MX2013009489A - Composicion de enjuague bucal. - Google Patents

Abstract

Se describen un enjuague bucal que contiene quitosano o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo con iones de fluoruro, para usar contra desmineralización dental erosiva, y kits que contienen quitosano o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo con iones de fluoruro, en donde uno de los dos agentes activos está comprendido en un enjúague bucal. El enjuague bucal además puede comprender estaño disuelto, en particular iones estannosos. Los enjuagues bucales que contienen quitosano o sal de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo con iones de fluoruro se prueban en el tratamiento o prevención de desmineralización dental erosiva causada por ácido cítrico.

Description

COMPOSICION DE ENJUAGUE BUCAL ' i i CAMPO DE LA INVENCIÓN ¦ La presente invención se refiere al uso. de enjuagues bucales en el tratamiento o prevención de la desmineralización dental erosiva en medios ácidos, provocada por ácidos de alimentos o ácidos endógenos tal como jugo gástrico . · ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Hay tres fuentes principales de ácidos, que pueden causar desmineralización dental. La primera fuente es los ácidos generados por bacterias bucales cariogénicas a partir de. restos de comida. Estos ácidos son ácidos' carboxílieos derivados de 'los carbohidratos de los restos de comida qué se metabolizan por las bacterias bucales. Tales ácidos son más bien débiles, pero actúan por periodos prolongados en1 los dientes. La segunda fuente son los ácidos de alimentos exógenos que se presentan en los propios alimentos, en particular en frutas, jugos de frutas o en · refrescos artificiales, o en aderezos para ensaladas. La tercera fuente son ácidos endógenos, en particular jugo gástrico que contiene ácido clorhídrico, que puede entrar en contactó con los dientes al vomitar, tal como en pacientes con bulimia, o en pacientes con. enfermedad de reflujo. Estos dos últimos tipos de ácidos son bastante fuertes pero actúan únicamente por tiempos cortos, en los dientes. La desmineralización dental causada por los dos últimos tipos de ácidos se denomina "desmineralización dental . erosiva" y no. se relaciona a bacterias bucales cariogénicas. Ya que los refrescos qüe contienen ácido han . disfrutado de una popularidad creciente entre consumidores en el tiempo pasado, el problema de desmineralización dental erosiva por ácidos de alimentos se ha vuelto más agudo, y. un marcado porcentaje dé la población en general está hoy . en dia afectada por ello. Similarmente, un' número creciente de pacientes (principalmente mujeres) están sujetos a bulimia. La desmineralización dental erosiva no se nota por el sujeto que padece desde hace mucho tiempo, y la condición patológica es por' lo tanto' de forma, frecuente únicamente diagnosticada en una etapa muy tardía. Ya qúe la desmineralización dental erosiva se considera irreversible (en contraste con la desmineralización dental causada' por bacterias cariogénicas) es esencial que se prevenga que suceda en primer lugar,- o si ya ha tenido lugar, que se evite que siga adelante; o. que su progresión sea más lenta.

Los fluoruros se usan habitualmente en productos de cuidado bucal tal como pastas de dientes, geles dentales o enjuagues bucales. Se ha sabido durante mucho tiempo que .el ión de fluoruro, opcionalmente en combinación con ipnes estannosos, tal como en la forma de fluoruro estannosoj es ' .· .'" ¦ ' ' ' · J benéfico en prevenir la desmineralización dental erosiva .

El quitosano se ha usado ocasionalmente usado o estudiado en el cuidado bucal. La GB . 2132889A describe productos de cuidado bucal que contienen derivados de quitina tal como quitosano, y describe que la quitina o el quitosano ¦ . ¦ i pueden actuar como una cura o profilaxis- en caso de caries dentales, periodontoclasia y halitosis, y que en un dentífrico las sales de quitosano puede ocultar el sabor de una sílice abrasiva. La O 02/17868A describe agentes de higiene oral y . dental que contienen microcápsulas:- de quitosano, las microcápsulas que se cargan con un agente activo que puede ser, entre otros, fluoruro estannoso. Sus composiciones son las que tienen efecto protector contra caries, periodontosis y la placa, y. tienen- efecto' anti-inflamatorio . La WO 03/042251 A describe- composiciones, tal como composiciones de cuidado bucal, que comprenden quitosano en la forma de fibras nano clasificadas y que también pueden contener una fuente de fluoruro. Estas composiciones se ¡dice que- mejoran la salud general de la encía y los dientes,1 son ' · - .. .. ' adecuadas para el tratamiento de halitosis y gingivitis, reducir manchado de los dientes, para proporcionar beneficios anti-caries, anti-placa y anti-sarro, para inhibir bacterias cariogénicas , y para inhibir sulfuro de hidrógeno y compuestos de organosulfuro odoríferos volátiles producidos por microorganismos salivares. Para el propio, quitosano1 'se establece que tiene capacidades de formación ..de película y amortiguación de pH. La JP 2006/241 122A . describe composiciones, que pueden ser composiciones de cuidado bucal, que comprenden glucosamina y/o oligosacárido de quitosanó, y un constituyente . de promoción de '.remineralización ¦ i que contiene una fuente de iones de flúor. La "remineralización" es en el caso de lesiones cariosas producidas , por streptococcus mutans. La WO 2008/121518A describe microcápsulas poliméricas, que pueden ser preferiblemente microcápsulas de quitosano, y que pueden ser usadas; en dentífricos que pueden contener una fuente de fluoruro. Las cápsulas también contienen una sal de amonio cuaternario. Las composiciones se dice que son microbianas. Recientemente, una pasta de dientes llamada "Chitodent" ha aparecido en el mercado alemán. De acuerdo a su anuncio esto contiene quitina, quitosano e . iones de plata,' pero está libre de fluoruro. Stamfo.rd Arn.aud TM et al. J Dent 38(2010)848-852 ¦ ' . i estudia el efecto remineralizante de quitosano en muestras de dientes humanos que se han desmineralizado con amortiguadores de acetato de pH 4.0 y 4.8, que es un modelo 'para desmineralización relacionada con caries. Ganss C, Schl'uter S. Quintessenz 61 (2010)1203-1210 discute agentes -nuevos potenciales para, la indicación de desmineralización dental erosiva y menciona quitosano pero establece que "la. rueba de la actividad.no está hasta ahora disponible". En un carte!l de Neutard et al.., presentado en el 57 congreso- 'de' la Organización Europea para la Investigación de Caries (QRCA, Montpellier, France, Julio 2010), se determinaron las actividades de algunas pastas de dientes que .contienen fluoruro y algunas "pastas de dientes libres . de fluo'ruro i libre especial" (entre las cuales- fue la Chitodént mencionada anteriormente) en la prevención de desmineralización . dental erosiva. Los autores' concluyeron que "las preparaciones ' ! libres de fluoruro no tienen ningún efecto significativo" ' y que "las formulaciones especiales no fueron superiores o aún menos efectivas comparadas con productos convencionales"., La presente solicitud busca proporcionar nuevas viajs de prevención contra la desmineralización dental erosiva causada por ácidos de alimentos fuertes o ácidos endógenos fuertes i tal como jugo gástrico.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN El conjunto de tareas se resuelve . por un enjuague bucal que comprende quitosano disuelto o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo ; e \ iones de fluoruro G disueltos, para usar contra la desmineralización 'dental ! r erosiva. : ' i Objetos adicionales de la invención son:. ' ¦ ! ,¦' Un kit que comprende: a) Un enjuague bucal que comprende quitosano disuelto o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable i del mismo e iones de fluoruro disueltos,·¦ y además comprende estaño disuelto; y · bl) un recipiente que contiene el enj uague . bucal y; qüe lleva indicaciones legibles para el humano revelando que el enjuague bucal es para usar contra desmineralización dental erosiva , o s ¦ b2) un envase, que contiene un . recipiente, el recipiente comprende el enjuague bucal, y el¦ envase que lleva indicaciones legibles para el humano revelando que, el enjuague bucal es para usar contra la desmineralización dental erosiva, o ' b3) un envase que contiene un recipiente y un folleto, el recipiente que comprende el enjuague bucal, y el folleto que lleva indicaciones legibles para el humano revelando1 que el enjuague bucal es para usar contra, la desmineralización dental erosiva. ¦ ] Un método para la prevención de desmineralización dental erosiva o para el tratamiento de dientes afectados .por la desmineralización dental erosiva en un sujeto que necesita de tal prevención o tratamiento,- que comprende poner los dientes i del sujeto en contacto con un enjuague bucal que comprende quitosano disuelto . o- una sal ' de adición acida farmacéuticamente aceptable del mismo e iones de fluoruro disueltos y además comprende estaño- disuelto . s Los artículos de. cuidado bucal que contienen, iones de fluoruro como un . agente contra desmineralización .dental erosiva, y quitosano o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, como una combinación y además comprende estaño disuelto para la administración simultánea, separada o sucesiva en. la .prevención o tratamiento de desmineralización dental erosiva,, con- las condiciones de qué los artículos de cuidado bucal -contienen un enjuague bucal y que ya sea los iones de fluoruro b el quitosano o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, se disuelven en el enjuague, bucal.

Un enjuague bucal que comprende 200 hasta 2000 ppm, preferiblemente .25.0 hasta 1000 ppm - de iones de fluoruro ¦ ¦ ¦ ¦'- i disueltos, 0.05 hasta 5% de quitosano disuelto o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, 150 hasta 1000 ppm de estaño disuelto, 5 hasta 20% de glicerol y ¦ i 0.3 hasta 5% de gluconato, todos basados en el enjuague bucal.

¦ . ! : Las modalidades preferidas de todos estos objetos ! son como en las respectivas reivindicaciones dependientes y pomo se resume en lo sucesivo.

Las áreas adicionales de aplicabilidad de la presente I invención llegarán a ser evidentes de la descripción detallada proporcionada en lo sucesivo. Se debe entender que i la descripción detallada y ejemplos específicos, mientrasj que indican la modalidad preferida de la invención, se. pretenden para propósitos de ilustración únicamente y no se pretende que limiten el alcance .de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN i La siguiente descripción de las modalidades preferidas es meramente ejemplar en naturaleza y no se piensa para limitar la invención, su aplicación., o usos.

La invención requiere, como un primer componente esencial, quitosa.no o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo. El quitosano. puede, ser derivado de quitina que se origina por ejemplo', · de ' las cáscaras de crustáceos marinos (por ejemplo, cangrejo, camarón, langostino, . camarón antártico,. langosta, cangrejo de río, percebe, copépodo) , de insectos o de hongos. El quitosano preferiblemente puede tener un grado de desacetilación (DDA) de 50% hasta 99%, más preferiblemente de 70%.. hasta 95% y. aún más preferiblemente de 75% hasta' 90%.. El DDA (en porcien'.to) de una muestra de quitosano se puede obtener por titulación como se describe en el . ejemplo 9] El quitosano está preferiblemente en una forma donde sus grupos amino desacetilados están protonados con un ácido farmacéuticamente aceptable, para formar una sal de adición ácida farmacéuticamente . aceptable del quitosano. El gradó de protonación, esto es, . la fracción molar de grupos amino desacetilados que son protonados, está preferiblemente en el intervalo de 80% mol hasta 99% mol, . más preferiblemente- en el intervalo de 90% mol hasta 95% mol. Como ácidos se puede mencionar ácidos hidrohalogenados minerales, tal como ácidos clorhídricos o fluorhídricos; ácidos oxo minerales, tal como ácidos sulfúrico, fosfórico, o nítrico; o ácidos carboxílieos orgánicos. El quitosano o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo preferiblemente I tiene un peso molecular promedio en el intervalo, de 5,000 hasta 1,000,000 Daltones ,¦ más preferiblemente en el' intervalo de 5,000 hasta 500,000 Daltones, particularmente preferiblemente en el' intervalo de 100,000 hasta 400>000 Daltones. Este peso molecular promedio, y la distribución de peso molecular se puede determinar de una manera conocida: por cromatografía de permeación de gel usando por ejemplo, j oligómero de N-acetil-D-glucosamina ' y estándares de' tiempo .de retención de pululano, o al usar un detector de dispersión de luz láser de múltiples ángulos ( ALLS). ¦ Preferiblemente, el quitosano no . se modifica además químicamente por grupos funcionales adicionales tal- como grupos laterales hidrofílicos o cargados, N-carboximetilo, N, N-dicarboximetilo, N-metileno fosfónico, ' N-metilo, N- monocarboxibutilo, N, N-dicarboxibutilo, 5-metilpirrolidinona y N-trimetilo. Esto se refiere como un quitosano1 no modificado. i La invención requiere, como un segundo componente esencial, iones de. fluoruro. Los iones de ' fluoruro se pueden usar en la forma de cualquier fuente de ión de fluoruro habitualmente empleada en composiciones de cuidado bucal,, tal como fluoruro estannoso, fluoruro de sodio, fluoruro dé ámina o ácido fluorhídrico.

El quitosano . o una sal .de adición ¦ acida farmacéuticamente aceptable del mismo y los iones de fluoruro pueden ya sea disolverse en un solo enjuague bucal, que1 los contiene como una combinación "fija". Pueden por otro lado incluirse en formulaciones de cuidado bucal separadas^ en donde una formulación contiene el quitosano .' y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la otra formulación ' ·¦' - . '" ¦ .' 1 " de cuidado bucal contiene el fluoruro, siempre ·· que al. menos uno de los dos agentes se incluye en un enjuague bucal. Tales kits de formulación de cuidado bucal, también designados en lo siguiente, como "artículos de cuidado bucal", o, para abreviar, "artículos", se pueden pretender para ya sea administración simultánea, esto es, las dos formulaciones se I usan por uno y el mismo objeto al mismo tiempo, 0 para i administración separada, esto es, las dos formulaciones se usan independientemente por uno y el mismo objeto, pero no de acuerdo a un régimen de dosificación específico, o para administración sucesiva, esto es, las dos formulaciones se usan por uno y el mismo objeto uno después del otro, en particular uno inmediatamente después del otro, en particular de acuerdo a un régimen de dosificación específico. i Un ejemplo para tal artículo es un kit que contiene, como una primera formulación de cuidado bucal, un enjuague bucal que consiste de un líquido, ' en particular de ;fase acuosa y que comprende quitosano disuelto o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo; y que contiene, como una segunda formulación, . una pasta de dientes 1 que comprende iones de. fluoruro disueltos en un líquido, preferiblemente de fase acuosa. En. este kit ejemplar, esto también puede ser posible para incluir el fluoruro en el I enjuague bucal y el quitosano o sal de adición ¦'¦ . i. farmacéuticamente acida del mismo en la pasta de dientes al disolver en su fase liquida. En cualquiera de estas 1 dos variantes, opcionalmente y. preferiblemente se puede presentar estaño disuelto como se describió anteriormente, el estaño también que se disuelve preferiblemente en el enjuague bucal o la fase liquida de la pasta de dientes. En estos kits de enjuague bucal/pasta de dientes, la formulación de pasta de dientes preferiblemente puede contener uno o más abrasivos.

Estos abrasivos pueden ser abrasivos inorgánicos,' tal como sílices precipitados, alúminas, carbonatos insolubles (por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, pirofosfato de calcio) , zeolitas o pirofosfato de estaño; o abrasivos orgánicos tal como polietileno, cloruro de polivinilo, poliestireno, policarbónato, copolímeros de (met ) acrilatps ' y otros monómeros olefínicos, poliamidas, resinas de urea-formaldehído, resinas de melamina-formaldehído, resinas de fenol-formaldehído., resinas epoxi curadas, pulverizadas o poliésteres. Una mezcla de estos abrasivos también se puede usar. La persona experta en la técnica es muy consciente de cómo elegir los tipos y cantidades de abrasivos. Las pa,stas de dientes adecuadas para los usos de la invención también pueden comprender esencialmente' sílices no abrasivos, ' que tienen únicamente un efecto espesante en las formulaciones de pasta de dientes.- Tales artículos preferiblemente se pretenden para . uso separado o secuencial de sus dos formulaciones, de acuerdo a un régimen de dosificación similar a tales artículos convencionales de pasta de dientes/enjuague bucal.- El contenido de quitosano disuelto y/o su sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable en el enjuague bucal (cuando es un enjuague . bucal que contiene ambos agentes activos como una combinación "fija") p en la formulación de cuidado bucal que. contiene el quitosano. o sal del mismo! (en el caso de artículos que tienen dos ó -más formulaciones de • ¦ i cuidado bucal) se elige en primer lugar. al menos suficientemente alto tal como para observar una actividad estadísticamente significativamente mayor, en combinación con los iones de fluoruro, que se observa en . la misma configuración experimental, pero . con iones de fluoruro solamente. Como "estadísticamente, significativo" se entiende si una prueba T de Student de dos caras, con un limité de confianza de 5%, detecta tal diferencia significativa .en actividad entre .· la combinación iones, de ;fluoruro ' más quitosano o. sal del mismo, e iones de fluoruro solamente.* Tal diferencia estadísticamente significativa es indicativa de una acción sinérgicá entre iones de fluoruro y el quitosano o sal del mismo. El contenido de quitosano disuelto y/o. su sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable se' elige en segundo lugar no mayor como para impartir el enjuague bucal una viscosidad dinámica de a lo más 1000 mPas . Si el quitosano o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable van a incluirse en la fase liquida de otra formulación de cuidado bucal, tal. como una pasta de dientes (en el casó de artículos que tienen . dos o más formulaciones . de cuidado bucal), entonces. esa cantidad debería preferiblemente ser tal como para impartirle a la pasta de dientes total ¡ una viscosidad dinámica de a lo más 1500' Pas. La persona experta es muy consciente en cómo elegir la cantidad adecuada, peso j molecular y DDA del quitosano o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, con objeto, de alcanzar, dependiendo del pH, la fuerza iónica y cualquiera de otros componentes que afectan la viscosidad del enjuague bucal o pasta de dientes, la viscosidad dinámica deseada del mismo. Típicamente¦ la cantidad de quitosano o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable . del mismo i es preferiblemente 0.01 hasta 5%, más preferiblemente 0.05 hasta 1%, todavía más preferiblemente 0.1 hasta. 0.7%, basado n el enjuague bucal, o basado en la¦ formulación en cuestión.

El contenido de ión de fluoruro del enjuague bucal (cuando es un enjuague bucal que contiene ambos agentes activos como una combinación "fija") o en la formulación de cuidado bucal que contiene fluoruro (en el caso de artículos que tienen dos o más formulaciones de cuidado bucal)1 es preferiblemente desde 200 hasta 2000 ppm, basado en el enjuague bucal, o. basado en la formulación en cuestión. Si .en un kit de enjuague bucal / pasta de dientes los iones de fluoruro se componen en la pasta de dientes, entonces la concentración de ión de fluoruro de la pasta de dientes es más preferiblemente desde 1000 hasta 1600 ppm, basado en la pasta de dientes. El contenido de ión de fluoruro se puede determinar potenciométricamente usando un electrodo selectivo de fluoruro (ver ejemplo 5) . ; Los iones de fluoruro y el quitosano o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo se disuelven en el enjuague bucal que consiste de una fase liquida.; El enjuague bucal, si contiene ambos agentes activos como una combinación "fija", o forma parte de un articulo de cuidado bucal y que tiene · únicamente uno de los dos agentes activos, consiste únicamente de una fase liquida y es por lo tanto una solución clara esencialmente, preferiblemente, completamente libre de sólidos suspendidos o sedimentados o de turbiedad. Cualquiera de las formulaciones de cuidado bucal diferentes de los enjuagues bucales, tal como pastas de dientes y que están comprendidas dentro de un articulo de cuidado bucal, preferiblemente comprenden una fase liquida. La fase líquida es preferiblemente al menos parcialmente acuosa.! En consecuencia, la fase liquida preferiblemente puede i comprender alrededor de . 10% hasta alrededor de¦' 90%, ¡ más preferiblemente alrededor de 25% hasta alrededo de ¡75%, basado en la fase liqüida, de agua. Un posible co-solvénte para la fase liquida del enjuague bucal es etanol,, en cantidades de típicamente 5% hasta 15%, basado en el enjuague bucal. El enjuague bucal puede tener un pH que es fisiológicamente aceptable y que preferiblemente sirve¦ para disolver completamente la cantidad completa de quitosario Tal pH típicamente puede estar en el intervalo de. alrededor de 3.0 hasta alrededor de 6.0, preferiblemente alrededor de 4.0 hasta alrededor de 5.0, más preferiblemente alrededor de! 4.3 hasta alrededor de 4.6. Si es necesario el pH del enjuague bucal se puede ajusfar 'al valor deseado al agregar ácido j(tal como ácido clorhídrico) o base (tal como . hidróxido de sod'io) .

El enjuague bucal y cualquiera de otras formulaciones de í cuidado bucal dentro de artículos preferiblemente están carentes de plata, lo que significa que comprenden preferiblemente menos que 0.05%, más preferiblemente menos que 0.001%, basado en la composición, de plata. ¡ El enjuague bucal que consiste de la fase líquida, o cualquier formulación que tiene una fase liquida y forma parte de un artículo de^ la invención, además preferibl-emente también comprende estaño .disuelto en esa fase' . líquida. El término "estaño disuelto", , como, se usa en la presente, se pretende¡ que abarque todas las especies de estañó . iónicas o no iónicas en los estados de oxidación formales +11 y/o +IV y que se disuelve en la fase liquida. Los ejemplos de tales especies de 1 estaño disuelto son iones , estannosos hidratados, hidróxido estanriosó, ' i complejos iónicos ó no iónicos solubles de iones estannosos y/o ¦ están.nicos con ligandos, tal como con un . opcionalmente alcohol I de azúcar 0 .( 3-6 ) disuelto también presente, y/o la base conjugada aniónica de un opcionalmente . ácido orgánico disuelto también presente como ligandos, y complejos de hidroxo iónico de iones estannosos y/o estánnicos. Preferiblemente 60% mol o más,1 más preferiblemente 75% mol o más del contenido de estaño disuelto [Sn] es estaño en el estado de oxidación formal +11; El contenido de estaño disuelto [Sn] del enjuague búcal (cuando es un enjuague bucal que contiene, ambos agentes activos cómo¦ una combinación "fija"), o en la formulación ' de cuidado bucal que contiene los iones de fluoruro o el quitosano o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo (en el caso de artículos que tienen dos o más formulaciones de cuidado bucal) está preferiblemente en el intervalo de 150 hasta 1000 ppm> más preferiblemente en el intervalo de 500 hasta 900 ppm.. Para una pasta de dientes contenida dentro de un articuló es preferiblemente 300.0 hasta 4000 ppm. El contenido total de estaño disuelto se puede determinar usando fluorescencia de - ' ¦ ' ¦' ' ' i • i rayos X (ver ejemplo 3) . El contenido dé estaño disuelto eh el estado de oxidación formal .+11 se puede determinar potenciométricamente (ver ejemplo 4) . El estaño · disuelto preferiblemente se puede derivar de una sal de ion estannoso farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos son cloruro de estaño, fluoruro estannoso, hidróxido estannoso, sulfato estannoso, con cloruro de estaño que sé prefiere.

En los enjuagues bucales y artículos destinados para' los usos y procesos de la invención actual, los iones de fluoruro se pueden usar como cualquier sal de fluoruro habitualmente usada en el campo de cuidado bucal, tal como fluoruro estannoso, fluoruro de sodio, monofluorofosfato de sodio y fluoruro de amina. Preferiblemente el fluoruro se usa como fluoruro de sodio y/o como fluoruro de amina, más . * i preferiblemente como una mezcla de fluoruro de sodio '¦¦ y fluoruro de amina de tal manera que los iones de fluoruro de relación de cantidad derivan de fluoruro de sodio: iones de fluoruro derivados de fluoruro de amina está en el intervalo de 0.7:1 hasta 1.4:1, más preferiblemente 0.9:1. hasta 1.1:1.

En todas las modalidades donde se usa fluoruro de amina, el fluoruro de amina preferiblemente contiene cationes de amonio de la fórmula R-NH+Ra- [ (CH2) u-NH+Rb] v-Rc, en donde R es un residuo de hidrocarburo de cadena recta, saturado o . no saturado de 10 hasta 20 átomos de carbono, v es un número entero desde.' 0 hasta 1, u es un número entero desde 2 hasta 3 y Ra, R y e son independientemente seleccionados de hidrógeno y -CH2CH2OH. El residuo R puede tener longitud de cadena¦ de ' número par o. impar, residuos R que tienen una longitud de cadena de número par se prefieren con respecto a aceptabilidad fisiológica.. Los residuos pueden, ser preferiblemente mono-insaturados . ' Los ejémplos de residuos de hidrocarburo saturado que tienen' una longitud de cadena, de número par son decilo, dodecilo (laurilo) , tetradecilo (miristilo) , hexadecilo (cetilo, palmitilo) , octadecilo (estearilo) y eicosanilo. Los ejemplos de residuos insaturados que tienen una longitud de cadena de número par son 9-cis-octadecen-l-ilo .(oleilo), 9-trans-octadecen-l-ilo (elaidilo), cis, cis-9, 12-octadecadien-l-ilo (linolilo) , cis, cis, cis-9, 12, 15-octadecatrien-l-ilo .(lin.o-lenilo) o 9-cis-eicosaen-l-ilo (gadplilo) .¦ Más preferidos! son alquilo Cis o alquenilo. Cis, en particular 9-cis-octadecen-^l-il (oleil) . El catión más preferido en todas las modalidades' de la invención está con R .= oleilo, Ra = Rb = Rc = -CH2CH2OH, v =f, 1 y u = 3., esto es, en donde el fluoruro de amina es oláflur (dihidrofluoruro de N- (9-cis-octadecen-l-il) -N, 1N! 'N ' -tris (hidroxietil) -1, 3-diaminopropano) . La cantidad, de cationes de amonio se puede determinar de acuerdo al ejemplo 6 o 7. ; Los enjuagues bucales y artículos de la invención pueden además comprender uno o más alcoholes de azúcar C (3-6) · El término "alcohol de azúcar C(3_6)" se pretende que abarque todos los alcoholes polihidricos con un número de átomo de carbono total n de 3 hasta 6 y una fórmula molecular .de CnH(2n+2)On- Preferiblemente estos alcoholes de azúcar son aciclicos y no ramificados. Los ejemplos del alcohol de azúcar C -s] son glicerol, eritritol, treitol, arabitol, xilitol, ribitol, sorbitol y manitol . Más preferidos son, cuando la composición es un enjuague bucal, glicerol. en¡ una cantidad de típicamente- 5 hasta 20%, preferiblemente 5 hasta 15%, basado en . el enjuague bucal.- Uno o más alcoholes de azúcar Cp-6) se disuelven en el enjuague bucal o preferiblemente se disuelven en una. fase líquida de .una de las formulaciones del artículo.

El enjuague - . bucal o cualquier, otra formulación de cuidado bucal contenida dentro de un artículo además puede I comprender un ácido orgánico y/o sal del mismo, ya sea como parte de un sistema de amortiguación previsto para alcanzar el pH fisiológicamente aceptable mencionado arriba de la 'fase líquida, o como un agente de complejo para especies de estaño disuelto, si está presente. El ácido orgánico, si ' testá presente, es preferiblemente un ácido . carboxílico . Esto se disuelve en el enjuague bucal o preferiblemente se disuelve en la fase líquida de la. otra formulación de .cuidado bucal.

El término "disuelto" implica aquí que el ácido se disuelve i, ¦ I ¦ . ' I 2i :¦ . ' " i . ya sea como el ácido libre o como una sal farmacéuticamente i aceptable de su base de conjugado aniónico (lo que puede ser ' ' ¦ ' ' f · el caso) en la fase liquida. Los subgrupos preferidos de ácidos, orgánicos son ácidos di- o tricarboxílieos comestibles con 4 hasta 6 átomos de carbono que incluyen los átomos 'de carbono de carboxilato, tal como ácidos succinico, tartárico, cítrico, mélico, fumárico y adípico; o ácidos a-hidroxi: C(2- carboxílieos comestible tal como ácidos glicólico, láctico, I cítrico, tartárico o glucónico. Si el ácido orgánico se disuelve en la forma de una sal farmacéuticamente acept'able entonces el catión contrario puede ser un catión de me'tal, tal como de un metal alcalino (tal como sodio o' potasio),, de un metal alcalinotérreo (tal como magnesio o calcio)", o de zinc. Cuando el ácido orgánico está, presente, entonces su contenido está preferiblemente- en el intervalo de 0.01 hasta 10%, preferiblemente 0.05 hasta 5%, basado en el enjuague bucal o formulación en cuestión dentro del artículo, po;r lo cual el límite superior se puede determinar ??^ la solubilidad de su sal de base conjugada' n la fase líquida en pH fisiológicamente · aceptable . El contenido total de ácidos orgánicos se puede determinar al acidificar .una. alícuota conocida de la composición de cuidado bucal hasta alrededor de pH 0, que extrae los ácidos orgánicos libres con un solvente orgánico tal como éter, y analizar el extracta por GC calibrado usando los derivados de ésteres de sililo de los ácidos. Más preferiblemente el enjuague bucal o formulación ' .' ' i dentro de un articulo contiene 0.3 hasta 1.0% de ácido glucónico o de una sal del mismo (esto es, gluconato) . i Los enjuagues bucales o artículos de la invención preferiblemente también pueden comprender iones de cloruro, preferiblemente como iones disueltos en una fase líquida de la composición o de una de las formulaciones comprendidas I dentro del artículo. Un intervalo preferido del contenido de i cloruro [Cl~] en ppm, basado en la composición, está en el intervalo 0.7[Sn] > [Cl~] = 0.5[Sn]. El contenido de cloruro se puede determinar por titulación potenciométrica (ver ejemplo 8) . El cloruro se puede agregar por ejemplo como cloruro de sodio, cloruro de calcio o cloruro de estaño,, con el último que se prefiere. | Los componentes opcionales adicionales en los enjuagues bucales o formulaciones dentro de un artículo pueden ser por ' . . . ? ejemplo: ¦ , .

Saborizantes y sabores de enfriamiento, tal como cumarina, vainillina, aceites etéreos (tal como aceite de menta, aceite de menta verde, aceite de anís, mentol, .anetol o aceite de cítricos) u otras esencias (tal como manzana, eucalipto o esencia de menta verde). Estos aromas se , pueden presentar en 0%. hasta 0.5%, preferiblemente 0.03%) hasta 0.3%, basado en el enjuague bucal u otra formulación dentro de un artículo. ¡ - Edulcorantes, en particular edulcorantes artificiales, tal como sacarina, acesulfam, neotam, ciclamato o ' sucralosa; edulcorantes de alta intensidad naturales tal como taumatina, esteviosido o glicirricina; o alcoholes de- azúcar diferentes del alcohol de azúca C tal como sorbitol, xilitol, maltitol o manitol. Estos se. pueden presentar en cantidades de 0% hasta 0.2%, preferiblemente 01005% hasta 0.1%, basado en el enjuague bucal u otra formulación dentro de un artículo. i 1 Antibacterianos y/o conservadores, tal ¡como clorhexidina, triclosan, compuestos de amonio cuaternario (tal como cloruro de benzalconio) o parabenos (tal como parabeno de metilo o propilo) . La cantidad de agente antimicrobiano: es., típicamente desde 0 hasta alrededor de 0.5%, preferiblemente 0.05 hasta .0.1%, basado en el enjuague bucal en otra formulación, dentro de un artículo. ·. ; ¦Emulsionantes o solubilizantes, principalmente en relación con aromas y/o antibacterianos antes, mencionados, que frecuentemente son dé baja solubilidad en medio acuoso.

Los ejemplos de tales emulsionantes son tensoactivos neutroes (tal como aceite de ricino hidrogenado, polioxietileno o ácidos grasos de azúcares) , tensoactivos aniónicos (tal !como lauril sulfato de sodio), tensoactivos catiónicos . (tal icomo los cationes de amonio de la fórmula (I) ) o' tensoáctjivos zwiteriónicos . Estos tensoactivos o solubilizantes se pueden presentar en cantidades de típicamente 0% hasta 2%, preferiblemente 0.2% hasta 1;.5%, basado en el enjuague bucal u otra formulación dentro de un artículo. . ; - Agentes tixotrópicos , tales como .grados solubles de hidroxipropilmetilcelulosa , hidroxietilcel.ulosa o mucinas> en una cantidad efectiva para impartir el enjuague bucal u otra i formulación dentro de un artículo un comportamiento tixotrópico .

- Estabilizadores, tal como polivinilpirrolidona . ¡ Los enjuagues bucales o artículos se pretenden para !usar contra la desmineralización dental erosiva. Para !este propósito se proporcionan adecuadamente como un kit que contiene la composición e indicaciones legibles para el humano dichas al' sujeto usando, la composición que, la composición es para usar, o eficaz, contra j la desmineralización dental erosiva. Estas indicaciones1 se pueden imprimir directamente en el recipiente que . comprende la composición (tal como un tubo de pasta de dientes o • . ' ¡' botella de enjuague bucal) , o se pueden imprimir en una í etiqueta envuelta o adherida sobre el recipiente. También se pueden imprimir en un envase, tal como una caja de cartón, que encierra el recipiente. Finalmente se. pueden imprimir en ¦ , ? ' 'I un folleto (un inserto de envase), a incluirse en el kit.

Los enjuagues bucales, artículos o kits de la invención ' ¡' son para usar contra,' y son eficaces en, el tratamiento o prevención, particularmente la prevención de la desmineralización dental erosiva causada por ácidos de alimentos (esto es, ácidos que se originan de los alimentos) o por ácidos endógenos tal como . jugo gástrico (á|cido clorhídrico) . Como los "ácidos de alimentos" se consideran en el contexto de la, presente solicitud tales ácidos coiji un valor pKa (o primer valor pKa, si es multibásico). de 5i.0 o menos. Los ejemplos por lo tanto son ácidos cítricos !(por ejemplo, de frutas) , ácido tartárico (por ejemplo, de vino) , ácido oxálico (por ejemplo, de ruibardo) , ácido fosfórico (por ejemplo, de refrescos), dióxido de azufre hidratado (por ejemplo, de vino), y. amino ácidos.

Los enjuagues bucales, artículos o kits de la invención se pueden usar para prevenir o tratar, la desmineralización dental erosiva, en un sujeto que necesita de tal prevención o tratamiento. Como "tratamiento" preferiblemente se entiende aquí la llamada "prevención secundaria", que es .un tratamiento en sujetos que exhiben etapas tempranas o intermedias de desmineralización dental erosiva, con oojeto de retrasar una progresión adicional de. la desmineralización.

Los pacientes en necesidad de. prevención son sujetos que 26 . ¦ ¦ : ¦ tienen al menos uno de los siguientes hábitos o condiciones I l)-5) : 1) Ellos consumen regularmente .alimentos ácidos,(· en particular bebidas ácidas tal como refrescos; r 2) ellos padecen de enfermedad de reflujo o bulimia,' 3) ellos limpian sus dientes en un grado para remover esencialmente la totalidad de la película salival en, sus superficies de los dientes; ¡ . 4) ellos tienen una anomalía en las propiedades químicas de su saliva, particularmente tal. como niveles bajo-normal de calcio y/o fosfato, o capacidad amortiguadora baja-normal; . 5) ellos exhiben insuficiente producción de saliva (pacientes con xerostomia) . '· Particularmente los pacientes en necesidad de prevención se entienden como sujetos que tienen 1) en combinación con uno de 3) hasta 5) , o sujetos que tienen 2) en combinación con uno de 3) hasta 5) . Los pacientes en necesidad de tratamiento, particularmente en necesidad de la prevención secundaria kntes I mencionada, son sujetos que tienen al ; menos uno d los anteriores l)-5), o que tienen 1) en combinación con uno de 3) hasta 5) , o que tienen 2) en combinación con uno de 3.)- hasta 5) ; y además que muestran los signos de etapas tempranas, o intermedias de désmin'eralización dental erosiva.

Como se usa en todo, los intervalos se usan como forma ¡ abreviada para describir todos y cada valor que está dejntro del intervalo que incluye sus valores de limite. Cualquier valor dentro del intervalo se puede seleccionar como el término del intervalo. Además, todas las referencias citadas en la presente se incorporan por la presente como referencia . . ' I en su totalidad. En el caso de un conflicto en una definición en la presente . descripción y la de una . referencia citada, controla la presente descripción.

A menos que se especifique de otra, manera, todos los porcentajes y cantidades expresadas en la presente y en ¡otro lugar en la especificación deben entenderse para referirse a porcentajes en peso. Las cantidades determinadas se basan en i el peso activo del . material .

La invención se explicará ahora además . por ' los siguientes ejemplos no limitativos. En los ejemplos "AmF" o "AmF 297" denota el hidrofluoruro de amina OLAFLUR.¦ i Ejemplo 1: Enjuagues bucales adecuados para los usps y procesos de la invención Los enjuagues bucales se. determinan en la tabla siguiente 1. sobre sus números de entrada. Los enjuagues bucales que comprenden una combinación de la invención están en negritas. Los otros son enjuagues bucales comparativos!. ¦¦.

¦ I ' o n I Ejemplo 2: Pruebas de desmineralización in vitroj con enjuagues bucales que contienen una ', combinación d . la invención 1 Las composiciones¦ de cuidado bucal probadas fueron todas aquellos determinadas en la tabla 1 del ejemplo 1, esto es,' 2 enjuagues bucales que contienen una combinación de acuerdo. a la invención, 5 enjuagues bucales comparativos, y un control negativo y un enjuague bucal- de control positivo, por lo tanto 9 diferentes composiciones de prueba. ; Las pruebas se llevaron a cabo in vitro en 108 muestras de esmalte longitudinales cortadas de terceros dientes molares extraídos, estas muestras que se distribuyen en 9 grupos, que coinciden con las anteriores 9 composiciones de prueba. Para cada composición de prueba las 12 muestras estaban por lo tanto disponibles. Las muestras de esmalte se prepararon como sigue: De los dientes se removieron cualquiera de los restos de los tejidos suaves y las raíces. De cada una de . las¦ superficies" de corona de dientes restantes se . extirparon cuatro muestras de alrededor de 1 mm de espesor en la dirección longitudinal (usando un Sistema- de corte exacto, "Exact Apparatebau" , Norderstedt, Alemania), para proporcionar una superficie de prueba plana de al menos 3 x 3 ' í mm. Esta superficie de prueba se .pulió usando en primer lugar papel de grano de tamaño de grano nominal 12 'µp? (Leco,¡ St . '¦¦. · , ' i Joseph, USA) , luego de tamaño de grano nominal 5 ,µ?? (Leco, St . Joseph, USA) . Todas las operaciones de corte y' pulidp se llevaron a cabo bajo suficiente enfriamiento de agua. Un total de 108 muestras de esmalte se prepararon de esta .forma, y se pegaron sobre portaobjetos de microscopía, usando un adhesivo fotopolimerizable- (Technovit 7230 VLC,¦ Kulzer-Exact, Wehrheim, Alemania) . La mitad de cada superficie de prueba se cubrió con el adhesivo fotopolimerizable, la parte1 no cubierta restante de las áreas de prueba se inspeccionó cuidadosamente de contaminación de adhesivo. Las muestras, así preparadas se almacenaron en una cámara húmeda a 100% de humedad relativa hasta su uso posterior.

Los 9 grupos de. muestra se sometieron por 10 días (2 x 5 i días de trabajo) a .una secuencia diaria de tratamientos desmineralizadores usando ácido..; cítrico 0.05· M y: de tratamientos con una de las 9 composiciones de prueba. iPara esto, los portaobjetos de microscopía que llevan las muestras de esmalte, se insertaron en los soportes (módulos de cloración, Schott, Mainz, Alemania) que permitieron fácil sumersión de los portaobjetos de microscopía que llevan las muestras de esmalte en el tratamiento y soluciones de desminerali zación . La secuencia diaria consiste en un primer tratamiento de desmineralización erosivo de 5 minutos, luego un tratamiento con la composición de prueba en cuestión por 2 3i ;¦ ¦¦ ¦ ! ·. minutos, luego . cinco tratamientos adicionales j. de desmineralización , bajo' las mismas condiciones como en el primer tratamiento de desmineralización, y finalmente un I último tratamiento con la composición de prueba en cuestión, bajo las mismas condiciones como en el primer tratamiento con la composición de prueba en cuestión. Después de cada tratamiento (erosivo o con las soluciones de prueba-) 1 las muestras se enjuagaron con agua por .1 min. Cuando no se trata con la solución erosiva o la . composición de prueba en cuestión las muestras se almacenaron, insertaron en dichos soportes, en la solución de remineralización acuosa · que contiene 0.4 g H3P04, 1'.5 g KC1, 1 g NaHC03, y 0.2 g CaCl2 por litro de solución.

Después de ese periodo de prueba de 10 días el recubrimiento protector se removió de las . mitades protegidas de las áreas de prueba y la pérdida resultante-, de mineral de esmalte en las mitades no protegidas de. las áreas, de prueba se determinó .por perfilometria . La determinación perfilométrica del grado de desmineralización fue una medición de diferencia de- altura entre la parte de referencia y la parte de prueba de la superficie de prueba, que determina el perfil de altura sobre los movimientos vertical y horizontal de la sonda (D-perfil) . La - longitud de medición fue 0.75 mm. Los perfiles de altura de las muestras de esmalte se midieron con un Perthometer . S8P (Perthen Mahr, Goettingen, Alemania) con una sonda óptica-' (Ro.denstjock, Munich, Alemania) . El portaobjetos con las muestras' de ' ' ' ' i esmalte pegadas sobre ellos se fijaron sobre la tabla xy del perfilómetro con una masa de fijación moldeable. Para cada una de las muestras tres rastros perfilométricos se realizaron. Los rastros perfilométricos. se evaluaron usando un software , especial (Perthometer Concept 4.0, \ Perthen . Mahr, Goettingen, Alemania) . Gon este software dos lineas de áljtura se determinaron por . regresión lineal. La primera fue desde el perfil de altura encontrado en el área ' de referencia de la muestra, permitiendo la alineación del perfil en un sistema de ejes de coordenadas x-y. La segunda altura de regresión lineal se determinó del perfil de altura¦ del área de prueba de la muestra. Para ambas determinaciones de regresión lineal una sección de menos que 0.2 mm de distancia de la linea fronteriza del área de referencia (o prueba) se ignoró,. La diferencia , de altura entre los puntos centrales de las dos lineas de regresión lineal en mierómetros, promedio de las tres corridas para' cada muestra, se consideró como el grado de desmineralización de esa muestra.

Los datos obtenidos se verificaron para suficiente distribución normal (prueba Kolmogorov-Smirnov) . ! . "La comparación de los resultados de todos los probandos ¡para . ¦'¦ i ¦ cada una de la solución probada se hizo por análisis de variación simple (ANOVA) con la prueba post hoc de acuerdo, a Tukey. Los resultados obtenidos (media y desviación estándar SD de las 12 muestras para cada composición de prueba) fueron de acuerdo a la siguiente tabla 2: · ' Tabla 2 Se puede observar de la tabla 2 que agregar ; una combinación de quitosano/sal de quitosano con fluoruro a un enjuague bucal (entrada 7) dio un enjuague bucal que es más activo que el control negativo (entrada 9) , esto es, tiene menor pérdida de esmalte. Esto es en contraste con el arte previo, que no vio ningún efecto cuando usa quitosano solamente (ver la discusión del arte previo al comienzo) .

Cuando además el estaño disuelto, por ejemplo, en la forma de fluoruro estannoso y/o cloruro de estaño, se agrega (entrada 5), luego la eficacia de tal enjuague bucal es estadísticamente significativamente mejor que los otros enjuagues bucales comparativos. Parece que usando quitosano. y fluoruro en combinación da un efecto más reproducible ! del enjuague bucal, como se puede derivar de la distribución muy estrecha observada en la entrada 7; esta reproducibilidad también se mantiene en¦ gran medida en el caso de un enjuague bucal que tiene la combinación ternaria quitosano o ; sal farmacéuticamente aceptable del mismo + fluoruro + eátaño disuelto (entrada 5)·. La Tabla 2 también muestra que agregar quitosano a un enjuague bucal ya que contiene una combinación dé iones de fluoruro y disolver estaño incrementa . la eficacia de tal enjuague bucal modificado (entrada 3 vs . entrada' 5), que es nuevamente en contra de lo del arte previo observado para quitosano solamente. La Tabla 2 además muestra que i ; agregar algún quitosano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un contenido¦ determinado de estaño disuelto, da un incremento más pronunciado en eficacia que incrementar de forma adicional la cantidad de estaño disuelto (entradas 1, 6, 2 y 4 vs. entrada 5) . La Tabla 2 también muestra( que agregar la anterior película conocida PVP (en lugar de quitosano) a un enjuague bucal que contiene una .'combinación de ion estannoso y fluoruro no produce un incrementó en eficacia (entrada 1 vs. entrada 6) . Esto indica que el mecanismo de acción de quitosano o de la sal de adición cida farmacéuticamente aceptable del mismo no es, o no únicamente, por medio de formación de película en '. la superficie ' de los dientes .

Ejemplo 3: Determinación del contenido total de estaño disuelto [Sn] por , Fluorescencia de rayos X en una composición de cuidado bucal ! Como el espectrómetro de fluorescencia de rayos X sé usa un Thermo Noran QuanX. Dos soluciones se miden: · i ¦ Solución 1: 5 g de la composición' de cuidado bucajl se llena directamente en un XRF-copa. La' XRF-cppa se cierra luego con un papel de polietileno con el anillo de cierre apropiado y es seguidamente insertado en el inyector automático del instrumento. ! Solución 2 es como la solución 1,. pero con una cantidad conocida de sal estañosa agregada adicionalmente , [ñSn] en el intervalo de 80% hasta 120% del valor ppm esperado de [Sn] 'de-la solución muestra.

Soluciones 1 y 2 son cada una irradiadas por 600 I segundos con rayos x en excitación 50 kV, usando un filtro de cobre, linea Ka en 25.193 keV. El área integrada bajo el pico de intensidad de fluorescencia de la solución 1 se.tomá'como Ai y el área integrada bajo el. pico de intensidad de fluorescencia de solución 2 se toma como A2.

El contenido de estaño disuelto en ppm · basado en la composición, [Sn] , se obtiene como ; ' A2 [Sn] = [ASn] A2 - Ai Ejemplo.4: Medición de estaño disuelto en el estado de oxidación formal +11 en una composición de cuidado bucal Un electrodo de platino combinado tipo 6.1204.310 de Metrohm, Suiza, y un potenciómetro Titrando 809 de Metíohm, Suiza, se usan. La calibración del electrodo se hace de '· ¦ I acuerdo al manual. 10.0000 g de la composición de cuidado bucal se pesan exactamente (± 0.1 mg) en un recipiente con 100 mi y 40 mi de agua, 5 mi de HC1 al 32% y una alícuota conocida v (en mi) de solución KI3 0.05 M estándar se · agrega, .tal que el yodd se agrega en exceso del estaño en estado de oxidación formal +11 contenido en la muestra (un valor típico para v es 5 mi) .

El electrodo se sumerge en la solución muestra y el yodo restante no . reduce ya a I~ por el estaño en estadó de oxidación formal +11 se titula nuevamente con solución Na2S2C>3 0.1 M estándar al punto final de la titulación. L cantidad-usada de solución Na2S2C>3 en mi se toma como Vi. j El estaño en estado de oxidación formal +11 contenido en la muestra en ppm basado en la composición oral, [Sn+U] , se obtiene como . !, Ejemplo 5: Determinación de fluoruro potenciométric'a en una composición de cuidado bucal Un electrodo selectivo de fluoruro tipo .6.0502.150 de Metrohm, Suiza, un medidor de pH/Ion 692, Metrohm,' Suiza y un electrodo de referencia Ag/AgCl tipo 6.0750.100, Metrohm, Suiza se usan. j ¦ I Una solución amortiguadora ajustada de fuerza ¦ iónica total (TISAE) se requiere y se hace como sigue: Una solución de NaOH de 160 mg en 2 litros de agua se prepara (solución 1); 25 g ácido 1 , 2-diaminociclo-hexano-N, , ' , N' -tetraacético, 290 g de NaCl y 285 mi de ácido acético glacial se disuelven en 2 litros de agua (solución 2); luego! las soluciones 1 y 2 se mezclan y llenan hasta 5 litros con' agua.

La calibración del electrodo selectivo de fluoruro se realiza de acuerdo al manual del medidor de pH/Ion. 1.0000 g ± 0.1 mg. de la composición de cuidado bucal se pesan exactamente en un recipiente de plástico de 50· mi' y rellenan con agua a un peso de 20.0000 g + 0.1 mg, y 20 mi de solución amortiguadora ' TISAB antes mencionada se agregad. El electrodo selectivo de fluoruro y el .electrodo- de referencia se sumergen en la muestra y el potencial se lee después de 5 minutos, de acuerdo al manual del medidor de pH/Ion;. La concentración de fluoruro' en ppm se calcula al multiplicar .el respuesta-valor medido por 40 (el factor de dilución total de ¦ ' ¦ .' i. la composición de cuidado bucal a la muestra medida)', y dividir por el peso de la muestra de composición de cuidado j bucal en g. ¦ · i Ejemplo 6: Determinación de cationes de amonio de la fórmula R-NH+Ra- [ (CH2 ) U-NH+Rb] V-Rc con Ra, Rc = hidrógeno y. v = 0, o con Rb, Rc ~ hidrógeno y v = 1, en una composición de cuidado bucal ¦ ¦ La determinación ' se hace usando cuantificáción densitométrica en placas HPTLC de . fase inversa después de teñir con ninhidrina. .

Procedimiento: ¦ j ¦ Solución de ninhidrina: Disolver 2 g de ninhidrina purum en 1000 mi de etanol p.a. La solución tiene que almacenarse en una botella de vidrio a 4°C (tiempo de almacenamiento máximo : 1 mes) . .

Una solución ' de referencia del catión de amonio ' a determinarse se prepara al disolver una cantidad conocida del correspondiente hidrofluoru.ro de amina puro en metanol p.a., para .hacer una solución que contiene un contenido exactamente conocido del fluoruro de amina en el intervalo de alrededor de 3000 ppm, basado en la solución. Esta solución de i referencia se designa en lo siguiente como R . ! Solución muestra: Pesar exactamente (dentro de 0 . 1 mg) una cantidad M de aproximadamente 1 g de la composición de cuidado bucal en un matraz de medición de 25 mL y compensar al volumen con metanol p.a. Exponer a radiación ultrasónica por alrededor de 20 minutos. Esta solución se designa como S.

La placa HPTL'C es Silicagel 60 sin ;indicado-í de fluorescencia, 10 x 20 cm (Merck no. 562 6 ) .

La solución de referencia y la solución muestra 'se aplican sobre la placa HPTLC usando un aplicador Linomat IV (Camag, Suiza) de acuerdo al siguiente esquema de pista: i Cada pista tiene un ancho inicial, en la placa de mm; la distancia inicial entre dos pistas es 5 mm y la distancia inicial de una pista exterior al borde adyacente de la jlaca es 11 mm.

La placa se desarrolla con etanol: amoniaco .acuoso al 25% 9:1. (v/v) como el elüyente a una distancia- de migración de alrededor de 6 cm (bajo estas condiciones por ejemplo, el catión de amonio de la fórmula (I) con Ra, Rc = . hidrógeno y R = 9-octadecen-l-il emigra a un valor Rf de alrededor de 0.6).

La placa se sumerge luego en la solución de ninhidrina por 10 min y se seca por lO min a 100 °C. . . i Cálculo: : Las áreas de todos los puntos desarrollados se evalúan i densitométricamente con luz de longitud de onda de 480 nm usando un explorador TLC 3 (CAMAG, Suiza) .' Las áreas . obtenidas de las pistas 1, .3, 5, 7 y 9 se ¡usan para obtener una primera curva de calibración parabólicamente . ; ' · i aproximada de área vs. cantidad de fluoruro de. amina en g . Una. segunda tal curva de calibración se obtiene de . las pistas 11, 13,. 15, 17 y; 19.

El área promedio de las pistas muestra 2, 6., 10, 14 y ,18 se convierte a una cantidad [aml] fluoruro de amina en g usando la primera curva de calibración. El área promedio de las pistas muestra 4, 8, 12, 16 y 20 similarmenté se convierte a una cantidad [am2] fluoruro de amina en g usando la segunda curva de calibración. j . El contenido de cationes de amonio de la 'fórmula.1 (I)'-I • : '. i ppm, basado en la composición de cuidado bucal, [AM] y se obtiene luego como : [AM] _ 1250([am l ]+[am2]) : ; (MW - 19(v + 1)) M MW I en donde M, [áml] y [am2] son como se definió arriba, MW es el peso molecular del fluoruro de amina puro usado para preparar solución R, y v es como se define para la fórmula (I) . 1 amina en una composición de cuidado bucal El procedimiento.de este ejemplo es aplicable a todos los otros cationes de amonio de la fórmula (I) que no caen bajo las definiciones determinadas en el encabezado! del ejemplo 6. Esta determinación se hace en las placas HPTLC de fase inversa después de la tinción con azul de Prusia. ' i Solución de Azul de Prusia: Disolver 4 g! de hexacianoferrato de potasio(III) p.a., en 150 mi de i agua destilada y agregar 350 mi de acetona p.a. Disolver de forma separada 7.5 g dé- hexahidrato de cloruro de hierro (??) ¡p.a. en 500 mi de etanol p.a. Mezclar .inmediatamente antes des usar 40 mi de cada una de las dos soluciones y 80 mi de etanol p.a.

Una solución, de referencia del catión de. amonio a determinarse se prepara al disolver una cantidad exactamente conocida del correspondiente hidrofluorur!o de amina puro en metanol p.a., para hacer una solución que contiene un contenido exactamente conocido del fluoruro de i ' ¦ amina en el intervalo de alrededor de 500 ppm, basado en la solución. Esta solución de referencia se designa ¡como R . ; Solución muestra: Pesar exactamente (dentro de 0.1 mg) una cantidad M de aproximadamente 1 g de la composición de cuidado bucal en un matraz de medición de 100 mi y compensar el volumen con metanol p.a. Exponer a radiación ultrasónica por alrededor de 15 minutos. Esta solución se designa como S.

I La placa HPTLC es Silicagel 60 sin indicador de fluorescencia, 10 x 20 cm (Merck no. 5626) .

La solución de referencia y la solución muestra se aplican sobre la placa HPTLC usando un aplicado.r Linomat IV I (Camag, Suiza) de acuerdo al siguiente esquema de pista: ; I . " '·. ¦ I ' ' í ' I ' Cada pista tiene un ancho inicial en la placa de A> mm; la distancia inicial entre dos pistas es .5 mm y la distancia inicial de una pista exterior al borde adyacente de la placa ¦ i es 11 mm.

. La placa se desarrolla con n-pentanol: etanol: éter de dietilo: 25% de amoniaco acuoso 3:3:3: 1 (v/v/v/v) como el eluyente a una distancia de migración de alrededor de 6 cm (bajo estas condiciones por ejemplo, el catión de amonio de la fórmula . (I) con Ra, Rb, e = 2-hidroxietilo, R = 9-octadecen-l-il, ' = 1 y u = 3 emigra a un valor ' Rf de alrededor de 0.8) . La placa se sumerge luego en la solución Azul de Prusia . por .10 min y se seca. or 10. min a 100°C:. ; .· Cálculo: ¦ , Las áreas de todos los puntos desarrollados se evalúan densitométricamente con luz de longitud de onda. 592 nm usando un explorador .3 TLC (CAMAG, Suiza).

Las áreas obtenidas de las pistas 1, 3, 5, 7. y 9 se :usan para obtener una. primera curva de calibración parabólicamente aproximada de área vs . cantidad de fluoruro de amina en yg. Una segunda curva de calibración se obtiene de las pistas 11, 13, 15,. 17 y 19.

El área promedio de las pistas muestra 2, 6, 10, 14 !y 18 se convierte a una cantidad [aml] de fluoruro de amina ejn yg usando la primera curva de calibración. El área promedio de las pistas muestra 4, 8, · 12, 16 y 20 similarmente se convierte a una cantidad [am2] fluoruro de amina en \iq usando la segunda curva de calibración. 1 El contenido de cationes de amonio de la fórmula (;I) I ppm, basado en la composición de cuidado bucal, [AM] , se obtiene luego como A j _ » 00000([am 1 ] + [am2p (MW - 19( v ÷ !)) 6M MW · ' en donde M, [aml] y [am2] son como se definió arriba, MW es el peso molecular del fluoruro de amina puro usado ;para preparar solución R, y v es¦ como se define para la fórmula (I) · Ejemplo 8: Determinación potenciométrica de cloruró en una composición de . cuidado bucal Un electrodo de cloruro de plata/plata combinado tipo 6.0350.100 de Metrohm, Suiza, y un potenciómetro Titrando 809 de Metrohm, Suiza, se usan. La calibración del electrodo se hace de acuerdo al .manual. 1000 ± 0.1 mg de la composición de cuidado bucal se pesan exactamente en un recipiente de plástico de 100 mi y 50 mi de agua y 2 mi de ácido nítrico al 65% se agregan. i ' El , electrodo se sumerge en la muestra y .la muestra se i titula. con solución de nitrato de plata 0.01 M estándar al punto final de la titulación. El volumen usado de solución de nitrato de plata en mi se toma como v.

El cloruro contenido en la muestra en ppm basado en la composición, [CP] , se obtiene como . ¦ [Cl~] - 354.5 v . Ejemplo 9: Determinación del grado de desacetilación (PDA) de una muestra de quitosano .

El DDA se determina en la muestra de quitosano completamente protonada por titulación; directa usando NaOH como un valorante. La cantidad de . NaOH usada entre, el intervalo de pH de' 3.75 y 8.00 dio una manera de calcular el grado de desacetilación en la muestra de quitosano. El quitosano se usa en forma de polvo de a lo más 20 tamaño de partícula de malla, si es necesario el quitosano se · muele ¦ . ¦ . . . I antes para obtener tal tamaño de partícula. 100.0 mg dé. tal polvo de quitosano, corregido por contenido de material seco, se pesan con exactitud, se disuelven en 25 mi de-. HC1 0.06 M' y ¦ se agitan por 1 hora a temperatura ambiente hasta completar la disolución. La solución se diluye luego a 50 mi con 25 mi de agua desionizada. El pH de la solución es ahora alrededor de 1.9. Esta solución se titula de una bureta con solución NaOH 0.1000 N estandarizada bajo agitación usando¡ .un electrodo pH de vidrio calibrado, hasta que la solución alcanza un pH de 3.75. El volumen de bureta que 'se lee en este punto (en mi) se toma como . Vi. La titulación con NaOH 0.1000 N estandarizada' bajo agitación continúa, hasta qué la solución tiene un pH de 8.00 que permanece estable por 10 segundos. El volumen de bureta que se lee en este punto, (en 1 mi) se toma como V2. El DDA se calcula de acuerdo a la en donde Vi es el volumen de bureta que lee en pH = 3.75, V2 es el volumen de bureta que lee en pH = 8.00 estable pqr 10 I 1 segundos, N es la concentración de NaOH . en moles/litro, esto es, 0.1000 moles/litro, y Wx es la cantidad pesada de huniedad corregida por quitosano en miligramos, esto es, 100.0 mg .

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Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama, como propiedad lo contenido en las siguientes: '¦¦ ' í REIVINDICACIONES

1.. Un enjuague bucal caracterizado porque comprende quitosano disuelto o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo e iones de fluoruro I disueltos, para .usar contra la desmineralización dental erosiva, tal enjuague bucal además comprende estaño disuelto.

2. El enjuague bucal de conformidad cón ¡ la reivindicación 1 caracterizado porque el uso es la prevención de desmineralización dental erosiva oj el tratamiento de dientes afectados por la desmineralización dental erosiva.. . .

3. El enjuague bucal de conformidad con la reivindicación 1, i caracterizado porque el quitosano comprende quitosano no modificado. j

4. El enjuague bucal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende 200' hasta 2000 ppm, preferiblemente 250 hasta 1000 ppm iones de fluoruro disueltos, 0.05 hasta 5% de quitosano disuelto o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del milsmo, 150 hasta 1000 ppm estaño disuelto, 5 hasta 20%. de glicerol. y 0.3 hasta 5% de gluconato, todo el % basado en el enjuague bucal . !

5. Un. kit caracterizado porque comprende: a) Un enjuague bucal que comprende quitosano disuelto o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo e iones de ' fluoruro disuelto y además comprende estaño disuelto; y bl) un recipiente, que contiene el enjuague bucal y que lleva indicaciones legibles revelando que el enjuague bucal es para usar contra la desmineralización dental erosiva,' o · b2) un envase que contiene un recipiente, el recipiente comprende el enjuague bucal, y el envase que lleva indicaciones legibles revelando que el enjuague bucal es para usar contra la desmineralización dental erosiva, o ' í , b3) un envase . que contiene un recipiente y un folljeto, el recipiente comprende el enjuague bucal, y el folleto que lleva indicaciones, legibles revelando que el enjuague bucal es para usar contra la . desmineralización dental erosiva.

6. El kit de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque las indicaciones describen quej él enjuague bucal es para la prevención de la desmineralizapión dental erosiva o para él tratamiento de¦ dientes; afectados por la desmineralización dental erosiva.

7. Un método paira la prevención de desmineralizáción dental erosiva o para el tratamiento de dientes afectado por la desmineralizáción dental erosiva en un sujeto que necesita de tal prevención o tratamiento, caracterizado porque comprende poner los dientes del- sujeto en contacto con un enjuague bucal que comprende quitosano disuelto o una. sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo e iones de fluoruro disueltos, en donde el enjuague bucal además comprende estaño ' disuelto . ''

8.' Artículos de cuidado bucal que contienen iones de fluoruro como un agente contra la desmineralizáción dental erosiva, y quitosano o una sal de adición á'cida farmacéuticamente aceptable del mismo, como una combinación para la administración simultánea, separada o sucesiva en la prevención o tratamiento de desmineralizáción dental erosiva, con, las condiciones de que los artículos de cuidado bucal contienen un enjuague' bucal y que ya sea los iones, de i fluoruro o el quitosano o sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo ; se disuelven en' el enjuague bucal. . '

9. Los artículos de cuidado bucal de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque los iones de fluoruro se disuelven en el enjuague bucal. ,

10. Los artículos de cuidado- bucal de conformidad con 50 · ·¦' ¦¦ : .. las. reivindicaciones 8 o 9, caracterizados porque el quitosano ?· sal dé adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo se disuelve en el enjuague bucal.