TWI513473B - 漱口水組成物 - Google Patents
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Description
本發明係關於漱口水於治療或預防由食物酸或內生性酸(例如胃液)所導致之酸性媒劑中腐蝕性牙齒去礦化之用途。
有三種主要的酸來源可導致牙齒去礦化。第一種來源為由細菌之致齲性口腔細菌自食物殘渣所產生的酸。這些酸為衍生自口腔細菌所代謝食物殘渣的碳水化合物之羧酸。此等酸較弱,但對牙齒之作用時間較長。第二種來源為存在食品本身,特別是在水果、果汁或加工的非酒精飲料,或沙拉醬汁中外生性食物酸。第三種來源為內生性酸,特別是含鹽酸的胃液,其可能因嘔吐與牙齒接觸,例如暴食症病患。後二種酸較強,但對牙齒之作用時間短。由後二種酸所造成的牙齒去礦化稱為「腐蝕性牙齒去礦化」並與致齲性口腔細菌無關。因為在過去含酸之非酒精飲料越來越受消費者歡迎,使食物酸所帶來的腐蝕性牙齒去礦化問題更顯急切,且目前有明顯的比例的人口受其所害。同樣地,有越來愈多罹患暴食症之病患(主要為女性)。腐蝕性牙齒去礦化長期以來不受患者注意,且病理狀況因此常常在非常晚期時才被診斷出。因為腐蝕性牙齒去礦化被視為不可逆(與致齲菌所造成的牙齒
去礦化相反),因此其必須從開始發生時就預防,或若已發生則應防止進一步惡化或減慢其進程。
氟化物習慣上係用於口腔保健產品例如牙膏、牙膠或漱口水。長期以來已知,氟離子視需要與亞錫離子組合,例如氟化亞錫之形式,係有利於預防腐蝕性牙齒去礦化。
幾丁聚偶然間已用於口腔保健或其研究。GB 2132889A描述了含幾丁質(chitin)例如幾丁聚醣之口腔保健產品,並揭示幾丁質或幾丁聚醣可用於致齲蝕、牙周潰壞和口臭情況之治療或預防,及在潔牙劑中幾丁聚醣鹽類可遮蔽矽氧研磨劑之口感。WO 02/17868A描述了含幾丁聚醣微膠囊之口腔和牙齒保健劑,該微膠囊裝載有活性劑,該活性劑可為,尤其是氟化亞錫。其組成物據說具有抗齲蝕、牙周病和菌斑之保護效用,以及具有抗發炎效用。WO 03/042251A揭示了含奈米化纖維形式之幾丁聚醣及亦可包含氟化物來源之組成物,例如口腔保健組成物。這些組成物據說可改善整體牙齦和牙齒健康,適合用於治療口臭和牙齦炎,降低牙漬,提供抗齲蝕、抗菌斑和抗結石利益,抑制致齲菌,以及抑制唾液微生物所產生的硫化氫和揮發性臭味有機硫化合物。就幾丁聚醣本身,據稱其具有成膜和pH-緩衝能力。JP 2006/241122A揭示了包括葡萄糖胺及/或幾丁聚醣寡糖及含氟離子來源之再礦化促進成份的組成物,其可為口腔保健組成
物。「再礦化」係就變型鏈球菌(streptococcus mutans
)所產生的齲蝕病變而言。WO 2008/121518A揭示了聚合物微膠囊,其較佳地可為幾丁聚醣微膠囊且可用於含氟化物來源之潔牙劑。此膠囊亦含有四級銨鹽。此組成物據說具抗微生物性。最近,一種稱為「Chitodent」的牙膏出現在德國市面上。根據其廣告,其含有幾丁質、幾丁聚醣和銀離子,但沒有氟化物。Stamford Arnaud TM等人J Dent 38(2010)848-852研究幾丁聚醣在經pH 4.0和4.8之乙酸緩衝劑去礦化的人類牙齒樣本(其為齲蝕-相關的去礦化作用之模型)之再礦化效應。Ganss C,Schlüter S.Quintessenz 61(2010)1203-1210論述了適用於腐蝕性牙齒去礦化之可能的新製劑並提及幾丁聚醣,但陳述「到目前無法證明活性」。在歐洲齲齒研究組織第57屆會議(ORCA,法國蒙彼利埃,2010年7月)Neutard等人所發表的海報中,測定了某些含氟化物之牙膏及某些「特別的無游離氟化物牙膏」(其中有上文所提之Chitodent)在預防腐蝕性牙齒去礦化上的活性。作者結論出「無氟化物製備物不具顯著效用」及「此等特別的調配物相較於習用的產品並沒有較優越或甚至較無效」。
本申請案係尋求提供對抗由強食物酸或強內生性酸例如胃液所造成的腐蝕性牙齒去礦化之新的預防途徑。
此工作設定於藉由包括溶解性幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽和溶解性氟離子,用於對抗腐蝕性牙齒去礦化之漱口水來解決。
本發明另外之目的為:一種套組,其包括:a)一漱口水,其包含溶解性幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽和溶解性氟離子;及b1)一容器,其包含該漱口水及帶有揭示該漱口水係用於對抗腐蝕性牙齒去礦化之人們可讀取的說明,或b2)一包裝,其含有一容器,該容器包括此漱口水,且該包裝係帶有揭示該漱口水係用於對抗腐蝕性牙齒去礦化之人們可讀取的說明,或b3)一包裝,其含有一容器和一傳單,該容器包括此漱口水,且該傳單係帶有揭示該漱口水係用於對抗腐蝕性牙齒去礦化之人們可讀取的說明。
一種於需要此預防或治療之對象中,供預防腐蝕性牙齒去礦化或供治療受腐蝕性牙齒去礦化影響之牙齒之方法,其包括使該對象的牙齒與包括溶解性幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽和溶解性氟離子之漱口水接觸。
含有氟離子作為抗腐蝕性牙齒去礦化及幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽作為同時、分開或連續投
予組合,用於預防或治療腐蝕性牙齒去礦化之口腔保健產品,其限制條件為該口腔保健產品含有漱口水,且該氟離子或幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽係溶於該漱口水中。
包括200至2000 ppm,較佳地250至1000 ppm溶解性氟離子、0.05至5%溶解性幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽、150至1000 ppm溶解性錫、5至20%甘油和0.3至5%葡萄糖酸之漱口水,皆以漱口水為基準。
所有這些目的之較佳的實施例如個別獨立的申請專利範圍及如下文概述。
本發明另外的適用領域從下文所提供的詳細說明將變得更顯見。應了解,詳細說明和特定實例,在指出本發明較佳的實施例之同時,係希望僅做為說明之目的,並不希望限制本發明之範圍。
下列較佳實施例之說明本質上僅為示例且不希望在任何方面限制本發明、其應用或用途。
本發明需要幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽做為第一基本組份。幾丁聚醣可衍生自幾丁質例如來自海中甲殼動物(例如螃蟹、蝦、明蝦、磷蝦、龍蝦、螯蝦、藤壺、橈足類),來自昆蟲或來自真菌。幾丁聚醣較佳地係具有50%至99%,更佳地70%至95%及甚
佳地75%至90%的去乙醯化程度(DDA)。幾丁聚醣樣本之DDA(百分比)可如實例9中所述以滴定來取得。幾丁聚醣較佳地為其中其去乙醯化胺基基團係經醫藥上可接受酸質子化,形成幾丁聚醣之醫藥上可接受酸加成鹽之形式。質子化程度,亦即經質子化的去乙醯化胺基基團之莫耳分量較佳地係在80莫耳%至99莫耳%之範圍內,更佳地在90莫耳%至95莫耳%之範圍內。可用於形成其醫藥上可接受酸加成鹽之醫藥上可接受酸可提及的有無機氫鹵酸,例如鹽酸或氫氟酸;無機側氧酸,例如硫酸、磷酸或硝酸;或有機羧酸。幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽具有5000至1000000道爾頓(Dalton)範圍內,更佳地5000至500000道爾頓範圍內,特佳地100000至400000道爾頓範圍內之平均分子量。此平均分子量和分子量分佈可以已知的方法,藉由膠體滲透層析使用例如N-乙醯基-D-葡萄糖胺寡聚物和普路蘭(pullulan)滯留時間標準,或藉由使用多角度雷射光散射(MALLS)偵測儀來測定。
較佳地,幾丁聚醣不進一步經另外的功能基,例如親水性或帶電荷側基、N-羧甲基、N,N-二羧甲基、N-亞甲基膦、N-甲基、N-單羧基丁基、N,N-二羧基丁基、5-甲基吡咯啶酮和N-三甲基化學修飾。此係指為未經修飾之幾丁聚醣。
本發明需要氟離子作為第二基本組份。氟離子可使用任何習慣上用於口腔保健組成份之氟離子來源形
式,例如氟化亞錫、氟化鈉、氟化胺或氫氟酸。
幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽和氟離子可溶於單一漱口水中,將其包含為「固定」組合。另一方面,其可包括在個別的口腔保健調配物中,其中一調配物含有幾丁聚醣及/或其醫藥上可接受酸加成鹽,而另一調配物含有氟化物,其前提為二種試劑中至少其中之一係包括在漱口水中。此口腔保健套組,在下文亦稱為「口腔保健產品」或簡稱「產品」,係希望可同時投予,亦即二種調配物被一相同對象同時使用,或個別投予,亦即二種調配物被一相同對象單獨使用,但未根據特定的劑量療法,或供連續投予,亦即二種調配物被一相同對象一個接一個地使用,特別是一個立即接著另一個,特別是根據特定的劑量療法。
此等產品之實例為一套組,其含有由液體,特別是水相所組成和包括溶解性幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽之漱口水作為第一口腔保健調配物;及含有包括溶於液體,較佳的水相中的氟離子之牙膏作為第二調配物。在此示例的套組中,亦可將氟化物包括在漱口水中,及藉由溶於其水相中將幾丁聚醣或其醫藥上的酸加成鹽包括在牙膏內。在任一此二種變化中,視需要及較佳地亦可存有前文所述的溶解性錫,此錫較佳地亦可溶於漱口水中或牙膏的水相中。在這些漱口水/牙膏套組中,牙膏調配物較佳地可含有一或多種研磨劑。這些研磨劑可為無機研磨劑例如沉澱矽
氧、氧化鋁、不溶性碳酸鹽(例如碳酸鈣、磷酸鈣、焦磷酸鈣)、沸石或焦磷酸亞錫;或有機研磨劑例如聚乙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸、(甲基)丙烯酸和其他烯烴單體之共聚物、聚醯胺、尿素甲醛樹脂、馬來酸-甲醛樹脂、酚-甲醛樹脂、固化環氧樹脂或聚酯。亦可使用這些研磨劑之混合物。熟習本項技術者熟知如何選擇研磨劑之種類和量。適合本發明用途之牙膏亦可包括對牙膏調配物僅具有增稠效應,基本上為非研磨性之矽氧。
該等產品較佳地希望係根據類似習用的此等牙膏/漱口水產品之劑量療法,分開或連續使用其二種調配物。
溶解性幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽在漱口水中(當其為含二種活性劑作為「固定」組合之漱口水時),或在含幾丁聚醣或其鹽之口腔保健調配物中(就產品具有二或多種口腔保健調配物之情況而言)的含量,首先係選擇至少夠高以使得在與氟離子組合中觀察到比在相同實驗設定,但單獨含氟離子中所觀察到統計上顯著性更高的活性。若雙側學生T-試驗,以5%的信賴界限,在氟離子加上幾丁聚醣或其鹽之組合,及單獨氟離子之間偵測到此活性上的顯著差異,則視為「統計上顯著」。此統計上顯著差異為氟離子和幾丁聚醣或其鹽間協同作用之指標。溶解性幾丁聚醣及/或其醫藥上可接受酸加成鹽之含量第二係選擇不
高於賦予漱口水最高1000 mPa.s之動力黏度。若幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽係包括在另一口腔保健調配物,例如牙膏之液相中(就產品具有二或多種口腔保健調配物之情況而言),則其量較佳地應賦予牙膏最高1500 Pa.s之動力黏度。熟習本項技術者熟知如何選擇幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽之適當量、分子量和DDA,以便依照pH、離子濃度和任何其他影響黏度的漱口水或牙膏組份,達到其所欲的動力黏度。典型地幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽之量,以漱口水或所述之調配物為基準,較佳地為0.01至5%,更佳地0.05至1%,又更佳地0.1至0.7%。
漱口水(當其為含二種活性劑作為「固定」組合之漱口水時)或含氟化物之口腔保健調配物中(就產品具有二或多種口腔保健調配物之情況而言)氟離子含量,以漱口水為基準,或以所述的調配物為基準,較佳地係從200至2000 ppm。若漱口水/牙膏套組中,氟離子係包括在牙膏中,則牙膏中氟離子的濃度,以牙膏為基準,更佳地係從1000至1600 ppm。氟離子含量可使用氟化物選擇性電極以電位測量來測定(參見實例5)。
氟離子和幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽係溶於由水相組成之漱口水中。此漱口水,無論是含二種活性劑作為「固定」組合,或是形成口腔保健產品之部分和僅具有二種活性劑之一,係僅由水相所組
成,並因此為基本上澄清的溶液,較佳地完全無懸浮或沉降的固體或混濁度。任何漱口水以外及包含在口腔保健產品內的口腔保健調配物,例如牙膏,較佳地係包括一液相。該液相較佳地為至少部分液相。因此,此液相,以液相為基準,較佳地可包括約10%至約90%,更佳地約25%至約75%的水。可用於漱口水液相之共溶劑為以漱口水為基準,典型地5%至15%之量的乙醇。此漱口水可具有生理上可接受之pH,且其較佳地係用以將幾丁聚醣全部的量完全溶解。此pH典型地可在約3.0至約6.0,較佳地約4.0至約5.0,更佳地約4.3至約4.6之範圍內。若需要,漱口水的pH可藉由添加酸(例如鹽酸)或鹼(例如氫氧化鈉)調整至所欲的值。
產品中的漱口水和其他口腔保健調配物較佳地係不含銀,意指,以組成物為基準,其較佳地係包括低於0.05%,更佳地低於0.001%的銀。
由水相所組成的漱口水,或任何具有水相和形成本發明產品之部份的調配物,更佳地亦包括溶於水相之錫。術語「溶解性錫」,如文中所用,希望涵蓋+II及/或+IV形式氧化態並溶解於水相中之所有離子性或非離子性錫種類。此等溶解性錫類之實例有水合亞錫離子、氫氧亞錫、亞錫及/或錫離子與配體之可溶性離子或非離子錯合物,例如與視需要亦存在的溶解性C(3-6)
糖醇及/或視需要亦存在的溶解性有機酸作為配
體之陰離子共軛鹼,及亞錫及/或錫離子之離子性羥基錯合物。較佳地60莫耳%或更高,更佳地75莫耳%或更高含量之溶解性錫[Sn]為+II形式氧化態之錫。在漱口水中(當其為含二種活性劑作為「固定」組合之漱口水時),或在含氟離子或幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽之口腔保健調配物中(就產品具有二或多種口腔保健調配物之情況而言),溶解性錫[Sn]的含量較佳地係在150至1000 ppm之範圍內,更佳地500至900 ppm之範圍內。對於包含在產品內的牙膏而言,其較佳地為3000至4000 ppm。溶解性錫之總含量可使用X-光螢光來測定(參見實例3)。+II形式氧化態之溶解性錫可以電位測量來測定(參見實例4)。溶解性錫較佳地係衍生自醫藥上可接受的亞錫離子鹽。實例有氯化亞錫、氟化亞錫、氫氧化亞錫、硫酸亞錫,其中以氯化亞錫為較佳。
在希望用於本發明用途和方法中之漱口水和產品中,氟離子可使用任何習慣上用於口腔保健領域之氟鹽,例如氟化亞錫、氟化鈉、單氟磷酸鈉和氟化胺。較佳地該氟化物係使用氟化鈉及/或氟化胺,更佳地氟化鈉和氟化胺之混合物,使得衍生自氟化鈉的氟離子:衍生自氟化胺的氟離子之量的比例係在0.7:1至1.4:1,更佳地0.9:1至1.1:1的範圍內。
在所有使用氟化胺之實施例中,氟化胺較佳地係含有式R-NH+
Ra
-[(CH2
)u
-NH+
Rb
]v
-Rc
之銨陽離子,其
中R為10至20個碳原子之飽和或不飽和的直鏈烴殘基,v為0至1之整數,u為2至3之整數,而Ra
、Rb
和Rc
各自獨力地係選自氫和-CH2
CH2
OH。R殘基可具有偶數或奇數鏈長,具有偶數鏈長之R殘基就生理上可接受性而言為較佳的。此等殘基較佳地為單一不飽和性。具有偶數鏈長的飽和烴殘基之實例有癸基、十二烷基(月桂基)、十四烷基(肉荳蔻基)、十六烷基(鯨蠟基、棕櫚基)、十八烷基(硬脂基)和二十烷基。具有偶數鏈長的不飽和殘基之實例有9-順-十八烯-1-基(油烯基)、9-反-十八烯-1-基(反油烯基)、順,順-9,12-十八碳二烯-1-基(亞麻基)、順,順,順-9,12,15-十八碳三烯-1-基(次亞麻基)或9-順-二十烯-1-基(鱈油基)。更佳的為C18
烷基或C18
烯基,特別是9-順-十八烯-1-基(油基)。在本發明所有實施例中,最佳的陽離子為其中R=油基,Ra
=Rb
=Rc
=-CH2
CH2
OH,v=1及u=3,亦即其中氟化胺為奧拉氟(olaflur)(N-(9-順-十八烯-1-基)-N,N'N'-叁(羥乙基)-1,3-二胺基丙烷二氫氟酸鹽)。銨陽離子之量可根據實例6或7來測定。
本發明之漱口水和產品可進一步包括一或多種C(3-6)
糖醇。術語「C(3-6)
糖醇」希望涵蓋所有含3至6之總碳原子數n及分子式Cn
H(2n+2)
On
之多元醇。較佳地這些糖醇為非環狀和無支鏈。C(3-5)
糖醇之實例有甘油、赤蘚糖醇、蘇糖醇、阿糖醇、木糖醇、核糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇。當組成物為漱口水時,更佳的
為甘油,以漱口水為基準,典型地5至20%,較佳地5至15%之量。一或多種C(3-6)
糖醇係溶解在漱口水漱口水中或較佳地溶解在產品之一調配物的水相中。
漱口水或任何包含在產品內之口腔保健調配物可進一步包括有機酸及/或其鹽,作為緩衝系統的一部分,希望達到此液相之上述生理上可接受pH,或做為溶解錫類(若存在)之錯合劑。該有機酸,若存在,較佳地為羧酸。其係溶解在漱口水中或較佳地溶解在其他口腔保健調配物之水相中。術語「溶解」在本處係指此酸係以游離酸或做為其陽離子共軛鹼之醫藥上可接受鹽溶解在液相中(任何情況皆可)。較佳的有機酸亞群為帶有4至6個碳原子(包括羧酸碳原子)之可食用二-或三-羧酸,例如琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、延胡索酸和脂肪酸;或可食用α-羥基C(2-6)
羧酸,例如甘醇酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或葡糖酸。若有機酸係以醫藥上可接受鹽之形式溶解,則相對陽離子可為金屬陽離子,例如來自鹼金屬(例如鈉或鉀),來自鹼土金屬(例如鎂或鈣),或來自鋅。當有機酸存在時,則其含量,以漱口水或產品中所述的調配物為基準,較佳地係在0.01至10%,較佳地0.05至5%之範圍內,據此可藉由其共軛鹼鹽在水相中於生理上可接受pH時的溶解度,得到其上限。有機酸之總含量可藉由將一等份的已知口腔保健組成酸化至約pH 0,以有機溶劑例如乙醚萃取游離的有機酸,及以校準GC
使用酸之矽酯衍生物分析萃取物來測定。更佳地,漱口水或產品中的調配物係含有0.3至1.0%的葡糖酸或其鹽(亦即葡糖酸鹽)。
本發明之漱口水或產品較佳地亦可包括氯離子,較佳地將離子溶解在組成物或包括在產品內調配物之一的水相中。氯化物含量[Cl-
]以ppm表示之較佳的範圍,以組成物為基準,係在0.7[Sn][Cl-
]0.5[Sn]範圍內。氯化物含量可以電位測定滴定來測量(參見實例8)。氯化物可以例如氯化鈉、氯化鈣或氯化亞錫來添加,其中以後者為較佳。
漱口水或產品內的調配物中另外的視需要組份可為,例如:
-調味劑和清涼風味劑,例如香豆精、香草精、精油(例如椒薄荷油、綠薄荷油、大茴香油、薄荷醇、茴香醇或柑橘油)或其他精華(例如蘋果、大葉桉或綠薄荷精華)。這些調味劑,以漱口水或產品中其他的調配物為基準,可以0%至0.5%,較佳地0.03%至0.3%存在。
-甜味劑,特別是人工甜味劑例如糖精、阿糖精(acesulfam)、紐甜(neotam)、賽克拉美(cyclamate)或蔗糖素(sucralose);天然高倍甜味劑例如索馬甜(thaumatin)、甜菊糖(stevioside)或甘草甜素(glycyrrhizin);或異於C(3-5)
糖醇之糖醇,例如山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇或甘露糖醇。這些,以漱口水
或產品內其他的調配物為基準,可以0%至0.2%,較佳地0.005%至0.1%之量存在。
-抗細菌劑及/或防腐劑,例如氯己定(chlorhexidine)、三氯沙(triclosan)、四級銨化合物(例如苯紮氯銨(benzalkonium chloride)或對羥基苯甲酸酯(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯)。抗微生物之量,以漱口水或產品中其他的調配物為基準,典型地係從0至約0.5%,較佳地0.05至0.1%。
-乳化劑或增溶劑,主要係與上述調味劑及/或抗細菌劑連用,上述調味劑及/或抗細菌劑通常在水性媒劑中溶解性低。此等乳化劑之實例有中性界面活性劑(例如氫化蓖麻油聚氧乙烯醚或糖類之脂肪酸)、陰離子界面活性劑(例如月桂基硫酸鈉)、陽離子界面活性劑(例如式(I)之銨陽離子)或兩性離子界面活性劑。這些界面活性劑或增溶劑,以漱口水或產品中其他的調配物為基準,典型地係以0%至2%,較佳地0.2%至1.5%之量存在。
-觸變劑,例如可溶性等級之羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或黏蛋白,以有效給予漱口水或產品中其他調配物觸變性之量。
-安定劑,例如聚乙烯吡咯酮。
此漱口水或產品希望係用於抗腐蝕性牙齒去礦化。就此目的,其適合地係以含組成物及向使用此組成物之對象揭示該組成物係用於或有效對抗腐蝕性牙
齒去礦化之人們可讀取的說明之套組來提供。這些說明可直接印在包含此組成物之容器上(例如牙膏管或漱口水瓶),或其可印在包裹或黏貼容器之標籤上。其亦可印在包裝上,例如包封容器之瓦楞紙盒。最後,其可印在傳單上(包裝說明書),包含於套組中。
本發明之漱口水、產品或套組係用於對抗,及有效用於治療或預防,特別是預防由食物酸(亦即源自食物之酸)或由內生性酸例如胃液(鹽酸)所造成的腐蝕性牙齒去礦化。在本申請書之內文中「食物酸」被認為是具5.0或更低之pKa值(或第一pKa值,若為多基的)的酸。因此,實例有檸檬酸(例如來自水果)、酒石酸(例如來自酒)、草酸(例如來自大黃(rhubarb))、磷酸(例如來自非酒精性飲料)、水合二氧化硫(例如來自酒)和胺基酸。
本發明之漱口水、產品或套組可於需要此預防或治療之對象中用於預防或治療腐蝕性牙齒去礦化。「治療」較佳地在本處係理解為所謂的「二級預防」,其為一種對出現早期或中期腐蝕性牙齒去礦化之對象的治療,用以減緩去礦化之進一步惡化。
需要預防之病患為具有至少一種下列習慣或1)-5)狀況之對象:1)經常性食用酸性食物,特別是酸性飲料,例如非酒精性飲料者;2)患有逆流疾病或暴食症者,
3)清潔牙齒至基本上移除所有牙齒表面上的唾液薄膜之程度者;4)其唾液的化學性質異常,特別是例如鈣及/或磷酸鹽低於正常量,或低於正常緩衝能力者;5)唾液產生不足者(口乾症患者)。
特言之,需要預防之病患應了解為具有1)項與3)至5)項其中一項組合之患者,或具有2)項與3)至5)項其中一項組合之患者。需要治療,特別是需要上述二級預防之病患,為具有至少上述1)-5)項之一,或具有1)項與3)至5)項其中一項組合之患者,或具有2)項與3)至5)項其中一項組合之患者;及另外顯示早期或中期腐蝕性牙齒去礦化現象之患者。
如全文所用,範圍係用於速記供描述在此範圍內(包括其邊界值)的各個和每個值。在此範圍內的任何值皆可選作此範圍的最終值,此外,所有文中所引述的參考文獻其全文係以引用的方式併入本文中。在本文揭示文與所引述的參考文獻的定義有衝突時,則以本揭示文為主。
除非另有說明否則文中和說明書之其他地方所表示的所有百分比和量,應了解係指重量百分比。所給予的量係以物質之有效重量為基準。
本發明現在將以下列非限定實例進一步說明。在
實例中「AmF」或「AmF 297」係指胺氫氟酸鹽奧拉氟(OLAFLUR)。
實例1:適合本發明用途和方法之漱口水
下表1中係給予其所有編號的漱口水。包括本發明組合之漱口水係以粗體字表示。其他的漱口水為比較性漱口水。
實例2:含本發明組合的漱口水之活體外去礦化試驗
受試的口腔保健組成物為實例1表1中的所有組成物,亦即2種含本發明組成物之漱口水,5種比較性漱口水及一種負對照和一種正對照漱口水,因此有9種不同的試驗組成物。
試驗係於從拔除的第三臼齒所切取之108個縱向琺瑯質樣本中進行,將這些樣本,配合上述9種試驗組成物,分配給9個組。因此各試驗組成物可取得12個樣本。琺瑯質樣本係如下所製備:從牙齒移除任何殘餘的軟組織和牙根。從各剩餘的牙冠表面以縱向割除4個約1 mm厚的樣本(使用Exact切割系統,"Exact Apparatebau",Norderstedt,Germany),得到至少3 x 3 mm之平坦的試驗表面,首先將此試驗表面使用標稱粒徑12 μm之磨砂紙(Leco,St.Joseph,USA)拋光,然後使用標稱粒徑5 μm之磨砂紙(Leco,St.Joseph,USA)拋光。所有切割和拋光操作係在充分的水冷卻下進行。以此法製備108個琺瑯質樣本,並使用光固化黏著劑(Technovit 7230 VLC,Kulzer-Exact,Wehrheim,Germany)黏在載玻片上。將一半的各試驗表面以光固化黏著劑覆蓋,剩餘未覆蓋的試驗面積部分小心地檢查是否有黏著劑汙染。將所製備的樣本儲存在100%相對濕度之濕度箱中,直到以後使用。
將9個樣本組進行10天(2 x 5工作天)每天使用0.05 M檸檬酸去礦化處理及9種試驗組成物其中一種處理之順序。就此,將承載琺瑯質樣本之載玻片插入載體中(著色架,Schott,Mainz,Germany),使承載琺瑯質樣本之載玻片容易浸入處理和去礦化溶液中。每天的程序包括首先5分鐘的腐蝕性去礦化處理,然後以所指的試驗組成物處理2分鐘,然後在與第一次去礦
化處理之相同條件下另再進行5次去礦化處理,及最後在與第一次所指的試驗組成物處理之相同條件下,以所指的試驗組成物做最後處理。在每次處理後(腐蝕或試驗溶液),將樣本以水沖洗1分鐘。在沒有以腐蝕溶液或所指的試驗組成物處理時,則將樣本係插入該載體中,儲存於每公升溶液含0.4 g H3
PO4
、1.5 g KCl、1 g NaHCO3
和0.2 g CaCl2
之該水性再礦化溶液中。
在該10天的試驗期過後,將保護塗層從受保護的半邊試驗面積移除,並以輪廓儀測定未保護的半邊試驗面積所流失的琺瑯質礦物質。去礦化程度之輪廓測定值為樣本表面參照部分和試驗部分間的高度差異之測量值,測定探針垂直和水平移動期間的高度輪廓(D-輪廓)。測量長度為0.75 mm。琺瑯質樣本之高度輪廓係以Perthometer S8P(Perthen Mahr,Goettingen,Germany)以光學探針(Rodenstock,Munich,Germany)來測量。將含黏有琺瑯質樣本之目標載玻片以可膜製質量固定在xy-table的輪廓儀上。各樣本係進行三次輪廓追蹤。使用特定的軟體(Perthometer Concept 4.0,Perthen Mahr,Goettingen,Germany)評估輪廓蹤跡,以此軟體,藉由線性迴歸測定二種高度線。第一種係來自樣本參照區所發現的高度輪廓,讓輪廓之陣列以x-y坐標軸系統呈現。第二種線性迴歸高度係由樣本試驗區之高度輪廓所測定。就二個線性迴歸測定值,係將參照(或試驗)區界限低於0.2 mm距離的部分忽略。二
條線性迴歸線之中心點(以微米表示)間的高度差,由各樣本三次操作之平均,係視為該樣本之去礦化程度。
檢驗所得到的數據之充分常態分佈(Kolmogorov-Smirnov試驗)。由簡單變異分析(ANOVA)以TuKey之事後比較試驗(posthoc test)進行各試驗溶液之所有先證者的結果比較。所得到的結果(來自個試驗組成物之12個樣本的平均和標準差SD)係如下表2:
從表2可看出,添加幾丁聚醣/幾丁聚醣鹽和氟離子組合物至漱口水中(編號7)得到比負對照(編號9)更有效的漱口水,亦即其減少琺瑯質流失。此結果與先
前技術相反,在先前技術中,當單獨使用幾丁聚醣時未見到任何效果(參見開端部分先前技術之論述)。當另外加入氟化亞錫及/或氯化亞錫形式之溶解性錫時(編號5),則此漱口水之功效比其他比較性的漱口水在統計顯著上更佳。此顯示,使用幾丁聚醣和氟化物之組合得到更具重現效應之漱口水,因可能係衍生自編號7中所觀察到非常狹窄的分佈;在具有幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽+氟化物+溶解性錫之三元組合的漱口水中(編號5)亦大半保持此再現性。表2亦顯示將幾丁聚醣加至已含有氟離子和溶解性錫之漱口水中,增加了此修飾漱口水(編號3對編號5)之功效,此項再次與先前技術單獨用幾丁聚醣所觀察到的相反。表2另外亦顯示加入一些幾丁聚醣或其醫藥上可接受鹽,在某一溶解性錫的含量下,比另再增加溶解性錫之量時,功效上更明顯增加(編號1、6、2和4,對編號5)。表2亦顯示加入已知的成膜劑PVP(取代幾丁聚醣)至含亞錫離子和氟化物組合物之漱口水中,並不會使功效增加(編號1對編號6)。此顯示,幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽之作用機制並非,或非僅藉由在牙齒的表面形成薄膜。
實例3:以X-光螢光分析儀測定口腔保健組成物中溶解性錫[Sn]之總含量
使用Thermo Noran QuanX之x-光螢光分析儀。測
定二種溶液:
溶液1:將5 g的口腔保健組成物直接填入XRF-杯中。然後將XRF-杯以聚乙烯膜用適當的鎖緊圈密封及接著插至儀器的自動取樣器中。
溶液2係如溶液1,但含已知量之另加入的亞錫鹽[△Sn],在80%至120%範圍內之樣本溶液之[Sn]預期ppm值。
將溶液1和2各以x-光以50 kV激發,使用銅濾光器、25.193 keV之Kα
-線照射600秒。溶液1之螢光強度波峰下的積分面積為A1
,而溶液2之螢光強度波峰下的積分面積為A2
。
如下得到以組成物為基準之溶解性錫的ppm含量[Sn]
實例4:測量口腔保健組成物中+II形式氧化態之溶解性錫
使用組合的瑞士Metrohm之6.1204.310型鉑電極和Metrohm之Titrando 809電位計。根據手冊進行電極校正。
於100 ml容器內精確稱取10.0000 g的口腔保健組成物(±0.1 mg),並加入40 ml水、5 ml 32% HCl和已知等份v(ml)之標準0.05 M KI3
溶液,使加入的碘
超過樣本中所含的+II形式氧化態之錫(典型的v值為5 ml)。
將電極浸入樣本溶液中並將剩餘未被+II形式氧化態之錫還原成I-
的碘以標準的0.1M Na2
S2
O3
溶液返滴定至滴定終點。所用的Na2
S2
O3
溶液之ml量為v1
。
如下得到以口腔組成物為基準之樣本中所含的+II形式氧化態之錫[Sn+II
](以ppm表示)[Sn+II
]=593.45(v-v1
)
實例5:口腔保健組成物中電位測量之氟化物測定
使用瑞士Metrohm之6.0502.150型的氟化物選擇性電極、瑞士Metrohm之pH/離子計692和瑞士Metrohm之6.0750.100型Ag/AgCl參考電極。
需要一總離子濃度調整緩衝液(TISAB)並如下製作:製備一160 mg NaOH溶於2公升水的溶液(溶液1);將25 g 1,2-二胺基環己烷-N,N,N’,N’-四乙酸、290 g NaCl和285 ml冰乙酸溶於2公升的水中(溶液2);然後將如溶液1和2混合並以水加至5公升。
根據pH/離子計之手冊進行氟化物選擇性電極之校正。
將1.0000 g±0.1 mg的口腔保健組成物置於50 ml塑膠容器中精確秤重並以水加至重量20.0000 g±0.1
mg,並加入20 ml的上述TISAB緩衝液。根據pH/離子計之手冊,將氟化物選擇性電極和參考電極浸入樣本中並於5分鐘後讀出電位。將測量的反應值乘以40(從口腔保健組成物至測量樣本之總稀釋因數),並除以口腔保健組成物樣本之克重,計算出氟化物之ppm濃度。
實例6:測定口腔保健組成物中式R-NH+
Ra
-[(CH2
)u
-NH+
Rb
]v
-Rc
之銨陽離子,其中Ra
、Rc
=氫及v=0或其中Rb
、Rc
=氫及v=1
此測量係以茚三酮(ninhydrine)染色後使用光密度定量於逆相HPTLC板上進行。
過程:茚三酮溶液:將2 g的茚三酮(純)溶於1000 ml的純乙醇中。此溶液必須於4℃儲存在玻璃瓶中(最長儲存時間:1個月)。
將一精確已知量之對應的純胺氫氟酸鹽溶於純甲醇中,製備一測定用的參照銨陽離子溶液,產生一以溶液為基準,含約3000ppm範圍內精確已知含量的氟化胺之溶液。以下將此參照溶液稱為R。
樣本溶液:於25 ml的測量燒瓶中精確秤取(至0.1 mg內)M量之約1 g的口腔保健組成物,並以純甲醇加滿體積。暴露於超聲輻射約20分鐘。將此溶液稱為S。
此HPTLC板為Silicagel 60無螢光指示器,10 x 20 cm(Merck型號5626)。
使用Linomat IV(Camag,瑞士)塗敷器,根據下列路徑流程將參照溶液和樣本溶液塗覆在HPTLC板上:
各路徑在板上具有4 mm之起始寬度;二路徑間之起始距離為5 mm,而最外面的路徑與板子相鄰邊界之起始距離為11 mm。
此板係以9:1(v/v)之乙醇:25%氨水做為溶離劑展開,至約6 cm的遷移(在這些條件下,例如其中Ra
、Rc
=氫及R=9-十八烯-1-基之式(I)銨陽離子,遷移至Rf
值約0.6)。然後將此板浸入茚三酮溶液中10分鐘並於100℃乾燥10分鐘。
計算:以波長480 nm之光,使用TLC掃描器3(CAMAG,瑞士)就光密度評估所有展開點之面積。
使用路徑1、3、5、7和9所得到的面積,得到面積對氟化胺μg量之第1趨近拋物線校正區線。由路徑11、13、15、17和19得到第2此校正曲線。
使用第1校正曲線將樣本路徑2、6、10、14和18之平均面積轉變為氟化胺之μg量[am1]。使用第2校正曲線將樣本路徑4、8、12、16和20之平均面積同樣地轉變為氟化胺之μg量[am2]。
然後如下得到以口腔保健組成物為基準之式(I)的銨陽離子含量I ppm:
其中M、[am1]和[am2]係如上所定義。MW為用於製備R溶液之純氟化胺的分子量,且v係如式(I)所定義。
實例7:測定口腔保健組成物中衍生自氟化胺的式R-NH+
Ra
-[(CH2
)u
-NH+
Rb
]v
-Rc
之銨陽離子
本實例之製程可應用於不屬於實例6標題所賦予的定義內之所有其他式(I)銨陽離子。此測量係以柏林藍(Berlin Blue)染色後於逆相HPTLC板上進行。
柏林藍溶液:將4 g的純六氰鐵(III)酸鉀溶於150 ml蒸餾水並加入350 ml的純丙酮。將7.5 g純氯化鐵(III)六水合物個別溶於500 ml醇乙醇中。在使用前即刻將各40 ml的二種溶液和80 ml的純乙醇混合。
將一精確已知量之對應的純胺氫氟酸鹽溶於純甲醇中,製備一測定用的參照銨陽離子溶液,產生一以溶液為基準,含約500 ppm範圍內精確已知含量的氟化胺之溶液。以下將此參照溶液稱為R。
樣本溶液:於100 ml的測量燒瓶中精確秤取(至0.1 mg內)M量之約1 g的口腔保健組成物,並以純甲醇加滿體積。暴露於超聲輻射約15分鐘。將此溶液稱為S。
此HPTLC板為Silicagel 60無螢光指示器,10 x 20 cm(Merck型號5626)。
使用Linomat IV(Camag,瑞士)塗敷器,根據下列路徑流程將參照溶液和樣本溶液塗覆在HPTLC板上:
各路徑在板上具有4 mm之起始寬度;二路徑間之起始距離為5 mm,而最外面的路徑與板子相鄰邊界之起始距離為11 mm。
此板係以3:3:3:1(v/v/v/v)之乙醇正戊烷:乙醇:
乙醚:25%氨水做為溶離劑展開,至約6 cm的遷移(在這些條件下,例如其中Ra
、Rb
、Rc
=2-羥乙基,R=9-十八烯-1-基,v=1及u=3之式(I)銨陽離子,遷移至Rf
值約0.8)。然後將此板浸入柏林藍溶液中10分鐘並於100℃乾燥10分鐘。
計算:以波長592 nm之光,使用TLC掃描器3(CAMAG,瑞士)就光密度評估所有展開點之面積。
使用路徑1、3、5、7和9所得到的面積,得到面積對氟化胺μg量之第1趨近拋物線校正區線。由路徑11、13、15、17和19得到第2此校正曲線。
使用第1校正曲線將樣本路徑2、6、10、14和18之平均面積轉變為氟化胺之μg量[am1]。使用第2校正曲線將樣本路徑4、8、12、16和20之平均面積同樣地轉變為氟化胺之μg量[am2]。
然後如下得到以口腔保健組成物為基準之式(I)的銨陽離子含量I ppm:
其中M、[am1]和[am2]係如上所定義。MW為用於製備R溶液之純氟化胺的分子量,且v係如式(I)所定義。
實例8:口腔保健組成物中氯化物之電位測定
使用組合的瑞士Metrohm之6.0350.100型銀/氯化
銀電極和瑞士Metrohm之Titrando 809電位計。根據手冊進行電極校正。
於100 ml塑膠容器內精確稱取1000±0.1 mg的口腔保健組成物,並加入50 ml水和2 ml 65%硝酸。
將電極浸入樣本中並將此樣本以標準的0.1M硝酸銀溶液滴定至滴定終點。所用的硝酸銀體積之ml量為v。
如下得到以口腔組成物為基準包含在樣本中之氯化物[Cl-
](以ppm表示):[Cl-
]=354.5 v
實例9:測定幾丁聚醣樣本之去乙醯化程度(DDA)
使用NaOH作為滴定劑,直接以滴定於全質子化的幾丁聚醣樣本上測定DDA。pH範圍介於3.75至8.00間之所用的NaOH量可用來計算幾丁聚醣樣本中之去乙醯化程度。使用最大20目數(mesh)孔徑之粉末形式的幾丁聚醣,若需要,事先研磨幾丁聚醣,得到此粒徑。精確地秤取100.0 mg的此幾丁聚醣粉末(折算成乾物重),溶於25 ml的0.06 M HCl並於室溫攪拌1小時直到完全溶解。然後將溶液以25 ml的去離子水稀釋至50 ml。溶液的pH目前為約1.9。將此溶液從滴定管以標準化0.1000 N NaOH溶液於攪拌下,使用校正過的玻璃pH電極滴定,直到溶液達到3.75之pH。於此點讀取到的滴定管體積(以ml表示)為V1
。持續以標
準化0.1000 N NaOH溶液於攪拌下滴定,直到溶液具有8.00之pH,保持10秒穩定。於此點讀取到的滴定管體積(以ml表示)為V2
。然後根據下式計算DDA:
其中V1
為在pH=3.75讀取到的滴定管體積,V2
為在pH=8.00穩定10秒所讀取到的滴定管體積,N為之莫耳/升濃度,亦即0.1000莫耳/升,及W1
為濕度校正的幾丁聚醣之秤取量,亦即100.0 mg。
Claims (9)
- 一種用於對抗腐蝕性牙齒去礦化之漱口水,其包括:0.05%至5%溶解性幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽,其為完全無懸浮或沉降的固體;150至1000ppm溶解性錫;和200至2000ppm溶解性氟離子。
- 如申請專利範圍第1項之漱口水,其用於預防腐蝕性牙齒去礦化或治療受腐蝕性牙齒去礦化影響之牙齒。
- 如申請專利範圍第1項之漱口水,其中該幾丁聚醣係包括未修飾的幾丁聚醣。
- 如申請專利範圍第1項之漱口水,以漱口水為基準,其包括250至1000ppm之溶解性氟離子、0.05至0.3%之溶解性幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽、150至800ppm之溶解性錫、5至20%之甘油和0.3至5%之葡萄糖酸。
- 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之漱口水的用途,係用於製備預防或治療供預防腐蝕性牙齒去礦化或供治療受腐蝕性牙齒去礦化影響之 牙齒的口腔保健產品。
- 一種口腔保健產品,其含有如申請專利範圍第1至4項中任一項之漱口水,其中作為抗腐蝕性牙齒去礦化劑之氟離子、溶解性錫及幾丁聚醣或其醫藥上可接受酸加成鹽係作為同時投予組合,用於預防或治療腐蝕性牙齒去礦化。
- 如申請專利範圍第6項之口腔保健產品,其進一步包含一容器,其包含該漱口水,且帶有揭示該漱口水係用於對抗腐蝕性牙齒去礦化之人們可讀取的說明。
- 如申請專利範圍第6項之口腔保健產品,其進一步包含一包裝,其包含一容器,該容器包含該漱口水,且該包裝係帶有揭示該漱口水係用於對抗腐蝕性牙齒去礦化之人們可讀取的說明。
- 如申請專利範圍第6項之口腔保健產品,其進一步包含一包裝,其包含一容器和一傳單,該容器包含該漱口水,且該傳單係帶有揭示該漱口水係用於對抗腐蝕性牙齒去礦化之人們可讀取的說明。
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