CN103596544A

CN103596544A - 口腔清洗剂组合物

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Publication number: CN103596544A
Application number: CN201180067874.3A
Authority: CN
Inventors: D·莫亚阿吉拉戈斯; C·谢菲尔; T·马图尔; A·布鲁内拉
Original assignee: Gaba International Holding AG
Current assignee: Gaba International Holding AG
Priority date: 2011-02-18
Filing date: 2011-02-18
Publication date: 2014-02-19
Anticipated expiration: 2031-02-18
Also published as: CA2826050C; RU2570388C2; JP5894608B2; AU2011359109A1; JP2014505711A; RU2013142352A; SG192256A1; MX2013009489A; WO2012110107A1; MX344362B; CA2826050A1; CN103596544B; AU2011359109B2; US9370479B2; BR112013021155A2; MY162832A; EP2675424B1; BR112013021155B1; US20130319883A1; EP2675424A1

Abstract

包含壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐和氟化物离子的口腔清洗剂，其用于对抗腐蚀性牙齿脱矿，以及包含壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐和氟化物离子的套盒，其中两种活性剂中的一种包含在所述口腔清洗剂中。所述口腔清洗剂可进一步包含溶解的锡，特别是亚锡离子。在由柠檬酸引起的腐蚀性牙齿脱矿的治疗或预防中检验包含壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐和氟化物离子的口腔清洗剂。

Description

口腔清洗剂组合物

发明领域

本发明涉及口腔清洗剂在治疗或预防酸性介质中的腐蚀性牙齿脱矿中的用途，所述腐蚀性牙齿脱矿由食物酸或内源酸例如胃液引起。

发明背景

存在三种主要的酸来源可能引起牙齿脱矿。第一种来源是由来自食物残渣的由致龋口腔细菌产生的酸。这些酸是来源于由口腔细菌代谢产生的食物残渣的碳水化合物的羧酸。这类酸相当弱，但是在牙齿上长期作用。第二种来源是外源食物酸，其存在于食品本身，特别是在水果、果汁或人造软饮料、或沙拉酱中。第三种来源是内源酸，特别是含有盐酸的胃液，其在呕吐过程中可与牙齿接触，例如在暴食症患者或返流疾病患者中。这些后两种类型的酸相当强，但仅短时间作用于牙齿。由后两种类型的酸引起的牙齿脱矿称为“腐蚀性牙齿脱矿”，并且其与致龋口腔细菌无关。由于在过去的时间里含酸的软饮料在消费者中越来越受欢迎，由食物酸引起的腐蚀性牙齿脱矿问题变得越来越严重，现在总人群中的很大比例受其困扰。同样地，越来越多的(主要是女性)患者患上了暴食症。腐蚀性牙齿脱矿在相当长的时间内没有引起受困扰患者的注意，因此其病理状况通常仅仅是在很晚期才得到诊断。由于腐蚀性牙齿脱矿被认为是不可逆的(与致龋细菌引起的牙齿脱矿相反)，必须首先阻止其发生，或者如果其已经发生，必须阻止其进一步发展或减缓其发展。

氟化物常用于口腔护理产品例如牙膏、牙用凝胶或口腔清洗剂中。人们早已知道氟化物离子，任选地与亚锡离子组合例如以氟化亚锡的形式，对于预防腐蚀性牙齿脱矿是有益的。

有时在口腔护理中使用或研究壳聚糖。GB2132889A描述了含有甲壳质衍生物例如壳聚糖的口腔护理产品，并公开了甲壳质或壳聚糖可以治疗或预防龋齿、牙周溃坏和口臭，和在洁齿剂中壳聚糖盐可以掩盖二氧化硅研磨剂的味道。WO02／17868A描述了包含壳聚糖微胶囊的口腔和牙齿卫生制剂，所述微胶囊载有活性剂，其尤其可以是氟化亚锡。其组合物被认为对龋齿、牙周病和牙菌斑具有防护作用，并具有抗炎的作用。WO03／042251A公开了组合物，例如口腔护理组合物，其含有纳米大小纤维形式的壳聚糖，其还可含有氟化物源。这些组合物被认为改善整体的牙龈和牙齿健康，适于治疗口臭和牙龈炎，减少牙齿着色，提供抗龋齿、抗牙菌斑和抗牙垢的益处，抑制致龋细菌，抑制由唾液微生物产生的硫化氢和挥发性的有气味的有机硫化物化合物。对于壳聚糖本身，认为它具有成膜和pH缓冲性能。JP2006／241122A公开了组合物，其可以是口腔护理组合物，其含有葡萄糖胺和／或壳聚糖寡糖和包含氟离子源的补充矿质促进成分。“补充矿质”是在由变形链球菌产生的龋齿损伤情况下进行的。WO2008／121518A公开了多聚体的微胶囊，其优选可以是壳聚糖微胶囊，并且其可用于可含有氟化物源的洁齿剂中。胶囊还可以含有季铵盐。所述组合物被认为是抗菌的。近来德国市场上出现了一种称为“Chitodent”的牙膏。根据其广告，它含有甲壳质、壳聚糖和银离子，但是不含氟化物。Stamford Arnaud TM等J Dent38(2010)848-852研究了在人牙齿样品中壳聚糖的补充矿质效果，所述牙齿样品用pH4.0和4.8醋酸盐缓冲液脱矿，其是一种龋齿相关的脱矿模型。Ganss C，Schlüter S.Quintessenz61(2010)1203-1210讨论了针对腐蚀性牙齿脱矿征兆的预期的新药剂并提到了壳聚糖，但是指出其“迄今为止还未获得其活性证据”。在Neutard等在第57届龋齿研究欧洲组织会议(ORCA，Montpellier，法国，2010年7月)推出的海报上，测定了一些含氟化物的牙膏和一些“特别的免费的不含氟化物的牙膏”(其中有上述提及的Chitodent)在预防腐蚀性牙齿脱矿中的活性。作者得出结论“不含氟化物的制剂没有显著效果”和“特别制剂与传统产品相比并没有优势或者效果更差”。

本申请寻求提供针对由强食物酸或强内源酸例如胃液引起的腐蚀性牙齿脱矿的新的治疗和预防路线。

发明简述

所设定的任务通过包含溶解的壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐和溶解的氟化物离子的口腔清洗剂得以解决，其用于对抗腐蚀性牙齿脱矿。

本发明的更多目的为：

一种套盒，其包括：

a)包含溶解的壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐和溶解的氟化物离子的口腔清洗剂；和

b1)含有所述口腔清洗剂并带有公开所述口腔清洗剂用于对抗腐蚀性牙齿脱矿的人可读说明的容器，或者

b2)含有容器的包装，所述容器包含所述口腔清洗剂，并且所述包装带有公开所述口腔清洗剂用于对抗腐蚀性牙齿脱矿的人可读说明，或者

b3)含有容器和散页说明书的包装，所述容器包含所述洁齿剂，并且所述散页说明书带有公开所述口腔清洗剂用于对抗腐蚀性牙齿脱矿的人可读说明。

用于在需要预防腐蚀性牙齿脱矿或治疗受到腐蚀性牙齿脱矿影响的牙齿的患者中进行所述预防或治疗的方法，其包括将患者的牙齿与包含溶解的壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐和溶解的氟化物离子的口腔清洗剂接触。

口腔护理制品，其包含作为抗腐蚀性牙齿脱矿试剂的氟化物离子以及壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐作为组合，用于同时、单独或相继给予预防或治疗腐蚀性牙齿脱矿，条件是所述口腔护理制品含有口腔清洗剂，并且氟化物离子或壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐溶解于所述口腔清洗剂中。

口腔清洗剂，其包含200-2000ppm(优选250-1000ppm)溶解的氟化物离子、0.05-5％溶解的壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐、150-1000ppm溶解的锡、5-20％的甘油和0.3-5％的葡糖酸盐，全部基于口腔清洗剂计。

所有这些目的的优选实施方案如各个从属权利要求所述并在下文中描述。

本发明适用性的其它领域从下文提供的详述中将变得显而易见。应当理解地是，当表示本发明优选实施方案时，详述和具体的实施例仅意指说明的目的而非限制本发明的范围。

发明详述

下面优选实施方案的描述在本质上仅为例证性的，决不意指限制本发明、其应用或用途。

本发明需要作为第一种基本组分的壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐。壳聚糖可衍生于甲壳质，其例如源自海洋甲壳类动物(例如蟹、虾、对虾、磷虾、龙虾、螯虾、藤壶、桡足动物)的壳、源自昆虫或源自真菌。壳聚糖可优选具有50％-99％、更优选70％-95％和甚至更优选75％-90％的脱乙酰度(DDA)。壳聚糖样品的DDA(以百分比表示)可以通过实施例9中描述的滴定法获得。壳聚糖的优选形式是其脱乙酰氨基被药学上可接受的酸质子化，形成壳聚糖的药学上可接受的酸加成盐。质子化程度，即质子化的脱乙酰氨基的摩尔分数，优选在80摩尔％-99摩尔％的范围内，更优选在90摩尔％-95摩尔％的范围内。作为可用于形成其药学上可接受的酸加成盐的药学上可接受的酸，可以举出无机氢卤酸，例如盐酸或氢氟酸；无机含氧酸，例如硫酸、磷酸或硝酸；或有机羧酸。壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐优选具有5000-1000000道尔顿范围的平均分子量，更优选为5000-500000道尔顿范围，特别优选为100000-400000道尔顿范围。该平均分子量和分子量分布可通过使用例如N-乙酰基-D-葡萄糖胺寡聚物和普鲁兰多糖保留时间标准的凝胶渗透色谱的已知方法测定，或者可通过使用多角度激光散射(MALLS)检测器的已知方法测定。

优选地，壳聚糖不用另外的官能团例如亲水性或带电侧基、N-羧甲基、N，N-二羧甲基、N-亚甲基膦酸、N-甲基、N-单羧丁基、N，N-二羧丁基、5-甲基吡咯烷酮和N-三甲基进一步化学修饰。这被称为未修饰的壳聚糖。

本发明需要作为第二种基本组分的氟化物离子。所述氟化物离子可以口腔护理组合物中通常使用的任何氟化物离子源的形式使用，例如氟化亚锡、氟化钠、氟化胺或氢氟酸。

壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐和氟化物离子可以被包含在单一的口腔清洗剂中，其包含它们作为“固定的”组合。另一方面，它们可以被包含在单独的口腔护理制剂中，其中一种制剂含有壳聚糖和／或其药学上可接受的盐，另一种口腔护理制剂含有氟化物，条件是所述两种试剂中的至少一种被包含在口腔清洗剂中。这种口腔护理制剂套盒，在下文中也被称为“口腔护理制品”，或者简称为“制品”，其可设计为同时给予(即所述两种制剂由同一个患者同时使用)、或者单独给予(即所述两种制剂由同一个患者独立地使用，但是不按特定的剂量方案)、或者相继给予(即所述两种制剂由同一个患者相继使用，特别是一种紧接着另一种，特别是按特定的剂量方案)。

用于所述制品的实例为套盒，其包含作为第一种口腔护理制剂的口腔清洗剂，所述口腔清洗剂由液相特别是水相组成并含有溶解的壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐；和包含作为第二种制剂的牙膏，所述牙膏含有溶解在液相优选水相的氟化物离子。在这实例性的套盒中，还有可能将氟化离子包含到口腔清洗剂中以及通过溶解于牙膏的液相而将壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐包含到牙膏中。在这两种不同形式的任一种中，任选地并且优选地可存在前述的可溶性锡，所述锡也优选溶解于口腔清洗剂中或者牙膏的液相中。在这些口腔清洗剂／牙膏套盒中，牙膏制剂可优选包含一种或多种研磨剂。这些研磨剂可以是无机研磨剂，例如沉淀的二氧化硅、氧化铝、不溶性碳酸盐(例如碳酸钙、磷酸钙、焦磷酸钙)、沸石或焦磷酸亚锡；或者有机研磨剂例如聚乙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、(甲基)丙烯酸酯和其他烯烃单体的共聚物、聚酰胺、脲-甲醛树脂、三聚氰胺-甲醛树脂、苯酚-甲醛树脂、固化粉末状环氧树脂或聚酯。还可以使用这些研磨剂的混合物。本领域技术人员熟知如何选择研磨剂的类型和数量。适用于本发明的牙膏还可包含基本上非研磨性的二氧化硅，其对牙膏制剂仅具有增稠效果。

所述制品优选设计为根据与常规的这种牙膏／口腔清洗剂制品类似的剂量方案，单独或序贯使用其两种制剂。

口腔清洗剂(当其是含有两种活性剂作为“固定的”组合的口腔清洗剂时)中或含有壳聚糖或其盐的口腔护理制剂(在具有两种或更多种口腔护理制剂的制品的情形下)中溶解的壳聚糖和／或其药学上可接受的酸加成盐的含量首先选择为至少是足够高，以致于当与氟化物离子联合时，与只具有氟化物离子的相同实验设置相比，观察到统计学显著的更高活性。“统计学显著的”应理解为置信限为5％的双侧Student'sT检验检测到氟化物离子和壳聚糖或其盐的组合与单独的氟化物离子之间在活性上的这种显著性差异。这种统计学显著的差异表明在氟化物离子和壳聚糖或其盐之间有协同作用。其次，溶解的壳聚糖和／或其药学上可接受的酸加成盐的含量选择为不高于使牙膏具有最高1000mPa·s的动态粘度。如果壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐包括在另一口腔护理制剂例如牙膏的液相中(在具有两种或更多种口腔护理制剂的制品的情形下)，其量应优选例如使得整体牙膏具有最多1500Pa·s的动态粘度。技术人员熟知如何根据pH、离子强度和口腔清洗剂或牙膏中其它影响粘度的组分选择壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐的合适的量、分子量和DDA，以获得其所需的动态粘度。基于口腔清洗剂或所涉及的制剂计，通常壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐的量优选为0.01-5％，更优选为0.05-1％，进一步更优选为0.1-0.7％。

口腔清洗剂(当其是包含两种活性剂作为“固定的”组合的口腔清洗剂时)或含氟化物的口腔护理制剂(在具有两种或更多种口腔护理制剂的制品的情形下)中的氟化物离子的含量优选为200-2000ppm，基于口腔清洗剂或所涉及的制剂计。如果在口腔清洗剂／牙膏套盒中氟化物离子包含在牙膏中，那么牙膏的氟化物离子浓度更优选为1000-1600ppm，基于所述牙膏计。氟化物离子的含量可以使用氟化物选择性电极用电位法测定(参见实施例5)。

氟化物离子和壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐溶解于由液相组成的口腔清洗剂中。口腔清洗剂，无论包含两种活性剂作为“固定的”组合，还是构成口腔护理制品的一部分并仅具有两种活性剂中的一种，其都仅由液相组成，因此基本上是清液，优选完全不含悬浮的或沉降的颗粒或者完全没有浑浊。包含在口腔护理制品中的除了口腔清洗剂的任何口腔护理制剂，例如牙膏，优选包含液相。液相优选为至少部分含水的。相应地，基于液相计，所述液相优选可以包含大约10％至大约90％、更优选大约25％至大约75％的水。对于口腔清洗剂的液相而言，可能的共溶剂为乙醇，基于所述液相计，其量通常为5-15％。口腔清洗剂可以具有生理学上可接受的pH，并且其优选足以完全溶解全部量的壳聚糖。通常这样的pH可以在大约3.0至大约6.0的范围内，优选大约4.0至大约5.0，更优选大约4.3至大约4.6。如果需要的话，口腔清洗剂的pH可以通过加入酸(例如盐酸)或碱(例如氢氧化钠)调节到所需的值。

口腔清洗剂和制品中的任何其他口腔护理制剂优选不含银，意思是基于所述组合物计，其包含优选少于0.05％、更优选少于0.001％的银。

由液相组成的口腔清洗剂或者具有液相并构成本发明的制品的一部分的任何制剂，进一步优选还包含溶解于所述液相的锡。本文所用的术语“溶解的锡”指包括氧化态+II和／或+IV形式并溶解于液相中的所有离子或非离子的锡物质。这种溶解的锡物质的实例是水合亚锡离子、氢氧化亚锡、亚锡和／或锡离子与配体的可溶性离子或非离子络合物(例如任选同时存在的C_(3-6)糖醇和／或任选同时存在的溶解的有机酸的阴离子共轭碱作为配体)和亚锡和／或锡离子的离子羟络合物。优选溶解的锡[Sn]的含量的60mol％或更高、更优选75mol％或更高是氧化态+II形式的锡。口腔清洗剂(当其为含有两种活性剂作为“固定的”组合物的口腔清洗剂)或含有氟化物离子或壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐的口腔护理制剂(在具有两种或更多种口腔护理制剂的制品的情形下)中的溶解的锡[Sn]的含量优选在150-1000ppm的范围内，更优选500-900ppm的范围内。对于制品中包含的牙膏而言，其优选为3000-4000ppm。溶解的锡的总含量可以用X-射线荧光法测定(参见实施例3)。氧化态+II形式的溶解的锡的含量可以通过电位法测定(参见实施例4)。溶解的锡可优选来自于药学上可接受的亚锡离子盐。实例为氯化亚锡、氟化亚锡、氢氧化亚锡、硫酸亚锡，其中优选氯化亚锡。

在为本发明的用途和方法而设计的口腔清洗剂和制品中，氟化物离子可以使用口腔护理领域常用的任何氟化盐，例如氟化亚锡、氟化钠、一氟磷酸钠和氟化胺。优选氟化物使用氟化钠和／或氟化胺，更优选使用氟化钠和氟化胺的混合物，使得来自氟化钠的氟化物离子：来自氟化胺的氟化物离子的量比在0.7∶1至1.4：1的范围内，更优选0.9：1至1.1：1。

在所有使用氟化胺的实施方案中，氟化胺优选包含式R-NH⁺R_a-[(CH₂)_u-NH⁺R_b]_v-R_c的铵阳离子，其中R是10-20个碳原子的饱和或不饱和的直链烃残基，v是0-1的整数，u是2-3的整数，R_a、R_b和R_c独立地选自氢和-CH₂CH₂OH。残基R可以具有偶数或奇数链长，考虑到生理学可接受性，优选具有偶数链长的残基R。所述残基优选是单不饱和的。具有偶数链长的饱和烃残基的实例是癸基、十二烷基(月桂基)、十四烷基(肉豆蔻基)、十六烷基(鲸蜡基、棕榈基)、十八烷基(硬脂基)和二十烷基。具有偶数链长的不饱和残基的实例是9-顺-十八碳烯-1-基(油烯基)、9-反-十八碳烯-1-基(反油基)、顺，顺-9，12-十八碳二烯-1-基(亚油基)、顺，顺，顺-9，12，15-十八碳三烯-1-基(亚麻基)或9-顺-二十碳烯-1-基(鳕油基)。更优选的是C₁₈烷基或C₁₈烯基，特别是9-顺-十八碳烯-1-基(油烯基)。本发明所有实施方案中最优选的阳离子是具有R=油烯基、R_a=R_b=R_c=-CH₂CH₂OH、v＝1和u=3，即其中氟化胺是奥拉氟(N-(9-顺-十八碳烯-1-基)-N，N′N′-三(羟乙基)-1，3-二氨基丙烷二氢氟化物)。铵阳离子的量可以按照实施例6或7测定。

本发明的口腔清洗剂和制品还可以包含一种或多种C_(3-6)糖醇。术语“C_(3-6)糖醇”是指包括所有具有总碳原子数n为3-6和分子式为C_nH_(2n+2)O_n的多元醇。优选这些糖醇是无环且无支链的。C_(3-5)糖醇的实例是甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇。当组合物是口腔清洗剂时，更优选通常为5-20％、优选5-15％的量的甘油，基于所述口腔清洗剂计。一种或多种C_(3-6)糖醇溶解于所述口腔清洗剂中或优选溶解于所述制品的一种制剂的液相中。

口腔清洗剂或包含在制品中的任何其他口腔护理制剂可以进一步包含有机酸和／或其盐，其作为缓冲体系的部分用以获得液相的上述生理学可接受的pH，或者作为溶解的锡物质(如果存在的话)的络合剂。所述有机酸(如果存在的话)优选为羧酸。其溶解于口腔清洗剂中或优选溶解于其他口腔护理制剂的液相中。术语“溶解的”在此处意指所述酸作为游离酸或者作为其阴离子共轭碱的药学上可接受的盐(可能是任一种情况)溶解于液相中。优选的有机酸亚组是可食用的包括羧酸根碳原子在内具有4-6个碳原子的二羧酸或三羧酸，例如琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸和己二酸；或者可食用的α-羟基C_(2-6)羧酸例如乙醇酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或葡糖酸。如果有机酸以药学上可接受的盐的形式溶解，则对应的阳离子可以是金属阳离子，例如来自于碱金属(例如钠或钾)、来自于碱土金属(例如镁或钙)或者来自于锌。当存在有机酸时，基于口腔清洗剂或制品中涉及的制剂计，其含量优选在0.01-10％范围内，优选0.05-5％，其上限可通过其在生理学可接受的pH的液相中的共轭碱盐的溶解度确定。可通过以下方法测定有机酸的总含量：将已知等分试样的口腔护理组合物酸化至pH约为0，用有机溶剂如乙醚萃取游离的有机酸，并用所述酸的硅酯衍生物通过校准GC分析萃取物。更优选口腔清洗剂或制品中的制剂含有0.3-1.0％的葡糖酸或其盐(即葡糖酸盐)。

本发明的口腔清洗剂或制品可优选还包含氯化物离子，优选是在组合物的液相中或在制品中的一种制剂的液相中溶解的离子。基于组合物计，氯化物含量[Cl^-](以ppm计)的优选范围为0.7[Sn]≥[Cl^-]≥0.5[Sn]。氯化物含量可以通过电位滴定法(参见实施例8)测定。可加入的氯化物为例如氯化钠、氯化钙或氯化亚锡，其中优选后者。

口腔清洗剂或制品中的制剂中的其他任选组分可以是例如：

-调味剂和清凉香料，例如香豆素、香兰素、香精油(例如薄荷油、绿薄荷油、茴香油、薄荷醇、茴香脑或柑桔油)或其他香精(例如苹果、桉树或绿薄荷香精)。基于口腔清洗剂或制品中的其他制剂计，这些调味剂可以以0-0.5％、优选0.03-0.3％存在。

-甜味剂，特别是人工甜味剂例如糖精、乙酰舒泛、纽甜(neotam)、环拉酸盐或三氯半乳蔗糖；天然高密度甜味剂例如竹芋蛋白、斯替维苷或甘草甜素；或者与C_(3-5)糖醇不同的糖醇，例如山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇或甘露糖醇。基于口腔清洗剂或制品内的其他制剂计，这些甜味剂可以以0-0.2％、优选0.005-0.1％的量存在。

-抗菌剂和／或防腐剂，例如氯已定、三氯生、季铵化合物(例如苯扎氯铵)或对羟基苯甲酸酯类(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)。基于口腔清洗剂或制品中的其他制剂计，抗菌剂的量通常为0-约0.5％、优选0.05-0.1％。

-乳化剂或增溶剂，其主要与上述的调味剂和／或抗菌剂有关，它们通常在水性介质中是低溶解性的。这种乳化剂的实例是中性表面活性剂(例如聚氧乙烯氢化蓖麻油或糖的脂肪酸)、阴离子表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠)、阳离子表面活性剂(例如式(I)的铵离子)或两性离子表面活性剂。基于口腔清洗剂或制品中的其他制剂计，这些表面活性剂或增溶剂通常可以以0-2％、优选0.2-1.5％的量存在。

-触变剂，例如可溶级的羟丙级甲基纤维素、羟乙基纤维素或粘蛋白，其量可有效使口腔清洗剂或制品中的其他制剂具有触变行为。

-稳定剂，例如聚乙烯吡咯烷酮。

所述口腔清洗剂或制品设计用于对抗腐蚀性牙齿脱矿。为了这个目的，将其合适地提供为包含组合物和人可读说明的套盒，所述人可读说明向使用所述组合物的患者说明所述组合物适用于或可有效对抗腐蚀性牙齿脱矿。这些说明可以直接印刷在包含组合物的容器(例如牙膏管或口腔清洗剂瓶)上，或者可以印刷在包裹或粘贴在容器上的标签上。其还可以印刷在装有容器的包装例如纸盒上。最后其可以印刷在散页说明书(包装说明书)上，放在套盒内。

本发明的口腔清洗剂、制品或套盒用于对抗腐蚀性牙齿脱矿，并有效治疗或预防，特别是预防腐蚀性牙齿脱矿，所述腐蚀性牙齿脱矿由食物酸(即源自食物的酸)或内源酸例如胃液(盐酸)导致。本申请所涉及的“食物酸”被认为是具有5.0或更小的pKa值(或者第一pKa值，如果为多元酸)的酸。由此，实施例为柠檬酸(例如来自水果)、酒石酸(例如来自酒)、草酸(例如来自大黄)、磷酸(例如来自软饮料)、水合二氧化硫(例如来自酒)和氨基酸。

本发明的口腔清洗剂、制品或套盒可用于在需要治疗或预防腐蚀性牙齿脱矿的受试者中进行所述预防或治疗。“治疗”在此处优选理解为所谓的“二级预防”，其是对表现为腐蚀性牙齿脱矿的早期或中期阶段的受试者的治疗，以减缓脱矿的进一步发展。

需要预防的患者是具有以下1)-5)种习惯或状况中至少一种的受试者：

1)他们规律性地消费酸性食物，特别是酸性饮料例如软饮料；

2)他们患有返流疾病或暴食症；

3)他们清洁牙齿至基本除去了其牙齿表面上所有的唾液薄膜的程度；

4)他们的唾液有异常的化学性质，特别是例如低于正常水平的钙和／或磷酸盐，或者低于正常的缓冲能力；

5)他们表现出唾液产量不足(口干燥症患者)。

需要预防的患者特别是指具有1)和3)-5)中的一种相组合的受试者，或者具有2)和3)-5)中的一种相组合的受试者。需要治疗的、特别是需要上述二级预防的患者是以下受试者：具有上述1)-5)中至少一种、或者具有1)和3)-5)中的一种相组合、或者具有2)和3)-5)中的一种相组合；并且进一步表现出腐蚀性牙齿脱矿早期或中期阶段迹象。

如全文所用，范围用作描述该范围内的每个和全部值，包括其边界值的简写形式。在范围内的任何值可选作该范围的端值。此外，本文引用的所有参考文献均通过引用以其整体结合到本文中。如果本文公开内容的定义和所引用参考文献中的定义相抵触，则以本文公开内容为准。

除非另有说明，本说明书此处及别处所表示的所有百分比和量应理解为重量百分比。给出的量是基于材料的活性重量(active weight)。

本发明将会进一步通过下述非限制性实施例予以解释。在实施例中“AmF”或“AmF297”表示氢氟化胺OLAFLUR。

实施例1：适于本发明用途和方法的口腔清洗剂。

口腔清洗剂通过其编号在下表1中给出。包含本发明组合的口腔清洗剂以黑体表示。其它为对比的口腔清洗剂。

表1

实施例2：包含本发明组合的口腔清洗剂体外脱矿测定。

测定的口腔护理组合物全部由实施例1的表1给出，即2种包含本发明组合的口腔清洗剂、5种对比口腔清洗剂以及1种阴性对照口腔清洗剂和1种阳性对照口腔清洗剂，因此9种不同的测试组合物。

在切自拔出的第三臼齿的108个纵向的牙釉质样品上进行体外测试，将这些样品分成9组，对应于上述9种测试组合物。因此对于每一种测试组合物，可用12个样品。按下制备牙釉质样品：从牙齿上去除剩余的软组织和根部。从每一个剩余的齿冠表面切离四个在轴向为约1mm厚的样品(使用精密切割系统，“Exact Apparatebau”，Norderstedt，Germany)，得到至少3×3mm的扁平测试表面。该测试表面首先用标称粒径12μm的砂纸(Leco，St.Joseph，USA)磨光，然后用标称粒径5μm的砂纸(Leco，St.Joseph，USA)磨光。所有切割和磨光操作在足够的水冷却下进行。所有108个牙釉质样品用这种方法制备，并使用光固化胶粘剂(Technovit7230VLC，Kulzer-Exact，Wehrheim，Germany)粘合在显微镜玻片上。每一测试表面的一半被光固化胶粘剂覆盖，剩余未覆盖部分的测试区域小心检查粘合的污染物。准备好的样品放置在相对湿度为100％的湿度箱中备用。

将9个样品组在10天(2×5个工作日)内每日经受以下处理顺序：使用0.05M柠檬酸脱矿处理和用9种测试组合物之一处理。于此，将载有牙釉质样品的显微镜玻片插入到支持物(colouring racks，Schott，Mainz，Germanay)上，所述支持物使载有牙釉质样品的显微镜玻片容易地浸没到处理和脱矿溶液中。每日顺序的组成为：首先腐蚀性脱矿处理5分钟，然后用涉及的测试组合物处理2分钟，然后在与第一次脱矿处理相同的条件下脱矿处理5次，最后在与第一次使用涉及的测试组合物处理相同的条件下使用涉及的测试组合物进行最终处理。在每一次处理(腐蚀或使用测试组合物)之后，样品用水清洗1分钟。当未用腐蚀溶液或涉及的测试组合物处理时，将插入到所述支持物上的样本保存在每升溶液含有0.4gH₃PO₄、1.5gKCl、1gNaHCO₃和0.2g CaCl₂的所述水性补充矿质溶液中。

在所述10天的测试期后，从受保护的一半测试区域去除保护性覆盖，并用轮廓测定法(profilometry)测定在未受保护的一半测试区域上牙釉质矿物所产生的丢失。脱矿程度的轮廓测定法为样品表面的参照部分和测试部分的高度差异的测定，其通过垂直和水平移动探针(D-轮廓)测定高度轮廓(profile)。测量长度为0.75mm。牙釉质样品的高度轮廓使用带有光学探针(Rodenstock，Munich，Germany)的Perthometer S8P(Perthen Mahr，Goettingen，Germany)来测量。具有粘合在其上的牙釉质样品的目标玻片被固定在具有可塑固定块(mouldable fixing mass)的轮廓测定仪的xy-工作台上。对每一样品进行三次轮廓测定扫迹。使用专门的软件(Perthometer Concept4.0，PerthenMahr，Gorttingen，Germany)来评估轮廓测定扫迹。用该软件，通过线性回归测定两条高度线。第一条来自存在于样品的参照区域的高度轮廓，使轮廓准线在xy-坐标系轴中。第二条线性回归高度从样品测试区域的高度轮廓来确定。对于两个线性回归测定，忽略离参照(或测试)区域的边界至少0.2mm距离的部分。将两条线性回归线的中点之间的高度差异(以微米计，对每一样品三次计算取平均值)作为样品的脱矿程度。

获得的数据用充分正态分布(Kolmogomorov-Smirmov检验)进行检验。对于每种测试溶液，所有样品(proband)的对比结果通过带有Tukey事后检验的单一差异分析(ANOVA)来完成。得到的结果(对于每种测试组合物，来自12个样品的平均值和标准偏差SD)列在下表2中：

表2

从表2中可以看出，添加壳聚糖／壳聚糖盐与氟化物组合到口腔清洗剂(编号7)，得到比阴性对照(编号9)更有活性(即具有更低的牙釉质丢失)的口腔清洗剂。这与单独使用壳聚糖时没有发现任何效果的现有技术(参见前文对现有技术的讨论)形成了对比。

当进一步添加溶解的锡例如氟化亚锡和／或氯化亚锡的形式时(编号5)，这种口腔清洗剂的功效统计学显著性地优于其它对比的口腔清洗剂。表现为，组合使用壳聚糖和氟化物产生更具可再生性(reproducible)效果的口腔清洗剂，所述效果可源自在编号7中观测到的非常狭窄的分布；该可再生性在具有壳聚糖或其药学上可接受的盐+氟化物+溶解的锡的三部分组合的口腔清洗剂(编号5)的情况中同样基本上得到保持。表2还显示，向已经包含氟化物离子和溶解的锡的组合的口腔清洗剂添加壳聚糖提高了这类改进的口腔清洗剂的功效(编号3vs.编号5)，其再次与对单独的壳聚糖所观察到的现有技术相反。表2进一步显示，在给定的溶解的锡的含量下添加若干壳聚糖或其药学上可接受的盐，与进一步增加溶解的锡的量相比较，产生更显著的功效提高(编号1、6、2和4vs.编号5)。表2还显示，向含有亚锡离子和氟化物的组合的口腔清洗剂中添加已知的成膜剂PVP(代替壳聚糖)并未引起功效的提高(编号1vs.编号6)。这表明，壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐的作用机理不是，或不仅是经由在牙齿表面上形成薄膜。

实施例3：通过X-射线荧光测定在口腔护理组合物中的溶解的锡[Sn] 的总含量。

使用Thermo Noran QuanX作为x-射线荧光光谱仪。测定两种溶液：

溶液1：将5g口腔护理组合物直接装入XRF杯中。然后用具有合适挡圈的聚乙烯薄膜将XRF杯密封，接着将XRF杯插入到仪器的自动采样器中。

溶液2同溶液1，但进一步添加了已知量的亚锡盐[ΔSn]，其含量范围为样品溶液的[Sn]的预期ppm值的80-120％。

溶液1和2用50kV激发的x-射线各辐射600秒，使用铜滤线器、25.193keV下的K_α线。溶液1的荧光密度峰下的积分面积(integratedarea)记为A₁，溶液2的荧光密度峰下的积分面积记为A₂。

基于组合物以ppm计的溶解的锡的含量[Sn]由下式获得：

[Sn] = [ΔSn] \frac{A_{2}}{A_{2} - A_{1}} .

实施例4：口腔护理组合物中氧化态+II形式的溶解的锡的测定。

使用瑞士Metrohm的6.1204.310型组合铂电极和瑞士Metrohm的Titrando809电位计。根据操作手册校准电极。

在100ml容器中准确称取10.0000g的口腔护理组合物(±0.1mg)，加入40ml水、5ml32％HCl和已知等分试样v(以ml计)的标准0.05M KI₃溶液，使得加入的碘相对于样品中包含的氧化态+II形式的锡是过量的(通常v值为5ml)。

电极浸在样品溶液中，将没有被氧化态+II形式的锡还原为I^-的剩余的碘用标准0.1M Na₂S₂O₃溶液滴定回到滴定终点。Na₂S₂O₃溶液的使用量以ml计，记为v₁。

基于口腔组合物的以ppm计的样品中氧化态+II形式的锡[Sn^+II]由下式获得

[Sn^+II]=593.45(v-v₁)。

实施例5：口腔护理组合物中的氟化物的电位法测定。

使用瑞士Metrohm的6.0502.150型氟化物选择性电极、瑞士Metrohm的pH／离子计692和瑞士Metrohm的6.0750.100型Ag/AgCl参考电极。

需要有总离子强度调节缓冲液(TISAB)，其如下制备：制备在2升水中含160mg NaOH的溶液(溶液1)；将25g1,2-二氨基环己烷-N,N,N’，N’-四乙酸、290g NaCl和285ml冰乙酸溶解于2升水中(溶液2)；然后混合溶液1和2并用水加至5升。

氟化物选择性电极根据pH／离子计的操作手册进行校准。

在50ml塑料容器中准确称取1.0000g±0.1mg的口腔护理组合物并加水至重量为20.0000g±0.1mg，并加入20ml上述的TISAB缓冲液。根据pH／离子计的操作手册，将氟化物选择性电极和参考电极浸入样品中，5分钟后读取电位。通过将测定的反应值乘以40(自口腔护理组合物到检测样品的总稀释系数)，并除以以g计的口腔护理组合物样品的重量，计算得到以ppm计的氟化物浓度。

实施例6：口腔护理组合物中式R-NH ⁺ R _a -[(CH ₂ ) _u -NH ⁺ R _b ] _v -R _c 的铵阳离子的测定，其中R _a 、R _c =氢且v=0，或者R _b 、R _c =氢且v＝1。

用茚三酮染色后，在反相HPTLC板上使用密度计进行定量测定。

步骤：

茚三酮溶液：将2g纯茚三酮溶于1000ml乙醇p.a.中。该溶液必须置于玻璃瓶中于4℃保存(最长储存时间：1个月)。

通过将准确已知量的相应的纯氢氟胺溶于甲醇p.a.制得包含基于溶液的大约3000ppm范围内的准确已知浓度的氟化胺的溶液来制备待测铵阳离子的参考溶液。该参考溶液在下文中称为R。

样品溶液：在25ml量瓶中准确称取(至0.1mg以内)一定量M的约1g的口腔护理组合物，用甲醇p.a.定容体积。暴露于超声辐射约20分钟。该溶液称为S。

HPTLC板是无荧光指示剂的Silicagel60，10x20cm(Merck no.5626)。

根据下述点迹方案，用点样器Linomat IV(Camag，瑞士)将参考溶液和样品溶液点到HPTLC板上。

点迹号	溶液	使用量(μl)
			1	R	2
2	S	10
			3	R	4
4	S	10
			5	R	6
6	S	10
			7	R	8
8	S	10

9	R	10
			10	S	10
11	R	2
			12	S	10
13	R	4
			14	S	10
15	R	6
			16	S	10
17	R	8
			18	S	10
19	R	10
			20	S	10

在板上每个点迹的初始宽度为4mm；两个点迹之间的初始距离为5mm，并且最外面点迹与板的相邻边之间的初始距离为11mm。

用乙醇：25％氨水9：1(v／v)作为洗脱液将板显层至约6cm的迁移距离(在这些条件下，例如具有R_a、R_c=氢且R=9-十八碳烯-1-基的式(I)的铵阳离子迁移至约0.6的R_f值)。然后将所述板在茚三酮溶液中浸泡10分钟，并在100℃干燥10分钟。

计算：

所有显层的斑点面积用TLC扫描仪3(CAMAG，瑞士)用波长480nm的光通过密度测量进行评估。

由点迹1、3、5、7和9获得的面积用于获得第一条面积相对于以μg计的氟化胺量的近似抛物线的校准曲线。由点迹11、13、15、17和19获得第二条这样的校准曲线。

用第一条校准曲线将由样品点迹2、6、10、14和18获得的平均面积转化为以μg计的氟化胺量[am1]。同样地，用第二条校准曲线将由样品点迹4、8、12、16和20获得的平均面积转化为以μg计的氟化胺量[am2]。

然后，基于口腔护理组合物计的式(I)的铵阳离子含量(I ppm)[AM]由下式获得：

[AM] = \frac{1250 ([am 1] + [am 2])}{M} \times \frac{(MW - 19 (v + 1))}{MW} .

其中M、[am1]和[am2]如上所定义，MW是用于制备溶液R的纯氟化胺的分子量，v如式(I)所定义。

实施例7：口腔护理组合物中源自氟化胺的式R-NH ⁺ R _a -[(CH ₂ ) _u -NH ⁺ R _b ] _v -R _c 的铵阳离子的测定。

本实施例的步骤适用于所有其它未落入实施例6标题给出的定义内的式(I)的铵阳离子。用柏林蓝染色后，在反向HPTLC板上进行该测定。

柏林蓝溶液：将4g六氰基高铁(III)酸钾p.a.溶于150ml蒸馏水中，加入350ml丙酮p.a.。单独将7.5g六水合氯化铁(III)p.a.溶解于500ml乙醇p.a.中。使用前将这两种溶液各40ml和80ml乙醇p.a.直接混合。

通过将准确已知量的相应的纯氢氟化胺溶于甲醇p.a.制得包含基于溶液的约500ppm范围内的准确已知含量的氟化胺的溶液来制备待测的铵阳离子参考溶液。该参考溶液在下文中称为R。

样品溶液：在100ml量瓶中准确称取(至0.1mg以内)一定量M的约1g的口腔护理组合物，并用甲醇p.a.定容体积。暴露于超声辐射约15分钟。该溶液称为S。

HPTLC板是无荧光指示剂的Silicagel60，10x20cm(Merck no.5626)。

根据以下点迹方案，用点样器Linomat IV(Camag，瑞士)将参考溶液和样品溶液点到HPTLC板上。

点迹号	溶液	使用量(μl)
			1	R	1
2	S	3
			3	R	2
4	S	3
			5	R	3
6	S	3

7	R	4
			8	S	3
9	R	5
			10	S	3
11	R	1
			12	S	3
13	R	2
			14	S	3
15	R	3
			16	S	3
17	R	4
			18	S	3
19	R	5
			20	S	3

在板上每个点迹的初始宽度为4mm；两个点迹之间的初始距离为5mm，并且最外面点迹到板的相邻边之间的初始距离为11mm。

将板用正戊醇：乙醇：乙醚：25％氨水3∶3：3：1(v／v／v／v)作为洗脱液将板显层至约6cm的迁移距离(在这些条件下，例如具有R_a、R_b、R_c＝2-羟乙基，R＝9-十八碳烯-1-基，v=1且u=3的式(I)的铵阳离子迁移至R_f值约为0.8)。然后将所述板在柏林蓝溶液中浸泡10分钟，并在100℃干燥10分钟。

计算：

所有显层的斑点面积用TLC扫描仪3(CAMAG，瑞士)用波长592nm的光通过密度测量进行评估。

[AM] = \frac{100000 ([am 1] + [am 2])}{6 M} \times \frac{(MW - 19 (v + 1))}{MW} .

实施例8：口腔护理组合物中氯化物的电位法测定。

使用瑞士Metrohm的6.0350.100型银／氯化银组合电极，瑞士Metrohm的Titrando809电位计。根据操作手册校准电极。

在100ml的塑料容器中准确称取1000±0.1mg的口腔护理组合物，并加入50ml水和2ml65％的硝酸。

将电极浸入样品中，用标准0.01M的硝酸银溶液滴定样品到滴定终点。硝酸银溶液的使用体积以ml计，记为v。

基于组合物以ppm计的样品中含有的氯化物[Cl^-]由下式获得

[Cl^-]=354.5v。

实施例9：壳聚糖样品的脱乙酰度(DDA)的测定。

用NaOH作为滴定剂，在完全质子化的壳聚糖样品上通过直接滴定测定DDA。在3.75-8.00的pH范围内使用的NaOH的量给出计算壳聚糖样品中脱乙酰度的方法。壳聚糖以至多20目粒度的粉末形式使用，如果需要的话，预先研磨壳聚糖以获得这种粒度。准确称取100.0mg的这种壳聚糖粉末，按干物质含量校正，溶于25ml0.06M HCl中，并于室温搅拌1小时直到完全溶解。然后用25ml去离子水将该溶液稀释到50ml。现在溶液的pH约为1.9。使用校准的玻璃pH电极，用标准0.1000N NaOH溶液经滴定管在搅拌下滴定该溶液，直到溶液达到pH为3.75。此时滴定管体积读数(以ml计)记为V₁。继续在搅拌条件下用标准0.1000N NaOH溶液滴定，直到溶液具有8.00的pH并稳定保持10秒。此时滴定管体积读数(以ml计)记为V₂。然后根据下式计算DDA

DDA = \frac{16116 * (V_{2} - V_{1}) * N}{(W_{1})},

其中V₁是在pH=3.75时滴定管体积读数，V₂是在pH=8.00稳定10秒时滴定管体积读数，N是以摩尔／升计的NaOH浓度，即0.1000摩尔／升，和W₁是所称量的以毫克计的湿度校正的壳聚糖的量，即100.0mg。

Claims

1.包含溶解的壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐以及溶解的氟化物离子的口腔清洗剂，其用途在于对抗腐蚀性牙齿脱矿。

2.权利要求1的口腔清洗剂，其中所述用途为预防腐蚀性牙齿脱矿或治疗受腐蚀性牙齿脱矿影响的牙齿。

3.权利要求1的洁齿剂，其中所述壳聚糖包括未修饰的壳聚糖。

4.权利要求1或2或3的口腔清洗剂，其进一步包含溶解的锡。

5.权利要求4的口腔清洗剂，其包含200至2000ppm优选250至1000ppm溶解的氟化物离子、0.05至5％溶解的壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐、150至1000ppm溶解的锡、5至20％的甘油和0.3至5％的葡糖酸盐，全部的％基于所述口腔清洗剂计。

6.一种套盒，其包含

a)包含溶解的壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐以及溶解的氟化物离子的口腔清洗剂；和

b1)包含口腔清洗剂并载有人可读说明书的容器，所述说明书公开了所述口腔清洗剂用于对抗腐蚀性牙齿脱矿，或

b2)包含容器的包装，所述容器包含所述口腔清洗剂，并且所述包装载有公开了所述口腔清洗剂用于对抗腐蚀性牙齿脱矿的人可读说明书，或

b3)包含容器和散页说明书的包装，所述容器包含所述口腔清洗剂，并且所述散页说明书载有公开了所述口腔清洗剂用于对抗腐蚀性牙齿脱矿的人可读说明书。

7.权利要求6的套盒，其中所述说明书公开了所述口腔清洗剂用于预防腐蚀性牙齿脱矿或治疗受腐蚀性牙齿脱矿影响的牙齿。

8.权利要求6或7的套盒，其中所述口腔清洗剂进一步包含溶解的锡。

9.用于在需要预防腐蚀性牙齿脱矿或治疗受腐蚀性牙齿脱矿影响的牙齿的受试者中进行所述预防或治疗的方法，所述方法包括将受试者的牙齿与含有溶解的壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐以及溶解的氟化物离子的口腔清洗剂接触。

10.权利要求9的方法，其中所述口腔清洗剂进一步包含溶解的锡。

11.口腔护理制品，其包含作为抗腐蚀性牙齿脱矿试剂的氟化物离子和壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐作为组合，用于同时、单独或相继给予以预防或治疗腐蚀性牙齿脱矿，条件是所述口腔护理制品包含口腔清洗剂，并且所述氟化物离子或壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐溶解在所述口腔清洗剂中。

12.权利要求11的口腔护理制品，其中所述氟化物离子溶解在所述口腔清洗剂中。

13.权利要求11或12的口腔护理制品，其中所述壳聚糖或其药学上可接受的酸加成盐溶解在所述口腔清洗剂中。

14.权利要求10至12的口腔护理制品，其中所述口腔清洗剂进一步包含溶解的锡。