MX2013013455A - Uso del anticuerpo anti-cd19 inmunoconjugado con maitansinoide para el tratamiento del sintoma de tumores de celulas b. - Google Patents

Uso del anticuerpo anti-cd19 inmunoconjugado con maitansinoide para el tratamiento del sintoma de tumores de celulas b.

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Abstract

Se usa un inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 para tratar el síntoma de tumores de células B CD19, en particular el linfoma no-Hodgkin.

Description

USO DEL ANTICUERPO ANTI-CD19 INMUNOCON JUGADO CON MAITANSINOIDE PARA EL TRATAMIENTO DEL SÍNTOMA DE TUMORES DE CÉLULAS B Campo de la Invención La presente invención se refiere al uso del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 para el tratamiento del síntoma de tumores de células B.
Antecedentes de la Invención Las moléculas de la superficie celular expresadas por las células B y sus equivalentes malignos representan objetivos importantes para la inmunoterapia.
CD19 es el antígeno de diferenciación más precoz de la línea de los linfocitos B, expresado en la mayoría de las células B, pero que no se detecta en células plasmáticas, células madre o en la línea mieloide normal.
Por lo tanto, CD19 se expresa en las células tumorales de todas las neoplasias derivadas de células B (linfoma de células B no-Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica), excepto el mieloma.
El linfoma de células B no-Hodgkin (B-NHL, por sus siglas en inglés) es el quinto tumor más frecuente en los Estados Unidos de Norteamérica y su incidencia sigue aumentando, especialmente entre pacientes ancianos. Aunque los pacientes con tumores hematológicos se han beneficiado durante la década pasada de la optimización terapéutica con el uso de farmacoterapias convencionales, una mayoría de ellos continúa sucumbiendo a su enfermedad y las terapias farmacológicas siguen siendo altamente tóxicas. Por consiguiente, los futuros esfuerzos para el desarrollo de nuevas terapias capaces de mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con linfoma, deben incluir estrategias que tengan como objetivo específico las células cancerosas, mostrando al mismo tiempo una seguridad y eficacia mejoradas.
HuB4-DM4 es un conjugado de anticuerpo-fármaco, compuesto por un anticuerpo monoclonal IgG 1 humanizado, huB4, cuyo objetivo específico es el antígeno CD19, conjugado a través de un enlace disulfuro con el derivado de maitansinoide DM4, un potente inhibidor de la tubulina. La estructura del conjugado de HuB4-DM4 SAR3419 se describe en la Figura 1 , y la secuencia de las cadenas pesada y ligera del anticuerpo se define en el listado de secuencias adjunto, en donde dicha cadena ligera tiene la secuencia representada en SEC ID No.: 7, y dicha cadena pesada tiene la secuencia representada en SEC ID No.: 8.
Después de unirse al antígeno CD19, el conjugado HuB4-DM4 experimenta una internalización y la liberación intracelular de DM4.
En el primer estudio efectuado con humanos, TED6828, el conjugado HuB4-DM4 SAR3419, administrado por vía IV una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos (N = 39) en pacientes con NHL CD19+ refractario/recidivante, se ensayaron 7 niveles de dosis (10 mg/m2 a 270 mg/m2). La Dosis Máxima Tolerada (MTD por sus siglas en inglés) fue de 160 mg/m2 cada 3 semanas. La toxicidad limitante de la dosis fue toxicidad corneal reversible. La toxicidad relacionada con el fármaco más frecuentemente observada fue de tipo ocular (de cualquier grado) registrada en 43.5% de pacientes, de los cuales 15.4% fue de grado 3/4. Las toxicidades consistentes principalmente en visión borrosa asociada a depósitos microqu ísticos sobre el epitelio de la córnea (toxicidades corneales) fueron reversibles en todos los casos.
Los resultados preliminares de este ensayo han sido publicados en los resúmenes de ASH 2009 (Younes et al, ASH ANNUAL Meeting Abstracts, 2009, 114(22) :585) .
Se ha encontrado ahora que es posible reducir la toxicidad y, en particular, la toxicidad ocular resultante del tratamiento con el conjugado HuB4-DM4, por medio de la administración del conjugado HuB4-DM4 con un régimen de dosificación diferente.
Adicionalmente, se ha demostrado que el conjugado SAR3419 permite el tratamiento de pacientes con linfoma de células B no-Hodgkin, en particular linfoma de células B Grandes Difuso (DLBCL, por sus siglas en inglés).
La invención se refiere a los métodos, composiciones y artículos descritos en este documento.
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar el síntoma de tumores de células B CD19+ en un paciente que lo requiere, en donde dicho método comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente efectivas de inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19.
En una modalidad particular, dicho método comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente efectivas de inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 con un régimen de dosificación que reduce la toxicidad ocular resultante del tratamiento.
En una modalidad, esta toxicidad resulta del tratamiento con el conjugado HuB4-DM4.
En otra modalidad particular de este método, la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el ojo (de cualquier grado) es menor que 40%.
En otra modalidad particular de este método, la incidencia de acontecimientos adversos de grado 3 o 4 relacionados con el ojo es menor que 13%.
Este método es seguro y eficaz.
Aunque la presente invención se refiere principalmente al tratamiento del síntoma de tumores de células B CD19+ en un paciente que lo necesita, también es posible tratar el síntoma de tumores de células B independientemente del nivel de expresión de CD19 en las células.
De esta forma, en otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar el síntoma de tumores de células B en un paciente que lo requiere, dicho método comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente efectivas de inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19.
Estos métodos de tratamiento pueden comprender las etapas de administrar al paciente una dosis inicial de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, y administrar al paciente una pluralidad de dosis subsiguientes de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, en donde las dosis subsiguientes están separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente una semana.
En una modalidad particular de este método, la administración de la dosis inicial va seguida por la administración de al menos 6 dosis, separadas entre sí en el tiempo por intervalos de una semana. En otra modalidad, la dosis inicial va seguida por la administración de al menos 7 u 8 dosis, separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente una semana.
En otra modalidad particular de este método, la administración de la dosis inicial va seguida por la administración de entre 6 y 14 dosis, separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente una semana. En otra modalidad, la administración de la dosis inicial va seguida por la administración de entre 7 y 13 dosis u 8 a 12 dosis.
De este modo, en esta modalidad particular, dicho método comprende las etapas de: • administrar al paciente una dosis inicial de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, y • administrar al paciente al menos 6 dosis subsiguientes de aproximadamente 55 mg/m2, separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente una semana, del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19.
Este método de tratamiento puede comprender una etapa adicional de administración de dosis subsiguientes de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, en la que las dosis están separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente dos semanas.
En esta modalidad particular de este método, la administración de la dosis inicial va seguida por la administración de al menos 3 dosis, separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente una semana y, a continuación, por la administración de al menos 3 dosis, separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente dos semanas. En la presente solicitud, se hace referencia generalmente a esta modalidad como programa semanal/bisemanal o cada semana/cada 2 semanas o, incluso, optimizado en la presente solicitud .
De este modo, en esta modalidad particular, dicho método comprende las etapas de: • administrar al paciente una dosis inicial de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, y • administrar al paciente al menos 3 dosis subsiguientes de aproximadamente 55 mg/m2, separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente una semana, del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, y • administrar al paciente al menos 3 dosis subsiguientes de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente dos semanas.
Los tumores de células B CD19+ se definen como cualquier tumor que expresa el antígeno de superficie celular CD19.
Dicho síntoma de tumores de células B CD19+ puede ser un síntoma de leucemia tal como un síntoma de leucemia linfoblástica aguda (ALL, por sus siglas en inglés) o un síntoma de linfoma, tal como un síntoma de linfoma no-Hodgkin (NHL).
El síntoma de linfoma no-Hodgkin puede ser un linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), un linfoma folicular (FL por sus siglas en inglés), un linfoma de células del manto (MCL por sus siglas en inglés), un linfoma de zona marginal (MZL por sus siglas en inglés), un linfoma linfocítico pequeño (SLL por sus siglas en inglés), o una macroglobulinemia de Waldenstróm (WM por sus siglas en inglés).
En una modalidad particular de este método, dicho síntoma de linfoma no-Hodgkin es un linfoma no-Hodgkin de células B recidivante o refractario.
En otra modalidad particular de este método, dicho síntoma de linfoma no-Hodgkin es un linfoma no-Hodgkin de células B que expresan CD19.
En otra modalidad particular de este método, dicho paciente ha sido tratado del síntoma de linfoma no-Hodgkin. De manera particular, en dicho paciente podría haber fracasado la terapia y, en particular, una quimioterapia o un tratamiento con rituximab.
En otra modalidad particular de este método, dicho síntoma de linfoma no-Hodgkin es una enfermedad resistente a rituximab.
En otra modalidad particular de este método, dicho paciente ha recibido un trasplante de células madre autólogo o alogénico.
En una modalidad particular de este método, el inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 comprende un anticuerpo que se une específicamente al antígeno CD19 conjugado con DM4.
El anticuerpo que se une específicamente al antígeno CD19 se puede conjugar con DM4 a través de un enlazador escindible, en particular, un enlazador de 4-(2-piridilditio)butanoato de N-succinimidilo (SPDB).
En una modalidad particular de este método, el inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 comprende un anticuerpo que se une específicamente con el antígeno CD19 conjugado con DM4 a través de SPDB, en donde aproximadamente 3.5 moléculas de DM4 se encuentran unidas por medio del enlazador SPDB a cada molécula de huB4.
En una modalidad particular, el inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 tiene la fórmula siguiente: En una modalidad, dicho anticuerpo comprende seis regiones determinantes de la complementariedad (CDR), en donde dichas CDR tienen las secuencias representadas en las SEC ID No.: 1 a 6.
En otra modalidad, el anticuerpo comprende una cadena ligera, en donde la secuencia de dicha cadena ligera tiene al menos 60%, a menos 75%, al menos 85%, al menos 95% o al menos 99% de identidad con la secuencia representada en SEC ID No.: 7.
En todavía otra modalidad, el anticuerpo comprende una cadena pesada, en donde la secuencia de dicha cadena pesada tiene al menos 60%, a menos 75%, al menos 85%, al menos 95% o al menos 99% de identidad con la secuencia representada en SEC ID No.: 8.
En otra modalidad, el anticuerpo de la invención es el anticuerpo humanizado huB4, descrito en Roguska et al. (Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 91: 969-973, 1994). El anticuerpo huB4 de acuerdo con la invención comprende una cadena ligera y una cadena pesada, en donde dicha cadena ligera tiene la secuencia representada en SEC ID No.: 7, y dicha cadena pesada tiene la secuencia representada en SEC ID No.: 8. En una modalidad particular, el conjugado es el conjugado HuB4-DM4.
En un aspecto, la invención proporciona un inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 para tratar un paciente humano diagnosticado con el síntoma de tumores de células B CD19 + , por medio de un método que comprende las etapas de administrar al paciente una dosis inicial de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19; y administrar al paciente una pluralidad de dosis subsiguientes de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, en donde las dosis subsiguientes están separadas entre sí en el tiempo por intervalos de una semana.
En un aspecto, la invención proporciona un inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 para tratar un paciente humano diagnosticado con el síntoma de tumores de células B CD19 + , por medio de un método que comprende las etapas de administrar al paciente una dosis inicial de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19; y, a continuación, administrar al paciente una pluralidad de dosis subsiguientes de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, separadas entre sí en el tiempo por el intervalo de una semana y, en una etapa adicional, administrar una pluralidad de dosis subsiguientes de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, separadas entre sí en el tiempo por intervalos de dos semanas.
En otro aspecto, la invención proporciona un artículo de fabricación que comprende: • un material de envasado, • un inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, y • una etiqueta o prospecto de envase, contenido dentro de dicho material de envasado, que indica que el citado inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 se administra al paciente a una dosis inicial de aproximadamente 55 mg/m2, y en una pluralidad de dosis subsiguientes, separadas entre sí en el tiempo por intervalos de una semana, en una cantidad que es de aproximadamente 55 mg/m2.
En otro aspecto, la invención proporciona un artículo de fabricación que comprende: • un material de envasado, • un inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, y • una etiqueta o prospecto de envase, contenido dentro de dicho material de envasado, que indica que el citado inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 se administra al paciente a una dosis inicial de aproximadamente 55 mg/m2, a continuación, en una pluralidad de dosis subsiguientes separadas entre sí en el tiempo por intervalos de una semana, en una cantidad de aproximadamente 55 mg/m2 y, entonces, en una pluralidad de dosis subsiguientes, separadas entre sí en el tiempo por intervalos de dos semanas, en una cantidad de aproximadamente 55 mg/m2.
En un aspecto, la invención proporciona un artículo de fabricación que comprende: • un material de envasado, • un inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, y • una etiqueta o prospecto de envase, contenido dentro de dicho material de envasado, que indica que dicho inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 se administra al paciente en una dosis de aproximadamente 55 mg/m2 para minimizar los riesgos de toxicidad tales como las toxicidades tardías y acumuladas y, en particular, los riesgos de toxicidad ocular.
Este material de envasado indica que dicho inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 se administra al paciente a una dosis de aproximadamente 55 mg/m2 (4 dosis separadas entre sí en el tiempo por intervalos de una semana y, a continuación, 4 dosis subsiguientes separadas entre sí en el tiempo por intervalos de dos semanas) con el objetivo de limitar la acumulación del medicamento que se considera responsable -al menos en parte- de las toxicidades acumuladas o del aumento de la gravedad de toxicidades tales como toxicidades corneales, neuropatía sensorial periférica y parestesias.
En una modalidad particular, la etiqueta o prospecto de envase contenido en el interior de dicho material de envasado indica que la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el ojo (de cualquier grado) es menor que 40, 30 o 25%.
En una modalidad particular, la etiqueta o prospecto de envase contenido en el interior de dicho material de envasado indica que la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el ojo de grado 3/4 es menor que 13, 10 o 5%.
La toxicidad ocular se distingue por los trastornos del ojo observados en los pacientes.
Los trastornos oculares están definidos en la Versión 3.0 del documento titulado "Criterios Comunes de Terminología en Acontecimientos Adversos (CTCAE por sus siglas en inglés)" publicado el 28 de mayo de 2009 por el DEPARTAMENTO DE SALUD Y SERVICIOS HUMANOS ESTADOUNIDENSE, al que puede recurrir el experto en la técnica.
De acuerdo con este documento, los trastornos oculares se clasifican por acontecimientos adversos (AE por sus siglas en inglés) que se clasifican de acuerdo con su gravedad.
Basándose en estas directrices generales, el documento CTCAE establece los Grados 1 a 5, con descripciones clínicas de gravedad únicas para cada AE: Grado 1 Leve; asintomático o síntomas leves; solamente observaciones clínicas o diagnósticas; no está indicada una intervención.
Grado 2 Moderado; intervención mínima, local o no-invasiva indicada; limitan las actividades instrumentales para la vida diaria (ADL, por sus siglas en inglés) apropiadas para la edad.
Grado 3 Grave o clínicamente significativo, pero no representa una amenaza inmediata para la vida; indicadas la hospitalización o prolongación de la hospitalización; incapacitante; limita las ADL de cuidado personal.
Grado 4 Consecuencias que amenazan la vida; está indicada una intervención urgente.
Grado 5 Muerte relacionada con el AE.
El inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 se puede administrar con composiciones farmacéuticas que comprenden: • una cantidad eficaz de inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, y • un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede ser inerte o fisiológicamente activo.
Como se usa en el presente documento, "vehículos farmacéuticamente aceptables" incluye cualquier y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, y similares que son fisiológicamente compatibles. Los ejemplos de vehículos, diluyentes y/o excipientes adecuados incluyen uno o más entre agua, solución salina, solución salina amortiguada con fosfato, dextrosa, glicerol, etanol, y similares, así como una combinación de éstos. En muchos casos, será preferible incluir en la composición agentes isotónicos, tales como azúcares, polialcoholes, o cloruro de sodio. En particular, los ejemplos relevantes de vehículo adecuado incluyen: (1) solución salina amortiguada con fosfato de Dulbecco, pH ~ 7.4, que contiene o no aproximadamente 1 mg/ml a 25 mg/ml de albúmina de suero humano, (2) solución salina al 0.9% (cloruro de sodio al 0.9% p/v (NaCI)), y (3) dextrosa al 5% (p/v); y también puede contener un antioxidante tal como triptamina y un agente estabilizante tal como Tween 20.
En otra modalidad, el inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 se administra por vía intravenosa. Sin embargo, se puede usar otra forma de administración parenteral: por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea.
Cuando el inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 se administra por vía intravenosa, puede ser administrado en forma de bolo o por infusión continua durante un periodo de tiempo que, típicamente, está comprendido entre 10 minutos y 4 horas.
En otra modalidad, se inyectan por vía intramuscular, subcutánea, intra-articular, intrasinovial, intratumoral, peritumoral, intralesional, o perilesional, para ejercer efectos terapéuticos tanto locales como sistémicos. Pueden también administrarse por nebulización.
El ¡nmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 se puede administrar en una diversidad de formas. Éstas incluyen, por ejemplo, formas farmacéuticas líquidas, semi-sólidas, y sólidas, aunque la forma preferida depende del modo de administración previsto y de la aplicación terapéutica. Las composiciones típicas están en la forma de soluciones inyectables o para perfusión.
Las composiciones estériles para administración parenteral se pueden preparar incorporando el ¡nmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, en la cantidad requerida, en el solvente apropiado, tras lo cual se realiza la esterilización por microfiltración. Como solvente o vehículo, se puede usar agua, solución salina, solución salina amortiguada con fosfato, dextrosa, glicerol, etanol, y similares, así como una combinación de éstos. En muchos casos, será preferible incluir en la composición agentes isotónicos, tales como azúcares, polialcoholes, o cloruro de sodio. Estas composiciones pueden contener también adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. Las composiciones estériles para la administración parenteral también se pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en el momento de su uso en agua estéril o en cualquier otro medio inyectable estéril.
El ¡nmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 se puede administrar con un agente terapéutico adicional, tal como un agente quimioterapéutico, si es necesario para el trastorno particular sometido a tratamiento. Preferentemente, el inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 y el agente activo suplementario tendrán actividades complementarias que no interfieran negativamente entre sí.
El agente quimioterapéutico de este tipo puede administrarse simultáneamente, semi-simultáneamente, por separado, o de forma espaciada durante un periodo de tiempo para obtener la máxima eficacia de la co-administración; para cada administración es posible variar su duración desde una administración rápida hasta una perfusión continua.
El experto en la técnica puede referirse, en particular, al documento EP1651162 para llevar a cabo la presente invención. Figuras Figura 1: Estructura del conjugado de HuB4-DM4 SAR3419. Figura 2: Respuesta terapéutica por nivel de dosis.
Figura 3: Respuesta terapéutica por histología.
Figura 4: Contracción en el tiempo del tumor a MTD.
El siguiente ejemplo ilustra una combinación de acuerdo con la invención.
Ejemplo 1: Conjugado de HuB4-DM4 Administrado Semanalmente en Pacientes con Linfoma de Células B no-Hodgkin CD19-positivo. Recidivante/Refractario (Estudio TED6829) Objetivos del estudio: Primario: Determinar la dosis máxima tolerada (MTD) de SAR3419 de acuerdo con las Toxicidades Limitantes de Dosis (DLTs por sus siglas en inglés) observadas cuando se administra por vía IV, como agente único, una vez a la semana, en pacientes con NHL de células B recidivante o refractario.
Secundario: Caracterizar el perfil de seguridad global de SAR3419, Evaluar el perfil farmacocinético (PK por sus siglas en inglés) de SAR3419, Efectuar evaluaciones farmacodinámicas (PD por sus siglas en inglés), Evaluar la inmunogenicidad potencial de SAR3419, Evaluar la evidencia preliminar de actividad anti-linfoma.
Métodos Diseño del estudio Participaron pacientes adultos con NHL de células B, recidivante o refractario, que expresan el antígeno CD19.
El aumento de la dosis se basó en la seguridad, con un diseño 3 + 3.
El incremento de la dosis tuvo como guía la aparición de la DLT pre-definida durante el periodo inicial de tratamiento de 3 semanas. Para definir la dosis recomendada, se podrían haber tomado en consideración también las toxicidades tardías o acumulativas durante el periodo de tratamiento.
El Producto Medicinal SAR3419 estuvo disponible en forma de solución para infusión a una concentración de 25 mg / 25 mi. (1 mg/ml) con respecto al producto activo suministrado en un frasco de vidrio transparente de 30 mi.
SAR3419, como agente único, se administró por vía IV, una vez a la semana, durante 8 dosis. Los investigadores y el patrocinador pudieron estudiar y acordar el uso de cualquier otro tratamiento adicional que pudiera ser clínicamente beneficioso para el paciente.
Antes de cada infusión, fue necesaria la administración de una pre-medicación de difenhidramina 50 mg IV y acetaminofén 650 mg por vía oral.
Evaluaciones Escáner de Tomografía Computarizada (CT por sus siglas en inglés) y/o de Tomografía de Emisión de Positrones (PET por sus siglas en inglés) realizados al comenzar el estudio, después de 8 dosis y 42 - 49 días después del último tratamiento (EOT por sus siglas en inglés). Los pacientes que respondieron al tratamiento se sometieron a seguimientos cada 3 meses hasta completar 1 año.
En muestras de sangre tomadas en el punto inicial, en momentos específicos durante el tratamiento y en EOT, se realizaron evaluaciones de PK e inmunogenicidad.
Resultados Los resultados se resumen en las siguientes Tablas 1 - 7.
Tabla 1: Características de la Enfermedad y Demográficas en el punto inicial * 6 histologías ausentes al iniciar el estudio.
Tabla 2: Aumento de Dosis * 1 paciente alcanzó una DLT después de 2 dosis: neutropenia de grado 3, que obligó a un retraso de la dosis de 2 semanas. 2 pacientes tratados con 70 mg/m2 experimentaron toxicidades tardías significativas (>5 dosis) de grado 2: visión borrosa asociada con depósitos corneales y bloqueo de la rama izquierda, que se tuvieron en consideración para el aumento de la dosis.
** El estudio definió 55 mg/m2 como la MTD/RD (Dosis Recomendada) .
*** Un centro de investigación, por error, no lavó la vía IV en cada infusión de medicamento del estudio. No se administró un volumen muerto de 18 mi del preparado, correspondiente a 18 mg del medicamento de estudio. Ocho pacientes reclutados en ese centro fueron reasignados de forma retrospectiva a su nivel real de dosis. Los resultados del estudio se proporcionan basados en el nivel de dosis real.
Tabla 3: TEAE no Hematologicos Relacionados de Grado 3-4 * La clasificación de los acontecimientos adversos se realizó acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer Criterios Comunes de Terminología en Acontecimientos Adversos, versión 3.
** Se comunicó un total de 5 SAE relacionados, 4 de los cuales fueron de grado 3 - 4.
*** Con la MTD, 2 pacientes del grupo de expansión mostraron toxicidades reversibles de grado 3 después de 6 - 8 dosis semanales: neuropatía óptica y parestesia. Estas toxicidades tardías y acumuladas se tuvieron en consideración para enmendar el protocolo del estudio en julio de 2010 y modificar el programa de administración.
Tabla 4: Toxicidad Hematológica de Grado 3 - 4 Tabla 5: Toxicidad Ocular Relacionada * incluyen visión borrosa (5), ojo seco (3), conjuntivitis (1), diplopía (2), irritación ocular (1), depósitos corneales (1), queratitis (1), queratoconjuntivitis (1), escotoma (1), ** La neuropatía óptica (con síntomas de grado 3 - 4 asociados de visión borrosa e irritación ocular) es la única toxicidad ocular de grado > 2 comunicada en el estudio.
Tabla 6: Actividad anti-linfoma • 3 pacientes seguían respondiendo en la fecha de corte del estudio Tabla 7: Mediana (CV% o Min-Max) de los parámetros farmacocinéticos en plasma de SAR3419 observados tras la administración repetida de SAR3419 (8-12 dosis) en el programa semanal Conclusiones Con el programa semanal de SAR3419 durante 8 - 12 dosis, la dosis tolerada máxima es de 55 mg/m2/semana.
SAR3419 exhibe actividad prometedora en NHL tanto indolentes como agresivos, con una ORR de 33% a MTD.
Se observó la contracción del tumor en 25 (58%) pacientes.
En términos globales, SAR3419 es bien tolerado, con una cantidad mediana de dosis por paciente de 8 en general, y una intensidad de dosis relativa media de 0.96 a MTD. Es de destacar la ausencia de mielosupresión significativa, lo que convierte a SAR3419 en un ADC atractivo para combinar con la quimioterapia convencional. En el programa semanal, la toxicidad ocular (de cualquier grado) es de 22% (2% de grado 3/4), en tanto que en el régimen de administración de 3 semanas, la toxicidad ocular (cualquier grado) fue de 43.5% con 15.4% de grado 3/4.
Las biopsias pre- y posterapéuticas pareadas permitieron evidenciar la acumulación de DM4 en los tumores, un descenso del nivel de expresión de la proteína CD19, y bloqueo de la mitosis, confirmando de este modo el mecanismo de acción del medicamento.
Sobre la base de la demostración clínica de dos toxicidades de grado 3 (neuropatía óptica y parestesia) de aparición retrasada, avaladas por los datos PK que demuestran acumulación del medicamento tras la administración semanal, se enmendó el protocolo para evaluar un programa optimizado, consistente en 4 dosis semanales de 55 mg/m2, seguidas por 4 dosis adicionales, administradas una vez cada 2 semanas.
Ejemplo 2: Conjugado de huB4-DM4, Administrado Semanalmente y. a Continuación, Cada 2 Semanas (Programa qw/q2w), en Pacientes con Linfoma no-Hodgkin de Células B CD19-positivas Recidivante/Refractario (Ensayo Clínico Enmendado del Estudio TED6829) Sobre la base de la demostración clínica de dos toxicidades tardías de aparición retrasada, avaladas por los datos PK que demuestran que el estado constante se alcanza después de 3 - 4 semanas de tratamiento, se modificó el protocolo descrito en el Ejemplo 1 para evaluar un programa optimizado, consistente en 4 dosis semanales de 55 mg/m2, seguidas por 4 dosis adicionales, administradas una vez cada 2 semanas (en curso).
Los Objetivos de Estudio y Métodos son idénticos a los del Ejemplo 1, excepto que SAR3419, como agente único, se administró a la RD por vía IV bajo un programa consistente en 4 dosis semanales, seguidas de 4 dosis cada 2 semanas.
Adicionalmente, el Producto Farmacológico SAR3419 estuvo disponible en forma de solución concentrada para infusión de 125 mg / 25 mi, es decir, 5 mg/ml con respecto al principio activo suministrado en un frasco de vidrio transparente de 30 mi.
El estudio del Ejemplo 1 se extendió para tratar 25 pacientes con el programa optimizado.
Resultados Los resultados se resumen en las siguientes Tablas 8 - 12. Tabla 8: Características de la Enfermedad y Demográficas en el punto inicial * 4 pacientes recibieron por error dosis menores, a los que se administraron 40 mg/m2; 21 pacientes recibieron realmente la dosis prevista de 55 mg/m2.
* * Estado refractario = progresivo bajo el tratamiento, o dentro de los 6 meses siguientes al final del tratamiento.
Tabla 9: AE Clínicos por Paciente (>10%), Independientemente de su Relación con el Medicamento en Estudio (N = 25 ) Cualquier Grados 3- grado* 4** Astenia 7 (28.0%) 1 Diarrea 4 (16.0%) 1 Dolor abdominal / 4 (16.0%) - superior * se comunicaron episodios reversibles de visión borrosa de grado 1 y parestesia de grado 1 en sendos pacientes.
** Otros acontecimientos adversos de grado 3 - 4 comunicados en el estudio (1 de cada): uveítis, pielonef ritis, infarto de miocardio, linfedema.
Tabla 10: Toxicidad Hematológica (N = 25) * 2 pacientes recibieron terapia antioncológica adicional, sin estar incluidos en la lista de informes hematológicos. 1 paciente fue incluido por error al iniciar el estudio con una neutropenia/leucopenia de grado 3.
Tabla 11: Actividad anti-linfoma del Programa qw/q2w * 1 CRu [Respuesta Completa incierta] en un paciente refractario al último régimen. ** x pacientes seguían respondiendo en la fecha de corte del estudio.
Tabla 12: Parámetros de PK Medios (CV%) de SAR3419 Después de la Primera y la Última Dosis de SAR3419 Cmax: concentración máxima observada; tmax: Primer momento en alcanzar Cmax AUC: área bajo la curva de concentración frente a tiempo; Cavg: concentración promedio durante el intervalo de dosificación; CLSS: aclaramiento en estado constante; Vss: volumen de distribución en estado constante; t1/2z: semivida de eliminación terminal. a Mediana [min-max], b: t corresponde al intervalo de dosificación (7 días y 14 días después de la primera y la última administración, respectivamente); NA: no aplicable.
Conclusiones El número mediano de dosis recibidas fue de 8, como estaba previsto, con una mediana de intensidad relativa de dosis de 1.0 [0.8 - 1.0] a RD.
Los TEAEs relacionados más frecuentes fueron astenia en 5 (23.8%) pacientes (1 acontecimiento fue de grado 3) y trastornos gastrointestinales en 7 (33%) pacientes. En 1 paciente se registró un acontecimiento reversible de visión borrosa de grado 1. Las toxicidades hematológicas de grado 3 - 4 fueron mínimas.
Se observó la contracción del tumor en 16 (64%) pacientes. Siete (28%) pacientes alcanzaron una respuesta objetiva, incluidas 1 CR y 3 Respuestas Completas (CRu). El índice de respuesta se mantuvo esencialmente en la enfermedad agresiva (3/9 pacientes con DLBCL).
En conclusión, el programa consistente en 4 dosis semanales, seguidas por 4 dosis cada 2 semanas, muestra un perfil de seguridad optimizado en comparación con programas ensayados anteriormente, conservando de manera esencial la eficacia clínica en el linfoma agresivo.
Conclusiones Globales Durante este estudio, se determinó que la TD/RD de SAR3419 es de 55 mg/m2 (dosis máxima tolerada), en tanto que la dosis máxima administrada (MAD) fue de 70 mg/m2.
El programa de administración optimizado (55 mg/m2 semanal/cada 2 semanas) mostró un perfil de seguridad mejorado en comparación con programas ensayados anteriormente, con un control clínico aparente de la incidencia y gravedad de las toxicidades relacionadas del ADC (córnea)/DM4 (sobre los sistemas neurológico, digestivo y hematológico).
En ambos programas de administración se observó actividad anti-linfoma; aproximadamente en 30% de los pacientes tratados con 55 mg/m2 MTD/RD, especialmente en pacientes con datos de histología agresiva (DLBCL) a dicha dosis, con el programa de administración semanal/cada 2 semanas recomendado.

Claims (44)

REIVINDICACIONES
1. Un método para tratar el síntoma de tumores de células B CD19+ en un paciente que lo requiere, que comprende dicho método administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente efectivas del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inmunoconjugado se administra con un régimen de dosificación que reduce la toxicidad resultante del tratamiento.
3. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde la toxicidad es toxicidad ocular que da como resultado acontecimientos adversos relacionados con el ojo.
4. Un método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el ojo de cualquier grado es menor que 40%.
5. Un método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el ojo de grados 3 o 4 es menor que 13%.
6. Un método para tratar el síntoma de tumores de células B CD19+ en un paciente que lo necesita, que comprende dicho método las etapas de administrar al paciente una dosis inicial de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19; y administrar al paciente una pluralidad de dosis subsiguientes de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, en donde las dosis subsiguientes están separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente una semana.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la administración de la dosis inicial va seguida por la administración de al menos 6 dosis separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente una semana.
8. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, en donde la administración de la dosis inicial va seguida por la administración de entre 6 y 14 dosis, separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente una semana.
9. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, en donde dicho método comprende las etapas de: administrar al paciente una dosis inicial de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, y administrar al paciente al menos 6 dosis subsiguientes de aproximadamente 55 mg/m2, separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente una semana, del anti-CD19.
10. Un método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho método comprende una etapa adicional de administración de dosis subsiguientes de aproximadamente 55 mg/m2 de inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, en donde las dosis están separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente dos semanas.
11. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 y 10, en donde dicho método comprende las etapas de: administrar al paciente una dosis inicial de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, y administrar al paciente al menos 3 dosis subsiguientes de aproximadamente 55 mg/m2, separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente una semana, del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, y administrar al paciente al menos 3 dosis subsiguientes de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente dos semanas.
12. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde dicho síntoma de tumores de células B CD19+ es un síntoma de leucemia o un síntoma de linfoma.
13. Un método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho síntoma de leucemia es un síntoma de linfoma no-Hodgkin (NHL).
14. Un método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho síntoma de linfoma es un síntoma de leucemia linfoblástica aguda (ALL).
15. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicho síntoma de linfoma no-Hodgkin es un linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), un linfoma folicular (FL), un linfoma de células del manto (MCL), un linfoma de zona marginal (MZL), un linfoma linfocítico pequeño (SLL) o una macroglobulinemia de Waldenstróm (WM).
16. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicho síntoma de linfoma no-Hodgkin es un linfoma no-Hodgkin de células B recidivante o refractario.
17. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicho síntoma de linfoma no-Hodgkin es un linfoma no-Hodgkin de células B que expresa CD19.
18. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el síntoma de linfoma no-Hodgkin ya ha sido tratado en dicho paciente.
19. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la terapia con rituximab ha fracasado en dicho paciente.
20. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicho síntoma de linfoma no-Hodgkin es una enfermedad resistente a rituximab.
21. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicho paciente ha recibido un trasplante autólogo o alogénico de células madre.
22. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde el inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 se administra por vía intravenosa.
23. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 que es seguro y eficaz.
24. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, que comprende además administrar simultánea o secuencialmente una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico.
25. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en donde el inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 comprende un anticuerpo que se une específicamente al antígeno CD19, conjugado con un citotóxico de la familia de los maitansinoides.
26. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde el inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 comprende un anticuerpo que se une específicamente al antígeno CD19, conjugado con DM4.
27. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en donde el inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 comprende un anticuerpo que se une específicamente al antígeno CD19, conjugado con DM4 a través de un enlazador escindible.
28. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en donde el inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 comprende un anticuerpo que se une específicamente al antígeno CD19, conjugado con DM4 a través de SPDB.
29. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en donde el inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 comprende un anticuerpo que se une específicamente al antígeno CD19, conjugado con DM4 a través de SPDB, en donde aproximadamente 3.5 moléculas de DM4 se unen a través del enlazador SPDB a cada molécula de huB4.
30. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde el inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 tiene la fórmula siguiente:
31. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde el inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 comprende un anticuerpo, y dicho anticuerpo comprende seis regiones determinantes de complementariedad (CDR), en donde dichas CDR tienen las secuencias representadas en SEC ID Nos. 1 a 6.
32. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde el inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 comprende un anticuerpo, y dicho anticuerpo comprende una cadena ligera, en donde la secuencia de dicha cadena ligera tiene al menos 60% de identidad con la secuencia mostrada en la SEC ID N.: 7.
33. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde el inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 comprende un anticuerpo, y dicho anticuerpo comprende una cadena pesada, en donde la secuencia de dicha cadena pesada tiene al menos 60% de identidad con la secuencia mostrada en la SEC ID No.: 8.
34. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde el inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 comprende un anticuerpo, y dicho anticuerpo comprende una cadena ligera y una cadena pesada, en donde dicha cadena ligera tiene la secuencia representada en SEC ID No.: 7, y dicha cadena pesada tiene la secuencia representada en SEC ID No.: 8.
35. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde el inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 comprende el anticuerpo huB4.
36. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde el inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 es el conjugado de HuB4-DM4.
37. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 30, en donde el régimen de dosificación reduce la toxicidad resultante del tratamiento con el conjugado de HuB4-D 4.
38. Inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 para tratar un paciente humano diagnosticado de un síntoma de tumor maligno de células CD19 + , por medio de un método que comprende las etapas de administrar al paciente una dosis inicial de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19; y administrar al paciente una pluralidad de dosis subsiguientes de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, en donde las dosis subsiguientes están separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente una semana.
39. Inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 para tratar un paciente humano diagnosticado de un síntoma de tumor maligno de células CD19 + , por medio de un método que comprende las etapas de administrar al paciente una dosis inicial de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19; y, a continuación, administrar al paciente una pluralidad de dosis subsiguientes de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, separadas entre sí en el tiempo por el intervalo de aproximadamente una semana y, en una etapa adicional, administrar una pluralidad de dosis subsiguientes de aproximadamente 55 mg/m2 del inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente dos semanas.
40. Un artículo manufacturado que comprende: a) un material de envasado b) un inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, y c) una etiqueta o prospecto de envase, contenido dentro de dicho material de envasado, que indica que el citado inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 se administra al paciente a una dosis inicial de aproximadamente 55 mg/m2, y en una pluralidad de dosis subsiguientes, separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente una semana, en una cantidad que es de aproximadamente 55 mg/m2.
41. Un artículo manufacturado que comprende: a) un material de envasado b) un inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, y c) una etiqueta o prospecto de envase, contenido dentro de dicho material de envasado, que indica que el citado inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 se administra al paciente a una dosis inicial de aproximadamente 55 mg/m2, a continuación, en una pluralidad de dosis subsiguientes separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente una semana, en una cantidad de aproximadamente 55 mg/m2 y, entonces, en una pluralidad de dosis subsiguientes, separadas entre sí en el tiempo por intervalos de aproximadamente dos semanas, en una cantidad de aproximadamente 55 mg/m2.
42. Un artículo manufacturado que comprende: a) un material de envasado b) un inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19, y c) una etiqueta o prospecto de envase, contenido en el interior de dicho material de envasado, que indican que dicho inmunoconjugado de maitansinoide anti-CD19 se administra al paciente a una dosis de aproximadamente 55 mg/m2 para minimizar los riesgos de toxicidad
43. Un artículo de fabricación de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el ojo (de cualquier grado) es menor que 40%.
44. Un artículo de fabricación de acuerdo con la reivindicación 42, en donde la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el ojo de grados 3 o 4 es menor que 13%.
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