TW202423485A

TW202423485A - 包含抗cd123抗體-藥物結合物及抗cd47抗體之治療組合

Info

Publication number: TW202423485A
Application number: TW112147287A
Authority: TW
Inventors: 麥凱派翠克茨韋德勒; 艾芙琳魯斯蒂亞; 吉里達蘭拉姆辛
Original assignee: 美商伊繆諾金股份有限公司; 美商吉利德科學股份有限公司
Priority date: 2022-12-08
Filing date: 2023-12-05
Publication date: 2024-06-16

Abstract

本發明提供結合至CD123之ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗(magrolimab))之治療性組合。亦提供投與該等組合以治療血液惡性病、諸如急性骨髓樣白血病(AML)之方法，該等方法具有改良之臨床功效及/或無增加之毒性。

Description

包含抗CD123抗體-藥物結合物及抗CD47抗體之治療組合

本發明之領域概言之係關於抗CD123抗體-藥物結合物(ADC)與抗CD47抗體或其抗原結合片段之組合，其用於治療血液惡性病。

癌症係發達世界死亡之主要原因之一，僅在美國，每年即有超過一百萬人診斷為患有癌症且有500,000人死亡。總而言之，據估計，超過1/3之人在其一生中將發生某種形式之癌症。

急性骨髓樣白血病(AML)係成人中最常見之急性白血病形式，且佔美國白血病死亡人數中之最多數。在2017年，估計每年將有21,380人診斷為患有AML，且10,590名患者將死於該疾病(Siegel等人， CA Cancer J Clin. 2017;67(1):7-30 (2017))。診斷之中值年齡為66歲。據報導，AML之前線化學療法在70%-80%之60歲或60歲以下患者中及大約50%之更年長患者中誘導完全反應(CR)。認為「適合」患者能夠耐受強化治療、通常更年輕 (＜ 60歲)，且通常接受一至兩個週期之「7 + 3」誘導，其為阿糖胞苷(cytarabine)與蒽環(通常道諾黴素(daunorubicin))之組合。在此之後，該等適合患者可接受高劑量之阿糖胞苷持續一或多個週期，且可接受幹細胞移植。標準誘導及誘導後療法所產生之中值緩解持續時間為大約一年，且有可能治癒25%-35%之患者。「不適合」患者常為老年人，通常接受維奈托克(venetoclax)、低甲基化劑阿扎胞苷(azacitidine)。大多數AML患者最終將復發，且AML補救方案之結果不良且具有顯著毒性。

母細胞性漿細胞樣樹突細胞贅瘤係一種罕見的源自骨髓樣樹突細胞前體之侵襲性血液惡性病，除淋巴結、血液及骨髓累及以外，其通常亦表現為皮膚病灶。以CD4、CD56及CD123表現以及其他標記物為特徵，BPDCN母細胞表現高水準之CD123。不幸的是，BPDCN無標準照護，急性淋巴母細胞性白血病(ALL)及AML方案二者均用於前線治療中。儘管前線疾病之CR率為47%-86%，但中值總生存期為大約12-16個月。在無標準治療選擇之情形下，大多數BPDCN患者最終將復發。

急性淋巴母細胞性白血病(ALL)係一種罕見的源自淋巴樣前體之侵襲性血液惡性病，其通常表現為淋巴結、血液及骨髓累及。B細胞急性淋巴母細胞性白血病及一些T細胞急性淋巴母細胞性白血病母細胞所表現之CD123水準與AML母細胞相似。儘管初始緩解率較高，但60歲以下患者之長期存活率為35%-40%，且老年患者之長期存活率不足10% (Goldstone 2008)。患有復發性ALL之患者具有若干種化學治療選擇，以及利用美國食品藥品管理局(United States Food and Drug Administration)批准之抗CD19雙特異性布利莫單抗(blinatumomab)之免疫療法。然而，該等患者之長期存活仍較差。

已提出CD123作為用於治療一些血液惡性病之潛在靶標。CD123係介白素-3受體之α-亞單元(IL-3Rα)。CD123在正常造血幹細胞上之表現較低(Testa等人， Biomark Res., 10;2(1):4.(2014)，Jordan等人， Leukemia, 14(10):1777-84 (2000))。然而，CD123在骨髓樣及淋巴樣起源之多種血液惡性病中過表現，包括急性骨髓樣白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、處於原始細胞危象/急性期之慢性骨髓樣白血病(BP-CML)及母細胞性漿細胞樣樹突細胞贅瘤(BPDCN) (Testa 2014)。IMGN632 (亦稱為匹維克單抗蘇尼林(pivekimab sunirine)或PVEK)係含有DNA烷基化IGN有效載荷之抗體-藥物結合物(ADC)。

亦已提出分化簇47 (CD47)作為用於治療一些血液惡性病之潛在靶標。CD47係一種巨噬細胞信號傳導人類細胞表面抗原，其在許多類型之癌細胞表面上過表現，從而使得該等癌細胞能夠逃避巨噬細胞介導之吞噬作用。莫洛利單抗(Magrolimab)係針對CD47之單株抗體，且因此係巨噬細胞檢查點抑制劑，其經設計以干擾巨噬細胞上之SIRPα受體對CD47之識別，藉此容許巨噬細胞活化，從而導致特異性腫瘤細胞吞噬作用。

鑑於目前可用之治療劑無法治療許多血液惡性病，故業內需要更有效之干預，以最大限度地提高功效且無不可忍受之副作用。

本文提供抗CD123 ADC與抗CD47抗體或其抗原結合片段之組合。本文亦提供使用此一組合治療患有癌症之患者之方法。

本文提供用於治療個體之方法，其包括向該個體投與(a)結合至CD123之抗體藥物結合物(ADC)，其中該ADC包含與抗CD123抗體或其抗原結合片段結合之DNA烷基化劑，該抗CD123抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之重鏈可變區CDR1；含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之重鏈可變區CDR2；及含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變區CDR3；以及含有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列之輕鏈可變區CDR1；含有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之輕鏈可變區CDR2；及含有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之輕鏈可變區CDR3，及(b)抗CD47抗體或其抗原結合片段，其包含含有SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之重鏈可變區CDR1；含有SEQ ID NO: 16之胺基酸序列之重鏈可變區CDR2；及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之重鏈可變區CDR3；以及含有SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之輕鏈可變區CDR1；含有SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之輕鏈可變區CDR2；及含有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈可變區CDR3。

在一些態樣中，抗CD123抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 1所示之胺基酸序列之VH或含有SEQ ID NO: 2所示之胺基酸序列之VL。在一些態樣中，抗CD123抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 1所示之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO: 2所示之胺基酸序列之VL。在一些態樣中，抗CD123抗體或其抗原結合片段為抗體。在一些態樣中，抗CD123抗體或其抗原結合片段為人類IgG抗體或其抗原結合片段，視情況其中該抗體或其抗原結合片段為人類IgG1抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，抗CD123抗體或抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 3所示之胺基酸序列之重鏈或含有SEQ ID NO: 4所示之胺基酸序列之輕鏈。在一些態樣中，抗CD123抗體或抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 3所示之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 4所示之胺基酸序列之輕鏈。

在一些態樣中，DNA烷基化劑為吲哚啉并苯并二氮呯(IGN) DNA烷基化劑。

在一些態樣中，ADC為IMGN632/PVEK。在一些態樣中，以醫藥組合物形式投與ADC，該醫藥組合物包含具有以下結構之ADC：，其中 G4723A包含含有SEQ ID NO: 3所示之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 4所示之胺基酸序列之輕鏈。

在一些態樣中，靜脈內投與ADC。

在一些態樣中，每28天投與一次ADC。

在一些態樣中，以0.045 mg/kg之劑量投與ADC。在一些態樣中，以0.045 mg/kg之劑量投與兩劑ADC。在一些態樣中，以0.03 mg/kg之劑量投與ADC。在一些態樣中，以0.03 mg/kg之劑量投與兩劑ADC。

在一些態樣中，以獨立醫藥組合物形式投與抗CD123 ADC及抗CD47抗體或其抗原結合片段。

在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 13所示之胺基酸序列之VH或含有SEQ ID NO: 14所示之胺基酸序列之VL。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 13所示之胺基酸序列之VH及含有SEQ ID NO: 14所示之胺基酸序列之VL。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段為抗體。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段為人類IgG抗體或其抗原結合片段，視情況其中該抗體或其抗原結合片段為人類IgG4抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，抗CD47抗體或抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 21所示之胺基酸序列之重鏈或含有SEQ ID NO: 22所示之胺基酸序列之輕鏈。在一些態樣中，抗CD47抗體或抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 21所示之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 22所示之胺基酸序列之輕鏈。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段為莫洛利單抗。

在一些態樣中，靜脈內投與抗CD47抗體或其抗原結合片段。

在一些態樣中，每週投與一次抗CD47抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，每兩週投與一次抗CD47抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，每週投與一次且每兩週投與一次抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如每週一次，接著每兩週一次)。

在一些態樣中，投與抗CD47抗體或其抗原結合片段包括投與預激方案及投與維持方案。

在一些態樣中，在維持方案中，每兩週投與一次抗CD47抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，在維持方案中，以30 mg/kg之劑量投與抗CD47抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，在維持方案中，以25 mg/kg之劑量投與抗CD47抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，在維持方案中，以20 mg/kg之劑量投與抗CD47抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，在維持方案中，以15 mg/kg之劑量投與抗CD47抗體或其抗原結合片段。

在一些態樣中，每3天或4天投與一次抗CD47抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，在預激方案中，每週投與一次抗CD47抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，在預激方案中，每3天或4天一次及/或每週一次投與抗CD47抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，在預激方案中，以至少兩次遞增劑量投與抗CD47抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，預激方案中之該至少兩次遞增劑量為1 mg/kg至30 mg/kg。在一些態樣中，預激方案中之該至少兩次遞增劑量選自由1 mg/kg、15 mg/kg及30 mg/kg劑量組成之群。在一些態樣中，在預激方案中，以三次遞增劑量投與抗CD47抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，預激方案中之該三次遞增劑量為1 mg/kg至30 mg/kg。在一些態樣中，預激方案中之該至少三次遞增劑量為1 mg/kg、15 mg/kg及30 mg/kg劑量。在一些態樣中，該三次遞增劑量包含在第1天及第4天投與之第一劑量、在第8天投與之第二劑量及在第11天、第15天投與之第三劑量，接著每週一次持續5個劑量。在一些態樣中，在預激方案中，在第1天及第4天以1 mg/kg，在第8天以15 mg/kg，且在第11天、第15天以30 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量投與抗CD47抗體或其抗原結合片段。

在一些態樣中，以0.045 mg/kg之劑量每28天靜脈內投與一次ADC，且以包含在第1天及第4天1 mg/kg、在第8天15 mg/kg及在第11天、第15天30 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次30 mg/kg之維持方案投與抗CD47抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，以0.03 mg/kg之劑量每28天靜脈內投與一次ADC，且以包含在第1天及第4天1 mg/kg、在第8天15 mg/kg及在第11天、第15天30 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次30 mg/kg之維持方案投與抗CD47抗體或其抗原結合片段。

在一些態樣中，以0.045 mg/kg之劑量每28天靜脈內投與一次ADC，且以包含在第1天及第4天1 mg/kg、在第8天15 mg/kg及在第11天、第15天25 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次25 mg/kg之維持方案投與抗CD47抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，以0.03 mg/kg之劑量每28天靜脈內投與一次ADC，且以包含在第1天及第4天1 mg/kg、在第8天15 mg/kg及在第11天、第15天25 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次25 mg/kg之維持方案投與抗CD47抗體或其抗原結合片段。

在一些態樣中，以0.045 mg/kg之劑量每28天靜脈內投與一次ADC，且以包含在第1天及第4天1 mg/kg、在第8天15 mg/kg及在第11天、第15天20 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次20 mg/kg之維持方案投與抗CD47抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，以0.03 mg/kg之劑量每28天靜脈內投與一次ADC，且以包含在第1天及第4天1 mg/kg、在第8天15 mg/kg及在第11天、第15天20 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次20 mg/kg之維持方案投與抗CD47抗體或其抗原結合片段。

在一些態樣中，以0.045 mg/kg之劑量每28天靜脈內投與一次ADC，且以包含在第1天及第4天1 mg/kg、在第8天、第11天、第15天15 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次15 mg/kg之維持方案投與抗CD47抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，以0.03 mg/kg之劑量每28天靜脈內投與一次ADC，且以包含在第1天及第4天1 mg/kg、在第8天、第11天、第15天15 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次15 mg/kg之維持方案投與抗CD47抗體或其抗原結合片段。

在一些態樣中，ADC作為維持療法進一步投與。在一些態樣中，在維持療法期間，每兩週投與一次ADC。在一些態樣中，在維持療法期間，每四週投與一次ADC。在一些態樣中，在維持療法期間，以0.045 mg/kg投與ADC。在一些態樣中，在維持療法期間，以0.03 mg/kg投與ADC。

在一些態樣中，血液惡性病為復發性或難治性血液惡性病。在一些態樣中，血液惡性病為復發性血液惡性病。在一些態樣中，血液惡性病為難治性血液惡性病。在一些態樣中，血液惡性病為急性骨髓樣白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、處於原始細胞危象/急性期之慢性骨髓樣白血病(BP-CML)及母細胞性漿細胞樣樹突細胞贅瘤(BPDCN)。在一些態樣中，血液惡性病為CD123+血液惡性病。在一些態樣中，血液惡性病具有FLT3-ITD突變。在一些態樣中，血液惡性病表現多重抗藥性蛋白1 (MDR1)。在一些態樣中，血液惡性病表現P-醣蛋白(P-gp)。

在一些態樣中，投與為一線療法。在一些態樣中，個體已接受一種先前療法線。在一些態樣中，個體已接受兩種先前療法線。

在一些態樣中，癌症先前未經IMGN632/PVEK治療。在一些態樣中，癌症先前未經莫洛利單抗治療。在一些態樣中，癌症先前未經SIRPα靶向劑治療。

在一些態樣中，投與ADC及抗CD47抗體或其抗原結合片段產生協同效應。在一些態樣中，投與ADC及抗CD47抗體或其抗原結合片段不會產生較單獨投與ADC更高之毒性。在一些態樣中，投與ADC及抗CD47抗體或其抗原結合片段不會產生較單獨投與抗CD47抗體或其抗原結合片段更高之毒性。

在一些態樣中，個體在投與ADC之前當天已接受地塞米松(dexamethasone)。在一些態樣中，個體在投與ADC之前當天已接受兩次8 mg地塞米松。在一些態樣中，該方法進一步包括在投與ADC之前當天向個體投與地塞米松。在一些態樣中，該方法進一步包括在投與ADC之前當天向個體投與兩次8 mg地塞米松。

在一些態樣中，個體在投與ADC之前已接受苯海拉明(diphenhydramine)。在一些態樣中，個體在投與ADC之前已接受25 mg至50 mg苯海拉明。在一些態樣中，該方法進一步包括在投與ADC之前向個體投與苯海拉明。在一些態樣中，該方法進一步包括在投與ADC之前向個體投與25 mg至50 mg苯海拉明。

在一些態樣中，個體在投與ADC之前已接受乙醯胺酚(acetaminophen)或對乙醯胺基酚(paracetamol)。在一些態樣中，個體在投與ADC之前已接受325 mg至650 mg乙醯胺酚或對乙醯胺基酚。在一些態樣中，該方法進一步包括在投與ADC之前向個體投與乙醯胺酚或對乙醯胺基酚，視情況325 mg至650 mg乙醯胺酚或對乙醯胺基酚。

在一些態樣中，個體在投與ADC之前已接受地塞米松。在一些態樣中，個體在投與ADC之前已接受8 mg地塞米松。在一些態樣中，該方法進一步包括在投與ADC之前向個體投與地塞米松。在一些態樣中，該方法進一步包括在投與ADC之前向個體投與8 mg地塞米松。

在一些態樣中，個體在投與抗CD47抗體或其抗原結合片段之前已接受乙醯胺酚(視情況650 mg至1000 mg乙醯胺酚)、苯海拉明(視情況35 mg至50 mg苯海拉明)或相當之方案。在一些態樣中，該方法進一步包括在投與抗CD47抗體或其抗原結合片段之前向個體投與乙醯胺酚(視情況650 mg至1000 mg乙醯胺酚)、苯海拉明(視情況35 mg至50 mg苯海拉明)或相當之方案。

在一些態樣中，ADC為IMGN632/PVEK，以0.045 mg/kg之劑量每28天靜脈內投與一次ADC，抗CD47抗體或其抗原結合片段為莫洛利單抗，且以包含在第1天及第4天1 mg/kg、在第8天15 mg/kg及在第11天、第15天30 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次30 mg/kg之維持方案靜脈內投與莫洛利單抗。

在一些態樣中，ADC為IMGN632/PVEK，以0.03 mg/kg之劑量每28天靜脈內投與一次ADC，抗CD47抗體或其抗原結合片段為莫洛利單抗，且以包含在第1天及第4天1 mg/kg、在第8天15 mg/kg及在第11天、第15天30 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次30 mg/kg之維持方案靜脈內投與莫洛利單抗。

在一些態樣中，投與兩次ADC。

在一些態樣中，個體為人類。

本文提供包含結合至CD123之ADC的組合物，該組合物與抗CD47抗體或其抗原結合片段組合使用，用於以本文所提供之任何方法治療血液惡性病。

本文提供包含結合至CD123之ADC的組合物，其中該組合物與抗CD47抗體或其抗原結合片段一起投與，用於在本文所提供之任何方法中治療血液惡性病。

本文提供包含抗CD47抗體或其抗原結合片段之組合物，該組合物與結合至CD123之ADC組合使用，用於以本文所提供之任何方法治療血液惡性病。

本文提供包含抗CD47抗體或其抗原結合片段之組合物，其中該組合物與結合至CD123之ADC一起投與，用於以本文所提供之任何方法治療血液惡性病。

相關申請案之交叉引用

本申請案主張2022年12月8日提出申請之美國申請案第63/386,627號之權益，該美國申請案係以全文引用的方式併入本文中。

本發明提供抗CD123抗體藥物結合物(ADC)與抗CD47抗體或其抗原結合片段之組合以及該等組合在治療血液惡性病中之用途。 I. 定義

為有助於理解本發明，下文定義多個術語及片語。

術語「IL-3Rα」、「介白素-3受體α」、「CD-123」及「CD123」在本文中可互換使用，除非另有指示，否則其係指哺乳動物CD123多肽，包括(但不限於)天然CD123多肽及CD123多肽之同種型。該等術語涵蓋「全長」、未經加工之CD123多肽，以及由細胞內加工產生的任何形式之CD123多肽。該術語亦涵蓋CD123之天然變異體，例如由剪接變異體及等位基因變異體編碼之彼等變異體。本文所闡述之CD123多肽可自多種來源分離，諸如自人類組織類型或自另一來源分離，或藉由重組或合成方法製備。在明確指示之情形下，「CD123」可用於指編碼CD123多肽之核酸。人類CD123序列係已知的，且包括(例如)與NCBI參考號NP_002174及NM_002183 (人類CD123變異體1之蛋白質及核酸序列)以及NP_001254642及NM_001267713 (人類CD123變異體2之蛋白質及核酸序列)相關之彼等序列。如本文所用，術語「人類CD123」係指包含SEQ ID NO: 25或SEQ ID NO: 26之序列之CD123。 MVLLWLTLLLIALPCLLQTKEDPNPPITNLRMKAKAQQLTWDLNRNVTDIECVKDADYSMPAVNNSYCQFGAISLCEVTNYTVRVANPPFSTWILFPENSGKPWAGAENLTCWIHDVDFLSCSWAVGPGAPADVQYDLYLNVANRRQQYECLHYKTDAQGTRIGCRFDDISRLSSGSQSSHILVRGRSAAFGIPCTDKFVVFSQIEILTPPNMTAKCNKTHSFMHWKMRSHFNRKFRYELQIQKRMQPVITEQVRDRTSFQLLNPGTYTVQIRARERVYEFLSAWSTPQRFECDQEEGANTRAWRTSLLIALGTLLALVCVFVICRRYLVMQRLFPRIPHMKDPIGDSFQNDKLVVWEAGKAGLEECLVTEVQVVQKT (SEQ ID NO: 25) MVLLWLTLLLIALPCLLQTKEGGKPWAGAENLTCWIHDVDFLSCSWAVGPGAPADVQYDLYLNVANRRQQYECLHYKTDAQGTRIGCRFDDISRLSSGSQSSHILVRGRSAAFGIPCTDKFVVFSQIEILTPPNMTAKCNKTHSFMHWKMRSHFNRKFRYELQIQKRMQPVITEQVRDRTSFQLLNPGTYTVQIRARERVYEFLSAWSTPQRFECDQEEGANTRAWRTSLLIALGTLLALVCVFVICRRYLVMQRLFPRIPHMKDPIGDSFQNDKLVVWEAGKAGLEECLVTEVQVVQKT (SEQ ID NO: 26)

術語「白血球表面抗原CD47」、「CD-47」及「CD47」在本文中可互換使用，除非另有指示，否則其係指哺乳動物CD47多肽，包括(但不限於)天然CD47多肽及CD47多肽之同種型。該等術語涵蓋「全長」、未經加工之CD47多肽，以及由細胞內加工產生的任何形式之CD47多肽。該術語亦涵蓋CD47之天然變異體，例如由剪接變異體及等位基因變異體編碼之彼等變異體。本文所闡述之CD47多肽可自多種來源分離，諸如自人類組織類型或自另一來源分離，或藉由重組或合成方法製備。在明確指示之情形下，「CD47」可用於指編碼CD47多肽之核酸。人類CD47序列係已知的，且包括(例如)與UniProt參考號Q08722相關之彼等序列。如本文所用，術語「人類CD47」係指包含SEQ ID NO: 27之序列之CD47。 QLLFNKTKSVEFTFCNDTVVIPCFVTNMEAQNTTEVYVKWKFKGRDIYTFDGALNKSTVPTDFSSAKIEVSQLLKGDASLKMDKSDAVSHTGNYTCEVTELTREGETIIELKYRVVSWFSPNENILIVIFPIFAILLFWGQFGIKTLKYRSGGMDEKTIALLVAGLVITVIVIVGAILFVPGEYSLKNATGLGLIVTSTGILILLHYYVFSTAIGLTSFVIAILVIQVIAYILAVVGLSLCIAACIPMHGPLLISGLSILALAQLLGLVYMKFVASNQKTIQPPRKAVEEPLNAFKESKGMMNDE (SEQ ID NO: 27)

在一些態樣中，「人類CD47」可包含位於SEQ ID NO: 27之N末端之前導序列MWPLVAALLLGSACCGSA (SEQ ID NO: 28)，例如SEQ ID NO: 29之全序列。 MWPLVAALLLGSACCGSAQLLFNKTKSVEFTFCNDTVVIPCFVTNMEAQNTTEVYVKWKFKGRDIYTFDGALNKSTVPTDFSSAKIEVSQLLKGDASLKMDKSDAVSHTGNYTCEVTELTREGETIIELKYRVVSWFSPNENILIVIFPIFAILLFWGQFGIKTLKYRSGGMDEKTIALLVAGLVITVIVIVGAILFVPGEYSLKNATGLGLIVTSTGILILLHYYVFSTAIGLTSFVIAILVIQVIAYILAVVGLSLCIAACIPMHGPLLISGLSILALAQLLGLVYMKFVASNQKTIQPPRKAVEEPLNAFKESKGMMNDE (SEQ ID NO: 29)

術語「抗體」意指一種免疫球蛋白分子，其經由免疫球蛋白分子可變區內之至少一個抗原識別位點識別且特異性地結合至靶標，諸如蛋白質、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂質或前述之組合。如本文所用，術語「抗體」涵蓋完整多株抗體、完整單株抗體、嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體、包含抗體之融合蛋白及任何其他經修飾之免疫球蛋白分子，只要抗體展現出期望之生物活性即可。抗體可為五種主要免疫球蛋白類別中之任一者：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，或其亞類(同型) (例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)，基於其重鏈恆定結構域之屬性(identity)，分別稱為α、δ、ε、γ及μ。不同類別之免疫球蛋白具有不同且眾所周知之亞單元結構及三維構形。抗體可為裸抗體，或與諸如毒素、放射性同位素等其他分子結合。

術語「抗CD123抗體」或「結合至CD123之抗體」係指能夠以足夠的親和力結合CD123之抗體，使得該抗體可用作靶向CD123之診斷劑及/或治療劑(例如IMGN632/PVEK中之抗體)。例如，藉由放射免疫分析(RIA)所量測，抗CD123抗體與無關非CD123蛋白之結合程度可小於該抗體與CD123結合之約10%。

術語「抗CD47抗體」或「結合至CD47之抗體」係指能夠以足夠的親和力結合CD47之抗體，使得該抗體可用作靶向CD47之診斷劑及/或治療劑(例如抗體莫洛利單抗)。例如，藉由放射免疫分析(RIA)所量測，抗CD47抗體與無關非CD47蛋白之結合程度可小於該抗體與CD47結合之約10%。

術語「抗體片段」係指完整抗體之一部分，其具有足夠的正電荷以結合至陽離子交換樹脂。「抗原結合片段」係指完整抗體之一部分，其結合至抗原且具有足夠的正電荷以結合至陽離子交換樹脂。抗原結合片段可含有完整抗體之抗原決定可變區。抗體片段之實例包括(但不限於) Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段、線性抗體及單鏈抗體。

術語「半胱胺酸工程化」抗體或其抗原結合片段包括具有至少一個半胱胺酸(「Cys」)之抗體或其抗原結合片段，該至少一個半胱胺酸通常不存在於該抗體或其抗原結合片段輕鏈或重鏈之給定殘基處。此Cys亦可稱為「工程化Cys」，可使用任何習用分子生物學或重組技術工程化(例如，藉由用Cys之編碼序列替代目標殘基處非Cys殘基之編碼序列)。舉例而言，若原始殘基為具有5’-UCU-3’編碼序列之Ser，則可使該編碼序列突變(例如藉由定點誘變)成編碼Cys之5’-UGU-3’。在某些態樣中，Cys工程化抗體或其抗原結合片段在重鏈中具有經工程化之Cys。在某些態樣中，經工程化之Cys位於重鏈CH3結構域中或其附近。在某些態樣中，經工程化之Cys位於重鏈之殘基442處(EU/OU編號；EU索引，Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，NIH出版號91-3242，1991，其全部內容係以引用的方式併入本文中)。在某些態樣中，Fc區在如藉由EU索引所編號之以下位置中之一或多者處包含半胱胺酸：239、282、289、297、312、324、330、335、337、339、356、359、361、383、384、398、400、440、422及442。在某些態樣中，以下殘基中之任一或多者可經半胱胺酸取代：輕鏈之V205 (Kabat編號)；重鏈之A118 (EU編號)；及重鏈Fc區之S400 (EU編號)。在某些態樣中，例如scFv之可變輕鏈結構域在Kabat位置100具有半胱胺酸。在某些態樣中，例如scFv之可變重鏈結構域在Kabat位置44具有半胱胺酸。可如(例如)美國專利第7,521,541號、美國專利第7,855,275號、美國公開申請案第20110033378號及WO 2011/005481中所闡述來生成半胱胺酸工程化之抗體。

「單株」抗體或其抗原結合片段係指參與單一抗原決定子或抗原決定基之高度特異性識別及結合之同質性抗體或抗原結合片段群體。此與通常包括針對不同抗原決定子之不同抗體之多株抗體不同。術語「單株」抗體或其抗原結合片段涵蓋完整及全長的單株抗體以及抗體片段(諸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、單鏈(scFv)突變體、包含抗體部分之融合蛋白及包含抗原識別位點之任何其他經修飾之免疫球蛋白分子。此外，「單株」抗體或其抗原結合片段係指以多種方式製得之此等抗體及其抗原結合片段，包括(但不限於)藉由雜交瘤、噬菌體選擇、重組表現及基因轉殖動物。

術語「人類化」抗體或其抗原結合片段係指非人類(例如鼠類)抗體或抗原結合片段之形式，其為最小程度地含有非人類(例如鼠類)序列之特異性免疫球蛋白鏈、嵌合免疫球蛋白或其片段。通常，人類化抗體或其抗原結合片段係人類免疫球蛋白，其中來自互補決定區(CDR)之殘基經來自非人類物種(例如小鼠、大鼠、兔、倉鼠)之CDR中具有期望特異性、親和力及容量之殘基替代(「CDR移植」) (Jones等人，Nature 321:522-525 (1986)；Riechmann等人，Nature 332:323-327 (1988)；Verhoeyen等人，Science 239:1534-1536 (1988))。在一些情況下，人類免疫球蛋白之Fv框架區(FR)殘基經來自非人類物種之具有期望特異性、親和力及容量之抗體或片段中之相應殘基替代。可藉由取代Fv框架區中及/或經替代之非人類殘基內之額外殘基對人類化抗體或其抗原結合片段進行進一步修飾，以改進並最佳化抗體或其抗原結合片段之特異性、親和力及/或容量。一般而言，人類化抗體或其抗原結合片段將包含實質上全部之至少一個、且通常兩個或三個可變結構域，該等可變結構域含有對應於非人類免疫球蛋白之全部或實質上全部之CDR區，而全部或實質上全部之FR區係人類免疫球蛋白一致序列之彼等FR區。人類化抗體或其抗原結合片段亦可包含免疫球蛋白恆定區或結構域(Fc)(通常為人類免疫球蛋白恆定區或結構域)之至少一部分。用於生成人類化抗體之方法之實例闡述於美國專利5,225,539；Roguska等人，Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 91(3):969-973 (1994)，及Roguska等人，Protein Eng. 9(10):895-904 (1996)中。在一些態樣中，「人類化抗體」為表面重修之抗體。

抗體「可變區」係指單獨或呈組合之抗體輕鏈可變區或抗體重鏈可變區。重鏈及輕鏈之可變區各自由四個框架區(FR)組成，該等框架區由三個互補決定區(CDR)連結，亦稱為超變區。每一鏈中之CDR藉由FR保持緊密靠近在一起，且與來自另一鏈之CDR一起促進形成抗體之抗原結合位點。至少有兩種確定CDR之技術：(1)基於跨物種序列可變性之方法(亦即Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest, (第5版，1991, National Institutes of Health, Bethesda Md.)，「Kabat」)；及(2)基於抗原-抗體複合物之結晶學研究之方法(Al-lazikani等人，J. Molec. Biol. 273:927-948 (1997))。另外，此項技術中有時使用該兩種方法之組合來確定CDR。

Kabat編號系統通常在提及可變結構域中之殘基(大約輕鏈之殘基1-107及重鏈之殘基1-113)時使用(例如，Kabat等人，Sequences of Immunological Interest. (第5版，1991, National Institutes of Health, Bethesda, Md.) (「Kabat」)。

如Kabat中之胺基酸位置編號係指用於Kabat等人(Sequences of Immunological Interest. (第5版，1991, National Institutes of Health, Bethesda, Md.)，「Kabat」)中之所彙編抗體之重鏈可變結構域或輕鏈可變結構域之編號系統。使用此編號系統，實際線性胺基酸序列可含有較少或額外之對應於可變結構域之FR或CDR之縮短或插入之胺基酸。舉例而言，重鏈可變結構域可包括在H2之殘基52後之單一胺基酸插入(根據Kabat之殘基52a)及重鏈FR殘基82後之插入殘基(例如，根據Kabat之殘基82a、82b及82c等)。可藉由使抗體序列之同源區與「標準」Kabat編號序列對齊來確定給定抗體之Kabat殘基編號。而Chothia係指結構環之位置(Chothia及Lesk，J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。Chothia CDR-H1環之末端在使用Kabat編號慣例編號時端視環之長度在H32與H34之間變化(此乃因Kabat編號方案將插入置於H35A及H35B處；若35A及35B均不存在，則環於32處為末端；若僅存在35A，則環於33處為末端；若35A及35B二者均存在，則環於34處為末端)。AbM超變區代表Kabat CDR與Chothia結構環之間的折衷，且用於Oxford Molecular之AbM抗體建模軟體中。

環	Kabat	AbM	Chothia
L1	L24-L34	L24-L34	L24-L34
L2	L50-L56	L50-L56	L50-L56
L3	L89-L97	L89-L97	L89-L97
H1	H31-H35B	H26-H35B	H26-H32..34
		(Kabat編號)
H1	H31-H35	H26-H35	H26-H32
		(Chothia編號)
H2	H50-H65	H50-H58	H52-H56
H3	H95-H102	H95-H102	H95-H102

術語「人類」抗體或其抗原結合片段意指由人類產生之抗體或其抗原結合片段，或使用此項技術中已知之任何技術製得的具有對應於由人類產生之抗體或其抗原結合片段之胺基酸序列的抗體或其抗原結合片段。對人類抗體或其抗原結合片段之此定義包括完整或全長抗體及其片段。

術語「嵌合」抗體或其抗原結合片段係指其中胺基酸序列源自兩個或更多個物種之抗體或其抗原結合片段。通常，輕鏈及重鏈二者之可變區對應於源自一個哺乳動物物種(例如小鼠、大鼠、兔等)且具有期望特異性、親和力及容量之抗體或其抗原結合片段之可變區，而恒定區與源自另一者(通常人類)之抗體或其抗原結合片段中之序列同源，以避免在該物種中引發免疫反應。

術語「抗原決定基」或「抗原決定子」在本文中可互換使用，且係指能夠由特定抗體識別且特異性結合之抗原部分。當抗原為多肽時，抗原決定基可自鄰接胺基酸以及自藉由蛋白質之三級摺疊並置之非鄰接胺基酸形成。自鄰接胺基酸形成之抗原決定基在蛋白質變性時通常得以保留，而藉由三級摺疊形成之抗原決定基在蛋白質變性時通常丟失。抗原決定基在獨特的空間構形中通常包括至少3個、且更通常至少5個或8-10個胺基酸。

「結合親和力」概言之係指分子(例如抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如抗原)之間的非共價相互作用之總和強度。除非另有指示，否則如本文所用，「結合親和力」係指固有結合親和力，其反映結合對成員(例如抗體與抗原)之間的1:1相互作用。分子X對其搭配物Y之親和力通常可由解離常數(Kd)表示。親和力可藉由此項技術中已知之常見方法、包括本文所述之彼等方法來量測。低親和力抗體通常緩慢地結合抗原且往往易於解離，而高親和力抗體通常較快結合抗原且往往較長時間保持結合。此項技術中已知多種量測結合親和力之方法，該等方法中之任一者均可用於本揭示案之目的。下文中闡述具體闡釋性態樣。

「或更佳」當在本文中用於指結合親和力時，係指分子與其結合搭配物之間更強的結合。「或更佳」當在本文中用於指更強之結合時，係由較小之Kd數值表示。舉例而言，對抗原之親和力為「0.6 nM或更佳」之抗體，該抗體對該抗原之親和力＜0.6 nM，亦即0.59 nM、0.58 nM、0.57 nM等，或小於0.6 nM之任何值。

「特異性地結合」通常意指抗體經由其抗原結合結構域結合至抗原決定基，且該結合需要抗原結合結構域與抗原決定基之間的某種互補性。根據此定義，當抗體經由其抗原結合結構域結合至抗原決定基較結合至隨機、不相關之抗原決定基更容易時，認為該抗體「特異性地結合」至該抗原決定基。術語「特異性」在本文中用於限定某一抗體結合至某一抗原決定基之相對親和力。舉例而言，可認為抗體「A」對給定抗原決定基之特異性高於抗體「B」，或可稱抗體「A」結合至抗原決定基「C」之特異性高於其對相關抗原決定基「D」之特異性。

「優先結合」意指抗體特異性地結合至抗原決定基較其結合至相關、相似、同源或類似之抗原決定基更容易。因此，相較於相關抗原決定基，「優先結合」至給定抗原決定基之抗體將更可能結合至該抗原決定基，即使此一抗體可能與相關抗原決定基交叉反應。

術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」在本文中可互換使用，以指任何長度之胺基酸聚合物。該聚合物可為線性的或具支鏈的，其可包含經修飾之胺基酸，且可由非胺基酸中斷。該等術語亦涵蓋經天然或間插修飾之胺基酸聚合物；例如，二硫鍵形成、糖基化、脂化、乙醯化、磷酸化或任何其他操縱或修飾(諸如與標記組分結合)。該定義內亦包括(例如)含有一或多種胺基酸類似物(包括例如非天然胺基酸等)以及此項技術中已知之其他修飾之多肽。應理解，由於本揭示案之多肽係基於抗體，因此在某些態樣中，該等多肽可以單鏈或相伴鏈形式存在。

如本文所用之術語「抗體-藥物結合物」、「ADC」或「結合物」係指包含連接至細胞結合劑(例如抗CD123抗體或其片段)之藥物之結合物，且其係由通式C-A定義，其中C =細胞毒素(例如吲哚啉并苯并二氮呯(IGN) DNA-烷基化劑(例如DGN549-C))，且A =抗體或其抗原結合片段，例如抗CD123抗體或抗體片段。ADC可視情況含有連接體，且係由通式C-L-A定義，其中C =細胞毒素，L =連接體，且A =抗體或其抗原結合片段，例如抗CD123抗體或抗體片段。ADC亦可由相反順序之通式C-A或A-L-C定義。ADC之每個抗體或其抗原結合片段(A)可含有多個細胞毒素(C)，或每個抗體或其抗原結合片段(A)可含有多個細胞毒素(C)及連接體(L)。

「連接體」係能夠以穩定、共價方式將化合物、通常藥物(諸如IGN DNA烷基化劑)連接至細胞結合劑(諸如抗CD123抗體或其片段)之任何化學部分。在化合物或抗體保持活性之條件下，連接體可易受酸誘導之裂解、光誘導之裂解、肽酶誘導之裂解、酯酶誘導之裂解及二硫鍵裂解之影響或實質上具有抗性。適宜連接體為此項技術中所熟知，且包括(例如)二硫化物基團、硫醚基團、酸不穩定基團、光不穩定基團、肽酶不穩定基團及酯酶不穩定基團。連接體亦包括如本文所闡述及此項技術中所已知之帶電連接體及其親水形式。在本文所揭示之一些態樣中，連接體為肽連接體。

術語「IMGN632」(亦稱為匹維克單抗蘇尼林或PVEK)係指圖1A及圖1B中所示之ADC組合物。該組合物包含每個huCD123-6Gv4.7 (「G4723A」)抗體平均1.5至2.1個DGN549-C細胞毒性劑之呈磺化形式之ADC (圖1A)。該組合物亦可包含未磺化之ADC (圖1B中所示之單亞胺結構)。

術語「莫洛利單抗」(亦稱為Hu5F9-G4)係指抗CD47抗體，其包含含有SEQ ID NO: 21之重鏈及含有SEQ ID NO: 22之輕鏈。

術語「癌症」及「癌性」係指或描述哺乳動物之生理狀況，其中細胞群體之特徵在於不受控之細胞生長。癌症之實例包括(但不限於)癌、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病。「腫瘤」及「贅瘤」係指源自過度細胞生長或增殖之一或多種良性(非癌性)或惡性(癌性)細胞，包括癌前病灶。如本文所揭示之癌症可為血液惡性病。血液惡性病之實例包括(例如) 急性骨髓樣白血病(AML)、慢性骨髓樣白血病(CML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)(諸如B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、T細胞急性淋巴母細胞性白血病(T ALL)、混合譜系白血病ALL (MLL-ALL)、B細胞前體ALL (BCP-ALL)、Ph+ ALL、Ph樣ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、處於原始細胞危象/急性期之慢性骨髓樣白血病(BP-CML)及母細胞性漿細胞樣樹突細胞贅瘤(BPDCN)。「癌症」之其他實例包括B細胞淋巴瘤，包括NHL、前體B細胞淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤及成熟B細胞贅瘤，諸如B細胞慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、B細胞幼淋巴球性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)(包括低級、中級及高級FL)、皮膚濾泡中心淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤(MALT型、結節型及脾型)、毛細胞白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、漿細胞瘤、漿細胞骨髓瘤、移植後淋巴增殖性病症、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)及間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)。癌症可為CD123陽性癌症。

「CD123陽性」癌症係如藉由流式細胞術或免疫組織化學(IHC)所測定具有CD123陽性母細胞之癌症。

術語「癌細胞」、「腫瘤細胞」及文法等效形式係指源自腫瘤或癌前病灶之總細胞群體，包括佔腫瘤細胞群體大部分之非致瘤細胞以及致瘤幹細胞(癌症幹細胞)二者。如本文所用，術語「腫瘤細胞」在僅指缺少更新及分化能力之彼等腫瘤細胞時將由術語「非致瘤」修飾，以區分彼等腫瘤細胞與癌症幹細胞。

「難治性」癌症係即使向癌症患者投與抗癌治療(諸如化學療法)仍進展之癌症。癌症可能在治療開始時具有抗性或可在治療期間變得具有抗性。

「原發性難治性」癌症係在患者已接受2個週期之強烈化學療法後未達成完全緩解(CR)或完全緩解伴不完全恢復(CRi)之癌症。

「復發性」癌症係癌症或癌症之徵象及症狀在改善一段時間後復發之癌症。

如本文所用之術語「適合AML」係指符合強化療法之患有AML之個體。用於確定患有適合AML之個體之量度包括(例如)身體性能(如藉由例如美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態(Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS)、Karnofsky體能狀態(KPS)及簡易身體性能量表(SPPB)所測定)、共存疾患(如藉由Charlson共病指數(CCI)或造血細胞移植特異性共病指數(HCT-CI)所測定)、認知功能及預後模型(包括(但不限於)細胞遺傳學群組、年齡、白血球計數、LDH、AML類型)。在一些情形中，適合AML個體係60歲或60歲以下之個體。

如本文所用之術語「不適合AML」係指不符合強化療法之患有AML之個體。用於確定患有不適合AML之個體之量度包括(例如)身體性能(如藉由例如美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態(ECOG PS)、Karnofsky體能狀態(KPS)及簡易身體性能量表(SPPB)所測定)、共存疾患(如藉由Charlson共病指數(CCI)或造血細胞移植特異性共病指數(HCT-CI)所測定)、認知功能及預後模型(包括(但不限於)細胞遺傳學群組、年齡、白血球計數、LDH、AML類型)。在一些情形中，不適合AML個體係60歲以上之個體。

諸如「治療(treating或treatment或to treat)」或「緩和(alleviating或to alleviate)」等術語係指治癒、減緩所診斷之病理學疾患或病症、減少其症狀及/或阻止其進展之治療措施。因此，需要治療者包括已診斷或疑似患有病症者。

術語「治療有效量」係指抗體、其抗原結合片段、ADC或其他藥物有效「治療」個體或哺乳動物之疾病或病症之量。在癌症之情形下，治療有效量之藥物可減少癌細胞數量；減小腫瘤大小或負擔；抑制(亦即在一定程度上減緩且在某一態樣中終止)癌細胞浸潤至周圍器官中；在一定程度上減輕與該癌症相關之一或多種症狀；及/或產生有利之反應，諸如完全緩解(CR)、完全緩解伴不完全恢復(CRi)；完全緩解伴不完全血小板恢復(CRp)、完全緩解伴部分血液學恢復(CRh)；無極小殘存疾病之CR (CRMRD-)；臨床完全緩解(CRc)；形態學無白血病狀態(MLFS)；部分緩解(PR)；反應持續時間(DOR)延長；及進行性疾病(PD)減少。

術語「有利地反應」通常係指在個體中產生有益狀態。就癌症治療而言，該術語係指對個體提供治療效應。對癌症之積極治療效應可以多種方式來量測(參見W.A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009))。舉例而言，可藉由以下來評價有利之反應：完全緩解(CR)、完全緩解伴不完全恢復(CRi)；無極小殘存疾病之CR (CRMRD-)；臨床完全緩解(CRc)；形態學無白血病狀態；部分緩解(PR)；進行性疾病(PD)減少或其任何組合。

「完全反應」或「完全緩解」或「CR」指示腫瘤或癌症之所有徵象因應於治療而消失。此並不總意味著癌症已治癒。「CRi」係指伴有不完全血液學(血球計數)恢復之在形態學上之完全緩解。「CRMRD-」係指無可量測之殘存疾病之完全恢復。

「極小殘存疾病」、「MRD」或「MRD+」係指療法後癌性(例如白血病)細胞之水準持續低於形態學偵測。可使用(例如)中央流式細胞術評價MRD。MRD+狀態係復發之預測因子，且其與AML患者之存活率下降相關。

「部分反應」或「PR」係指一或多個腫瘤或病灶之大小或體積或體內癌症之程度因應於治療之減少。

「進行性疾病」係指出現一或多個新的病灶或腫瘤及/或現有非靶標病灶之明確進展。進行性疾病亦可指自治療開始以來腫瘤生長超過20%，此係由於腫瘤質量或擴散之增加。

術語「治療線」或「療法線」係指可包括(但不限於)以下之治療方案：手術、放射療法、化學療法、分化療法、生物療法、免疫療法、誘導療法、鞏固療法、移植、維持療法或投與一或多種抗癌劑(例如細胞毒性劑及/或抗增殖性化合物)。

術語「一線治療」、「一線療法」、「前線治療」及「前線療法」係指針對特定疾患之較佳且標準之初始治療，例如誘導療法、鞏固療法、移植、維持療法。該等治療不同於「二線」療法，後者係在一線療法不能充分起作用時嘗試。當一線療法及二線療法不能充分起作用時，嘗試「三線」療法。「挽救療法」或「挽救方案」係在癌症對其他治療無反應時嘗試之治療。

舉例而言，本文所提供之抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段之組合可作為一線療法給予。本文所提供之抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段之組合可作為二線療法或三線療法給予。本文所提供之抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)之組合可在用本文所提供之抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)之組合進行治療前已接受至少1種、至少2種(例如前線療法及一種挽救療法)或至少3種療法線之患者中作為療法線給予。在一些態樣中，本文所提供之抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)之組合可在已接受不超過1種、不超過2種、不超過3種、不超過4種、不超過5種或不超過6種療法線之患者中作為療法線給予。

術語「維持療法」係指給予以幫助防止癌症在初始療法後消失後復發之療法。

片語「醫藥學上可接受」指示，物質或組合物必須在化學及/或毒物學上與構成調配物之其他成分及/或用其治療之哺乳動物相容。

術語「醫藥調配物」係指如下製劑，其所呈形式允許活性成分之生物活性有效，且不含對將投與該調配物之個體具有不可接受毒性之額外組分。調配物可為無菌的。

術語「個體」係指任何動物(例如哺乳動物)，包括(但不限於)人類、非人類靈長類動物、齧齒類動物及諸如此類，其為特定治療之接受者。通常，就人類個體而言，術語「個體」與「患者」在本文中可互換使用。

與一或多種其他治療劑「組合」投與包括同時(並行)或以任何順序連續投與。

組合療法可提供「協同作用」且證明係「協同」的，亦即當活性成分一起使用時，所達成之效應大於單獨使用化合物所產生之效應之總和。當活性成分(1)以合併之單位劑量調配物共調配且同時投與或遞送；(2)作為分開之調配物連續、交替或平行遞送；或(3)按照一些其他方案時，可獲得協同效應。當以交替療法遞送時，可在依序投與或遞送化合物時(例如藉由以獨立注射器進行不同注射)獲得協同效應。

術語「指導」意指藉由任何方式(例如以書面形式，諸如以包裝插頁或其他書面宣傳材料之形式)為適用療法、藥劑、治療、治療方案及諸如此類提供指導。

如本文所揭示之抗體、ADC或其他藥物之「有效量」係足以實現明確說明目的之量。「有效量」可憑經驗且以常規方式關於所說明之目的確定。

「經分離」之多肽、抗體、多核苷酸、載體、細胞或組合物係所呈形式在自然界中未發現之多肽、抗體、多核苷酸、載體、細胞或組合物。經分離之多肽、抗體、多核苷酸、載體、細胞或組合物包括純化程度使得該等物質不再呈其在自然界中所發現之形式之彼等多肽、抗體、多核苷酸、載體、細胞或組合物。在一些態樣中，經分離之抗體、多核苷酸、載體、細胞或組合物係實質上純的。

如本文所用，「實質上純」係指至少50%純(亦即不含污染物)、至少90%純、至少95%純、至少98%純或至少99%純之材料。

除非上下文另外明確指示，否則如本揭示案及申請專利範圍中所用，單數形式「一種/個(a、an)」及「該(the)」包括複數形式。

應理解，凡是本文利用言語「包含」來闡述態樣之處，均亦提供以「由......組成」及/或「基本上由......組成」闡述之其他類似態樣。

如本文所用，術語「約」包括所列舉數值± 10%。因此，「約10」意指9至11。如熟習此項技術者所理解，在本文中提及「約」一值或參數包括(且描述)關於該值或參數本身之態樣。舉例而言，關於「約X」之描述包括「X」之描述。

在本文中諸如「A及/或B」之片語中所用之術語「及/或」意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」及「B」。同樣，在諸如「A、B及/或C」之片語中所用之術語「及/或」意欲涵蓋以下中之每一者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。 II. 抗CD123抗體-藥物結合物(ADC)

本文闡述將特異性地結合CD123之ADC (例如IMGN632/PVEK)與其他劑組合投與之方法。特異性地結合至CD123之ADC在本文中稱為「CD123 ADC」或「抗CD123 ADC」。此等ADC包含抗CD123抗體或其抗原結合片段以及細胞毒素。細胞毒素可藉由連接體連接至抗CD123抗體或其抗原結合片段。

在一些態樣中，抗CD123抗體或其抗原結合片段為人類化抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，人類化抗體或片段為表面重修之抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段為全人類抗體或其抗原結合片段。

在一些態樣中，ADC由下式表示：，其中CBA為抗CD123抗體或抗原結合片段或多肽，其經由半胱胺酸殘基共價連接至CyC1；且WC為1或2。

在上式中，Cy ^C1由以下各式表示：；；；或，或其醫藥學上可接受之鹽，其中N與C之間的雙線表示單鍵或雙鍵，前提條件為當其為雙鍵時，X不存在且Y為-H或(C1-C4)烷基；且當其為單鍵時，X為-H或胺保護部分，Y為-OH或-SO3M，且M為H+或陽離子； R ₅為-H或(C ₁-C ₃)烷基； P為胺基酸殘基或含有2至20個胺基酸殘基之肽； R _a及R _b在每次出現時獨立地為-H、(C ₁-C ₃)烷基或帶電荷之取代基或可電離基團Q； W’為-NR ^e ^’， R ^e’為-(CH ₂-CH ₂-O) _n-R ^k； n為2至6之整數； R ^k為-H或-Me； R ^x3為(C ₁-C ₆)烷基；且 L _C由表示，s1為共價連接至CBA之位點，且s2為共價連接至Cy ^C1上之-C(=O)-基團之位點；其中： R ₁₉及R ₂₀在每次出現時獨立地為-H或(C ₁-C ₃)烷基； m"為介於1與10之間的整數；且 R ^h為-H或(C ₁-C ₃)烷基。

在某些態樣中，R _a及R _b二者均為H；且R ₅為H或Me。

在某些態樣中，P為含有2至5個胺基酸殘基之肽。舉例而言，P可選自Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Val-Ala、Val-Cit、Val-Lys、Phe-Lys、Lys-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp、Cit、Phe-Ala、Phe-N ⁹-甲苯磺醯基-Arg、Phe-N ⁹-硝基-Arg、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Leu-Ala-Leu、Ile-Ala-Leu、Val-Ala-Val、Ala-Leu-Ala-Leu、β-Ala-Leu-Ala-Leu、Gly-Phe-Leu-Gly、Val-Arg、Arg-Val、Arg-Arg、Val-D-Cit、Val-D-Lys、Val-D-Arg、D-Val-Cit、D-Val-Lys、D-Val-Arg、D-Val-D-Cit、D-Val-D-Lys、D-Val-D-Arg、D-Arg-D-Arg、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala、D-Ala-D-Ala、Ala-Met及Met-Ala。在某些態樣中，P為Gly-Gly-Gly、Ala-Val、Ala-Ala、Ala-D-Ala、D-Ala-Ala或D-Ala-D-Ala。在某些態樣中，Q為-SO ₃M。

在某些態樣中，R ₁₉及R ₂₀二者均為H；且m"為1至6之整數。

在某些態樣中，-L _C-由下式表示：。

在某些態樣中，ADC由以下各式中之一者表示：；；；或；或其醫藥學上可接受之鹽，其中N與C之間的雙線表示單鍵或雙鍵，前提條件為當其為雙鍵時，X不存在且Y為-H，且當其為單鍵時，X為-H，且Y為-OH或-SO3M。

用於本發明方法中之抗CD123 ADC可包含抗CD123抗體或其抗原結合片段。抗CD123抗體或其抗原結合片段已有闡述(例如，參見美國專利第10,077,313 B2號，其內容係以全文引用的方式併入本文中)。抗CD123抗體或其抗原結合片段可為huCD123-6Gv4.7 (「G4723A」)抗體(參見WO 2017/004025、WO 2017/004026及PCT/US2018/052212，其各自係以全文引用的方式併入本文中)，或可包含G4723A抗體之序列，例如如下文表1-表3中所示。舉例而言，用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含分別含有SEQ ID NO: 5、6及7之序列之可變重鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3，及/或分別含有SEQ ID NO: 8、9及10之序列之可變輕鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3。用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 1所示序列之可變重鏈結構域。用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 2所示序列之可變輕鏈結構域。用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 1所示序列之可變重鏈結構域及含有SEQ ID NO: 2所示序列之可變輕鏈結構域。用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 3所示序列之重鏈。用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 4所示序列之輕鏈。用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 3所示序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 4所示序列之輕鏈。表1. huCD123-6Gv4.7重鏈及輕鏈可變區

名稱	序列
huCD123-6Gv7重鏈可變區	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFT SSIMH WVRQAPGQGLEWIG YIKPYNDGTKYNEKFKG RATLTSDRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR EGGNDYYDTMDY WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 1)
huCD123-6Gv4輕鏈可變區	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQDINSYLS WFQQKPGKAPKTLIY RVNRLVD GVPSRFSGSGSGNDYTLTISSLQPEDFATYYC LQYDAFPYT FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 2)

表2. huCD123-6Gv4.7-C442全長重鏈及輕鏈

名稱	序列
huCD123-6Gv7-C442全長重鏈	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFT SSIMH WVRQAPGQGLEWIG YIKPYNDGTKYNEKFKG RATLTSDRSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR EGGNDYYDTMDY WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLCLSPG (SEQ ID NO: 3)
huCD123-6Gv4全長輕鏈	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQDINSYLS WFQQKPGKAPKTLIY RVNRLVD GVPSRFSGSGSGNDYTLTISSLQPEDFATYYC LQYDAFPYT FGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 4)

表3. huCD123-6Gv4.7可變重鏈及輕鏈互補決定區

名稱	序列
huCD123-6Gv7可變重鏈CDR1	SSIMH (SEQ ID NO: 5)
huCD123-6Gv7可變重鏈CDR2	YIKPYNDGTKYNEKFKG (SEQ ID NO: 6)
huCD123-6Gv7可變重鏈CDR3	EGGNDYYDTMDY (SEQ ID NO: 7)
huCD123-6Gv4可變輕鏈CDR1	RASQDINSYLS (SEQ ID NO: 8)
huCD123-6Gv4可變輕鏈CDR2	RVNRLVD (SEQ ID NO: 9)
huCD123-6Gv4可變輕鏈CDR3	LQYDAFPYT (SEQ ID NO: 10)

在本文所提供之一些態樣中，用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含分別含有SEQ ID NO: 5、6及7之序列之可變重鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；分別含有SEQ ID NO: 8、9及10之序列之可變輕鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；及IgG恆定區。用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含分別含有SEQ ID NO: 5、6及7之序列之可變重鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；分別含有SEQ ID NO: 8、9及10之序列之可變輕鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；及人類IgG恆定區。用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含分別含有SEQ ID NO: 5、6及7之序列之可變重鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；分別含有SEQ ID NO: 8、9及10之序列之可變輕鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；及IgG1恆定區。用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含分別含有SEQ ID NO: 5、6及7之序列之可變重鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；分別含有SEQ ID NO: 8、9及10之序列之可變輕鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；及人類IgG1恆定區。

用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含分別含有SEQ ID NO: 5、6及7之序列之可變重鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；分別含有SEQ ID NO: 8、9及10之序列之可變輕鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；及含有SEQ ID NO: 11之胺基酸序列之重鏈恆定區。用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含分別含有SEQ ID NO: 5、6及7之序列之可變重鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；分別含有SEQ ID NO: 8、9及10之序列之可變輕鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；及含有SEQ ID NO: 12之胺基酸序列之輕鏈恆定區。用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含分別含有SEQ ID NO: 5、6及7之序列之可變重鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；分別含有SEQ ID NO: 8、9及10之序列之可變輕鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；含有SEQ ID NO: 11之胺基酸序列之重鏈恆定區；及含有SEQ ID NO: 12之胺基酸序列之輕鏈恆定區。 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLCLSPG (SEQ ID NO: 11) TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 12)

用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 1所示序列之可變重鏈結構域；含有SEQ ID NO: 2所示序列之可變輕鏈結構域；及IgG恆定區。用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 1所示序列之可變重鏈結構域；含有SEQ ID NO: 2所示序列之可變輕鏈結構域；及人類IgG恆定區。用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 1所示序列之可變重鏈結構域；含有SEQ ID NO: 2所示序列之可變輕鏈結構域；及IgG1恆定區。用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 1所示序列之可變重鏈結構域；含有SEQ ID NO: 2所示序列之可變輕鏈結構域；及人類IgG1恆定區。

用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 1所示序列之可變重鏈結構域；含有SEQ ID NO: 2所示序列之可變輕鏈結構域；及含有SEQ ID NO: 11之胺基酸序列之重鏈恆定區。用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 1所示序列之可變重鏈結構域；含有SEQ ID NO: 2所示序列之可變輕鏈結構域；及含有SEQ ID NO: 12之胺基酸序列之輕鏈恆定區。用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 1所示序列之可變重鏈結構域；含有SEQ ID NO: 2所示序列之可變輕鏈結構域；含有SEQ ID NO: 11之胺基酸序列之重鏈恆定區；及含有SEQ ID NO: 12之胺基酸序列之輕鏈恆定區。

用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可結合至人類CD123之胺基酸205至346內之抗原決定基。

用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可重組產生。舉例而言，用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可在哺乳動物細胞株(例如CHO細胞)中產生。

用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可為半胱胺酸工程化之抗體或片段。半胱胺酸工程化之抗體可與所關注之細胞毒性劑共價結合，以生成ADC。

如本文所用，表述「連接至細胞結合劑」或「連接至抗CD123抗體或片段」係指包含至少一種經由適宜連接基團與細胞結合劑(例如抗CD123抗體或片段)結合之細胞毒性劑之結合物分子或其前體。連接體包括(例如)肽連接體。

ADC可含有多個與抗體或其抗原結合片段結合之細胞毒性劑。如本文所提供，在某些情況下，約1至約3個藥物分子(例如細胞毒性劑)連接至抗CD123抗體或其抗原結合片段。在一態樣中，ADC包含每個抗體或其抗原結合片段1、2或3個細胞毒性劑。

包含ADC之組合物可含有每個抗體或其抗原結合片段結合有不同數量之細胞毒性劑之ADC。因此，包含ADC之組合物可含有平均數量之每個抗體或其抗原結合片段所結合之細胞毒性劑。在一態樣中，包含抗CD123 ADC之醫藥組合物包含每個抗CD123抗體或其抗原結合片段約1至約3個細胞毒性劑、每個抗CD123抗體或其抗原結合片段約1.5至約2.5個細胞毒性劑、每個抗CD123抗體或其抗原結合片段約1.5至約2.1個細胞毒性劑或每個抗CD123抗體或其抗原結合片段約1.5至約2.0個細胞毒性劑。

在某些情況下，用於本文所提供之方法中之醫藥組合物包含抗CD123 ADC，該等抗CD123 ADC包含每個抗體或其抗原結合片段約1至約3個細胞毒性劑，例如，其中每個抗體或其抗原結合片段之細胞毒性劑之平均數量為約1至約3個(例如1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0個)。

在一些態樣中，用於本文所提供之方法中之醫藥組合物包含抗CD123 ADC，該等抗CD123 ADC之每個抗體或其抗原結合片段連接有平均約1 ± 0.2、約1.1 ± 0.2、約1.2 ± 0.2、約1.3 ± 0.2、約1.4 ± 0.2、約1.5 ± 0.2、約1.6 ± 0.2、約1.7 ± 0.2、約1.8 ± 0.2、約1.9 ± 0.2、約2.0 ± 0.2、約2.1 ± 0.2、2.2 ± 0.2、2.3 ± 0.2、2.4 ± 0.2、2.5 ± 0.2或2.6 ± 0.2個藥物分子(例如細胞毒性劑)。在某些態樣中，本文所提供之醫藥組合物包含每個抗體平均約1.5至2.1個藥物分子(例如細胞毒性劑)之抗CD123 ADC。

用於本揭示案中之抗體或其抗原結合片段可連接至細胞毒性劑，例如經由與Lys側鏈胺基、Cys側鏈硫醇基或經氧化之N末端Ser/Thr之鍵聯。細胞毒性劑包括(例如) DNA烷基化劑，諸如吲哚啉并苯并二氮呯(IGN) DNA烷基化劑。在某些情況下，細胞毒性劑為吲哚啉并苯并二氮呯擬二聚體。在某些情況下，用於本揭示案中之抗CD123 ADC包含DGN549-C。 III. 抗CD47抗體及其抗原結合片段

本文闡述將抗CD123 ADC (諸如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段組合投與之方法。抗CD47抗體可為莫洛利單抗(參見WO 2011/143624，其係以全文引用的方式併入本文中；尤其參見人類化「5F9」之論述；亦參見Liu J.等人(2015) Pre-Clinical Development of a Humanized Anti-CD47 Antibody with Anti-Cancer Therapeutic Potential. PLoS ONE 10(9): e0137345. doi:10.1371/journal.pone.0137345，其係以全文引用的方式併入本文中)，或可包含莫洛利單抗抗體之序列，例如如下文表4-表6中所示。莫洛利單抗係結合至CD47之免疫球蛋白G4 κ (IgG4)同型之重組人類化單株抗體。莫洛利單抗之主要作用機制係阻斷抑制性CD47-信號調控蛋白α (SIRPα)相互作用，從而增強巨噬細胞及其他吞噬細胞鑑別並破壞外源及惡性細胞之能力。莫洛利單抗係一種新穎免疫療法，此係基於其能夠藉由阻斷對吞噬細胞之抑制性信號而增強對癌症之免疫反應。莫洛利單抗係經人類IgG4同型特定工程化的，該同型在募集Fc依賴性效應功能以最小化對表現CD47之正常細胞之任何有害效應方面相對低效。因此，已顯示莫洛利單抗在活體外缺少抗體依賴性細胞毒性(ADCC)活性。儘管Fc依賴性效應功能可能在理論上有助於功效，但主要機制為阻斷「不要吃我」 CD47/SIRPα相互作用，此優先誘導對表現前吞噬細胞「吃我」信號之腫瘤細胞之吞噬作用，該等「吃我」信號在大多數正常細胞上不存在。

表4-表6中提供莫洛利單抗之胺基酸序列。表4. 莫洛利單抗重鏈及輕鏈可變區

名稱	序列
莫洛利單抗重鏈可變區	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYNMHWVRQAPGQRLEWMGTIYPGNDDTSYNQKFKDRVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGYRAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 13)
莫洛利單抗輕鏈可變區	DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVYSNGNTYLGWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPYTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 14)

表5. 莫洛利單抗全長重鏈及輕鏈

名稱	序列
莫洛利單抗全長重鏈	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYNMHWVRQAPGQRLEWMGTIYPGNDDTSYNQKFKDRVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGYRAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 21)
莫洛利單抗全長輕鏈	DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVYSNGNTYLGWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 22)

表6. 莫洛利單抗可變重鏈及輕鏈互補決定區

名稱	序列
莫洛利單抗可變重鏈CDR1	NYNMH (SEQ ID NO: 15)
莫洛利單抗可變重鏈CDR2	TIYPGNDDTSYNQKFKD (SEQ ID NO: 16)
莫洛利單抗可變重鏈CDR3	GGYRAMDY (SEQ ID NO: 17)
莫洛利單抗可變輕鏈CDR1	RSSQSIVYSNGNTYLG (SEQ ID NO: 18)
莫洛利單抗可變輕鏈CDR2	KVSNRFS (SEQ ID NO: 19)
莫洛利單抗可變輕鏈CDR3	FQGSHVPYT (SEQ ID NO: 20)

在一些態樣中，用於本文所提供之方法中之抗CD47抗體或其抗原結合片段可包含分別含有SEQ ID NO: 15、16及17之序列之可變重鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3，及/或分別含有SEQ ID NO: 18、19及20之序列之可變輕鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3。用於本文所提供之方法中之抗CD47抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 13所示序列之可變重鏈結構域。用於本文所提供之方法中之抗CD47抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 14所示序列之可變輕鏈結構域。用於本文所提供之方法中之抗CD47抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 13所示序列之可變重鏈結構域及含有SEQ ID NO: 14所示序列之可變輕鏈結構域。

在本文所提供之一些態樣中，用於本文所提供之方法中之抗CD47抗體或其抗原結合片段可包含分別含有SEQ ID NO: 15、16及17之序列之可變重鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；分別含有SEQ ID NO: 18、19及20之序列之可變輕鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；及IgG恆定區。用於本文所提供之方法中之抗CD47抗體或其抗原結合片段可包含分別含有SEQ ID NO: 15、16及17之序列之可變重鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；分別含有SEQ ID NO: 18、19及20之序列之可變輕鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；及人類IgG恆定區。用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含分別含有SEQ ID NO: 15、16及17之序列之可變重鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；分別含有SEQ ID NO: 18、19及20之序列之可變輕鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；及IgG4恆定區，視情況其中該IgG4恆定區包含Ser228Pro取代。用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含分別含有SEQ ID NO: 15、16及17之序列之可變重鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；分別含有SEQ ID NO: 18、19及20之序列之可變輕鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；及人類IgG4恆定區，視情況其中該人類IgG4恆定區包含Ser228Pro取代。

用於本文所提供之方法中之抗CD47抗體或其抗原結合片段可包含分別含有SEQ ID NO: 15、16及17之序列之可變重鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；分別含有SEQ ID NO: 18、19及20之序列之可變輕鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；及含有SEQ ID NO: 23之胺基酸序列之重鏈恆定區。用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含分別含有SEQ ID NO: 15、16及17之序列之可變重鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；分別含有SEQ ID NO: 18、19及20之序列之可變輕鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；及含有SEQ ID NO: 24之胺基酸序列之輕鏈恆定區。用於本文所提供之方法中之抗CD123抗體或其抗原結合片段可包含分別含有SEQ ID NO: 15、16及17之序列之可變重鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；分別含有SEQ ID NO: 18、19及20之序列之可變輕鏈CDR-1、CDR-2及CDR-3；含有SEQ ID NO: 23之胺基酸序列之重鏈恆定區；及含有SEQ ID NO: 24之胺基酸序列之輕鏈恆定區。 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 23) RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 24)

用於本文所提供之方法中之抗CD47抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 13所示序列之可變重鏈結構域；含有SEQ ID NO: 14所示序列之可變輕鏈結構域；及IgG恆定區。用於本文所提供之方法中之抗CD47抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 13所示序列之可變重鏈結構域；含有SEQ ID NO: 14所示序列之可變輕鏈結構域；及人類IgG恆定區。用於本文所提供之方法中之抗CD47抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 13所示序列之可變重鏈結構域；含有SEQ ID NO: 14所示序列之可變輕鏈結構域；及IgG4恆定區，視情況其中該IgG4恆定區包含Ser228Pro取代。用於本文所提供之方法中之抗CD47抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 13所示序列之可變重鏈結構域；含有SEQ ID NO: 14所示序列之可變輕鏈結構域；及人類IgG4恆定區，視情況其中該人類IgG4恆定區包含Ser228Pro取代。

用於本文所提供之方法中之抗CD47抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 13所示序列之可變重鏈結構域；含有SEQ ID NO: 14所示序列之可變輕鏈結構域；及含有SEQ ID NO: 23之胺基酸序列之重鏈恆定區。用於本文所提供之方法中之抗CD47抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 13所示序列之可變重鏈結構域；含有SEQ ID NO: 14所示序列之可變輕鏈結構域；及含有SEQ ID NO: 24之胺基酸序列之輕鏈恆定區。用於本文所提供之方法中之抗CD47抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 13所示序列之可變重鏈結構域；含有SEQ ID NO: 14所示序列之可變輕鏈結構域；含有SEQ ID NO: 23之胺基酸序列之重鏈恆定區；及含有SEQ ID NO: 24之胺基酸序列之輕鏈恆定區。

用於本文所提供之方法中之抗CD47抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 21所示序列之重鏈。用於本文所提供之方法中之抗CD47抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 22所示序列之輕鏈。用於本文所提供之方法中之抗CD47抗體或其抗原結合片段可包含含有SEQ ID NO: 21所示序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 22所示序列之輕鏈。

在一些態樣中，本文所提供之抗CD47抗體或其抗原結合片段為IgG4抗體。在一些態樣中，IgG4抗CD47抗體或其抗原結合片段包含Ser228Pro取代，其中重鏈中殘基之編號係EU索引之編號(參見Kabat等人，「Sequences of Proteins of Immunological Interest」，第5增補版，National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。位置228在人類IgG1及IgG2中天然由P佔據，但在人類IgG4中由S佔據且在人類IgG3中由R佔據。IgG4抗體或其抗原結合片段中之Ser228Pro取代有利於穩定IgG4抗體或其抗原結合片段，且減少外源性與內源性抗體及其抗原結合片段之間的重鏈輕鏈對交換。

在一些態樣中，如使用表面電漿子共振所量測，本文所提供之抗CD47抗體或其抗原結合片段以約8×10 ^-9M之KD結合至單體人類CD47。在一些態樣中，本文所提供之抗CD47抗體或其抗原結合片段阻斷CD47與SIRPα之間的相互作用。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段使得人類外周血源性巨噬細胞能夠吞噬HL-60 AML細胞及原發性人類AML細胞。測定(i)本文所提供之抗CD47抗體或其抗原結合片段是否阻斷CD47與SIRPα之間的相互作用及(ii)抗CD47抗體或其抗原結合片段是否能夠使吞噬作用發生之方法亦提供於Liu J.等人(2015) Pre-Clinical Development of a Humanized Anti-CD47 Antibody with Anti-Cancer Therapeutic Potential. PLoS ONE 10(9): e0137345. Doi:10.1371/journal.pone.0137345中，該文獻係以全文引用的方式併入本文中。 IV. 抗體及其抗原結合片段

本文提供含有抗CD123抗體或其抗原結合片段之抗CD123 ADC與抗CD47抗體及其抗原結合片段之組合。

本文所提供之抗體或其抗原結合片段(例如抗CD123抗體或其抗原結合片段及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段)可為單株抗體或其抗原結合片段。單株抗體或其抗原結合片段可使用此項技術中已知之眾多種技術來製備，包括使用雜交瘤、重組及噬菌體展示技術、基於酵母之呈現技術或其組合。舉例而言，單株抗體或其抗原結合片段可使用雜交瘤技術來產生，包括此項技術中已知及例如Harlow E及Lane D，Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press，第2版，1988)；Hammerling GJ等人，Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563 681 (Elsevier, N.Y., 1981)中所教示或如Kohler G及Milstein C (1975) Nature 256: 495中所闡述之彼等技術。可用於選擇及生成本文所闡述抗體之基於酵母之呈現方法之實例包括例如WO2009/036379A2；WO2010/105256；及WO2012/009568中所揭示之彼等方法，該等案件各自係以全文引用的方式併入本文中。

在一些態樣中，單株抗體或抗原結合片段係由純系細胞(例如產生重組抗體或抗原結合片段之雜交瘤或宿主細胞)產生之抗體或抗原結合片段。在一些態樣中，單株抗體或其抗原結合片段可為人類抗體或其抗原結合片段。在一些態樣中，單株抗體或其抗原結合片段可為Fab片段或F(ab’) ₂片段。本文所闡述之單株抗體或其抗原結合片段可例如藉由如Kohler G及Milstein C (1975) Nature 256: 495中所闡述之雜交瘤方法來製得，或可例如使用例如如本文所闡述之技術自噬菌體文庫中分離。用於製備選殖細胞株及藉此表現之單株抗體及其抗原結合片段之其他方法為此項技術中所熟知(例如，參見Short Protocols in Molecular Biology, (2002)，第5版，Ausubel FM等人，上文文獻中之第11章)。

本文所提供之抗體或其抗原結合片段(例如抗CD123抗體或其抗原結合片段及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段)可為重組抗體。本文所提供之抗體或其抗原結合片段(例如抗CD123抗體或其抗原結合片段及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段)可為經分離之抗體或其抗原結合片段。

本文所提供之抗體或其抗原結合片段(例如抗CD123抗體或其抗原結合片段及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段)可藉由其單獨之VL結構域或其單獨之VH結構域或藉由其單獨之三個3 VL CDR或其單獨之3個VH CDR來描述。例如，參見Rader C等人(1998) PNAS 95: 8910-8915，該文獻係以全文引用的方式併入本文中，闡述小鼠抗αvβ3抗體之人類化，其係藉由自人類輕鏈或重鏈文庫中分別鑑別互補性輕鏈或重鏈，從而產生親和力與原始抗體之親和力一樣高或更高之人類化抗體變異體來實施。亦參見Clackson T等人(1991) Nature 352: 624-628，該文獻係以全文引用的方式併入本文中，闡述藉由使用特定VL結構域(或VH結構域)並篩選文庫以獲得互補性可變結構域來產生結合特定抗原之抗體的方法。該篩選產生14種新的針對特定VH結構域之搭配物及13種新的針對特定VL結構域之搭配物，如藉由ELISA所測定，該等搭配物為強結合物。亦參見Kim SJ及Hong HJ, (2007) J Microbiol 45: 572-577，該文獻係以全文引用的方式併入本文中，闡述藉由使用特定VH結構域並篩選文庫(例如人類VL文庫)以獲得互補性VL結構域來產生結合特定抗原之抗體之方法；所選VL結構域進而可用於引導選擇額外之互補性(例如人類) VH結構域。

在一些態樣中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段(例如抗CD123抗體或其抗原結合片段及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段)之CDR可根據Chothia編號方案來確定，該方案係指免疫球蛋白結構環之位置(例如，參見Chothia C及Lesk AM, (1987), J Mol Biol 196: 901-917；Al-Lazikani B等人(1997) J Mol Biol 273: 927-948；Chothia C等人(1992) J Mol Biol 227: 799-817；Tramontano A等人(1990) J Mol Biol 215(1): 175-82；及美國專利第7,709,226號)。通常，當使用Kabat編號慣例時，Chothia CDR-H1環存在於重鏈胺基酸26至32、33或34處，Chothia CDR-H2環存在於重鏈胺基酸52至56處，且Chothia CDR-H3環存在於重鏈胺基酸95至102處，而Chothia CDR-L1環存在於輕鏈胺基酸24至34處，Chothia CDR-L2環存在於輕鏈胺基酸50至56處，且Chothia CDR-L3環存在於輕鏈胺基酸89至97處。Chothia CDR-H1環之末端在使用Kabat編號慣例編號時端視環之長度在H32與H34之間變化(此乃因Kabat編號方案將插入置於H35A及H35B處；若35A及35B均不存在，則環於32處為末端；若僅存在35A，則環於33處為末端；若35A及35B二者均存在，則環於34處為末端)。

在一些態樣中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段(例如抗CD123抗體或其抗原結合片段及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段)包含表1、表2、表4或表5中所列示抗體之Chothia VH及VL CDR。在一些態樣中，抗體或抗原結合片段包含一或多個CDR，其中Chothia及Kabat CDR具有相同的胺基酸序列。在一些態樣中，本文提供抗體及其抗原結合片段，其包含Kabat CDR與Chothia CDR之組合。

在一些態樣中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段(例如抗CD123抗體或其抗原結合片段及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段)之CDR可根據如Lefranc M-P, (1999) The Immunologist 7: 132-136及Lefranc M-P等人(1999) Nucleic Acids Res 27: 209-212中所闡述之IMGT編號系統來確定。根據IMGT編號方案，VH-CDR1在位置26至35處，VH-CDR2在位置51至57處，VH-CDR3在位置93至102處，VL-CDR1在位置27至32處，VL-CDR2在位置50至52處，且VL-CDR3在位置89至97處。在一些態樣中，本文提供抗體及其抗原結合片段，其包含表1、表2、表4或表5中所列示抗體之IMGT VH及VL CDR (例如，如Lefranc M-P (1999)，上文文獻及Lefranc M-P等人(1999)，上文文獻中所闡述)。

在一些態樣中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段(例如抗CD123抗體或其抗原結合片段及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段)之CDR可根據MacCallum RM等人(1996) J Mol Biol 262: 732-745來確定。亦參見例如Martin A. 「Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains」, Antibody Engineering，Kontermann及Dübel編輯，第31章，第422-439頁，Springer-Verlag, Berlin (2001)。在一些態樣中，本文提供抗體或其抗原結合片段，其包含表1、表2、表4或表5中所列示抗體之VH及VL CDR (如藉由MacCallum RM等人之方法所確定)。

在一些態樣中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段(例如抗CD123抗體或其抗原結合片段及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段)之CDR可根據AbM編號方案來確定，該方案係指代表Kabat CDR與Chothia結構環之間的折衷之AbM超變區，且用於Oxford Molecular之AbM抗體建模軟體(Oxford Molecular Group, Inc.)中。在一些態樣中，本文提供抗體或其抗原結合片段，其包含表1、表2、表4或表5中所列示抗體之VH及VL CDR (如藉由AbM編號方案所確定)。

在一些態樣中，本文提供抗體或其抗原結合片段(例如抗CD123抗體或其抗原結合片段及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段)，其包含重鏈及/或輕鏈。人類恆定區序列之非限制性實例在此項技術中已有闡述，例如，參見美國專利第5,693,780號及Kabat EA等人(1991)，上文文獻。

關於重鏈，在一些態樣中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段(例如抗CD123抗體或其抗原結合片段及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段)之重鏈可為阿爾法(α)、貝塔(δ)、埃普西隆(ε)、伽馬(γ)或繆(µ)重鏈。在一些態樣中，所提供之抗體或其抗原結合片段之重鏈可包含人類阿爾法(α)、德爾塔(δ)、埃普西隆(ε)、伽馬(γ)或繆(µ)重鏈。在一些態樣中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段包含重鏈，其中VH結構域之胺基酸序列包含表1或表4中所示之胺基酸序列且其中該重鏈之恆定區包含人類伽馬(γ)重鏈恆定區(例如人類IgG1重鏈恆定區)之胺基酸序列。在一些態樣中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段包含重鏈，其中VH結構域之胺基酸序列包含表1或表4中所示之序列，且其中該重鏈之恆定區包含本文所闡述或此項技術中已知之人類重鏈之胺基酸。

在一些態樣中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段(例如抗CD123抗體或其抗原結合片段及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段)之輕鏈為人類κ輕鏈或人類λ輕鏈。在一些態樣中，本文所闡述之抗體包含輕鏈，其中VL結構域之胺基酸序列包含表1或表4中所示之序列，且其中該輕鏈之恆定區包含人類κ或λ輕鏈恆定區之胺基酸序列。

在一些態樣中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段(例如抗CD123抗體或其抗原結合片段及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段)包含輕鏈，其中VL結構域之胺基酸序列包含表1或表4中所示之序列，且其中該輕鏈之恆定區包含人類κ輕鏈恆定區之胺基酸序列。

在一些態樣中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段(例如抗CD123抗體或其抗原結合片段及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段)之輕鏈為λ輕鏈。在一些態樣中，本文所闡述之抗體包含輕鏈，其中VL結構域之胺基酸序列包含表1或表4中所示之序列，且其中該輕鏈之恆定區包含人類λ輕鏈恆定區之胺基酸序列。

在一些態樣中，本文所提供之抗體或其抗原結合片段(例如抗CD123抗體或其抗原結合片段及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段)包含含有本文所闡述之任何胺基酸序列之VH結構域及VL結構域，且其中恆定區包含IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子或人類IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子之恆定區之胺基酸序列。在一些態樣中，本文所提供之抗體或抗原結合片段包含含有本文所闡述之任何胺基酸序列之VH結構域及VL結構域，且其中恆定區包含IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子之任何類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或任何亞類(例如IgG2a及IgG2b)之恆定區之胺基酸序列。在一些態樣中，恆定區包含人類IgG、IgE、IgM、IgD、IgA或IgY免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子之任何類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或任何亞類(例如IgG2a及IgG2b)之恆定區之胺基酸序列。

Fc區工程化在此項技術中用於例如延長治療性抗體及其抗原結合片段之半衰期，且保護其免於活體內降解。

在一些態樣中，將一個、兩個或更多個突變(例如胺基酸取代)引入至本文所提供之抗體或其抗原結合片段之Fc區中(例如，引入至CH2結構域(人類IgG1之殘基231-340)及/或CH3結構域(人類IgG1之殘基341-447)及/或鉸鏈區中，其中編號係根據Kabat編號系統(例如Kabat中之EU索引))，以改變該抗體或其抗原結合片段之一或多種功能性質，諸如血清半衰期、補體結合、Fc受體結合及/或抗原依賴性細胞毒性。

在一些態樣中，如(例如)美國專利第5,677,425號中所闡述，將一個、兩個或更多個突變(例如胺基酸取代)引入至Fc區(CH1結構域)之鉸鏈區中，使得鉸鏈區中半胱胺酸殘基之數量改變(例如增加或減少)。可改變CH1結構域之鉸鏈區中半胱胺酸殘基之數量，以例如促進輕鏈及重鏈之組裝，或改變(例如增加或降低)抗體或其抗原結合片段之穩定性。

在一些態樣中，將一個、兩個或更多個突變(例如胺基酸取代)引入至本文所提供之抗體或其抗原結合片段之Fc區中(例如CH2結構域(人類IgG1之殘基231-340)及/或CH3結構域(人類IgG1之殘基341-447)及/或鉸鏈區，其中編號係根據Kabat編號系統(例如Kabat中之EU索引))，以增加或降低該抗體或其抗原結合片段對效應細胞表面上之Fc受體(例如經活化之Fc受體)之親和力。降低或增加對Fc受體之親和力的Fc區中之突變及將此等突變引入至Fc受體或其片段中之技術為熟習此項技術者所已知。可改變抗體或其抗原結合片段對Fc受體之親和力的Fc受體中之突變之實例闡述於(例如) Smith P等人(2012) PNAS 109: 6181-6186、美國專利第6,737,056號及國際公開案第WO 02/060919號；第WO 98/23289號；及第WO 97/34631號中，該等參考文獻係以引用的方式併入本文中。

在一些態樣中，將一個、兩個或更多個胺基酸突變(亦即取代、插入或缺失)引入至IgG恆定結構域或其FcRn結合片段(例如Fc或鉸鏈-Fc結構域片段)中，以改變(例如降低或延長)抗體或其抗原結合片段在活體內之半衰期。關於將改變(例如降低或延長)抗體或其抗原結合片段在活體內之半衰期之突變之實例，例如參見國際公開案第WO 02/060919號；第WO 98/23289號；及第WO 97/34631號；以及美國專利第5,869,046號、第6,121,022號、第6,277,375號及第6,165,745號。在一些態樣中，將一個、兩個或更多個胺基酸突變(亦即取代、插入或缺失)引入至IgG恆定結構域或其FcRn結合片段(較佳地Fc或鉸鏈-Fc結構域片段)中，以降低抗體或其抗原結合片段在活體內之半衰期。在一些態樣中，將一個、兩個或更多個胺基酸突變(亦即取代、插入或缺失)引入至IgG恆定結構域或其FcRn結合片段(較佳地Fc或鉸鏈-Fc結構域片段)中，以延長抗體或其抗原結合片段在活體內之半衰期。在一些態樣中，抗體或其抗原結合片段可在第二恆定(CH2)結構域(人類IgG1之殘基231-340)及/或第三恆定(CH3)結構域(人類IgG1之殘基341-447)中具有一或多個胺基酸突變(例如取代)，其中編號係根據Kabat中之EU索引(Kabat EA等人(1991)，上文文獻)。

在一些態樣中，將一個、兩個或更多個胺基酸取代引入至IgG恆定結構域Fc區中，以改變抗體或其抗原結合片段之效應功能。舉例而言，可使一或多個胺基酸經不同的胺基酸殘基替代，使得抗體或其抗原結合片段對效應配位體具有改變之親和力，但保留親代抗體之抗原結合能力。

工程化糖型可用於多種目的，包括(但不限於)增強或降低效應功能。用於在本文所闡述之抗體或其抗原結合片段中生成工程化糖型之方法包括(但不限於)例如Umaña P等人，(1999) Nat Biotechnol 17: 176-180；Davies J等人，(2001) Biotechnol Bioeng 74: 288-294；Shields RL等人，(2002) J Biol Chem 277: 26733-26740；Shinkawa T等人，(2003) J Biol Chem 278: 3466-3473；Niwa R等人，(2004) Clin Cancer Res 1: 6248-6255；Presta LG等人，(2002) Biochem Soc Trans 30: 487-490；Kanda Y等人，(2007) Glycobiology 17: 104-118；美國專利第6,602,684號；第6,946,292號；及第7,214,775號；美國專利公開案第US 2007/0248600號；第2007/0178551號；第2008/0060092號；及第2006/0253928號；國際公開案第WO 00/61739號；第WO 01/292246號；第WO 02/311140號；及第WO 02/30954號中所揭示之彼等方法；Potillegent™技術(Biowa, Inc. Princeton, N.J.)；及GlycoMAb®糖基化工程化技術(Glycart biotechnology AG, Zurich, Switzerland)。亦參見例如Ferrara C等人(2006) Biotechnol Bioeng 93: 851-861；國際公開案第WO 07/039818號；第WO 12/130831號；第WO 99/054342號；第WO 03/011878號；及第WO 04/065540號。

在一些態樣中，本文所闡述之任何恆定區突變或修飾均可引入至本文所闡述之具有兩個重鏈恆定區之抗體或其抗原結合片段之一個或全部兩個重鏈恆定區中。

本文所闡述抗體之抗原結合片段可藉由熟習此項技術者已知之任何技術來生成。舉例而言，本文所闡述之Fab及F(ab’) ₂片段可使用諸如木瓜蛋白酶(以產生Fab片段)或胃蛋白酶(以產生F(ab’) ₂片段)等酶，藉由免疫球蛋白分子之蛋白水解裂解來產生。Fab片段對應於四聚體抗體分子之兩條相同臂中之一者，且含有與重鏈之VH及CH1結構域配對之完整輕鏈。F(ab’) ₂片段含有在鉸鏈區中藉由二硫鍵連接之四聚體抗體分子之兩條抗原結合臂。

在一些態樣中，如本文所闡述之抗原結合片段選自由Fab、Fab'、F(ab') ₂及scFv組成之群，其中該Fab、該Fab'、該F(ab') ₂或該scFv包含本文所提供抗體或其抗原結合片段之重鏈可變區序列及輕鏈可變區序列。Fab、Fab'、F(ab') ₂或scFv可藉由熟習此項技術者已知之任何技術來產生。在一些態樣中，Fab、Fab'、F(ab') ₂或scFv進一步包含延長抗體在活體內之半衰期之部分。該部分亦稱為「半衰期延長部分」。可使用熟習此項技術者已知之用於延長Fab、Fab'、F(ab') ₂或scFv在活體內之半衰期之任何部分。舉例而言，半衰期延長部分可包括Fc區、聚合物、白蛋白或白蛋白結合蛋白或化合物。聚合物可包括視情況經取代之天然或合成直鏈或具支鏈聚伸烷基、聚伸烯基、聚烴氧伸烷基、多醣、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、甲氧基聚乙二醇、乳糖、直鏈澱粉、聚葡萄糖、肝醣或其衍生物。取代基可包括一或多個羥基、甲基或甲氧基。在一些態樣中，可藉由添加一或多個C末端胺基酸用於連接半衰期延長部分來修飾Fab、Fab'、F(ab') ₂或scFv。在一些態樣中，半衰期延長部分為聚乙二醇或人類血清白蛋白。在一些態樣中，Fab、Fab'、F(ab') ₂或scFv與Fc區融合。 V. 醫藥組合物及套組

如本文所提供，抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)可與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)組合使用以治療癌症。

在一些態樣中，抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)及抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)含於同一醫藥組合物中。在一些態樣中，抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)及抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)含於單一套組內之兩種單獨的醫藥組合物中。在一些態樣中，套組包含抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)，以及投與該抗CD123 ADC (例如IMGN63/PVEK 2)及抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)之說明書。在一些態樣中，套組包含抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)，以及投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)及抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)之說明書。

如本文所提供使用之醫藥組合物可在生理學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑中具有擁有期望純度之抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)(Remington’s Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA)。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒。(例如，參見Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus，第20版，(2003)；Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版，Lippencott Williams and Wilkins (2004)；Kibbe等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，Pharmaceutical Press (2000))。欲用於活體內投與之組合物可為無菌的。此容易地藉由經由例如無菌過濾膜過濾來實現。

在一些態樣中，包含抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)之醫藥組合物經調配用於非經腸(例如靜脈內)投與。 VI. 使用方法

如本文所提供，抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)可與抗CD47抗體或其抗原結合片段組合使用以治療血液癌症。在一些態樣中，抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)之DNA損害效應可引發增強的針對凋亡AML細胞之抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)巨噬細胞活性。在一些態樣中，抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)之組合係協同的。 VI(A). 癌症選擇

可藉由本文所提供之方法治療之癌症包括血液癌症。在一些態樣中，血液惡性病係骨髓樣起源的。在一些態樣中，血液惡性病係淋巴樣起源的。在一些態樣中，血液惡性病係骨髓樣及淋巴樣起源的。在一些態樣中，血液惡性病為B細胞惡性病。在一些態樣中，血液惡性病為CD123陽性血液惡性病。

在一些態樣中，血液惡性病選自由以下組成之群：急性骨髓樣白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、T細胞急性淋巴母細胞性白血病(T ALL)、處於原始細胞危象/急性期之慢性骨髓樣白血病(BP-CML)、母細胞性漿細胞樣樹突細胞贅瘤(BPDCN)、(CMML)，且惡性病為骨髓纖維化(MF)。

在一些態樣中，血液惡性病為復發性或難治性血液惡性病。在一些態樣中，血液惡性病為復發性血液惡性病。在一些態樣中，血液惡性病為難治性血液惡性病。

在一些態樣中，血液惡性病為AML。在一些態樣中，AML為復發性或難治性AML。在一些態樣中，AML為復發性AML。在一些態樣中，AML為難治性AML。在一些態樣中，AML不為繼發性AML。在某些一些中，AML為適合AML。在一些態樣中，AML為不適合AML。

在一些態樣中，血液惡性病為BPDCN。在一些態樣中，BPDCN為復發性或難治性BPDCN。在一些態樣中，BPDCN為復發性BPDCN。在一些態樣中，BPDCN為難治性BPDCN。

在一些態樣中，血液惡性病為ALL。在一些態樣中，ALL為復發性或難治性ALL。在一些態樣中，ALL為復發性ALL。在一些態樣中，ALL為難治性ALL。

在一些態樣中，血液惡性病為MDS。在一些態樣中，MDS為高風險MDS。

在一些態樣中，血液惡性病為慢性骨髓單核球性白血病(CMML)。

在一些態樣中，血液惡性病為骨髓纖維化(MF)。

在一些態樣中，血液惡性病係化學療法抗性的。

在一些態樣中，血液惡性病係化學療法敏感性的。

在一些態樣中，血液惡性病表現多重抗藥性蛋白1 (MDR1)。在一些態樣中，血液惡性病表現多重抗藥性(MDR)相關之P-醣蛋白(P-gp)。在一些態樣中，血液惡性病過表現MDR1及P-gp。

在一些態樣中，血液惡性病為CD123陽性血液惡性病。

在一些態樣中，血液惡性病或患有血液惡性病之個體具有FLT3-ITD突變。在一些態樣中，血液惡性病或患有血液惡性病之個體不具有FLT3-ITD突變。

在一些態樣中，血液惡性病作為極小殘存疾病(MRD)存在於個體中。在一些態樣中，MRD+患者患有適合AML。在一些態樣中，MRD+患者患有不適合AML。本文所提供之方法可將MRD+患者轉化成MRD-患者。本文所提供之方法亦可延長MRD+患者之無復發存活時間(例如中值無復發存活時間)。

在一些態樣中，人類個體已接受至少一種針對癌症之先前治療方案。在一些態樣中，人類個體已接受一種針對癌症之先前治療方案。在一些態樣中，人類個體已接受兩種針對癌症之先前治療方案。在一些態樣中，人類個體已接受兩種針對癌症之先前治療方案。在一些態樣中，人類個體已接受不超過六種針對癌症之先前治療方案。在一些態樣中，人類個體已接受至少一種針對癌症之先前治療，但不超過六種先前治療方案。

在一些態樣中，癌症先前未經IMGN632/PVEK治療。

在一些態樣中，癌症先前未經莫洛利單抗治療。在一些態樣中，癌症先前未經SIRPα靶向劑治療。

在一些態樣中，癌症先前未經IMGN632/PVEK治療且先前未經莫洛利單抗治療。在一些態樣中，癌症先前未經IMGN632/PVEK治療且先前未經SIRPα靶向劑治療。

在一些態樣中，抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)之組合係作為一線療法投與。 VI(B). 投藥

如本文所提供，抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)可以特定劑量及/或特定定時間隔投與。抗CD123 ADC (例如IMGN632)可例如靜脈內投與。

在一些態樣中，以四週(28天)週期投與一次抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)。在一些態樣中，在28天週期之第1天投與抗CD123 ADC (例如IMGN632)。ADC (例如IMGN632/PVEK)可在21天週期之第7天、第10天及第14天投與。在一些態樣中，一個週期之抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)治療係治療有效的。在一些態樣中，兩個週期之抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)治療係治療有效的。在一些態樣中，一至四個週期之抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)治療係治療有效的。在一些態樣中，二至十二個週期之抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)治療係治療有效的。

在一些態樣中，投與約0.03 mg/kg至約0.45 mg/kg之抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)。在一些態樣中，投與約0.03 mg/kg之抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)。在一些態樣中，投與約0.45 mg/kg之抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)。

在一些態樣中，以四週(28天)週期投與一次約0.03 mg/kg至約0.45 mg/kg之抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)。在一些態樣中，以四週(28天)週期投與一次約0.03 mg/kg之抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)。在一些態樣中，以四週(28天)週期投與一次約0.45 mg/kg之抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)。

如本文所提供，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)可以特定劑量及/或特定定時間隔投與。抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)可例如靜脈內投與。

在一些態樣中，每2天至每14天投與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。在一些態樣中，每3天或4天投與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。在一些態樣中，每週投與一次抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。在一些態樣中，每兩週投與一次抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。

在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第一間隔中每三天或四天投與一次，接著在第二間隔中每週投與一次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第一間隔中投與約兩次至約二十次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第一間隔中投與約四次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第一間隔中投與約五次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第一間隔中投與約六次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第二間隔中投與約兩次至約二十次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第二間隔中投與約四次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第二間隔中投與約五次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第二間隔中投與約六次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第一間隔中投與約五次且在第二間隔中投與約五次。

在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第一間隔中每週投與一次，接著在第二間隔中每兩週投與一次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第一間隔中投與約兩次至約二十次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第一間隔中投與約四次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第一間隔中投與約五次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第一間隔中投與約六次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第二間隔中投與至少兩次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第二間隔中投與至少三次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第二間隔中投與至少四次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第二間隔中投與至少五次。

在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第一間隔中每三天或四天投與一次；接著在第二間隔中每週投與一次；接著在第三間隔中每兩週投與一次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第一間隔中投與約兩次至約二十次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第一間隔中投與約四次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第一間隔中投與約五次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第一間隔中投與約六次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第二間隔中投與約兩次至約二十次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第二間隔中投與約四次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第二間隔中投與約五次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第二間隔中投與約六次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第三間隔中投與至少兩次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第三間隔中投與至少三次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第三間隔中投與至少四次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第三間隔中投與至少五次。在一些態樣中，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)在第一間隔中投與約五次，在第二間隔中投與約五次，且在第三間隔中投與至少兩次。

在一些態樣中，投與約1 mg/kg至約30 mg/kg之抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。

在一些態樣中，投與約1 mg/kg至約10 mg/kg之抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。在一些態樣中，投與約10 mg/kg至約20 mg/kg之抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。在一些態樣中，投與約20 mg/kg至約60 mg/kg之抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。在一些態樣中，投與約1 mg/kg至約10 mg/kg之抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)；接著投與約10 mg/kg至約20 mg/kg之抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)；接著投與約20 mg/kg至約60 mg/kg之抗CD47抗體或其抗原結合片段。

在一些態樣中，投與約1 mg/kg之抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。在一些態樣中，投與約15 mg/kg之抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。在一些態樣中，投與約30 mg/kg之抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。在一些態樣中，投與約1 mg/kg之抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)；接著投與約15 mg/kg之抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)；接著投與約30 mg/kg之抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。

在一些態樣中，在預激方案中、接著維持方案中投與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。

如本文所提供之維持方案可包括約每兩週投與一次抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。在維持方案期間，抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)可以約15 mg/kg至約30 mg/kg之劑量投與。在一些態樣中，在維持方案期間，以約15 mg/kg之劑量投與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。在一些態樣中，在維持方案期間，以約15 mg/kg之劑量約每兩週投與一次抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。在一些態樣中，在維持方案期間，以約20 mg/kg之劑量投與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。在一些態樣中，在維持方案期間，以約20 mg/kg之劑量約每兩週投與一次抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。在一些態樣中，在維持方案期間，以約25 mg/kg之劑量投與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。在一些態樣中，在維持方案期間，以約25 mg/kg之劑量約每兩週投與一次抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。在一些態樣中，在維持方案期間，以約30 mg/kg之劑量投與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。在一些態樣中，在維持方案期間，以約30 mg/kg之劑量約每兩週投與一次抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。

如本文所提供之預激方案可包括以低於維持方案期間所投與劑量之劑量及/或較維持方案期間更頻繁投與之劑量來投與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。在一些態樣中，預激方案包括以小於維持方案期間所投與劑量之多個劑量(例如遞增劑量)投與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。因此，在一些態樣中，預激方案包括以約1 mg/kg至約10 mg/kg之第一劑量、接著約10 mg/kg至約20 mg/kg之第二更高劑量來投與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)(例如，其中維持方案包括以約30 mg/kg至約60 mg/kg投與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗))。在一些態樣中，預激方案包括以約1 mg/kg之第一劑量、接著約15 mg/kg之第二劑量來投與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)(例如，其中維持方案包括以約30 mg/kg投與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗))。在一些態樣中，預激方案包括以約每週一次之第一間隔投與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)(例如，其中維持方案包括約每兩週投與一次抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗))。在一些態樣中，預激方案包括以約1 mg/kg之第一劑量、接著約15 mg/kg之第二劑量、接著30 mg/kg之第三劑量約每週投與一次抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)(例如，其中維持方案包括以約30 mg/kg約每兩週投與一次抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗))。

在一些態樣中，預激方案包括每三天或四天投與一次抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。在一些態樣中，預激方案包括約每週投與一次抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。在一些態樣中，預激方案包括每三天或四天投與一次抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)，接著約每週投與一次。

在一些態樣中，預激方案包括投與三次遞增劑量。在一些態樣中，該三次遞增劑量包含在第1天及第4天投與之第一劑量、在第8天投與之第二劑量及在第11天、第15天投與之第三劑量，接著每週一次持續5個劑量。

在一些態樣中，在預激方案中，在第1天及第4天以1 mg/kg，在第8天以15 mg/kg，且在第11天、第15天以30 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量投與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)。

在本文所提供之一些態樣中，以0.045 mg/kg之劑量每28天投與(例如靜脈內)一次抗CD123 ADC，且以包含在第1天及第4天約1 mg/kg、在第8天約15 mg/kg及在第11天、第15天約30 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次約30 mg/kg之維持方案投與(例如靜脈內)抗CD47抗體或其抗原結合片段。

在本文所提供之一些態樣中，以0.03 mg/kg之劑量每28天投與(例如靜脈內)一次抗CD123 ADC，且以包含在第1天及第4天約1 mg/kg、在第8天約15 mg/kg及在第11天、第15天約30 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次約30 mg/kg之維持方案投與(例如靜脈內)抗CD47抗體或其抗原結合片段。

在本文所提供之一些態樣中，以0.045 mg/kg之劑量每28天投與(例如靜脈內)一次抗CD123 ADC，且以包含在第1天及第4天約1 mg/kg、在第8天約15 mg/kg及在第11天、第15天約25 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次約25 mg/kg之維持方案投與(例如靜脈內)抗CD47抗體或其抗原結合片段。

在本文所提供之一些態樣中，以0.03 mg/kg之劑量每28天投與(例如靜脈內)一次抗CD123 ADC，且以包含在第1天及第4天約1 mg/kg、在第8天約15 mg/kg及在第11天、第15天約25 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次約25 mg/kg之維持方案投與(例如靜脈內)抗CD47抗體或其抗原結合片段。

在本文所提供之一些態樣中，以0.045 mg/kg之劑量每28天投與(例如靜脈內)一次抗CD123 ADC，且以包含在第1天及第4天約1 mg/kg、在第8天約15 mg/kg及在第11天、第15天約20 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次約20 mg/kg之維持方案投與(例如靜脈內)抗CD47抗體或其抗原結合片段。

在本文所提供之一些態樣中，以0.03 mg/kg之劑量每28天投與(例如靜脈內)一次抗CD123 ADC，且以包含在第1天及第4天約1 mg/kg、在第8天約15 mg/kg及在第11天、第15天約20 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次約20 mg/kg之維持方案投與(例如靜脈內)抗CD47抗體或其抗原結合片段。

在本文所提供之一些態樣中，以0.045 mg/kg之劑量每28天投與(例如靜脈內)一次抗CD123 ADC，且以包含在第1天及第4天約1 mg/kg、在第8天、第11天、第15天約15 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次約15 mg/kg之維持方案投與(例如靜脈內)抗CD47抗體或其抗原結合片段。

在本文所提供之一些態樣中，以0.03 mg/kg之劑量每28天投與(例如靜脈內)一次抗CD123 ADC，且以包含在第1天及第4天約1 mg/kg、在第8天、第11天、第15天約15 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次約15 mg/kg之維持方案投與(例如靜脈內)抗CD47抗體或其抗原結合片段。

在本文所提供之一些態樣中，治療患者之血液惡性病之方法包括投與抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)及抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)，且進一步包括在投與抗CD123 ADC之前當天向該患者投與皮質類固醇(例如地塞米松)。在一些態樣中，在投與抗CD123 ADC之前當天向患者投與兩次8 mg地塞米松。

在本文所提供之一些態樣中，治療患者之血液惡性病之方法包括投與抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)及抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)，且進一步包括在投與抗CD123 ADC當天在投與抗CD123 ADC之前向該患者投與(i)苯海拉明，(ii)乙醯胺酚或對乙醯胺基酚，及/或(iii)地塞米松。在一些態樣中，在投與抗CD123 ADC當天在投與抗CD123 ADC之前，向患者投與(i) 25至50 mg苯海拉明(IV)，(ii) 325至650 mg乙醯胺酚或對乙醯胺基酚(IV或PO)，及(iii) 8 mg地塞米松(IV)。

在本文所提供之一些態樣中，治療患者之血液惡性病之方法包括投與抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)及抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)，且進一步包括在投與抗CD47抗體或其抗原結合片段之前向該患者投與乙醯胺酚及/或苯海拉明。在一些態樣中，在投與抗CD47抗體或其抗原結合片段之前，向患者投與650至1000 mg口服乙醯胺酚及25至50 mg口服或IV苯海拉明(或相當之方案)。 VI(C). 評價及功效

在一些態樣中，抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)之組合可用於治療血液癌症。在一些態樣中，抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)之組合可用於延長存活期。

在一些態樣中，例如與抗CD123 ADC之單一療法及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段之單一療法相比，抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)之組合使完整完全反應(CR)率增加。完整CR率包括無極小殘存疾病之完全緩解(CR _MRD-)、完全緩解(CR)。

在一些態樣中，例如與抗CD123 ADC之單一療法及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段之單一療法相比，抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)之組合使複合CR率(CCR)增加。複合CR率(CCR)包括無極小殘存疾病之完全緩解(CR _MRD-)、完全緩解(CR)、完全緩解伴部分血液學恢復(CRh)、完全緩解伴不完全血小板恢復(CRp)、完全緩解伴不完全恢復(CRi)。

在一些態樣中，例如與抗CD123 ADC之單一療法及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段之單一療法相比，抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)之組合增加總體反應率(ORR)。ORR係定義為具有無極小殘存疾病之完全緩解(CR _MRD-)、完全緩解(CR)、完全緩解伴部分血液學恢復(CRh)、完全緩解伴不完全血小板恢復(CRp)、完全緩解伴不完全恢復(CRi)、形態學無白血病狀態(MLFS)或部分緩解(PR)之最佳總體反應之患者的比例。

在一些態樣中，例如與抗CD123 ADC之單一療法及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段之單一療法相比，抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)之組合延長完全緩解之持續時間(DOCR)。DOCR係自達成CR _MRD-/CR之日直至復發或因任何原因死亡之日，以先發生者為準。

在一些態樣中，例如與抗CD123 ADC之單一療法及/或抗CD47抗體或其抗原結合片段之單一療法相比，抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)之組合延長反應持續時間(DOR)。DOR係針對已達成完全或部分緩解(CRMRD-、CR、CRh、CRp及CRi)之患者而定義，且係自第一次特異性反應之日直至復發或因任何原因死亡之日量測，以先發生者為準。

在某些態樣中，抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)之組合產生協同效應。

在一些態樣中，相較於投與作為單一療法之抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)，投與抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)之組合不產生更高之毒性。在一些態樣中，相較於投與作為單一療法之抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)，投與抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段之組合不產生更高之毒性。在一些態樣中，相較於投與作為單一療法之抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)，投與抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)之組合不產生更高之毒性，且相較於作為單一療法之抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)，不產生更高之毒性。 VI(D). 額外療法

在一些態樣中，接受抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)之組合療法之患者已接受皮質類固醇之預治療。在一些態樣中，皮質類固醇可選自由以下組成之群：普賴松(prednisone)、普賴蘇濃(prednisolone)、甲基普賴蘇濃、倍氯米松(beclamethasone)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松、氟氫可體松(fludrocortisone)、氫化可體松(hydrocortisone)及曲安奈德(triamcinolone)。在一些態樣中，皮質類固醇為地塞米松。在一些態樣中，經口(PO)或靜脈內(IV)投與皮質類固醇(例如地塞米松)。在一些態樣中，經口給予地塞米松。在一些態樣中，靜脈內給予地塞米松。在一些態樣中，在投與抗CD123 ADC之前當日投與皮質類固醇(例如地塞米松)。在一些態樣中，患者在投與抗CD123 ADC之前當日接受8 mg地塞米松(PO或IV) BID。

在一些態樣中，接受抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)之組合療法之患者在投與抗CD123 ADC當日投與抗CD123 ADC之前已接受預治療。在一些態樣中，患者經(i)苯海拉明，(ii)乙醯胺酚或對乙醯胺基酚，及/或(iii)地塞米松預治療。在一些態樣中，患者經(i)苯海拉明，(ii)乙醯胺酚或對乙醯胺基酚，及(iii)地塞米松預治療。在一些態樣中，靜脈內給予乙醯胺酚。在一些態樣中，經口給予乙醯胺酚。在一些態樣中，靜脈內給予對乙醯胺基酚。在一些態樣中，經口給予對乙醯胺基酚。在一些態樣中，靜脈內給予苯海拉明。在一些態樣中，經口給予苯海拉明。在一些態樣中，患者在投與抗CD123 ADC當天投與抗CD123 ADC之前經(i) 25至50 mg苯海拉明(IV)，(ii) 325至650 mg乙醯胺酚或對乙醯胺基酚(IV或PO)，及(iii) 8 mg地塞米松(IV)預治療。

在一些態樣中，接受抗CD123 ADC (例如IMGN632/PVEK)與抗CD47抗體或其抗原結合片段(例如莫洛利單抗)之組合療法之患者在投與抗CD47抗體或其抗原結合片段之前已接受預治療。在一些態樣中，患者在投與抗CD47抗體或其抗原結合片段之前經乙醯胺酚及/或苯海拉明預治療。在一些態樣中，靜脈內給予苯海拉明。在一些態樣中，經口給予苯海拉明。在一些態樣中，患者在投與抗CD47抗體或其抗原結合片段之前接受650至1000 mg口服乙醯胺酚及25至50 mg口服或IV苯海拉明(或相當之方案)。

參考以下非限制性實例可進一步界定本揭示案之其他態樣。熟習此項技術者將明瞭，可在不背離本揭示案之範圍之情形下實踐對材料及方法兩者之許多修改。實例

應理解，本文所闡述之實例及態樣僅係出於說明性目的，且基於其之各種修改或變化應為熟習此項技術者所瞭解且欲包括在本申請案之精神及範疇內。實例1 IMGN632/PVEK 與莫洛利單抗之組合用於治療復發性或難治性CD123陽性急性骨髓樣白血病(AML)

對IMGN632/PVEK與莫洛利單抗之組合實施一項開放標籤、多中心、1b/2期研究，以證明該組合之安全性及其在治療復發性或難治性CD123陽性急性骨髓樣白血病(AML)中之功效。

該研究包含1b期安全性階段及2期擴展階段。安全性階段及擴展階段包括使用Simon之2階段設計所進行之抗白血病活性無效性評價。在安全性階段中展示出可接受之安全性及足夠之功效後，進入擴展階段。圖2中提供該研究之簡圖。

以3 + 3設計招募患者，3名、接著另外3名、接著多達16名另外之患者，總計多達22名功效可評估患者係以相同劑量治療，以評價安全性及抗白血病活性之信號發現。 患者納入準則

患者為成人((≥ 18歲)，且針對任何可獲得之標準照護療法(包括誘導、鞏固化學療法及/或移植)進行評估，且認為適合於此實驗性療法。患者符合所有以下納入準則： ■ 基於世界衛生組織(World Health Organization)分類(Arber DA等人， The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405 (2016))，確診為AML (不包括急性前骨髓細胞性白血病)。 ■ 如藉由局部流式細胞術(或免疫組織化學(IHC))所證實，具有定性之CD123陽性AML母細胞； ■ 可能已接受先前之CD123靶向療法(IMGN632/PVEK除外)，只要CD123在篩選期間保持可偵測即可； ■ 接受至多2種先前療法線之復發性或難治性CD123陽性AML (先前療法線可包括多種方案，例如前線治療可包括誘導、鞏固[包括移植]及維持作為一種療法線)； ■ 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態≤ 1。若因慢性失能而不能走動，則Karnofsky體能狀態必須≥ 70； ■ 先前治療有關之毒性必須已消退至1級或基線(不包括脫髮)； ■ 總白血球(WBC)計數必須小於或等於20×10 ⁹個細胞/L。在週期1第1天之前，可使用白血球分離及/或羥基脲來控制血球計數； ■ 在起始劑量之莫洛利單抗之前，血紅素必須≥9 g/dL (容許轉輸以符合血紅素合格性)； ■ 肝酶(AST及ALT) ≤ 3 ×正常值上限(ULN)； ■ 總膽紅素≤ 1.5 × ULN； ■ 估計之腎小球濾過率(eGFR) ＞ 30 mL/min/1.73 m ²或肌酸酐清除率＞ 30 mL/min；及 ■ 基於當地可獲得之評價，例如超音波心動圖或其他模態，左心室射血分數(LVEF) ≥ 50%。 患者排除準則

已接受IMGN632/PVEK、莫洛利單抗或其他SIRPα靶向劑之先前治療之患者排除在外。基於以下準則，亦排除以下患者： ■ 在該研究中藥物投與前之14天內(或檢查點抑制劑為28天內)已接受任何抗癌療法、包括研究性劑之患者(在開始研究治療之前容許使用羥基脲)。患者必須已自此先前療法之所有急性毒性中恢復至基線； ■ 患有活動性中樞神經系統(CNS) AML之患者排除在外。 投藥及投與

IMGN632/PVEK係在28天週期之第1天以0.045 mg/kg或0.03 mg/kg之劑量靜脈內投與。患者在任何IMGN632/PVEK劑量之前的當日接受8 mg地塞米松(PO或IV) BID。患者在每次IMGN632/PVEK輸注前接受以下前驅用藥方案：(i) 25至50 mg苯海拉明(IV)，(ii) 325至650 mg乙醯胺酚或對乙醯胺基酚(IV或PO)，及(iii) 8 mg地塞米松(IV)。

每一患者之莫洛利單抗之劑量斜坡升至最大劑量為30 mg/kg，每2週給予。表7中呈現莫洛利單抗之投藥時間表。表7：莫洛利單抗劑量及時間表

莫洛利單抗1 mg/kg IV (在30小時± 30分鐘內)	第1天及第4天
莫洛利單抗15 mg/kg IV (在30小時± 30分鐘內)	第8天
莫洛利單抗30 mg/kg IV (在30小時± 30分鐘內)	第11天、第15天，接著 QW × 5個劑量
莫洛利單抗30 mg/kg IV (在30小時± 30分鐘內)	在第五個每週30 mg/kg劑量後1週開始Q2W

IV =靜脈內；QW =每週一次；Q2W =每兩週一次。

在第1天及第4天在3小時(± 30分鐘)內以1 mg/kg IV；在第8天在3小時(± 30分鐘)內以15 mg/kg IV；且在第11天、第15天在2小時(± 30分鐘)內以30 mg/kg IV，接著每週給予持續5個劑量給予莫洛利單抗，稱為「莫洛利單抗預激」。在第五個每週30 mg/kg劑量後1週開始，每2週在2小時(± 30分鐘)內以30 mg/kg IV給予莫洛利單抗，稱為「莫洛利單抗維持劑量」。

在投與前4個劑量之莫洛利單抗之前，需要前驅用藥。莫洛利單抗之所需前驅用藥為650至1000 mg口服乙醯胺酚及25至50 mg口服或IV苯海拉明或相當之方案。若自給予前一劑乙醯胺酚經過不到4小時，則可省略乙醯胺酚前驅用藥劑量。

鑑於正常細胞上之CD47抗原槽(antigen sink)較大，故莫洛利單抗劑量延遲較長之患者需要重新起始莫洛利單抗投藥，以使CD47抗原槽重新飽和。劑量延遲之患者遵循表8中所呈現之重新起始導則。在投與前4個劑量之前，需要莫洛利單抗之前驅用藥，以防再引入重新起始。表8：莫洛利單抗重新起始

莫洛利單抗之劑量	導致重新起始之治療間隔之最小持續時間
1 mg/kg	2週
15 mg/kg	2週
30 mg/kg	4週

若IMGN632/PVEK及莫洛利單抗二者係在同一天給予，則首先投與IMGN632/PVEK。在IMGN632/PVEK輸注結束後至少1小時開始莫洛利單抗輸注。

對至多22名患者進行評估(1b期)，接著將利用至多14名功效可評估患者評估IMGN632/PVEK與莫洛利單抗之組合(2期)。

初始治療由2個週期之IMGN632/PVEK與莫洛利單抗之組合組成。可投與額外治療，直至自治療方案獲益之患者進展為止。結果

當與莫洛利單抗組合投與時，採集血液樣品以評價IMGN632/PVEK濃度之藥物動力學(PK)性質。經由不良事件(AE)報告及實驗室評價(包括血液學及血清化學、生命徵象、體格檢查及左心室射血分數評價(LVEF))實施安全性評價，以證明IMGN632/PVEK與莫洛利單抗之組合係安全的。經由反應評價實施抗白血病活性之評價，該等反應評價主要包含骨髓抽吸(BMA)及/或生檢，其藉由在IMGN632/PVEK週期1及週期2以及每隔一個隨後週期結束時之形態學及極小殘存疾病(MRD)測試進行評價，以證明IMGN632/PVEK與莫洛利單抗之組合係有效的。用於證明該組合之功效之反應評價包括總體反應率(ORR)、完全緩解之持續時間(DOCR)及反應持續時間(DOR)。

ORR係定義為具有無極小殘存疾病之完全緩解(CR _MRD-)、完全緩解(CR)、完全緩解伴部分血液學恢復(CRh)、完全緩解伴不完全血小板恢復(CRp)、完全緩解伴不完全恢復(CRi)、形態學無白血病狀態(MLFS)或部分緩解(PR)之最佳總體反應之患者的比例。完整CR率(CR)包括CR _MRD-及CR，且複合CR率(CCR)包括CR _MRD-、CR、CRh、CRp及CR。

DOCR係定義為自達成CR _MRD-/CR之日直至復發或因任何原因死亡之日，以先發生者為準。對於在研究隨訪結束時尚不知曉已復發或死亡之患者，審查其在最後一次骨髓疾病評價之日的DOCR觀察結果。

DOR係針對已達成完全或部分緩解(CR _MRD-、CR、CRh、CRp及CRi)之患者而定義，且係自第一次特異性反應之日直至復發或因任何原因死亡之日量測，以先發生者為準。對於在隨訪資料收集結束時無復發或死亡報告之患者，審查其最後一次骨髓疾病評價之日的觀察結果。 * * *

應瞭解，實施方式部分而非發明內容及發明摘要部分意欲用於解釋申請專利範圍。發明內容及發明摘要部分陳述發明人所考慮之本發明之一或多個但並非所有之例示性態樣，且因此不意欲以任何方式限制本發明及隨附申請專利範圍。

具體態樣之前述說明将完整地揭露本發明之一般性质，使得他人可在不背离本發明之一般概念之情形下藉由应用此項技術中之知识无需过多实验即可容易地修改及/或调整此等具體態樣之各種应用。因此，基於本文所呈現之教示及指導，此等調整及修改意欲在所揭示態樣之等效內容之意義及範圍內。應理解，本文之片語或術語係出於說明而非限制之目的，使得熟習此項技術者根據教示及指導理解本說明書之術語或片語。

本發明之廣度及範圍不應受上文所闡述之例示性態樣中之任一者限制，而是應僅根據以下申請專利範圍及其等效內容來界定。

(無)

圖1A顯示IMGN632 (PVEK)之化學結構。IMGN632係包含ADC之組合物，該等ADC含有與亞硫酸氫鈉中之細胞毒性有效載荷DGN549-C連接之抗CD123 G4723A抗體。組合物中之大部分ADC係呈圖1A中所示之磺化形式。圖1B顯示ADC之未磺化形式，其含有與細胞毒性有效載荷DGN549-C (單亞胺結構)連接之抗CD123 G4723A抗體，該形式亦可存在於IMGN632組合物中。圖2顯示一項試驗之研究簡圖，該試驗證明IMGN632與莫洛利單抗之組合之功效。在安全性階段觀察到可接受之安全性及足夠之功效且無效性通過(階段1)後，在完全擴展階段招募多達14名另外的功效可評估患者，以容許進一步證明重複投藥之安全性及功效(階段2)。

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Claims

一種用於治療個體之方法，其包括向該個體投與 (a) 結合至CD123之抗體藥物結合物(ADC)，其中該ADC包含與抗CD123抗體或其抗原結合片段結合之DNA烷基化劑，該抗CD123抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列之重鏈可變區CDR1；含有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列之重鏈可變區CDR2；及含有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列之重鏈可變區CDR3；以及含有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列之輕鏈可變區CDR1；含有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之輕鏈可變區CDR2；及含有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之輕鏈可變區CDR3，及 (b) 抗CD47抗體或其抗原結合片段，其包含含有SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之重鏈可變區CDR1；含有SEQ ID NO: 16之胺基酸序列之重鏈可變區CDR2；及含有SEQ ID NO: 17之胺基酸序列之重鏈可變區CDR3；以及含有SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之輕鏈可變區CDR1；含有SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之輕鏈可變區CDR2；及含有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之輕鏈可變區CDR3。
如請求項1之方法，其中該抗CD123抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 1所示之胺基酸序列之VH及/或含有SEQ ID NO: 2所示之胺基酸序列之VL。
如請求項1或2之方法，其中該抗CD123抗體或其抗原結合片段為抗體。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該抗CD123抗體或其抗原結合片段為人類IgG抗體或其抗原結合片段，視情況其中該抗體或其抗原結合片段為人類IgG1抗體或其抗原結合片段。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該抗CD123抗體或抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 3所示之胺基酸序列之重鏈及/或含有SEQ ID NO: 4所示之胺基酸序列之輕鏈。
如請求項1至5中任一項之方法，其中該DNA烷基化劑為吲哚啉并苯并二氮呯(IGN) DNA烷基化劑。
如請求項1至6中任一項之方法，其中該ADC為IMGN632/PVEK。
如請求項1至6中任一項之方法，其中以醫藥組合物形式投與該ADC，該醫藥組合物包含具有以下結構之ADC：，其中 G4723A包含含有SEQ ID NO: 3所示之胺基酸序列之重鏈及含有SEQ ID NO: 4所示之胺基酸序列之輕鏈。
如請求項1至8中任一項之方法，其中靜脈內投與該ADC。
如請求項1至9中任一項之方法，其中每28天投與一次該ADC。
如請求項1至10中任一項之方法，其中以0.045 mg/kg之劑量投與該ADC，視情況投與兩劑。
如請求項1至10中任一項之方法，其中以0.03 mg/kg之劑量投與該ADC，視情況投與兩劑。
如請求項1至12中任一項之方法，其中以獨立醫藥組合物形式投與該抗CD123 ADC及該抗CD47抗體或其抗原結合片段。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該抗CD47抗體或其抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 13所示之胺基酸序列之VH及/或含有SEQ ID NO: 14所示之胺基酸序列之VL。
如請求項1至14中任一項之方法，其中該抗CD47抗體或其抗原結合片段為抗體。
如請求項1至15中任一項之方法，其中該抗CD47抗體或其抗原結合片段為人類IgG抗體或其抗原結合片段，視情況其中該抗體或其抗原結合片段為人類IgG4抗體或其抗原結合片段。
如請求項1至16中任一項之方法，其中該抗CD47抗體或抗原結合片段包含含有SEQ ID NO: 21所示之胺基酸序列之重鏈及/或含有SEQ ID NO: 22所示之胺基酸序列之輕鏈。
如請求項1至17中任一項之方法，其中該抗CD47抗體或其抗原結合片段為莫洛利單抗(magrolimab)。
如請求項1至18中任一項之方法，其中靜脈內投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段。
如請求項1至19中任一項之方法，其中每週一次及/或每兩週一次投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段。
如請求項1至20中任一項之方法，其中投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段包括投與預激方案及投與維持方案。
如請求項21之方法，其中在該維持方案中，每兩週投與一次該抗CD47抗體或其抗原結合片段。
如請求項21或22之方法，其中在該維持方案中，以30 mg/kg之劑量投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段。
如請求項21或22之方法，其中在該維持方案中，以25 mg/kg之劑量投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段。
如請求項21或22之方法，其中在該維持方案中，以20 mg/kg之劑量投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段。
如請求項21或22之方法，其中在該維持方案中，以15 mg/kg之劑量投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段。
如請求項21至26中任一項之方法，其中在該預激方案中，每3天或4天一次及/或每週一次投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段。
如請求項21至27中任一項之方法，其中在該預激方案中，以至少兩次遞增劑量投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段。
如請求項28之方法，其中該預激方案中之該至少兩次遞增劑量為1 mg/kg至30 mg/kg，視情況其中該至少兩次遞增劑量選自由1 mg/kg、15 mg/kg及30 mg/kg劑量組成之群。
如請求項1至29中任一項之方法，其中在該預激方案中，以三次遞增劑量投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段。
如請求項30之方法，其中該預激方案中之該三次遞增劑量為1 mg/kg至30 mg/kg，視情況其中該三次遞增劑量為1 mg/kg、15 mg/kg及30 mg/kg劑量。
如請求項30或31之方法，其中該三次遞增劑量包含在第1天及第4天投與之第一劑量、在第8天投與之第二劑量及在第11天、第15天投與之第三劑量，接著每週一次持續5個劑量。
如請求項21至32中任一項之方法，其中在該預激方案中，在第1天及第4天以1 mg/kg，在第8天以15 mg/kg，且在第11天、第15天以30 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段。
如請求項1至33中任一項之方法，其中以0.045 mg/kg之劑量每28天靜脈內投與一次該ADC，且以包含在第1天及第4天1 mg/kg、在第8天15 mg/kg及在第11天、第15天30 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次30 mg/kg之維持方案投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段。
如請求項1至33中任一項之方法，其中以0.03 mg/kg之劑量每28天靜脈內投與一次該ADC，且以包含在第1天及第4天1 mg/kg、在第8天15 mg/kg及在第11天、第15天30 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次30 mg/kg之維持方案投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段。
如請求項1至33中任一項之方法，其中以0.045 mg/kg之劑量每28天靜脈內投與一次該ADC，且以包含在第1天及第4天1 mg/kg、在第8天15 mg/kg及在第11天、第15天25 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次25 mg/kg之維持方案投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段。
如請求項1至33中任一項之方法，其中以0.03 mg/kg之劑量每28天靜脈內投與一次該ADC，且以包含在第1天及第4天1 mg/kg、在第8天15 mg/kg及在第11天、第15天25 mg/kg接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次25 mg/kg之維持方案投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段。
如請求項1至33中任一項之方法，其中以0.045 mg/kg之劑量每28天靜脈內投與一次該ADC，且以包含在第1天及第4天1 mg/kg、在第8天15 mg/kg及在第11天、第15天20 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次20 mg/kg之維持方案投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段。
如請求項1至33中任一項之方法，其中以0.03 mg/kg之劑量每28天靜脈內投與一次該ADC，且以包含在第1天及第4天1 mg/kg、在第8天15 mg/kg及在第11天、第15天20 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次20 mg/kg之維持方案投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段。
如請求項1至33中任一項之方法，其中以0.045 mg/kg之劑量每28天靜脈內投與一次該ADC，且以包含在第1天及第4天1 mg/kg、在第8天、第11天、第15天15 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次15 mg/kg之維持方案投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段。
如請求項1至33中任一項之方法，其中以0.03 mg/kg之劑量每28天靜脈內投與一次該ADC，且以包含在第1天及第4天1 mg/kg、在第8天、第11天、第15天15 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次15 mg/kg之維持方案投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段。
如請求項1至41中任一項之方法，其中進一步作為維持療法投與該ADC。
如請求項42之方法，其中在該維持療法期間每兩週投與一次該ADC。
如請求項42之方法，其中在該維持療法期間每四週投與一次該ADC。
如請求項42至44中任一項之方法，其中在該維持療法期間以0.045 mg/kg投與該ADC。
如請求項42至44中任一項之方法，其中在該維持療法期間以0.03 mg/kg投與該ADC。
如請求項1至46中任一項之方法，其中該血液惡性病為復發性或難治性血液惡性病。
如請求項47之方法，其中該血液惡性病為復發性血液惡性病。
如請求項47之方法，其中該血液惡性病為難治性血液惡性病。
如請求項1至49中任一項之方法，其中該血液惡性病為急性骨髓樣白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、處於原始細胞危象/急性期之慢性骨髓樣白血病(BP-CML)及母細胞性漿細胞樣樹突細胞贅瘤(BPDCN)。
如請求項1至50中任一項之方法，其中該血液惡性病為CD123+血液惡性病。
如請求項1至51中任一項之方法，該血液惡性病具有FLT3-ITD突變。
如請求項1至85中任一項之方法，其中該血液惡性病表現多重抗藥性蛋白1 (MDR1)。
如請求項1至53中任一項之方法，其中該血液惡性病表現P-醣蛋白(P-gp)。
如請求項1至54中任一項之方法，其中該個體接受一種先前療法線。
如請求項1至54中任一項之方法，其中該個體接受兩種先前療法線。
如請求項1至56中任一項之方法，其中該癌症先前未經IMGN632/PVEK治療。
如請求項1至57中任一項之方法，其中該癌症先前未經莫洛利單抗治療。
如請求項1至58中任一項之方法，其中該癌症先前未經SIRPα靶向劑治療。
如請求項1至59中任一項之方法，其中投與該ADC及該抗CD47抗體或其抗原結合片段產生協同效應。
如請求項1至60中任一項之方法，其中投與該ADC及該抗CD47抗體或其抗原結合片段不會產生較單獨投與該ADC更高之毒性。
如請求項1至61中任一項之方法，其中投與該ADC及該抗CD47抗體或其抗原結合片段不會產生較單獨投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段更高之毒性。
如請求項1至62中任一項之方法，其中該個體在投與該ADC之前當天已接受地塞米松(dexamethasone)。
如請求項1至62中任一項之方法，其中該個體在投與該ADC之前當天已接受兩次8 mg地塞米松。
如請求項1至62中任一項之方法，其進一步包括在投與該ADC之前當天向該個體投與地塞米松。
如請求項1至62中任一項之方法，其進一步包括在投與該ADC之前當天向該個體投與兩次8 mg地塞米松。
如請求項1至66中任一項之方法，其中該個體在投與該ADC之前已接受苯海拉明(diphenhydramine)，視情況其中該個體在投與該ADC之前已接受25 mg至50 mg苯海拉明。
如請求項1至66中任一項之方法，其進一步包括在投與該ADC之前向該個體投與苯海拉明，視情況25 mg至50 mg苯海拉明。
如請求項1至68中任一項之方法，其中該個體在投與該ADC之前已接受乙醯胺酚(acetaminophen)或對乙醯胺基酚(paracetamol)，視情況其中該個體在投與該ADC之前已接受325 mg至650 mg乙醯胺酚或對乙醯胺基酚。
如請求項1至68中任一項之方法，其進一步包括在投與該ADC之前向該個體投與乙醯胺酚或對乙醯胺基酚，視情況325 mg至650 mg乙醯胺酚或對乙醯胺基酚。
如請求項1至70中任一項之方法，其中該個體在投與該ADC之前已接受地塞米松，視情況其中該個體在投與該ADC之前已接受8 mg地塞米松。
如請求項1至70中任一項之方法，其進一步包括在投與該ADC之前向該個體投與地塞米松，視情況8 mg 地塞米松。
如請求項1至72中任一項之方法，其中該個體在投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段之前已接受乙醯胺酚(視情況650 mg至1000 mg乙醯胺酚)、苯海拉明(視情況35 mg至50 mg苯海拉明)或相當之方案。
如請求項1至72中任一項之方法，其進一步包括在投與該抗CD47抗體或其抗原結合片段之前向該個體投與乙醯胺酚(視情況650 mg至1000 mg乙醯胺酚)、苯海拉明(視情況35 mg至50 mg苯海拉明)或相當之方案。
如請求項1至74中任一項之方法，其中該ADC為IMGN632/PVEK，以0.045 mg/kg之劑量每28天靜脈內投一次與該ADC，該抗CD47抗體或其抗原結合片段為莫洛利單抗，且以包含在第1天及第4天1 mg/kg、在第8天15 mg/kg及在第11天、第15天30 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次30 mg/kg之維持方案靜脈內投與該莫洛利單抗。
如請求項1至74中任一項之方法，其中該ADC為IMGN632/PVEK，以0.03 mg/kg之劑量每28天靜脈內投與一次該ADC，該抗CD47抗體或其抗原結合片段為莫洛利單抗，且以包含在第1天及第4天1 mg/kg、在第8天15 mg/kg及在第11天、第15天30 mg/kg，接著每週一次持續5個劑量之預激方案，接著以包含每兩週一次30 mg/kg之維持方案靜脈內投與該莫洛利單抗。
如請求項1至76中任一項之方法，其中投與兩次該ADC。
如請求項1至77中任一項之方法，其中該個體為人類。
一種包含結合至CD123之ADC的組合物，該組合物與抗CD47抗體或其抗原結合片段組合使用，用於以如請求項1至78中任一項之方法治療血液惡性病。
一種包含結合至CD123之ADC的組合物，其中該組合物與抗CD47抗體或其抗原結合片段一起投與，用於以如請求項1至78中任一項之方法治療血液惡性病。
一種包含抗CD47抗體或其抗原結合片段之組合物，該組合物與結合至CD123之ADC組合使用，用於以如請求項1至78中任一項之方法治療血液惡性病。
一種包含抗CD47抗體或其抗原結合片段之組合物，其中該組合物與結合至CD123之ADC一起投與，用於以如請求項1至78中任一項之方法治療血液惡性病。