EA028574B1 - Способ лечения b-клеточных злокачественных новообразований, экспрессирующих cd19 - Google Patents

Способ лечения b-клеточных злокачественных новообразований, экспрессирующих cd19 Download PDF

Info

Publication number
EA028574B1
EA028574B1 EA201391714A EA201391714A EA028574B1 EA 028574 B1 EA028574 B1 EA 028574B1 EA 201391714 A EA201391714 A EA 201391714A EA 201391714 A EA201391714 A EA 201391714A EA 028574 B1 EA028574 B1 EA 028574B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
immunoconjugate
antibody
patient
lymphoma
approximately
Prior art date
Application number
EA201391714A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391714A1 (ru
Inventor
Родика Морарию
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46085972&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028574(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of EA201391714A1 publication Critical patent/EA201391714A1/ru
Publication of EA028574B1 publication Critical patent/EA028574B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3061—Blood cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Представлены способы лечения В-клеточных злокачественных новообразований, экспрессирующих CD19, включающие введение нуждающемуся в этом пациенту начальной дозы 55 мг/миммуноконъюгата майтанзиноида с антителом против CD19 и ряда последующих доз 55 мг/муказанного иммуноконъюгата, где последующие дозы отделены по времени друг от друга приблизительно на одну неделю. Указанный иммуноконъюгат содержит антитело, которое специфически связывается с антигеном CD19 и включает CDR1 тяжелой цепи, содержащую SNWMH (SEQ ID NO.4); CDR2 тяжелой цепи, содержащую EIDPSDSYTN (SEQ ID NO.5); и CDR3 тяжелой цепи, содержащую GSNPYYYAMDY (SEQ ID NO.6); и CDR1 легкой цепи, содержащую SASSGVNYMH (SEQ ID NO.1); CDR2 легкой цепи, содержащую DTSKLAS (SEQ ID NO.2); и CDR3 легкой цепи, содержащую HQRGSYT (SEQ ID NO.3). Изобретение может эффективно применяться в лечении В-клеточных злокачественных новообразований.

Description

Настоящее изобретение относится к применению иммуноконъюгата майтанзиноида против СЭ19 для лечения симптома В-клеточных злокачественных новообразований.
Клеточная поверхность молекул, экспрессируемых В-клетками и их злокачественными аналогами, представляет собой основную мишень иммунотерапии.
СЭ19 представляет собой ранний антиген дифференцировки В-лимфоцитарной линии, экспрессируемый на большинстве В-клеток, но не детектируемый на плазматических клетках, стволовых клетках или нормальной миелоидной линии.
Таким образом, СЭ19 экспрессируется на опухолевых клетках всех В-клеточных неоплазий (Вклеточная неходжкинская лимфома, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз) за исключением миеломы.
В-клеточная неходжкинская лимфома (В-ННЬ) является пятым наиболее распространенным злокачественным новообразованием в Соединенных Штатах Америки, и частота ее возникновения продолжает повышаться, особенно у пациентов пожилого возраста. Несмотря на то, что в течение последнего десятилетия на пациентов с гемобластозами благоприятное воздействие оказала терапевтическая оптимизация с использованием общепринятой лекарственной терапии, большинство пациентов все еще умирают от своего заболевания, и лекарственная терапия остается высокотоксичной. Таким образом, дополнительные усилия в отношении разработки новых видов терапии для улучшения выживаемости и качества жизни пациентов с лимфомой должны включать стратегии, которые конкретно направлены на злокачественные клетки и обладают улучшенной безопасностью и эффективностью.
НиВ4-ЭМ4 представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство, состоящий из гуманизированного моноклонального антитела 1дС1, йиВ4, которое специфически направлено против антигена СЭ19. конъюгированного через дисульфидную связь с производным майтанзиноида ЭМ4, эффективным ингибитором тубулина. Структура 8АК3419 конъюгата НиВ4-ЭМ4 описана на фиг. 1, и в прилагаемом списке последовательностей приведена последовательность тяжелой и легкой цепи антитела, где указанная легкая цепь содержит последовательность, предоставленную в 8ЕС ГО N0.7, и указанная тяжелая цепь содержит последовательность, предоставленную в 8ЕС ГО N0.8.
После связывания с антигеном СЭ19 конъюгат НиВ4-ЭМ4 подвергается интернализации и внутриклеточному высвобождению ЭМ4.
В первом исследовании у человека ТЕЭ6828 НиВ4ГОМ4 конъюгата 8АК3419, вводимого однократно в/в каждые 3 недели в течение 6 циклов (N=39) пациентам с рефрактерной/рецидивирующей СГО19+ ΝΗΕ, тестировали 7 уровней дозирования (от 10 до 270 мг/м2). Максимальная переносимая доза (МТЭ) составляла 160 мг/м2 каждые 3 недели. Ограничивающая дозу токсичность представляла собой обратимые токсические изменения роговицы. Наиболее часто возникающая токсичность, связанная с исследуемым лекарственным средством, являлась офтальмологической (все степени), наблюдаемая у 43,5% пациентов, где у 15,4% являлась 3/4 степени. Токсичность, заключающаяся в основном в нечетком зрении, ассоциированном с микрокистозными отложениями на эпителии роговицы (токсические изменения роговицы), являлась обратимой во всех случаях.
Предварительные результаты этого испытания были опубликованы в тезисах А8Н 2009 (Уоииек с1 а1., А8Н ΑΝΝΕΑΕ МееПпу АЪзйасй, 2009, 114 (22):585).
В настоящее время обнаружено, что можно уменьшать токсичность, и в частности офтальмологическую токсичность, возникающую в результате лечения конъюгатом НиВ4ГОМ4, посредством введения конъюгата НиВ4ГОМ4 при другом режиме дозирования.
Кроме того, продемонстрировано, что конъюгат 8АК3419 обеспечивает лечение пациентов с Вклеточной неходжкинской лимфомой, в частности диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (ЭЬВСЬ).
Изобретение относится к способам, как описано в настоящем описании.
В одном из аспектов изобретение относится к способу лечения В-клеточных злокачественных новообразований, экспрессирующих СЭ19, у нуждающегося в этом пациента, где указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективных количеств иммуноконъюгата майтанзиноида против СГО19.
В конкретном варианте осуществления указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективных количеств иммуноконъюгата майтанзиноида против СГО19 при режиме дозирования, снижающем офтальмологическую токсичность, вызываемую лечением.
В одном из вариантов осуществления такая токсичность возникает в результате лечения конъюгатом НиВ4ГОМ4. В другом конкретном варианте осуществления настоящего способа частота возникновения связанных со зрением побочных эффектов (всех степеней) составляет менее 40%.
В другом конкретном варианте осуществления настоящего способа частота возникновения связанных со зрением побочных эффектов степени 3 или 4 составляет мене 13%.
Настоящий способ является безопасным и эффективным.
Хотя настоящее изобретение преимущественно относится к лечению В-клеточных злокачественных новообразований, экспрессирующих СЭ19, у нуждающегося в этом пациента, также можно лечить Вклеточные злокачественные новообразования независимо от уровня экспрессии СГО19 в клетках.
- 1 028574
Таким образом, в другом аспекте изобретение относится к способу лечения В-клеточных злокачественных новообразований у нуждающегося в этом пациента, где указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективных количеств иммуноконъюгата майтанзиноида против ΟΌ19.
Настоящие способы лечения могут включать стадии введения пациенту начальной дозы приблизительно 55 мг/м2 иммуноконъюгата майтанзиноида против СЭ19 и введения пациенту ряда последующих доз приблизительно 55 мг/м2 иммуноконъюгата майтанзиноида против СЭ19. где последующие дозы вводят разделено друг от друга во времени приблизительно через одну неделю.
В конкретном варианте осуществления настоящего способа за введением начальной дозы следует введение по меньшей мере 6 доз, разделенных во времени друг от друга одной неделей. В другом варианте осуществления за начальной дозой следует введение по меньшей мере 7 или 8 доз, разделенных во времени друг от друга одной неделей.
В другом конкретном варианте осуществления настоящего способа за введением начальной дозы следует введение от 6 до 14 доз, разделенных во времени друг от друга приблизительно одной неделей. В другом варианте осуществления за введением начальной дозы следует введение от 7 до 13 доз или от 8 до 12 доз.
Таким образом, в этом конкретном варианте осуществления указанный способ включает стадии: введения пациенту начальной дозы иммуноконъюгата майтанзиноида против СЭ19 приблизительно 55 мг/м2 и введения пациенту по меньшей мере 6 последующих доз иммуноконъюгата майтанзиноида против СЭ19 приблизительно 55 мг/м2, разделенных во времени друг от друга приблизительно одной неделей.
Настоящий способ лечения может включать дополнительную стадию введения последующих доз иммуноконъюгата майтанзиноида против СЭ19 приблизительно 55 мг/м2, где дозы вводят разделено во времени друг от друга приблизительно через две недели.
В этом конкретном варианте осуществления настоящего способа за введением начальной дозы следует введение по меньшей мере 3 доз, разделенных во времени друг от друга приблизительно одной неделей, а затем введение по меньшей мере 3 доз, разделенных во времени друг от друга приблизительно двумя неделями. Этот вариант осуществления, как правило, обозначают в настоящей заявке как каждую неделю/каждые 2 недели или цу/ц2у, или даже как оптимизированный режим.
Таким образом, в этом конкретном варианте осуществления указанный способ включает стадии: введения пациенту начальной дозы иммуноконъюгата майтанзиноида против СЭ19 приблизительно 55 мг/м2, введения пациенту по меньшей мере 3 последующих доз иммуноконъюгата майтанзиноида против СЭ19 приблизительно 55 мг/м2, разделенных во времени друг от друга приблизительно одной неделей, и введения пациенту по меньшей мере 3 последующих доз иммуноконъюгата майтанзиноида против СЭ19 приблизительно 55 мг/м2, разделенных во времени друг от друга приблизительно двумя неделями.
СЭ19+ В-клеточные злокачественные новообразования определяют как любые злокачественные новообразования, экспрессирующие антиген клеточной поверхности СЭ19.
Указанное В-клеточное злокачественное новообразование, экспрессирующее ΤΌ19, может представлять собой лейкоз, такой как острый лимфобластный лейкоз (АТЬ) или лимфому, такую как неходжкинская лимфома (ННЬ).
Неходжкинская лимфома может представлять собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (НЬВСЬ), фолликулярную лимфому (РЬ), лимфому мантийных клеток (МСЬ), лимфому клеток маргинальной зоны (ΜΖΤ), мелкоклеточную лимфому (8ЬЬ) или Макроглобулинемию Вальденстрема (АМ).
В конкретном варианте осуществления настоящего способа указанная неходжкинская лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную В-клеточную неходжкинскую лимфому.
В другом конкретном варианте осуществления настоящего способа указанная неходжкинская лимфома представляет собой В-клеточную неходжкинскую лимфому с экспрессией СЭ19.
В другом конкретном варианте осуществления настоящего способа указанному пациенту уже проводили лечение неходжкинской лимфомы. В частности, у указанного пациента терапия могла оказаться безрезультатной, и в частности химиотерапия или терапия ритуксимабом.
В другом конкретном варианте осуществления настоящего способа указанная неходжкинская лимфома представляет собой резистентное к ритуксимабу заболевание.
В другом конкретном варианте осуществления настоящего способа указанный пациент получал трансплантат аутологичных или аллогенных стволовых клеток.
В конкретном варианте осуществления настоящего способа иммуноконъюгат майтанзиноида против СЭ19 содержит антитело, которое специфически связывается с антиген СЭ19, конъюгированное с ΌΜ4.
Антитело, которое специфически связывается с антигеном СЭ19, можно конъюгировать с ΌΜ4 через расщепляемый линкер, в частности линкер М-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)бутаноат (8ΡΌΒ).
В конкретном варианте осуществления настоящего способа иммуноконъюгат майтанзиноида против СЭ19 содержит антитело, которое специфически связывается с антигеном СЭ19, конъюгированное с
- 2 028574
ΌΜ4 через ЗРИВ, где приблизительно 3,5 молекул ΌΜ4 являются связанными через линкер ЗРИВ с каждой молекулой йиВ4.
В конкретном варианте осуществления иммуноконъюгат майтанзиноида против СИ19 имеет следующую ниже формулу:
В одном из вариантов осуществления указанное антитело содержит шесть определяющих комплементарность областей (СОК), где указанная СОК содержит последовательности, представленные в ЗЕЦ ГО N0.1-6.
В другом варианте осуществления антитело содержит легкую цепь, где последовательность указанной легкой цепи обладает по меньшей мере 60%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичностью с последовательностью, демонстрируемой в ЗЕО ГО N0.7.
В еще одном варианте осуществления антитело содержит тяжелую цепь, где последовательность указанной тяжелой цепи обладает по меньшей мере 60%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% идентичностью с последовательностью, демонстрируемой в ЗЕО ГО N0.8.
В другом варианте осуществления антитело по изобретению представляет собой гуманизированное антитело йиВ4, описанное у Кодикка е! а1. (Ргос. №И. Асаб. Зек ИЗА, 91: 969-973, 1994). Антитело йиВ4 по изобретению содержит легкую цепь и тяжелую цепь, где указанная легкая цепь содержит последовательность, представленную в ЗЕО ГО N0.7, и указанная тяжелая цепь содержит последовательность, представленную в ЗЕО ГО N0.8. В конкретном варианте осуществления конъюгат представляет собой конъюгат НиВ4ГОМ4.
Офтальмологическая токсичность характеризуется нарушениями со стороны органов зрения, наблюдаемыми у пациентов.
Нарушения со стороны органов зрения определены в версии 3.0 документа, озаглавленного Соттоп Тегт1по1оду С’гПепа Еог Абуегке Еуепй (СТСАЕ), опубликованного 28 мая 2009 года Министерством здравоохранения и социальных служб США, к которой может обращаться специалист в данной области.
Согласно настоящему описанию нарушения со стороны органов зрения классифицируют по побочным эффектам (АЕ), которые количественно оценивают в зависимости от их тяжести.
В СТСАЕ представлены степени от 1 до 5 с уникальным клиническим описанием тяжести каждого АЕ на основании этого основного общего руководства.
Степень 1 легкая, бессимптомная или умеренные симптомы; только клинические или диагностические наблюдения; вмешательство не показано.
Степень 2 умеренная; показано минимальное, местное или неинвазивное вмешательство; ограничивающая соответствующая возрасту инструментальная активность в повседневной жизни (АИЬ).
Степень 3 тяжелая или значимая с медицинской точки зрения, но непосредственно не опасная для жизни; показана госпитализация или продление госпитализации; потеря трудоспособности; ограничивающая самообслуживание АИЬ.
Степень 4 опасные для жизни последствия; показано срочное вмешательство.
Степень 5 смерть, связанная с АЕ.
В одном варианте осуществления иммуноконъюгат майтанзиноида против СИ19 вводят внутривенно. Когда иммуноконъюгат майтанзиноида против СИ19 вводят внутривенно, его можно вводить в виде болюса или посредством непрерывной инфузии в течение периода времени, который, как правило, составляет от 10 мин до 4 ч.
Иммуноконъюгат майтанзиноида против СИ19 можно вводить в ряде форм. Они включают, например, жидкие, полутвердые и твердые лекарственные формы, но форма зависит от предполагаемого способа введения и терапевтического применения. Характерные композиции находятся в форме инъекционных или инфузионных растворов.
Стерильные композиции для парентерального введения можно получать введением иммуноконъюгата майтанзиноида против СИ19 в необходимом количестве в подходящий растворитель с последующей стерилизацией посредством микрофильтрации. В качестве растворителя или носителя можно использовать воду, физиологический раствор, фосфатно-солевой буфер, декстрозу, глицерин, этанол и т.п., а так- 3 028574 же их сочетание. Во многих случаях в композицию предпочтительно вводить средства придания изотоничности, такие как сахара, многоатомные спирты или хлорид натрия. Такие композиции также могут содержать адъюванты, в частности увлажнители, средства придания изотоничности, эмульгирующие средства и стабилизаторы. Стерильные композиции для парентерального введения также можно получать в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять в момент применения в стерильной воде или в любой другой инъецируемой стерильной среде.
Для осуществления настоящего изобретения специалист в данной области может обращаться, в частности, к ЕР1651162.
Фигуры
Фиг. 1 - структура конъюгата НиВ4-ЭМ4 8ЛК3419.
Фиг. 2 - ответ на лечение по уровню дозирования.
Фиг. 3 - ответ на лечение по гистологии.
Фиг. 4 - уменьшение размера опухоли во времени при ΜΤΌ.
Следующий ниже пример иллюстрирует комбинацию по изобретению.
Пример 1. Конъюгат НиВ4-ЭМ4, вводимый еженедельно пациентам с рецидивирующей/рефрактерной СЭ19-положительной В-клеточной неходжкинской лимфомой (исследование ΤΕΌ6829)
Задачи исследования
Первичные
Определить максимальную переносимую дозу (ΜΤΌ) 8ЛК3419 по ограничивающим дозу видам токсичности (ОЬТ), наблюдаемым при введении в/в в виде отдельного средства один раз в неделю пациентам с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной ΝΗΕ
Вторичные
Охарактеризовать общий профиль безопасности 8ЛК3419.
Оценить фармакокинетический (РК) профиль 8ЛР3419.
Провести фармакодинамические (ΡΌ) оценки.
Оценить потенциальную иммуногенность 8ЛР3419.
Оценить предварительные показатели антилимфомной активности.
Способы
План исследования
В исследование включали взрослых пациентам с рефрактерной или рецидивирующей В-клеточной ΝΗΕ с экспрессией антигена СО 19.
Повышение дозы основывалось на безопасности плана 3+3.
Повышение дозы проводили, руководствуясь частотой возникновения предварительно определенной ΌΕΤ в течение начального периода лечения продолжительностью 3 недели. Для определения рекомендуемой дозы также необходимо учитывать отсроченную или кумулятивную токсичность в течение периода лечения.
Лекарственный продукт 8ЛР3419 являлся доступным в виде раствора для инфузии при 25 мг/25 мл (1 мг/мл) в отношении активного вещества, поставляемого в 30 мл флаконе из прозрачного стекла.
8ЛР3419 в виде отдельного средства вводили в/в один раз в неделю для 8 доз. Исследователи и спонсор могли обсуждать и давать согласие на любое дополнительное лечение, которое могло обеспечивать клиническое преимущество для пациента.
Перед каждой инфузией требовалась премедикация дифенгидрамином 50 мг в/в и ацетаминофеном 650 мг перорально.
Оценки
Проводили сканирование компьютерной томографией (СТ) и/или позитронно-эмиссионной томографией (ΡΕΤ) при включении в исследование, после 8 доз и через 42-49 суток после последнего лечения (ΕΟΤ). За отвечающими на лечение пациентами наблюдали каждые 3 месяца в течение периода до 1 года.
Оценки РК и иммуногенности проводили с использованием образцов крови, собираемых на момент включения, в конкретные временные точки во время лечения и при ΕΟΤ.
Результаты
В следующих ниже табл. 1-7 приведены результаты.
- 4 028574
Таблица 1. Демографические данные включения и характеристика заболевания
N
Получавшие лечение 44
Повышение дозы/сохранение повышенной дозы 28/16
Оцениваемые в отношении безопасности 44
Оцениваемые в отношении ответа 43
Возраст, средний (диапазон) 67 (36-82)
Мужского пола/женсксго пола 30/14
Гистология ГЬ ϋΣΒΟΣ МСЪ, МЗЬ, ЗЪЬ, смешанная Первичный диагноз 19 (43¾) 16 (36¾) 3, 4, 1, 1 Включение в исследование* 15 (34¾) 17 (39¾) 4, 0, 1, 1
Стадия III/IV при включении в исследование 39 (89й)
Среднее число предшествовавших схем лечения 3(1-8)
Пациенты с предшествовавшей терапией ритуксимабом 43 ¢98¾)
Пациенты с резистентным к ритуксимабу заболеванием 21 (48¾)
Предшествовавшая трансплантация стволовых клеток аутологичная/аллогенная 18 (41%)/1 (2%)
* у 6 отсутствуют гистологические данные на момент включения в исследование. Таблица 2. Повышение дозы
Уровень дозирования (мг/м2/ неделя) Включенные в исследование пациенты (предполагаемая доза) Включенные в исследование пациенты (фактическая доза)** ***· Пациент с предварительно определенной БЬТ
Период предварительно определенной ΏΠΤ Период лечения
<10 1 0 0
10 3 3 0 0
14 3 3 0 0
20 4 4 0 0
28 3 3 0 0
40 3 5 0 0
55** 22 21 0 0
6 4 1* 1* * У 1 пациента развивалась БЬТ после 2 доз: неитропения 3 степени, приводящая к перерыву в дозировании в течение 2 недель.
У 2 пациентов, получавших лечение при 70 мг/м2, развивалась отсроченная (>5 доз) значительная токсичность 2 степени: нечеткое зрение, ассоциированное с отложениями на роговице, и блокадой левой ножки пучка Гиса, которые учитывают для повышения дозы.
** В исследовании в качестве МТ1)/К1) (рекомендуемой дозы) определяли 55 мг/м2.
*** На одном исследовательском участке ошибочно не промывали линию для в/в введения при каждой инфузии исследуемого лекарственного средства. Не вводили мертвый объем 18 мл препарата, соответствующий 18 мг исследуемого лекарственного средства. Восьми пациентам, которые были включены в исследование на этом участке, в последствии переназначали их фактический уровень дозирования. Результаты исследования предоставлены на основании фактического уровня дозирования.
- 5 028574
Таблица 3. Гематологически не связанные ТЕАЕ 3-4 степени
Побочные эффекты* Уровни дозирования (мг/м2/неделю)
<10 I п=1) 10 (11=3) 14 (1=3) 20 (п=4) 28 (п=3) 40 (п=5) 55*** (1=21) 70 (1=4)
Повышенная гамма- глутамилтрансфераза 1
Холестаз 1 1
Оптическая нейропатия р*
Парестезия 2
Лобарная пневмония
Аллергический альвеолит ]_* *
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефа- лопатия 1 * *
* Побочные эффекты оценивали в соответствии с критериями Νίΐΐίοηίΐΐ Сапсег ПыННЛе Соттоп Тегтто1о§у Сп1епа Гог Лйуегзе Еуеп1з, уегзюп 3.
** Всего сообщали о 5 ЗЛЕ, где 4 являлись 3-4 степени.
*** При МТБ у 2 пациентов из когорты сохранения повышенной дозы развивалась обратимая токсичность 3 степени после 6-8 недель дозирования: оптическая нейропатия и парестезия. Эти виды отсроченной и кумулятивной токсичности учитывали для внесения изменений в протокол исследования в июле 2010 г. и изменения режима введения.
Таблица 4. Гематологическая токсичность 3-4 степени
Лабораторные необработанные данные Уровни дозирования (мг/м2/неделю)
<10 (п-1) 10 (п-3) 14 (п-3) 20 (1-4) ΪΙ Λ “ 40 (1-5) 55 (п-21) 70 (1-4)
Нейтропения 1 1 1 3 1
Лейкопения 1 3 1
Тромбоцитопения 3
Анемия 5
Таблица 5 Связанная офтальмологическая токсичность
Уровни дозирования (мг/м2/неделю)
<10 (п=1) 10 (п=3) 14 (п=3) 20 (1=4) 28 (п=3) 40 (п=5) 55 (ι=21) 70 (п=4)
Нарушения со стороны органов зрения 1-2 1 1 б 1
степени*
Нарушения со стороны органов зрения 3 степени** * 1
* включают нечеткое зрение (5), синдром сухого глаза (3), конъюнктивит (1), диплопию (2), раздражение глаз (1), отложения на роговице (1), кератит (1), кератоконъюнктивит (1), скотому (1).
** оптическая нейропатия (с ассоциированными симптомами 3-4 степени нечеткого зрения и раздражения глаз) представляет собой единственную офтальмологическую токсичность со степенью >2, описанную в исследовании.
- 6 028574
Таблица 6. Антилимфомная активность
ОКЕ (СЕ/РЕ) при активных дозах (>10 мг/м2) 12/40 (30%)
Частота ответа на ΜΤϋ 7/21 (33%)
Подтип ИНЬ при включении в исследование
эьвсь 5/15
ГЬ 6/15
Продолжительность ответа (недели) [5; 55+]*
* 3 пациента все еще отвечали на лечение в последнюю дату учета данных исследования.
Таблица 7. Средние (СУ% или минимальные-максимальные) фармакокинетические параметры 8ΛΚ3419 в плазме, наблюдаемые после повторного введения 8ΆΚ3419 (8-12 доз) при еженедельном режиме введения
Лечение 10 мг/м2 14 мг/м2 20 мг /м2 28 мг/м2 40 мг/м2 55 мг/м2 70 мг/м2
N 1 3 3 3 3 16 1
Неделя лечения 8 8 (8-8) 8 (8-8) 8 (8-8) 12 (8-12) 8 (8-12) 8
(неделя)
Доза (мг/м2) 4, 6 14,0 (14,016, 9) 19, 6 (19,6- 20,0) 28,2 (27,2- 30,4) 45, 1 (40,045, 1) 55, 2 (53,2- 61,9) 70,5
Стах (мкг/мл) 2,01 11, 4 (30) 14, 2 (31) 22, 8 (31) 35, 3 (30) 47,4 (33) 94,7
бгпах (сутки) 0,03 0, 03 (0,02- 0,06) 0, 02 (0,02- 0,19) 0, 04 (0,030, 05) 0, 06 (0,04- 3,89) 0,07 (0,06- 1,00) 0, 07
^последнее (сутки) 15, 01 23, 0 (22,042,0) 42, 8 (14,8048,11) 21,0 (6,89- 38,9) 41, 9 (6,8943,95) 20,0 (2,93- 48,0) 48,0
лисо-7 (сутки. мкг/мл) 8,07 50, 7 (31) 67, 3 (44) 84, 6 (65) 155 (30) 219 (44) 298
Τΐ/2Ξ (сутки) 5, 46 8,72 (9) 13, 5 (70) 5,28 (73) 9,8 (1) 7,93 (47) 13,0
СЬзз (л/сутки) 1,12 0, 58 (34) 0,817 (0,4351,20) 0,79 (75) 0, 60 (0,5070, 32 0,32 (49) 0, 442
Узз (л) 0,14 5, 94 (1) 6, 12 (5,966,29) 2,20 (95) 3, 32 <0,046, 55) 1,91 (66) 5, 03
Заключения
С использованием еженедельного режима введения 8ΆΚ3419 для 8-12 доз максимальная переносимая доза составляет 55 мг/м2/неделю.
8ΆΚ3419 демонстрирует обнадеживающую активность в отношении медленно развивающейся и прогрессирующей ЯНЬ с ΘΚΚ 33% при ΜΤΌ.
У 25 (58%) пациентов наблюдали уменьшение размеров опухоли.
В целом 8ΆΚ3419 является хорошо переносимым со средним общим числом доз на пациента 8 и средней относительной интенсивностью дозы 0,96 при ΜΤΌ. Следует отметить отсутствие значительной миелосупрессии, что делает 8ΆΚ3419 привлекательным ДОС для комбинирования с общепринятой химиотерапией. При еженедельном режиме введения офтальмологическая токсичность (все степени) составляет 22% (2% 3/4 степени), тогда как при протоколе введения в течение 3 недель офтальмологическая токсичность (все степени) составляла 43,5% с 15,4% 3/4 степени.
- 7 028574
Парные биопсии до и после лечения позволили продемонстрировать, что накопление БМ4 в опухолях снижает уровень экспрессии белка СБ19 и блокаду митоза, подтверждая механизм действия лекарственного средства.
На основании клинических данных двух видов токсичности 3 степени (оптическая нейропатия и парестезия) с поздним началом, подтверждаемых данными РК, демонстрирующими накопление лекарственного средства после еженедельного дозирования, в протокол вносили изменение для оценки оптимизированного режима введения, состоящего из дозирования в течение 4 недель 55 мг/м2 с последующими 4 дополнительными дозами, вводимыми однократно каждые 2 недели.
Пример 2. Конъюгат НиВ4-ОМ4, вводимый еженедельно, а затем раз в две недели (схема введения цте/ц2те) пациентам с рецидивирующей/рефрактерной СБ19-положительной В-клеточной неходжкинской лимфомой (клиническое испытание с внесенными изменениями исследования ТЕБ6829)
На основании клинических данных двух последних видов токсичности с поздним началом, подтвержденных данными РК, демонстрирующими, что стабильное состояние получают через 3-4 недели лечения, в протокол, описанный в примере 1, вносили изменения для оценки оптимизированного режима, включающему 4 недельное дозирование 55 мг/м2 с последующими 4 дополнительными дозами, вводимыми однократно каждые 2 недели (продолжающееся).
Задачи исследования и способы являются идентичными примеру 1, за исключением того, что 8ЛК3419 в качестве единственного средства вводили в/в по схеме, включающей 4 недельное дозирование с последующими 4 дозами раз в две недели при КБ.
Кроме того, лекарственный продукт 8ЛК3419 являлся доступным в виде концентрированного раствора для инфузии при 125 мг/25 мл, т.е. 5 мг/мл в отношении активного вещества, поставляемого в 30мл флаконах из прозрачного стекла.
Исследование примера 1 продлевали для лечения 25 пациентов по оптимизированному режиму.
Результаты
Результаты приведены в следующих ниже табл. 8-12.
Таблица 8. Демографические данные включения и характеристика заболевания
N
Получавшие лечение 25
Оцениваемые в отношении безопасности* 25
Оцениваемые в отношении ответа* 25
Допущенные к дополнительному исследованию диагностических Оиомаркеров (биопсия при включении в исследование) 13
Возраст, средний (диапазон) 70 (37-85)
Мужского пола/женского пола 12/13
ЕСОО РЗ (0/1/2) 13/9/3
Гистология Первичный диагноз Включение в исследование
ЕЪ 6 (24%) 7 (23%)
ШВСЬ 11 (44%) 9 (38%)
МСЬ, МЬЬ, другое 2, 1,5 2,2, 5
ΙΙΙ/ΐν стадия по Апп АгЬог в момент включения в исследование 24 (96%)
Среднее число до схемы лечения химиотерапией (диапазон) 2 (1-8)
Пациенты с предшествовавшей терапией на основе ритуксимаба 24 (96%)
Пациенты, резистентные** к последней схеме лечения 7 (23%)
Последняя схема лечения, включающая ритуксимаб 3
Предшествовавшая аутологичная трансплантация стволовых клеток *4 пациента ошибочно получали заниженную дозу, и им вводили 40 мг/м2; 21 пациент фактически получал планируемую дозу 55 мг/м2.
** Рефрактерный статус = прогрессирующий при лечении или в течение 6 месяцев после конца лечения.
- 8 028574
Таблица 9. Клинические АЕ у пациента (>10%) независимо от отношения к исследуемому лекарственному средству (N=25)
Все степени* 3-4 степени**
Астения 7 (28, 08) 1
Диарея 4 (16,08) 1
Боль в животе/ в верхней части 4 (16,08) -
Тошнота 3 (12,08) -
Запор 3 (12,0¾) -
Бронхит 3 (12,0¾) -
Пирексия 3 (12,0й) -
Миалгия 3 (12,0¾) -
* обратимое нечеткое зрение 1 степени и парестезия 1 степени описаны у 1 пациента каждая.
** другие 3-4 степени, описанные в исследовании (каждый 1 случай): увеит, пиелонефрит, инфаркт миокарда, лимфатический отек.
Таблица 10. Гематологическая токсичность (N=25)
Лабораторные необработанные данные Все степени 3 степень 4 степень
Лейкопения 18 2 (1) * 1
Нейтропения 12 3 (2) * 3 (2) *
Анемия 23 1 -
Тромбоцитопения 16 3 (2) * 1 (0) *
* 2 пациента получали дополнительную противораковую терапию без исключения из гематологической характеристики. 1 пациент отклонялся от нормы при включении в исследование и ее включали с 3 степенью нейтропении/лейкопении.
Таблица 11. Антилимфомная активность при схеме с|\у/с|2\у
ОРР (СР/РР) 7/25 (288), включая 3 СРи*
ОРР в подтипе БЬВСЬ 3/9 (33%)
Уменьшение размера опухоли 64%
Продолжительность ответа (недели) [8; 35+]** следует уточнить
*1 СКи у пациента, резистентного к последней схеме лечения ** х пациентов все еще отвечали на лечение в последнюю дату учета данных исследования
Таблица 12. Средние(СУ%) РК параметры 8ЛК3419 после первой и последней дозы 8ЛК3419
N бгПАХ3 (сутки) Стах (мкг/ мл) дисо-? (мкг сутки/ мл) (мкг/ мл) С135 (л/ сутки) Узз (Л) (сутки)
1-ое введение 3ΑΕ3419 20 0, 06 [0,040,24] 28, 6 (19) 107 (22) 15, 3 (22) Н/П Н/П Н/П
Последние введение 3ΑΚ3419 9 0, 06 41, 6 260 18, 6 0, 433 4,34 7, 99
(С 5-ГО по 12-е введение) [0,060,22] (26) (31) (31) (56) (28) (27)
Стах: максимальная наблюдаемая концентрация; 1тах: первый момент времени получения Стах; ЛИС: область под кривой концентрации в сравнении с кривой времени; Саед: средняя концентрация во время интервала дозирования; СЬзз: клиренс при стабильном состоянии; Узз: объем распределения при стабильном состоянии; ΐ1/2ζ: конечный период полувыведения. а: среднее значение [минимальное-максимальное], ь: Т соответствует интервалу дозирования (через 7 суток и 14 суток после 1-го и последнего введения соответственно); Н/П: неприменимо.
Заключения
Среднее число получаемых доз составляло 8, как планировали, со средней относительной интенсивностью дозы 1,0 [0,8-1,0] при КО.
Наиболее частые связанные ТЕАЕ представляли собой астению у 5 (23,8%) пациентов (1 случай 3 степени) и желудочно-кишечные нарушения у 7 (33%) пациентов. Обратимое нечеткое зрение/случай в
- 9 028574 отношении роговицы 1 степени возникал у 1 пациента. Гематологическая токсичность 3-4 степени являлась минимальной.
Уменьшение размера опухоли наблюдали у 16 (64%) пациентов. У семи (28%) пациентов получали целевой ответ, включая 1 СК и 3 полных ответа (СКи). Частота ответа по существу сохранялась при прогрессирующем заболевании (3/9 пациенты с ИГВСЬ).
В заключении схема, включающая 4 недельное дозирование с последующим 4 дозами раз в две недели, демонстрирует улучшенный профиль безопасности по сравнению с тестируемыми ранее режимами введения, где клиническая эффективность по существу сохранялась при прогрессирующей лимфоме.
Общие заключения
ΜΤΟ/КИ 8ЛК3419 определяли во время этого исследования как 55 мг/м2 (максимальная переносимая доза), тогда как максимальная вводимая доза (ΜΛΌ) составляла 70 мг/м2.
Для оптимизированного режима введения (55 мг/м2 еженедельно/раз в две недели) продемонстрировали улучшенные профиль безопасности по сравнению с ранее тестируемыми режимами с выраженным клиническим контролем частоты возникновения и тяжести связанной с АЭС (изменением роговицы)/ОМ4 (нейро-, пищеварительной и гематологической) токсичности.
При обоих режимах введения наблюдали антилимфомную активность приблизительно у 30% пациентов при 55 мг/м2 ΜΤΟ/КИ, в частности у пациентов с прогрессирующей гистологией (ОГВСЬ) в этой дозе при рекомендуемом режиме введения еженедельно/раз в две недели.

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения В-клеточных злокачественных новообразований, экспрессирующих СИ19, у нуждающегося в этом пациента, являющегося человеком, включающий введение указанному пациенту начальной дозы 55 мг/м2 иммуноконъюгата майтанзиноида с антителом против СИ19 и ряда последующих доз 55 мг/м2 указанного иммуноконъюгата, где последующие дозы отделены по времени друг от друга приблизительно на одну неделю и где указанный иммуноконъюгат содержит антитело, которое специфически связывается с антигеном СИ19, включающее:
    a) СИК1 тяжелой цепи, содержащую δΝ^ΜΗ (δΕΟ ГО N0.4); СИК2 тяжелой цепи, содержащую ΕΙΌΡδΌδΥΤΝ (δΕΟ ΙΌ N0.5); и СИК3 тяжелой цепи, содержащую ΟδΝΡΥΥΥΆΜΌΥ (δΕΟ ΙΌ N0.6); и
    b) СИК1 легкой цепи, содержащую δΆδδΟνΝΥΜΗ (δΕΟ ΙΌ N0.1); СИК2 легкой цепи, содержащую ΌΤδΚΓΆδ (δΕΟ ΙΌ N0.2); и СИК3 легкой цепи, содержащую ΗφΚΟδΥΤ (δΕΟ ΙΌ N0.3).
  2. 2. Способ по п.1, где за введением начальной дозы следует введение от 6 до 14 последующих доз, разделенных во времени друг от друга приблизительно одной неделей.
  3. 3. Способ по п.1, где за введением начальной дозы следует введение по меньшей мере 6 последующих доз, разделенных во времени друг от друга приблизительно одной неделей.
  4. 4. Способ по п.1, где указанный способ дополнительно включает введение последующих доз приблизительно 55 мг/м2 указанного иммуноконъюгата, разделенных во времени друг от друга приблизительно двумя неделями.
  5. 5. Способ по п.4, где указанный способ включает стадии введения пациенту начальной дозы приблизительно 55 мг/м2 указанного иммуноконъюгата, введения пациенту по меньшей мере 3 последующих доз приблизительно 55 мг/м2 указанного иммуноконъюгата, разделенных во времени друг от друга приблизительно одной неделей, и введения пациенту по меньшей мере 3 последующих доз приблизительно 55 мг/м2 указанного иммуноконъюгата, разделенных во времени друг от друга приблизительно двумя неделями.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-5, где указанное В-клеточное злокачественное новообразование, экспрессирующее СИ19, представляет собой лейкоз или лимфому.
  7. 7. Способ по п.6, где лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому (ИНЬ).
  8. 8. Способ по п.6, где лейкоз представляет собой острый лимфобластный лейкоз (АТЬ).
  9. 9. Способ по п.7, где неходжкинская лимфома представляет собой диффузную крупноклеточную Вклеточную лимфому (ОГВСЬ), фолликулярную лимфому (РЬ), лимфому мантийных клеток (ΜΟΓ), лимфому клеток маргинальной зоны (ΜΖΓ), мелкоклеточную лимфому (δΓΓ) или макроглобулинемию Вальденстрема (\νΜ).
  10. 10. Способ по п.7, где неходжкинская лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную неходжкинскую лимфому.
  11. 11. Способ по п.7, где указанный пациент уже подвергался лечению неходжкинской лимфомы.
  12. 12. Способ по п.7, где неходжкинская лимфома является резистентной к ритуксимабу.
  13. 13. Способ по п.7, где указанному пациенту проводили трансплантацию аутологичных или аллогенных стволовых клеток.
  14. 14. Способ по любому из пп.1-13, где указанный иммуноконъюгат вводят внутривенно.
  15. 15. Способ по любому из пп.1-14, где майтанзиноид представляет собой ΌΜ4.
  16. 16. Способ по п.15, где антитело конъюгировано с ΌΜ4 через расщепляемый линкер.
  17. 17. Способ по п.16, где расщепляемый линкер представляет собой ^сукцинимидил^-С-пири- 10 028574 дилдитио)бутаноат (8ΡΌΒ).
  18. 18. Способ по п.14, где указанный иммуноконъюгат содержит антитело НиВ4, конъюгированное с ΌΜ4 через линкер 8ΡΌΒ.
  19. 19. Способ по любому из пп.1-18, где указанный иммуноконъюгат имеет следующую ниже формулу:
  20. 20. Способ по любому из пп.1-17, где антитело содержит легкую цепь с последовательностью 8ЕЦ ГО N0.7 и тяжелую цепь с последовательностью 8ЕЦ ГО N0.8.
  21. 21. Способ по любому из пп.1-17, где указанный иммуноконъюгат содержит антитело НиВ4.
  22. 22. Способ по любому из пп.1-17, где указанный иммуноконъюгат представляет собой конъюгат НиВ4-ЭМ4.
  23. 23. Способ по п.18, отличающийся тем, что 3,5 молекул ΌΜ4 связаны через линкер 8ΡΌΒ с каждой молекулой антитела НиВ4.
  24. 24. Способ лечения В-клеточных злокачественных новообразований, экспрессирующих 0Ό19, у нуждающегося в этом пациента, включающий введение указанному пациенту 4 доз 55 мг/м2 иммуноконъюгата майтанзиноида с антителом против 0Ό19, отделенных по времени друг от друга на одну неделю, и введение указанному пациенту 4 последующих доз 55 мг/м2 иммуноконъюгата, отделенных по времени друг от друга на две недели, где указанный иммуноконъюгат содержит антитело, которое специфически связывается с антигеном 0Ό19, включающее:
    a) 0ΌΚ1 тяжелой цепи, содержащую 8ЖУМН (8ЕЦ ГО N0.4); СГОР2 тяжелой цепи, содержащую ΕΙΌΡ8Ό8ΥΤΝ (8ЕС ГО N0.5); и 0ΌΚ3 тяжелой цепи, содержащую Ο8ΝΡΥΥΥΆΜΌΥ (8ЕС ГО N0.6); и
    b) СГОР1 легкой цепи, содержащую 8Α88ΟVNΥΜН (8ЕЦ ГО N0.1); СГОР2 легкой цепи, содержащую ΌΤ8ΚΕΆ8 (8ЕС ГО N0.2); и 0ΌΚ3 легкой цепи, содержащую Β0ΡΟ8ΥΤ (8ЕЦ ГО N0.3), где майтанзиноид представляет собой ΌΜ4 и где антитело конъюгировано с ΌΜ4 через линкер ^сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)бутаноат (8ΡΌΒ).
  25. 25. Способ по п.24, в котором антитело содержит легкую цепь с последовательностью 8ЕЦ ГО N0.7 и тяжелую цепь с последовательностью 8ЕЦ ГО N0.8.
  26. 26. Способ по п.24 или 25, в котором антителом является антитело НиΒ4.
EA201391714A 2011-05-17 2012-05-16 Способ лечения b-клеточных злокачественных новообразований, экспрессирующих cd19 EA028574B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11290232A EP2524929A1 (en) 2011-05-17 2011-05-17 Use of anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of CD19+ B-cell malignancies syptoms
EP11290232.5 2011-05-17
PCT/EP2012/059141 WO2012156455A1 (en) 2011-05-17 2012-05-16 Use of anti-cd19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of b-cell malignancies symptoms

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391714A1 EA201391714A1 (ru) 2014-03-31
EA028574B1 true EA028574B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=46085972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391714A EA028574B1 (ru) 2011-05-17 2012-05-16 Способ лечения b-клеточных злокачественных новообразований, экспрессирующих cd19

Country Status (30)

Country Link
US (2) US9555126B2 (ru)
EP (2) EP2524929A1 (ru)
JP (4) JP6050328B2 (ru)
KR (1) KR20140043388A (ru)
CN (2) CN107007840A (ru)
AR (1) AR086412A1 (ru)
AU (3) AU2012258254B2 (ru)
BR (1) BR112013029330A8 (ru)
CA (1) CA2835738A1 (ru)
CL (1) CL2013003272A1 (ru)
CO (1) CO6821893A2 (ru)
CR (1) CR20130593A (ru)
DO (1) DOP2013000260A (ru)
EA (1) EA028574B1 (ru)
EC (1) ECSP13013084A (ru)
GT (1) GT201300276A (ru)
IL (3) IL229380B (ru)
MA (1) MA35180B1 (ru)
MX (1) MX347019B (ru)
MY (1) MY163736A (ru)
NI (1) NI201300119A (ru)
PE (1) PE20141018A1 (ru)
PH (1) PH12017501368A1 (ru)
SG (2) SG10201609729VA (ru)
TN (1) TN2013000468A1 (ru)
TW (3) TWI601537B (ru)
UA (1) UA114401C2 (ru)
UY (1) UY34077A (ru)
WO (1) WO2012156455A1 (ru)
ZA (1) ZA201309400B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2524929A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-21 Sanofi Use of anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of CD19+ B-cell malignancies syptoms
EP2777714A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-17 NBE-Therapeutics LLC Method of producing an immunoligand/payload conjugate by means of a sequence-specific transpeptidase enzyme
WO2015031815A2 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Immunogen, Inc. Antibodies and assays for detection of folate receptor 1
CN105837689B (zh) * 2015-01-13 2020-06-19 博生吉安科细胞技术有限公司 抗cd19单克隆抗体及其制备方法
WO2016180941A1 (en) * 2015-05-13 2016-11-17 Sanofi Liquid compositions for anti-cd19 antibody-drug conjugates
CN114601931B (zh) 2015-05-26 2023-09-01 莫佛塞斯公司 抗-cd19抗体和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的组合及其用途
RS62260B1 (sr) 2015-08-21 2021-09-30 Morphosys Ag Kombinacije i njihova upotreba
WO2017049149A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Immunogen, Inc. Therapeutic combinations comprising anti-folr1 immunoconjugates
US20170189548A1 (en) 2015-11-25 2017-07-06 Immunogen, Inc. Pharmaceutical formulations and methods of use thereof
HUE054860T2 (hu) 2016-05-30 2021-10-28 Morphosys Ag Eljárás betegekben CD19 elleni ellenanyagon alapuló terápia terápiás hasznosságának elõrejelzésére
KR102533875B1 (ko) 2016-06-27 2023-05-18 모르포시스 아게 항-cd19 항체 제제
PL3532098T3 (pl) 2016-10-28 2022-01-31 Morphosys Ag Kombinacja przeciwciała anty cd19 z inhibitorem blc-2 i ich zastosowania
WO2018183494A1 (en) * 2017-03-31 2018-10-04 Immunogen, Inc. Cd19-targeting antibody-drug conjugates
CA3057749A1 (en) * 2017-04-20 2018-10-25 Adc Therapeutics Sa Combination therapy
MX2019015042A (es) 2017-06-14 2020-08-06 Adc Therapeutics Sa Regimen de dosificacion.
CN109535253B (zh) 2017-09-21 2022-11-04 上海药明生物技术有限公司 新型抗cd19抗体
TW201934187A (zh) 2018-01-12 2019-09-01 美商免疫遺傳股份有限公司 抗體藥物結合、純化、及調配之方法
KR20220027828A (ko) 2019-04-26 2022-03-08 이뮤노젠 아이엔씨 캄프토테신 유도체
CA3137664A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Morphosys Ag Anti-cd19 therapy in patients having a limited number of nk cells
IL292181A (en) 2019-10-31 2022-06-01 Morphosys Ag Anti-cd19 therapy in combination with lenalidomide for the treatment of leukemia or lymphoma
CN115151565A (zh) 2019-10-31 2022-10-04 莫佛塞斯公司 包含抗CD19抗体和γδT细胞的抗肿瘤组合疗法
JP2022552748A (ja) * 2019-10-31 2022-12-19 フォーティ セブン， インコーポレイテッド 抗ｃｄ４７及び抗ｃｄ２０による血液癌の治療
CN111303286B (zh) * 2019-12-05 2022-05-20 常州费洛斯药业科技有限公司 一种anti-CD19的全人源抗体或抗体片段及其嵌合抗原受体和应用
CA3181827A1 (en) 2020-06-22 2021-12-30 Morphosys Ag Anti-tumor combination therapy comprising anti-cd19 antibody and polypeptides blocking the sirp?-cd47 innate immune checkpoint
EP4225794A1 (en) 2020-10-06 2023-08-16 Xencor, Inc. Biomarkers, methods, and compositions for treating autoimmune disease including systemic lupus erythematous (sle)
KR20230131464A (ko) 2020-12-04 2023-09-13 모르포시스 아게 항-cd19 병용 요법
WO2023073645A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapy comprising anti-cd19 antibody and sumo-activating enzyme inhibitor
WO2024038115A1 (en) 2022-08-17 2024-02-22 Morphosys Ag Therapy comprising anti-cd19 antibody and ezh2 modulators

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004103272A2 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Immunogen, Inc. Improved cytotoxic agents comprising new maytansinoids
WO2010128087A2 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Biotest Ag Uses of immunoconjugates targeting cd138
WO2011050180A1 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 Immunogen, Inc. Novel dosing regimen and method of treatment

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2427858A1 (en) * 2000-11-03 2002-05-10 University Of Vermont And State Agricultural College Compositions for inhibiting grb7
EP2066349B1 (en) * 2006-09-08 2012-03-28 MedImmune, LLC Humanized anti-cd19 antibodies and their use in treatment of tumors, transplantation and autoimmune diseases
EP3100745B1 (en) * 2009-02-05 2018-04-18 Immunogen, Inc. Novel benzodiazepine derivatives
EP2524929A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-21 Sanofi Use of anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of CD19+ B-cell malignancies syptoms
EP2550975A1 (en) * 2011-07-29 2013-01-30 Sanofi Combination therapy for the treatment of CD19+ B-cell malignancies symptoms comprising an anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate and rituximab

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004103272A2 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Immunogen, Inc. Improved cytotoxic agents comprising new maytansinoids
WO2010128087A2 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Biotest Ag Uses of immunoconjugates targeting cd138
WO2011050180A1 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 Immunogen, Inc. Novel dosing regimen and method of treatment

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BANU, E.: "194 POSTER How to prescribe standard chemotherapy or targeted-therapy using a fully featured relational database", EUROPEAN JOURNAL OF CANCER. SUPPLEMENT, PERGAMON, OXFORD, GB, vol. 6, no. 12, 1 October 2008 (2008-10-01), GB, pages 61 - 62, XP025534256, ISSN: 1359-6349, DOI: 10.1016/S1359-6349(08)72126-8 *
BIOLOGICAL ABSTRACTS, 1 November 2009, Philadelphia, PA, US; abstract no. PREV201000351579, YOUNES ANAS, ET AL: "Phase I Multi-Dose Escalation Study of the Anti-CD19 Maytansinoid Immunoconjugate SAR3419 Administered by Intravenous (IV) Infusion Every 3 Weeks to Patients with Relapsed Refractory B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma (NHL)" XP002659847 *
P. R. HELFT: "A Phase I Study of Cantuzumab Mertansine Administered as a Single Intravenous Infusion Once Weekly in Patients with Advanced Solid Tumors", CLINICAL CANCER RESEARCH, ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH, vol. 10, no. 13, 1 July 2004 (2004-07-01), pages 4363 - 4368, XP055007731, ISSN: 10780432, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0088 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014515036A (ja) 2014-06-26
SG10201609729VA (en) 2016-12-29
US9555126B2 (en) 2017-01-31
CL2013003272A1 (es) 2014-08-01
GT201300276A (es) 2015-03-23
UY34077A (es) 2013-01-03
UA114401C2 (uk) 2017-06-12
JP2017081926A (ja) 2017-05-18
JP2019142961A (ja) 2019-08-29
NZ618012A (en) 2016-03-31
CN107007840A (zh) 2017-08-04
NI201300119A (es) 2014-02-28
IL257475A (en) 2018-06-28
AR086412A1 (es) 2013-12-11
EP2524929A1 (en) 2012-11-21
JP6050328B2 (ja) 2016-12-21
DOP2013000260A (es) 2014-01-31
US20170196988A1 (en) 2017-07-13
SG194894A1 (en) 2013-12-30
BR112013029330A8 (pt) 2018-01-30
IL263728A (en) 2019-01-31
BR112013029330A2 (pt) 2016-11-29
WO2012156455A1 (en) 2012-11-22
MX2013013455A (es) 2014-02-17
JP6181273B2 (ja) 2017-08-16
PE20141018A1 (es) 2014-08-27
IL229380B (en) 2018-02-28
MX347019B (es) 2017-04-07
CR20130593A (es) 2014-01-09
AU2018201504A1 (en) 2018-03-22
US20140072587A1 (en) 2014-03-13
JP2018021020A (ja) 2018-02-08
AU2012258254B2 (en) 2016-04-21
AU2012258254A1 (en) 2013-05-02
ZA201309400B (en) 2015-04-29
EA201391714A1 (ru) 2014-03-31
TW201834687A (zh) 2018-10-01
CO6821893A2 (es) 2013-12-31
TW201249460A (en) 2012-12-16
EP2710034A1 (en) 2014-03-26
CN103547596A (zh) 2014-01-29
CA2835738A1 (en) 2012-11-22
TW201726167A (zh) 2017-08-01
TN2013000468A1 (en) 2015-03-30
MA35180B1 (fr) 2014-06-02
PH12017501368A1 (en) 2018-01-29
AU2016206317A1 (en) 2016-08-11
KR20140043388A (ko) 2014-04-09
MY163736A (en) 2017-10-31
ECSP13013084A (es) 2014-01-31
TWI601537B (zh) 2017-10-11
IL229380A0 (en) 2014-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028574B1 (ru) Способ лечения b-клеточных злокачественных новообразований, экспрессирующих cd19
US20190381172A1 (en) Stable formulations for anti-cd19 antibodies and antibody-drug conjugates
CN107854439A (zh) 针对人程序性死亡受体pd‑1的抗体的稳定制剂和有关的治疗
JP2022529332A (ja) 抗ＢＣＭＡ抗体及びγ－セクレターゼ阻害剤を使用した併用療法
WO2018223923A1 (zh) Pd-1抗体与vegf配体或vegf受体抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
AU2011278227A1 (en) Superior efficacy of CD37 antibodies in CLL blood samples
CA3101790A1 (en) Anti-cd37 immunoconjugate dosing regimens
TW201801746A (zh) Cd33抗體藥物結合物與化學治療劑之組合
KR20200130356A (ko) 항-조직 인자 항체-약물 접합체 및 암 치료에서의 그의 용도
KR20210046016A (ko) 항-조직 인자 항체-약물 접합체 및 암 치료에서의 그의 용도
KR20200135416A (ko) 백금-기반 작용제와 항-조직 인자 항체-약물 접합체의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법
JP2022520572A (ja) 免疫グロブリン軽鎖に対するモノクローナル抗体と、抗体産生細胞および他の免疫細胞上のｃｄ３８細胞膜分子に対するモノクローナル抗体の組み合わせによるａｌアミロイドーシスの処置
CN111808196B (zh) 抗pd-1抗体及其用途
JP2022513405A (ja) 抗ｃｄ１２３免疫複合体を用いた治療法
US20240150483A1 (en) COMPOSITIONS COMPRISING 4-1BB and OX40 BINDING PROTEINS AND METHODS OF USE
OA16782A (en) Use of anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of Bcell malignancies symptoms.
US20220111008A1 (en) Use of il-15 protein complex joint pd-l1 antibody for treating tumor diseases
KR20230023650A (ko) 항-cd30 항체-약물 컨쥬게이트의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법
NZ618012B2 (en) Use of anti-cd19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of b-cell malignancies symptoms

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU