RU2748024C2 - Составы на основе антитела к CD19 - Google Patents
Составы на основе антитела к CD19 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2748024C2 RU2748024C2 RU2019100221A RU2019100221A RU2748024C2 RU 2748024 C2 RU2748024 C2 RU 2748024C2 RU 2019100221 A RU2019100221 A RU 2019100221A RU 2019100221 A RU2019100221 A RU 2019100221A RU 2748024 C2 RU2748024 C2 RU 2748024C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- concentration
- lymphoma
- composition
- antibody
- seq
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 221
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 120
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 61
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 50
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims abstract description 50
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims abstract description 49
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 49
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 49
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims abstract description 47
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims abstract description 46
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 43
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 43
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 43
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 23
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 12
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 40
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 25
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 21
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 14
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 14
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 14
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 13
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 41
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 14
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 8
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000013374 right angle light scattering Methods 0.000 description 7
- -1 CVID3 Proteins 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 3
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 3
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 3
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- JCROZIFVIYMXHM-GUBZILKMSA-N Arg-Met-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JCROZIFVIYMXHM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- XSGBIBGAMKTHMY-WHFBIAKZSA-N Asn-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O XSGBIBGAMKTHMY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ZMUQQMGITUJQTI-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZMUQQMGITUJQTI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SUIJFTJDTJKSRK-IHRRRGAJSA-N Asn-Pro-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SUIJFTJDTJKSRK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- BRRPVTUFESPTCP-ACZMJKKPSA-N Asp-Ser-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O BRRPVTUFESPTCP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 101710117995 B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 101100383038 Homo sapiens CD19 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- LLBQJYDYOLIQAI-JYJNAYRXSA-N Leu-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LLBQJYDYOLIQAI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KLSOMAFWRISSNI-OSUNSFLBSA-N Pro-Ile-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KLSOMAFWRISSNI-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 108010025216 RVF peptide Proteins 0.000 description 2
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- LOOCQRRBKZTPKO-AVGNSLFASA-N Tyr-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 LOOCQRRBKZTPKO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 238000013378 biophysical characterization Methods 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000002022 differential scanning fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 2
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 108010014614 prolyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121503 tafasitamab Drugs 0.000 description 2
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 2
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 description 1
- QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKMIHKCGXQMFEU-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethyl(tetradecyl)azaniumyl]acetate Chemical group CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O KKMIHKCGXQMFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIHXSRXTECMMJY-MURFETPASA-N 2-[dimethyl-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]azaniumyl]acetate Chemical group CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O DIHXSRXTECMMJY-MURFETPASA-N 0.000 description 1
- LMVGXBRDRZOPHA-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethyl-[3-(16-methylheptadecanoylamino)propyl]azaniumyl]acetate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O LMVGXBRDRZOPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYIOVYZMKITKRO-UHFFFAOYSA-N 2-[hexadecyl(dimethyl)azaniumyl]acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O TYIOVYZMKITKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNQVCAOGQHOSEN-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(octadecyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)CC(O)=O SNQVCAOGQHOSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- DIROHOMJLWMERM-UHFFFAOYSA-N 3-[dimethyl(octadecyl)azaniumyl]propane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O DIROHOMJLWMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UCIYCBSJBQGDGM-LPEHRKFASA-N Ala-Arg-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N UCIYCBSJBQGDGM-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- PUBLUECXJRHTBK-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PUBLUECXJRHTBK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IEAUDUOCWNPZBR-LKTVYLICSA-N Ala-Trp-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N IEAUDUOCWNPZBR-LKTVYLICSA-N 0.000 description 1
- ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N Ala-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- RRGPUNYIPJXJBU-GUBZILKMSA-N Arg-Asp-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RRGPUNYIPJXJBU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HKRXJBBCQBAGIM-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)CN=C(N)N HKRXJBBCQBAGIM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PNIGSVZJNVUVJA-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PNIGSVZJNVUVJA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ZATRYQNPUHGXCU-DTWKUNHWSA-N Arg-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ZATRYQNPUHGXCU-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- FSNVAJOPUDVQAR-AVGNSLFASA-N Arg-Lys-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FSNVAJOPUDVQAR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VVJTWSRNMJNDPN-IUCAKERBSA-N Arg-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O VVJTWSRNMJNDPN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BSYKSCBTTQKOJG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N Arg-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JKRPBTQDPJSQIT-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O JKRPBTQDPJSQIT-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- FXGMURPOWCKNAZ-JYJNAYRXSA-N Arg-Val-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FXGMURPOWCKNAZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QEYJFBMTSMLPKZ-ZKWXMUAHSA-N Asn-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QEYJFBMTSMLPKZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- POOCJCRBHHMAOS-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O POOCJCRBHHMAOS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VYLVOMUVLMGCRF-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asp-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VYLVOMUVLMGCRF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KWQPAXYXVMHJJR-AVGNSLFASA-N Asn-Gln-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KWQPAXYXVMHJJR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N Asn-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UGIBTKGQVWFTGX-BIIVOSGPSA-N Asp-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O UGIBTKGQVWFTGX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- GHODABZPVZMWCE-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GHODABZPVZMWCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DTNUIAJCPRMNBT-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DTNUIAJCPRMNBT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- POTCZYQVVNXUIG-BQBZGAKWSA-N Asp-Gly-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O POTCZYQVVNXUIG-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- LTCKTLYKRMCFOC-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LTCKTLYKRMCFOC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N Asp-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- SFJUYBCDQBAYAJ-YDHLFZDLSA-N Asp-Val-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SFJUYBCDQBAYAJ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 208000025321 B-lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004085 CLL/SLL Diseases 0.000 description 1
- 101100454807 Caenorhabditis elegans lgg-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100454808 Caenorhabditis elegans lgg-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100217502 Caenorhabditis elegans lgg-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PORWNQWEEIOIRH-XHNCKOQMSA-N Cys-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O PORWNQWEEIOIRH-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- HBHMVBGGHDMPBF-GARJFASQSA-N Cys-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N HBHMVBGGHDMPBF-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- PGBLJHDDKCVSTC-CIUDSAMLSA-N Cys-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PGBLJHDDKCVSTC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- SSWAFVQFQWOJIJ-XIRDDKMYSA-N Gln-Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SSWAFVQFQWOJIJ-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- LMPBBFWHCRURJD-LAEOZQHASA-N Gln-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LMPBBFWHCRURJD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- RKAQZCDMSUQTSS-FXQIFTODSA-N Gln-Asp-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RKAQZCDMSUQTSS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XEYMBRRKIFYQMF-GUBZILKMSA-N Gln-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XEYMBRRKIFYQMF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N Gln-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BJPPYOMRAVLXBY-YUMQZZPRSA-N Gln-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N BJPPYOMRAVLXBY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LJLPOZGRPLORTF-CIUDSAMLSA-N Glu-Asn-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O LJLPOZGRPLORTF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N Glu-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O KUTPGXNAAOQSPD-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XMPAXPSENRSOSV-RYUDHWBXSA-N Glu-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XMPAXPSENRSOSV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- ZSWGJYOZWBHROQ-RWRJDSDZSA-N Glu-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZSWGJYOZWBHROQ-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DCBSZJJHOTXMHY-DCAQKATOSA-N Glu-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DCBSZJJHOTXMHY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N Glu-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- MLILEEIVMRUYBX-NHCYSSNCSA-N Glu-Val-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O MLILEEIVMRUYBX-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CVFOYJJOZYYEPE-KBPBESRZSA-N Gly-Lys-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CVFOYJJOZYYEPE-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N Gly-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- HJARVELKOSZUEW-YUMQZZPRSA-N Gly-Pro-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HJARVELKOSZUEW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GAAHQHNCMIAYEX-UWVGGRQHSA-N Gly-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GAAHQHNCMIAYEX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N Gly-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N Gly-Thr-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- LKJCZEPXHOIAIW-HOTGVXAUSA-N Gly-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)CN LKJCZEPXHOIAIW-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- 238000011993 High Performance Size Exclusion Chromatography Methods 0.000 description 1
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- MIHTTYXBXIRRGV-AVGNSLFASA-N His-Met-Arg Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MIHTTYXBXIRRGV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PGXZHYYGOPKYKM-IHRRRGAJSA-N His-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O PGXZHYYGOPKYKM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LNVILFYCPVOHPV-IHPCNDPISA-N His-Trp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNVILFYCPVOHPV-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- QLRMMMQNCWBNPQ-QXEWZRGKSA-N Ile-Arg-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)O)N QLRMMMQNCWBNPQ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- PWUMCBLVWPCKNO-MGHWNKPDSA-N Ile-Leu-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PWUMCBLVWPCKNO-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- OTSVBELRDMSPKY-PCBIJLKTSA-N Ile-Phe-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OTSVBELRDMSPKY-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- KTTMFLSBTNBAHL-MXAVVETBSA-N Ile-Phe-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KTTMFLSBTNBAHL-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- SUPVSFFZWVOEOI-UHFFFAOYSA-N Leu-Ala-Tyr Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SUPVSFFZWVOEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N Leu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RFUBXQQFJFGJFV-GUBZILKMSA-N Leu-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RFUBXQQFJFGJFV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DLCXCECTCPKKCD-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DLCXCECTCPKKCD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DXYBNWJZJVSZAE-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DXYBNWJZJVSZAE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CCQLQKZTXZBXTN-NHCYSSNCSA-N Leu-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CCQLQKZTXZBXTN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N Leu-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N Leu-Lys-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- HDHQQEDVWQGBEE-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDHQQEDVWQGBEE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MJWVXZABPOKJJF-ACRUOGEOSA-N Leu-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MJWVXZABPOKJJF-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N Leu-Pro-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N Leu-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- URHJPNHRQMQGOZ-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O URHJPNHRQMQGOZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- KLSUAWUZBMAZCL-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KLSUAWUZBMAZCL-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- FPFOYSCDUWTZBF-IHPCNDPISA-N Leu-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 FPFOYSCDUWTZBF-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CKSXSQUVEYCDIW-AVGNSLFASA-N Lys-Arg-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N CKSXSQUVEYCDIW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N Lys-Asp-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N FLCMXEFCTLXBTL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QUYCUALODHJQLK-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QUYCUALODHJQLK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JOSAKOKSPXROGQ-BJDJZHNGSA-N Lys-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JOSAKOKSPXROGQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- DSWOTZCVCBEPOU-IUCAKERBSA-N Met-Arg-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCNC(N)=N DSWOTZCVCBEPOU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GXYYFDKJHLRNSI-SRVKXCTJSA-N Met-Gln-His Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(O)=O GXYYFDKJHLRNSI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- XIGAHPDZLAYQOS-SRVKXCTJSA-N Met-Pro-Pro Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 XIGAHPDZLAYQOS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- GHQFLTYXGUETFD-UFYCRDLUSA-N Met-Tyr-Tyr Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N GHQFLTYXGUETFD-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQNBKXUTWBRQCS-BVSLBCMMSA-N Phe-Arg-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YQNBKXUTWBRQCS-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- LJUUGSWZPQOJKD-JYJNAYRXSA-N Phe-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(O)=O LJUUGSWZPQOJKD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N Phe-Asp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CUMXHKAOHNWRFQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N Phe-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- LRBSWBVUCLLRLU-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LRBSWBVUCLLRLU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- RBRNEFJTEHPDSL-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Lys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RBRNEFJTEHPDSL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- AGTHXWTYCLLYMC-FHWLQOOXSA-N Phe-Tyr-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AGTHXWTYCLLYMC-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SBYVDRLQAGENMY-DCAQKATOSA-N Pro-Asn-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O SBYVDRLQAGENMY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WVOXLKUUVCCCSU-ZPFDUUQYSA-N Pro-Glu-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WVOXLKUUVCCCSU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FFSLAIOXRMOFIZ-GJZGRUSLSA-N Pro-Gly-Trp Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 FFSLAIOXRMOFIZ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- HAEGAELAYWSUNC-WPRPVWTQSA-N Pro-Gly-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAEGAELAYWSUNC-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- VWXGFAIZUQBBBG-UWVGGRQHSA-N Pro-His-Gly Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)[O-])NC(=O)[C@H]1[NH2+]CCC1)C1=CN=CN1 VWXGFAIZUQBBBG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- SUENWIFTSTWUKD-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUENWIFTSTWUKD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RPLMFKUKFZOTER-AVGNSLFASA-N Pro-Met-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RPLMFKUKFZOTER-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XDKKMRPRRCOELJ-GUBZILKMSA-N Pro-Val-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XDKKMRPRRCOELJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IDCKUIWEIZYVSO-WFBYXXMGSA-N Ser-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C)C(O)=O)=CNC2=C1 IDCKUIWEIZYVSO-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RNFKSBPHLTZHLU-WHFBIAKZSA-N Ser-Cys-Gly Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)N)O RNFKSBPHLTZHLU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N Ser-Glu-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QKQDTEYDEIJPNK-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QKQDTEYDEIJPNK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N WSTIOCFMWXNOCX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WOJYIMBIKTWKJO-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N WOJYIMBIKTWKJO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- HAYADTTXNZFUDM-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAYADTTXNZFUDM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- XYEXCEPTALHNEV-RCWTZXSCSA-N Thr-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O XYEXCEPTALHNEV-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- JNQZPAWOPBZGIX-RCWTZXSCSA-N Thr-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)CCCN=C(N)N JNQZPAWOPBZGIX-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- JXKMXEBNZCKSDY-JIOCBJNQSA-N Thr-Asp-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O JXKMXEBNZCKSDY-JIOCBJNQSA-N 0.000 description 1
- OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N Thr-Glu-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- YUPVPKZBKCLFLT-QTKMDUPCSA-N Thr-His-Val Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N)O YUPVPKZBKCLFLT-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N Thr-Lys-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- UJQVSMNQMQHVRY-KZVJFYERSA-N Thr-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UJQVSMNQMQHVRY-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- GVMXJJAJLIEASL-ZJDVBMNYSA-N Thr-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GVMXJJAJLIEASL-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N Thr-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IVDFVBVIVLJJHR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- IJKNKFJZOJCKRR-GBALPHGKSA-N Thr-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 IJKNKFJZOJCKRR-GBALPHGKSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 1
- VMBBTANKMSRJSS-JSGCOSHPSA-N Trp-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VMBBTANKMSRJSS-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- WLQRIHCMPFHGKP-PMVMPFDFSA-N Trp-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WLQRIHCMPFHGKP-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- ADMHZNPMMVKGJW-BPUTZDHNSA-N Trp-Ser-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N ADMHZNPMMVKGJW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- BVOCLAPFOBSJHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O BVOCLAPFOBSJHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HKYTWJOWZTWBQB-AVGNSLFASA-N Tyr-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HKYTWJOWZTWBQB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CDHQEOXPWBDFPL-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CDHQEOXPWBDFPL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ABZWHLRQBSBPTO-RNXOBYDBSA-N Tyr-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC4=CC=C(C=C4)O)N ABZWHLRQBSBPTO-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 1
- WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N Tyr-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- CCEVJBJLPRNAFH-BVSLBCMMSA-N Tyr-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N CCEVJBJLPRNAFH-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- 238000011111 UV-scan method Methods 0.000 description 1
- DBOXBUDEAJVKRE-LSJOCFKGSA-N Val-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N DBOXBUDEAJVKRE-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CFSSLXZJEMERJY-NRPADANISA-N Val-Gln-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CFSSLXZJEMERJY-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- RFKJNTRMXGCKFE-FHWLQOOXSA-N Val-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RFKJNTRMXGCKFE-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N Val-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012863 analytical testing Methods 0.000 description 1
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010091092 arginyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000023738 chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000978 circular dichroism spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910000856 hastalloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- 210000003297 immature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 125000005645 linoleyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010034507 methionyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- NZXVYLJKFYSEPO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]-16-methylheptadecanamide Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C NZXVYLJKFYSEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 208000017426 precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108700042769 prolyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000006432 protein unfolding Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940104261 taurate Drugs 0.000 description 1
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 108010029384 tryptophyl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010015385 valyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к биотехнологии, а именное к фармацевтическому составу на основе антитела к CD19 и его применению для лечения лимфомы или лейкоза, которые экспрессируют CD19. Стабильный лиофилизированный фармацевтический состав содержит антитело к CD19 в концентрации от 20 мг/мл до 125 мг/мл, буфер, полисорбат в концентрации от 0,005% (вес/об.) до 0,06% (вес/об.) и с показателем pH, составляющим 6,0, а также a) трегалозу в концентрации от 180 мМ до 240 мМ или b) маннит в концентрации от 180 мМ до 240 мМ и сахарозу в концентрации от 10 мМ до 50 мМ. Указанное антитело к CD19 содержит область HCDR1 с SEQ ID NO: 1, область HCDR2 с SEQ ID NO: 2, область HCDR3 с SEQ ID NO: 3, область LCDR1 с SEQ ID NO: 4, область LCDR2 с SEQ ID NO: 5 и область LCDR3 с SEQ ID NO: 6, константный домен тяжелой цепи SEQ ID NO: 8 и константный домен легкой цепи с SEQ ID NO: 9. Лиофилизированный фармацевтический состав является стабильным при 2-8°С в течение по меньшей мере 36 месяцев. 5 н. и 38 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 пр., 2 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к стабильным лиофилизированным фармацевтическим составам на основе антитела к CD19 и предусматривает способы получения и способы применения таких составов.
Уровень техники изобретения
В-клетки представляют собой лимфоциты, которые играют большую роль в гуморальном иммунном ответе. Они продуцируются в костном мозге большинства млекопитающих и составляют 5-15% циркулирующего лимфоидного пула. Основная функция В-клеток состоит в создании антител к различным антигенам, и они являются неотъемлемым элементом адаптивной иммунной системы.
Вследствие их критической роли в регулировании иммунной системы расстройство регуляции В-клеток связано с различными нарушениями, такими как лимфомы и лейкозы. Среди таких нарушений находятся неходжкинская лимфома (NHL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL) и острый лимфобластный лейкоз (ALL).
Молекула CD19 человека представляет собой структурно отличающийся рецептор клеточной поверхности, экспрессирующийся на поверхности В-клеток человека, в том числе без ограничения пре-В-клетки, В-клетки в ранней стадии развития (т.е. незрелые В-клетки), зрелые В-клетки через терминальную дифференцировку в плазматические клетки и злокачественные В-клетки. CD19 экспрессируется в большинстве случаев пре-В-клеточных острых лимфобластных лейкозов (ALL), неходжкинских лимфом, В-клеточных хронических лимфоцитарных лейкозов (CLL), пролимфоцитарных лейкозов, лейкозов ворсистых клеток, острых недифференцированных лимфоцитарных лейкозов и некоторых острых лимфобластных лейкозов с нулевым фенотипом (Nadler et al, J. Immunol., 131:244-250 (1983), Loken et al, Blood, 70:1316-1324 (1987), Uckun et al, Blood, 71:13-29 (1988), Anderson et al, 1984. Blood, 63:1424-1433 (1984), Scheuermann, Leuk. Lymphoma, 18:385-397 (1995)). Экспрессия CD19 на плазматических клетках дополнительно предполагает, что он может быть экспрессирован на дифференцированных В-клеточных опухолях, таких как множественная миелома, плазмоцитомы, опухоли Вальденстрема (Grossbard et al., Br. J. Haematol, 102:509-15 (1998); Treon et al, Semin. Oncol, 30:248-52 (2003)).
Следовательно, антиген CD19 представляет собой мишень для иммунотерапии при лечении неходжкинской лимфомы (в том числе каждый из подтипов, описанный в данном документе), хронического лимфоцитарного лейкоза и/или острого лимфобластного лейкоза.
MOR208 (ранее называемое XmAb5574) представляет собой полученное с помощью генной инженерии гуманизированное моноклональное Fc-антитело, которое связывает CD19. Увеличение связывания MOR208 Fc с FcγR, вследствие полученных с помощью генной инженерии мутаций XmAb, в значительной степени усиливает in-vitro антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC), антителозависимый
клеточно-опосредованный фагоцитоз (ADCP) антителозависимый клеточно-опосредованный фагоцитоз (апоптоз) в отношении опухоли по сравнению с немодифицированным антителом. Не было показано, что MOR208 опосредует комплементзависимую цитотоксичность.
MOR208 проходило и в настоящее время проходит клинические испытания в отношении CLL, ALL и NHL. В частности, завершены фаза I испытания под названием "Безопасность и переносимость XmAb®5574 при хроническом лимфоцитарном лейкозе" и фаза IIa испытания под названием "Исследование Fc-оптимизированного антитела к CD19 (MOR208) для лечения В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (B-ALL)". Завершен набор на фазу Па испытания под названием "Исследование Fc-оптимизированного антитела к CD19 (MOR208) для лечения неходжкинской лимфомы (NHL)". Также продолжаются следующие испытания: фаза II/III испытания под названием "Испытание для оценки эффективности и безопасности MOR208 с бендамустином (BEN) по сравнению с ритуксимабом (RTX), с BEN у взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL) (B-MIND)", фаза II фаза II испытания под названием "Исследование для оценки эффективности и безопасности MOR208 с иделалисибом у пациентов с R/R CLL/SLL, предварительно получавших BTKi", фаза II испытания под названием "Исследование для оценки безопасности и эффективности леналидомида с MOR208 у пациентов с R-R DLBCL" и фаза II испытания под названием "Фаза II, MOR208 в комбинации с леналидомидом для пациентов с рецидивирующим или рефрактерным CLL, SLL или PLL или пожилых пациентов с CLL, SLL или PLL без лечения".
Терапевтические антитела и фрагменты антител представляют собой большие и более сложные молекулы, чем небольшие молекулы традиционных органических и неорганических лекарственных средств, так как антитела содержат множество функциональных групп в дополнение к сложным трехмерным структурам, а следовательно состав таких белков создает особые проблемы. Чтобы белок оставался биологически активным, состав должен сохранять конформационную целостность по меньшей мере коровой последовательности аминокислот белка, в то же время защищая множественные функциональные группы белка от распада. Составы на основе антител могут характеризоваться короткими сроками хранения, и составленные антитела могут потерять биологическую активность в результате химической и физической нестабильности во время хранения. Три наиболее распространенных пути распада белка представляют собой агрегацию, дезамидирование и окисление (Cleland et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 10(4): 307-377 (1993)). В частности, агрегация может потенциально привести к усилению иммунного ответа у пациентов, что приводит к проблемам в отношении безопасности, и ее нужно минимизировать или предотвратить.
Краткое описание изобретения
Целью настоящего изобретения является предоставление составов на основе антител к CD19, и в частности составов на основе антител к CD19, характеризующихся подходящим сроком хранения.
Подходящие составы для терапевтических антител могут представлять собой водную фармацевтическую композицию или лиофилизат, который может быть восстановлен с целью получения раствора для введения пациенту.
В данном документе представлены лиофилизированные фармацевтические составы, содержащие антитело. В одном аспекте состав содержит антитело к CD19, буфер, сахарозу и поверхностно-активное вещество, где состав характеризуется показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи с последовательностью
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEQ ID NO: 8) и константный домен легкой цепи с последовательностью RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
В одном аспекте в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл, буфер, полисорбат в концентрации, составляющей от приблизительно 0,005% (вес/об.) до приблизительно 0,06% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит а) трегалозу в концентрации, составляющей от приблизительно 180 мМ до приблизительно 240 мМ, или
b) маннит в концентрации, составляющей от приблизительно 180 мМ до приблизительно 240 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ.
В некоторых вариантах осуществления указанное антитело к CD19 содержит область HCDR1, содержащую последовательность SYVMH (SEQ ID NO: 1), область HCDR2, содержащую последовательность NPYNDG (SEQ ID NO: 2), область HCDR3, содержащую последовательность GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), область LCDR1, содержащую последовательность RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), область LCDR2, содержащую последовательность RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), и область LCDR3, содержащую последовательность MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
В некоторых вариантах осуществления указанное антитело к CD19 содержит область HCDR1 с последовательностью SYVMH (SEQ ID NO: 1), область HCDR2 с последовательностью NPYNDG (SEQ ID NO: 2), область HCDR3 с последовательностью GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), область LCDR1 с последовательностью RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), область LCDR2 с последовательностью RMSNLNS (SEQ ID NO: 5) и область LCDR3 с последовательностью MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
В некоторых вариантах осуществления указанное антитело к CD19 содержит вариабельную область тяжелой цепи с последовательностью
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) и вариабельную область легкой цепи с последовательностью DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
В некоторых вариантах осуществления указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи с последовательностью
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 8) и константный домен легкой цепи с последовательностью RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
В некоторых вариантах осуществления антитело к CD19 в составе характеризуется концентрацией, составляющей от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 80 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD19 в составе характеризуется концентрацией, составляющей приблизительно 40 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления указанный буфер в составе представляет собой цитратный буфер или фосфатный буфер.
В некоторых вариантах осуществления указанная трегалоза в составе характеризуется концентрацией, составляющей приблизительно 200 мМ. В некоторых вариантах осуществления указанная трегалоза в составе характеризуется концентрацией, составляющей 200 мМ.
В некоторых вариантах осуществления указанный маннит в составе характеризуется концентрацией, составляющей приблизительно 219 мМ, и сахароза в составе характеризуется концентрацией, составляющей приблизительно 29 мМ. В некоторых вариантах осуществления указанный маннит в составе характеризуется концентрацией, составляющей 219 мМ, и сахароза в составе характеризуется концентрацией, составляющей 29 мМ.
В некоторых вариантах осуществления состав характеризуется показателем рН, составляющим приблизительно 6,0. В некоторых вариантах осуществления состав характеризуется показателем рН, составляющим 6,0.
В некоторых вариантах осуществления указанный полисорбат в составе представляет собой полисорбат 20. В некоторых вариантах осуществления указанный полисорбат (например, полисорбат 20) в составе характеризуется концентрацией, составляющей от приблизительно 0,005% (вес/об.) до приблизительно 0,06% (вес/об.). В некоторых вариантах осуществления указанный полисорбат (например, полисорбат 20) в составе характеризуется концентрацией, составляющей приблизительно 0,02% (вес/об.). В некоторых вариантах осуществления указанный полисорбат (например, полисорбат 20) в составе характеризуется концентрацией, составляющей 0,02% (вес/об.).
В дополнительном аспекте в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей приблизительно 40 мг/мл, цитрат в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, трегалозу в концентрации, составляющей приблизительно 200 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей приблизительно 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0.
В дополнительном аспекте в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей 40 мг/мл, цитрат в концентрации, составляющей 25 мМ, трегалозу в концентрации, составляющей 200 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0.
В дополнительном аспекте в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей приблизительно 40 мг/мл, цитрат в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, маннит в концентрации, составляющей приблизительно 219 мМ, сахарозу в концентрации, составляющей приблизительно 29 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей приблизительно 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0.
В дополнительном аспекте в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей 40 мг/мл, цитрат в концентрации, составляющей 25 мМ, маннит в концентрации, составляющей 219 мМ, сахарозу в концентрации, составляющей 29 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0.
В некоторых вариантах осуществления указанное антитело к CD19 в составе не подвергается предварительной лиофилизации, например, является жидким. В некоторых вариантах осуществления указанное антитело к CD19 в составе представляет собой моноклональное антитело. В некоторых вариантах осуществления указанное антитело к CD19 в составе представляет собой полноразмерное антитело. В некоторых вариантах осуществления указанное антитело к CD19 в составе представляет собой антитело IgG. В некоторых вариантах осуществления указанное антитело к CD19 в составе представляет собой гуманизированное антитело или антитело человека. В некоторых вариантах осуществления указанное антитело к CD19 в составе представляет собой фрагмент антитела, содержащий антигенсвязывающую область. В некоторых вариантах осуществления фрагмент антитела представляет собой фрагмент Fab или фрагмент F(ab')2.
Описание графических материалов
Фигура 1: представлены аминокислотные последовательности MOR208.
Фигура 2: невидимые невооруженным глазом частицы (SVP) MOR208 подсчитывали через 3 месяца при 40°С. Сравнивали состав 3 и состав 9, и при этом состав маннит/сахароза образовывал больше частиц с течением времени, особенно в диапазоне между 2 мкм и 1000 мкм.
Подробное описание изобретения
Термин "антитело" означает моноклональные антитела, в том числе любой изотип, такой как IgG, IgM, IgA, IgD и IgE. Антитело IgG состоит из двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, которые соединены дисульфидными связями. Каждая тяжелая и легкая цепь содержит константную область и вариабельную область. Каждая вариабельная область содержит три сегмента, называемых "областями, определяющими комплементарность" ("CDR") или "гипервариабельными областями", которые в первую очередь отвечают за связывание с эпитопом антигена. На них ссылаются как CDR1, CDR2 и CDR3, нумеруя последовательно от N-конца. Более консервативные фрагменты вариабельных областей за пределами CDR называются "каркасными областями". Термин "фрагмент антитела" означает фрагмент Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab', F(ab')2 или другой фрагмент, который содержит по меньшей мере одну вариабельную область тяжелой цепи или вариабельную область легкой цепи, при этом каждая содержит CDR и каркасные области.
"VH" относится к вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина антитела или фрагмента антитела. "VL" относится к вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина антитела или фрагмента антитела.
Термин "CD19" относится к белку, известному как CD19, имеющему следующие синонимы: В4, В-лимфоцитарный антиген CD19, В-лимфоцитарный поверхностный антиген В4, CVID3, дифференцировочный антиген CD19, MGC12802 и Т-клеточный поверхностный антиген Leu-12.
Аминокислотная последовательность CD19 человека:
MPPPRLLFFLLFLTPMEVRPEEPLWKVEEGDNAVLQCLKGTSDGPTQQLTWSRESPLKPFLKLSLGLPGLGIHMRPLAIWLFIFNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAWQPGWTVNVEGSGELFRWNVSDLGGLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCLPPRDSLNQSLSQDLTMAPGSTLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLELKDDRPARDMWVMETGLLLPRATAQDAGKYYCHRGNLTMSFHLEITARPVLWHWLLRTGGWKVSAVTLAYLIFCLCSLVGILHLQRALVLRRKRKRMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSLPTPTSGLGRAQRWAAGLGGTAPSYGNPSSDVQADGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEPDSEEDSEFYENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPEDEDSFSNAESYENEDEELTQPVARTMDFLSPHGSAWDPSREATSLGSQSYEDMRGILYAAPQLRSIRGQPGPNHEEDADSYENMDNPDGPDPAWGGGGRMGTWSTR (SEQ ID NO: 7)
"MOR208" представляет собой антитело к CD19. Аминокислотная последовательность вариабельных доменов представлена на фигуре 1. Аминокислотная последовательность Fc-областей тяжелой и легкой цепи MOR208 представлена на фигуре 1. "MOR208" и "XmAb 5574" используются как синонимы для описания антитела, показанного на фигуре 1. Антитело MOR208 описано в заявке на патент США под порядковым №12/377251, которая включена посредством ссылки в полном своем объеме.
Дополнительные антитела, специфичные KCD19, описаны в патенте США №7109304 (Immunomedics), который включен в данный документ посредством ссылки в полном своем объеме; заявке на патент США под порядковым №11/917750 (Medarex), которая включена в данный документ посредством ссылки в полном своем объеме; заявке на патент США под порядковым №11/852106 (Medimmune), которая включена в данный документ посредством ссылки в полном своем объеме; заявке на патент США под порядковым №11/648505 (Merck Patent GmbH), которая включена в данный документ посредством ссылки в полном своем объеме; патенте США №7968687 (Seattle Genetics), который включен в данный документ посредством ссылки в полном своем объеме; и заявке на патент США под порядковым №12/710442 (Glenmark Pharmaceuticals), которая включена в данный документ посредством ссылки в полном своем объеме.
Кроме того, дополнительные антитела, специфичные в отношении CD19, описаны в WO 2005012493 (US 7109304), WO 2010053716 (US 12/266999) (Immunomedics); WO 2007002223 (US US8097703) (Medarex); WO 2008022152 (12/377251) и WO 2008150494 (Xencor), WO 2008031056 (US 11/852106) (Medimmune); WO 2007076950 (US 11/648505) (Merck Patent GmbH); WO 2009/052431 (US 12/253895) (Seattle Genetics) и WO 2010095031 (12/710442) (Glenmark Pharmaceuticals), WO 2012010562 и WO 2012010561 (International Drug Development), WO 2011147834 (Roche Glycart) и WO 2012/156455 (Sanofi), все из которых включены посредством ссылки в их полном объеме.
Термин "фармацевтический состав" относится к препарату для введения субъектам. Такими субъектами могут быть люди.
"Стабильный" состав представляет собой состав, который может быть введен пациентам после хранения. В аспектах состав практически сохраняет свои физические и химические свойства, а также свою биологическую активность при хранении. Различные аналитические методы для измерения стабильности белка доступны из уровня техники и рассмотрены, например, в Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., Нью-Йорк, Нью-Йорк, Pubs. (1991) и Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993).
Стабильность может быть оценена качественно и/или количественно всевозможными способами, включая оценку образования агрегатов (например, с применением эксклюзионной хроматографии, с помощью измерения мутности и/или с помощью визуального осмотра); с помощью оценки гетерогенности заряда с применением ионообменной хроматографии (IEC), эксклюзионной хроматографии (HP-SEC), анализа посредством SDS-PAGE для сравнения восстановленного и интактного антитела; оценки биологической активности или антигенсвязывающей функции антитела и т.д. Неустойчивость может вовлекать любое одно или несколько из: агрегации, дезамидирования (например, дезамидирование Asn), окисления (например, окисление Met), изомеризации (например, изомеризация Asp), отсечения/гидролиза/фрагментации (например, фрагментация шарнирной области), образования сукцинимида, неспаренного цистеина(-ов), удлинения N-конца, обработки С-конца, отличий гликозилирования и т.д.
Используемый в данном документе термин "биологическая активность" моноклонального антитела относится к способности антитела связываться с антигеном. Он может дополнительно включать связывание антитела с антигеном и может приводить к измеряемому биологическому ответу, который может быть измерен in vitro или in vivo.
Используемый в данном документе термин "буфер" относится к забуференному раствору, который противодействует изменениям рН вследствие действия его объединенных компонентов с кислотными и основными свойствами. Буфер по данному изобретению предпочтительно характеризуется показателем рН, находящимся в диапазоне от приблизительно 4,5 до приблизительно 7,0, предпочтительно от приблизительно 5,6 до приблизительно 7,0. В одном варианте осуществления буфер характеризуется показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, или рН составляет 6,0. Например, каждый из цитратного буфера или фосфатного буфера являются примерами буферов, которые будут контролировать показатель рН в данном диапазоне.
Используемый в данном документе термин "поверхностно-активное вещество" относится к поверхностно-активному средству. Предпочтительно, поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. Примеры поверхностно-активных веществ в данном документе включают полисорбат (например, полисорбат 20 и полисорбат 80); полоксамер (например, полоксамер 188); Тритон; додецилсульфат натрия (SDS); лаурилсульфат натрия; октилгликозид натрия; лаурил-миристил-, линолеил- или стеарил-сульфобетаин; лаурил-, миристил-, линолеил- или стеарил-саркозин; линолеил-, миристил- или цетил-бетаин; лауроамидопропил-кокамидопропил-, линолеамидопропил-, миристамидопропил-, пальмидопропил- или изостеарамидопропил-бетаин (например, лауроамидопропил); миристамидопропил-, пальмидопропил- или изостеарамидопропил-диметиламин; метилкокоил натрия- или динатрийметилолеилтаурат и серию MONAQUAT™ (Mona Industries, Inc., Патерсон, Нью-Джерси); полиэтилгликоль, полипропилгликоль и сополимеры этилена и пропиленгликоля (например, плюроники, PF68 и т.д.) и т.д. В одном варианте осуществления поверхностно-активное вещество в данном документе представляет собой полисорбат 20.
"Fc-область" означает константную область антитела, которая у людей может принадлежать к подклассу lgG1, 2, 3, 4 или другим подклассам. Последовательности Fc-областей человека доступны на IMGT, Human IGH C-REGIONs, http://www.imgt.org/IMGTrepertoire/Proteins/protein/human/IGH/IGHC/Hu_IGHCallgenes.html (взяты 16 мая 2011 г.).
"Введенный" или "введение" включает без ограничения доставку с помощью инъецируемой формы, такой как, например, внутривенный, внутримышечный, внутрикожный или подкожный путь доставки или путь доставки через слизистые, например, в виде назального спрея или аэрозоля для ингаляции или в виде проглатываемых раствора, капсулы или таблетки.
"Терапевтически эффективное количество" соединения или комбинации относится к количеству, достаточному для по меньшей мере частичного подавления клинических проявлений данного заболевания или нарушения и его осложнений. Количество, эффективное для конкретной терапевтической цели, будет зависеть от тяжести заболевания или травмы, а также от веса и общего состояния субъекта. Понятно, что подходящую дозу можно определить, используя обычные эксперименты, путем построения таблицы значений и тестирования различных точек в таблице; все из этих приемов являются обычными навыками подготовленного врача или клинического ученого.
"CDR" в данном документе определены либо у Chothia et al, или Kabat et al. См. Chothia С, Lesk AM. (1987) Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins. J Mol Biol., 196(4):901-17, которая включена в данный документ посредством ссылки в полном своем объеме. См. публикацию Kabat Е.А, Wu Т.Т., Perry Н.М., Gottesman K.S. and Foeller С. (1991). Sequences of Proteins of Immunological Interest. 5th edit., NIH Publication no. 91-3242, US Dept. of Health and Human Services, Washington, DC, которая включена в данный документ посредством ссылки в полном своем объеме.
"Перекрестно конкурирует" означает способность антитела или других связывающих средств препятствовать связыванию других антител или связывающих средств с CD19 в стандартном анализе конкурентного связывания. Способность или степень, с которой антитело или другое связывающее средство может препятствовать связыванию другого антитела или связывающей молекулы с CD19, а следовательно его способность перекрестно конкурировать в соответствии с настоящим изобретением, могут быть определены с использованием стандартных анализов конкурентного связывания. В одном подходящем анализе используется технология Biacore (например, с применением прибора BIAcore 3000 (Biacore, Уппсала, Швеция)), с помощью которого можно измерить степень взаимодействия, используя технологию на основе поверхностного плазмонного резонанса. В другом анализе для измерения перекрестной конкуренции используется подход на основе ELISA. Процесс с высокой пропускной способностью для "биннинга эпитопов" антител, основанный на их перекрестной конкуренции, описан в Международной патентной заявке № WO 2003/48731.
Термин "эпитоп" включает любую детерминанту белка, способную специфически связываться с антителом или иным образом взаимодействовать с молекулой. Эпитопные детерминанты обычно состоят из химически активных поверхностных группировок молекул, таких как боковые цепи аминокислот, или углеводов, или Сахаров, и могут характеризоваться специфическими свойствами трехмерных структур, а также определенными свойствами, обусловленными наличием электрического заряда. Эпитоп может быть "линейным" или "конформационным". Термин "линейный эпитоп" относится к эпитопу, в котором все точки взаимодействия между белком и молекулой для взаимодействия (такой как антитело) возникают линейно вдоль первичной аминокислотной последовательности белка (непрерывной). Термин "конформационный эпитоп" относится к эпитопу, в котором присутствуют прерывающиеся аминокислоты, которые объединяются вместе в трехмерную конформацию. В конформационном эпитопе точки взаимодействия расположены по аминокислотным остаткам на белке так, что отделены друг от друга.
"Связывает тот же эпитоп, что и" означает, что антитело или другое связывающее средство связывается с CD19 и содержит тот же эпитоп, что и антитело, приведенное в качестве примера. Эпитопы антитела, приведенного в качестве примера, и других антител к CD19 могут быть определены с использованием стандартных методов картирования эпитопов. Методы картирования эпитопов, хорошо известные из уровня техники, включают протоколы картирования эпитопов в Methods in Molecular Biology, Vol. 66 (Glenn E.Morris, Ed., 1996) Humana Press, Totowa, New Jersey. Например, линейные эпитопы могут быть определены с помощью, например, одновременного синтеза большого количества пептидов на твердых подложках, пептидов, соответствующих частям молекулы белка, и взаимодействия пептидов с антителами, в то время как пептиды все еще связаны с подложками. Такие методы известны из уровня техники и описаны, например, в патенте США №4708871; Geysen et al, (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8:3998-4002; Geysen et al, (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:78-182; Geysen et al, (1986) Mol. Immunol. 23:709-715. Аналогичным образом, конформационные эпитопы легко идентифицируются с помощью определения пространственной конформации аминокислот, как например, обмен водорода/дейтерия, рентгеновская кристаллография и двухмерный ядерный магнитный резонанс. См., например, Epitope Mapping Protocols выше. Антигенные области белков также могут быть идентифицированы с использованием стандартных графиков антигенности и гидрофобности, таких как рассчитанные с использованием, например, программного обеспечения Omiga версии 1.0, доступного от Oxford Molecular Group.В данной компьютерной программе используется способ Hopp/Woods, Норр et al, (1981) Proc. Natl. Acad. Sci USA 78:3824-3828 для определения профилей антигенности, и метод Kyte-Doolittle, Kyte et al, (1982) J. Mol. Biol. 157: 105-132 для построения графиков гидрофобности.
Варианты осуществления
В другом варианте осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл, буфер, полисорбат в концентрации, составляющей от приблизительно 0,005% (вес/об.) до приблизительно 0,06% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит а) трегалозу в концентрации, составляющей от приблизительно 180 мМ до приблизительно 240 мМ, или
b) маннит в концентрации, составляющей от приблизительно 180 мМ до приблизительно 240 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ.
В другом варианте осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл, цитратный буфер или фосфатный буфер, полисорбат в концентрации, составляющей от приблизительно 0,005% (вес/об.) до приблизительно 0,06% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит а) трегалозу в концентрации, составляющей от приблизительно 180 мМ до приблизительно 240 мМ, или
b) маннит в концентрации, составляющей от приблизительно 180 мМ до приблизительно 240 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ.
В некоторых вариантах осуществления концентрация указанного буфера в составе составляет от 10 до 75 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация указанного буфера в составе составляет от 20 до 50 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация указанного буфера в составе составляет от 20 до 40 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация указанного буфера в составе составляет от 20 до 30 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация указанного буфера в составе составляет приблизительно 25 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация указанного буфера в составе составляет 25 мМ. В некоторых вариантах осуществления указанный буфер в составе представляет собой цитратный буфер или фосфатный буфер.
В некоторых вариантах осуществления концентрация указанного цитратного буфера в составе составляет от 10 до 75 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация указанного цитратного буфера в составе составляет от 20 до 50 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация указанного цитратного буфера в составе составляет от 20 до 30 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация указанного цитратного буфера в составе составляет приблизительно 25 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация указанного цитратного буфера в составе составляет 25 мМ.
В некоторых вариантах осуществления концентрация указанного фосфатного буфера в составе составляет от 10 до 75 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация указанного фосфатного буфера в составе составляет от 20 до 50 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация указанного фосфатного буфера в составе составляет от 20 до 30 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация указанного фосфатного буфера в составе составляет приблизительно 25 мМ. В некоторых вариантах осуществления концентрация указанного фосфатного буфера в составе составляет 25 мМ.
В другом варианте осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл, цитратный буфер или фосфатный буфер в концентрации, составляющей от 20 до 50 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей от приблизительно 0,005% (вес/об.) до приблизительно 0,06% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит а) трегалозу в концентрации, составляющей от приблизительно 180 мМ до приблизительно 240 мМ,
или
b) маннит в концентрации, составляющей от приблизительно 180 мМ до приблизительно 240 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ.
В другом варианте осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл, цитратный буфер или фосфатный буфер в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей от приблизительно 0,005% (вес/об.) до приблизительно 0,06% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит а) трегалозу в концентрации, составляющей от приблизительно 180 мМ до приблизительно 240 мМ,
или
b) маннит в концентрации, составляющей от приблизительно 180 мМ до приблизительно 240 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ.
В другом варианте осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей от приблизительно 0,005% (вес/об.) до приблизительно 0,06% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит а) трегалозу в концентрации, составляющей от приблизительно 180 мМ до приблизительно 240 мМ,
или
b) маннит в концентрации, составляющей от приблизительно 180 мМ до приблизительно 240 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ.
В другом варианте осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл, фосфатный буфер в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей от приблизительно 0,005% (вес/об.) до приблизительно 0,06% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит а) трегалозу в концентрации, составляющей от приблизительно 180 мМ до приблизительно 240 мМ,
или
b) маннит в концентрации, составляющей от приблизительно 180 мМ до приблизительно 240 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ.
В дополнительном варианте осуществления указанное антитело к CD19 представляет собой полноразмерное антитело. В дополнительном варианте осуществления указанное антитело к CD19 представляет собой антитело IgG1, lgG2, lgG3 или lgG4.
В другом варианте осуществления указанное антитело к CD19 представляет собой гуманизированное антитело или антитело человека. В дополнительном варианте осуществления указанное антитело к CD19 представляет собой фрагмент антитела, содержащий антигенсвязывающую область. В дополнительном варианте осуществления указанный фрагмент антитела представляет собой фрагмент Fab или фрагмент F(ab')2.
В другом варианте осуществления указанный стабильный лиофилизированный фармацевтический состав является стабильным при 2-8°С в течение по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев, по меньшей мере 18 месяцев, по меньшей мере 24 месяцев или по меньшей мере 36 месяцев.
В другом варианте осуществления указанный стабильный лиофилизированный фармацевтический состав является стабильным при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 или больше недель. В некоторых вариантах осуществления указанный стабильный лиофилизированный фармацевтический состав является стабильным при приблизительно 40°С в течение по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5 или больше месяцев. В некоторых вариантах осуществления указанный стабильный лиофилизированный фармацевтический состав является стабильным при приблизительно 25°С в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или больше месяцев. В некоторых вариантах осуществления указанный стабильный лиофилизированный фармацевтический состав является стабильным при приблизительно 5°С в течение по меньшей мере 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 или больше месяцев. В некоторых вариантах осуществления указанный стабильный лиофилизированный фармацевтический состав является стабильным при приблизительно 5+/-3°С в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 или больше месяцев. В некоторых вариантах осуществления указанный стабильный лиофилизированный фармацевтический состав является стабильным при приблизительно -20°С в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 или больше месяцев. В некоторых вариантах осуществления указанный стабильный лиофилизированный фармацевтический состав является стабильным при 5°С или -20°С в течение по меньшей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 или больше месяцев.
В дополнительном варианте осуществления антитело к CD19 в составе сохраняет по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% своей биологической активности после хранения. В некотором варианте осуществления биологическую активность измеряют по связыванию антитела с CD19. В некотором варианте осуществления биологическую активность измеряют по связыванию антитела с CD19 в анализе связывания FACS CD19. В некотором варианте осуществления биологическую активность измеряют по активности ADCC указанного антитела к CD19. В некотором варианте осуществления стабильный лиофилизированный фармацевтический состав является стерильным.
В дополнительном варианте осуществления указанный стабильный лиофилизированный фармацевтический состав является подходящим для введения субъекту. В дополнительном варианте осуществления указанный стабильный лиофилизированный фармацевтический состав является подходящим для внутривенного (IV) введения или подкожного введения.
В другом аспекте в данном документе представлено изделие, содержащее контейнер, в котором содержится стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, как раскрыто в данном документе. В одном варианте осуществления указанный контейнер представляет собой стеклянную пробирку или контейнер из металлического сплава. В дополнительном варианте осуществления металлический сплав представляет собой нержавеющую сталь 316L или Хастеллой.
В другом аспекте в данном документе представлен способ лечения заболевания или нарушения у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества состава, раскрытого в данном документе, где заболевание или нарушение представляет собой рак. В другом аспекте в данном документе представлено применение стабильного лиофилизированного фармацевтического состава, как раскрыто в данном документе, для лечения заболевания или нарушения у субъекта, включающее введение субъекту эффективного количества указанного состава, где заболевание или нарушения представляет собой рак. В дополнительном аспекте в данном документе представлено применение стабильного лиофилизированного фармацевтического состава, как раскрыто в данном документе, для изготовления лекарственного препарата для лечения заболевания или нарушения у субъекта, включающее введение субъекту эффективного количества указанного состава, где заболевание или нарушение представляет собой рак. В одном варианте осуществления заболевание или нарушение представляет собой неходжкинекую лимфому (в том числе каждый из подтипов, описанных в данном документе), хронический лимфоцитарный лейкоз и/или острый лимфобластный лейкоз. В вариантах осуществления неходжкинская лимфома выбрана из группы, состоящей из фолликулярной лимфомы, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек, лимфомы маргинальной зоны, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта и лимфомы из клеток мантийной зоны.
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей от приблизительно 0,005% (вес/об.) до приблизительно 0,06% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит а) трегалозу в концентрации, составляющей от приблизительно 180 мМ до приблизительно 240 мМ,
или
b) маннит в концентрации, составляющей от приблизительно 180 мМ до приблизительно 240 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ,
где указанное антитело к CD19 содержит область HCDR1 с последовательностью SYVMH (SEQ ID NO: 1), область HCDR2 с последовательностью NPYNDG (SEQ ID NO: 2), область HCDR3 с последовательностью GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), область LCDR1 с последовательностью RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), область LCDR2 с последовательностью RMSNLNS (SEQ ID NO: 5) и область LCDR3 с последовательностью MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей от приблизительно 0,005% (вес/об.) до приблизительно 0,06% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит а) трегалозу в концентрации, составляющей от приблизительно 180 мМ до приблизительно 240 мМ,
или
b) маннит в концентрации, составляющей от приблизительно 180 мМ до приблизительно 240 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит вариабельную область тяжелой цепи с последовательностью
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) и вариабельную область легкой цепи с последовательностью DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей от приблизительно 20 мг/мл до приблизительно 125 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей от приблизительно 0,005% (вес/об.) до приблизительно 0,06% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит а) трегалозу в концентрации, составляющей от приблизительно 180 мМ до приблизительно 240 мМ,
или
b) маннит в концентрации, составляющей от приблизительно 180 мМ до приблизительно 240 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей от приблизительно 10 мМ до приблизительно 50 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи с последовательностью
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 8) и константный домен легкой цепи с последовательностью RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей приблизительно 40 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей приблизительно 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит
a) трегалозу в концентрации, составляющей приблизительно 200 мМ,
или
b) маннит в концентрации, составляющей приблизительно 219 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей приблизительно 29 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит область HCDR1 с последовательностью SYVMH (SEQ ID NO: 1), область HCDR2 с последовательностью NPYNDG (SEQ ID NO: 2), область HCDR3 с последовательностью GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), область LCDR1 с последовательностью RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), область LCDR2 с последовательностью RMSNLNS (SEQ ID NO: 5) и область LCDR3 с последовательностью MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей приблизительно 40 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей приблизительно 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит
a) трегалозу в концентрации, составляющей приблизительно 200 мМ,
или
b) маннит в концентрации, составляющей приблизительно 219 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей приблизительно 29 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит вариабельную область тяжелой цепи с последовательностью EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) и вариабельную область легкой цепи с последовательностью DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей приблизительно 40 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей приблизительно 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит
a) трегалозу в концентрации, составляющей приблизительно 200 мМ,
или
b) маннит в концентрации, составляющей приблизительно 219 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей приблизительно 29 мМ,
где указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи с последовательностью
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 8) и константный домен легкой цепи с последовательностью RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей приблизительно 40 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей приблизительно 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит
a) трегалозу в концентрации, составляющей приблизительно 200 мМ,
или
b) маннит в концентрации, составляющей приблизительно 219 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей приблизительно 29 мМ,
где указанное антитело к CD19 содержит вариабельную область тяжелой цепи, характеризующуюся по меньшей мере 85%, 86%, 87%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью к последовательности EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHVWRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKF QGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLN/TVSS (SEQ ID NO: 10), и вариабельную область легкой цепи, характеризующуюся по меньшей мере 85%, 86%, 87%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью к последовательности DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей приблизительно 40 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей приблизительно 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит
a) трегалозу в концентрации, составляющей приблизительно 200 мМ,
или
b) маннит в концентрации, составляющей приблизительно 219 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей приблизительно 29 мМ,
где указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи, характеризующийся по меньшей мере 85%, 86%, 87%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью к последовательности
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 8), и константный домен легкой цепи, характеризующийся по меньшей мере 85%, 86%, 87%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичностью к последовательности RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей приблизительно 40 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей приблизительно 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит трегалозу в концентрации, составляющей приблизительно 200 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит область HCDR1 с последовательностью SYVMH (SEQ ID NO: 1), область HCDR2 с последовательностью NPYNDG (SEQ ID NO: 2), область HCDR3 с последовательностью GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), область LCDR1 с последовательностью RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), область LCDR2 с последовательностью RMSNLNS (SEQ ID NO: 5) и область LCDR3 с последовательностью MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей приблизительно 40 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей приблизительно 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит маннит в концентрации, составляющей приблизительно 219 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей приблизительно 29 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит область HCDR1 с последовательностью SYVMH (SEQ ID NO: 1), область HCDR2 с последовательностью NPYNDG (SEQ ID NO: 2), область HCDR3 с последовательностью GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), область LCDR1 с последовательностью RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), область LCDR2 с последовательностью RMSNLNS (SEQ ID NO: 5) и область LCDR3 с последовательностью MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей приблизительно 40 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей приблизительно 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит трегалозу в концентрации, составляющей приблизительно 200 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит вариабельную область тяжелой цепи с последовательностью EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) и вариабельную область легкой цепи с последовательностью DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPD RFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей приблизительно 40 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей приблизительно 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит маннит в концентрации, составляющей приблизительно 219 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей приблизительно 29 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит вариабельную область тяжелой цепи с последовательностью EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) и вариабельную область легкой цепи с последовательностью DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPD RFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей приблизительно 40 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей приблизительно 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит трегалозу в концентрации, составляющей приблизительно 200 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи с последовательностью ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSL SLSPGK (SEQ ID NO: 8) и константный домен легкой цепи с последовательностью RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей приблизительно 40 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей приблизительно 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит маннит в концентрации, составляющей приблизительно 219 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей приблизительно 29 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи с последовательностью ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 8) и константный домен легкой цепи с последовательностью RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей приблизительно 40 мг/мл, фосфатный буфер в концентрации, составляющей от 20 до 40 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей приблизительно 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит трегалозу в концентрации, составляющей приблизительно 200 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи с последовательностью ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 8) и константный домен легкой цепи с последовательностью RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей приблизительно 40 мг/мл, фосфатный буфер в концентрации, составляющей от 20 до 40 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей приблизительно 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит маннит в концентрации, составляющей приблизительно 219 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей приблизительно 29 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи с последовательностью ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 8) и константный домен легкой цепи с последовательностью RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей приблизительно 40 мг/мл, фосфатный буфер в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей приблизительно 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит трегалозу в концентрации, составляющей приблизительно 200 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи с последовательностью ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 8) и константный домен легкой цепи с последовательностью RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей приблизительно 40 мг/мл, фосфатный буфер в концентрации, составляющей приблизительно 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей приблизительно 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим приблизительно 6,0, где состав дополнительно содержит маннит в концентрации, составляющей приблизительно 219 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей приблизительно 29 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи с последовательностью ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 8) и константный домен легкой цепи с последовательностью RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей 40 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим 6,0, где состав дополнительно содержит трегалозу в концентрации, составляющей 200 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит область HCDR1 с последовательностью SYVMH (SEQ ID NO: 1), область HCDR2 с последовательностью NPYNDG (SEQ ID NO: 2), область HCDR3 с последовательностью GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), область LCDR1 с последовательностью RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), область LCDR2 с последовательностью RMSNLNS (SEQ ID NO: 5) и область LCDR3 с последовательностью MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей 40 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим 6,0, где состав дополнительно содержит маннит в концентрации, составляющей 219 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей 29 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит область HCDR1 с последовательностью SYVMH (SEQ ID NO: 1), область HCDR2 с последовательностью NPYNDG (SEQ ID NO: 2), область HCDR3 с последовательностью GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), область LCDR1 с последовательностью RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), область LCDR2 с последовательностью RMSNLNS (SEQ ID NO: 5) и область LCDR3 с последовательностью MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей 40 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим 6,0, где состав дополнительно содержит трегалозу в концентрации, составляющей 200 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит вариабельную область тяжелой цепи с последовательностью EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) и вариабельную область легкой цепи с последовательностью DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей 40 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим 6,0, где состав дополнительно содержит маннит в концентрации, составляющей 219 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей 29 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит вариабельную область тяжелой цепи с последовательностью EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) и вариабельную область легкой цепи с последовательностью DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPD RFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей 40 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим 6,0, где состав дополнительно содержит трегалозу в концентрации, составляющей 200 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи с последовательностью ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 8) и константный домен легкой цепи с последовательностью RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей 40 мг/мл, фосфатный буфер в концентрации, составляющей 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим 6,0, где состав дополнительно содержит трегалозу в концентрации, составляющей 200 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи с последовательностью ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 8) и константный домен легкой цепи с последовательностью RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей 40 мг/мл, цитратный буфер в концентрации, составляющей 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим 6,0, где состав дополнительно содержит маннит в концентрации, составляющей 219 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей 29 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи с последовательностью ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 8) и константный домен легкой цепи с последовательностью RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
В некоторых вариантах осуществления в данном документе представлен стабильный лиофилизированный фармацевтический состав, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей 40 мг/мл, фосфатный буфер в концентрации, составляющей 25 мМ, полисорбат в концентрации, составляющей 0,02% (вес/об.), и с показателем рН, составляющим 6,0, где состав дополнительно содержит маннит в концентрации, составляющей 219 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей 29 мМ, где указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи с последовательностью ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 8) и константный домен легкой цепи с последовательностью RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
Демонстрационные примеры
Демонстрационный пример 1. Определение биофизических характеристик MOR208
Биофизические свойства MOR208 анализировали с целью определения характеристик, скрининга компонентов перед составлением и применения высоких концентраций.
Для оценки структурной стабильности MOR208 проводили эксперименты с термическим плавлением с применением DSF (дифференциальная сканирующая флуориметрия) и CD-спектроскопии. Образцы MOR208 разбавляли до концентрации, составляющей 1,1 мг/мл. Добавляли гидрофобный краситель sypro-orange для выявления разворачивания белка и получали соответствующие кривые плавления. Образцы демонстрировали относительно низкую температуру плавления, составляющую 47°С, которую определяли посредством ступенчатого увеличения интенсивности флуоресценции.
MOR208 представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с CD19 на В-клетках и их клетках-предшественниках. Fc-область получали с помощью генной инженерии (S239D/I332E) для усиления эффекторных функций, поддерживающих истощение В-клеток. В соответствии с текущей рабочей гипотезой данный формат Fc-области приводит к гибкости СН2-домена, что приводит к усилению активности ADCC, но может сопровождаться снижением температуры плавления Fc-домена.
Более того, скрининговое исследование в отношении рН проводили с применением DSC, RALS и ITF для идентификации наиболее стабильного диапазона рН для белка. В исследовании был охвачен диапазон рН от 3,5 до 8,0. Измерения выполняли в смешанной буферной системе, охватывающей требуемый диапазон рН. Наиболее стабильный диапазон рН для MOR208 на основе полученных результатов идентифицировали между показателями рН, составляющими 6,0 и 7,0.
Следовательно, идентифицировали две буферные системы, которые обеспечивают достаточную буферную способность в диапазоне рН между рН 6,0 и 7,0 и являются фармацевтически приемлемыми для парентерального применения:
- цитрат (рН 5,5; 6,0);
- гистидин (рН 6,0; 6,5; 7,0).
Дополнительные измерения DSC, RALS и ITF проводили для тестирования термической стабильности MOR208 в 25 мМ цитратном буфере и 25 мМ гистидиновом буфере. Только цитрат при рН 5,5 демонстрировал значительно более низкие температуры перехода, тогда как все остальные тестируемые образцы демонстрировали сопоставимую термическую стабильность. Данное заключение также подтверждали с помощью тестирования RALS и ITF.
Кроме того, тестировали влияние ионной силы, Сахаров, полиолов и полисорбата 20 на термическую стабильность MOR208. Выбирали 25 мМ цитратный буфер при рН 6,0 в качестве основной буферной системы для получения образцов, содержащих NaCl, или сахар, или полисорбат 20. Измерения продемонстрировали, что добавление NaCl увеличивало термическую стабильность MOR208 в зависимости от температуры первого перехода, составляющей 52°С. Данное наблюдение подтверждали с помощью измерений ITF. Результаты тестирования RALS не выявляли какого-либо влияния NaCl на термическую стабильность MOR208.
Влияние Сахаров (трегалозы и сахарозы) и маннита на термическую стабильность MOR208 тестировали с использованием концентраций 200 мМ для трегалозы, 210 мМ для сахарозы и смеси 180 мМ маннит/45 мМ сахароза. Такие концентрации выбирали для сдвига состава в изоосмотический диапазон. Результаты тестирования DSC, RALS и ITF указывали, что трегалоза и сахароза имели сопоставимое влияние на термическую стабильность MOR208, при этом смесь маннит/сахароза незначительно снижала температуру первого перехода на прим. 0,8°С.
Влияние полисорбата 20 на термическую стабильность MOR208 тестировали с использованием концентраций, составляющих 0,02%, 0,04%, 0,08% и 0,12%. Результаты измерений DSC и RALS не продемонстрировали значительного влияния полисорбата 20 в тестируемых концентрациях на термическую стабильность MOR208.
Влияние MgCl2 на термическую стабильность MOR208 тестировали с использованием концентраций, составляющих 1, 5 и 10 мМ. Результаты измерений DSC и RALS не демонстрировали значительного влияния MgCl2 в тестируемых концентрациях на термическую стабильность MOR208.
Демонстрационный пример 2. Исследование стабильности жидких составов для MOR208
На основе определения биофизических характеристик MOR208 следующие 6 разных жидких составов тестировали в исследовании стабильности.
Для исследования стабильности выбирали следующие составы:
- состав F1: 10 мМ цитрат, рН 6,0+0,01% PS 20+150 мМ NaCl;
- состав F2: 25 мМ цитрат, рН 6,0+0,02% PS 20+125 мМ NaCl;
- состав F3: 25 мМ цитрат, рН 6,0+0,02% PS 20+200 мМ трегалоза;
- состав F4: 25 мМ цитрат, рН 6,0+0,02% PS 20+210 мМ сахароза;
- состав F5: 25 мМ гистидин, рН 6,0+0,02% PS 20+140 мМ NaCl;
- состав F6: 25 мМ гистидин, рН 6,0+0,02% PS 20+230 мМ трегалоза;
- состав F7: 25 мМ сукцинат, рН 6,0+0,02% PS 20+215 мМ трегалоза;
- состав F8: 25 мМ гистидин, рН 6,5+0,02% PS 20+240 мМ трегалоза.
Концентрация белка составляла 20 мг/мл для всех составов. Заливали 10 мл из каждого состава в пробирку объемом 10 мл, закрывали резиновой пробкой с покрытием и хранили в перевернутом состоянии при контролируемой температуре, составляющей 25°С, в течение 12 недель. Аналитическое тестирование проводили перед хранением (t0), через 4, 8 и 12 недель.
Составы 1, 3, 5 и 7 образовывали менее заметные невооруженным глазом частицы в течение 12 недель по сравнению с другими составами. Частицы измеряли с помощью MFI. Состав 5 демонстрировал наиболее низкое число SVP в диапазоне >10 мкм и >25 мкм.
Уровень агрегатов и мономеров в составах тестировали с помощью HP SEC. Составы 2, 3, 7 и 8 демонстрировали более высокий показатель увеличения количества агрегатов в течение 12 недель по сравнению с другими составами.
Осмоляльность состава 4 увеличивалась после 4 недель хранения, что скорее всего указывает на распад сахарозы, содержащейся в составе.
Сдвиг рН также указывает на распад сахарозы в составе 4.
Дополнительное тестирование HIC показало, что составы 6, 7 и 8 демонстрировали более сильное снижение % площади в пике 3 по сравнению с другими составами. В особенности, состав 8 демонстрировал сильное снижение от 66,1% (исходное значение) до 52,2% через 12 недель.
С помощью определения физико-химических характеристик MOR208 идентифицировали наиболее стабильный диапазон рН между показателями рН, составляющими 6,0 и 7,0.
Цитратный, гистидиновый и сукцинатный буферы выбирали в качестве фармацевтически приемлемых буферных систем в указанном диапазоне рН. Все буферные системы применяли при концентрации 25 мМ, обеспечивающей достаточную буферную способность для концентрации белка, составляющей 20 мг/мл. Добавление NaCl в минимальной концентрации, составляющей 125 мМ, оказывало незначительный положительный эффект в отношении термической стабильности MOR208 (на основе данных DSC). Добавление сахарозы, трегалозы, маннита/сахарозы и полисорбата 20 не изменяло термическую стабильность MOR208.
На основе аналитических результатов составы F1, F3 и F5 идентифицировали как наиболее стабильные составы.
- Состав F1: 10 мМ цитрат, рН 6,0+0,01% PS 20+150 мМ NaCl;
- состав F3: 25 мМ цитрат, рН 6,0+0,02% PS 20+200 мМ трегалоза;
- состав F5: 25 мМ гистидин, рН 6,0+0,02% PS 20+140 мМ NaCl.
Образцы таких 3 составов дополнительно выдерживали при 25°С в течение не более 8 месяцев и снова тестировали. Составы 1 и 5 обеспечивали наиболее высокую стабильность, но все жидкие составы образовывали невидимые невооруженным глазом частицы через 8 месяцев, что превышает требования фармакопеи (частицы NMT 6000 ≥10 мкм в каждой пробирке и частицы NMT 600 ≥25 мкм в каждой пробирке). Следовательно, требуемый срок хранения, составляющий по меньшей мере 24 месяца при 2-8°С, не был достигнут одним из протестированных жидких составов с концентрацией белка, составляющей 20 мг/мл.
Данный факт привел к решению начать разработку лиофилизированной лекарственной формы.
Демонстрационный пример 3. Исследование возможности применения лиофилизации
Состав 3 и новый состав 9 включали в исследование возможности применения лиофилизации с концентрацией MOR208, составляющей 40 мг/мл.
Состав 3: 25 мМ цитрат;
200 мМ дигидрат трегалозы;
0,02% полисорбат 20;
рН 6,0.
Состав 9: 25 мМ цитрат;
219 мМ маннит;
29 мМ сахароза;
0,02% полисорбат 20;
рН 6,0.
Внешний вид лиофилизированного лекарственного средства
Внешний вид лиоф. таблетки для обоих составов был приемлемым. Состав, содержащий трегалозу, был полностью аморфным и демонстрировал более высокую степень усадки, что является только внешним наблюдением и, как правило, не связано с качеством или стабильностью продукта. Состав, содержащий маннит, был частично кристаллическим и обеспечивал получение таблетки с высокой степенью фармацевтической элегантности без усадки.
Качество лиофилизированного MOR208 тестировали и сравнивали с качеством продукта до лиофилизации. В следующей таблице 1 подытожены результаты составов 3 и 9.
Проводили дополнительное исследование лиофилизации, которое было направлено только на тестирование невидимых невооруженным глазом частиц (SVP) до и после лиофилизации. Результаты исследования перечислены в таблице 2 и ясно указывают на то, что процесс лиофилизации не привел к увеличению количества SVP.
На основе результатов тестирования не наблюдали отрицательного влияния процесса лиофилизации на качество продукта. Оба состава обеспечивали приемлемый внешний вид таблетки. Время восстановления составляет менее 60 секунд для состава, содержащего 40 мг белка на мл. Восстановление проводили посредством добавления 5 мл воды для инъекции. Уровень содержания влаги в составе маннит/сахароза являлся более высоким по сравнению с составом, содержащим трегалозу, что обусловлено более высокой плотностью лиофилизированной таблетки. Осмоляльность и содержание белка (УФ-сканирование) снижались после лиофилизации, поскольку продукт разбавляли в результате процедуры восстановления. Уровень агрегации не увеличивался во время лиофилизации, и после восстановления подсчитывали небольшое число невидимых невооруженным глазом частиц. В результате оба состава являлись подходящими для лиофилизации MOR208, и исследование возможности применения лиофилизации успешно завершили. После этого исследования проводили исследование стабильности с ускоренной деградацией препарата с обоими составами при 40°С в течение периода, составляющего 3 месяца.
Демонстрационный пример 4. Исследование стабильности с ускоренной деградацией препарата
После того как исследование возможности применения лиофилизации было успешно завершено, проводили первое исследование стабильности при 40°С (относительная влажность 75%) в течение 3 месяцев для сравнения обоих составов. Тестирование стабильности включало тестирование в отношении цвета и видимых частиц. Кроме того, продукты тестировали с помощью HP-SEC (агрегация), HIC, IEC, анализа связывания (CD16 Biacore), MFI (невидимые невооруженным глазом частицы) и SDS-Page.
Тестирование HP-SEC продемонстрировало более высокий показатель увеличения количества агрегатов для F9 после 3 месяцев хранения (таблица 3). Уровень агрегатов для F3 увеличивался от 0,8% до 1,7%, тогда как уровень агрегатов F9 увеличивался от 0,8% до 2,6%.
Невидимые невооруженным глазом частицы тестировали в отношении t0 и через 4 недели, 8 недель и 12 недель с помощью способа MFI. При сравнении обоих составов было очевидно, что состав маннит/сахароза образовывал больше частиц с течением времени, особенно в диапазоне между 2 мкм и 1000 мкм (фигура 2).
На основе аналитических результатов состав 3, содержащий трегалозу, демонстрировал более высокую стабильность при 40°С по сравнению с составом 9. Отличия в стабильности наблюдали в SVP (MFI) и уровне агрегатов (HPSEC).
Вывод
Исследование возможности применения лиофилизации продемонстрировало, что MOR208 может быть лиофилизировано без влияния на качество продукта с использованием обоих составов и концентрации белка, составляющей 40 мг/мл. Условиями стабильности являлись 40°С (относительная влажность 75%) в течение периода, составляющего 3 месяца. Во время этого исследования стабильности состав, содержащий трегалозу, идентифицировали как состав с более высокой стабильностью по сравнению с составом маннит/сахароза.
Демонстрационный пример 5. Определение срока хранения
Для долгосрочного исследования стабильности MOR208 в составе 3 помещали на хранение в режиме реального времени при 5°С±3°С и тестировали при ускоренном хранении при 25°С±2°С.
Проведенные исследования стабильности предусматривали методику, пригодную для оценки стабильности, и современные способы отслеживания лекарственных средств в отношении концентрации, активности, чистоты, фармацевтических и микробиологических параметров во время хранения.
Применяли следующие параметрические способы, которые считаются основными тестами, пригодными для оценки стабильности:
- Определение чистоты с помощью HP-SEC
Характеризующие стабильность свойства HP-SEC были продемонстрированы с помощью анализа соответствующего образца в стрессовых условиях. Более того, способность обнаружения агрегатов верифицировали с помощью аналитического ультрацентрифугирования.
- Определение гомогенности и чистоты с помощью IEC и CGE в восстанавливающих/невосстанавливающих условиях
Для обнаружения фрагментов применяли CGE в невосстанавливающих условиях; химические модификации, которые приводят к образованию соединений, отличающихся по заряду вследствие дезамидирования, определяли с помощью IEC.
- Анализы активности
Анализы специфической активности продукта, анализ связывания CD19 (FACS), анализ связывания CD16 (SPR) и анализ активности ADCC продемонстрировали чувствительность к соответствующему образцу в стрессовых условиях.
Результаты хранения в режиме реального времени при 5°С±3°С и ускоренного хранения при 25°С±3°С сведены в таблице 4 и таблице 5, соответственно.
Обсуждение результатов
Содержание и активность
Функциональную активность MOR208 отслеживали с помощью трех разных анализов активности: анализ связывания CD19 (FACS), анализ связывания CD16 (SPR) и анализ активности, основанный на ADCC. Комбинация таких трех анализов охватывает связывание антигена, соответствующее эффекторное связывание, а также основной механизм действия (ADCC).
Оба анализа связывания не демонстрируют четких или значимых тенденций с течением времени. Анализ активности, основанный на ADCC, демонстрирует некоторое увеличение с течением времени (как в реальном времени, так и в условиях ускоренной деградации), но поскольку анализ также демонстрирует более высокую вариабельность, то тенденция еще не считается значительной. Таким образом, все анализы содержания и активности находятся в рамках описания и не указывают на какие-либо критические изменения в качестве продукта в течение 36 месяцев.
Чистота
В течение 36 месяцев хранения при предполагаемой температуре хранения, составляющей 5±3°С, ни один из анализов чистоты (т.е. HP-SEC, IEC, CGE в восстанавливающих и невосстанавливающих условиях) не указывает на критические изменения в чистоте продукта. В условиях ускоренной деградации при 25°С±2°С HP-SEC демонстрирует только одно изменение значений в последней контрольной точке (уменьшение значений мономера/увеличение значений фрагмента для одного инкремента), но это не отображается данными за длительный период времени, а следовательно считается незначительным. IEC не демонстрирует каких-либо тенденций в условиях долгосрочных испытаний, но имеет четкую тенденцию к уменьшению группы главного пика/увеличению группы основного пика в условиях ускоренной деградации.
Таким образом, все анализы чистоты находятся в рамках описания и не указывают на критические изменения в качестве продукта в течение 36 месяцев.
Фармацевтические тесты
В течение 36 месяцев хранения при предполагаемой температуре хранения 5±3°С ни один из фармацевтических тестов не указывает на критическое изменение с течением времени. Таким образом, все фармацевтические тесты находятся в рамках описания и не указывают на критические изменения в качестве продукта в течение 36 месяцев.
--->
SEQUENCE LISTING
<110> MorphoSys AG
<120> Anti-CD19 Antibody Formulations
<130> MS247
<160> 11
<170> BiSSAP 1.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 1
Ser Tyr Val Met His
1 5
<210> 2
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 2
Asn Pro Tyr Asn Asp Gly
1 5
<210> 3
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 3
Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 4
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 4
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 5
Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 6
Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Ile Thr
1 5
<210> 7
<211> 556
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> CD19
<400> 7
Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met
1 5 10 15
Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp
20 25 30
Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln
35 40 45
Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu
50 55 60
Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile
65 70 75 80
Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu
85 90 95
Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr
100 105 110
Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp
115 120 125
Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro
130 135 140
Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala
145 150 155 160
Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro
165 170 175
Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro
180 185 190
Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val Ser
195 200 205
Arg Gly Pro Leu Ser Trp Thr His Val His Pro Lys Gly Pro Lys Ser
210 215 220
Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp
225 230 235 240
Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp Ala
245 250 255
Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His Leu
260 265 270
Glu Ile Thr Ala Arg Pro Val Leu Trp His Trp Leu Leu Arg Thr Gly
275 280 285
Gly Trp Lys Val Ser Ala Val Thr Leu Ala Tyr Leu Ile Phe Cys Leu
290 295 300
Cys Ser Leu Val Gly Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu Arg
305 310 315 320
Arg Lys Arg Lys Arg Met Thr Asp Pro Thr Arg Arg Phe Phe Lys Val
325 330 335
Thr Pro Pro Pro Gly Ser Gly Pro Gln Asn Gln Tyr Gly Asn Val Leu
340 345 350
Ser Leu Pro Thr Pro Thr Ser Gly Leu Gly Arg Ala Gln Arg Trp Ala
355 360 365
Ala Gly Leu Gly Gly Thr Ala Pro Ser Tyr Gly Asn Pro Ser Ser Asp
370 375 380
Val Gln Ala Asp Gly Ala Leu Gly Ser Arg Ser Pro Pro Gly Val Gly
385 390 395 400
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Glu Gly Tyr Glu Glu Pro Asp Ser Glu Glu
405 410 415
Asp Ser Glu Phe Tyr Glu Asn Asp Ser Asn Leu Gly Gln Asp Gln Leu
420 425 430
Ser Gln Asp Gly Ser Gly Tyr Glu Asn Pro Glu Asp Glu Pro Leu Gly
435 440 445
Pro Glu Asp Glu Asp Ser Phe Ser Asn Ala Glu Ser Tyr Glu Asn Glu
450 455 460
Asp Glu Glu Leu Thr Gln Pro Val Ala Arg Thr Met Asp Phe Leu Ser
465 470 475 480
Pro His Gly Ser Ala Trp Asp Pro Ser Arg Glu Ala Thr Ser Leu Gly
485 490 495
Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Met Arg Gly Ile Leu Tyr Ala Ala Pro Gln
500 505 510
Leu Arg Ser Ile Arg Gly Gln Pro Gly Pro Asn His Glu Glu Asp Ala
515 520 525
Asp Ser Tyr Glu Asn Met Asp Asn Pro Asp Gly Pro Asp Pro Ala Trp
530 535 540
Gly Gly Gly Gly Arg Met Gly Thr Trp Ser Thr Arg
545 550 555
<210> 8
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic construct
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 9
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 13
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 10
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 10
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 11
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic construct
<400> 11
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
85 90 95
Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<---
Claims (51)
1. Стабильный лиофилизированный фармацевтический состав для лечения лимфомы или лейкоза, которые экспрессируют CD19, при этом состав содержит антитело к CD19 в концентрации, составляющей от 20 мг/мл до 125 мг/мл, буфер, полисорбат в концентрации, составляющей от 0,005% (вес/об.) до 0,06% (вес/об.), и с показателем pH, составляющим 6,0, где состав дополнительно содержит
a) трегалозу в концентрации, составляющей от 180 мМ до 240 мМ, или
b) маннит в концентрации, составляющей от 180 мМ до 240 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей от 10 мМ до 50 мМ,
где указанное антитело к CD19 содержит область HCDR1 с последовательностью SYVMH (SEQ ID NO: 1), область HCDR2 с последовательностью NPYNDG (SEQ ID NO: 2), область HCDR3 с последовательностью GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), область LCDR1 с последовательностью RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), область LCDR2 с последовательностью RMSNLNS (SEQ ID NO: 5) и область LCDR3 с последовательностью MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6),
и где указанное антитело к CD19 содержит константный домен тяжелой цепи с последовательностью
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 8) и константный домен легкой цепи с последовательностью
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9).
2. Состав по п. 1, где концентрация указанного антитела к CD19 в составе составляет 40 мг/мл.
3. Состав по п. 1 или 2, где указанный буфер представляет собой цитратный буфер или фосфатный буфер.
4. Состав по п. 3, где концентрация указанного цитратного буфера или фосфатного буфера составляет от 20 до 50 мМ.
5. Состав по п. 4, где концентрация указанного цитратного буфера или фосфатного буфера составляет 25 мМ.
6. Состав по любому из пп. 1-5, где концентрация указанной трегалозы в составе составляет 200 мМ.
7. Состав по любому из пп. 1-5, где концентрация указанного маннита в составе составляет 219 мМ, и концентрация указанной сахарозы в составе составляет 29 мМ.
8. Состав по любому из пп. 1-7, где указанный полисорбат в составе представляет собой полисорбат 20.
9. Состав по любому из пп. 1-8, где концентрация указанного полисорбата в составе составляет 0,02%.
10. Состав по любому из пп. 1-9, где указанное антитело к CD19 содержит вариабельную область тяжелой цепи с последовательностью EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) и вариабельную область легкой цепи с последовательностью DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
11. Состав по любому из пп. 1-10, где состав является стабильным при 2-8°C в течение по меньшей мере 6 месяцев, по меньшей мере 12 месяцев, по меньшей мере 18 месяцев, по меньшей мере 24 месяцев или по меньшей мере 36 месяцев.
12. Состав по любому из пп. 1-5 или 10, где количество указанного антитела к CD19 составляет 40 мг/мл, концентрация указанного цитратного буфера составляет 25 мМ, концентрация указанной трегалозы составляет 200 мМ, концентрация полисорбата составляет 0,02% (вес/об.), и указанный состав характеризуется показателем pH, составляющим 6,0.
13. Состав по любому из пп. 1-5 или 10, где количество указанного антитела к CD19 составляет 40 мг/мл, концентрация указанного цитратного буфера составляет 25 мМ, концентрация указанного маннита составляет 219 мМ, и концентрация указанной сахарозы составляет 29 мМ, концентрация полисорбата составляет 0,02% (вес/об.), и указанный состав характеризуется показателем pH, составляющим 6,0.
14. Состав по любому из пп. 1-13 для лечения неходжкинской лимфомы.
15. Состав по п. 14, где неходжкинская лимфома представляет собой фолликулярную лимфому.
16. Состав по п. 14, где неходжкинская лимфома представляет собой мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому.
17. Состав по п. 14, где неходжкинская лимфома представляет собой лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек.
18. Состав по п. 14, где неходжкинская лимфома представляет собой лимфому маргинальной зоны.
19. Состав по п. 14, где неходжкинская лимфома представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому.
20. Состав по п. 14, где неходжкинская лимфома представляет собой лимфому Беркитта.
21. Состав по п. 14, где неходжкинская лимфома представляет собой лимфому из клеток мантийной зоны.
22. Состав по любому из пп. 1-13 для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза.
23. Состав по любому из пп. 1-13 для лечения острого лимфобластного лейкоза.
24. Изделие для лечения лимфомы или лейкоза, которые экспрессируют CD19, содержащее контейнер, в котором содержится стабильный лиофилизированный фармацевтический состав по любому из пп. 1-23.
25. Раствор для лечения лимфомы или лейкоза, которые экспрессируют CD19, который восстановлен из стабильного лиофилизированного фармацевтического состава по п. 1, где этот раствор содержит указанное антитело к CD19 в концентрации, составляющей от 20 мг/мл до 125 мг/мл, буфер, полисорбат в концентрации, составляющей от 0,005% (вес/об.) до 0,06% (вес/об.), и характеризуется показателем pH, составляющим 6,0, где состав дополнительно содержит
a) трегалозу в концентрации, составляющей от 180 мМ до 240 мМ, или
b) маннит в концентрации, составляющей от 180 мМ до 240 мМ, и сахарозу в концентрации, составляющей от 10 мМ до 50 мМ.
26. Раствор по п. 25, который содержит указанное антитело к CD19 в количестве 40 мг/мл, цитратный буфер в концентрации 25 мМ, трегалозу в концентрации 200 мМ, полисорбат концентрации 0,02% (вес/об.) и характеризуется показателем pH, составляющим 6,0.
27. Раствор по п. 25 или 26, где указанное антитело к CD19 содержит вариабельную область тяжелой цепи с последовательностью EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) и вариабельную область легкой цепи с последовательностью DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 11).
28. Раствор по любому из пп. 25-27 для лечения неходжкинской лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза или острого лимфобластного лейкоза.
29. Применение раствора по любому из пп. 25-27 в способе лечения лимфомы или лейкоза, которые экспрессируют CD19, у субъекта, где лечение включает введение субъекту эффективного количества этого раствора.
30. Применение по п. 29 в способе лечения неходжкинской лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза или острого лимфобластного лейкоза у субъекта.
31. Применение по п. 30, где неходжкинская лимфома выбрана из группы, состоящей из фолликулярной лимфомы, мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы, лимфомы лимфоидной ткани слизистых оболочек, лимфомы маргинальной зоны, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, лимфомы из клеток мантийной зоны.
32. Применение по п. 30, где неходжкинская лимфома представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому.
33. Способ лечения лимфомы или лейкоза, которые экспрессируют CD19, у нуждающегося в этом индивидуума, включающий введение терапевтически эффективного количества раствора по любому из пп. 25-27.
34. Способ по п. 33, где у индивидуума имеется неходжкинская лимфома.
35. Способ по п. 34, где неходжкинская лимфома представляет собой фолликулярную лимфому.
36. Способ по п. 34, где неходжкинская лимфома представляет собой мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому.
37. Способ по п. 34, где неходжкинская лимфома представляет собой лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек.
38. Способ по п. 34, где неходжкинская лимфома представляет собой лимфому маргинальной зоны.
39. Способ по п. 34, где неходжкинская лимфома представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому.
40. Способ по п. 34, где неходжкинская лимфома представляет собой лимфому Беркитта.
41. Способ по п. 34, где неходжкинская лимфома представляет собой лимфому из клеток мантийной зоны.
42. Способ по п. 33, где индивидуум имеет хронический лимфоцитарный лейкоз.
43. Способ по п. 33, где индивидуум имеет острый лимфобластный лейкоз.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16176322 | 2016-06-27 | ||
EP16176322.2 | 2016-06-27 | ||
PCT/EP2017/065819 WO2018002031A1 (en) | 2016-06-27 | 2017-06-27 | Anti-cd19 antibody formulations |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019100221A RU2019100221A (ru) | 2020-07-28 |
RU2019100221A3 RU2019100221A3 (ru) | 2020-11-30 |
RU2748024C2 true RU2748024C2 (ru) | 2021-05-19 |
Family
ID=56368805
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019100221A RU2748024C2 (ru) | 2016-06-27 | 2017-06-27 | Составы на основе антитела к CD19 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11352423B2 (ru) |
EP (2) | EP3909985A1 (ru) |
JP (3) | JP2019524671A (ru) |
KR (2) | KR20230074823A (ru) |
CN (2) | CN115998859A (ru) |
AU (2) | AU2017289085B2 (ru) |
CA (1) | CA3029137A1 (ru) |
CY (1) | CY1124521T1 (ru) |
DK (1) | DK3475303T3 (ru) |
ES (1) | ES2874640T3 (ru) |
HR (1) | HRP20210945T1 (ru) |
HU (1) | HUE054296T2 (ru) |
IL (1) | IL263764B1 (ru) |
LT (1) | LT3475303T (ru) |
MA (1) | MA45450B1 (ru) |
MD (1) | MD3475303T2 (ru) |
MX (1) | MX2018016362A (ru) |
PL (1) | PL3475303T3 (ru) |
PT (1) | PT3475303T (ru) |
RS (1) | RS62035B1 (ru) |
RU (1) | RU2748024C2 (ru) |
SG (2) | SG10201912369QA (ru) |
SI (1) | SI3475303T1 (ru) |
WO (1) | WO2018002031A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201900483B (ru) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CR20210435A (es) | 2019-02-18 | 2021-09-20 | Lilly Co Eli | Formulación de anticuerpos terapéuticos |
JP2022550435A (ja) | 2019-10-04 | 2022-12-01 | ウルトラジェニックス ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 組換えaavの改善された治療的使用のための方法 |
TW202131949A (zh) | 2019-10-31 | 2021-09-01 | 德商莫菲西斯公司 | 包含抗CD19抗體及γδ T細胞之抗腫瘤組合療法 |
WO2021259902A1 (en) | 2020-06-22 | 2021-12-30 | Morphosys Ag | Anti-tumor combination therapy comprising anti-cd19 antibody and polypeptides blocking the sirpα-cd47 innate immune checkpoint |
AU2021357841A1 (en) | 2020-10-08 | 2023-06-15 | Affimed Gmbh | Trispecific binders |
EP4376958A1 (en) | 2021-07-30 | 2024-06-05 | Affimed GmbH | Duplexbodies |
WO2023073645A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapy comprising anti-cd19 antibody and sumo-activating enzyme inhibitor |
WO2023078968A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Affimed Gmbh | Bispecific cd16a binders |
WO2023215674A1 (en) * | 2022-05-03 | 2023-11-09 | Xencor, Inc. | Methods for treating lymphoma |
WO2024038115A1 (en) | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Morphosys Ag | Therapy comprising anti-cd19 antibody and ezh2 modulators |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100272723A1 (en) * | 2006-08-14 | 2010-10-28 | Xencor, Inc. | Optimized Antibodies that Target CD19 |
RU2011140486A (ru) * | 2009-03-06 | 2013-04-20 | МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи | Композиции, содержащие гуманизированные антитела к cd19 |
WO2015001504A2 (en) * | 2013-07-04 | 2015-01-08 | Neotope Biosciences Limited | Antibody formulations and methods |
WO2015075201A1 (en) * | 2013-11-21 | 2015-05-28 | Genmab A/S | Antibody-drug conjugate lyophilised formulation |
WO2015157286A1 (en) * | 2014-04-07 | 2015-10-15 | Seattle Genetics, Inc. | Stable formulations for anti-cd19 antibodies and antibody-drug conjugates |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1247080A (en) | 1983-03-08 | 1988-12-20 | Commonwealth Serum Laboratories Commission | Antigenically active amino acid sequences |
JP2005512044A (ja) | 2001-12-03 | 2005-04-28 | アブジェニックス・インコーポレーテッド | 結合特性に基づく抗体分類 |
US20080260731A1 (en) * | 2002-03-01 | 2008-10-23 | Bernett Matthew J | Optimized antibodies that target cd19 |
US7902338B2 (en) | 2003-07-31 | 2011-03-08 | Immunomedics, Inc. | Anti-CD19 antibodies |
EP2216342B1 (en) | 2003-07-31 | 2015-04-22 | Immunomedics, Inc. | Anti-CD19 antibodies |
JP5215180B2 (ja) | 2005-06-20 | 2013-06-19 | メダレックス インコーポレーティッド | Cd19抗体およびその使用法 |
KR101397290B1 (ko) | 2005-12-30 | 2014-05-21 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 감소한 면역원성을 가지는 항-cd19 항체 |
MX2009002414A (es) | 2006-09-08 | 2009-05-20 | Medimmune Llc | Anticuerpos anti-cd19 humanizados y su uso en el tratamiento de oncologia, transplante y enfermedad autoinmunitaria. |
CA2693053C (en) | 2007-05-30 | 2021-01-05 | Xencor, Inc. | Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells |
US9096651B2 (en) * | 2007-09-26 | 2015-08-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in CDR |
HUE031533T2 (hu) | 2007-10-19 | 2017-07-28 | Seattle Genetics Inc | CD19-kötõszerek valamint alkalmazásuk |
AP2011005859A0 (en) | 2009-02-23 | 2011-10-31 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Humanized antibodies that bind to CD19 and their uses. |
WO2011147834A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Roche Glycart Ag | Antibodies against cd19 and uses thereof |
EP2409712A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-25 | International-Drug-Development-Biotech | Anti-CD19 antibody having ADCC and CDC functions and improved glycosylation profile |
EP2409993A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-25 | International-Drug-Development-Biotech | Anti-CD19 antibody having ADCC function with improved glycosylation profile |
EP2524929A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-21 | Sanofi | Use of anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of CD19+ B-cell malignancies syptoms |
CA2906057A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Genentech, Inc. | Antibody formulations |
WO2014160495A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Genentech, Inc. | Formulations with reduced oxidation |
AR097791A1 (es) | 2013-09-27 | 2016-04-13 | Genentech Inc | Formulaciones de anticuerpos anti-pdl1 |
-
2017
- 2017-06-27 RS RS20210748A patent/RS62035B1/sr unknown
- 2017-06-27 AU AU2017289085A patent/AU2017289085B2/en active Active
- 2017-06-27 SG SG10201912369QA patent/SG10201912369QA/en unknown
- 2017-06-27 US US16/310,555 patent/US11352423B2/en active Active
- 2017-06-27 ES ES17735440T patent/ES2874640T3/es active Active
- 2017-06-27 IL IL263764A patent/IL263764B1/en unknown
- 2017-06-27 DK DK17735440.4T patent/DK3475303T3/da active
- 2017-06-27 CN CN202211458395.0A patent/CN115998859A/zh active Pending
- 2017-06-27 KR KR1020237016157A patent/KR20230074823A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-06-27 MX MX2018016362A patent/MX2018016362A/es unknown
- 2017-06-27 PL PL17735440T patent/PL3475303T3/pl unknown
- 2017-06-27 MA MA45450A patent/MA45450B1/fr unknown
- 2017-06-27 SG SG11201810429UA patent/SG11201810429UA/en unknown
- 2017-06-27 MD MDE20190533T patent/MD3475303T2/ro unknown
- 2017-06-27 WO PCT/EP2017/065819 patent/WO2018002031A1/en unknown
- 2017-06-27 EP EP21167818.0A patent/EP3909985A1/en active Pending
- 2017-06-27 CA CA3029137A patent/CA3029137A1/en active Pending
- 2017-06-27 CN CN201780039737.6A patent/CN109415440B/zh active Active
- 2017-06-27 JP JP2018567742A patent/JP2019524671A/ja active Pending
- 2017-06-27 KR KR1020197002043A patent/KR102533875B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-27 LT LTEP17735440.4T patent/LT3475303T/lt unknown
- 2017-06-27 EP EP17735440.4A patent/EP3475303B1/en active Active
- 2017-06-27 HU HUE17735440A patent/HUE054296T2/hu unknown
- 2017-06-27 RU RU2019100221A patent/RU2748024C2/ru active
- 2017-06-27 PT PT177354404T patent/PT3475303T/pt unknown
- 2017-06-27 SI SI201730801T patent/SI3475303T1/sl unknown
-
2019
- 2019-01-23 ZA ZA2019/00483A patent/ZA201900483B/en unknown
-
2021
- 2021-06-14 HR HRP20210945TT patent/HRP20210945T1/hr unknown
- 2021-06-14 CY CY20211100532T patent/CY1124521T1/el unknown
-
2022
- 2022-03-22 US US17/700,809 patent/US20220213190A1/en active Pending
- 2022-05-18 JP JP2022081779A patent/JP2022119854A/ja active Pending
-
2024
- 2024-05-23 JP JP2024083988A patent/JP2024109816A/ja active Pending
- 2024-07-24 AU AU2024205042A patent/AU2024205042A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100272723A1 (en) * | 2006-08-14 | 2010-10-28 | Xencor, Inc. | Optimized Antibodies that Target CD19 |
RU2011140486A (ru) * | 2009-03-06 | 2013-04-20 | МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи | Композиции, содержащие гуманизированные антитела к cd19 |
WO2015001504A2 (en) * | 2013-07-04 | 2015-01-08 | Neotope Biosciences Limited | Antibody formulations and methods |
WO2015075201A1 (en) * | 2013-11-21 | 2015-05-28 | Genmab A/S | Antibody-drug conjugate lyophilised formulation |
WO2015157286A1 (en) * | 2014-04-07 | 2015-10-15 | Seattle Genetics, Inc. | Stable formulations for anti-cd19 antibodies and antibody-drug conjugates |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ZHOU CHEN ET AL. "Formation of Stable Nanobubbles on Reconstituting Lyophilized Formulations Containing Trehalose.", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, JUL 2016, v.105, no.7, p. 2249-2253. * |
ZHOU CHEN ET AL. "Formation of Stable Nanobubbles on Reconstituting Lyophilized Formulations Containing Trehalose.", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, JUL 2016, v.105, no.7, p. 2249-2253. ZHOU CHEN ET AL. "Reduced Subvisible Particle Formation in Lyophilized Intravenous Immunoglobulin Formulations Containing Polysorbate 20.", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, AUG 2016, v.105, no.8, p. 2302-2309. * |
ZHOU CHEN ET AL. "Reduced Subvisible Particle Formation in Lyophilized Intravenous Immunoglobulin Formulations Containing Polysorbate 20.", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, AUG 2016, v.105, no.8, p. 2302-2309. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2748024C2 (ru) | Составы на основе антитела к CD19 | |
JP2018537525A (ja) | 抗cd38抗体の皮下製剤及びその使用 | |
RU2771384C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая антитело к lag-3, и ее применение | |
CN110732023A (zh) | 一种her2抗体药物组合物及其用途 | |
WO2019214707A1 (zh) | 包含抗pcsk9抗体的制剂及其用途 | |
CN110960490A (zh) | 一种抗egfr抗体偶联药物组合物及其用途 | |
KR20220163447A (ko) | 항체 제형 | |
WO2018223958A1 (zh) | 一种含c-Met抗体药物偶联物的药物组合物及其用途 | |
KR20180042335A (ko) | 조합 및 이의 용도 | |
CN112839961B (zh) | 一种cd40抗体药物组合物及其用途 | |
RU2745814C1 (ru) | Водная фармацевтическая композиция левилимаба и ее применение | |
KR20230045613A (ko) | Covid-19의 치료 및 예방을 위한 sars-cov-2 항체 | |
NZ789731A (en) | Anti-CD19 antibody formulations | |
NZ748681A (en) | Anti-cd19 antibody formulations | |
RU2778572C1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе антител к cd40 и ее применение | |
WO2024083074A1 (en) | Formulations containing anti-tigit antibody and methods of use thereof | |
TW202417495A (zh) | 針對整合素α11β1之抗體及其用途 | |
WO2023211873A2 (en) | Pharmaceutical formulations of an anti-ilt4 antibody or antigen-binding fragment thererof and methods of use | |
KR20230083300A (ko) | 림프계 악성 신생물 병태의 이중특이성 항체 치료 |