RU2776110C2 - Схема дозирования для составов аполипопротеина - Google Patents
Схема дозирования для составов аполипопротеина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2776110C2 RU2776110C2 RU2017129700A RU2017129700A RU2776110C2 RU 2776110 C2 RU2776110 C2 RU 2776110C2 RU 2017129700 A RU2017129700 A RU 2017129700A RU 2017129700 A RU2017129700 A RU 2017129700A RU 2776110 C2 RU2776110 C2 RU 2776110C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- apolipoprotein
- formulation
- fixed dose
- rhdl
- body weight
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 136
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 title claims abstract description 130
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 title claims abstract description 130
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 52
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 claims abstract description 50
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 claims abstract description 50
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims abstract description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 13
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010020961 Hypocholesterolaemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 126
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 20
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 16
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 10
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 15
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 15
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 13
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 11
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 8
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 108010057973 CSL-111 Proteins 0.000 description 4
- 102100039511 Chymotrypsin-C Human genes 0.000 description 4
- 101000889306 Homo sapiens Chymotrypsin-C Proteins 0.000 description 4
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 3
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 3
- IJFVSSZAOYLHEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(dodecanoyloxy)propyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 3
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 3
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- SDEURMLKLAEUAY-JFSPZUDSSA-N (2-{[(2r)-2,3-bis[(13z)-docos-13-enoyloxy]propyl phosphonato]oxy}ethyl)trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SDEURMLKLAEUAY-JFSPZUDSSA-N 0.000 description 2
- WKJDWDLHIOUPPL-JSOSNVBQSA-N (2s)-2-amino-3-({[(2r)-2,3-bis(tetradecanoyloxy)propoxy](hydroxy)phosphoryl}oxy)propanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC WKJDWDLHIOUPPL-JSOSNVBQSA-N 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 1,2-dicapryl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCC MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 2
- YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 1,2-dioctadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 2
- WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 0.000 description 2
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 2
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 2
- PAZGBAOHGQRCBP-ZCXUNETKSA-N 1-Palmitoyl-2-oleoylglycero-3-phosphoglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PAZGBAOHGQRCBP-ZCXUNETKSA-N 0.000 description 2
- NEZDNQCXEZDCBI-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylethyl 2,3-di(tetradecanoyloxy)propyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC NEZDNQCXEZDCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 108010087614 Apolipoprotein A-II Proteins 0.000 description 2
- 102000009081 Apolipoprotein A-II Human genes 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- KLFKZIQAIPDJCW-HTIIIDOHSA-N Dipalmitoylphosphatidylserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-HTIIIDOHSA-N 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 101000733802 Homo sapiens Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000014190 Phosphatidylcholine-sterol O-acyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010011964 Phosphatidylcholine-sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- -1 brain SM Chemical compound 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 2
- LHCZDUCPSRJDJT-UHFFFAOYSA-N dilauroyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCC LHCZDUCPSRJDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 2
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 2
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIABMEZBCHDPBV-BEBVUIBBSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-BEBVUIBBSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- GUQQBLRVXOUDTN-XOHPMCGNSA-N 3-[dimethyl-[3-[[(4r)-4-[(3r,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]propyl]azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC(O)CS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 GUQQBLRVXOUDTN-XOHPMCGNSA-N 0.000 description 1
- BNPGUGDYJRQSOU-UHFFFAOYSA-N 4,4,6,6-tetramethyl-3-phenylheptane-3-sulfonic acid Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C(S(O)(=O)=O)(CC)C1=CC=CC=C1 BNPGUGDYJRQSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061118 Apolipoprotein A-V Proteins 0.000 description 1
- 102100040197 Apolipoprotein A-V Human genes 0.000 description 1
- 102000018619 Apolipoproteins A Human genes 0.000 description 1
- 108010027004 Apolipoproteins A Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000000342 Monte Carlo simulation Methods 0.000 description 1
- BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N N-Lauroylsarcosine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)=O BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000001163 Tangier disease Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- LEBBDRXHHNYZIA-LDUWYPJVSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] n-[(z)-1,3-dihydroxyoctadec-4-en-2-yl]carbamate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C/C(O)C(CO)NC(=O)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LEBBDRXHHNYZIA-LDUWYPJVSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000000778 atheroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- 150000001784 cerebrosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 229940009025 chenodeoxycholate Drugs 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000051062 human APOA1 Human genes 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к применению восстановленного липопротеина высокой плотности (rHDL) и способу профилактики и лечения с использованием заявленного применения. Предложено применение состава с фиксированной дозой восстановленного липопротеина высокой плотности, содержащего Аро-А1, один или несколько липидов и необязательно детергент, для профилактического или терапевтического лечения заболевания, расстройства или состояния у человека, выбранного из группы сердечно-сосудистых заболеваний, гиперхолестеринемии или гипохолестеринемии, острого коронарного синдрома (AKS), атеросклероза, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, при этом состав rHDL терапевтически эффективен при введении человеку с любой массой тела в диапазоне массы тела 60-120 кг, при этом фиксированная доза включает количество Apo-AI в диапазоне, выбранном из 5-6 г и 6-7 г аполипопротеина, а Apo-AI очищен от плазмы, липид представляет собой фосфатидилхолин, а состав rHDL дополнительно содержит детергент холат натрия, соотношение между аполипопротеином и липидом составляет от 1:40 до 1:75 моль:моль, а холат натрия присутствует в концентрации от 0,5 до 0,9 г/л. Способ профилактического или терапевтического лечения заболевания, расстройства или состояния у человека, выбранного из группы сердечно-сосудистых заболеваний, гиперхолестеринемии или гипохолестеринемии, острого коронарного синдрома (AKS), атеросклероза, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, включает введение эффективного количества состава. Вышеописанная группа позволяет эффективно профилактировать и лечить указанные выше заболевания и состояния у человека, а состав аполипопротеина с фиксированной дозой показывает относительно сниженную вариабельность между пациентами по сравнению с корректируемыми по массе дозами. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 ил., 1 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к фиксированному дозированию составов аполипопротеина. Более конкретно, данное изобретение относится к доставке фиксированных доз составов аполипопротеина, то есть в количестве, не зависящем от массы тела пациента.
ПРЕДПОСЫЛКИ
Липопротеин высокой плотности (HDL) представляет собой класс гетерогенных липопротеинов, содержащих липид и протеин, которые отличаются высокой плотностью (>1,063 г/мл) и малым диаметром (диаметр Стока = от 5 до 17 нм). Различные подклассы HDL различаются по количественному и качественному содержанию липидов, аполипопротеинов, ферментов и белков-переносчиков липидов, что ведет к различиям в геометрической форме, плотности, размере, заряде и антигености. Аполипопротеин A-I (ApoA-I) представляет собой преобладающий HDL белок, несмотря на то, что могут присутствовать другие аполипопротеины, такие как ApoA-II и Apo-V.
Эпидемиологические и клинические исследования показали обратную зависимость между уровнями липопротеина высокой плотности холестерина (HDL-C) и риском сердечнососудистых заболеваний (описано в Assmann et al, 2004, Circulation 109 III-8). Более конкретно, показано, что клиническое введение составов аполипопротеина, например, в форме восстановленных HDL (rHDL) составов, дает положительные эффекты у гиперхолестеринемических пациентов, страдающих недавними острыми коронарными синдромами (ACS).
Дозы составов аполипопротеина, таких как rHDL составы, обычно вычисляют в соответствии с массой тела пациента или субъекта, которому вводят состав. Этот подход к дозированию основан на предположении о том, что имеет место прямая корреляция между массой тела человека и его способностью распределять и выводить состав аполипопротеина. Таким образом, предположение состоит в том, что основанное на массе тела дозирование состава аполипопротеина будет вести к тому, что каждый пациент будет подвергаться одному и тому же воздействию аполипопротеином, с минимальными вариациями между пациентами с одинаковыми или различными массами тела.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что типичные дозы составов аполипопротеина, таких как восстановленные HDL (rHDL) составы, в частности, при коррекции или вычислении в соответствии с массой тела пациента, показывают существенную вариабельность между пациентами в отношении воздействия аполипопротеина (такого как apoA-I), вводимого в составе. Более конкретно, авторы изобретения показали, что вариабельность воздействия аполипопротеина между пациентами при дозировании пациентам на основе их массы тела больше, чем это наблюдали при использовании подхода фиксированного дозирования.
Цель изобретения состоит в том, чтобы предоставить состав аполипопротеина в дозе, которая смягчает или устраняет один или несколько недостатков составов аполипопротеина известного уровня техники.
Предпочтительная цель изобретения состоит в том, чтобы предоставить состав аполипопротеина в дозе, которая эффективна при профилактическом и/или терапевтическом лечении заболеваний или состояний, включая в качестве неограничивающих примеров сердечнососудистое заболевание.
Другая предпочтительная цель изобретения состоит в том, чтобы предоставить состав аполипопротеина в дозе, которая показывает относительно сниженную вариабельность между пациентами, как измеряют посредством воздействия компонентов аполипопротеина состава аполипопротеина на пациента.
В первом аспекте изобретение относится к способу профилактического или терапевтического лечения заболевания, нарушения или состояния у человека, который включает стадию введения человеку состава аполипопротеина с фиксированной дозой, чтобы тем самым лечить указанное заболевание, нарушение или состояние у человека.
Во втором аспекте изобретение относится к составу аполипопротеина с фиксированной дозой для применения при профилактическом или терапевтическом лечении заболевания, нарушения или состояния у человека.
В третьем аспекте изобретение относится к составу аполипопротеина с фиксированной дозой, который содержит аполипопротеин или его фрагмент, в терапевтически эффективной фиксированной дозе.
Соответственно, состав аполипопротеина с фиксированной дозой является терапевтически эффективным при введении человеку с любой массой тела или с любой массой тела в диапазоне массы тела.
Соответственно, состав аполипопротеина с фиксированной дозой показывает относительно сниженную вариабельность между пациентами при воздействии аполипопротеина из состава по сравнению с таковой, которую будут наблюдать или ассоциировать с корректируемой по массе схемой дозирования.
В четвертом аспекте изобретение относится к способу получения состава аполипопротеина с фиксированной дозой, содержащему аполипопротеин или его фрагмент, который включает стадию получения состава аполипопротеина с фиксированной дозой, которая терапевтически эффективна.
Соответственно, способ включает стадию определения фиксированной дозы состава аполипопротеина, которая терапевтически эффективна при введении человеку с любой массой тела или с любой массой тела в диапазоне массы тела. Предпочтительно, фиксированную дозу определяют как такую, при которой состав аполипопротеина показывает относительно сниженную вариабельность между пациентами при воздействии составляющей аполипопротеина из состава аполипопротеина в диапазоне массы организма пациента по сравнению с той, которую наблюдают или ассоциируют с корректируемой по массе дозой, вводимой пациентам в том же диапазоне массы.
В пятом аспекте изобретение относится к составу аполипопротеина, который получают согласно способу по четвертому аспекту, для профилактического или терапевтического лечения заболевания, нарушения или состояния у человека.
В шестом аспекте изобретение относится к фиксированной дозе, набору аполипопротеина, содержащему одну или несколько стандартных доз состава аполипопротеина с фиксированной дозой согласно второму или третьему аспекту, или получаемому согласно способу по четвертому аспекту; и одному или нескольким другим компонентам набора.
Предпочтительно, заболевание, нарушение или состояние включает сердечнососудистое заболевание, гиперхолестеринемию или гипохолестеринемию, включая острый коронарный синдром (ACS), атеросклероз, нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда.
В предпочтительной форме аполипопротеин представляет собой Apo-A1 или его фрагмент. Соответственно, состав аполипопротеина представляет собой восстановленный состав липопротеина высокой плотности (rHDL), который содержит аполипопротеин, липид и, необязательно, детергент.
В описании изобретения, если контекст не требует иного, слова «содержать», «содержит» и «содержащий» понимают как подразумевающие включение указанного целого или группы целых, но не исключение какого-либо другого целого или группы целых.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
Дана ссылка на следующие фиг., которые помогают понять неограничивающие варианты осуществления изобретения, описанные подробно далее в настоящем документе, где:
На фиг.1 представлены медианные имитированные профили концентрации ApoA-I в плазме в зависимости от времени при использовании схемы дозирования (длительность инфузии только 2 ч) во время недели 4 введения доз;
На фиг.2 представлены спроецированные профили распределения общей концентрации ApoA-I в плазме в зависимости от времени при использовании схемы дозирования (длительность инфузии только 2 ч) во время недели 4 введения доз. Линия представляет медианный профиль, затененная область представляет интервал предсказания 95% (PI);
На фиг.3 представлены распределения AUC0-72 экзогенного ApoA-I для последней дозы недельных схем, которую вливали в течение 2 ч. Белая линия представляет медианную реакцию, темно-синяя затененная область представляет интерквартильную широту и светло-синяя затененная область представляет 95% PI для 100 имитаций. Внешние сплошные красные горизонтальные линии показывают более широкую ширину полос воздействия для дозы 40 мг/кг на левом графике относительно таковой для эквивалентной фиксированной дозы (3,6 г) на правом графике. Внутренняя сплошная красная линия соединяет медианное воздействие для этих доз. Пунктирные серые линии показывают сравнительные воздействия для дозы 70 мг/кг на левом графике и эквивалентной фиксированной дозы (6,3 г) на правом графике;
На фиг.4 представлены распределения AUC0-168 экзогенного ApoA-I для последней дозы недельных схем, которую вливали в течение 2 ч. Белая линия представляет медианную реакцию, темно-синяя затененная область представляет интерквартильную широту, а светло-синяя затененная область представляет 95% PI для 100 имитаций. Внешние сплошные красные горизонтальные линии показывают более широкую ширину полос воздействия для дозы 40 мг/кг на левом графике относительно таковой для эквивалентной фиксированной дозы (3,6 г) на правом графике. Внутренняя сплошная красная линия соединяет медианное воздействие для этих доз. Пунктирные серые линии показывают сравнительные воздействия для дозы 70 мг/кг на левом графике и эквивалентной фиксированной дозы (6,3 г) на правом графике;
На фиг.5 представлены распределения Cmax экзогенного ApoA-I для последней дозы недельных схем, которую вливали в течение 2 ч. Белая линия представляет медианную реакцию, темно-синяя затененная область представляет интерквартильную широту и светло-синяя затененная область представляет 95% PI для 100 имитаций. Внешние сплошные красные горизонтальные линии показывают более широкую ширину полос воздействия для дозы 40 мг/кг на левом графике относительно таковой для эквивалентной фиксированной дозы (3,6 г) на правом графике. Внутренняя сплошная красная линия соединяет медианное воздействие для этих доз. Пунктирные серые линии показывают сравнительные воздействия для дозы 70 мг/кг на левом графике и эквивалентной фиксированной дозы (6,3 г) на правом графике;
На фиг.6 представлена зависимость между AUC0-72 экзогенного ApoA-1 (для последней дозы недельных схем, которую вливали в течение 2 ч) между фиксированным дозированием и дозированием по массе тела. Белая линия представляет медианную реакцию, темно-синяя затененная область представляет интерквартильную широту и светло-синяя затененная область представляет 95% PI для 100 имитаций;
На фиг.7 представлена зависимость между AUC0-168 экзогенного ApoA-I (для последней дозы недельных схем, которую вливали в течение 2 ч) и массой тела. Белая линия представляет медианную реакцию, темно-синяя затененная область представляет интерквартильную широту и светло-синяя затененная область представляет 95% PI для 100 имитаций; и
На фиг.8 представлена зависимость между Cmax экзогенного ApoA-I (для последней дозы недельных схем, которую вливали в течение 2 ч) и массой тела. Белая линия представляет медианную реакцию, темно-синяя затененная область представляет интерквартильную широту и светло-синяя затененная область представляет 95% PI для 100 имитаций.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Изобретение по меньшей мере частично основано на неожиданном открытия того, что схема фиксированного дозирования для составов аполипопротеина (например, rHDL) независимо от массы организма пациента имеет меньшее влияние на воздействие apoA-I в диапазоне массы организма пациента, чем то, которое налагает скорректированное по массе тела дозирование. Таким образом, имеет место меньшая вариабельность между пациентами в отношении воздействия apoA-I, связанного с фиксированными схемами дозирования по сравнению со скорректированными по массе тела схемами, в частности, при крайних значениях диапазона массы организма пациента-человека.
В одном предпочтительном аспекте изобретение относится к составу аполипопротеина с фиксированной дозой в дозе, которая терапевтически эффективна при введении человеку с любой массой тела или с любой массой тела в диапазоне массы тела.
В другом предпочтительном аспекте изобретение относится к способу получения состава аполипопротеина с фиксированной дозой, который включает стадию получения состава аполипопротеина в дозе, которая терапевтически эффективна при введении человеку с любой массой тела или с любой массой тела в диапазоне массы тела.
Следует принимать во внимание, что настоящее изобретение относится к составам аполипопротеина, которые обладают терапевтической эффективностью при лечении одного или нескольких заболеваний, нарушений или состояний, отвечающих на терапию указанным составом аполипопротеина.
Предпочтительно, аполипопротеин представляет собой Apo-A1 или его фрагмент.
Составы аполипопротеина по настоящему изобретению можно или формулировать с липидом (например, rHDL) или без липида (например, делипидированный аполипопротеин).
В конкретном варианте осуществления состав аполипопротеина представляет собой rHDL состав. Как используют в настоящем документе, «восстановленный HDL (rHDL)» состав может представлять собой какой-либо искусственно получаемый состав аполипопротеина или композицию, которая функционально схожа, аналогична, соответствует или имитирует липопротеин высокой плотности (HDL), который типично присутствует в плазме крови. Как используют в настоящем документе, rHDL состав не является липосомным препаратом. rHDL составы включают в свой спектр «HDL миметики» и «синтетические HDL частицы». Соответственно, rHDL состав содержит аполипопротеин, липид и необязательно детергент.
Составы аполипопротеина, такие как, но не ограничиваясь этим, rHDL составы, дополнительно могут содержать холестерин. Составы аполипопротеина можно получать с использованием органических растворителей, которые в некоторых случаях используют для растворения липидного компонента (например, фосфатидилхолин), когда получают состав так, как описано в патенте США 5652339. Однако предпочтительно состав аполипопротеина получают в отсутствие органического растворителя.
Аполипопротеин может представлять собой любой аполипопротеин, который является функциональным, биологически активным компонентом встречающегося в природе HDL или восстановленного липопротеина высокой плотности (rHDL). Типично, или аполипопротеин получают из плазмы или он представляет собой рекомбинантный аполипопротеин, такой как ApoA-I, ApoA-II или Apo-AV, pro-Apo-AI или вариант, такой как ApoA-I Milano. Предпочтительно, аполипопротеин представляет собой ApoA-I. Также предусмотрены биологически активные фрагменты аполипопротеина. Фрагменты могут представлять собой встречающиеся в природе, химические, синтетические или рекомбинантные. Только в качестве примера, биологически активный фрагмент ApoA-I предпочтительно имеет по меньшей мере 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95-100% или даже больше чем 100% лецитин-холестерин ацилтрансферазной (LCAT) стимулирующей активности ApoA-I, когда формулируют в rHDL препарате.
Соответственно, аполипопротеин присутствует в концентрации приблизительно 5-100 г/л, предпочтительно 10-50 г/л или более предпочтительно 25-45 г/л. Это включает 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 и 100 г/л и какие-либо диапазоны между этими количествами. В других вариантах осуществления аполипопротеин может присутствовать в концентрации приблизительно от 5 до 20 г/л, например, приблизительно от 8 до 12 г/л.
Липид может представлять собой какой-либо липид, который представляет собой компонент встречающегося в природе HDL или восстановленного липопротеина высокой плотности (rHDL). Такие липиды включают фосфолипиды, холестерин, сложные эфиры холестерина, жирные кислоты и/или триглицериды. Предпочтительно, липид представляет собой фосфолипид. Неограничивающие примеры фосфолипидов включают фосфатидилхолин (PC) (лецитин), фосфатидную кислоту, фосфатидилэтаноламин (PE) (цефалин), фосфатидилглицерин (PG), фосфатидилсерин (PS), фосфатидилинозит (PI) и сфингомиелин (SM), сфингозин-1 фосфат или их природные или синтетические производные. Природные производные включают яичный PC, яичный PG, PC соевых бобов, гидрогенизованный PC соевых бобов, PG соевых бобов, PS головного мозга, сфинголипиды, SM головного мозга, галактоцереброзид, ганглиозиды, цереброзиды, цефалин, кардиолипин и дицетилфосфат. Синтетические производные включают дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), дидеканоилфосфатидилхолин (DDPC), диэрукоилфосфатидилхолин (DEPC), димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), дилаурилфосфатидилхолин (DLPC), пальмитоилолеоилфосфатидилхолин (POPC), пальмитоилмиристоилфосфатидилхолин (PMPC), пальмитоилстеароилфосфатидилхолин (PSPC), диолeoилфосфатидилхолин (DOPC), диолeoилфосфатидилэтаноламин (DOPE), дилауроилфосфатидилглицерин (DLPG), дистеароилфосфатидилглицерин (DSPG), димиристоилфосфатидилглицерин (DMPG), дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG), дистеароилфосфатидилглицерин (DSPG), диолeoилфосфатидилглицерин (DOPG), пальмитоилолеоилфосфатидилглицерин (POPG), димиристоилфосфатидную кислоту (DMPA), дипальмитоилфосфатидную кислоту (DPPA), дистеароилфосфатидную кислоту (DSPA), димиристоилфосфатидилэтаноламин (DMPE), дипальмитоилфосфатидилэтаноламин (DPPE), димиристоилфосфатидилсерин (DMPS), дипальмитоилфосфатидилсерин (DPPS), дистеароилфосфатидилэтаноламин (DSPE), диолeoилфосфатидилэтаноламин (DOPE) диолeoилфосфатидилсерин (DOPS), дипальмитоилсфингомиелин (DPSM) и дистеароилсфингомиелин (DSSM). Фосфолипид также может представлять собой производное или аналог любого указанного выше фосфолипида.
В других конкретных вариантах осуществления липид представляет собой или содержит сфингомиелин в комбинации с отрицательно заряженным фосфолипидом, таким как фосфатидилглицерин (например, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-[фосфо-rac-(1-глицерин)). Комбинация сфингомиелина и фосфатидилглицерина (в частности 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-[фосфо-rac-(l-глицерина)), в частности, предусмотрена для применения в качестве липида. В этих вариантах осуществления сфингомиелин и фосфатидилглицерин могут присутствовать в любом подходящем отношении, например, от 90:10 до 99:1 (масс.:масс.), типично от 95:5 до 98:2 и наиболее типично 97:3.
Предпочтительно фосфолипид представляет собой или содержит фосфатидилхолин, отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими фосфолипидами. Примером другого фосфолипида является сфингомиелин. В некоторых вариантах осуществления состав аполипопротеина может содержать детергент.
Типично, но не исключительно, липид может присутствовать в концентрации 10-100 г/л или предпочтительно 30-60 г/л.
Детергент может представлять собой какой-либо ионный (например, катионный, анионый, цвиттерионный) детергент или неионный детергент, включая желчные кислоты и их соли, пригодные для использования в составах аполипопротеинов (например, rHDL). Ионные детергенты могут включать желчные кислоты и их соли, полисорбаты (например, PS80), CHAPS, CHAPSO, цетилтриметил-аммоний бромид, лауроилсаркозин, трет-октилфенилпропансульфоновую кислоту и 4'-амино-7-бензамидо-таурохолевую кислоту.
Желчные кислоты типично представляют собой дигидроксилированные или тригидроксилированные стероиды с 24 атомами углерода, которые включают холевую кислоту, дезоксихолевую кислоту, хенодезоксихолевую кислоту или урсодезоксихолевую кислоту. Предпочтительно, детергент представляет собой соль желчной кислоты, такую как соль холат, дезоксихолат, хенодезоксихолат или урсодезоксихолат. Особенно предпочтительным детергентом является холат натрия.
Как описано ранее в настоящем документе, состав аполипопротеина с фиксированной дозой присутствует в дозе, которая терапевтически эффективна при введении пациенту-человеку с любой массой тела или с любой массой тела в диапазоне массы тела. Соответственно, дозу состава аполипопротеина не вычисляют, не определяют и не выбирают в соответствии с конкретной массой тела человека, как это типично происходит при «дозировании, корректируемом по массе».
Скорее, состав аполипопротеина с фиксированной дозой определяют как дозу, которая при введении пациенту-человеку с любой массой тела или с любой массой тела в диапазоне массы тела показывает относительно сниженную вариабельность между пациентами в отношении воздействия составляющими аполипопротеинами состава аполипопротеина. Относительно сниженную вариабельность между пациентами сравнивают с тем, что наблюдают или связывают с корректируемым по массе дозированием в популяции пациентов.
Вариабельность воздействия можно выражать или измерять в отношении вариации воздействия аполипопротеина на пациентов после введения состава аполипопротеина с фиксированной дозой. Предпочтительно, вариабельность представляет собой то, что происходит, когда состав аполипопротеина с фиксированной дозой вводят пациентам-людям в диапазоне массы по сравнению с вариабельностью, которая возникает для корректируемых по массе доз, которые вводят пациентам-людям в том же диапазоне массы, что и пациентам с фиксированной дозой. В некоторых вариантах осуществления воздействие аполипопротеина можно измерять как среднее воздействие (например, среднее или медианное воздействие), полное воздействие (например, количество воздействия, интегрированное по времени) или максимальный уровень воздействия (например, Cmax). Обычно масса или диапазон массы составляет 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 или 200 кг или какой-либо диапазон между этими значениями. Предпочтительно, масса или диапазон массы составляет 20-200 кг, 20-60 кг, 40-160 кг, 50-80 кг, 60-140 кг, 70-80 кг, 80-120 кг, 100-180 кг или 120-200 кг.
Соответственно, вариабельность составляет меньше чем 100% или предпочтительно 99%, 98%, 97%, 96% 95%, 94%, 93%, 92%, 91% или меньше чем 90%, 85% или 80% вариабельности, которая возникает при корректируемом по массе дозировании. Вариабельность можно вычислять и выражать с помощью какого-либо статистического представления, известного в данной области, включая коэффициент вариации (например, %CV), стандартное отклонение, стандартную ошибку или тому подобное, но без ограничения этим.
Несмотря на введение состава аполипопротеина с фиксированной дозой пациентам с заметно различающимися массами тела, воздействие аполипопротеина на пациентов, к удивлению, является равномерным. Соответственно сделано предположение о том, что терапевтическая эффективность состава аполипопротеина с фиксированной дозой не будет по существу нарушена или снижена по сравнению с корректируемой по массе дозой.
Только в качестве примера авторы настоящего изобретения показали, что нет разницы в полном воздействии аполипопротеина при введении состава аполипопротеина с фиксированной дозой пациентам в диапазоне массы 60-120 кг. Кроме того, Cmax для аполипопротеина снижалась в среднем на 16% в диапазоне массы 60-120 кг.
Для сравнения, корректируемые по массе схемы дозирования с использованием одного и того же состава аполипопротеина при удвоении массы тела с 60 кг до 120 кг требуют удвоения дозы аполипопротеина и увеличенного воздействия apoA-I.
Составы аполипопротеина с фиксированной дозой можно вводить во множестве доз с любой подходящей частотой, включая ежедневно, два раза в неделю, еженедельно, раз в две недели или ежемесячно. Составы аполипопротеина с фиксированной дозой можно вводить посредством какого-либо пути введения, известного в данной области, такого как внутривенное введение (например, в виде болюса или посредством непрерывной инфузии в течение периода времени, такого как 60, 90, 120 или 180 минут), посредством внутримышечного, внутрибрюшинного, внутриартериального, в том числе непосредственно в коронарные артерии, интрацереброспинального, подкожного, внутрисуставного, интрасиновиального, интратекального, перорального, топического или ингаляционного путей. Типично, составы аполипопротеина с фиксированной дозой вводят парентерально, например, посредством внутривенной инфузии или инъекции.
Предпочтительные фиксированные дозы включают 0,1-15 г, 0,5-12 г, 1-10 г, 2-9 г, 3-8 г, 4-7 г или 5-6 г аполипопротеина. Особенно предпочтительные фиксированные дозы включают l-2 г, 3-4 г, 5-6 г или 6-7 г аполипопротеина. Неограничивающие примеры конкретных фиксированных доз включают 0,25 г, 0,5 г, 1 г, 1,7 г, 2 г, 3,4 г, 4 г, 5,1 г, 6 г, 6,8 г и 8 г аполипопротеина.
Неограничивающие конкретные примеры схем введения фиксированных доз, которые можно использовать, включают 0,25 г, 0,5 г, 1 г, 1,7 г, 2 г, 3,4 г, 4 г, 5,1 г, 6 г, 6,8 г или 8 г еженедельно посредством внутривенной инфузии в течение 90 мин, 0,25 г, 0,5 г, 1 г, 1,7 г, 2 г, 3,4 г, 4 г, 5,1 г, 6 г, 6,8 г или 8 г аполипопротеина еженедельно посредством внутривенной инфузии в течение 120 мин или 0,25 г, 0,5 г, 1 г, 1,7 г, 2 г, 3,4 г, 4 г, 5,1 г, 6 г, 6,8 г или 8 г аполипопротеина два раза в неделю посредством внутривенной инфузии в течение 90 мин или в течение 120 мин.
В еще одном аспекте изобретение относится к способу профилактического или терапевтического лечения заболевания, нарушения или состояния у человека, который включает стадию введения человеку состава аполипопротеина, описанного в настоящем документе.
Соответственно, заболевание, нарушение или состояние, отвечающее на профилактическое или терапевтическое введение состава аполипопротеина с фиксированной дозой включает такие заболевания, нарушения или состояния, как сердечнососудистое заболевание (например, острый коронарный синдром (ACS), атеросклероз, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда) или заболевания, нарушения или состояния, такие как диабет, инсульт, ослабленная почечная функция или инфаркт миокарда, которые предрасполагают к ACS, гиперхолестеринемию (например, повышенный холестерин сыворотки или повышенный LDL холестерин) и гипохолестеринемию, являющуюся результатом пониженных уровней липопротеина высокой плотности (HDL), которая симптоматична для танжерской болезни, но без ограничения ими.
Изобретение также относится к фиксированной дозе, набору аполипопротеина, содержащему одну или несколько стандартных доз состава аполипопротеина с фиксированной дозой, описанного в настоящем документе, и один или несколько других компонентов набора.
Соответственно, набор предназначен для профилактического или терапевтического лечения заболевания, нарушения или состояния у человека, как описано ранее в настоящем документе.
Неограничивающие примеры одного или нескольких других компонентов набора включают инструкции для использования; флаконы, контейнеры или другие емкости для хранения, содержащие каждую из стандартных доз; устройства доставки, такие как иглы, катетеры, шприцы, трубки и т.п.; и/или упаковку, подходящую для безопасного и удобного хранения и/или транспортировки набора. Предпочтительно инструкции для использования представляют собой этикетку или вкладыш в упаковку, где этикетка или вкладыш в упаковку указывает на то, что состав аполипопротеина можно использовать для того, чтобы лечить заболевание или состояние, такое как сердечнососудистое заболевание, посредством введения количества фиксированной дозы субъекту-человеку, нуждающемуся в этом.
«Вкладыш в упаковку» относится к инструкциям, содержащимся в коммерческих упаковках составов аполипопротеина, который содержит информацию о показаниях, использовании, дозе, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях, касающихся использования таких составов аполипопротеина.
Для целей настоящего документа «флакон» относится к контейнеру, который содержит состав аполипопротеина. Флакон может быть герметизирован пробкой, прокалываемой шприцом. Обычно флакон формируют из стеклянного материала. Соответственно, флакон предпочтительно содержит лиофилизированный rHDL состав с содержанием белка 0,25 г, 0,5 г, 1 г, 2 г, 2,5 г, 3 г, 3,5 г, 4 г, 4,5 г, 5 г, 5,5 г, 6 г, 6,5 г, 7 г, 8 г или 10 г на флакон. Более предпочтительно содержание аполипопротеина составляет 0,5 г, 1 г, 2 г, 4 г, 6 г, 8 г или 10 г на флакон.
Состав аполипопротеина во флаконе может находиться в различных состояниях, включая жидкое, лиофилизированное, замороженное и т.д. Состав аполипопротеина с фиксированной дозой предпочтительно является стабильным в качестве жидкости. Стабильность можно измерять посредством какого-либо средства, известного в данной области, несмотря на то, что мутность представляет собой предпочтительную меру. Уровень мутности ниже приблизительно 10, 15, 20, или 30 NTU обычно можно рассматривать как стабильный состав аполипопротеина с фиксированной дозой. Измерение мутности можно выполнять посредством инкубации составов аполипопротеина с фиксированной дозой в течение периода времени, такого как 0 ч, 2 ч, 4ч, 6 ч, 12 ч, 18 ч, 24 ч, 36 ч, 72 ч, 7 суток и 14 суток при температурах хранения, таких как комнатная температура или 37°C. Предпочтительно состав аполипопротеина с фиксированной дозой считают стабильным в качестве жидкости, когда его хранят в течение 14 суток при комнатной температуре и он проявляет мутность меньше чем приблизительно 15 NTU.
Набор может облегчать введение состава аполипопротеина с фиксированной дозой специалистом системы здравоохранения или самостоятельное введение пациентом или лицом, осуществляющим уход.
Как описано ранее, состав аполипопротеина с фиксированной дозой, описанный в настоящем документе, может представлять собой любой состав аполипопротеина. Предпочтительно, состав аполипопротеина представляет собой rHDL состав, который содержит аполипопротеин, липид и, необязательно, детергент. Соответственно, состав с фиксированной дозой аполипопротеина или rHDL состав можно обычно применять к какому-либо составу, который обычно вводят посредством дозирования, «корректируемого по массе». Неограничивающие примеры rHDL составов включают те, которые описаны в WO2003/096983; US20040266662; WO2005/041866; WO2006/100567; O06/20069240; и WO2010/093918, WO2012/000048 и WO2012/109162.
Один конкретный неограничивающий пример представляет собой rHDL состав, который содержит Apo-A1 и один или несколько фосфолипидов, включая сфингомиелин, и один или несколько отрицательно заряженных фосфолипидов, таких как фосфатидилинозит и фосфатидилглицерин.
В некоторых вариантах осуществления детергент отсутствует в rHDL составе с фиксированной дозой. В других вариантах осуществления детергент присутствует в rHDL составе с фиксированной дозой. В одном предпочтительном варианте осуществления rHDL состав с фиксированной дозой содержит детергент на уровне, который не токсичен или по меньшей мере проявляет относительно низкую токсичность. В этом отношении дана ссылка на WO2012/000048, где приведено подробное описание rHDL состава согласно этому варианту осуществления.
В работе, ведущей к настоящему изобретению, показано, что некоторые rHDL составы демонстрировали токсичность в печени при введении rHDL состава человеку, например, подтверждавшуюся анормальной или нарушенной функцией печени. Неограничивающие примеры функции(й) печени, которые могут быть анормальными или нарушенными, включают повышенную активность аланинаминотрансферазы (ALT), повышенную активность аспартатаминотрансферазы (AST) и или повышенные уровни билирубина. Пример rHDL состава на уровне, который вызывал токсичность в печени, описан в Tardif et ai, 2007, JAMA-Exp. 297 El. Предпочтительно состав аполипопротеина с фиксированной дозой не проявляет токсичность в печени.
Токсичность в печени можно оценивать посредством различных моделей in vitro и in vivo. В одном из примеров модели in vitro используют клетки HEP-G2. Это включает рост клеток HEP-G2 в логарифмической фазе. Затем клетки удаляют из среды для культивирования и промывают в PBS перед трипсинизацией и ресуспендированием в 10 мл среды для культивирования (90% DMEM, 10% инактивированной FCS, 1% заменимых аминокислот, 1% Pen/Strep). Осуществляют мониторинг клеточного роста и жизнеспособности с использованием счетной камеры Ньюбауэра и окрашивания трипановым синим. Аликвоты по 100 мкл, содержащие 10×104 кл/мл, впоследствии высевают в 96-луночные плоскодонные планшеты и инкубируют в течение ночи при 37 °C, 5% CO2, 95% H2O. Образцы (700 мкл), содержащие тестовые изделия (например, rHDL составы), получают посредством добавления среды для культивирования. Удаляют среду из первого ряда лунок и добавляют 200 мкл раствора тестового изделия. В планшетах выполняют ряд серийных разведений 1:2. Затем планшеты инкубируют в течение 72 часов при 37°C, 5% CO2, 95% H2O. После этого определяют жизнеспособность клеток. Это можно осуществлять посредством добавления 50 мкл 3× раствора нейтрального красного (70 мг нейтрального красного в 100 мл PBS) в каждую лунку. Планшеты инкубируют в течение 2 часов при 37°C, 5% CO2, 95% H2O и планшеты промывают один раз в 200 мкл PBS. После этого добавляют 100 мкл этанола в каждый планшет и планшеты встряхивают в течение 20 минут перед считыванием на 540 нм.
Примером модели гепатотоксичности in vivo является модель на кролике в сознании. В этой модели используют кроликов, которых поместили в удерживающее устройство (держатель кролика), и вставляют внутривенные катетеры в их ушные вены. Тестовые изделия дают в виде 40-минутной внутривенной инфузии. Образцы крови берут из ушной артерии и собирают в сывороточные и стрептокиназные плазменные (5%) флаконы. Образцы крови обрабатывают для получения сыворотки, хранят при -20°C и плазмы хранят при -80°C. Затем можно оценивать уровни активности ALT и AST в образцах с использованием ферментативных фотометрических тестовых наборов, доступных на коммерческой основе (Greiner Biochemica). При этом уровни Apo A-I человека можно определять с использованием нефелометрического анализа. Предпочтительно, уровень детергента, когда он присутствует в составах аполипопротеина с фиксированной дозой, составляет приблизительно 5-35% от того, который показывает токсичность в печени. Этот диапазон включает, например, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% и 35%. Более предпочтительно, уровень детергента составляет приблизительно 5-20% от того, который показывает токсичность в печени. Благоприятно, уровень составляет приблизительно 5-10% от того, который показывает токсичность в печени. Предпочтительно, эти уровни выражают в отношении минимального или порогового уровня детергента, который показывает токсичность в печени.
В качестве примера, уровень детергента, который, как показано, вызывает, ведет к или по меньшей мере связан с токсичностью в печени, составляет 0,3 г/г ApoA-I или 6 г/л rHDL состава (при 20 г/л ApoA-I). Соответственно, 5-10% этого уровня детергента составляют 0,015-0,03 г/г ApoA-I или 0,5-0,9 г/л rHDL состав (при 30 г/л ApoA-I).
«Уровень» детергента может представлять собой абсолютное количество детергента, концентрацию детергента (например, масса на единицу объема rHDL состава) и/или отношение количества или концентрации детергента относительно другого количества или концентрации компонента rHDL состава. Только в качестве примера, уровень детергента можно выражать в отношении общей массы аполипопротеина (например, ApoA-I), присутствующего в rHDL составе.
Концентрация детергента, не меньше приблизительно 0,45 г/л rHDL состава с 30 г/л аполипопротеина, является оптимальной в отношении как стабильности, так и нетоксичности. Стабильность можно благоприятно измерять с помощью какого-либо средства, известного в данной области, хотя мутность rHDL состава является предпочтительной мерой.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления rHDL состав с фиксированной дозой содержит липид на таком уровне, который не вызывает токсичность в печени. Соответственно, уровень липида составляет приблизительно 20-70% от того, который вызывает или связан с токсичностью в печени. В конкретных вариантах осуществления уровень липида предпочтительно составляет приблизительно 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% или 65% от того, который вызывает или связан с токсичностью в печени, и какие-либо диапазоны между этими количествами. Предпочтительно эти уровни выражают в отношении минимального или порогового уровня липида, который показывает токсичность в печени.
В качестве примера, уровень липида, который, как показано в работе, ведущей к настоящему изобретению, вызывает, ведет к или по меньшей мере связан с токсичностью в печени, составляет 84 г/л. Соответственно липид предпочтительно присутствует в концентрации приблизительно 30-60 г/л. Это включает 30, 35, 40, 45, 50, 55 и 60 г/л и какие-либо диапазоны между этими количествами. В частности, благоприятная концентрация липида составляет приблизительно 30-50 г/л или в определенных вариантах осуществления приблизительно 34 или 47 г/л.
«Уровень» липида может представлять собой абсолютное количество липида, концентрацию липида (например, масса на единицу объема rHDL состава) и/или отношение количества или концентрации липида относительно другого количества или концентрации компонента состава аполипопротеина с фиксированной дозой. Только в качестве примера, уровень липида можно выражать в молярном отношении аполипопротеина (например, ApoA-I), присутствующего в rHDL составе с фиксированной дозой.
В одном предпочтительном варианте осуществления молярное отношение аполипопротеин:липид находится в диапазоне от 1:20 до 1:100. Этот диапазон включает молярные отношения, такие как 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80 и 1:90. Более предпочтительно, молярное отношение аполипопротен:липид находится в диапазоне от 1:40 до 1:75. В частности, благоприятное отношение аполипопротен:липид составляет приблизительно 1:40 или 1:55.
В других вариантах осуществления молярное отношение аполипопротеин:липид находится в диапазоне приблизительно от 1:80 приблизительно до 1:120. Например, отношение может составлять от 1:100 до 1:115 или от 1:105 до 1:110. В этих вариантах осуществления молярное отношение может составлять, например, от 1:80 до 1:90, от 1:90 до 1:100 или от 1:100 до 1:110.
Соответственно, состав аполипопротеина с фиксированной дозой, описанный в настоящем документе, дополнительно содержит стабилизатор. В частности, стабилизатор поддерживает стабильность rHDL состава во время лиофилизации. Соответственно, стабилизатор представляет собой углевод, такой как сахар или сахароспирт. Примеры подходящего сахара или сахароспирта представляют собой фруктозу, трегалозу, маннит и сорбит. Предпочтительно, стабилизатор представляет собой дисахаридный сахар, такой как сахароза. Предпочтительная концентрация сахарозы составляет приблизительно 10-85 г/л (эквивалент приблизительно 1,0-8,5% масс./об.) состава аполипопротеина с фиксированной дозой. Предпочтительно, концентрация сахарозы составляет приблизительно 46-48 г/л (эквивалент приблизительно 4,6-4,8% масс./об.) или приблизительно 75 г/л (эквивалент приблизительно 7,5% масс./об.), которая относительно снижена по сравнению с rHDL составами, такими как CSL111. Предполагают, что эта относительно сниженная сахароза может делать возможной более высокую скорость инфузии rHDL состава по изобретению. Другие стабилизаторы могут представлять собой или включать аминокислоты (например, глицин, пролин), антиоксиданты, эмульсификаторы, поверхностно активные вещества, хелатирующие средства, желатин, синтетические масла, многоатомные спирты, альгинат или какие-либо фармацевтически приемлемые носители и/или эксципиенты, но без ограничения ими. В этом отношении даны ссылки, в качестве примера, на «Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins», Frokjaer et al., Taylor &; Francis (2000), «Handbook of Pharmaceutical Excipients», 3-е издание, Kibbe et al., Pharmaceutical Press (2000) и международную публикацию WO2009/025754.
Снижение или удаление детергента можно осуществлять с помощью какого-либо средства, известного в данной области, включая, например, фильтрование, гидрофобную адсорбцию или хроматографию гидрофобного взаимодействия, диализ, ионообменную адсорбцию и ионообменную хроматографию.
В некоторых вариантах осуществления неполярные полистироловые смолы могут подходить для снижения уровней детергентов. Такие смолы предпочтительно присутствуют в форме сшитых сополимеров (например, сшитого сополимера стирола и дивинилбензола). Неограничивающие примеры включают Amberlite XAD-2 и Bio Beads SM.
Фильтрование включает гель-фильтрацию, гель-проникновения, диафильтрование и ультрафильтрование, но без ограничения ими, как хорошо известно в данной области. В неограничивающем примере гель-проникновения можно использовать пористый сшитый декстран, такой как смолы Sephadex.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, в частности, подходящем для крупномасштабного производства, уровень детергента снижают посредством диафильтрования.
Для полного понимания и получения практического эффекта предпочтительных вариантов осуществления изобретения дана ссылка на следующие неограничивающие примеры.
ПРИМЕРЫ
ВВЕДЕНИЕ
Восстановленный липопротеин высокой плотности (HDL) состоит из очищенного аполипопротеина человека A-I (ApoA-I), основного белка, составляющего HDL. Низкий HDL плазмы связан с увеличенным риском болезни коронарных артерий, одной из основных причин смерти в развитых странах. Следовательно, сделано предположение о том, что HDL может защищать от атеросклероза. Механизм, посредством которого HDL проявляет свой атеропротективный эффект, является сложным и не полностью понятым, но полагают, что он действует на различных стадиях, участвующих в утечке холестерина из периферических клеток (включая артериальные клетки) в печень.
rHDL состав, описанный в этом примере, представляет собой новое терапевтическое средство, которое имитирует эндогенный HDL. Доказательство идеи продемонстрировано для более старого состава восстановленного HDL, CSL111, в испытании ERASE, исследовании фазы 2a кратковременных инфузий CSL111 у 183 пациентов. Однако разработку CSL111 прекратили из-за гепатотоксичности (Tardiff et al., 2010, выше, а также более подробно описано в WO2012/000048).
rHDL состав, описанный в этом примере, состоит из очищенного аполипопротеина человека A-1 (ApoA-I), основной белковой составляющей HDL (как описано ранее в настоящем документе и также более подробно описано в WO2012/000048).
Основная цель состояла в том, чтобы предоставить основание для подходящей стратегии дозирования (корректируемое по массе или фиксированное дозирование) для rHDL состава с использованием подхода на основе модели и имитации Монте-Карло.
СПОСОБЫ
Общий подход
Имитации Монте-Карло осуществляли с использованием переходных популяционных ФК моделей для ApoA-I, разработанных в этом анализе. В имитациях использовали все компоненты фармакокинетической (ФК) модели, включая важные ковариаты, для которых определено влияние на расположение ApoA-I. Оценочные математические ожидания (типичные значения) и значения вариабельности между субъектами использовали для того, чтобы определять распределения для переходных ФК параметров, и в имитациях использовали случайную выборку из этих распределений. Случайность, описываемая посредством этого процесса выборки, отражала вариабельность между субъектами в параметрах модели.
Случайно сгенерированные ФК параметры использовали для того, чтобы имитировать концентрации ApoA-I в плазме для каждого виртуального пациента при имитациях. Оценку остаточной ошибки по ФК модели использовали для того, чтобы вводить ошибку измерения в предсказания концентрации. Используя предсказания концентрации (это теперь включает в себя как вариабельность между субъектами, так и ошибку измерения), вычисляли выбранные метрики воздействия ApoA-I для каждого виртуального пациента.
Результаты представлены графически и в табличной форме.
Описание имитации
Воздействие ApoA-I имитировали отдельно для каждой из следующих схем дозирования:
• 40, 70 и 100 мг/кг еженедельно посредством внутривенной инфузии (ВВИ) в течение 90 мин и 120 мин
• 1,7, 3,4 и 5,1 г еженедельно посредством ВВИ в течение 90 мин и 1,7, 3,4, 5,1 и 6,8 г еженедельно посредством ВВИ в течение 120 мин
• 1,7, 3,4 и 5,1 г два раза в неделю посредством ВВИ в течение 90 мин и в течение 120 мин
Полагали, что дозирование следует продолжать в течение 4 недель. Для схем по два раза в неделю вторую еженедельную дозу вводили через 72 часа после начала введения первой дозы.
Поскольку массу тела, клиренс креатинина (CLCR) и пол идентифицировали как значимые источники вариабельности между субъектами для ApoA-I, в имитацию включали клинически значащие диапазоны этих ковариат пациентов:
• Масса тела: 60, 80, 100 и 120 кг для ApoA-I
• CLCR: 50, 80 и 140 мл/мин
• Возраст: 20, 60 и 80 лет
• Мужчины и женщины в равных пропорциях.
Каждый набор для имитации включал комбинацию каждой значащей ковариаты пациента и схемы дозирования. Следовательно, было 456 виртуальных субъектов (то есть 4 значения массы тела × 3 значения CLCR × 2 пола × 19 схем дозирования) в наборе для имитации ApoA-I. Осуществляли 100 имитаций.
Измерения концентрации в плазме проводили через 0, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 и 168 ч от начала первой дозы для недельных схем и через 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 73, 73,5, 74, 75, 76, 78, 80, 90, 96, 108, 120, 144 и 168 ч от начала первой дозы для схем по два раза в неделю. Получение образцов проводили во время первой и четвертой недель дозирования.
Конечные точки, представляющие интерес, представляют собой профили общей концентрации в плазме в зависимости от времени и экзогенную максимальную концентрацию в плазме (Cmax), площадь под кривой от 0 до 72 ч (AUC0-72) и площадь под кривой от 0 до 168 ч (AUC0-168) после каждой схемы дозирования. Cmax и AUC0-72 вычисляли для первой и последней дозы, а AUC0-168 вычисляли для первой и последней недель дозирования. Экзогенную концентрацию в плазме для определения воздействия вычисляли посредством вычитания имитируемой базовой концентрации в плазме по имитируемой общей концентрации в плазме в каждый момент времени.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Спроецированные воздействия ApoA-I с помощью схемы дозирования
Спроецированная медиана (фиг.1) и распределения (фиг.2) профилей концентрации ApoA-I в плазме в зависимости от времени показаны посредством схемы дозирования (представлена длительность инфузии 2 ч). С учетом медианной массы тела 90 кг, медианное воздействие для дозы 40 мг/кг отражает дозу 3,6 г и сравнимо с фиксированной дозой 3,4 г (см. фиг.1). Аналогичным образом, медианное воздействие для дозы 70 мг/кг отражает 6,3 г и приблизительно сравнимо с фиксированной дозой 6,8 г.
В таблице 1 сведены спроецированные воздействия ApoA-I во время четвертой недели введения доз по схеме дозирования. Несмотря на схожие средние воздействия для схем дозирования 40 мг/кг и 3,4 г и для схем дозирования 70 мг/кг и 6,8 г, имела место приблизительно на 8-10% более высокая вариабельность (как измеряют с помощью %CV в метриках воздействия), связанная с корректируемыми по массе схемами дозирования по сравнению с фиксированными недельными схемами дозирования, независимо от длительности инфузии. На фиг.3-5 представлены умеренно более широкие полосы воздействия для корректируемых по массе схем дозирования 40 мг/кг и 70 мг/кг относительно эквивалентных фиксированных доз (3,6 г и 6,3 г, соответственно), которые вливали в течение 2 часов еженедельно.
Эффект массы тела, оказываемый на воздействие ApoA-I по схеме дозирования
Для фиксированных схем дозирования масса тела не влияет на полное воздействие (AUC), а Cmax снижается в среднем на 16% при удвоении массы тела с 60 кг до 120 кг (с фиг.6 до фиг.8; правый график). При сравнении корректируемых по массе схем дозирования удвоение массы тела с 60 кг до 120 кг ведет к удвоению дозы и, в соответствии с линейной фармакокинетической теорией, проецируют увеличение воздействия соответствующим образом (с фиг.6 до фиг.8; левый график). Таким образом, масса тела оказывала меньшее влияние на воздействие ApoA-I, чем его диктовало скорректированное по массе тела дозирование, которое было более очевидно при крайних значениях диапазона массы тела.
ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты анализа имитации приводят к выводу о том, что масса тела имела меньшее влияние на воздействие ApoA-I, чем его диктовало скорректированное по массе тела дозирование. Таким образом, ожидают меньшую вариабельность воздействия, связанного с фиксированными схемами дозирования по сравнению со скорректированными по массе тела схемами, при крайних значениях диапазона массы тела.
Результаты моделирования и имитации, описанные в настоящем документе, подтверждают введение rHDL состава по фиксированным схемам дозирования для того, чтобы снижать вариабельность воздействия ApoA-I в широком диапазоне массы тела.
На всем протяжении описания цель состояла в том, чтобы описывать предпочтительные варианты осуществления изобретения без ограничения изобретения каким-либо одним из вариантов осуществления или конкретной совокупностью признаков. Различные изменения и модификации можно создавать в описанных и проиллюстрированных вариантах осуществления, не отступая от настоящего изобретения.
Раскрытие каждого патента и научный документ, компьютерная программа и алгоритм, на которые ссылаются в этом описании, включены посредством ссылки в полном объеме.
| Таблица 1 | |||||||||
| Спроецированное воздействие экзогенного ApoA-I по схеме дозирования на неделе 4 | |||||||||
| Доза | Единица дозы | Длительность инфузии, ч | Частота | AUC0-72 (мг×ч/дл) | AUC0-168 (мг×ч/дл) | Cmax (мг×ч/дл) | Отношение накопления на основе первый:последний | ||
| AUC0-72 | AUC0-168 | Cmax | |||||||
| 1,7 | г | 2 | QW | 1437 (24) | 1952,4 (34,3) | 38,8 (15,7) | 1,25 | 1,24 | 1,16 |
| 3,4 | г | 2 | QW | 2732,9 (24,9) | 3787,5 (35,1) | 79,1 (16) | 1,20 | 1,20 | 1,13 |
| 5,1 | г | 2 | QW | 4102,5 (25,2) | 5804,3 (35,1) | 120,4 (16,4) | 1,20 | 1,20 | 1,13 |
| 6,8 | г | 2 | QW | 5371,8 (25,6) | 7608,1 (35,6) | 159,7 (16,2) | 1,17 | 1,17 | 1,11 |
| 40 | мг/кг | 2 | QW | 2859,4 (34,1) | 3977,5 (43,7) | 82,2 (25,1) | 1,20 | 1,20 | 1,14 |
| 70 | мг/кг | 2 | QW | 4845,1 (34) | 6770,2 (43,1) | 144,1 (24,7) | 1,17 | 1,16 | 1,11 |
| 100 | мг/кг | 2 | QW | 6852,7 (35,1) | 9638,6 (44,6) | 207,4 (24,9) | 1,15 | 1,15 | 1,10 |
| 1,7 | г | 1,5 | QW | 1423,2 (24,9) | 1891,6 (35,4) | 40,1 (16) | 1,24 | 1,19 | 1,15 |
| 3,4 | г | 1,5 | QW | 2757 (24,2) | 3840,9 (33,9) | 81,5 (16,3) | 1,19 | 1,20 | 1,12 |
| 5,1 | г | 1,5 | QW | 4023,4 (25,4) | 5672,1 (35,7) | 123,2 (15,9) | 1,17 | 1,18 | 1,12 |
| 40 | мг/кг | 1,5 | QW | 2810,9 (33,4) | 3896,2 (42,8) | 84,6 (24,1) | 1,18 | 1,19 | 1,13 |
| 70 | мг/кг | 1,5 | QW | 4900,7 (34,2) | 6910,7 (43,2) | 148,3 (24,4) | 1,18 | 1,17 | 1,12 |
| 100 | мг/кг | I,5 | QW | 6937,5 (34,9) | 9743,4 (44,6) | 214,8 (24,1) | 1,16 | 1,16 | 1,11 |
| 1,7 | г | 2 | BW | 1845,9 (33,4) | 3885,1 (35) | 47,3 (19,9) | 1,60 | 1,33 | 1,42 |
| 3,4 | г | 2 | BW | 3575,7 (34) | 7498,4 (35,8) | 96,8 (19,4) | 1,57 | 1,28 | 139 |
| 5,1 | г | 2 | ВW | 5320,6 (33,5) | 11127,8 (35,3) | 147,2 (19,1) | 1,55 | 1,25 | 1,37 |
| 1,7 | г | 1,5 | BW | 1845,9 (33,4) | 3884,6 (35) | 48,6 (19,6) | 1,60 | 1,33 | 1,41 |
| 3,4 | г | 1,5 | BW | 3575,8 (34) | 7497,7 (35,8) | 99,3 (19,1) | 1,56 | 1,28 | 1,38 |
| 5,1 | г | 1,5 | BW | 5320,9 (33,5) | 11126,6 (35,3) | 150,4 (18,7) | 1,54 | 1,25 | 1,36 |
| Значения представляют собой среднее (%CV) и отражают типичного субъекта (масса тела = 90 кг, CLCR = 80 мл/мин) и усреднены среди мужчин и женщин. QW = еженедельное дозирование, BW = дозирование два раза в неделю | |||||||||
Claims (8)
1. Применение состава с фиксированной дозой восстановленного липопротеина высокой плотности (rHDL), содержащего Аро-А1, один или несколько липидов и необязательно детергент, для профилактического или терапевтического лечения заболевания, расстройства или состояния у человека, выбранного из группы сердечно-сосудистых заболеваний, гиперхолестеринемии или гипохолестеринемии, острого коронарного синдрома (AKS), атеросклероза, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, при этом состав rHDL терапевтически эффективен при введении человеку с любой массой тела в диапазоне массы тела 60-120 кг, при этом фиксированная доза включает количество Apo-AI в диапазоне, выбранном из 5-6 г и 6-7 г аполипопротеина, а Apo-AI очищен от плазмы, липид представляет собой фосфатидилхолин, а состав rHDL дополнительно содержит детергент холат натрия, соотношение между аполипопротеином и липидом составляет от 1:40 до 1:75 моль:моль, а холат натрия присутствует в концентрации от 0,5 до 0,9 г/л.
2. Применение состава по п. 1, где фиксированная доза содержит количество Apo-AI, выбранное из 5,1 г, 6 г или 6,8 г аполипопротеина.
3. Применение состава по п. 1, где состав аполипопротеина с фиксированной дозой вводят посредством внутривенной инфузии или инъекции.
4. Применение состава по п. 1, где фиксированная доза аполипопротеина вводится еженедельно.
5. Способ профилактического или терапевтического лечения заболевания, расстройства или состояния у человека, выбранного из группы сердечно-сосудистых заболеваний, гиперхолестеринемии или гипохолестеринемии, острого коронарного синдрома (AKS), атеросклероза, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, включающий введение эффективного количества состава по п. 1.
6. Способ по п. 5, где фиксированная доза содержит количество Apo-AI, выбранное из 5,1 г, 6 г или 6,8 г аполипопротеина.
7. Способ по п. 5, где состав аполипопротеина с фиксированной дозой вводят посредством внутривенной инфузии или инъекции.
8. Способ по п. 5, где фиксированная доза аполипопротеина вводится еженедельно.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU2011905368 | 2011-12-21 | ||
| AU2011905368A AU2011905368A0 (en) | 2011-12-21 | Dosing regime for apolipoprotein formulations |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014129505A Division RU2014129505A (ru) | 2011-12-21 | 2012-11-02 | Схема дозирования для составов аполипопротеина |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017129700A RU2017129700A (ru) | 2019-02-04 |
| RU2017129700A3 RU2017129700A3 (ru) | 2021-02-26 |
| RU2776110C2 true RU2776110C2 (ru) | 2022-07-13 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2823334C1 (ru) * | 2023-07-24 | 2024-07-22 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины" (ФИЦ ФТМ) | Способ лечения и профилактики гипергликемии и инсулинорезистентности и связанных с ними заболеваний и функциональных нарушений органов и систем и средство для его осуществления |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005041866A2 (en) * | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Esperion Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical formulations, methods and dosing regimens for the treatment and prevention of acute coronary syndromes |
| WO2007023476A3 (en) * | 2005-08-26 | 2007-07-05 | Cerenis Therapeutics S A | Compositions and methods for producing apolipoprotein gene products in lactic acid bacteria |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005041866A2 (en) * | 2003-10-20 | 2005-05-12 | Esperion Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical formulations, methods and dosing regimens for the treatment and prevention of acute coronary syndromes |
| WO2007023476A3 (en) * | 2005-08-26 | 2007-07-05 | Cerenis Therapeutics S A | Compositions and methods for producing apolipoprotein gene products in lactic acid bacteria |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Гринхальх Т. Основы доказательной медицины: Пер. с англ. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 240 с. С. 53-69. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2823334C1 (ru) * | 2023-07-24 | 2024-07-22 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины" (ФИЦ ФТМ) | Способ лечения и профилактики гипергликемии и инсулинорезистентности и связанных с ними заболеваний и функциональных нарушений органов и систем и средство для его осуществления |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11957731B2 (en) | Reconstituted HDL formulation | |
| US20240216467A1 (en) | Dosage regime for apolipoprotein formulations | |
| RU2776110C2 (ru) | Схема дозирования для составов аполипопротеина | |
| HK1199813B (en) | Dosage regime for apolipoprotein formulations | |
| DK2916857T3 (en) | RECONSTITUTED HDL FORMULATION | |
| NZ624558B2 (en) | Dosage regime for apolipoprotein formulations | |
| HK40010383A (en) | Reconstituted hdl formulation | |
| HK1212599B (en) | Reconstituted hdl formulation |