infarto de miocardio) o enfermedades, trastornos o afecciones como la diabetes, la apoplejía, el deterioro de la función renal o el infarto de miocardio que predisponen al ACS, la hipercolesterolemia (por ejemplo, el colesterol sérico elevado o colesterol LDL elevado) e hipocolesterolemia resultante de niveles reducidos de lipoproteínas de alta densidad (HDL), como la que es sintomática de la enfermedad de Tangier, aunque sin limitación a las mismas.
Se divulga, pero no se reivindica, un kit de apolipoproteína de dosificación fija que comprende una o más dosis unitarias de la formulación de apolipoproteína de dosificación fija y uno o más componentes del kit.
Adecuadamente, el kit sirve para tratar profiláctica o terapéuticamente una enfermedad, trastorno o afección en un humano, como se ha descrito anteriormente.
Los ejemplos no limitativos de uno o más de otros componentes del kit incluyen instrucciones de uso; viales, recipientes u otros recipientes de almacenamiento que contengan cada una de las dosis unitarias; dispositivos de administración como agujas, catéteres, jeringuillas, tubos y similares; y/o envases adecuados para almacenar y/o transportar el kit de manera segura y conveniente. Preferiblemente, las instrucciones de uso son una etiqueta o un prospecto, en donde la etiqueta o prospecto indica que la formulación de apolipoproteína puede usarse para tratar una enfermedad o afección, como una enfermedad cardiovascular, administrando una cantidad de dosis fija a un sujeto humano que la necesite.
Un "prospecto" se refiere a las instrucciones incluidas en los envases comerciales de las formulaciones de apolipoproteínas, que contienen información sobre las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o advertencias relativas al uso de tales formaciones de apolipoproteínas.
A efectos de la presente, un "vial" se refiere un recipiente que contiene una formulación de apolipoproteína. El vial puede estar sellado por un tapón perforable con una jeringuilla, Generalmente, el vial está formado de un material de vidrio. Por consiguiente, un vial comprende preferiblemente la formulación liofilizada de rHDL con un contenido proteico de 0,25 g, 0,5 g, 1 g, 2 g, 2,5 g, 3 g, 3,5 g, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g, 6 g, 6,5 g, 7 g, 8 g o 10 g por vial. Más preferiblemente, el contenido de apolipoproteína es de 0,5 g, 1 g, 2 g, 4 g, 6 g, 8 g o 10 g por vial.
La formulación de apolipoproteína en el vial puede estar en varios estados, incluyendo líquido, liofilizado, congelado, etc. La formulación de apolipoproteína de dosificación fija es preferiblemente estable como líquido. La estabilidad puede medirse mediante cualquier medio conocido en la técnica, aunque la turbidez es una medida preferida. Un nivel de turbidez por debajo de aproximadamente 10, 15, 20 o 30 NTU puede considerarse generalmente una formulación de apolipoproteína de dosificación fija estable. Las mediciones de turbidez pueden tomarse incubando las formulaciones de apolipoproteínas de dosificación fija durante periodos de tiempo como 0 h, 2 h, 4 h, 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 36 h, 72 h, 7 días y 14 días a temperaturas de almacenamiento como temperatura ambiente o 37° C. Preferiblemente, se considera que la formulación de apolipoproteína de dosificación fija es estable como líquido cuando se almacena durante 14 días a temperatura ambiente y presenta una turbidez de menos de aproximadamente 15 NTU.
El kit puede facilitar la administración de la formulación de apolipoproteína de dosificación fija por un profesional sanitario o la autoadministración por un paciente o cuidador.
Como se ha descrito anteriormente, la formulación de apolipoproteína de dosificación fija divulgada en la presente puede ser cualquier formulación de apolipoproteína. Preferiblemente, la formulación de apolipoproteína es una formulación rHDL que comprende una apolipoproteína, un lípido y, opcionalmente, un detergente. Por consiguiente, la formulación de apolipoproteína o rHDL de dosificación fija puede aplicarse en general a cualquier formulación de este tipo que habitualmente se administraría mediante dosificación "ajustada al peso". Los ejemplos no limitativos de formulaciones de rHDL incluyen las descritas en la WO2003/096983; US20040266662; WO2005/041866; WO2006/100567; WO06/20069240; y WO2010/093918, WO2012/000048 y WO2012/109162.
Un ejemplo particular no limitativo es una formulación de rHDL que comprende Apo-A1 y uno o más fosfolípidos incluyendo esfingomielina y uno o más fosfolípidos cargados negativamente como fosfatidilinositol y fosfatidilglicerol.
En algunas realizaciones, el detergente está ausente de la formulación de rHDL de dosificación fija. En otras, el detergente está presente en la formulación de rHDL de dosificación fija. En una realización preferida, la formulación de rHDL de dosificación fija comprende un detergente a un nivel que no es tóxico, o por lo menos muestra una toxicidad relativamente baja. A este respecto, se hace referencia a la WO2012/000048, que proporciona una descripción detallada de una formulación rHDL de acuerdo con esta realización.
En los trabajos que condujeron a la presente invención, se había demostrado que algunas formulaciones de rHDL mostraban toxicidad hepática tras la administración de la formulación de rHDL a un humano, como se evidenciaba por una función hepática anormal o comprometida. Los ejemplos no limitativos de funcione) hepáticas
que pueden ser anormales o estar comprometidas incluyen actividad elevada de alanina aminotransferasa (ALT), actividad elevada de aspartato aminotransferasa (AST) y/o niveles elevados de bilirrubina. Un ejemplo de una formulación de rHDL a un nivel que provocó toxicidad hepática se describe en Tardif et al., 2007, JAMA-Exp. 297 E1. Preferiblemente, la formulación de apolipoproteína de dosificación fija no muestra toxicidad hepática.
La toxicidad hepática puede evaluarse mediante varios modelos in vitro e in vivo. Un ejemplo de modelo in vitro son las células HEP-G2. Esto implica cultivar células HEP-G2 hasta la fase logarítmica. Luego, se extraen las células del medio de cultivo y se lavan en PBS antes de tripsinizarlas y volverlas a suspender en 10 ml de medio de cultivo (DMEM al 90%, FCS inactivado al 10%, aminoácidos no esenciales al 1%, Pen/Strep al 1%). El crecimiento y la viabilidad de las células se controlan con un hemocitómetro de Neubauer y tinción con azul de tripán. Posteriormente, se siembran alícuotas de 100 μl que contienen 10x104 C/ml, en placas de 96 pocillos de fondo F y se incuban durante la noche a 37° C, 5% de CO2 , 95% de H2O. Las muestras (700 μl) que contienen los artículos de prueba (por ejemplo, formulaciones de rHDL) se preparan añadiendo medio de cultivo. Se retira el medio de la primera fila de pocillos y se añaden 200 μl de la solución del artículo de prueba. Se completa una serie de diluciones 1:2 en las placas. A continuación, se incuban las placas durante 72 horas a 37° C, 5% de CO2 , 95% de H2O. Después se determina la viabilidad celular. Para ello, se añaden 50 μl de solución de rojo neutro 3x (70 mg de rojo neutro en 100 ml de PBS) a cada pocillo. Las placas se incuban durante 2 horas a 37° C, 5% de CO2 , 95% de H2O y los pocillos se lavan una vez con 200 μl de PBS. A continuación, se añaden 100 μl de etanol a cada placa y se agitan las placas durante 20 minutos antes de leerlas a 540 nm.
Un ejemplo de modelo de hepatoxicidad in vivo es el modelo de conejo consciente. El modelo usa conejos a los que se ha colocado un dispositivo de sujeción (soporte para conejos) y se les han insertado catéteres i.v. en las venas de las orejas. Los artículos de prueba se administran en infusión i.v. durante 40 minutos. Se toman muestras de sangre de la arteria de la oreja y se recogen en viales de suero y estreptoquinasa-plasma (5%). Las muestras de sangre se procesan a suero, se almacenan a -20° C y a plasma y se almacenan a - 80° C. Luego, las muestras pueden evaluarse para determinar el nivel de actividad de ALT y AST usando kits de pruebas enzimáticas fotométricas disponibles en el mercado (Greiner Biochemica). Mientras que los niveles de Apo A-I humana pueden determinarse mediante un ensayo nefelométrico. Preferiblemente, el nivel de detergente cuando está presente en las formulaciones de apolipoproteínas de dosificación fija es de aproximadamente el 5-35% del que presenta toxicidad hepática. Este intervalo incluye, por ejemplo, el 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% y 35%. Más preferiblemente, el nivel de detergente es de aproximadamente el 5-20% del que presenta toxicidad hepática. Ventajosamente, el nivel es de aproximadamente el 5-10% del que presenta toxicidad hepática. Preferiblemente, estos niveles se expresan en términos del nivel mínimo o umbral de detergente que muestra toxicidad hepática.
A modo de ejemplo, un nivel de detergente que se ha demostrado que provoca, produce o por lo menos se asocia con toxicidad hepática es de 0,3 g/g de formulación de Apo-AI o 6 g/l de rHDL (a 20 g/l de Apo-AI). Por consiguiente, el 5-10% de este nivel de detergente es de 0,015-0,03 g/g de Apo-AI o de 0,5-0,9 g/l de formulación de rHDL (a 30g/l de Apo-AI).
El "nivel" de detergente puede ser una cantidad absoluta de detergente, una concentración de detergente (por ejemplo, masa por unidad de volumen de formulación de rHDL) y/o una proporción de la cantidad o concentración de detergente con respecto a otra cantidad o concentración de un componente de la formulación de rHDL. A modo de ejemplo solamente, el nivel de detergente puede expresarse en términos de la masa total de apolipoproteína (por ejemplo, Apo-AI) presente en la formulación de rHDL.
Una concentración de detergente no menor de aproximadamente 0,45 g/l de formulación de rHDL con 30 g/l de apolipoproteína es óptima en términos tanto de estabilidad como de no toxicidad. La estabilidad puede medirse ventajosamente mediante cualquier medio conocido en la técnica, aunque una medida preferida es la turbidez de la formulación de rHDL.
En una realización preferida adicional, la formulación de rHDL de dosificación fija comprende un lípido a un nivel que no provoca toxicidad hepática. Adecuadamente, el nivel de lípidos es de aproximadamente el 20-70% del que provoca toxicidad hepática o está asociado a ella. En realizaciones particulares, el nivel de lípidos es preferiblemente del 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% o 65% del que provoca toxicidad hepática o está asociado a ella, y cualquier intervalo entre estas cantidades. Preferiblemente, estos niveles se expresan en términos del nivel mínimo o umbral de lípido que muestra toxicidad hepática.
A modo de ejemplo, un nivel de lípido que se ha demostrado en los trabajos que han conducido a la presente invención que provoca, produce o por lo menos se asocia con toxicidad hepática es de 84 g/l. Por consiguiente, el lípido se encuentra preferiblemente en una concentración de 30-60 g/l aproximadamente. Esto incluye 30, 35, 40, 45, 50, 55 y 60 g/l y cualquier intervalo entre estas cantidades. Una concentración particularmente ventajosa de lípido es de aproximadamente 30-50 g/l, o en ciertas realizaciones de aproximadamente 34 o 47 g/l.
El "nivel" de lípidos puede ser una cantidad absoluta de lípidos, una concentración de lípidos (por ejemplo, masa por unidad de volumen de la formulación de rHDL) y/o una proporción de la cantidad o concentración de lípidos
con respecto a otra cantidad o concentración de un componente de la formulación de apolipoproteína de dosificación fija. A modo de ejemplo solamente, el nivel de lípidos puede expresarse en términos de una relación molar de apolipoproteína (por ejemplo, Apo-AI) presente en la formulación de rHDL de dosis fija.
En una realización preferida, la relación molar de apolipoproteína: lípido está en el intervalo de 1:20 a 1:100. Este intervalo incluye relaciones molares como 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70 y 1:90. Este intervalo incluye relaciones molares como 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80 y 1:90. Más preferiblemente, la relación molar de apolipoproteína: lípido está en el intervalo de 1:40 a 1:75. Una relación particularmente ventajosa de apolipoproteína: lípido es de aproximadamente 1:40 o 1:55.
En otras realizaciones, la relación molar de apolipoproteína: lípido está en el intervalo de 1:80 a 1:120 aproximadamente. Por ejemplo, la relación puede ser de 1:100 a 1:115, o de 1:105 a 1:110. En estas realizaciones, la relación molar puede ser, por ejemplo, de 1:80 a 1:90, de 1:90 a 1:100, o de 1:100 a 1:110.
Adecuadamente, la formulación de apolipoproteína de dosificación fija divulgada en la presente comprende además un estabilizador. En particular, el estabilizador mantiene la estabilidad de la formulación de rHDL durante la liofilización. Adecuadamente, el estabilizador es un hidrato de carbono, como un azúcar o un alcohol de azúcar. Los ejemplos de azúcares o alcoholes de azúcar adecuados son la fructosa, la trehalosa, el manitol y el sorbitol. Preferiblemente, el estabilizador es un azúcar disacárido como la sacarosa. Una concentración preferida de sacarosa es de aproximadamente 10-85 g/l (equivalente a aproximadamente el 1,0-8,5% p/v) de la formulación de apolipoproteína de dosificación fija. Preferiblemente, la concentración de sacarosa es de aproximadamente 46-48 g/l (equivalente a aproximadamente el 4,6-4,8% p/v) o aproximadamente 75 g/l (equivalente a aproximadamente el 7,5% p/v), que es relativamente reducida en comparación con las formulaciones de rHDL como CSL111. Se propone que esta sacarosa relativamente reducida puede permitir una velocidad de infusión más rápida de la formulación de rHDL de la invención. Otros estabilizadore pueden ser o incluir aminoácidos (por ejemplo, glicina, prolina), antioxidantes, emulsionantes, surfactantes, agentes quelantes, gelatina, aceites sintéticos, polioles, alginato o cualquier portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable, aunque sin limitación a los mismos. A este respecto, se hace referencia a modo de ejemplo a "Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins", Frokjaer y otros, Taylor &; Francis (2000), "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 3a edición, Kibbe y otros, Pharmaceutical Press (2000) y la Publicación Internacional WO2009/025754.
La reducción o eliminación del detergente puede realizarse por cualquier medio conocido en la técnica, como filtración, adsorción hidrófoba o cromatografía de interacción hidrófoba, diálisis, adsorción por intercambio iónico y cromatografía de intercambio iónico, por ejemplo.
En algunas realizaciones, las resinas de poliestireno no polares pueden ser adecuadas para reducir los niveles de detergente. Tales resinas se presentan preferiblemente en forma de copolímero reticulado (por ejemplo, un copolímero reticulado de estireno y divinilbenceno). Ejemplos no limitativos son Amberlite XAD-2 y Bio Beads SM.
La filtración incluye la filtración en gel, la permeación en gel, la diafiltración y la ultrafiltración, aunque sin limitación a las mismas, como es bien sabido en la técnica. Un ejemplo no limitativo de permeación en gel puede utilizar dextrano poroso reticulado, como las resinas Sephadex.
En una realización particularmente preferida y adecuada para la fabricación a gran escala, el nivel de detergente se reduce mediante diafiltración.
Para que las realizaciones preferidas de la invención puedan comprenderse plenamente y ponerse en práctica, se hace referencia a los siguientes Ejemplos no limitativos.
EJEMPLOS
INTRODUCCIÓN
La lipoproteína de alta densidad (HDL) reconstituida consiste en apolipoproteína A-I (ApoA-I) humana purificada, el principal constituyente proteico de las HDL. Un nivel plasmático bajo de HDL se asocia a un mayor riesgo de enfermedad arterial coronaria, una de las principales causas de muerte en los países desarrollados. Por consiguiente, se ha postulado que las HDL pueden ser protectoras de la aterosclerosis. El mecanismo por el que las HDL ejercen su efecto ateroprotector es complejo y no se entiende completamente, pero se cree que actúa en varios pasos implicados en el eflujo de colesterol de las células periféricas (incluyendo las arteriales) al hígado.
La formulación de rHDL descrita en este ejemplo es un agente terapéutico novedoso que imita las HDL endógenas. La prueba de concepto se demostró para una formulación anterior de HDL reconstituida, CSL111, en el ensayo ERASE, un estudio de fase 2a de infusiones de CSL111 a corto plazo en 183 pacientes. Sin embargo, el desarrollo de CSL111 se interrumpió debido a la hepatotoxicidad (Tardiff et al., 2010, supra y también descrito con más detalle en la W02012/000048).
La formulación de rHDL descrita en este ejemplo consiste en apolipoproteína A-1 (ApoA-I) humana purificada, el principal constituyente proteico de las HDL (como se ha descrito anteriormente y también con más detalle en la WO2012/000048).
El objetivo principal era justificar una estrategia de dosificación adecuada (dosificación ajustada al peso o fija) para la formulación de rHDL usando un enfoque basado en modelos y simulaciones Monte Carlo.
MÉTODOS
Enfoque general
Se realizaron simulaciones Monte Carlo usando modelos PK poblacionales provisionales para la ApoA-I desarrollados en este análisis. Las simulaciones usaron todos los componentes del modelo farmacocinético (PK), incluyendo las covariables importantes que se determinó que influían en la disposición de la ApoA-I. Se usaron las medias poblacionales estimadas (valores típicos) y los valores de variabilidad entre sujetos para definir las distribuciones de los parámetros PK provisionales y las simulaciones usaron un muestreo aleatorio a partir de tales distribuciones. La aleatoriedad descrita por este proceso de muestreo reflejó la variabilidad entre sujetos en los parámetros del modelo.
Se usaron los parámetros PK generados aleatoriamente para simular las concentraciones plasmáticas de ApoA-I para cada paciente virtual en las simulaciones. Se usaron las estimaciones del error residual, a partir del modelo PK, para introducir el error de medición en las predicciones de concentración. Usando las predicciones de concentración (que ahora incorporaban tanto la variabilidad entre sujetos como el error de medición), se calcularon las métricas de exposición a la ApoA-I seleccionadas para cada paciente virtual.
Los resultados se resumen gráficamente y en forma de tabla.
Especificaciones de simulación
La exposición a la ApoA-I se simuló por separado para cada uno de los siguientes regímenes de dosificación:
• 40, 70 y 100 mg/kg semanales mediante infusión intravenosa (IVI) durante 90 min y 120 min
• 1,7, 3,4 y 5,1 g semanales por IVI durante 90 min y 1,7, 3,4, 5,1 y 6,8 g semanales por IVI durante 120 min • 1,7, 3,4 y 5,1 g dos veces por semana mediante IVI durante 90 min y durante 120 min
Se supuso que la dosificación se continuaba durante un periodo de 4 semanas. En los regímenes bisemanales, la segunda dosis semanal se administró 72 horas después del inicio de la administración de la primera dosis.
Como el peso corporal, la depuración de creatinina (CLCR) y el sexo se identificaron como fuentes significativas de variabilidad entre sujetos para la ApoA-I, se incluyeron en las simulaciones intervalos clínicamente relevantes de estas covariables de los pacientes:
• Peso corporal: 60, 80, 100 y 120 kg para ApoA-I
• CLCR: 50, 80 y 140 ml/min
• Edad: 20, 60 y 80 años
• Machos y hembras en proporciones iguales.
Cada conjunto de simulación incluía cada covariable relevante del paciente y combinación de régimen de dosificación. Por lo tanto, había 456 sujetos virtuales (es decir, 4 valores de peso corporal x 3 valores de CLCR x 2 sexos x 19 regímenes de dosificación) en el conjunto de simulación de ApoA-I. Se realizaron 100 simulaciones.
Las mediciones de la concentración plasmática se asignaron para que se produjesen a las 0, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 y 168 h del inicio de la primera dosis para los regímenes semanales y a las 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 73, 73,5, 74, 75, 76, 78, 80, 90, 96, 108, 120, 144 y 168 h del inicio de la primera dosis para los regímenes bisemanales. El muestreo se realizó durante la primera y la cuarta semana de dosificación.
Los criterios de valoración de interés fueron los perfiles de concentración plasmática total frente al tiempo y la concentración plasmática máxima exógena (Cmax), el área bajo la curva de 0 a 72 h (AUC0-72) y el área bajo la curva de 0 a 168 h (AUC0-168) tras cada régimen de dosificación. La Cmax y la AUC0-72 se calcularon para la primera y la última dosis, mientras que la AUC0-168 se calculó para la primera y la última semana de dosificación. Las concentraciones plasmáticas exógenas para las determinaciones de la exposición se calcularon restando la concentración plasmática de referencia simulada de la concentración plasmática total simulada en cada punto temporal.
RESULTADOS
Exposiciones proyectadas de ApoA-I por régimen de dosificación
Se muestran la mediana proyectada (FIG. 1) y las distribuciones (FIG. 2) de la concentración plasmática de ApoA-1 frente a los perfiles temporales por régimen de dosificación (se muestran las duraciones de infusión de 2 h). Dado un peso corporal medio de 90 kg, la exposición media para las dosis de 40 mg/kg refleja una dosis de 3,6 g y es comparable a la dosis fija de 3,4 g (ver la FIG. 1). De manera similar, la exposición media para la dosis de 70 mg/kg refleja 6,3 g y es aproximadamente comparable a la dosis fija de 6,8 g.
La Tabla 1 resume las exposiciones a ApoA-1 proyectadas durante la cuarta semana de administración de la dosis por régimen de dosificación. A pesar de las exposiciones medias similares para los regímenes de dosificación de 40 mg/kg y 3,4 g y para los regímenes de dosificación de 70 mg/kg y 6,8 g, hubo aproximadamente un 8-10% más de variabilidad (medida por el %CV en las métricas de exposición) asociada con los regímenes de dosificación ajustados al peso en comparación con los regímenes semanales de dosificación fija, independientemente de la duración de la infusión. Las FIGS 3-5 muestran bandas de exposición modestamente más amplias para los regímenes de dosificación ajustados al peso de 40 mg/kg y 70 mg/kg con respecto a las dosis fijas equivalentes (3,6 g y 6,3 g, respectivamente) infundidas durante 2 horas semanales.
Efecto del peso corporal sobre las exposiciones a ApoA-I por el régimen de dosificación
Para los regímenes de dosificación fija, el peso corporal no influyó en la exposición total (AUC), mientras que la Cmax disminuyó una media del 16% al duplicarse el peso corporal de 60 kg a 120 kg (FIG. 6 a FIG. 8; panel derecho). En comparación, para los regímenes de dosificación ajustados al peso, una duplicación del peso corporal de 60 kg a 120 kg da como resultado una duplicación de la dosis y, consistente con la teoría farmacocinética lineal, se proyecta que la exposición aumentará en consecuencia (FIG. 6 a FIG. 8; panel izquierdo). Por tanto, el peso corporal tuvo un impacto menor sobre la exposición a ApoA-I que el impuesto por la dosificación ajustada al peso corporal, que fue más evidente en los extremos del intervalo de pesos corporales.
ANÁLISIS
Los resultados del análisis de simulación sugieren que el peso corporal tuvo un impacto menor en las exposiciones a ApoA-I que el impuesto por la dosificación ajustada al peso corporal. Por tanto, se espera que haya menos variabilidad en las exposiciones asociadas con los regímenes de dosificación fija en comparación con los regímenes ajustados al peso corporal en los extremos del intervalo de pesos corporales.
Los resultados de modelado y simulación descritos en la presente apoyan la administración de regímenes de dosificación fijos de la formulación de rHDL para reducir la variabilidad en las exposiciones a ApoA-I en una amplia variedad de pesos corporales.
A lo largo de la memoria descriptiva, el objetivo ha sido describir las realizaciones preferidas de la invención sin limitar la invención a cualquier realización o colección específica de características. Pueden introducirse varios cambios y modificaciones en las realizaciones descritas e ilustradas sin apartarse de la presente invención.
-
continuación
Claims (4)
1. Una formulación de lipoproteína de alta densidad reconstituida (rHDL) de dosificación fija que comprende Apo-A1, un lípido y un detergente, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una enfermedad, trastorno o afección en un humano seleccionada del grupo de enfermedades cardiovasculares, hipercolesterolemia o hipocolesterolemia, síndrome coronario agudo (ACS), aterosclerosis, angina de pecho inestable e infarto de miocardio, en donde la formulación de rHDL es terapéuticamente eficaz tras su administración a un humano de cualquier peso corporal en el intervalo de peso corporal de 60-120 kg, en donde la dosificación fija comprende una cantidad de Apo-AI en un intervalo seleccionado de: 5-6 g y 6-7 g de apolipoproteína, y la Apo-AI se purifica a partir de plasma, el lípido es fosfatidilcolina, y el detergente es colato sódico, la proporción entre la apolipoproteína y el lípido es de 1:40 a 1:75 (mol:mol), y el colato sódico está presente a una concentración de 0.5 a 0,9 g/l.
2. La formulación de rHDL de dosificación fija de la reivindicación 1, en donde la dosificación fija comprende una cantidad de Apo-Al seleccionada entre 5,1 g, 6 g o 6,8 g de apolipoproteína.
3. La formulación de dosificación fija de rHDL para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación de dosificación fija de apolipoproteína se administra mediante infusión o inyección intravenosa.
4. La formulación de dosificación fija de rHDL para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la dosificación fija de apolipoproteína se administra semanalmente.
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