UA114401C2 - Застосування імунокон'югованого із майтанзиноїдом антитіла проти cd19 для лікування симптомів в-клітинних злоякісних новоутворень - Google Patents
Застосування імунокон'югованого із майтанзиноїдом антитіла проти cd19 для лікування симптомів в-клітинних злоякісних новоутворень Download PDFInfo
- Publication number
- UA114401C2 UA114401C2 UAA201314732A UAA201314732A UA114401C2 UA 114401 C2 UA114401 C2 UA 114401C2 UA A201314732 A UAA201314732 A UA A201314732A UA A201314732 A UAA201314732 A UA A201314732A UA 114401 C2 UA114401 C2 UA 114401C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- lymphoma
- patient
- maytansinoid
- hodgkin
- antibody
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 title claims description 47
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 title abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 25
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 53
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- -1 M-succinimidyl-4-(2-pyridyldithio)butanoate Chemical compound 0.000 claims description 4
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 4
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 claims 1
- 101100455806 Rattus norvegicus Lyzl4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241001377938 Yara Species 0.000 claims 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 24
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 24
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 11
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 5
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000000690 anti-lymphoma Effects 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 201000001891 corneal deposit Diseases 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 206010006580 Bundle branch block left Diseases 0.000 description 1
- 206010006578 Bundle-Branch Block Diseases 0.000 description 1
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000002287 Keratoconus Diseases 0.000 description 1
- 208000034800 Leukoencephalopathies Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039729 Scotoma Diseases 0.000 description 1
- 229940122429 Tubulin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 229940086245 acetaminophen 650 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 239000000104 diagnostic biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002143 encouraging effect Effects 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001715 left bundle branch hemiblock Diseases 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3061—Blood cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/77—Internalization into the cell
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу лікування симптому CD 19+ В-клітинних злоякісних новоутворень у потребуючого цього пацієнта, що є людиною, де вказаний спосіб включає стадії, на яких: a) вводять вказаному пацієнту початкову дозу 55 мг/м2 імунокон'югата майтанзиноїду проти CD 19, b) вводять пацієнту щонайменше 3 подальших дози по 55 мг/м2 імунокон'югата майтанзиноїду проти CD19, відокремлених в часі одна від одної одним тижнем, і c) вводять пацієнту щонайменше 3 подальших дози по 55 мг/м2 імунокон'югата майтанзиноїду проти CD19, відокремлених в часі одна від одної двома тижнями, де вказаний імунокон'югат майтанзиноїду проти CD19 містить антитіло, яке специфічно зв'язується з антигеном CD 19, що містить: a) CDR1 важкого ланцюга, що містить SNWMH (SEQ ID NO:4); CDR2 важкого ланцюга, що містить EIDPSDSYTN (SEQ ID NO:5); і CDR3 важкого ланцюга, що містить GSNPYYYAMDY (SEQ ID NO:6); і b) CDR1 легкого ланцюга, що містить SASSGVNYMH (SEQ ID NO:l); CDR2 легкого ланцюга, що містить DTSKLAS (SEQ ID NO:2); і CDR3 легкого ланцюга, що містить HQRGSYT (SEQ ID N0:3), де майтанзиноїд являє собою DM4; і де антитіло кон'юговане з DM4 через лінкер N-cyкцинiмiдил-4-(2-пipидилдитio)бyтaнoaт (SPDB).
Description
а) СОКІ важкого ланцюга, що містить ЗМУУМН (ЗЕБЕО ІЮ МО:4); СОК2 важкого ланцюга, що містить ЕІОРБОБУТМ (5ЕБО ІЮ МО:5); і СОКЗ важкого ланцюга, що містить ОЗМРУУУАМОУ (ЗЕО ІЮ МО: 6); і р) СОКІ легкого ланцюга, що містить ЗАБ5ОММУМН (ЗЕО ІО МО:І); СОКО2 легкого ланцюга, що містить ОТЗКІ АЗ (ЗЕО ІЮ МО:2); і СОКЗ легкого ланцюга, що містить НОКОЗМУТ (ЗЕО ІЮ МОЗ), де майтанзиноїд являє собою ОМ4; і де антитіло кон'Юговане з ОМ4 через лінкер М- сукцинімідил-4-(2-піридилдитіо)бутаноат (ЗРОВ).
Даний винахід стосується застосування імунокон'югату майтанзиноїду проти СО19 для лікування симптому В-клітинних злоякісних новоутворень.
Клітинна поверхня молекул, експресованих В-клітинами і їх злоякісними аналогами, являє собою основну мішень імунотерапії.
С019 являє собою ранній антиген диференціювання В-лімфоцитарної лінії, експресований на більшості В-клітин, але не детектований на плазматичних клітинах, стовбурових клітинах або нормальній мієлоїдній лінії.
Таким чином, СО19 експресується на пухлинних клітинах всіх В-клітинних неоплазій (В- клітинна неходжкінська лімфома, гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз) за винятком мієломи.
В-клітинна неходжкінська лімфома (В-МНІ) є п'ятим найбільш поширеним злоякісним новоутворенням в Сполучених Штатах Америки, і частота її виникнення продовжує підвищуватися, особливо у пацієнтів похилого віку. Незважаючи на те, що протягом останнього десятиріччя на пацієнтів із гемобластозами сприятливо вплинула терапевтична оптимізація із використанням загальноприйнятої лікарської терапії, більшість пацієнтів все ще вмирають від свого захворювання, і лікарська терапія залишається високотоксичною. Таким чином, додаткові зусилля відносно розробки нових видів терапії для поліпшення виживаності і якості життя пацієнтів із лімфомою повинні включати стратегії, які конкретно направлені на злоякісні клітини і мають поліпшену безпеку і ефективність.
Нив4-0ОМ4 являє собою кон'югат антитіло-лікарський засіб, який складається із гуманізованого моноклонального антитіла ІдсС1, пиВ4, яке специфічно направлене проти антигену СО19, кон'югованого через дисульфідний зв'язок із похідним майтанзиноїду ОМА, ефективним інгібітором тубуліну. Структура ЗАКЗ3419 кон'югата Нив4-ОМА описана на фігурі 1, і в прикладеному списку послідовностей наведена послідовність важкого і легкого ланцюга антитіла, де вказаний легкий ланцюг містить послідовність, надану в ЗЕО ІЮ МО.7, і вказаний важкий ланцюг містить послідовність, надану в 5ЕО 10 МО.8.
Після зв'язування із антигеном СО19 кон'югат НиВ4-ОМА4 піддається інтерналізації і внутрішньоклітинному вивільненню ОМА.
У першому дослідженні у лодини ТЕО6828 НиВ4-ОМА кон'югата БАКЗ419, який вводиться
Зо одноразово в/в кожні З тижні протягом 6 циклів (М-39) пацієнтам («із рефрактерною/рецидивуючою СО19-МНІ, тестували 7 рівнів дозування (від 10 мг/м? до 270 мг/м). Максимальна переносима доза (МТО) становила 160 мг/м кожні З тижні. Обмежуюча дозу токсичність являла собою оборотні токсичні зміни рогівки. Найчастіше виникаюча токсичність, пов'язана із досліджуваним лікарським засобом, була офтальмологічною (всі ступені), яка спостерігається у 43,5 95 пацієнтів, де у 15,4 95 була 3/4 ступеня. Токсичність, яка полягає в основному в нечіткому зорі, асоційованому із мікрокістозними відкладеннями на епітелії рогівки (токсичні зміни рогівки), була оборотною у всіх випадках.
Попередні результати цього випробування були опубліковані в тезах АЗН 2009 (Уоципез еї а!., АБН АММОАЇ. Мееїїпа Абзігасів, 2009, 114(22):585).
На даний час виявлено, що можна зменшувати токсичність, і зокрема офтальмологічну токсичність, яка виникає внаслідок лікування кон'югатом НиВ4-ОМ4, за допомогою введення кон'югата НивВ4-ОМА при іншому режимі дозування.
Крім того, продемонстровано, що кон'югат ЗАКЗ3419 забезпечує лікування пацієнтів із В- клітинною неходжкінською лімфомою, зокрема дифузною великоклітинною В-клітинною лімфомою (ПІ ВСІ).
Винахід стосується способів, композицій і готових виробів, як описано в даному описі.
У одному із аспектів винахід стосується способу лікування симптомів СО19ж- В-клітинних злоякісних новоутворень у потребуючого цього пацієнта, де вказаний спосіб включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективних кількостей імунокон'югату майтанзиноїду проти
СО19.
У конкретному варіанті здійснення вказаний спосіб включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективних кількостей імунокон'югату майтанзиноїду проти СО19 при режимі дозування, який знижує офтальмологічну токсичність, яка спричиняється лікуванням.
У одному із варіантів здійснення така токсичність виникає в результаті лікування кон'югатом
Нив4-ОМ4. У іншому конкретному варіанті здійснення даного способу частота виникнення пов'язаних із зором побічних ефектів (всіх ступенів) складає менше 40 95.
У іншому конкретному варіанті здійснення даного способу частота виникнення пов'язаних із зором побічних ефектів ступеня З або 4 складає менше 13 95.
Даний спосіб є безпечним і ефективним.
Хоч даний винахід переважно стосується лікування симптому СО19-- В-клітинних злоякісних новоутворень у потребуючого цього пацієнта, також можна лікувати симптом В-клітинних злоякісних новоутворень незалежно від рівня експресії СО19 в клітинах.
Таким чином, в іншому аспекті винахід стосується способу лікування симптому В-клітинних злоякісних новоутворень у потребуючого цього пацієнта, де вказаний спосіб включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективних кількостей імунокон'югату майтанзиноїду проти
СО19.
Дані способи лікування можуть включати стадії введення пацієнту початкової дози приблизно 55 мг/м2 імунокон'югату майтанзиноїду проти СО19 і введення пацієнту ряду подальших доз приблизно 55 мг/м: імунокон'югату майтанзиноїду проти СО19, де подальші дози вводять окремо одна від одної у часі приблизно через один тиждень.
У конкретному варіанті здійснення даного способу після введення початкової дози іде введення щонайменше 6 доз, розділених у часі одна від одної одним тижнем. У іншому варіанті здійснення за початковою дозою іде введення щонайменше 7 або 8 доз, розділених у часі одна від одної одним тижнем.
У іншому конкретному варіанті здійснення даного способу після введення початкової дози іде введення від б до 14 доз, розділених у часі одна від одної приблизно одним тижнем. У іншому варіанті здійснення за введенням початкової дози іде введення від 7 до 13 доз або від 8 до 12 доз.
Таким чином, в цьому конкретному варіанті здійснення вказаний спосіб включає стадії: - введення пацієнту початкової дози імунокон'югату майтанзиноїду проти СО19 приблизно 55 мг/м" і - введення пацієнту щонайменше 6 подальших доз імунокон'югату майтанзиноїду проти
СО19 приблизно 55 мг/м, розділених у часі одна від одної приблизно одним тижнем.
Даний спосіб лікування може включати додаткову стадію введення подальших доз імунокон'югату майтанзиноїду проти СО19 приблизно 55 мг/м", де дози вводять розділено у часі одна від одної приблизно через два тижні.
У цьому конкретному варіанті здійснення даного способу за введенням початкової дози іде введення щонайменше З доз, розділених у часі одна від одної приблизно одним тижнем, а потім введення щонайменше З доз, розділених у часі одна від одної приблизно двома тижнями. Цей варіант здійснення, як правило, позначають в даній заявці як кожний тиждень/кожні 2 тижні або дж/д2гм, або навіть як оптимізований режим.
Таким чином, в цьому конкретному варіанті здійснення вказаний спосіб включає стадії: - введення пацієнту початкової дози імунокон'югату майтанзиноїду проти СО19 приблизно 55 мг/м, - введення пацієнту щонайменше 3 подальших доз імунокон'югату майтанзиноїду проти
СО19 приблизно 55 мг/м, розділених у часі одна від одної приблизно одним тижнем, і - введення пацієнту щонайменше 3 подальших доз імунокон'югату майтанзиноїду проти
СО19 приблизно 55 мг/м, розділених у часі одна від одної приблизно двома тижнями.
СОр19- В-клітинні злоякісні новоутворення визначають як будь-які злоякісні новоутворення, експресуючі антиген клітинної поверхні СО19.
Вказаний симптом СО19-- В-клітинних злоякісних новоутворень може являти собою симптом лейкозу, такий як симптом гострого лімфобластного лейкозу (АГ) або симптом лімфоми, такий як симптом неходжкінської лімфоми (МН).
Симптом неходжкінської лімфоми може являти собою дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (ОВС), фолікулярну лімфому (ЕР), лімфому мантійних клітин (МС), лімфому клітин маргінальної зони (М2), дрібноклітинну лімфому (5) або макроглобулінемію Вальденстрема (МУМ).
У конкретному варіанті здійснення даного способу вказаний симптом неходжкінської лімфоми являє собою рецидивуючу або рефрактерну В-клітинну неходжкінську лімфому.
У іншому конкретному варіанті здійснення даного способу вказаний симптом неходжкінської лімфоми являє собою В-клітинну неходжкінську лімфому із експресією СО19.
У іншому конкретному варіанті здійснення даного способу вказаному пацієнту вже проводили лікування симптому неходжкінської лімфоми. Зокрема, у вказаного пацієнта терапія могла виявитися безрезультатною, і зокрема хіміотерапія або терапія ритуксимабом.
У іншому конкретному варіанті здійснення даного способу вказаний симптом неходжкінської лімфоми являє собою резистентне до ритуксимабу захворювання.
У іншому конкретному варіанті здійснення даного способу вказаний пацієнт отримував трансплантат аутологічних або алогенних стовбурових клітин.
У конкретному варіанті здійснення даного способу імунокон'югат майтанзиноїду проти СО19 містить антитіло, яке специфічно зв'язується із антигеном СО19, кон'юговане із ОМА.
Антитіло, яке специфічно зв'язується із антигеном СО19, можна кон'югувати із ОМА через розщеплюваний лінкер, зокрема лінкер М-сукцинімідил-4-(2-піридилдитіо)бутаноат (5РОВ).
У конкретному варіанті здійснення даного способу імунокон'югат майтанзиноїду проти СО19 містить антитіло, яке специфічно зв'язується із антигеном СО19, кон'юговане із ОМА через
ЗРОВ, де приблизно 3,5 молекул ОМА є зв'язаними через лінкер 5РОВ із кожною молекулою пива.
У конкретному варіанті здійснення імунокон'югат майтанзиноїду проти СО19 має наступну нижчевказану формулу:
Чи: несу рн.
Не ул не ва о 5-оМ4 сі х : рмМма4-5 рен, 5-0М4 сно сн, ат" Нива сн. ОМе рмМ4
У одному із варіантів здійснення вказане антитіло містить шість визначальних комплементарність областей (СОК), де вказана СОР. містить послідовності, представлені в ЗЕО
ІО МО.1-6.
У іншому варіанті здійснення антитіло містить легкий ланцюг, де послідовність вказаного легкого ланцюга має щонайменше 60 95, щонайменше 75 95, щонайменше 85 9565, щонайменше 95 95 або щонайменше 99 95 ідентичності із послідовністю, яка демонструється в 5ЕО ІЮ МО.7.
У ще одному варіанті здійснення антитіло містить важкий ланцюг, де послідовність вказаного важкого ланцюга має щонайменше 60 9о, щонайменше 75906, щонайменше 85 95, щонайменше 95 95 або щонайменше 99 95 ідентичності із послідовністю, яка демонструється в
ЗЕО ІО МО.8.
У іншому варіанті здійснення антитіло за винаходом являє собою гуманізоване антитіло пиВа4, описане у Кодизка еї аї. (Ргос. Май. Асад. 5сі. ОБА, 91: 969-973, 1994). Антитіло пиВаА за винаходом містить легкий ланцюг і важкий ланцюг, де вказаний легкий ланцюг містить послідовність, представлену в 5ЕО ІО МО.7, і вказаний важкий ланцюг містить послідовність, представлену в ЗЕО ІЮ МО.8. У конкретному варіанті здійснення кон'югат являє собою кон'югат
Нив4-ОМа.
Зо У одному із аспектів винахід стосується імунокон'югату майтанзиноїду проти СО19 для лікування пацієнта, який є людиною, у якої діагностували симптом СО19- В-клітинних злоякісних новоутворень, способом, що включає стадії введення пацієнту початкової дози приблизно 55 мг/м? імунокон'югату майтанзиноїду проти СО19, і введення пацієнту ряду подальших доз приблизно 55 мг/м? імунокон'югату майтанзиноїду проти СО19, де подальші дози вводять окремо одну від одної у часі через один тиждень.
У одному із аспектів винахід стосується імунокон'югату майтанзиноїду проти СО19 для лікування пацієнта, який є людиною, у якої діагностували симптом СО19- В-клітинних злоякісних новоутворень, способом, що включає стадії введення пацієнту початкової дози приблизно 55 мг/м2 імунокон'югату майтанзиноїду проти СО19, а потім введення пацієнту ряду подальших доз приблизно 55 мг/м? імунокон'югату майтанзиноїду проти СО19, розділених у часі одна від одної одним тижнем, і на додатковій стадії введення ряду подальших доз приблизно мг/ме імунокон'югату майтанзиноїду проти СО19, розділених у часі одна від одної двома тижнями.
У іншому аспекті винахід стосується промислового виробу, який містить:
- пакувальний матеріал, - імунокон'югат майтанзиноїду проти СО19 і - етикетку або вкладиш в упаковку, що міститься у вказаному пакувальному матеріалі, в якому вказують, що вказаний імунокон'югат майтанзиноїду проти СО19 вводять пацієнту в початковій дозі приблизно 55 мг/м? і в ряді подальших доз, розділених у часі одна від одної одним тижнем, в кількість, яка становить приблизно 55 мг/м".
У іншому аспекті винахід стосується промислового виробу, що містить: - пакувальний матеріал, - імунокон'югат майтанзиноїду проти СО19 і - етикетку або вкладиш в упаковку, що міститься у вказаному пакувальному матеріалі, в якому вказують, що вказаний імунокон'югат майтанзиноїду проти СО19 вводять пацієнту в початковій дозі приблизно 55 мг/м, потім в ряді подальших доз, розділених у часі одна від одної одним тижнем, в кількість, яка становить приблизно 55 мг/м-, а потім в ряді подальших доз, розділених у часі одна від одної двома тижнями, в кількість, яка становить приблизно 55 мг/м.
У одному із аспектів винахід стосується промислового виробу, що містить: - пакувальний матеріал, - імунокон'югат майтанзиноїду проти СО19 і - етикетку або вкладиш в упаковку, що міститься у вказаному пакувальному матеріалі, в якому вказують, що вказаний імунокон'югат майтанзиноїду проти СО19 вводять пацієнту в початковій дозі приблизно 55 мг/м? для мінімізації ризиків токсичності, такої як відстрочена і кумулятивна токсичність, і зокрема ризиків офтальмологічної токсичності.
Такий пакувальний матеріал, який вказує, що вказаний імунокон'югат майтанзиноїду проти
С019 вводять пацієнту в дозі приблизно 55 мг/м: (4 дози, розділені у часі одна від одної одним тижнем, а потім 4 подальші дози, розділені у часі одна від одної двома тижнями) для обмеження накопичення лікарського засобу, для якого передбачають, що він є причиною - щонайменше частково - кумулятивної токсичності або підвищення ступеня такої токсичності, такої як токсичні зміни рогівки, периферійна сенсорна нейропатія і парестезія.
У конкретному варіанті здійснення в етикетці або вкладиші в упаковку, що міститься у вказаному пакувальному матеріалі, вказують, що частота виникнення пов'язаних із зором
Зо побічних ефектів (всі ступені) складає менше 40 95, 30 95 або 25 9.
У конкретному варіанті здійснення в етикетці або вкладиші в упаковку, що міститься у вказаному пакувальному матеріалі, вказують, що частота виникнення пов'язаних із зором побічних ефектів 3/4 ступеня складає менше 13 95, 10 95 або 5 9.
Офтальмологічна токсичність характеризується порушеннями із боку органів зору, що спостерігаються у пацієнтів.
Порушення із боку органів зору визначені у версії 3.0 документа, який має назву "Соттоп
Тептіпоїоду Стгйегіа їог Аймегхе Емепі5 (СТСАЕ)», опублікованого 28 травня 2009 року
Міністерством охорони здоров'я і соціальних служб США, до якої може звертатися фахівець в даній галузі.
Згідно із даним описом порушення із боку органів зору класифікує по побічних ефектах (АЕ), які кількісно оцінюють залежно від їх тяжкості.
У СТСАЕ представлені ступені від 1 до 5 із унікальним клінічним описом тяжкості кожного АЕ на основі цього основного загального керівництва:
Ступінь 1 легкий, безсимптомний або помірні симптоми; тільки клінічні або діагностичні спостереження; втручання не показано;
Ступінь 2 помірний; показано мінімальне, місцеве або неінвазивне втручання; обмежуюча відповідна віку інструментальна активність в повсякденному житті (АОІ);
Ступінь З важкий або значущий із медичної точки зору, але безпосередньо не небезпечний для життя; показана госпіталізація або продовження госпіталізації; втрата працездатності; яка обмежує самообслуговування АОІ;
Ступінь 4 небезпечні для життя наслідки; показано термінове втручання;
Ступінь 5 смерть, пов'язана із АЕ.
Імунокон'югат майтанзиноїду проти СО19 можна вводити в фармацевтичних композиціях, які містять: - ефективну кількість імунокон'югату майтанзиноїду проти СО19 і - фармацевтично прийнятний носій, який може бути інертним або фізіологічно активним.
Як застосовують в даному описі, "фармацевтично прийнятні носії" включають будь-які і всі розчинники, диспергуючі середовища, покриття, антибактеріальні і протигрибкові засоби і т. п., які є фізіологічно сумісними. Приклади придатних носіїв, розчинників і/або ексципієнтів 60 включають один або більше із води, фізіологічного розчину, фосфатно-сольового буфера,
декстрози, гліцерину, етанолу і т. п., а також їх поєднання. У багатьох випадках в композицію переважно вводити засоби надання ізотонічності, такі як цукри, багатоатомні спирти або хлорид натрію. Зокрема, відповідні приклади придатного носія включають: 1) фосфатно-сольовий буфер Дульбекко, рН--7,4, який містить або не містить приблизно від 1 мг/мл до 25 мг/мл сироваткового альбуміну людини, 2) 0,9 95 фізіологічний розчин (0,9 95 мас./об. хлориду натрію (масі)) ї 3) 5 95 (мас./об.) декстрозу; і також можуть містити антиоксидант, такий як триптамін, і стабілізатор, такий як Туееп 20.
У іншому варіанті здійснення імунокон'югат майтанзиноїду проти СО19 вводять внутрішньовенно. Однак можна використовувати інший спосіб парентерального введення: наприклад, внутрішньом'язовий, інтраперитонеальний або підшкірний.
Коли імунокон'югат майтанзиноїду проти СО19 вводять внутрішньовенно, його можна вводити у вигляді болюсу або за допомогою безперервної інфузії протягом періоду часу, який, як правило, складає від 10 хвилин до 4 годин.
У іншому варіанті здійснення для надання місцевих, а також системних терапевтичних ефектів їх ін'єктують внутрішньом'язовим, підшкірним, внутрішньосуглобовим, інтрасиновіальним, внутрішньопухлинним, перитуморальним шляхами, всередину ураженої ділянки або по периферії ураженої ділянки. Їх також можна вводити за допомогою розпилення.
Імунокон'югат майтанзиноїду проти СО19 можна вводити в ряді форм. Вони включають, наприклад, рідкі, напівтверді і тверді лікарські форми, але форма залежить від передбачуваного способу введення і терапевтичного застосування. Характерні композиції знаходяться в формі ін'єкційних або інфузійних розчинів.
Стерильні композиції для парентерального введення можна отримувати введенням імунокон'югату майтанзиноїду проти СО19 в необхідній кількості у придатний розчинник із подальшою стерилізацією за допомогою мікрофільтрації. Як розчинник або носій можна використовувати воду, фізіологічний розчин, фосфатно-сольовий буфер, декстрозу, гліцерин, етанол і т. п., а також їх поєднання. У багатьох випадках в композицію переважно вводити засоби надання ізотонічності, такі як цукри, багатоатомні спирти або хлорид натрію. Такі композиції також можуть містити ад'юванти, зокрема зволожувачі, засоби надання ізотонічності, емульгуючі засоби і стабілізатори. Стерильні композиції для парентерального введення також
Зо можна отримувати в формі стерильних твердих композицій, які можна розчиняти в момент застосування в стерильній воді або в будь-якому іншому ін'єктованому стерильному середовищі.
Імунокон'югат майтанзиноїду проти СО19 можна вводити спільно із додатковим терапевтичним засобом, таким як хіміотерапевтичний засіб, по мірі необхідності для конкретного підлягаючого лікуванню порушення. Переважно імунокон'югат майтанзиноїду проти
СО19 і додатковий активний засіб мають комплементарні активності, які не впливають несприятливо одна на одну.
Такий хіміотерапевтичний засіб можна вводити одночасно, із невеликим інтервалом, окремо або із інтервалами протягом періоду часу, таким чином, щоб отримувати максимальну ефективність спільного введення; де для кожного введення можна змінювати його тривалість від швидкого введення до безперервної перфузії.
Для здійснення даного винаходу фахівець в даній галузі може звертатися, зокрема, до
ЕР1651162.
Фігури
Фіг. 1 - структура кон'югата Нив4-ОМА 5АВЗ419.
Фіг. 2 - відповідь на лікування за рівнем дозування.
Фіг. З - відповідь на лікування за гістологією.
Фіг. 4 - зменшення розміру пухлини у часі при МТО.
Наступний нижченаведений приклад ілюструє комбінацію за винаходом.
ПРИКЛАД 1. Кон'югат НиВ4-ОМ4, який вводиться щотижня пацієнтам «(із рецидивуючою/рефрактерною СО19-позитивною В-клітинною неходжкінською лімфомою (дослідження ТЕЮОб6829)
ЗАДАЧІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Первинні:
Визначити максимальну переносиму дозу (МТО) 5АКЗ419 по обмежуючих дозу видах токсичності (01 Т), які спостерігаються при введенні в/в у вигляді окремого засобу один раз на тиждень пацієнтам із рецидивуючою або рефрактерною В-клітинною МНІ..
Повторні:
Охарактеризувати загальний профіль безпеки ЗАКЗ3419. бо Оцінити фармакокінетичний (РК) профіль БАКЗ419.
Провести фармакодинамічні (РО) оцінки.
Оцінити потенційну імуногенність БАКЗА19.
Оцінити попередні показники антилімфомної активності.
СПОСОБИ
План дослідження
У дослідження включали дорослих пацієнтів із рефрактерною або рецидивуючою В- клітинною МНІ. із експресією антигену СО19.
Підвищення дози основувалося на безпеці плану 3-3.
Підвищення дози проводили, керуючись частотою виникнення попередньо визначеної ОТ протягом початкового періоду лікування тривалістю З тижні. Для визначення рекомендованої дози, також необхідно враховувати відстрочену або кумулятивну токсичність протягом періоду лікування.
Лікарський продукт БАКЗ3419 був доступним у вигляді розчину для інфузії при 25 мг/25 мл (1 мг/мл) відносно активної речовини, яка поставляється в 30 мл флаконі із прозорого скла. 5АКЗ419 у вигляді окремого засобу вводили в/в один раз на тиждень для 8 доз. Дослідники і спонсор могли обговорювати і давати згоду на будь-яке додаткове лікування, яке могло забезпечувати клінічну перевагу для пацієнта.
Перед кожною інфузією потрібна була премедикація дифенгідраміном 50 мг в/в і ацетамінофеном 650 мг перорально.
Оцінки
Проводили сканування комп'ютерною томографією (СТ) і/або позитронно-емісійною томографією (РЕТ) при включенні в дослідження, після 8 доз і через 42-49 діб після останнього лікування (ЕОТ). За пацієнтами, які відповідали на лікування, спостерігали кожні З місяці протягом періоду до 1 року.
Оцінки РК ії імуногенності проводили із використанням зразків крові, які збираються на момент включення, в конкретні часові точки під час лікування і при ЕОТ.
РЕЗУЛЬТАТИ
У наступних таблицях 1-7 наведені результати.
Таблиця 1
Демографічні дані включення і характеристика захворювання н"н"'"6ЮІНЧОВЬОВВИЖЖИЇЬТЬТДВМЕЕИЬЬИИЬЬЯ ІШОВ
Гістологія Первинний діагноз й ж дослідження рест-т- пінінініни ННЯ НН 1: УНН 21 (48 9) захворюванням
Попередня трансплантація стовбурових клітин твіти за х у 6 відсутні гістологічні дані на момент включення в дослідження
Коо)
Таблиця 2
Підвищення дози
Включені в
Рівень дозування| дослідження Включені в 2 - дослідження . (мг/м-/ пацієнти ацієнти (фактична Період попередньо Період лікува тиждень) (передбачувана пац жкжж визначеної ОЇ Т род лікування доза) доза) пе: ГИ пох ПО ОЛЯ ПОН ПОН КО НО 21011813 Ї111111101ї1110 2141111831111111113171С11111101ї110 220 Ї11117141111111111411110 10 228 Ї7111173171111111117131 11111101 0 ни пиши ши п п ТЯ ПО: Ох ПО ПО 55111221 11111011 0 70 11117164 111 х У 1 пацієнта розвивалась БІ Т після 2 доз: нейтропенія З ступеня, яка приводить до перерви в дозуванні протягом 2 тижнів.
У 2 пацієнтів, які отримували лікування при 70 мг/м, розвивалась відтермінована (25 доз) значна токсичність 2 ступеня: нечіткий зір, асоційований із відкладеннями на роговиці, і блокадою лівої ніжки пучка Гіса, які враховують для підвищення дози. "х У дослідженні як МТО/КО (рекомендованої дози) визначали 55 мг/м". хх На одній досліджуваній ділянці помилково не промивали лінію для в/в введення при кожній інфузії досліджуваного лікарського засобу. Не вводили мертвий об'єм 18 мл препарату, відповідний 18 мг досліджуваного лікарського засобу. Восьми пацієнтам, які були включені в дослідження на цій ділянці, внаслідок переназначали їх фактичний рівень дозування. Результати дослідження надані на основі фактичного рівня дозування
Таблиця З
Гематологічно не зв'язані ТЕАЕ 3-4 ступеня есте НН ШИНИ НН БОНН БОНН ННЯ НЕННЯ НІКОМ ННЯ глутамілтранс-фераза
Холесєтаї////:/ ЇЇ 1 Ї Її ЇЇ 1 111 г її
Оптичнанейропатя | | / / /!/ / їх
Парестезя.ї///-:/ | | / / ЇЇ /Ї 12:11 пен 11115 пневмонія
Алергічнийальвеволї |: | / / ї! ЇЇ її
Прогресуюча багатовогнищева 1 лейкоенцефа-лопатія " Побічні ефекти оцінювали згідно із критеріями Маїйопаї! Сапсег Іпвійшще Соттоп ТептіпоЇоду
Стйетіа ог Адмегзе Емепів, мегвіоп 3. "к Всього повідомляли про 5 ЗАЕ, де 4 були 3-4 ступеня. ех При МТО у 2 пацієнтів із когорти збереження підвищеної дози розвивалась оборотна токсичність З ступеня після 6-8 тижнів дозування: оптична нейропатія і парестезія. Ці види відтермінованої і кумулятивної токсичності враховували для внесення змін в протокол дослідження в липні 2010 року і зміни режиму введення
Таблиця 4
Гематологічна токсичність 3-4 ступеня
Лабораторні Рівні дозування (мг/м"/тиждень) необроблені дані 55 (п-21
Нейтропеня.//-/:/ | 1 | 1 Ї! | 1 Її | з 7
Лейколеня.//////// ЇЇ 1 17777717 Ї711117С11111171Ї111117111111171Ї13 1
Тромбоцитопенія.ЇГ | / |! / Її Її їз
Анемяїд ЇЇ
Таблиця 5
Зв'язана офтальмологічна токсичність
Рівні дозування (мг/м2/тиждень) 55 (п-21
Порушення з боку органів зору 1 1 1 1-2 ступеня"
Порушення з боку органів зору 1
З ступеня"" х включають нечіткий зір (5), синдром сухого ока (3), кон'юнктивіт (1), диплопію (2), подразнення очей (1), відкладення на роговиці (1), кератит (1), кератокон'юнктивіт (1), скотому (1). «к оптична нейропатія (із асоційованими симптомами 3-4 ступеня нечіткого зору і подразнення очей) являє собою єдину офтальмологічну токсичність із ступенем 22, описаним в дослідженні
Таблиця 6
Антилімфомна активність ок (СВ/РК) при "активних дозах 12/40 (30 95) »10 мг/м
Частота відповіді на МТО 7/21 (33 95
Підтип МН привключеннівдослідження | 00000
РІВ. 5/15 65
Тривалість відповіді (тижні) "З пацієнти все ще відповідали на лікування в останню дату обліку даних дослідження
Таблиця 7
Середні (СМ95 або мінімальні-максимальні) фармакокінетичні параметри 5АКЗ3419 в плазмі, які спостерігаються після повторного введення ЗАКЗ419 (8-12 доз) при щотижневому режимі введення лікування вве (тиждень) (8-8) (8-8) (8-8) (8-12) (8-12) 14,0 (14,0-|19,6 (19,6-128,2 (27,2- 45,1 (40,0-| 55,2 (55,2- 2
Доза (мг/м') 4,6 16,9 20,0 304 Би 61,9 70,5
Стах (мкг/мл) 11,4(30) | 14,2(31) 22,8 (31) | 35,3 (30) |. 47,4 (33
Чеєдоба) 003 0,03 (0,02- 10,02 (0,02- | 0,04 (0,03- | 0,06 (0,04- | 0,07 6 оо їпах (доба) 0,03 0,06 09 0,05 3,89 1,00 0,07 42,8 23,0 (22,0- ап. 121,0 (6,89- | 41,9 (6,89- | 20,0 (2,93- остання (доба) 15,01 42,0) дао 38,9) 43,95) 48,0) 48,0
АШМсо-; (доба. 219 13,5 9,6 7,93 0,817 0 во
СІ 55 (л/доба) 112 0,58 (34) (0,435- 0,79 (75) 0 507 032 0,32 (49) 0,442 1,20 (Бог,
Ув85 6,12 (5,96- 3,32 (0,04-
Висновки
Із використанням щотижневого режиму введення ЗАКЗ419 для 8-12 доз максимальна переносима доза становить 55 мг/ме/тиждень. 5АКЗ419 демонструє обнадійливу активність відносно МНІ, яка повільно розвивається і прогресує, із ОМК 33 95 при МТО.
У 25 (58 95) пацієнтів спостерігали зменшення розмірів пухлини.
У цілому ЗБАКЗ3419 є добре переносимим із середнім загальним числом доз на пацієнта 8 і середньою відносною інтенсивністю дози 0,96 при МТО. Потрібно відмітити відсутність значної мієлосупресії, що робить БАКЗ3419 привабливим АОС для комбінування із загальноприйнятою хіміотерапією. При щотижневому режимі введення офтальмологічна токсичність (всі ступені) становить 2295 (2905 3/4 ступеня), тоді як при протоколі введення протягом З тижнів офтальмологічна токсичність (всі ступені) становила 43,5 95 із 15,4 95 3/4 ступеня.
Парні біопсії до і після лікування дозволили продемонструвати, що накопичення ОМА в пухлинах знижує рівень експресії білка СО19 і блокаду мітозу, підтверджуючи механізм дії лікарського засобу.
На основі клінічних даних двох видів токсичності З ступеня (оптична нейропатія і парестезія) із пізнім початком, підтверджуваних даних РК, які демонструють накопичення лікарського засобу після щотижневого дозування, в протокол вносили зміну для оцінки оптимізованого режиму введення, який складається із дозування протягом 4 тижнів 55 мг/м? із подальшими 4 додатковими дозами, що вводяться одноразово кожні 2 тижні.
ПРИКЛАД 2: Кон'югат НиВ4-ОМА, який вводиться щотижня, а потім раз в два тижні (схема введення дж/д2м/) пацієнтам із рецидивуючою/рефрактерною СО19-позитивною В-клітинною неходжкінською лімфомою (клінічне випробування із внесеними змінами дослідження ТЕОб829)
На основі клінічних даних двох останніх видів токсичності із пізнім початком, підтверджених даних РК, які демонструють, що стабільний стан отримують через 3-4 тижні лікування, в протокол, описаний в прикладі 1, вносили зміни для оцінки оптимізованого режиму, який включає 4 тижневе дозування 55 мг/м із подальшими 4 додатковими дозами, які вводяться
Зо одноразово кожні 2 тижні (продовжується).
Задачі дослідження і способи є ідентичними прикладу 1, за винятком того, що ЗАКЗ3419 як єдиний засіб вводили в/в по схемі, яка включає 4 тижневе дозування із подальшими 4 дозами раз на два тижні при КО.
Крім того, лікарський продукт БАКЗ3419 був доступним у вигляді концентрованого розчину для інфузії при 125 мг/25 мл, тобто 5 мг/мл відносно активної речовини, яку поставляють в 30 мл флаконах із прозорого скла.
Дослідження прикладу 1 продовжували для лікування 25 пацієнтів по оптимізованому режиму.
РЕЗУЛЬТАТИ
Результати наведені в наступних таблицях 8-12.
Таблиця 8
Демографічні дані включення і характеристика захворювань м есе ПОЕТИ діагностичних біомаркерів (біопсія при 13 включенні в дослідження)
Гістологія : й діагноз дослідження включення в дослідження хіміотерапією (діапазон)
Пацієнти із попередньою терапією на схеми лікування ритуксимаб стовбурових клітин "4 пацієнти помилково отримували занижену дозу, і їм вводили мг/мг; 21 пацієнт фактично отримував заплановану дозу 55 мг/м". "к Рефрактерний статус - прогресуючий при лікуванні або протягом 6 місяців після кінця лікування
Таблиця 9
Клінічні АЕ у пацієнта (210 95) незалежно від відношення до досліджуваного лікарського засобу (М-25) 11111111 Всіступенії | З-4ступені? 7 (28,0 96 4 (16,0 96
Біль у животі/у верхній частині 4 (16,0 95 нт з3(п209) | - з3(п209) | - з3(п209) | - з3(п209) | - з(п209) | -/«-7С х оборотний нечіткий зір 1 ступеня і парестезія 1 ступеня описані у 1 пацієнта кожний. "х інші 3-4 ступені, описані у дослідженні (кожний 1 випадок): увеїт, пієлонефрит, інфаркт міокарда, лімфатичний набряк
Таблиця 10
Гематологічна токсичність (М-25)
Лабораторні необроблені дані
Анеміяду/ 7777777777111111111111111Ї11117123 11111111
Тромбоцитопенія "2 пацієнти отримували додаткову протиракову терапію без виключення із гематологічної характеристики. 1 пацієнт відхилявся від норми при включенні у дослідження і її включали із
З ступенем нейтропенії/лейкопенії
Таблиця 11
Антилімфомна активність при схемі дм/д2м
ОВА (СВ/РА 7/25 (28 до), включаючи З СКи"
ОР у підтипі СІ ВСІ. 3/9 (33 90
Зменшення розміру пухлини
Тривалість відповіді (тижні) ІВ; 35--"» потрібно уточнити "1 СкКи у пацієнта, резистентного до останньої схеми лікування. "к х пацієнтів все ще відповідали на лікування у останню дату обліку даних дослідження
Таблиця 12
Середні(СМо9б) РК параметри ЗАКЗ419 після першої і останньої дози БЗАКЗ3419
АОСот (Ф; СІ 55
М | їтахе (доба) | Стах (мкг/мл) (ме оба! (мкг/мл) (л/доба) М 55 (Л) | н/гг (доба) 1-е введення 0,06 (0,04-
Останнє введення 41,6 260 18,6 0,438 4,34 7,99
ЗАНЗ419 (із 5-го по 12- тент (бо тб | 65 951
Стах: максимальна спостережувана концентрація; їпах: перший момент часу отримання Стах;
АЦС: область під кривою концентрації в порівнянні із кривою часу; Сам: середня концентрація під час інтервалу дозування; Сі 55: кліренс при стабільному стані; М55: об'єм розподілу при стабільному стані; ї/»;: кінцевий період напіввиведення. а; середнє значення |мінімальне-максимальнеї|, 2: Т відповідає інтервалу дозування (через 7 діб і 14 діб після 1-го і останнього введення відповідно); Н/3: незастосовно.
Висновки
Середнє число отримуваних доз становило 8, як планували, із середньою відносною інтенсивністю дози 1,0 І0,8-1,0) при КО.
Найбільш часті зв'язані ТЕАЕ являли собою астенію у 5 (23,8 95) пацієнтів (1 випадок З ступеня) і шлунково-кишкові порушення у 7 (33 95) пацієнтів. Оборотний нечіткий зір/випадок відносно рогівки 1 ступеня виникав у 1 пацієнта. Гематологічна токсичність 3-4 ступеня була мінімальною.
Зменшення розміру пухлини спостерігали у 16 (64 95) пацієнтів. У семи (28 905) пацієнтів отримували цільову відповідь, включаючи 1 СК і З повних відповіді (СКи). Частота відповіді по суті зберігалася при прогресуючому захворюванні (3/9 пацієнти із СІ ВСІ).
У висновку схема, яка включає 4 тижневе дозування із подальшим 4 дозами раз на два тижні, демонструє поліпшений профіль безпеки в порівнянні із тестованими раніше режимами введення, де клінічна ефективність по суті зберігалася при прогресуючій лімфомі.
Загальні висновки
МТО/КО 5АМКЗ3419 визначали під час цього дослідження як 55 мг/м- (максимальна переносима доза), тоді як максимальна доза (МАО), що вводиться становила 70 мг/м.
Для оптимізованого режиму введення (55 мг/мг щотижня/раз на два тижні) продемонстрували поліпшені профіль безпеки в порівнянні із раніше тестованими режимами, із вираженим клінічним контролем частоти виникнення і тяжкості пов'язаної із АОС (зміною рогівки)/ОМА (нейро-, травної і гематологічної) токсичності.
При обох режимах введення спостерігали антилімфомну активність приблизно у 30 95 пацієнтів при 55 мг/м" МТО/РБО, зокрема у пацієнтів із прогресуючої гістологією (І ВСІ) в цій дозі при рекомендованому режимі введення, щотижня/раз на два тижні.
список послІДОВНОСТЕЙ «вій» БАШОКЕ «Ей» ЗавтосУВанНнНя імуУнОКков'югованогво з майтавзиноїдом антитіяа брехи СК дня лікування симитомів Векнітниних зпожкісних новоуквовень «33» вБНІпІЗІчаЬ рСТ «Май» Я «і70х бесенств зеквісв 3.3 «йійв її «2іїз» 15 «вій БІЛЕ «ЗХЯх Му шивеикоа ах «а2із щішє Євавука «дааМ СЕ БА «ОО» 1 ех Аіа Бех Беж сту Уві АвпоТук Мек нів і 5 10 «аійж й «ніж «їз ВОЮ «вії» Вуз вивсціви «ах «Зі» щів Сезсмка «ай Порлідовнаєть Б МВ «ІН я
Вар тТвж Зах Був їв дія Зак
Х 5 «вій» 3 «кій «ій БІДОВ «2І13» Ма вивеціце «вх «82 тівш бвакике «ЗЖ3х Паслідовністе Я СЮЖ «Ой З
Нізв шів вхо біу Бек тую те і 5 стжвій в ож З каже БІЛОХ
«хйїЗ3з вія щовеціца тах чані» щівс Евасикє «Ей3» внаслідовність Ні СЕ «00» «є
Бех Ави тТжв Меб ів і 5 каїй» 5 «ії» Ії «їй ВІН «її» Моз швийеоїов «йийх «їз Аве Теабицже «аї» ззсолідсзаність не со «Ой» 5
Зі Хі Бар; жо Яеї дер бек ТуУх ТБЖ аз ї З 19 «ші» В «йвМі» 13 «ій» ВІЛОК "«5їіїз Мі вивсціча «Ей «аЖії» ів хвабике «Ва3» послідовність ВЗ ЄВ «Ой» 6 1іуУу дах аз то Тую Тук Тук діа Має Вар Ту ї ЕЯ за «Ай «Идіж І «дій» БІЩДОК «33» Ще чНа ей» «ВаЗ» послідовність дДеїжоКоО ланцюга цоВі «ай 7
ЗБ. їіє Таї йеш їж бій беж рка бів їіз Мак бах аіїя бах ро ЩіуУ 1 З щі 15 біз джу Узі ТВЕ Мей ТБж Суб ек дів бек бек Зі узі дев Тук Меб
Кі 25 й нів тТув ТУуХ ЗАВ Ов БУВ Бко с)У ТВ Бех Без ДЖ Вк Тк; їі Тук
35 5 45
Аво їйк БЕЖ ув ез вів Бек суу М»і Бжо дів їжу же дек Оу ВеЕ 50 55 «а
БЗіу Бек Чіу ТНК Аво Тук Бек їво ТВж Їїі6 беж беж Мей єї) бко бів 75 в Е-З. дер йіз Віа ТЕ тТук ТуК Суб Нів зій ажч С1у Бек тує тТнЕ Бе щу
За о Зк пі" діу Тнх був йей бін їівє був вує Тв та) віз діа рко беж чаї 100 ща в
Ве тів Ре хо рко ех яр біз бій цез пув бек сіу Твк Аза Бех 115 128 ї28 чаї ві же Бані їв Де АВ» ве ТУ ко ке Я А) був УА ів 135 ї35 ї4о тки Був Уяі Авр Ав йіа їши бін Бех ЗіУ Авхл; бек бів Зли бек ча зм45 150 ї155 збе
Тнх Зі зів дар бек цуз дер бах Ту Тук бек їац Бек Щек ТЕ Би 5 ку т тТвх інши Бек бує Дія йяр Тук бі Беж Ні бує уаі тую Вів Сув ом їй 5 вав узі ївж нія бій 01у без Бех бет Бгто Уаї Твх мує Бек рРме Аа Вже 388 а ке
ЗіУ бле сСує в «ха» В «3ї1ї» 450 ей ВІК «ЗАЗ бркуУчна «Яд «шиї» поолідовніств важкОро ланиюня пива кас В бів уві Зі Бей уві дію Куо ЗіУ діа бів Уві чаї ув во зіу дій ї 5 ї5 15
Щек Фі уз без Зах Сув Бу ТК бек Зіу Жук Тв Рве ТвжЖ Зежх дя
КУЄ) З5 зо
Тхр Меб Ніз Ткр Узі Був зва дія рхо (іуУ біз б31у Бей біз Тжер 12
ЖЕ за ах 5іУ бі: хів ДЕР бо Бес Ашор Зех ТУК ТВЖжЖ аа ТУжЖ Ве» бів Ват вве
БЕ ЗВ а ів Зі Був діа Був би ТбВи Уві Авр Був бах ТвВх шЖех ТвЕ Аза ук ве ТО 75 чо наб піз Уві Зех Беж без вхо бех барв Анр ТВх вів Чві ТУ ТтУЖ Сув о 5 віз йхя Ту беж Ява Рга тТук Туж Тук дія Меб Аво тТук ТкВ 1Уу БІВ 102 ча Уа щіу ТВж Бех уві ТЕ ув Бек бек Аза Бах ЗВх ев ОКУ тЖо цех Мі х15 і5о 125
Вие Бко іх Ліз БО Зек Бех уз пек Так бех Б3Уу Бе ТВ вія А1ж 134 їз іч їви Фіу Суз Бе Узі Був Авр Тук ре БюО біз ро Уві ЇВу Уаї ех 158 ї885 ев
Тув ав бик ці Аїа вв ТОК бяє ЗКУ бі Нів ТЕЖ не йке дів чяї
КО Ута ї75 аа зів бах беж З1у без Тужх Зах бе) бек бек увь аб Тк ЧУвЬ вка їая ї55 50
Беж Беж Ват вч піуУу ТВжЖ зі тв РУК їі Суд дяю У) дЕп із Був ї55 Муеі я зо
Бге пек Ав Тк Був Узі Авр ШуУв був Ча5 Щі ВКо Зув Щек сСув АЮ хе ів йо уз Так Нів ТВ Сув Бк Рг був рей дія бо біз веб Бе піу щу рі 53 235 аа їко беж Чаі Бе їй ре Бу вже бує реко Буз дер тик їм Меб її 48 зо 555
Зв дхз ТвЕ ВЗ ії Уві ТВж Сук уні Маі Узі бер Узі дек Нів 315 зва 385 ай
Аве вто 1: УВА бує Ме Ап Тк; тТук узі Ао Зіу уві піч Уві Нів
КЗ ща 235
Ав дія мув ЖЖ цу Бк ака Бій бів Бій тТук лах ек тТну Тух аку 3250 зз8 зва уві Уві Вех таі їи ТВк За) зви Мів Зі во Тер іо дав ос1у Був 310 335 за 3) Тук був Су був ЧЛ Бех Яма Був Аїз Без Бко Аіз вко хів 533 зав 338 і35 ув їрБу ї3е беж бує вів Був Зі Зі РЕо йЕч сіб бжео бів Уві Тух 338 345 355
ТїнЕ Пи бхо Ббко бек ЗЕ дво Зіз Беї ТБж мує дво бів Уа Вве їз звЕ зо зва
Так Су бе Уві Зув фу ре тТух Еко Бек ля Щі Аіз чаї ам ТВ 370 75 зво біз Бех дев піт сів ВкЕе біз баб дви Тук Був їБу ТЕ рю тко узі зв 390 195 Я їж дир дек Аве сп1іу Беж Ра Ре без Тук бек ув їж Теж Маії дор чав Іа ій
Був бах джу Тхр бів бів бі дей Уаіїі ВБе бе Ст бех Уві Меб Вів аз 55 130
ЗМ; дів їжа нів Ав нів тує тв бів ую бек бйво бах їей беж рЕа 335 зай ч45
Зі Був
Claims (22)
1. Спосіб лікування симптому СО19-- В-клітинних злоякісних новоутворень у потребуючого цього пацієнта, що є людиною, де вказаний спосіб включає стадії, на яких: а) вводять вказаному пацієнту початкову дозу 55 мг/м2 імунокон'югата майтанзиноїду проти СО19, р) вводять пацієнту щонайменше З подальших дози по 55 мг/м2 імунокон'югата майтанзиноїду проти СО19, відокремлених в часі одна від одної одним тижнем, і с) вводять пацієнту щонайменше З подальших дози по 55 мг/м? імунокон'югата майтанзиноїду проти СО19, відокремлених в часі одна від одної двома тижнями, де вказаний імунокон'югат майтанзиноїду проти СО19 містить антитіло, яке специфічно зв'язується з антигеном СО19, що містить: а) СОКІ важкого ланцюга, що містить зМУУМН (ЗЕБЕО ІЮ МО:4); СОК2 важкого ланцюга, що містить ЕІОРБОБУТМ (5ЕБО ІО МО:5); і СОКЗ важкого ланцюга, що містить ОЗМРУУУАМОУ (ЗЕО ІО МО:6); і р) СОКІ1 легкого ланцюга, що містить ЗАББОММУМН (5ЕО ІЮ МО:1); СОКО2 легкого ланцюга, що містить ОТЗКІ А5 (5ЕО ІЮ МО:2); і СОКЗ легкого ланцюга, що містить НОКО5УТ (5ЕО ІЮО МОЗ), де майтанзиноїд являє собою ЮОМ4; і де антитіло кон'юговане з ОМ4 через лінкер М- сукцинімідил-4-(2-піридилдитіо)бутаноат (ЗРОВ).
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що спосіб зводить до мінімуму пов'язані із зором небажані явища.
З. Спосіб за п. 2, де частота виникнення всіх ступенів пов'язаних із зором небажаних явищ складає менше 40 95.
4. Спосіб за п. 2, де частота виникнення пов'язаних із зором небажаних явищ 3 або 4 ступеня складає менше 13 95.
5. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, де вказане СО19-- В-клітинне злоякісне новоутворення являє собою лейкоз або лімфому.
6. Спосіб за п. 5, де вказана лімфома являє собою неходжкінську лімфому (МН).
7. Спосіб за п. 5, де вказаний лейкоз являє собою гострий лімфобластний лейкоз (А! І).
8. Спосіб за п. 6, де вказана неходжкінська лімфома являє собою дифузну великоклітинну В- клітинну лімфому (0ОГВСІ), фолікулярну лімфому (Р), лімфому мантійних клітин (МС), лімфому клітин маргінальної зони (М2/), дрібноклітинну лімфому (5) або макроглобулінемію Вальденстрема (МУМ).
9. Спосіб за п. б, де вказана неходжкінська лімфома являє собою рецидивуючу або рефрактерну неходжкінську лімфому.
10. Спосіб за п. 6, де вказана неходжкінська лімфома являє собою неходжкінську лімфому із експресією СО19.
11. Спосіб за п. 6, де у вказаного пацієнта вже проводили лікування неходжкінської лімфоми.
12. Спосіб за п. 6, де для вказаного пацієнта терапія ритуксимабом виявилася неефективною.
13. Спосіб за п. 6, де вказана неходжкінська лімфома не є резистентною до ритуксимабу.
14. Спосіб за п. б, де вказаному пацієнту проводили трансплантацію аутологічних або алогенних стовбурових клітин.
15. Спосіб за будь-яким із пп. 1-14, де імунокон'югат майтанзиноїду проти СО19 вводять внутрішньовенно.
16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-15, де імунокон'югат майтанзиноїду проти СО19 містить антитіло Нива, кон'юговане із ОМА через лінкер 5РОВ.
17. Спосіб за будь-яким із пп. 1-16, де імунокон'югат майтанзиноїду проти СО19 має наступну нижченаведену формулу: о МЕ Дн о сх Ку У чу во аль а 00 лееев ом нн ча Не й Ме хи дн у Її ї нав ЗМ ві В : З 5 3 5 7 Й Й Н і шо «в Нева с бек ма
18. Спосіб за будь-яким із пп. 1-16, де антитіло містить легкий ланцюг з послідовністю ЗЕО ІЮ Ко) МО:7 і важкий ланцюг з послідовністю ЗЕО ІЮ МО:8.
19. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що 3,5 молекул ОМА зв'язані через лінкер 5РОВ з кожною молекулою антитіла Нива.
20. Спосіб за будь-яким із пп. 1-19, який включає стадії, на яких вводять пацієнту 4 дози по 55 мг/ме імунокон'югата майтанзиноїду проти СО19, відокремлених в часі одна від одної одним тижнем, і вводять пацієнту 4 подальших дози по 55 мг/м2 імунокон'югата майтанзиноїду проти СО19, відокремлених в часі одна від одної двома тижнями.
21. Спосіб за п. 20, в якому антитіло містить легсий ланцюг з послідовністю 5ЕО ІЮ МО:7 і важкий ланцюг з послідовністю ЗЕО ІЮ МО:8.
22. Спосіб за п. 20, в якому антитілом є антитіло Нива.
її ії не, я ху ої 5 Я й и НЕ конй чу -а сно ж и ЕВ БК св КУ Й 5 З ; же 3 ше ща Ще Пана й ча Кк: им вк К у і 3 мав де З НК "НК фокввава Ще ВЖК й шк Шо й ї 5 м у Ок т йей ей тету : те Неві см яв Ме
Фіг. 1 ЕЕ щ є
ЗЕ. ІКТ щу
5. Кк ше: НІ Я ек : Яра к ще ! К зані: а | Ії -к ' 5; В ОТ с і: Кн «ши и: В щ Я пе щ І: шк п й БК Ше г КОС кх Я В ОБ чех е ! їх зх Ше Блжве ще Зехиее ЗБ КОЄ»» куки свити Ж ЩЕ 5 в її о с Й "ж ши ше с ши ши ши що «3 ща З З щі м МК що. Е з . ш - ї хшщ. . і. пе о І НН КК М й їх вас Ж а ї З ВАТ пиг/ме) Ши ши М о С ча і Га меевееа ЛИЗа ЖЖ уж ніж ж я ЖИЛЬ М М м м ж я А Я КК МИСОК ті Кс ож тт ж жк жін т
Фіг. я
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11290232A EP2524929A1 (en) | 2011-05-17 | 2011-05-17 | Use of anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of CD19+ B-cell malignancies syptoms |
PCT/EP2012/059141 WO2012156455A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-05-16 | Use of anti-cd19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of b-cell malignancies symptoms |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA114401C2 true UA114401C2 (uk) | 2017-06-12 |
Family
ID=46085972
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201314732A UA114401C2 (uk) | 2011-05-17 | 2012-05-16 | Застосування імунокон'югованого із майтанзиноїдом антитіла проти cd19 для лікування симптомів в-клітинних злоякісних новоутворень |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9555126B2 (uk) |
EP (2) | EP2524929A1 (uk) |
JP (4) | JP6050328B2 (uk) |
KR (1) | KR20140043388A (uk) |
CN (2) | CN107007840A (uk) |
AR (1) | AR086412A1 (uk) |
AU (3) | AU2012258254B2 (uk) |
BR (1) | BR112013029330A8 (uk) |
CA (1) | CA2835738A1 (uk) |
CL (1) | CL2013003272A1 (uk) |
CO (1) | CO6821893A2 (uk) |
CR (1) | CR20130593A (uk) |
DO (1) | DOP2013000260A (uk) |
EA (1) | EA028574B1 (uk) |
EC (1) | ECSP13013084A (uk) |
GT (1) | GT201300276A (uk) |
IL (3) | IL229380B (uk) |
MA (1) | MA35180B1 (uk) |
MX (1) | MX347019B (uk) |
MY (1) | MY163736A (uk) |
NI (1) | NI201300119A (uk) |
PE (1) | PE20141018A1 (uk) |
PH (1) | PH12017501368A1 (uk) |
SG (2) | SG194894A1 (uk) |
TN (1) | TN2013000468A1 (uk) |
TW (3) | TW201726167A (uk) |
UA (1) | UA114401C2 (uk) |
UY (1) | UY34077A (uk) |
WO (1) | WO2012156455A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201309400B (uk) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2524929A1 (en) * | 2011-05-17 | 2012-11-21 | Sanofi | Use of anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of CD19+ B-cell malignancies syptoms |
EP2777714A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-17 | NBE-Therapeutics LLC | Method of producing an immunoligand/payload conjugate by means of a sequence-specific transpeptidase enzyme |
HUE055856T2 (hu) | 2013-08-30 | 2021-12-28 | Immunogen Inc | Antitestek és vizsgálatok a folsavreceptor 1 kimutatására |
CN105837689B (zh) * | 2015-01-13 | 2020-06-19 | 博生吉安科细胞技术有限公司 | 抗cd19单克隆抗体及其制备方法 |
WO2016180941A1 (en) * | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Sanofi | Liquid compositions for anti-cd19 antibody-drug conjugates |
CN107660151B (zh) | 2015-05-26 | 2022-03-11 | 莫佛塞斯公司 | 抗-cd19抗体和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的组合及其用途 |
CN107921129B (zh) | 2015-08-21 | 2022-05-27 | 莫佛塞斯公司 | 组合及其用途 |
IL257531B2 (en) | 2015-09-17 | 2023-04-01 | Immunogen Inc | Medicinal compositions containing anti-folr1 immunoconjugates |
FI3380525T3 (fi) | 2015-11-25 | 2024-01-30 | Immunogen Inc | Lääkeformulaatioita ja niiden käyttömenetelmiä |
EP3916392B1 (en) | 2016-05-30 | 2024-05-01 | Incyte Corporation | Methods for predicting therapeutic benefit of anti-cd19 therapy in patients |
IL263764B1 (en) | 2016-06-27 | 2024-05-01 | Morphosys Ag | Anti-CD19 antibody formulations |
EP3532098B1 (en) | 2016-10-28 | 2021-04-07 | MorphoSys AG | Combination of anti cd19 antibody with a bcl-2 inhibitor and uses thereof |
WO2018183494A1 (en) * | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Immunogen, Inc. | Cd19-targeting antibody-drug conjugates |
CA3057749A1 (en) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy |
JP7145891B2 (ja) | 2017-06-14 | 2022-10-03 | アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム | 抗cd19 adcを投与するための投与レジメ |
US11497769B2 (en) * | 2017-09-21 | 2022-11-15 | WuXi Biologics Ireland Limited | Anti-CD19 antibodies |
SG11202005541QA (en) | 2018-01-12 | 2020-07-29 | Immunogen Inc | Methods for antibody drug conjugation, purification, and formulation |
JP2022529854A (ja) | 2019-04-26 | 2022-06-24 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | カンプトテシン誘導体 |
AU2020267823A1 (en) | 2019-05-03 | 2021-11-11 | Incyte Corporation | Anti-CD19 therapy in patients having a limited number of NK cells |
EP4051315A1 (en) | 2019-10-31 | 2022-09-07 | MorphoSys AG | Anti-cd19 therapy in combination with lenalidomide for the treatment of leukemia or lymphoma |
EP4051710A1 (en) | 2019-10-31 | 2022-09-07 | MorphoSys AG | Anti-tumor combination therapy comprising anti-cd19 antibody and gamma delta t-cells |
CA3153636A1 (en) * | 2019-10-31 | 2021-05-06 | Forty Seven, Inc. | Anti-cd47 and anti-cd20 based treatment of blood cancer |
CN111303287B (zh) * | 2019-12-05 | 2022-05-20 | 常州费洛斯药业科技有限公司 | 一种anti-CD19的全人源抗体或抗体片段及其嵌合抗原受体和应用 |
CA3181827A1 (en) | 2020-06-22 | 2021-12-30 | Morphosys Ag | Anti-tumor combination therapy comprising anti-cd19 antibody and polypeptides blocking the sirp?-cd47 innate immune checkpoint |
CA3194386A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Ying Ding | Biomarkers, methods, and compositions for treating autoimmune disease including systemic lupus erythematous (sle) |
WO2022117799A2 (en) | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Morphosys Ag | Anti-cd19 combination therapy |
WO2023073645A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapy comprising anti-cd19 antibody and sumo-activating enzyme inhibitor |
WO2024038115A1 (en) | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Morphosys Ag | Therapy comprising anti-cd19 antibody and ezh2 modulators |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002036142A2 (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-10 | University Of Vermont And State Agricultural College | Compositions for inhibiting grb7 |
CR20170291A (es) * | 2003-05-20 | 2017-07-27 | Immunogen Inc | Agentes citotoxicos mejorados que comprenden nuevos maitansinóides |
PT2066349E (pt) * | 2006-09-08 | 2012-07-02 | Medimmune Llc | Anticorpos anti-cd19 humanizados e respectiva utilização no tratamento de tumores, transplantação e doenças auto-imunes |
NZ594177A (en) * | 2009-02-05 | 2014-02-28 | Immunogen Inc | Novel benzodiazepine derivatives |
KR101725170B1 (ko) * | 2009-05-06 | 2017-04-10 | 바이오테스트 아게 | Cd138을 표적으로 하는 면역접합체의 용도 |
US20110097345A1 (en) * | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Immunogen Inc. | Novel dosing regimen and method of treatment |
EP2524929A1 (en) * | 2011-05-17 | 2012-11-21 | Sanofi | Use of anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of CD19+ B-cell malignancies syptoms |
EP2550975A1 (en) * | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Sanofi | Combination therapy for the treatment of CD19+ B-cell malignancies symptoms comprising an anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate and rituximab |
-
2011
- 2011-05-17 EP EP11290232A patent/EP2524929A1/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-05-16 UA UAA201314732A patent/UA114401C2/uk unknown
- 2012-05-16 KR KR1020137033076A patent/KR20140043388A/ko active IP Right Grant
- 2012-05-16 SG SG2013083407A patent/SG194894A1/en unknown
- 2012-05-16 US US14/117,806 patent/US9555126B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-16 BR BR112013029330A patent/BR112013029330A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-05-16 WO PCT/EP2012/059141 patent/WO2012156455A1/en active Application Filing
- 2012-05-16 EP EP12721529.1A patent/EP2710034A1/en not_active Withdrawn
- 2012-05-16 CA CA2835738A patent/CA2835738A1/en not_active Abandoned
- 2012-05-16 CN CN201611022631.9A patent/CN107007840A/zh active Pending
- 2012-05-16 MY MYPI2013004057A patent/MY163736A/en unknown
- 2012-05-16 AU AU2012258254A patent/AU2012258254B2/en not_active Ceased
- 2012-05-16 PE PE2013002503A patent/PE20141018A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-16 AR ARP120101724A patent/AR086412A1/es unknown
- 2012-05-16 JP JP2014510798A patent/JP6050328B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-16 SG SG10201609729VA patent/SG10201609729VA/en unknown
- 2012-05-16 EA EA201391714A patent/EA028574B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-05-16 CN CN201280023918.7A patent/CN103547596A/zh active Pending
- 2012-05-16 MX MX2013013455A patent/MX347019B/es active IP Right Grant
- 2012-05-17 TW TW105134320A patent/TW201726167A/zh unknown
- 2012-05-17 UY UY0001034077A patent/UY34077A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-17 TW TW101117628A patent/TWI601537B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-05-17 TW TW107102069A patent/TW201834687A/zh unknown
-
2013
- 2013-11-11 IL IL229380A patent/IL229380B/en active IP Right Grant
- 2013-11-12 TN TNP2013000468A patent/TN2013000468A1/fr unknown
- 2013-11-12 DO DO2013000260A patent/DOP2013000260A/es unknown
- 2013-11-12 GT GT201300276A patent/GT201300276A/es unknown
- 2013-11-12 NI NI201300119A patent/NI201300119A/es unknown
- 2013-11-13 CR CR20130593A patent/CR20130593A/es unknown
- 2013-11-14 CL CL2013003272A patent/CL2013003272A1/es unknown
- 2013-12-12 MA MA36558A patent/MA35180B1/fr unknown
- 2013-12-12 ZA ZA2013/09400A patent/ZA201309400B/en unknown
- 2013-12-16 EC ECSP13013084 patent/ECSP13013084A/es unknown
- 2013-12-16 CO CO13293559A patent/CO6821893A2/es unknown
-
2016
- 2016-07-21 AU AU2016206317A patent/AU2016206317A1/en not_active Abandoned
- 2016-11-22 JP JP2016226407A patent/JP6181273B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-12-16 US US15/381,266 patent/US20170196988A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-07-18 JP JP2017138852A patent/JP2018021020A/ja active Pending
- 2017-07-28 PH PH12017501368A patent/PH12017501368A1/en unknown
-
2018
- 2018-02-12 IL IL257475A patent/IL257475A/en unknown
- 2018-03-01 AU AU2018201504A patent/AU2018201504A1/en not_active Abandoned
- 2018-12-16 IL IL263728A patent/IL263728A/en unknown
-
2019
- 2019-05-08 JP JP2019087962A patent/JP2019142961A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA114401C2 (uk) | Застосування імунокон'югованого із майтанзиноїдом антитіла проти cd19 для лікування симптомів в-клітинних злоякісних новоутворень | |
US11214628B2 (en) | Bispecific antibodies for use in stem cell transplantation | |
EP3043794B1 (en) | Combination of epigenetic factors and bispecific compounds targeting cd33 and cd3 in the treatment of myeloid leukemia | |
US20190077869A1 (en) | Immune-checkpoint inhibitors for use in the treatment of blood-borne cancers | |
JP2019151673A (ja) | 血管漏出症候群および癌を治療する方法 | |
UA128113C2 (uk) | Анти-sirpa антитіла і способи їхнього застосування | |
UA126964C2 (uk) | Конструкція біспецифічного антитіла, що зв'язується з дпб3 (dll3) і кд3 (cd3) | |
US20210079102A1 (en) | Combination therapy of cancer involving multi-specific binding proteins that activate natural killer cells | |
US20220372162A1 (en) | Pct/us2020/066088 | |
US20240156863A1 (en) | Sequential anti-cd19 therapy | |
EA044644B1 (ru) | Комбинированная терапия рака с применением мультиспецифических связывающих белков, которые активируют естественные клетки-киллеры | |
OA16782A (en) | Use of anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of Bcell malignancies symptoms. | |
NZ618012B2 (en) | Use of anti-cd19 maytansinoid immunoconjugate antibody for the treatment of b-cell malignancies symptoms |