KR102533875B1 - 항-cd19 항체 제제 - Google Patents

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KR102533875B1 KR1020197002043A KR20197002043A KR102533875B1 KR 102533875 B1 KR102533875 B1 KR 102533875B1 KR 1020197002043 A KR1020197002043 A KR 1020197002043A KR 20197002043 A KR20197002043 A KR 20197002043A KR 102533875 B1 KR102533875 B1 KR 102533875B1
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안드레아스 란게르
마틴 헤슬링
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모르포시스 아게
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Abstract

본 개시내용은 항-CD19 항체의 제약 제제를 기재한다.

Description

항-CD19 항체 제제
본 개시내용은 항-CD19 항체의 안정적인 동결건조 제약 제제에 관한 것이고, 이러한 제제의 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다.
B 세포는 체액 면역 반응에서 큰 역할을 하는 림프구이다. B 세포는 대부분의 포유류의 골수에서 생성되고, 순환하는 림프 풀(pool)의 5% 내지 15%를 차지한다. B 세포의 주 기능은 다양한 항원에 대한 항체를 생성하는 것이며, 이는 적응성 면역계의 필수적 구성요소이다.
면역계를 조절하는 데 있어 B 세포의 중요한 역할로 인해, B 세포의 조절장애는 다양한 장애, 예컨대 림프종, 및 백혈병과 연관된다. 이들은 비-호지킨 림프종(NHL), 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL)을 포함한다.
인간 CD19 분자는, 전-B 세포, 조기 발생 B 세포(즉, 미성숙 B 세포), 혈장 세포 내로의 말기 분화를 통한 성숙 B 세포, 및 악성 B 세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 인간 B 세포의 표면 상에서 발현되는 구조적으로 뚜렷한 세포 표면 수용체이다. CD 19는 대부분의 전-B 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 비-호지킨 림프종, B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 프로-림프구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 통상적 급성 림프구성 백혈병, 및 일부 눌(null)-급성 림프모구성 백혈병에 의해 발현된다(Nadler et al, J. Immunol., 131 :244-250 (1983); Loken et al, Blood, 70:1316-1324 (1987); Uckun et al, Blood, 71 :13- 29 (1988); Anderson et al, 1984. Blood, 63:1424-1433 (1984); Scheuermann, Leuk. Lymphoma, 18:385-397(1995)). 혈장 세포 상의 CD19의 발현은 또한, 이것이 분화된 B 세포 종양, 예컨대 다발성 골수종, 형질세포종, 왈덴스트롬 종양(Waldenstrom's tumor) 상에서 발현될 수 있음을 시사한다(Grossbard et al., Br. J. Haematol, 102:509- 15(1998); Treon et al, Semin. Oncol, 30:248-52(2003)).
따라서, CD 19 항원은 비-호지킨 림프종(본원에 기재된 각각의 서브타입을 포함함), 만성 림프구성 백혈병 및/또는 급성 림프모구성 백혈병의 치료에서 면역요법에 대한 표적이다.
MOR208(이전 명칭 XmAb5574)은 CD19에 결합하는 Fc 엔지니어링된 인간화 모노클로날 항체이다. XmAb 엔지니어링된 돌연변이로 인한, MOR208 Fc의 FcgR에 대한 결합 증가는, 변형되지 않은 항체에 비해, 종양에 대한 시험관내 항체 의존적 세포-매개 세포독성(ADCC), 항체 의존적 세포-매개 식균작용(ADCP), 및 직접적 세포독성 효과(아폽토시스)를 현저히 상승시킨다. MOR208은 보체 의존적 세포독성을 매개하는 것으로 나타난 바 없다.
MOR208은 CLL, ALL 및 NHL에서의 임상 시험에서 연구되었거나 또는 현재 연구되고 있다. 구체적으로, "Safety and Tolerability of XmAb®5574 in Chronic Lymphocytic Leukemia"의 표제의 임상 시험 I기, 및 "Study of Fc-Optimized Anti-CD19 Antibody (MOR208) to treat B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL)"의 표제의 임상 시험 IIa기가 완료되어 있다. "Study of Fc-Optimized Anti-CD19 Antibody (MOR208) to Treat Non-Hodgkin's Lymphoma (NHL)"의 표제의 임상 시험 IIa기가 모집 완료되었다. 그리고 하기 임상 시험이 진행 중에 있다: "A Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of MOR208 With Bendamustine(BEN) Versus Rituximab(RTX) With BEN in Adult Patients With Relapsed or Refractory Diffuse Large B-cel Lymphoma(DLBCL)(B-MIND)"의 표제의 임상 시험 II/III기, "Study to Evaluate Efficacy and Safety of MOR208 With Idelalisib in R/R CLL/SLL Patients Pretreated With BTKi"의 표제의 임상 시험 II기, " A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Lenalidomide With MOR208 in Patients With R-R DLBCL"의 표제의 임상 시험 II기, 및 "Phase II MOR208 in Combination With Lenalidomide for Patients With Relapsed or Refractory CLL, SLL or PLL or Older Patients With Untreated CLL, SLL or PLL"의 표제의 임상 시험 II기.
항체는 복잡한 3차원 구조에 추가로 다수의 관능기를 갖기 때문에, 치료 항체 및 항체 단편은, 전통적인 유기 및 무기 약물 소분자에 비해 크고 보다 복잡한 분자이고, 따라서, 이러한 단백질의 제제는 특수한 도전을 갖는다. 단백질이 생물학적으로 활성으로 유지되기 위해, 제제는, 단백질의 다수의 관능기를 분해로부터 보호하면서 동시에 적어도 단백질의 아미노산의 코어 서열의 구조적 일체성을 보존하여야 한다. 항체의 제제는 짧은 사용 수명을 가질 수 있고, 제제화된 항체는 저장 동안 화학적 및 물리적 불안정성에 기인하여 생물학적 활성을 잃을 수 있다. 단백질 분해에 대한 가장 통상적인 3가지 경로는 단백질 응집, 탈아미드화 및 산화이다(Cleland et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 10(4): 307-377(1993)). 구체적으로는, 응집은 잠재적으로 환자에서의 증가된 면역 반응을 초래할 수 있어, 안전성 문제로 이어지며, 이는 최소화되거나 방지되어야 한다.
본 발명의 목적은 항-CD19 항체의 제제, 구체적으로는 적합한 사용 수명을 갖는 항-CD19 항체의 제제를 제공하는 것이다.
치료 항체에 적합한 제제는, 환자로의 투여를 위한 용액을 제공하도록 재구성될 수 있는 수성 제약 조성물 또는 동결건조물일 수 있다.
항체를 포함하는 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다. 하나의 양태에서, 제제는 항-CD19 항체, 완충제, 수크로스, 및 계면활성제를 포함하며, 여기서 제제는 약 6.0의 pH를 갖고, 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00001
의 중쇄 불변 도메인 및 서열
Figure 112019007554566-pct00002
의 경쇄 불변 도메인을 포함한다.
하나의 양태에서는, 약 20 mg/ml 내지 약 125 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 완충제, 약 0.005%(w/v) 내지 약 0.06%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며,
a) 약 180 mM 내지 약 240 mM 농도의 트레할로스
또는
b) 약 180 mM 내지 약 240 mM 농도의 만니톨 및 약 10 mM 내지 약 50 mM 농도의 수크로스
를 추가로 포함하는 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 서열 SYVMH(서열 번호: 1)로 구성된 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG(서열 번호: 2)로 구성된 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY(서열 번호: 3)로 구성된 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY(서열 번호: 4)로 구성된 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS(서열 번호: 5)로 구성된 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT(서열 번호: 6)로 구성된 LCDR3 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 서열 SYVMH(서열 번호: 1)의 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG(서열 번호: 2)의 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY(서열 번호: 3)의 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY(서열 번호: 4)의 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS(서열 번호: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT(서열 번호: 6)의 LCDR3 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00003
의 가변 중쇄 및 서열
Figure 112019007554566-pct00004
의 가변 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00005
의 중쇄 불변 도메인 및 서열
Figure 112019007554566-pct00006
의 경쇄 불변 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, 제제 중의 항-CD19 항체는 약 20 mg/ml 내지 약 80 mg/ml의 농도를 갖는다. 일부 구현예에서, 제제 중의 항-CD19 항체는 약 40 mg/ml의 농도를 갖는다.
일부 구현예에서, 제제 중의 상기 완충제는 시트레이트 완충제 또는 포스페이트 완충제이다.
일부 구현예에서, 제제 중의 상기 트레할로스는 약 200 mM이다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 트레할로스는 200 mM이다.
일부 구현예에서, 제제 중의 상기 만니톨은 약 219 mM이고, 제제 중의 수크로스는 약 29 mM이다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 만니톨은 219 mM이고, 제제 중의 수크로스는 약 29 mM이다.
일부 구현예에서, 제제는 약 6.0의 pH를 갖는다. 일부 구현예에서, 제제는 6.0의 pH를 갖는다.
일부 구현예에서, 제제 중의 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20이다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20)는 약 0.005%(w/v) 내지 약 0.06%(w/v)이다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20)는 약 0.02%(w/v)이다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20)는 0.02%(w/v)이다.
추가의 양태에서는, 약 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 시트레이트, 약 200 mM 농도의 트레할로스, 약 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 약 6.0의 pH를 포함하는 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
추가의 양태에서는, 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 25 mM 농도의 시트레이트, 200 mM 농도의 트레할로스, 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 6.0의 pH를 포함하는 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
추가의 양태에서는, 약 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 시트레이트, 약 219 mM 농도의 만니톨, 약 29 mM 농도의 수크로스, 약 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0 의 pH를 포함하는 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
추가의 양태에서는, 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 25 mM 농도의 시트레이트, 219 mM 농도의 만니톨, 29 mM 농도의 수크로스, 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 6.0의 pH를 포함하는 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서, 제제 중의 상기 항-CD19 항체는 이전 동결건조에 적용되지 않고, 예를 들어 액체이다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 항-CD19 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 항-CD19 항체는 전장 항체이다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 항-CD19 항체는 IgG 항체이다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 항-CD19 항체는 인간화 또는 인간 항체이다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 항-CD19 항체는 항원-결합 영역을 포함하는 항체 단편이다. 일부 구현예에서, 항체 단편은 Fab 또는 F(ab')2 단편이다.
용어 "항체"는, IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE와 같은 임의의 동형(isotype)을 포함한 모노클로날 항체를 의미한다. IgG 항체는 디술피드 결합에 의해 연결된 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄로 구성된다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 불변 영역 및 가변 영역을 함유한다. 각각의 가변 영역은, 항원의 에피토프에 결합하는 것의 주된 원인이 되는, "상보성-결정 영역"("CDR") 또는 "초가변 영역"이라 불리는, 3개의 세그먼트를 함유한다. 이들은 CDR1, CDR2, 및 CDR3으로서 언급되며, N-말단으로부터 순차적으로 번호부여된다. CDR 이외의 가변 영역의 보다 고도로 보존된 부분은 "골격 영역"이라 불린다. "항체 단편"은, 각각 CDR 및 골격 영역을 함유하는, 적어도 하나의 가변 중쇄 또는 가변 경쇄를 함유하는, Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' F(ab')2 단편, 또는 기타 다른 단편을 의미한다.
"VH"는 항체 또는 항체 단편의 면역글로불린 중쇄의 가변 영역을 지칭한다. "VL"은 항체 또는 항체 단편의 면역글로불린 경쇄의 가변 영역을 지칭한다.
용어 "CD19"는 동의어: B4, B-림프구 항원 CD19, B-림프구 표면 항원 B4, CVID3, 분화 항원 CD19, MGC12802, 및 T-세포 표면 항원 Leu-12를 갖는 CD19로서 공지된 단백질을 지칭한다.
인간 CD19는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
Figure 112019007554566-pct00007
"MOR208"은 항-CD19 항체이다. 가변 도메인의 아미노산 서열은 도 1에 제공되어 있다. MOR208의 중쇄 및 경쇄 Fc 영역의 아미노산 서열은 도 1에 제공되어 있다. "MOR208" 및 "XmAb 5574"는 도 1에 나타낸 항체를 기재하기 위해 동의어로서 사용된다. MOR208 항체는 그 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 출원 일련 번호 12/377,251에 기재되어 있다.
CD19에 대해 특이적인 추가의 항체는, 그 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 7,109,304(이뮤노메딕스(Immunomedics)); 그 전문이 참조로 포함되는 미국 출원 일련 번호 11/917,750(메다렉스(Medarex)); 그 전문이 참조로 포함되는 미국 출원 일련 번호 11/852,106(메디뮨(Medimmune)); 그 전문이 참조로 포함되는 미국 출원 일련 번호 11/648,505(머크 페이턴트 게엠베하(Merck Patent GmbH)); 그 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 7,968,687(시애틀 제네틱스(Seattle Genetics)); 및 그 전문이 참조로 포함되는 미국 출원 일련 번호 12/710,442(글렌마르크 파마슈티칼즈(Glenmark Pharmaceuticals))에 기재되어 있다.
추가로, CD19에 대해 특이적인 추가의 항체는 WO2005012493(US7109304), WO2010053716(US12/266,999)(이뮤노메딕스); WO2007002223(US US8097703)(메다렉스); WO2008022152(12/377,251) 및 WO2008150494(젠코르(Xencor)), WO2008031056(US11/852,106)(메디뮨); WO 2007076950(US 11/648,505)(머크 페이턴트 게엠베하); WO 2009/052431(US12/253,895)(시애틀 제네틱스); 및 WO2010095031(12/710,442)(글렌마르크 파마슈티칼즈), WO2012010562 및 WO2012010561(인터내쇼날 드럭 디벨롭먼트(International Drug Development)), WO2011147834(로쉐 글리카르트(Roche Glycart)), 및 WO 2012/156455(사노피Sanofi))에 기재되어 있고, 이들은 모두 그 전문이 참조로 포함된다.
용어 "제약 제제"는 대상체로의 투여를 위한 조제물을 지칭한다. 이러한 대상체는 인간일 수 있다.
"안정적인" 제제는 저장 후 환자에게 투여될 수 있는 것이다. 양태에서, 제제는 저장시 그의 생물학적 활성 뿐만 아니라 그의 물리적 및 화학적 특성을 본질적으로 유지한다. 단백질 안정성을 측정하기 위한 다양한 분석 기법이 당업계에서 이용가능하고, 예를 들어 문헌 [Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs.(1991)] 및 [Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90(1993)]에서 검토되어 있다.
안정성은 다양한 상이한 방식으로 정성 및/또는 정량 평가될 수 있으며, 이는 응집물 형성의 평가(예를 들어 크기 배제 크로마토그래피 사용, 탁도 측정, 및/또는 육안 검사에 의함); 이온 교환 크로마토그래피(IEC), 크기 배제 크로마토그래피(HP-SEC), SDS-PAGE 분석을 사용한 전하 불균질성 평가로부터 감소된 및 무손상 (intact) 항체 비교; 항체의 생물학적 활성 또는 항원 결합 기능 평가 등을 포함한다. 불안정성은, 응집, 탈아미드화(예를 들어 Asn 탈아미드화), 산화(예를 들어 Met 산화), 이성질화(예를 들어 Asp 이성질화), 클립핑/가수분해/단편화(예를 들어 힌지(hinge) 영역 단편화), 숙신이미드 형성, 짝을 이루지 않은 시스테인(들), N-말단 연장, C-말단 가공, 글리코실화 차이 등 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 모노클로날 항체의 "생물학적 활성"은 항원에 결합하는 항체의 능력을 지칭한다. 이는 또한, 항체가 항원에 결합하고, 시험관내 또는 생체내에서 측정될 수 있는 측정가능한 생물학적 반응을 일으키는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "완충제"는 그의 산-염기 컨쥬게이트 성분의 작용에 의해 pH 변화에 대해 저항하는 완충 용액을 지칭한다. 본 발명의 완충제는 바람직하게는 약 4.5 내지 약 7.0, 바람직하게는 약 5.6 내지 약 7.0 범위의 pH를 갖는다. 하나의 구현예에서, 완충제는 약 6.0의 pH 또는 6.0의 pH를 갖는다. 예를 들어, 시트레이트 완충제 또는 포스페이트 완충제는 각각 pH를 이 범위 내로 제어할 완충제의 예이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "계면활성제"는 표면-활성 작용제를 지칭한다. 바람직하게는 계면활성제는 비-이온성 계면활성제이다. 본원에서 계면활성제의 예는 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80); 폴록사머(예를 들어 폴록사머 188); 트리톤(Triton); 나트륨 도데실 술페이트(SDS); 나트륨 라우렐 술페이트; 나트륨 옥틸 글리코시드; 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일-, 또는 스테아릴-술포베타인; 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일- 또는 스테아릴-사르코신; 리놀레일-, 미리스틸-, 또는 세틸-베타인; 라우로아미도프로필-, 코카미도프로필-, 리놀레아미도프로필-, 미리스트아미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아르아미도프로필-베타인(예를 들어 라우로아미도프로필); 미리스트아미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아르아미도프로필-디메틸아민; 나트륨 메틸 코코일-, 또는 이나트륨 메틸 올레일-타우레이트; 및 모나쿠아트(MONAQUAT)™ 시리즈(모나 인더스트리즈, 인코포레이티드(Mona Industries, Inc.), 미국 뉴욕주 파테르손 소재); 폴리에틸 글리콜, 폴리프로필 글리콜, 및 에틸렌 및 프로필렌 글리콜의 공중합체(예를 들어 플루로닉스(Pluronics), PF68 등) 등을 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에서 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다.
"Fc 영역"은, 인간에서 IgG1, 2, 3, 4 서브클래스 등의 것일 수 있는, 항체의 불변 영역을 의미한다. 인간 Fc 영역의 서열은 IMGT, Human IGH C-REGIONs, http://www.imgt.org/IMGTrepertoire/Proteins/protein/human/IGH/IGHC/Hu_IGHCallgenes.html(2011년 5월 16일 검색됨)에서 입수가능하다.
"투여된" 또는 "투여"는, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피내 또는 피하 경로 또는 점막 경로와 같은 주사가능 형태에 의한, 예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입용 에어로졸로서 또는 섭취가능 용액, 캡슐 또는 정제로서의 전달을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화합물 또는 조합물의 "치료 유효량"은, 주어진 질환 또는 장애 및 그의 합병증의 임상적 발현을 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양을 지칭한다. 특정 치료 목적을 위해 효과적인 양은 질환 또는 손상의 중증도뿐만 아니라, 대상체의 체중 및 전반적 상태에 따라 달라질 것이다. 적절한 투여량의 결정은, 값의 매트릭스를 구성하고 매트릭스 내의 상이한 지점을 시험함으로써, 통상적 실험을 사용하여 달성될 수 있으며, 이들 모두 숙련된 의사 또는 임상 과학자의 통상적 기술 내에 있음을 이해할 것이다.
본원에서 "CDRs"은 코티아(Chothia)외 다수 또는 카바트(Kabat)외 다수에 의해 정의된다. 그 전문이 참조로 포함되는 문헌 [Chothia C, Lesk AM. (1987) Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins. J Mol Biol., 196(4):901-17]을 참조한다. 그 전문이 참조로 포함되는 문헌 [Kabat E.A, Wu T.T., Perry H.M., Gottesman K.S. and Foeller C. (1991). Sequences of Proteins of Immunological Interest. 5th edit., NIH Publication no. 91-3242, US Dept. of Health and Human Services, Washington, DC]을 참조한다.
"상호 경쟁"은, 표준 경쟁 결합 분석에서 CD19에 대한 기타 다른 항체 또는 결합제의 결합을 방해하는 항체 또는 기타 다른 결합제의 능력을 의미한다. 항체 또는 기타 다른 결합제가 CD19에 대한 또 다른 항체 또는 결합제의 결합을 방해할 수 있는 능력 또는 그의 정도, 그리고 그에 따라 본 발명에 따라 상호-경쟁한다고 언급될 수 있는지의 여부는, 표준 경쟁 결합 분석을 사용하여 결정될 수 있다. 하나의 적합한 분석은, 비아코어(Biacore) 기술(예를 들어 비아코어 3000 기기(비아코어, 스웨덴 웁살라 소재)의 사용에 의함)의 사용을 포함하며, 이는 표면 플라즈몬 공명 기술을 사용하여 상호작용의 정도를 측정할 수 있다. 상호-경쟁을 측정하기 위한 또 다른 분석은 ELISA-기초 접근을 사용한다. 상호-경쟁에 기초한 "에피토프 비닝(binning)" 항체에 대한 고처리량 방법은 국제 특허 출원 WO 2003/48731에 기재되어 있다.
용어 "에피토프"는 항체에 대한 특이적 결합 또는 분자와의 다른 방식의 상호작용이 가능한 임의의 단백질 결정부위를 포함한다. 에피토프 결정부위는 일반적으로, 아미노산 또는 탄수화물 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹화로 이루어지며, 이는 특정 3차원 구조적 특징뿐만 아니라, 특정 전하 특징을 가질 수 있다. 에피토프는 "선형" 또는 "입체형태적(conformational)"일 수 있다. 용어 "선형 에피토프"는, 단백질과 상호작용 분자(예컨대 항체) 사이의 상호작용의 모든 지점이 단백질의 주요 아미노산 서열을 따라 선형으로 나타나는(연속적) 에피토프를 지칭한다. 용어 "입체형태적 에피토프"는, 불연속적 아미노산이 3차원 입체형태로 함께 합쳐지는 에피토프를 지칭한다. 입체형태적 에피토프에서, 상호작용의 지점은 서로 분리된 단백질 상의 아미노산 잔기를 가로질러 나타난다.
"~와 동일한 에피토프에 결합함"은, 예시된 항체와 동일한 에피토프를 가지면서 CD19에 결합하는 항체 또는 기타 다른 결합제의 능력을 의미한다. CD19에 대한 예시된 항체 및 기타 다른 항체의 에피토프는 표준 에피토프 맵핑 기법을 사용하여 결정될 수 있다. 당업계에 널리 공지된 에피토프 맵핑 기법은 문헌 [Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66 (Glenn E.Morris, Ed., 1996) Humana Press, Totowa, New Jersey]을 포함한다. 예를 들어, 선형 에피토프는, 예를 들어, 단백질 분자의 부분에 상응하는 다수의 펩티드를 고체 지지체 상에서 동시에 합성하고, 펩티드가 지지체에 여전히 부착되어 있는 동안 펩티드를 항체와 반응시킴으로써 결정될 수 있다. 이러한 기법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 4,708,871; 문헌 [Geysen et al, (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8:3998-4002]; [Geysen et al, (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:78-182]; [Geysen et al, (1986) Mol. Immunol. 23:709-715]에 기재되어 있다. 유사하게, 입체형태적 에피토프는, 예를 들어, 수소/중수소 교환, x선 결정학 및 2차원 핵 자기 공명에 의한 것과 같은, 아미노산의 공간적 입체형태 측정에 의해 쉽게 규명된다. 예를 들어, 상기 문헌 [Epitope Mapping Protocols]을 참조한다. 단백질의 항원 영역은 또한, 예를 들어, 옥스포드 몰레큘라 그룹(Oxford Molecular Group)으로부터 입수가능한 오미가(Omiga) 버젼 1.0 소프트웨어 프로그램을 사용하여 계산된 것들과 같은, 표준 항원성 및 소수성 도표(hydropathy plot)를 사용하여 규명될 수 있다. 이 컴퓨터 프로그램은 항원성 프로파일 결정에 대해서는 호프/우즈(Hopp/Woods) 방법(문헌 [Hopp et al, (1981) Proc. Natl. Acad. Sci USA 78:3824-3828])을, 또한 소수성 도표에 대해서는 카이트-둘리틀(Kyte-Doolittle) 기법(문헌 [Kyte et al, (1982) J.MoI. Biol. 157: 105-132])을 사용한다.
구현예
또 다른 구현예에서는, 약 20 mg/ml 내지 약 125 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 완충제, 약 0.005%(w/v) 내지 약 0.06%(w/v) 농도의 폴리소르베이트 및 약 6.0의 pH를 포함하며,
a) 약 180 mM 내지 약 240 mM 농도의 트레할로스
또는
b) 약 180 mM 내지 약 240 mM 농도의 만니톨 및 약 10 mM 내지 약 50 mM 농도의 수크로스
를 추가로 포함하는 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 구현예에서는, 약 20 mg/ml 내지 약 125 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 시트레이트 완충제 또는 포스페이트 완충제, 약 0.005%(w/v) 내지 약 0.06%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며,
a) 약 180 mM 내지 약 240 mM 농도의 트레할로스
또는
b) 약 180 mM 내지 약 240 mM 농도의 만니톨 및 약 10 mM 내지 약 50 mM 농도의 수크로스
를 추가로 포함하는 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서, 제제 중의 상기 완충제는 10 mM 내지 75 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 완충제는 20 mM 내지 50 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 완충제는 20 mM 내지 40 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 완충제는 20 mM 내지 30 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 완충제는 약 25 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 완충제는 25 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 완충제는 시트레이트 완충제 또는 포스페이트 완충제이다.
일부 구현예에서, 제제 중의 상기 시트레이트 완충제는 10 mM 내지 75 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 시트레이트 완충제는 20 mM 내지 50 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 시트레이트 완충제는 20 mM 내지 30 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 시트레이트 완충제는 약 25 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 시트레이트 완충제는 25 mM의 농도로 존재한다.
일부 구현예에서, 제제 중의 상기 포스페이트 완충제는 10 mM 내지 75 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 포스페이트 완충제는 20 mM 내지 50 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 포스페이트 완충제는 20 mM 내지 30 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 포스페이트 완충제는 약 25 mM의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 제제 중의 상기 포스페이트 완충제는 25 mM의 농도로 존재한다.
또 다른 구현예에서는, 약 20 mg/ml 내지 약 125 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 20 mM 내지 50 mM 농도의 시트레이트 완충제 또는 포스페이트 완충제, 약 0.005%(w/v) 내지 약 0.06%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며,
a) 약 180 mM 내지 약 240 mM 농도의 트레할로스
또는
b) 약 180 mM 내지 약 240 mM 농도의 만니톨 및 약 10 mM 내지 약 50 mM 농도의 수크로스
를 추가로 포함하는 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 구현예에서는, 약 20 mg/ml 내지 약 125 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 시트레이트 완충제 또는 포스페이트 완충제, 약 0.005%(w/v) 내지 약 0.06%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며,
a) 약 180 mM 내지 약 240 mM 농도의 트레할로스
또는
b) 약 180 mM 내지 약 240 mM 농도의 만니톨 및 약 10 mM 내지 약 50 mM 농도의 수크로스
를 추가로 포함하는 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 구현예에서는, 약 20 mg/ml 내지 약 125 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 약 0.005%(w/v) 내지 약 0.06%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며,
a) 약 180 mM 내지 약 240 mM 농도의 트레할로스
또는
b) 약 180 mM 내지 약 240 mM 농도의 만니톨 및 약 10 mM 내지 약 50 mM 농도의 수크로스
를 추가로 포함하는 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
또 다른 구현예에서는, 약 20 mg/ml 내지 약 125 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 포스페이트 완충제, 약 0.005%(w/v) 내지 약 0.06%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며,
a) 약 180 mM 내지 약 240 mM 농도의 트레할로스
또는
b) 약 180 mM 내지 약 240 mM 농도의 만니톨 및 약 10 mM 내지 약 50 mM 농도의 수크로스
를 추가로 포함하는 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
추가의 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 전장 항체이다. 추가의 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 IgGl, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체이다.
또 다른 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 인간화 또는 인간 항체이다. 추가의 구현예에서, 상기 항-CD19 항체는 항원-결합 영역을 포함하는 항체 단편이다. 추가의 구현예에서, 상기 항체 단편은 Fab 또는 F(ab')2 단편이다.
또 다른 구현예에서, 상기 안정적인 동결건조 제약 제제는 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월 또는 적어도 36개월 동안 2℃ 내지 8℃에서 안정적이다.
또 다른 구현예에서, 상기 안정적인 동결건조 제약 제제는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16주 이상 동안 약 40℃에서 안정적이다. 특정 구현예에서, 상기 안정적인 동결건조 제약 제제는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5개월 이상 동안 약 40℃에서 안정적이다. 특정 구현예에서, 상기 안정적인 동결건조 제약 제제는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 이상 동안 약 25℃에서 안정적이다. 특정 구현예에서, 상기 안정적인 동결건조 제약 제제는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48개월 이상 동안 약 5℃에서 안정적이다. 특정 구현예에서, 상기 안정적인 동결건조 제약 제제는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48개월 이상 동안 약 5+/-3℃에서 안정적이다. 특정 구현예에서, 상기 안정적인 동결건조 제약 제제는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48개월 이상 동안 약 -20℃에서 안정적이다. 특정 구현예에서, 상기 안정적인 동결건조 제약 제제는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48개월 이상 동안 5℃ 또는 -20℃에서 안정적이다.
추가의 구현예에서, 제제 중의 항-CD19 항체는 저장 후 그의 생물학적 활성의 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%를 유지한다. 일부 구현예에서, 생물학적 활성은 CD19에 대한 항체 결합에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 생물학적 활성은 FACS CD19 결합 분석에서 CD19에 대한 항체 결합에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 생물학적 활성은 상기 항-CD19 항체의 ADCC 활성에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 안정적인 동결건조 제약 제제는 멸균 상태이다.
추가의 구현예에서, 상기 안정적인 동결건조 제약 제제는 대상체에게 투여되기에 적합하다. 추가의 구현예에서, 상기 상기 안정적인 동결건조 제약 제제는 정맥내(IV) 투여 또는 피하 투여에 적합하다.
또 다른 양태에서는, 본원에 개시된 바와 같은 안정적인 동결건조 제약 제제를 보유하는 용기를 포함하는 제조 물품이 본원에서 제공된다. 구현예에서, 상기 용기는 유리 바이알 또는 금속 합금 용기이다. 추가의 구현예에서, 금속 합금은 316L 스테인리스강 또는 하스텔로이이다.
또 다른 양태에서는, 유효량의 본원에 개시된 제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 암인 질환 또는 장애의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 또 다른 양태에서는, 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 안정적인 동결건조 제약 제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 암인 질환 또는 장애의 치료를 위한 상기 제제의 용도가 본원에서 제공된다. 추가의 양태에서는, 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 안정적인 동결건조 제약 제제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 암인 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약 제조를 위한 상기 제제의 용도가 본원에서 제공된다. 구현예에서, 질환 또는 장애는 비-호지킨 림프종(본원에 기재된 각각의 서브타입을 포함함), 만성 림프구성 백혈병 및/또는 급성 림프모구성 백혈병이다. 구현예에서, 비-호지킨 림프종은 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 점막-연관 림프 조직, 변연부, 미만성 대 B 세포, 버킷, 및 맨틀 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서는, 약 20 mg/ml 내지 약 125 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 약 0.005%(w/v) 내지 약 0.06%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며,
a) 약 180 mM 내지 약 240 mM 농도의 트레할로스
또는
b) 약 180 mM 내지 약 240 mM 농도의 만니톨 및 약 10 mM 내지 약 50 mM 농도의 수크로스
를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열 SYVMH(서열 번호: 1)의 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG(서열 번호: 2)의 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY(서열 번호: 3)의 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY(서열 번호: 4)의 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS(서열 번호: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT(서열 번호: 6)의 LCDR3 영역을 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 약 20 mg/ml 내지 약 125 mg/ml농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 약 0.005%(w/v) 내지 약 0.06%(w/v)의 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며,
a) 약 180 mM 내지 약 240 mM 농도의 트레할로스
또는
b) 약 180 mM 내지 약 240 mM 농도의 만니톨 및 약 10 mM 내지 약 50 mM 농도의 수크로스
를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00008
의 가변 중쇄 및 서열
Figure 112019007554566-pct00009
의 가변 경쇄를 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 약 20 mg/ml 내지 약 125 mg/ml농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 약 0.005%(w/v) 내지 약 0.06%(w/v)의 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며,
a) 약 180 mM 내지 약 240 mM 농도의 트레할로스
또는
b) 약 180 mM 내지 약 240 mM 농도의 만니톨 및 약 10 mM 내지 약 50 mM 농도의 수크로스
를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00010
의 중쇄 불변 도메인 및 서열
Figure 112019007554566-pct00011
의 경쇄 불변 도메인을 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 약 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 약 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며,
a) 약 200 mM 농도의 트레할로스
또는
b) 약 219 mM 농도의 만니톨 및 약 29 mM 농도의 수크로스
를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열 SYVMH(서열 번호: 1)의 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG(서열 번호: 2)의 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY(서열 번호: 3)의 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY(서열 번호: 4)의 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS(서열 번호: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT(서열 번호: 6)의 LCDR3 영역을 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 약 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 약 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며,
a) 약 200 mM 농도의 트레할로스
또는
b) 약 219 mM 농도의 만니톨 및 약 29 mM 농도의 수크로스
를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00012
의 가변 중쇄 및 서열
Figure 112019007554566-pct00013
의 가변 경쇄를 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 약 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 약 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며,
a) 약 200 mM 농도의 트레할로스
또는
b) 약 219 mM 농도의 만니톨 및 약 29 mM 농도의 수크로스
를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00014
의 중쇄 불변 도메인 및 서열
Figure 112019007554566-pct00015
의 경쇄 불변 도메인을 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 약 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 약 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며,
a) 약 200 mM 농도의 트레할로스
또는
b) 약 219 mM 농도의 만니톨 및 약 29 mM 농도의 수크로스
를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00016
과 적어도 85%, 86%, 87%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 가변 중쇄 및 서열
Figure 112019007554566-pct00017
과 적어도 85%, 86%, 87%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 약 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 약 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며,
a) 약 200 mM 농도의 트레할로스
또는
b) 약 219 mM 농도의 만니톨 및 약 29 mM 농도의 수크로스
를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00018
과 적어도 85%, 86%, 87%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 중쇄 불변 도메인 및 서열
Figure 112019007554566-pct00019
과 적어도 85%, 86%, 87%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 경쇄 불변 도메인을 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 약 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 약 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며, 약 200 mM 농도의 트레할로스를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열 SYVMH(서열 번호: 1)의 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG(서열 번호: 2)의 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY(서열 번호: 3)의 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY(서열 번호: 4)의 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS(서열 번호: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT(서열 번호: 6)의 LCDR3 영역을 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 약 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 약 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며, 약 219 mM 농도의 만니톨 및 약 29 mM 농도의 수크로스를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열 SYVMH(서열 번호: 1)의 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG(서열 번호: 2)의 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY(서열 번호: 3)의 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY(서열 번호: 4)의 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS(서열 번호: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT(서열 번호: 6)의 LCDR3 영역을 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 약 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 약 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며, 약 200 mM 농도의 트레할로스를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00020
의 가변 중쇄 및 서열
Figure 112019007554566-pct00021
의 가변 경쇄를 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 약 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 약 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며, 약 219 mM 농도의 만니톨 및 약 29 mM 농도의 수크로스를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00022
의 가변 중쇄 및 서열
Figure 112019007554566-pct00023
의 가변 경쇄를 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 약 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 약 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며, 약 200 mM 농도의 트레할로스를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00024
의 중쇄 불변 도메인 및 서열
Figure 112019007554566-pct00025
의 경쇄 불변 도메인을 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 약 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 약 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며, 약 219 mM 농도의 만니톨 및 약 29 mM 농도의 수크로스를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00026
의 중쇄 불변 도메인 및 서열
Figure 112019007554566-pct00027
의 경쇄 불변 도메인을 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 약 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 20 mM 내지 40 mM 농도의 포스페이트 완충제, 약 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며, 약 200 mM 농도의 트레할로스를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00028
의 중쇄 불변 도메인 및 서열
Figure 112019007554566-pct00029
의 경쇄 불변 도메인을 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 약 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 20 mM 내지 40 mM 농도의 포스페이트 완충제, 약 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며, 약 219 mM 농도의 만니톨 및 약 29 mM 농도의 수크로스를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00030
의 중쇄 불변 도메인 및 서열
Figure 112019007554566-pct00031
의 경쇄 불변 도메인을 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 약 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 포스페이트 완충제, 약 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며, 약 200 mM 농도의 트레할로스를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00032
의 중쇄 불변 도메인 및 서열
Figure 112019007554566-pct00033
의 경쇄 불변 도메인을 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 약 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 약 25 mM 농도의 포스페이트 완충제, 약 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 약 6.0의 pH를 포함하며, 약 219 mM 농도의 만니톨 및 약 29 mM 농도의 수크로스를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00034
의 중쇄 불변 도메인 및 서열
Figure 112019007554566-pct00035
의 경쇄 불변 도메인을 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 6.0의 pH를 포함하며, 200 mM 농도의 트레할로스를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열 SYVMH(서열 번호: 1)의 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG(서열 번호: 2)의 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY(서열 번호: 3)의 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY(서열 번호: 4)의 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS(서열 번호: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT(서열 번호: 6)의 LCDR3 영역을 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 6.0의 pH를 포함하며, 219 mM 농도의 만니톨 및 29 mM 농도의 수크로스를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열 SYVMH(서열 번호: 1)의 HCDR1 영역, 서열 NPYNDG(서열 번호: 2)의 HCDR2 영역, 서열 GTYYYGTRVFDY(서열 번호: 3)의 HCDR3 영역, 서열 RSSKSLQNVNGNTYLY(서열 번호: 4)의 LCDR1 영역, 서열 RMSNLNS(서열 번호: 5)의 LCDR2 영역, 및 서열 MQHLEYPIT(서열 번호: 6)의 LCDR3 영역을 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 6.0의 pH를 포함하며, 200 mM 농도의 트레할로스를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00036
의 가변 중쇄 및 서열
Figure 112019007554566-pct00037
의 가변 경쇄를 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 6.0의 pH를 포함하며, 219 mM 농도의 만니톨 및 29 mM 농도의 수크로스를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00038
의 가변 중쇄 및 서열
Figure 112019007554566-pct00039
의 가변 경쇄를 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 6.0의 pH를 포함하며, 200 mM 농도의 트레할로스를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00040
의 중쇄 불변 도메인 및 서열
Figure 112019007554566-pct00041
의 경쇄 불변 도메인을 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 25 mM 농도의 포스페이트 완충제, 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 6.0의 pH를 포함하며, 200 mM 농도의 트레할로스를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00042
의 중쇄 불변 도메인 및 서열
Figure 112019007554566-pct00043
의 경쇄 불변 도메인을 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 25 mM 농도의 시트레이트 완충제, 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 6.0의 pH를 포함하며, 219 mM 농도의 만니톨 및 29 mM 농도의 수크로스를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00044
의 중쇄 불변 도메인 및 서열
Figure 112019007554566-pct00045
의 경쇄 불변 도메인을 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
일부 구현예에서는, 40 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 25 mM 농도의 포스페이트 완충제, 0.02%(w/v) 농도의 폴리소르베이트, 및 6.0의 pH를 포함하며, 219 mM 농도의 만니톨 및 29 mM 농도의 수크로스를 추가로 포함하고, 여기서 상기 항-CD19 항체는 서열
Figure 112019007554566-pct00046
의 중쇄 불변 도메인 및 서열
Figure 112019007554566-pct00047
의 경쇄 불변 도메인을 포함하는 것인, 안정적인 동결건조 제약 제제가 본원에서 제공된다.
도 1: MOR208의 아미노산 서열이 제공된다.
도 2: 40℃에서 3개월 후 MOR208의 비-가시적(subvisible) 입자(SVP) 카운트. 제제 3 및 제제 9를 비교하였고, 만니톨/수크로스 제제는, 특히 2 μm 내지 1000 μm의 범위에서 시간 경과에 따라 보다 많은 입자를 생성하였다.
실시예
실시예 1: MOR208의 생물물리학적 특성화
특성화, 예비제제화-스크리닝 및 고농도 실행가능성을 위해 MOR208의 생물물리학적 특성을 분석하였다.
MOR208의 구조적 안정성을 평가하기 위해, DSF(시차 주사 형광측정법) 및 CD 분광법을 사용한 열 용융 실험을 수행하였다. MOR208 샘플을 1.1 mg/mL의 농도로 희석하였다. 소수성 염료 사이프로(sypro)-오렌지를 첨가하여 단백질의 언폴딩을 검출하고, 각각의 용융 곡선을 생성하였다. 샘플은 형광의 단계적 증가에 의해 나타나는 47℃의 비교적 낮은 용융 온도를 나타내었다.
MOR208은 B-세포 및 그의 프로제니터(progenitor) 상의 CD19에 결합하는 인간화 모노클로날 항체이다. Fc 영역은 B-세포 고갈을 지지하는 이펙터 기능을 향상시키도록 엔지니어링되었다(S239D/ I332E). 현재의 작업 가설에 따르면, 이 Fc 영역 포맷은 CH2 도메인 유연성을 제공하고, 이는 ADCC 효력을 향상시키지만 Fc 도메인의 용융 온도 감소를 수반할 수 있다.
또한, 단백질에 대해 가장 안정적인 pH 범위를 규명하기 위해 DSC, RALS 및 ITF를 사용하여 pH 스크리닝 연구를 수행하였다. 3.5 내지 8.0의 pH 범위가 이 연구에서 포함되었다. 측정을 요망되는 pH 범위를 포함하는 혼합 완충제 시스템에서 실행하였다. 얻어진 결과에 기초하면 MOR208에 대해 가장 안정적인 pH 범위는 pH 6.0 내지 7.0으로 규명되었다.
따라서, pH 6.0 내지 7.0의 pH 범위에서 충분한 완충능을 제공하며, 비경구용으로 제약상 허용가능한 2종의 완충제 시스템이 규명되었다:
- 시트레이트(pH 5.5; 6.0)
- 히스티딘(pH 6.0; 6.5; 7.0)
25 mM 시트레이트 및 25 mM 히스티딘 완충제 중에서의 MOR208의 열적 안정성을 시험하기 위해 추가의 DSC, RALS 및 ITF 측정을 실행하였다. 단지 5.5의 pH에서의 시트레이트만이 현저히 더 낮은 전이 온도를 나타내었고, 여기서 모든 기타 다른 시험 샘플은 유사한 열적 안정성을 나타내었다. 이 결론은 또한 RALS 및 ITF 시험에 의해 확인되었다.
또한, MOR208의 열적 안정성에 대한 이온 강도, 당, 폴리올 및 폴리소르베이트 20의 영향을 시험하였다. pH 6.0에서의 25 mM 시트레이트 완충제가 NaCl 또는 당 또는 폴리소르베이트 20을 함유하는 샘플의 제조를 위한 기본 완충제 시스템으로서 선택되었다. 측정은, NaCl의 첨가가 52℃의 제1 전이 온도에 기초하여 MOR208의 열적 안정성을 증가시킴을 나타내었다. 이러한 관찰은 ITF 측정에 의해 확인되었다. RALS 시험의 결과는 MOR208의 열적 안정성에 대한 NaCl의 임의의 영향을 규명하지 않았다.
MOR208의 열적 안정성에 대한 당(트레할로스 및 수크로스) 및 만니톨의 영향을, 트레할로스에 대해 200 mM, 수크로스에 대해 210 mM, 그리고 180 mM 만니톨/45 mM 수크로스 혼합물의 농도를 사용하여 시험하였다. 이들 농도는 제제를 등장성 범위로 이동시키기 위해 선택되었다. DSC, RALS 및 ITF 시험의 결과는, 트레할로스 및 수크로스가 MOR208의 열적 안정성에 대해 유사한 영향을 주지만, 만니톨/수크로스의 혼합물은 제1 전이 온도를 대략 0.8℃만큼 약간 감소시킴을 나타내었다.
MOR208의 열적 안정성에 대한 폴리소르베이트 20의 영향을, 0.02%, 0.04%, 0.08% 및 0.12%의 농도를 사용하여 시험하였다. DSC 및 RALS 측정의 결과는, 시험 농도에서 MOR208의 열적 안정성에 대한 폴리소르베이트 20의 유의한 영향이 없음을 나타내었다.
MOR208의 열적 안정성에 대한 MgCl2의 영향을, 1 mM, 5 mM 및 10 mM의 농도를 사용하여 시험하였다. DSC 및 RALS 측정의 결과는, 시험 농도에서 MOR208의 열적 안정성에 대한 MgCl2의 유의한 영향이 없음을 나타내었다.
실시예 2: MOR208에 대한 액체 제제의 안정성 연구
MOR208의 생물물리학적 특성화에 기초하여, 하기 6종의 액체 제제를 안정성 연구에서 시험하였다:
하기 제제가 안정성 연구를 위해 선택되었다:
■ 제제 F1: 10 mM 시트레이트, pH 6.0 + 0.01% PS 20 + 150 mM NaCl
■ 제제 F2: 25 mM 시트레이트, pH 6.0 + 0.02% PS 20 + 125 mM NaCl
■ 제제 F3: 25 mM 시트레이트, pH 6.0 + 0.02% PS 20 + 200 mM 트레할로스
■ 제제 F4: 25 mM 시트레이트, pH 6.0 + 0.02% PS 20 + 210 mM 수크로스
■ 제제 F5: 25 mM 히스티딘, pH 6.0 + 0.02% PS 20 + 140 mM NaCl
■ 제제 F6: 25 mM 히스티딘, pH 6.0 + 0.02% PS 20 + 230 mM 트레할로스
■ 제제 F7: 25 mM 숙시네이트, pH 6.0 + 0.02% PS 20 + 215 mM 트레할로스
■ 제제 F8: 25 mM 히스티딘, pH 6.5 + 0.02% PS 20 + 240 mM 트레할로스
모든 제제에서 단백질 농도는 20 mg/mL였다. 각각의 제제로부터 10 mL를 10 mL 바이알 중에 충전시키고, 코팅된 고무 스토퍼로 막고, 25℃의 제어된 온도에서 12주 동안 거꾸로 세워 저장하였다. 분석 시험을 저장 전(t0), 4, 8 및 12주 후에 수행하였다.
제제 1, 3, 5 및 7은 다른 제제에 비해 12주에 걸쳐 보다 적은 비-가시적 입자를 생성하였다. 입자를 MFI에 의해 측정하였다. 제제 5는 10 μm 초과 및 25 μm 초과 범위에서 최저수의 SVP를 나타내었다.
제제의 응집물 및 단량체 수준을 HP SEC에 의해 시험하였다. 제제 2, 3, 7 및 8은 다른 제제에 비해 12주에 걸쳐 보다 높은 응집물 증가를 나타내었다.
제제 4의 삼투질농도(osmolality)는 저장 4주 후에 증가하였고, 이는 아마도 제제 중에 함유된 수크로스의 분해를 나타낸다.
pH의 이동은 또한 제제 4 중의 수크로스의 분해를 나타낸다.
추가로 HIC 시험은, 제제 6, 7 및 8이 다른 제제에 비해 피크 3 면적%의 보다 강한 감소를 보임을 나타내었다. 특히 제제 8은 12주 후에 66.1%(초기 값)로부터 52.2%로의 강한 감소를 나타내었다.
MOR208의 물리화학적 특성화는 pH 6.0 내지 7.0의 가장 안정적인 pH 범위를 규명하였다.
언급된 pH 범위에서 제약상 허용가능한 완충제 시스템으로서 시트레이트, 히스티딘 및 숙시네이트 완충제가 선택되었다. 모든 완충제 시스템은 25 mM의 농도로 사용되었고, 이는 20 mg/mL의 단백질 농도에 대해 충분한 완충능을 제공한다. 125 mM의 최소 농도에서 NaCl의 첨가는 (DSC 데이터에 기초하여) MOR208의 열적 안정성에 대해 약한 긍정적 효과를 가졌다. 수크로스, 트레할로스, 만니톨/수크로스 및 폴리소르베이트 20의 첨가는 MOR208의 열적 안정성을 변경시키지 않았다.
분석 결과에 기초하면, 가장 안정적인 제제는 F1, F3 및 F5인 것으로 규명되었다.
■ 제제 F1: 10 mM 시트레이트, pH 6.0 + 0.01% PS 20 + 150 mM NaCl
■ 제제 F3: 25 mM 시트레이트, pH 6.0 + 0.02% PS 20 + 200 mM 트레할로스
■ 제제 F5: 25 mM 히스티딘, pH 6.0 + 0.02% PS 20 + 140 mM NaCl
이들 3종의 제제 샘플을 최대 8개월 동안 25℃에서 추가로 저장하고, 다시 시험하였다. 제제 1 및 5는 최고 안정성을 제공하였지만, 모든 액체 제제는 8개월 후에 약전 규격(NMT 6000개 입자 ≥ 10 μm/바이알 및 NMT 600개 입자 ≥ 25 μm/바이알)을 초과하는 비-가시적 입자를 생성하였다. 따라서, 20 mg/mL의 단백질을 갖는 시험 액체 제제 중 하나에 의해서는 2℃ 내지 8℃에서 적어도 24개월의 요망되는 사용 수명에 도달되지 않았다.
이 사실은, 동결건조 투여 형태의 개발을 개시하려는 결정을 유도하였다.
실시예 3: 동결건조 실행가능성 연구
제제 3 및 새로운 제제 9를 40 mg/ml의 MOR208 농도로 동결건조 실행가능성 연구에 포함시켰다:
제제 3: 25 mM 시트레이트
200 mM 트레할로스 이수화물
0.02% 폴리소르베이트 20
pH 6.0
제제 9: 25 mM 시트레이트
219 mM 만니톨
29 mM 수크로스
0.02% 폴리소르베이트 20
pH 6.0
동결건조 약물 생성물의 외관
두 제제 모두에 대한 동결건조 케이크의 외관은 허용가능하였다. 트레할로스 함유 제제는 완전히 비정질이고, 보다 높은 수축 정도를 나타내며, 이는 단지 미용적 관찰이고, 통상적으로 생성물 품질 또는 안정성과 연관되지 않는다. 만니톨 함유 제제는 부분적으로 결정질이고, 수축 없이 높은 제약학적 정밀성(elegance)의 케이크를 제공한다.
동결건조된 MOR208의 품질을 시험하고, 동결건조 전의 생성물과 비교하였다. 하기 표 1에 제제 3 및 9의 결과를 요약하였다.
동결 건조 전과 후의 생성물 품질 비교
제제 3 제제 9

동결건조 전
동결건조 후
동결건조 전
동결건조 후
재구성 전
케이크 외관 N/A 허용가능한 케이크 외관
 N/A 허용가능한 케이크 외관
수분 수준 N/A 0.81% 내지 0.84% N/A 1.19% 내지 1.36%

재구성 후
재구성 시간 / n=2 N/A 48초
 N/A 55초
재구성 거동 N/A 발포체 형성 N/A 발포체 형성
육안 검사 유백광,무색, 가시적 입자 없음 유백광,무색, 가시적 입자 없음 유백광,무색, 가시적 입자 없음 유백광,
무색, 가시적 입자 없음
탁도 22 FNU 21 FNU 23 FNU 22 FNU
삼투질농도 / mOsm·kg¹ 318 283 356 325
pH 6.1 6.1 6.1 6.1
UV 스캔 41.0 mg/mL 36.9 mg/mL 40.8 mg/mL 38.6 mg/mL
HPSEC(응집물%) 0.8 0.8 0.7 0.8
HPSEC(단량체%) 99.2 99.2 99.3 99.2
HPSEC(단편%) 0.0 0.0 0.0 0.0
비-가시적 입자 n. d. 76≥10 μm/mL
9≥25 μm/mL		 n. d. 71≥10μm/mL
12≥25 μm/mL
IEC 중간 피크% 82.1 82.4 82.1 82.3
IEC 이후 피크% 6.6 6.3 6.5 6.3
IEC 이전 피크% 11.4 11.3 11.4 11.4
CD16 결합 103 99 105 103
HIC 이전 피크% 0.38 0.39 0.39 0.39
HIC 피크 1% 0.98 1.19 0.97 1.22
HIC 피크 2% 4.25 3.73 4.06 3.95
HIC 피크 3% 86.59 86.66 86.75 86.82
HIC 이후 피크% 7.79 8.02 7.83 7.62
추가의 동결건조 연구를 수행하였고, 이는 단지 동결건조 전과 후의 비-가시적 입자(SVP) 시험에 초점을 두었다. 연구 결과를 표 2에 나타내었고, 이는 동결건조 과정이 SVP 카운트를 증가시키지 않았음을 명백히 나타낸다.
동결건조 전과 후의 MOR208-F3의 비-가시적 입자 카운트
샘플 mL 당 비-가시적 입자 (MFI)
2 μm 내지 1000 μm ≥10 μm ≥25 μm
동결건조 전의 MOR208-F3 847 46 5
재구성 후 동결건조 MOR208-F3 892 15 2
시험 결과에 기초하면, 생성물 품질에 대한 동결건조 과정의 부정적 영향은 관찰되지 않았다. 두 제제 모두는 허용가능한 케이크 외관을 제공한다. 재구성 시간은 mL 당 40 mg 단백질을 함유하는 제제에 대하여 60초 미만이다. 재구성은, 주사용수 5 mL를 첨가함으로써 수행된다. 만니톨/수크로스 제제의 수분 수준은, 동결건조 케이크의 고밀도로 인해 트레할로스 함유 제제에 비해 더 높다. 생성물이 재구성 절차로 인해 희석되었기 때문에, 삼투질농도 및 단백질 함량(UV 스캔)은 동결건조 후에 감소하였다. 응집 수준은 동결건조 동안 증가하지 않았고, 적은 수의 비-가시적 입자가 재구성 후에 카운팅되었다. 그 결과, 두 제제 모두 MOR208의 동결건조에 적합하고, 동결건조 실행가능성 연구가 성공적으로 마무리되었다. 이 연구 후, 두 제제 모두를 사용한 가속화된 안정성 연구를 40℃에서 3개월의 기간에 걸쳐 수행하였다.
실시예 4: 가속화된 안정성 연구
동결건조 실행가능성 연구가 성공적으로 마무리된 후, 40℃(75% rH)에서 3개월에 걸쳐 제1 안정성 연구를 실행하여 두 제제를 비교하였다. 안정성 시험은, 색 및 가시적 입자에 대한 시험을 포함하였다. 또한, 생성물을 HP-SEC(응집), HIC, IEC, 결합 분석(CD16 비아코어), MFI(비-가시적 입자) 및 SDS-Page에 대해 시험하였다.
HP-SEC 시험은, 저장 3개월 후 F9에서 응집물의 보다 높은 증가를 나타내었다(표 3). F3에서 응집물 수준은 0.8%로부터 1.7%로 증가하였으며, F9에서 응집물 수준은 0.8%로부터 2.6%로 증가하였다.
HP-SEC에 의한 응집물 시험
제제 3 제제 9
응집물/% 단량체 함량/% 응집물/% 단량체 함량/%
초기 값 0.8 99.3 0.8 99.2
1개월 1.4 98.6 2.2 97.8
2개월 1.8 98.2 2.1 97.9
3개월 1.7 98.3 2.6 97.4
비-가시적 입자를 MFI 방법으로 t0 및 4주, 8주 및 12주 후에 시험하였다. 두 제제의 비교에서, 만니톨/수크로스 제제가 특히 2 μm 내지 1000 μm 범위에서 시간 경과에 따라 보다 많은 입자를 생성하였음이 명백하였다(도 2).
분석 결과에 기초하면, 트레할로스를 함유하는 제제 3은 제제 9에 비해 40℃에서 보다 높은 안정성을 나타내었다. SVP(MFI) 및 응집물 수준(HPSEC)에서 안정성 차이가 보였다.
결론:
동결건조 실행가능성 연구는, 40 mg/mL의 단백질 농도 및 두 제제 모두를 사용시 생성물 품질에 대한 영향 없이 MOR208을 냉동 건조시킬 수 있음을 나타내었다. 안정성 조건은 3개월의 기간에 걸쳐 40℃(75% rH)였다. 이 안정성 연구 동안 트레할로스 함유 제제는 만니톨/수크로스 제제에 비해 보다 높은 안정성을 갖는 것으로 규명되었다.
실시예 5: 사용 수명 지정
장기간 안정성 연구를 위해, 제제 3 중의 MOR208을 5℃±3℃에서의 실시간 저장 및 25℃±2℃에서의 가속화된 저장 시험에 적용하였다.
수행된 안정성 연구는, 저장 동안 농도, 활성, 순도, 제약 및 미생물학적 파라미터에 대한 약물 생성물을 모니터링하는 현 기술수준의 방법 및 안정성 표시를 포함한다.
하기 파라미터 방법을 사용하였고, 이것이 주요 안정성 표시 시험인 것으로 고려된다:
- HP-SEC에 의한 순도:
HP-SEC의 안정성 표시 특성은, 관련 응력 샘플의 분석에 의해 나타났다. 또한, 응집물 검출 능력은 분석 초원심분리에 의해 확인되었다.
- IEC 및 감소/ 비-감소 CGE에 의한 균질성 및 순도:
단편의 검출을 위해, 비-감소 CGE를 적용하고; 탈아미드화와 같은 전하 변이체를 유도하는 화학적 변형을 IEC에 의해 검출하였다.
- 활성 분석:
생성물 특이적 활성 분석 CD19 결합 분석(FACS), CD16 결합 분석(SPR) 및 ADCC 효력 분석은 관련 응력 샘플에 대한 민감성을 나타내었다.
5℃±3℃에서의 실시간 저장 및 25℃±3℃에서의 가속화된 저장의 결과를 각각 표 4 및 표 5에 요약하였다.
MOR208 - 5℃±3℃에서의 실시간 저장
파라미터 규격 0개월 6개월 12개월 18개월 24개월 36개월
가시적 입자 외래 입자가 본질적으로 없는 용액, 몇몇 백색 내지 약간 백색의 생성물-통상적 입자를 함유할 수 있음
외래 입자가 본질적으로 없음
; 반투명한, 백색 내지
약간 백색의 입자를 함유하지 않음
IEC[%] 보고 결과 산성 피크 그룹 24.1 24.7 24.5 24.4 24.3 24.3
보고 결과 주요 피크 그룹 66.3 65.5 65.5 66.0 65.8 65.6
보고 결과 염기성 피크 그룹 9.7 9.8 10.0 9.6 9.9 10.1
HP-SEC[%] 단량체 ≥ 92 98 97 98 98 98 98
응집물 ≤ 5 2 3 2 2 2 2
CGE 감소[%] ∑ 중쇄 및 경쇄 ≥ 90 97 97 96 97 97 96
CGE 비-감소[%] 주요 피크 ≥ 85 92 93 93 93 93 93
단편: 보고 결과 6 6 6 6 6 6
효력 분석
(ADCC)[%]		 표준 물질의 50 내지 150 78 118 99 98 99 97
CD19 결합분석(FACS)[%] 표준 물질의 50 내지 150 97 92 96 106 109 83
CD16 결합분석(SPR)[%] 표준 물질의 50 내지 150 96 97 101 100 100 93
비-가시적
입자 [입자/바이알]		 ≥10μm: ≤6000 입자/바이알 10 7 347 93 167 113
≥25μm: ≤600 입자/바이알 0 0 3 3 0 10
비-가시적 입자(MFI) [입자/mL] 보고 결과 입자 ≥2 내지 < 10 μm 3499 6027 21417 9265 5639 9632
MOR208 - 25℃±3℃에서의 가속화된 저장
파라미터 규격 0개월 1개월 3개월 6개월
가시적 입자 외래 입자가 본질적으로 없는 용액, 몇몇 백색 내지 약간 백색의 생성물-통상적 입자를 함유할 수 있음
외래 입자가 본질적으로 없음
; 반투명한, 백색 내지
약간 백색의 입자를 함유하지 않음
IEC[%] 보고 결과 산성 피크 그룹 24.1 23.9 24.6 24.8
보고 결과 주요 피크 그룹 66.3 66.0 64.7 64.1
보고 결과 염기성 피크 그룹 9.7 10.1 10.7 11.2
HP-SEC[%] 단량체 ≥ 92 98 98 98 97
응집물 ≤ 5 2 2 2 3
CGE 감소[%] ∑ 중쇄 및 경쇄 ≥ 90 97 97 97 96
CGE 비-감소[%] 주요 피크 ≥ 85 92 93 93 93
단편: 보고 결과 6 6 6 6
효력 분석
(ADCC)[%]		 표준 물질의 50 내지 150 78 99 102 97
CD19 결합분석(FACS)[%] 표준 물질의 50 내지 150 97 97 93 101
CD16 결합분석(SPR)[%] 표준 물질의 50 내지 150 96 99 104 91
비-가시적
입자 [입자/바이알]		 ≥10 μm: ≤ 6000 입자/바이알 10 117 433 50
≥25 μm: ≤ 600 입자/바이알 0 3 57 0
비-가시적 입자(MFI) [입자/mL] 보고 결과 입자 ≥ 2 내지 < 10 μm 3499 9861 9744 3777
결과 논의:
함량 및 활성
MOR208의 기능적 활성을 3가지 상이한 활성 분석, 즉 CD19 결합 분석(FACS), CD16 결합 분석(SPR) 및 ADCC에 기초한 효력 분석으로 모니터링하였다. 이들 3가지 분석의 조합으로, 항원 결합, 관련 이펙터 결합뿐만 아니라 주요 작용 방식(ADCC)이 포함된다.
두 결합 분석은 모두 시간 경과에 따른 명확한 또는 관련 경향성을 나타내지 않는다. ADCC에 기초한 효력 분석은 시간 경과에 따른 일부 증가를 나타내지만(실시간 및 가속화된 조건 둘 다에서), 분석이 또한 보다 높은 가변성을 나타냄에 따라, 경향성은 또한 유의한 것으로 고려되지 않는다. 요약하면, 모든 함량 및 활성 분석은 규격 내에 잘 포함되고, 36개월에 걸쳐 생성물 품질에 있어 임의의 중대한 변화를 나타내지 않는다.
순도
의도된 저장 온도 5±3℃에서의 36개월 저장 동안 순도 분석(즉, HP-SEC, IEC, 감소 및 비-감소 CGE) 어느 것도 생성물 순도의 중대한 변화를 나타내지 않는다. 25℃±2℃에서의 가속화된 조건 하에, HP-SEC는 최후 시험 지점에서 단지 하나의 값 변화(하나의 증분의 감소된 단량체/증가된 단편 값)를 나타내지만, 이는 장기간 데이터에 의해 나타나지 않고, 따라서 무시할 만한 것으로 고려된다. IEC는 장기간 조건 하에 경향성을 나타내지 않지만, 가속화된 조건 하에 주요 피크 그룹 감소/염기성 피크 그룹 증가에 대한 명확한 경향성을 나타낸다.
요약하면, 모든 순도 분석은 규격 내에 잘 포함되고, 36개월에 걸쳐 생성물 품질에 있어 중대한 변화를 나타내지 않는다.
제약 시험
의도된 저장 온도 5±3℃에서의 36개월 저장 동안 제약 시험 어느 것도 시간 경과에 따른 중대한 변화를 나타내지 않았다. 요약하면, 모든 제약 시험은 규격 내에 잘 포함되고, 36개월에 걸쳐 생성물 품질에 있어 중대한 변화를 나타내지 않는다.
SEQUENCE LISTING <110> MorphoSys AG <120> Anti-CD19 Antibody Formulations <130> MS247 <160> 11 <170> BiSSAP 1.0 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 1 Ser Tyr Val Met His 1 5 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 2 Asn Pro Tyr Asn Asp Gly 1 5 <210> 3 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 3 Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 4 Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 5 Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 6 Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Ile Thr 1 5 <210> 7 <211> 556 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> CD19 <400> 7 Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met 1 5 10 15 Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp 20 25 30 Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln 35 40 45 Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu 50 55 60 Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile 65 70 75 80 Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu 85 90 95 Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr 100 105 110 Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp 115 120 125 Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro 130 135 140 Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala 145 150 155 160 Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro 165 170 175 Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro 180 185 190 Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val Ser 195 200 205 Arg Gly Pro Leu Ser Trp Thr His Val His Pro Lys Gly Pro Lys Ser 210 215 220 Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp 225 230 235 240 Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp Ala 245 250 255 Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His Leu 260 265 270 Glu Ile Thr Ala Arg Pro Val Leu Trp His Trp Leu Leu Arg Thr Gly 275 280 285 Gly Trp Lys Val Ser Ala Val Thr Leu Ala Tyr Leu Ile Phe Cys Leu 290 295 300 Cys Ser Leu Val Gly Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu Arg 305 310 315 320 Arg Lys Arg Lys Arg Met Thr Asp Pro Thr Arg Arg Phe Phe Lys Val 325 330 335 Thr Pro Pro Pro Gly Ser Gly Pro Gln Asn Gln Tyr Gly Asn Val Leu 340 345 350 Ser Leu Pro Thr Pro Thr Ser Gly Leu Gly Arg Ala Gln Arg Trp Ala 355 360 365 Ala Gly Leu Gly Gly Thr Ala Pro Ser Tyr Gly Asn Pro Ser Ser Asp 370 375 380 Val Gln Ala Asp Gly Ala Leu Gly Ser Arg Ser Pro Pro Gly Val Gly 385 390 395 400 Pro Glu Glu Glu Glu Gly Glu Gly Tyr Glu Glu Pro Asp Ser Glu Glu 405 410 415 Asp Ser Glu Phe Tyr Glu Asn Asp Ser Asn Leu Gly Gln Asp Gln Leu 420 425 430 Ser Gln Asp Gly Ser Gly Tyr Glu Asn Pro Glu Asp Glu Pro Leu Gly 435 440 445 Pro Glu Asp Glu Asp Ser Phe Ser Asn Ala Glu Ser Tyr Glu Asn Glu 450 455 460 Asp Glu Glu Leu Thr Gln Pro Val Ala Arg Thr Met Asp Phe Leu Ser 465 470 475 480 Pro His Gly Ser Ala Trp Asp Pro Ser Arg Glu Ala Thr Ser Leu Gly 485 490 495 Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Met Arg Gly Ile Leu Tyr Ala Ala Pro Gln 500 505 510 Leu Arg Ser Ile Arg Gly Gln Pro Gly Pro Asn His Glu Glu Asp Ala 515 520 525 Asp Ser Tyr Glu Asn Met Asp Asn Pro Asp Gly Pro Asp Pro Ala Trp 530 535 540 Gly Gly Gly Gly Arg Met Gly Thr Trp Ser Thr Arg 545 550 555 <210> 8 <211> 330 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 1 5 10 15 Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 65 70 75 80 Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro 115 120 125 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 130 135 140 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp 145 150 155 160 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 165 170 175 Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val 180 185 190 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 195 200 205 Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly 210 215 220 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 9 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 13 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 1 5 10 15 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 20 25 30 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 35 40 45 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 50 55 60 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 65 70 75 80 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 85 90 95 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 10 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 10 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 11 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic construct <400> 11 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110

Claims (36)

  1. 20 mg/ml 내지 125 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 완충제, 및 0.005%(w/v) 내지 0.06%(w/v) 농도의 폴리소르베이트를 포함하는 액체 제제의 동결건조에 의해 얻어진, 안정적인 동결건조 제약 제제로서,
    액체 제제는 6.0의 pH를 가지며,
    액체 제제는
    a) 180 mM 내지 240 mM 농도의 트레할로스 또는
    b) 180 mM 내지 240 mM 농도의 만니톨 및 10 mM 내지 50 mM 농도의 수크로스
    를 추가로 포함하고,
    여기서 상기 항-CD19 항체는
    서열
    Figure 112022120212376-pct00052

    의 가변 중쇄,
    서열
    Figure 112022120212376-pct00053

    의 가변 경쇄,
    서열
    Figure 112022120212376-pct00054

    의 중쇄 불변 도메인, 및
    서열
    Figure 112022120212376-pct00055

    의 경쇄 불변 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는, 안정적인 동결건조 제약 제제.
  2. 20 mg/ml 내지 125 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 완충제, 및 0.005%(w/v) 내지 0.06%(w/v) 농도의 폴리소르베이트를 포함하는 액체 제제를 재구성하는데 사용하기 위한, 안정적인 동결건조 제약 제제로서,
    액체 제제는 6.0의 pH를 가지며,
    액체 제제는
    a) 180 mM 내지 240 mM 농도의 트레할로스 또는
    b) 180 mM 내지 240 mM 농도의 만니톨 및 10 mM 내지 50 mM 농도의 수크로스
    를 추가로 포함하고,
    여기서 상기 항-CD19 항체는
    서열
    Figure 112022120212376-pct00056

    의 가변 중쇄,
    서열
    Figure 112022120212376-pct00057

    의 가변 경쇄,
    서열
    Figure 112022120212376-pct00058

    의 중쇄 불변 도메인, 및
    서열
    Figure 112022120212376-pct00059

    의 경쇄 불변 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는, 안정적인 동결건조 제약 제제.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 액체 제제 중의 상기 항-CD19 항체가 40 mg/ml인 것을 특징으로 하는, 안정적인 동결건조 제약 제제.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 완충제가 시트레이트 완충제 또는 포스페이트 완충제인 것을 특징으로 하는, 안정적인 동결건조 제약 제제.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 시트레이트 완충제 또는 포스페이트 완충제가 20 mM 내지 50 mM의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는, 안정적인 동결건조 제약 제제.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 시트레이트 완충제 또는 포스페이트 완충제가 25 mM의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는, 안정적인 동결건조 제약 제제.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 액체 제제 중의 상기 트레할로스가 200 mM인 것을 특징으로 하는, 안정적인 동결건조 제약 제제.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 액체 제제 중의 상기 만니톨이 219 mM이고, 액체 제제 중의 상기 수크로스가 29 mM인 것을 특징으로 하는, 안정적인 동결건조 제약 제제.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 액체 제제 중의 상기 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 20인 것을 특징으로 하는, 안정적인 동결건조 제약 제제.
  10. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 액체 제제 중의 상기 폴리소르베이트가 0.02%(w/v)인 것을 특징으로 하는, 안정적인 동결건조 제약 제제.
  11. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 액체 제제는 2℃ 내지 8℃에서 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 24개월 또는 적어도 36개월 동안 안정적인 것을 특징으로 하는, 안정적인 동결건조 제약 제제.
  12. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 액체 제제에서 상기 항-CD19 항체가 40 mg/mL의 농도로, 상기 완충제로서 시트레이트 완충제가 25 mM의 농도로, 상기 트레할로스가 200 mM의 농도로, 폴리소르베이트가 0.02%(w/v)의 농도로 존재하고, 상기 액체 제제는 6.0의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는, 안정적인 동결건조 제약 제제.
  13. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 액체 제제에서 상기 항-CD19 항체가 40 mg/mL의 양으로, 상기 완충제로서 시트레이트 완충제가 25 mM의 농도로, 상기 만니톨이 219 mM의 농도로 및 상기 수크로스가 29 mM의 농도로, 폴리소르베이트가 0.02%(w/v)의 농도로 존재하고, 상기 액체 제제는 6.0의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는, 안정적인 동결건조 제약 제제.
  14. 제 1항 또는 제 2항의 안정적인 동결건조 제약 제제를 보유하는 용기를 포함하는 제조 물품.
  15. 20 mg/ml 내지 125 mg/ml 농도의 항-CD19 항체, 완충제, 및 0.005%(w/v) 내지 0.06%(w/v) 농도의 폴리소르베이트를 포함하는 액체 제제로서,
    액체 제제는 6.0의 pH를 가지며,
    액체 제제는
    a) 180 mM 내지 240 mM 농도의 트레할로스 또는
    b) 180 mM 내지 240 mM 농도의 만니톨 및 10 mM 내지 50 mM 농도의 수크로스
    를 추가로 포함하고,
    여기서 상기 항-CD19 항체는
    서열
    Figure 112022120212376-pct00060

    의 가변 중쇄,
    서열
    Figure 112022120212376-pct00061

    의 가변 경쇄,
    서열
    Figure 112022120212376-pct00062

    의 중쇄 불변 도메인, 및
    서열
    Figure 112022120212376-pct00063

    의 경쇄 불변 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는, 액체 제제.
  16. 제 15항에 있어서, 액체 제제 중의 상기 항-CD19 항체가 40 mg/ml인 것을 특징으로 하는, 액체 제제.
  17. 제 15항에 있어서, 상기 완충제가 시트레이트 완충제 또는 포스페이트 완충제인 것을 특징으로 하는, 액체 제제.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 시트레이트 완충제 또는 포스페이트 완충제가 20 mM 내지 50 mM의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는, 액체 제제.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 시트레이트 완충제 또는 포스페이트 완충제가 25 mM의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는, 액체 제제.
  20. 제 15항에 있어서, 액체 제제 중의 상기 트레할로스가 200 mM인 것을 특징으로 하는, 액체 제제.
  21. 제 15항에 있어서, 액체 제제 중의 상기 만니톨이 219 mM이고, 액체 제제 중의 상기 수크로스가 29 mM인 것을 특징으로 하는, 액체 제제.
  22. 제 15항에 있어서, 액체 제제 중의 상기 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 20인 것을 특징으로 하는, 액체 제제.
  23. 제 15항에 있어서, 액체 제제 중의 상기 폴리소르베이트가 0.02%(w/v)인 것을 특징으로 하는, 액체 제제.
  24. 제 15항에 있어서, 상기 액체 제제는 40 mg/mL의 농도의 상기 항-CD19 항체, 25 mM의 농도의 상기 완충제로서 시트레이트 완충제, 200 mM의 농도의 트레할로스, 및 0.02%(w/v)의 농도의 폴리소르베이트 20을 포함하고, 상기 액체 제제는 6.0의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는, 액체 제제.
  25. 제 15항에 있어서, 상기 액체 제제는 40 mg/mL의 농도의 상기 항-CD19 항체, 25 mM의 농도의 상기 완충제로서 시트레이트 완충제, 219 mM의 농도의 만니톨 및 29 mM의 농도의 수크로스, 및 0.02%(w/v)의 농도의 폴리소르베이트 20을 포함하고, 상기 액체 제제는 6.0의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는, 액체 제제.
  26. 제 15항 내지 제 25항 중 어느 한 항의 액체 제제를 포함하는, 질환 또는 장애 치료용 제약 조성물로서,
    질환 또는 장애는 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 또는 급성 림프모구성 백혈병인 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  27. 제 26항에 있어서, 질환 또는 장애는 비-호지킨 림프종인 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  28. 제 27항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 미만성 대 B 세포 림프종인 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  29. 제 27항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 여포성 림프종인 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  30. 제 27항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 소림프구성 림프종인 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  31. 제 27항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 점막-연관 림프 조직 림프종인 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  32. 제 27항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 변연부 림프종인 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  33. 제 27항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 버킷 림프종인 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  34. 제 27항에 있어서, 비-호지킨 림프종은 맨틀 세포 림프종인 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  35. 제 26항에 있어서, 질환 또는 장애는 만성 림프구성 백혈병인 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  36. 제 26항에 있어서, 질환 또는 장애는 급성 림프모구성 백혈병인 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
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