MX2014004203A - Composiciones para el tratamiento del ojo seco. - Google Patents

Composiciones para el tratamiento del ojo seco.

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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones oftálmicas y métodos útiles para tratar el ojo seco, o para diagnosticar, curar, aliviar, tratar o evitar el síndrome del ojo seco en el hombre y otros animales.

Description

COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DEL OJO SECO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones oftálmicas y métodos útiles para tratar el ojo seco, o para diagnosticar, curar, aliviar, tratar o evitar el síndrome del ojo seco en el hombre y otros animales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El ojo seco es una enfermedad multifactorial de las lágrimas y la superficie ocular que causan síntomas de malestar, perturbación visual, e inestabilidad de la película lagrimal con posible daño a la superficie ocular. La película lagrimal normal es una película relativamente estable y delgada compuesta de una capa lipídica superficial y una capa acuosa combinada con una capa mucosa que es parcialmente adherente al epitelio de superficie de la córnea y la conjuntiva. La película lagrimal natural es importante para la lubricación y mantenimiento de la superficie refractiva del ojo. El síndrome del ojo seco es una enfermedad compleja caracterizada por una disfunción de uno o más componentes de la película lagrimal, que conduce a la pérdida de la inestabilidad de la película lagrimal, un cambio hiperosmótico en el equilibrio osmótico de la película lagrimal, y/o una cantidad inadecuada de fluido en la superficie ocular. Esto se caracteriza por la desintegración REF.:247990 rápida de la película lagrimal y varios síntomas, que incluyen sensación de ardor/punzante, sensación de cuerpo extraño, picazón y fotofobia.
A la mayoría de los pacientes con síndrome de ojo seco se les receta o recomienda las lágrimas artificiales. También se recomiendan compresas y almohadillas para párpados, y adición de ácidos grasos esenciales a la dieta.
El síndrome de ojo seco es un trastorno común de la película lagrimal normal que es provocado por uno de los siguientes: producción de lágrimas disminuida, evaporación de lágrimas excesiva, una anomalía en la producción de moco o lípidos normalmente encontrados en la capa lagrimal.
La deficiencia lagrimal acuosa es causada por la poca producción de lágrimas acuosas o evaporación excesiva de la capa lagrimal acuosa.
La poca producción de lágrimas por parte de las glándulas lagrimales puede ser el resultado de la edad, cambios hormonal, o varias enfermedades autoinmunitarias , tal como síndrome de Sjogren primario, artritis reumatoide o lupus.
La pérdida por evaporación de la capa lagrimal acuosa es frecuentemente el resultado de una capa lipídica subyacente insuficiente. Algunas medicaciones, tales como antihistaminas, antidepresivos, bloqueadores beta, y anticonceptivos orales, pueden disminuir la producción de lágrimas. Si disminuye el parpadeo o si los párpados no se pueden cerrar, los ojos pueden resecarse debido a la evaporación de las lágrimas.
Leer, mirar TV, o realizar una tarea que requiera prestar atención con los ojos, puede disminuir el parpadeo lo que permite la evaporación excesiva de las lágrimas.
LASIK y otros procedimientos de corrección de la visión pueden provocar ojos secos luego de que penetran la superficie del ojo y reducen la sensibilidad de la córnea y el nervio. Luego de esto, el ojo queda imposibilitado para sentir la necesidad de lubricación y da como resultado la producción inadecuada de lágrimas.
Se han descubierto composiciones oftálmicas nuevas para tratar los ojos y métodos para tratar ojos secos.
SUMARIO DE LA INVENCION Se han descubierto recientemente composiciones oftálmicas novedosas para tratar el síndrome del ojo seco, que pueden incluir una combinación de un emoliente o material que forma películas y un agente de tonicidad. Estas composiciones se pueden usar para tratar el ojo seco, o para diagnosticar, curar, aliviar, tratar o evitar el síndrome del ojo seco en el hombre u otros animales. Estas formulaciones son productos de lágrimas artificiales de emulsiones de agua y aceite, estériles y amortiguados, formuladas para aliviar la irritación de la superficie ocular y los síntomas de resequedad.
Estas composiciones típicamente son líquidos oftálmicamente aceptables. Un líquido oftálmicamente aceptable incluye un líquido formulado que es tolerable por un paciente para uso tópico oftálmico. Adicionalmente, un líquido oftalmológicamente aceptable se podría embalar para un único uso o para usos múltiples y contener un conservador para prevenir la contaminación.
Para la aplicación oftalmológica, las soluciones o medicamentos se pueden preparar utilizando una solución salina fisiológica como vehículo principal. Las soluciones oftalmológicas se pueden mantener a un pH cómodo con un sistema amortiguador apropiado. Las formulaciones también pueden contener conservadors , estabilizadores y tensioactivos convencionales y farmacéuticamente aceptables.
Un líquido oftálmicamente aceptable puede incluir emolientes o materiales que forman películas. Los ejemplos de emolientes pueden incluyen, de modo no taxativo, polímeros tales como alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros , carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, acrilatos; tensioactivos tales como monooleato de polioxietileno sorbitán (80) y glicerina. La cantidad de emoliente puede variar. En algunas modalidades, la cantidad de cualquier emoliente tal como los mencionados anteriormente puede ser de alrededor de 0.1 % p/p a alrededor de 2 % p/p o alrededor de 0.3 % p/p a alrededor de 0.7 % p/p o alrededor de 0.3 % p/p a alrededor de 0.5 % p/p o alrededor de 0.5 % p/p.
Un líquido oftálmicamente aceptable puede incluir un amortiguador. Un amortiguador puede variar y puede incluir cualquier par conjugado ácido-base débil adecuado para mantener un intervalo de pH deseado. Los ejemplos incluyen, de modo no taxativo, amortiguadores de acetato, amortiguadores de citrato, amortiguadores de fosfato, amortiguadores de borato o una combinación de estos. Se pueden usar ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones, según sea necesario. La cantidad de amortiguador usado puede variar. En algunas modalidades, el amortiguador puede tener una concentración en un intervalo de alrededor de 1 nM a alrededor de 100 mM. El pH de una solución amortiguada puede aumentar mediante la adición de hidróxido de sodio u otra base, o disminuir por la adición de ácido clorhídrico u otro ácido. En algunas modalidades, el pH de una composición puede ser de alrededor de 7 a alrededor de 7.5, o de alrededor de 7.2 a alrededor de 7.4, o alrededor de 7.3.
Un líquido oftálmicamente aceptable puede incluir un conservador. El conservador puede variar y puede incluir cualquier compuesto o sustancia adecuada para evitar la contaminación microbiana en un líquido oftálmico sujeto a usos múltiples del mismo recipiente. Los conservadors que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente incluyen, de modo no taxativo, conservadors catiónicos tales como compuestos de amonio cuaternario incluyendo cloruro de benzalconio, polyquad, y similares; conservadors basados en guanidina incluyendo polihexametileno biguanida (PHMB) , clorhexidina, y similares; clorobutanol ; conservadors de mercurio tales como timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico ; y conservadors oxidantes tal como complejos de oxicloro estabilizados (por ejemplo, Purite®) . Purite® es una marca comercial registrada de Allergan, Inc.
En algunas modalidades, la cantidad de conservador en el líquido puede ser de alrededor de 0.0001 % p/p a alrededor de 25 % p/p o alrededor de 0.002 % p/p a alrededor de 0.05 % p/p o alrededor de 0.005 % p/p a alrededor de 0.02 % p/p o alrededor de 0.01 % p/p.
Un líquido oftálmicamente aceptable puede incluir un tensioactivo. El tensioactivo puede variar y puede incluir cualquier compuesto que sea tensioactivo o que pueda formar micelas. Se puede usar un tensioactivo para ayudar a disolver un excipiente o agente activo, dispersar un líquido o sólido en una composición, mejorar la humedad, modificar el tamaño de la gota, estabilizar una emulsión, o una cantidad de otros propósitos. Los tensioactivos útiles incluyen, de modo no taxativo, los tensioactivos de las siguientes clases: alcoholes; óxidos de amina; polímeros en bloque; alcohol carboxilado o alquilfenol etoxilatos; ácidos carboxílicos/ácidos grasos; alcoholes etoxilados; alquilfenoles etoxilados; arilfenoles etoxilados; ácidos grasos etoxilados; ésteres o aceites grasos etoxilados (animales y vegetales) ; ésteres grasos; etoxilatos de éster metílico de ácido graso; ésteres de glicerol; ésteres de glicol; derivados basados en lanolina; lecitina y derivados de lecitina; lignina y derivados de lignina; ésteres metílicos; monoglicé idos y derivados; polietilenglicoles ; tensioactivos poliméricos; ácidos grasos, alcoholes, o alquilfenoles propoxilados y etoxilados; tensioactivos basados en proteínas; derivados de sarcosina; derivados de sorbitán; ésteres y derivados de sacarosa y glucosa. En algunas modalidades, el tensioactivo puede incluir polietilenglicol (15) -hidroxiestearato (Número CAS 70142-34-6, disponible como Solutol HS 15® de BASF), copolímero en bloque de polioxietileno-polioxipropileno (N.° CAS 9003-11-6, disponible como Pluronic® F-68 de BASF) , estearato de polioxietileno 40 (estearato POE40) , polisorbato 80 o monooleato de polioxietileno sorbitán (80) (N.° CAS 9005-65-6), monoestearato de sorbitán (N. ° CAS 1338-41-6, disponible como Span™ 60 de Croda International PLC) , polioxietilengliceroltriricinoleato 35 (N. ° CAS 61791-12-6, disponible como Cremophor EL® de BASF) . La cantidad de tensioactivo puede variar. En algunas modalidades, la cantidad de cualquier tensioactivo tal como los mencionados anteriormente puede ser de alrededor de 0.001 % p/p a alrededor de 5 % p/p, o de alrededor de 0.1 % p/p a alrededor de 2 % p/p, o de alrededor de 0.3 % a alrededor de 0.7 %, o de alrededor de 0.3 % p/p a alrededor de 0.5 % p/p, o de alrededor de 0.1 % p/p a alrededor de 1 % p/p, o alrededor de 0.5 % p/p.
Un líquido oftálmicamente aceptable puede incluir un estabilizador. Los ejemplos de estabilizadores adecuados incluyen, de modo no taxativo, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y acrilatos tal como polímero entrelazado de acrilatos/acrilato alquílico C10-30 (por ejemplo, Pemulen™ RTM, Pemulen™ TR-2) . El polímero entrelazado de acrilatos/acrilato alquílico C10-30 se vende y se conoce como Pemulen™ TR-2. En algunas modalidades, la cantidad de estabilizador puede ser de alrededor de 0.01 % a alrededor de 1 %, o de alrededor de 0.1 % p/p a alrededor de 1 % p/p, o alrededor de 0.1 % p/p.
Un líquido oftálmicamente aceptable puede incluir un agente de tonicidad. El agente de tonicidad puede variar y puede incluir cualquier compuesto o sustancia útil para ajustar la tonicidad de un líquido oftálmico. Los ejemplos incluyen, de modo no taxativo, sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro regulador de tonicidad adecuado oftálmicamente aceptable. La cantidad del agente de tonicidad puede variar en función de si se desea un líquido isotónico, hipertónico o hipotónico. En algunas modalidades, la cantidad de un agente de tonicidad tal como los mencionados anteriormente puede ser de al menos alrededor de 0.0001 % p/p a alrededor de 5 % p/p o alrededor de 0.2 % p/p a alrededor de 5 % p/p o alrededor de 0.5 % p/p a alrededor de 2 % p/p o alrededor de 1.0 % p/p.
Un líquido oftálmicamente aceptable puede incluir un antioxidante. El antioxidante puede variar y puede incluir cualquier compuesto o sustancia que es útil en la reducción de la oxidación de cualquier compuesto presente en un líquido oftálmicamente aceptable. Los ejemplos incluyen, de modo no taxativo, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado .
Un líquido oftálmicamente aceptable puede incluir un agente quelante. El agente de quelante puede variar y puede incluir cualquier compuesto o sustancia que es capaz de quelar un metal. Un agente quelante útil es edetato disódico, aunque también se pueden usar otros agentes quelantes en lugar de o junto con este.
Las composiciones pueden ser soluciones o emulsiones acuosas, o alguna otra forma líquida aceptable. Para una emulsión, se pueden usar uno o más aceites para formar la emulsión. Los aceites adecuados incluyen, de modo no taxativo, aceite de anís, aceite de ricino, aceite de clavo de olor, aceite de canela de la China, aceite de canela, aceite de almendras, aceite de maíz, aceite de maní, aceite de algodón, aceite de cártamo, aceite de maíz, aceite de linaza, aceite de colza, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de alcaravea, aceite de romero, aceite de maní, aceite de menta, aceite de girasol, aceite de eucaliptus, aceite de sésamo y similares. En algunas modalidades, la cantidad de aceite tal como los mencionados anteriormente puede ser de alrededor de 0.0001 % p/p a alrededor de 5 % p/p, o de alrededor de 0.005 % p/p a alrededor de 1 p/p %, o de alrededor de 0.01 % p/p a alrededor de 0.2 p/p %, o de alrededor de 0.05 % p/p a alrededor de 0.5 % p/p, o de alrededor de 0.2 % p/p a alrededor de 5 % p/p, o de alrededor de 0.5 % p/p a alrededor de 2 % p/p, o de alrededor de 0.1 a alrededor de 0.2 %, o alrededor de 0.175 % p/p, o alrededor de 0.075 % p/p.
Otros excipientes pueden incluir ertiritol, una carnitina, incluyendo L-carnitina (levocarni ina) o R-carnitina. En algunas modalidades, la cantidad de eritritol puede ser de alrededor de 0.05 % a alrededor de 3 % p/p, o de alrededor de 0.1 % p/p a alrededor de 0.5 % p/p, o alrededor de 0.25 % p/p.
En algunas modalidades, la cantidad de levocarnitina puede ser de alrededor de 0.05 % a alrededor de 3 % p/p, o de alrededor de 0.1 % p/p a alrededor de 0.5 % p/p, o alrededor de 0.25 % p/p.
La Tabla 1 incluye una lista de componentes que pueden utilizarse en una composición para ojo seco.
Tabla 1 DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Algunas modalidades de la invención comprenden, o consisten en, Monooleato de polioxietileno sorbitán (80) , carboximetilcelulosa sódica (baja viscosidad) , glicerina, Purite®, ácido bórico, un polímero entrelazado de acrilatos/acrilato alquílico C10-30 (Pemulen™ TR-2) , aceite de ricino, aceite de oliva, eritritol, levocarnitina, hidróxido de sodio y agua.
Algunas modalidades de la invención comprenden, o consisten en, Monooleato de polioxietileno sorbitán (80) , carboximetilcelulosa sódica (baja viscosidad) , glicerina, Purite®, ácido bórico, un polímero entrelazado de acrilatos/acrilato alquílico C10-30 (Pemulen™ TR-2) , aceite de ricino, eritritol, levocarnitina, hidróxido de sodio y agua.
Algunas modalidades de la invención comprenden, o consisten en, Monooleato de polioxietileno sorbitán (80) , carboximetilcelulosa sódica (baja viscosidad) , glicerina, ácido bórico, un polímero entrelazado de acrilatos/acrilato alquílico C10-30 (Pemulen™ TR-2) , aceite de ricino, eritritol, levocarnitina, hidróxido de sodio y agua.
Algunas modalidades de la invención comprenden, o consisten en, Monooleato de polioxietileno sorbitán (80) , carboximetilcelulosa sódica, glicerina, ácido bórico, polímero entrelazado de acrilatos/acrilato alquílico C10-30, aceite de ricino, eritritol, levocarnitina, hidróxido de sodio y agua.
Algunas modalidades de la invención comprenden, o consisten en, Monooleato de polioxietileno sorbitán (80) , carboximetilcelulosa sódica, glicerina, ácido bórico, polímero entrelazado de acrilatos/acrilato alquílico C10-30, complejos de oxicloro estabilizados, aceite de ricino, eritritol, levocarnitina, hidróxido de sodio y agua.
Ejemplo 1 Se prepara una formulación para usar como un producto de lágrimas artificiales de acuerdo con la Tabla 2 : Tabla 2 La formulación de la Tabla 2 se le administra a una persona que padece síndrome del ojo seco alrededor de 1-10 veces por día para aliviar los síntomas del ojo seco.
Ejemplo 2 Se prepara una formulación para usar como un producto de lágrimas artificiales de acuerdo con la Tabla 3: Tabla 3 La formulación de la Tabla 3 se le administra a una persona que padece síndrome del ojo seco alrededor de 1-10 veces por día para aliviar los síntomas del ojo seco.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen: 1. Un composición oftálmica que comprende Monooleato de polioxietileno sorbitán (80) , carboximet ilcelulosa sódica, glicerina, ácido bórico, polímero entrelazado de acrilatos/acrilato alquílico C10-30, aceite de ricino, eritritol, levocarnitina, hidróxido de sodio y agua. 2. La composición del párrafo 1, donde el monooleato de polioxietileno sorbitán (80) está presente en una concentración de alrededor de 0.1 % p/p a alrededor de 2 % p/p. 3. La composición del párrafo 1, donde la carboximetilcelulosa sódica está presente en una concentración de alrededor de 0.1 % p/p a alrededor de 2 % p/p. 4. La composición del párrafo 1, donde la glicerina está presente en una concentración de alrededor de 0.2 % p/p a alrededor de 5 % p/p. 5. La composición del párrafo 1, donde el ácido bórico está presente en una concentración de alrededor de 0.02 % a alrededor de 2 % p/p. 6. La composición del párrafo 1, donde el polímero entrelazado de acrilatos/acrilato alquílico C10-30 está presente en una concentración de alrededor de 0.02 % a alrededor de 0.5 % p/p. 7. La composición del párrafo 1, donde el aceite de ricino está presente en una concentración de alrededor de 0.05 % a alrededor de 0.5 % p/p. 8. La composición del párrafo 1, donde el eritritol está presente en una concentración de alrededor de 0.05 % o alrededor de 3 % p/p. 9. La composición del párrafo 1, donde el levocarnitina está presente en una concentración de alrededor de 0.05 % a alrededor de 3 % p/p. 10. La composición del párrafo 1, donde el pH es de alrededor de 7,3. 11. La composición del párrafo 1, que comprende alrededor de 0.5 % p/p de monooleato de polioxietileno sorbitán (80), alrededor de 0.5 % p/p de carboxitnetilcelulosa sódica, alrededor de 1.0 % p/p de glicerina, alrededor de 0.6 % p/p de ácido bórico, alrededor de 0.1 % p/p de polímero entrelazado de acrilatos/acrilato alquílico C10-30, alrededor de 0.25 % p/p de aceite de ricino, alrededor de 0.25 % p/p de eritritol, alrededor de 0.25 % p/p de levocarnitina, hidróxido de sodio, un pH de alrededor de 7.3 y agua. 12. Un método para tratar, diagnosticar, curar, aliviar o evitar el síndrome del ojo seco que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición oftálmica de acuerdo con el párrafo 1 al ojo de un hombre u otro animal que lo necesita . 13. El método de acuerdo con el párrafo 12, donde la composición oftálmica comprende alrededor de 0.5 % p/p de monooleato de polioxietileno sorbitán (80), alrededor de 0.5 % p/p de carboximetilcelulosa sódica, alrededor de 1.0 % p/p de glicerina, alrededor de 0.6 % p/p de ácido bórico, alrededor de 0.1 % p/p de polímero entrelazado de acrilatos/acrilato alquílico C10-30, alrededor de 0.25 % p/p de aceite de ricino, alrededor de 0.25 % p/p de eritritol, alrededor de 0.25 % p/p de levocarnitina, hidróxido de sodio, un pH de alrededor de 7.3 y agua. 14. La composición del párrafo 1, que comprende adicionalmente complejos de oxicloro estabilizados. 15. La composición del párrafo 14, donde los complejos de oxicloro estabilizados están presentes en una concentración de alrededor de 0.002 % o alrededor de 0.05 % p/p- 16. La composición oftálmica del párrafo 11, que comprende adicionalmente alrededor de 0.01 % p/p de complejos de oxicloro estabilizados. 17. Un método para tratar, diagnosticar, curar, aliviar o evitar el síndrome del ojo seco que comprende administrar una cantidad eficaz de una composición oftálmica de acuerdo con el párrafo 14 al ojo de un hombre u otro animal que lo necesita . 18. El método de acuerdo con el párrafo 17, donde la composición oftálmica comprende alrededor de 0.5 % p/p de monooleato de polioxietileno sorbitán (80), alrededor de 0.5 % p/p de carboximetilcelulosa sódica, alrededor de 1,0 % p/p de glicerina, alrededor de 0.01 % p/p de complejos de oxicloro estabilizados, alrededor de 0.6 % p/p de ácido bórico, alrededor de 0.1 % p/p de polímero entrelazado de acrilatos/acrilato alquílico C10-30, alrededor de 0.25 % p/p de aceite de ricino, alrededor de 0.25 % p/p de eritritol, alrededor de 0.25 % p/p de levocarnitina, hidróxido de sodio para obtener un pH de alrededor de 7.3 y agua.
Salvo que se indique lo contrario, se debe comprender que todas las cifras que expresan cantidades de ingredientes, propiedades como peso molecular, condiciones de reacción y otras utilizadas en la descripción y en las reivindicaciones se encuentran modificadas en todos los casos por el término "alrededor de". Por consiguiente, salvo que se indique lo contrario, los parámetros numéricos que se indican en la presente descripción y en las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se busque obtener. En última instancia y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico se debería interpretar al menos en vista de la cantidad de dígitos significativos indicados y aplicando técnicas de redondeo normales.
Los términos "un", "una", "el", "la" y referentes similares utilizados en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se deben interpretar como abarcativos del singular y el plural, salvo que se indique lo contrario en la presente o que el contexto lo contradiga claramente. Todos los métodos descritos en la presente se pueden realizar en cualquier orden adecuado, salvo que se indique lo contrario en la presente o que el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cualquiera de los ejemplos o las expresiones de ejemplo (por ejemplo, "como") en la presente pretende meramente iluminar mejor la invención y no presenta una limitación al alcance de cualquier reivindicación. No se debe interpretar ninguna expresión de la descripción como una indicación de algún elemento no reivindicado esencial para la práctica de la invención.
Las agrupaciones de elementos o modalidades alternativos descritos en la presente no se deben interpretar como limitaciones. Cada miembro del grupo se puede referir y reivindicar de forma individual o en cualquier combinación con otros miembros del grupo u otros elementos que se encuentran en la presente. Se anticipa que uno o más miembros de un grupo se pueden incluir o eliminar de un grupo por razones de conveniencia y/o patentabilidad. Cuando ocurra una de tales inclusiones o eliminaciones, se considera que la descripción contiene el grupo según se modificó y, por consiguiente, cumple con la descripción escrita de todos los grupos Markush utilizados en las reivindicaciones adjuntas.
Algunas modalidades se describen en la presente, incluyendo la mejor forma conocida por los inventores para llevar a cabo la invención. Por supuesto, variaciones de estas modalidades descritas serán evidentes para los expertos en la técnica tras la lectura de la descripción que antecede. Por consiguiente, las reivindicaciones incluyen todas las modificaciones y equivalentes de la materia mencionados en las reivindicaciones según lo permite la ley aplicable. Además, cualquier combinación de los elementos descritos anteriormente en todas sus posibles variaciones se encuentra contemplada salvo que se indique lo contrario en la presente o que lo contradiga claramente el contexto.
Aspectos Clínicos: Un estudio clínico completado tuvo como objetivo evaluar la seguridad, eficacia y aceptabilidad de los dos candidatos: Formulación A y Formulación B en comparación con gotas para los ojos existentes OPTIVE™ de Allergan en sujetos con signos y síntomas de enfermedad del ojo seco.
Los resultados demostraron que la Formulación A y la Formulación B son clínicamente seguras y eficaces en sujetos con signos y síntomas de enfermedad del ojo seco.
La Formulación A es una formulación multidosis (MD) que contiene polisorbato 80, carboximetilcelulosa sódica, glicerina, Purite®, ácido bórico, Pemulen™ TR-2, aceite de ricino, eritritol, levocarnitina, hidróxido de sodio, y agua purificada para inyección, proporcionada en botellas multidosis de 15 mi. La solución es clínicamente segura y eficaz en sujetos signos y síntomas de enfermedad del ojo seco.
La Formulación B es una formulación de dosis unitaria (UD, por sus siglas en inglés) que contiene polisorbato 80, carboximetilcelulosa sódica, glicerina, ácido bórico, Pemulen™ TR-2, aceite de ricino, eritritol, levocarnitina, hidróxido de sodio, y agua purificada para inyección, proporcionada en viales de dosis unitarias de 0.4 mi. Esta solución es clínicamente segura y eficaz en sujetos con signos y síntomas de enfermedad del ojo seco.
El estudio fue un estudio de grupo paralelo de 4 grupos, controlado de forma activa, aleatorizado, con desconocimiento por parte de los investigadores y multicéntrico diseñado para comparar la seguridad, eficacia y aceptabilidad de la Formulación A con respecto a gotas para los ojos lubricantes OPTIVE™ multidosis (OPTIVE MD) y la Formulación B con respecto a gotas para los ojos lubricantes sin conservadors OPTIVE™ Sensitive de dosis unitaria (OPTIVE UD) .
La solución de control, gotas para los ojos lubricantes OPTIVE™ multidosis (OPTIVE MD) , contenía carboximetilcelulosa sódica, glicerina, ácido bórico, borato de sodio, citrato de sodio, cloruro de potasio, levocarnitina, eritrol, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, Purite®, agua purificada para inyección e hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,3, proporcionada en botellas multidosis de 15 mi.
La solución de control, gotas para los ojos lubricantes sin conservadors OPTIVE™ Sensitive de dosis unitaria (OPTIVE UD) , contenía carboximetilcelulosa sódica, glicerina, ácido bórico, borato de sodio, citrato de sodio, cloruro de potasio, levocarnitina, eritrol, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, agua purificada para inyección e hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7.3, proporcionada en viales multidosis de 0.4 mi.
La duración del estudio fue de 30 días para cada sujeto y consistió en hasta 3 visitas programadas (día 1 [punto de referencia] , día 7 y día 30 [final]) . En el día 1, a los sujetos elegibles con signos y síntomas de enfermedad del ojo seco se les asignó de acuerdo con una relación de distribución del tratamiento de 2:2:1:1 para usar la Formulación A, OPTIVE MD, Formulación B, u OPTIVE UD, respectivamente .
Aproximadamente 300 sujetos se inscribieron en 13 a 14 sitios dentro de EUA para tener 288 sujetos que completaron el estudio asumiendo una tasa de abandono de aproximadamente 5 %. Para la inscripción al estudio, cada sujeto tenía que cumplir con determinados criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión.
A los sujetos se les indicó que instilaran 1 a 2 gotas de su producto de estudio asignado en cada ojo, según fuera necesario, pero al menos 2 veces al día durante 30 días. Los sujetos podían retirarse del estudio de forma voluntaria en cualquier momento. De manera adicional, un investigador le podría haber dicho a los sujetos que suspendieran el estudio por razones tales como eventos adversos, pérdida de contacto durante el seguimiento, violaciones del protocolo o falta de eficacia.
Los sujetos que recibieron aleatoriamente la Formulación A, OPTIVE MD recibieron kits que contenían 2 botellas multidosis (15 mL en cada botella) del producto de estudio, y se les indicó que usaran 1 botella hasta vaciarla y luego usar la segunda botella.
Los sujetos que recibieron aleatoriamente la Formulación B y OPTIVE UD recibieron kits que contenían 180 viales de dosis unitarias (0.4 mL en cada vial) del producto de estudio, y se les indicó que usaran 1 vial por dosis para ambos oj os .
Se le indicó a cada sujeto que se instilara 1 a 2 gotas del producto de estudio en cada ojo, según fuera necesario, pero al menos 2 veces al día durante la duración completa del estudio (desde el día 1 después de la aleatorización hasta el día 30, antes de finalizar el estudio) .
Los sujetos y todo el personal de investigación desconocían el tratamiento de estudio. Para mantener la identidad del producto, tanto la Formulación B como las gotas OPTIVE UD se proporcionaron en viales de dosis unitarias idénticas de 0.4 mL mientras que la Formulación A y las gotas OPTIVE MD se proporcionaron en botellas multidosis idénticas de 15 mL.
Medidas de eficacia principales : La medida de eficacia principal fue el cuestionario sobre el Ocular Surface Disease Index® (OSDI, [índice de enfermedad de la superficie ocular] ) al día 30 en la población que se pretende tratar (ITT, por sus siglas en inglés) . El cuestionario OSDI consiste en 12 preguntas con una escala de 5 puntos (0 = en ningún momento; 1 = algunas veces; 2 = la mitad de las veces; 3 = la mayoría de las veces; 4 = todo el tiempo; algunas preguntas tuvieron una posible respuesta "N/C" [no corresponde]) (Schiffman et ál, 2000). A los sujetos se les pidió que evaluaran la frecuencia de varios síntomas, las funciones visuales relacionadas y los desencadenantes ambientales del ojo seco utilizando la escala de 5 puntos. A los sujetos se les pidió que basaran su evaluación en la frecuencia de sus síntomas durante la última semana antes de la visita de estudio. Esto se evaluó en general, no por ojo.
El análisis principal de eficacia se realizó sobre el cambio del punto de referencia en el puntaje OSDI al día 30 a través de un modelo de análisis de la varianza de 2 vías (ANOVA) con el tratamiento y estratificación de OSDI de referencia como los efectos principales. La última observación realizada (LOCF, por sus siglas en inglés) fue utilizada para imputar los datos faltantes. Se realizaron pruebas sobre la no inferioridad utilizando un intervalo de confianza de dos lados (CI, por sus siglas en inglés) . Se calculó la diferencia del tratamiento y un CI de 95 % en el cambio del punto de referencia en el puntaje OSDI en el día 30 entre la Formulación B y OPTIVE UD (Formulación B menos OPTIVE UD) basándose en el modelo ANOVA. No se estableció inferioridad si el límite superior del CI de 95 % fue menor que el margen previamente especificado de 7.3.
El criterio de valoración de eficacia primario se cumplió. En el día 30, no se observó diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de la Formulación B y OPTIVE UD en el cambio medio respecto al punto de referencia en puntaje OSDI (intervalo de confianza de 95 % [-5.42, 2.51]), en la población ITT. La Formulación B fue no inferior con respecto a formulación de OPTIVE UD a la hora de reducir la gravedad de los síntomas de sequedad tal como se midió mediante el cambio respecto al punto de referencia en puntaje OSDI.
De manera similar a la población ITT, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de la Formulación B y OPTIVE UD de la población por protocolo (PP) en el cambio medio respecto al punto de referencia en puntaje OSDI en el día 30. El intervalo de confianza de 95 % en la visita del día 30 fue (-5.72, 2.37); con un límite superior que es menor que el margen clínicamente pertinente de 7.3.
En los 4 grupos de tratamiento, hubo una diferencia estadísticamente significativa (p < 0.001) en el cambio medio respecto al punto de referencia en puntaje OSDI en las visitas del día 7 y día 30 tanto para la población ITT como para la población PP.
El grupo de la Formulación B fue no inferior con respecto al de la Formulación A en el cambio medio respecto al punto de referencia en puntaje OSDI en el día 30.
En general, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de la Formulación B y OPTIVE UD, los grupos de la Formulación B y Formulación A, o los grupos de la Formulación A y OPTIVE MD .
Eficacia : Los resultados de este estudio demuestran que la Formulación B es no inferior a la formulación OPTIVE UD en la reducción de la gravedad de los síntomas de sequedad en sujetos con ojo seco leve a grave.
Seguridad : Aparentemente la Formulación B fue bien tolerada durante el estudio. A lo largo del estudio, no hubo eventos adversos graves relacionados con el tratamiento. El perfil de seguridad fue coherente con OPTIVE UD, OPTIVE MD y Formulación A. Esto respalda la seguridad de la Formulación B en uso clínico, y confirma la seguridad de la Formulación A.
Medidas de eficacia secundarias: Las medidas de eficacia secundarias incluyeron (tiempo de desintegración de la lágrima) TBUT (por sus siglas en inglés), tinción corneal, tinción conjuntival y prueba de Schirmer .
Se midió el TBUT (en segundos) 3 veces en cada ojo durante la espera de 2 minutos para la tinción corneal. Se aplicó fluoresceína proporcionada para el estudio en la conjuntiva bulbar superior. Se utilizó esta 1 instilación de fluoresceína de sodio para TBUT y tinción corneal. Sin embargo, si fuera necesario, la fluoresceína se podría haber aplicado nuevamente para la tinción corneal luego del TBUT. La examinación se llevó a cabo con la lámpara de hendidura con magnificación 10X usando iluminación de azul cobalto y filtro de barrera amarillo. Se realizaron tres TBUT consecutivos en cada ojo y las 3 mediciones se temporizaron con el cronómetro proporcionado.
Se realizó la prueba de Schirmer (con Anestesia) en cada ojo luego de todas las otras pruebas oftálmicas. Se instiló una gota de anestesia y la prueba comenzó precisamente 4 minutos después de la instilación. La prueba se llevó a cabo en una habitación poco iluminada. Mientras el sujeto miraba hacia arriba, el párpado inferior se retiró hacia abajo de forma suave y temporal. El extremo curvo y redondeado de la banda estérilse enganchó en el saco conjuntival inferior sobre la unión del tercio temporal y central del margen del párpado inferior en cada ojo. Luego de 5 minutos, la parte delantera de la lágrima se marcó y se midió en cada una de las bandas estériles.
Los valores brutos de estas medidas se resumieron para la población ITT, con imputación de datos faltantes usando LOCF en cada visita de seguimiento programada. Se calculó la diferencia del tratamiento y CI de 95 % para realizar las comparaciones entre tratamientos. Las diferencias del tratamiento y CI de 95 % en el cambio del punto de referencia en el puntaje OSDI en el día 30 entre la Formulación B y Formulación A, la Formulación A y OPTIVE UD UD también se analizaron como variables de eficacia secundarias.
El grupo de la Formulación B fue no inferior a los grupos del OPTIVE UD y a los de la Formulación A en las medidas de eficacia secundarias de TBUT, tinción de la córnea, tinción conjuntival y prueba de Schirmer.
Conclusiones de Eficacia: El objetivo del estudio actual fue el de evaluar la seguridad, eficacia y aceptabilidad de la Formulación B en sujetos con signos y síntomas de la enfermedad del ojo seco. El estudio fue realizado para comparar la Formulación B con la existente formulación OPTIVE UD y también con la Formulación A. El objetivo de eficacia principal fue alcanzado en este estudio.
No hubo diferencia entre el grupo de la Formulación B y el grupo de control OPTIVE UD en el cambio de la media del punto de referencia en el puntaje OSDI en el día 30. La formulación de la Formulación B fue no inferior con respecto a OPTIVE UD y la Formulación A a la hora de reducir la gravedad de los síntomas de sequedad tal como se midió con el cuestionario OSDI . Aunque hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de la Formulación B y el de la Formulación A en el análisis general y en el análisis por subgrupos (por estrato OSDI) de la medida de eficacia principal, favoreciendo el grupo de la Formulación B, el estudio no fue diseñado para probar la superioridad estadística entre los dos grupos, por lo tanto no se pueden realizar conclusiones firmes con respecto a la superioridad de la Formulación B versus la Formulación A. Dado que el presente fue un estudio de 4 grupos, las comparaciones de eficacia entre las formulaciones de la Formulación A y OPTIVE MD también fueron realizadas. En general no hubo diferencia en la eficacia entre las formulaciones de la Formulación A y OPTIVE MD.
La formulación de la Formulación B aparentaba tener un perfil de seguridad aceptable.
Eficacia: Los resultados de este estudio demuestran que la formulación de la Formulación B es no inferior a la formulación OPTIVE UD al reducir la gravedad de los síntomas de sequedad en sujetos con ojo seco leve a grave.
En un estudio diferente, se ha demostrado que la Formulación B reduce la evaporación de las lágrimas, ayudando por lo tanto con la estabilidad de la película lagrimal y protegiendo el balance osmótico de la película lagrimal en caso de que ocurriese un cambio hiperosmótico. La formulación B redujo la evaporación en sujetos con y sin el síndrome de ojo seco.
Los siguientes ejemplos no taxativos ilustran adicionalmente determinados aspectos la presente invención.
Ej emplo 3 Las gotas para los ojos de la Formulación B se administran al ojo del paciente, un hombre caucásico de 52 años quejándose de tener ojos secos. Luego de aplicar las gotas para los ojos dos veces al día en cada ojo durante dos días el paciente siente alivio de los síntomas de ojo seco.
Ejemplo 4 Se administra una gota de la Formulación A en cada ojo de una persona que padece de ojo seco, de una a tres veces al día. Luego de dos días la persona siente alivio de los síntomas de ojo seco.
Se debe comprender que las modalidades descritas en la presente ilustran los principios de las reivindicaciones. Otras modificaciones que se pueden utilizar se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones. Por lo tanto, a modo de ejemplo, pero de forma no taxativa, se pueden utilizar modalidades alternativas de la presente descripción de acuerdo con las indicaciones de la presente. Por consiguiente, las reivindicaciones no se limitan a las modalidades precisamente como se muestran y describen.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Una composición oftálmica caracterizada porque comprende Monooleato de polioxietileno sorbitán (80), carboximetilcelulosa sódica, glicerina, ácido bórico, polímero entrelazado de acrilatos/acrilato alquílico C10-30, aceite de ricino, eritritol, levocarnitina, hidróxido de sodio y agua.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el monooleato de polioxietileno sorbitán (80) está presente en una concentración de alrededor de 0.1 % p/p a alrededor de 2 % p/p.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la carboximetilcelulosa sódica está presente en una concentración de alrededor de 0.1 % p/p a alrededor de 2 % p/p.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la glicerina está presente en una concentración de alrededor de 0.2 % p/p a alrededor de 5 % p/p.
5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido bórico está presente en una concentración de alrededor de 0.02 % a alrededor de 2 % p/p.
6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el polímero entrelazado de acrilatos/acrilato alquílico C10-30 está presente en una concentración de alrededor de 0.02 % a alrededor de 0.5 % p/p.
7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aceite de ricino está presente en una concentración de alrededor de 0.05 % a alrededor de 0.5 % p/p.
8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el eritritol está presente en una concentración de alrededor de 0.05 % a alrededor de 3 % p/p.
9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la levocarnitina está presente en una concentración de alrededor de 0.05 % a alrededor de 3 % p/p.
10. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el pH es alrededor de 7.3.
11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende alrededor de 0.5 % p/p de monooleato de polioxietileno sorbitán (80), alrededor de 0.5 % p/p de carboximetilcelulosa sódica, alrededor de 1.0 % p/p de glicerina, alrededor de 0.6 % p/p de ácido bórico, alrededor de 0.1 % p/p de polímero entrelazado de acrilatos/acrilato alquilico ClO-30, alrededor de 0.25 % p/p de aceite de ricino, alrededor de 0.25 % p/p de eritritol, alrededor de 0.25 % p/p de levocarnitina, hidróxido de sodio, un pH de alrededor de 7.3 y agua.
12. Uso de una cantidad eficaz de una composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para tratar, diagnosticar, curar, aliviar o evitar el síndrome del ojo seco de un hombre u otro animal que lo necesita.
13. El uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde la composición oftálmica comprende alrededor de 0.5 % p/p de monooleato de polioxietileno sorbitán (80) , alrededor de 0.5 % p/p de carboximetilcelulosa sódica, alrededor de 1,0 % p/p de glicerina, alrededor de 0.6 % p/p de ácido bórico, alrededor de 0.1 % p/p de polímero entrelazado de acrilatos/acrilato alquilico ClO-30, alrededor de 0.25 % p/p de aceite de ricino, alrededor de 0.25 % p/p de eritritol, alrededor de 0.25 % p/p de levocarnitina, hidróxido de sodio, un pH de alrededor de 7,3 y agua.
14. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende adicionalmente complejos de oxicloro estabilizados.
15. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque los complejos de oxicloro estabilizados están presentes en una concentración de alrededor de 0.002 % o alrededor de 0.05 % p/p.
16. La composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende adicionalmente alrededor de 0.01 % p/p de complejos de oxicloro estabilizados.
17. Uso de una cantidad eficaz de una composición oftálmica de conformidad con la reivindicación 14, para la manufactura de un medicamento para tratar, diagnosticar, curar, aliviar o evitar el síndrome del ojo seco de un hombre u otro animal que lo necesita.
18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la composición oftálmica comprende alrededor de 0.5 % p/p de monooleato de polioxietileno sorbitán (80) , alrededor de 0.5 % p/p de carboximetilcelulosa sódica, alrededor de 1,0 % p/p de glicerina, alrededor de 0.01 % p/p de complejos de oxicloro estabilizados, alrededor de 0.6 % p/p de ácido bórico, alrededor de 0.1 % p/p de polímero entrelazado de acrilatos/acrilato alquílico C10-30, alrededor de 0.25 % p/p de aceite de ricino, alrededor de 0.25 % p/p de eritritol, alrededor de 0.25 % p/p de levocarnitina, hidróxido de sodio para obtener un pH de alrededor de 7.3 y agua.
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