MX2013002802A - Composicion farmaceutica. - Google Patents

Composicion farmaceutica.

Info

Publication number
MX2013002802A
MX2013002802A MX2013002802A MX2013002802A MX2013002802A MX 2013002802 A MX2013002802 A MX 2013002802A MX 2013002802 A MX2013002802 A MX 2013002802A MX 2013002802 A MX2013002802 A MX 2013002802A MX 2013002802 A MX2013002802 A MX 2013002802A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
composition according
rifaximin
sodium
pharmaceutical composition
particles
Prior art date
Application number
MX2013002802A
Other languages
English (en)
Inventor
Geena Malhotra
Shrinivas Madhukar Purandare
Original Assignee
Cipla Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cipla Ltd filed Critical Cipla Ltd
Publication of MX2013002802A publication Critical patent/MX2013002802A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N13/00—Investigating surface or boundary effects, e.g. wetting power; Investigating diffusion effects; Analysing materials by determining surface, boundary, or diffusion effects
    • G01N2013/006—Dissolution of tablets or the like
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Una composición que comprende rifaximina en forma de partículas, en donde sustancialmente todas las partículas tienen un tamaño de partícula menor o igual a 2 micrómetros.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA' CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un fármaco antibacterial, un procedimiento para preparar dicha composición farmacéutica, y su uso para el tratamiento y/o prevención de enfermedades del colón.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Uno de los mayores obstáculos para desarrollar formulaciones farmacéuticas altamente potentes es la pobre solubilidad de muchos fármacos en agua. Aproximadamente 40% de los fármacos potenciales identificados por las compañías farmacéuticas son pobremente solubles en agua, lo que posterga considerablemente su uso clínico. La baja solubilidad en agua limita la biodisponibilidad y absorción de estos agentes.
El rifaximin es un antibiótico semi-sintético que pertenece a la clase de la rifamicina de fármacos antimicrobiales que exhiben actividad in vitro en contra de bacterias Gram-positivas, Gram-negativas y anaeróbicas. El rifaximin actúa al inhibir la síntesis el acido ribonucleico (RNA) bacterial. El rifaximin tiene el nombre químico de [(2S,16Z,18E,20S,21 S,22R,23f?,24 25S,26S,27S)28£)-5,6,21 , 23,25-pentahidroxi-27-metoxi-2,4, 11 , 16,20,22,24,26-octametil-2,7 (epoxipentadeca-[1 ,11 ,13]trienimino)benzofuro [4,5-e]pirido[1 ,2-a]-benz¡midazol 1 ,15(2H)-diona,25-acetato]. El rifaximin tiene la siguiente fórmula química.
El rifaximin ha sido indicado para el tratamiento de la diarrea de viajero ocasionada por cepas no-invasivas de Escherichia coli, un microorganismo que no es capaz de penetrar la mucosa gastrointestinal (Gl) y por lo tanto permanece en contacto con los fluidos gastrointestinales. El rifaximin es altamente efectivo en prevenir y tratar la diarrea de viajero, con pocos efectos colaterales y un bajo riesgo de desarrollar resistencia a antibióticos.
El rifaximin se encuentra también aprobado para el tratamiento de patologías cuyo etiología es, en parte, o totalmente debida a las infecciones agudas y crónicas sufridas por bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, con síndromes de diarrea, flora macrobia intestinal alterada, episodios similares a diarrea de verano, diarrea de viajero y eterocolitis, profilaxis pre- y post-quirúrgicas de complicaciones infecciosas en cirugías gastrointestinales y terapia de hiperamonemia como coadyuvante.
El rifaximin es un fármaco pobremente soluble en agua y mínimamente absorbido (<0.4%) con actividad in vitro en contra de bacterias entéricas Gram-negativas incluyendo patógenos entéricos [Gerard L et al., Rifaximin, a non- absorbable rifamycin antibiotic for use in nonsystemic gastrointestinal infections. Expert Review of Anti-infective therapy, 3(2), 201-211, (2005)].
También se ha reportado que el rifaximin está caracterizado por una muy pobre absorción sistémica debido a sus características físicas y químicas [Descombe J J et al., Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. International Journal of Clinical Pharmacology Research, 14 (2), 51-56, (1994)].
El rifaximin ha sido descrito por tener una actividad antibacterial similar a la actividad del rifampin [Venturíni A. P. and Marchi E., Chemiotherapia, 5 (4), 257-256, (1986)]. Sin embargo, su mecanismo de acción difiere del rifampin en el hecho de que no es absorbido a través de la ruta sistémica tras la administración oral [Venturíni A. P., Chemotherapy, 29, 1-3, (1983) and Cellai L. et al., Chemiotherapia, 3, (6), 373-377, (1984)] debido a la naturaleza zwiterionica del compuesto, que no puede ser absorbido por el tracto gastrointestinal [Marchi E. et al., Journal of Medicinal Chemistry., 28, 960-963, (1985)].
De este modo, además de la pobre solubilidad en agua, el rifaximin no tiene absorción sistémica por lo que existe un reto para formular formulaciones adecuadas de rifaximin.
El rifaximin se encuentra comercialmente disponible como tabletas, gránulos para suspensión oral y pomadas, comercializadas en Europa y los Estados Unidos de América y en muchos otros países. Las tabletas, por ejemplo, son actualmente comercializadas con una dosis de 200 mg para diarrea de viajero bajo la marca comercial Xifaxan®.
La publicación WO2007/047253 describe métodos para incrementar la solubilidad en agua de un azol antifúngico usando hidroxibutenil ciclodextrinas.
La publicación WO2010/067072 describe complejos de rifaximin y procedimientos para preparar dichos complejos.
La publicación EP0858804 describe el uso de composiciones orales de rifaximin en el tratamiento de diarrea por criptosporidiosis. Las formulaciones de rifaximin descritas en esta patente se encuentran en la forma de tabletas, cápsulas, tabletas recubiertas con azúcar, granulos o jarabes para administración oral.
La patente US5352679 describe el uso de rifaximin en formulaciones para tratamiento de dispepsia gástrica ocasionada por la bacteria Helicobacter pilori. Las formulaciones de rifaximin descritas en esta patente se encuentran en la forma de tabletas, cápsulas, tabletas recubiertas de azúcar, gránulos o jarabe para administración oral.
Varias estrategias y formulaciones han sido empleadas para vencer estas limitantes de solubilidad y pobre absorción sistémica. A pesar de las estrategias existentes tales como fármacos formadores de complejos con ciclodextrinas, conjugación a dendrímeros, formación de sales de fármacos ionizables y el uso de co-solventes que han mostrado mejorar la solubilidad del fármaco, son aún altamente deseables métodos de solubilización que pueden mejorar la absorción del fármaco.
Por lo tanto, aún existe una necesidad de desarrollar y formular una composición adecuada de rifaximin que supere los problemas mencionados en el arte previo.
OBJETOS DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es proveer una composición farmacéutica de rifaximin nano-dimensionado que tenga área de superficie y solubilidad mejoradas.
Otro objeto de la presente invención es proveer un procedimiento para preparar la composición farmacéutica que comprende rifaximin nano-dimensionado.
Aún otro objeto de la presente invención es proveer un método de tratamiento y/o prevención de prevención de enfermedades del colon que comprende administrar una composición farmacéutica que comprenda rifaximin nano-dimensionado.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con una aspecto de la presente invención se provee una composición farmacéutica que comprende rifaximin o una sal, solvato, derivado, hidrato, enantiómero, polimorfo, profármaco, complejo farmacéuticamente aceptable del mismo o sus mezclas.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende rifaximin o una sal, solvato, derivado, hidrato, enantiómero, polimorfo, profármaco, complejo del mismo o sus mezclas en donde el rifaximin se encuentra en un intervalo nano-dimensionado.
De acuerdo aun con otro aspecto de la invención se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende rifaximin o una sal, solvato, derivado, hidrato, enantiómero, polimorfo, profármaco, complejo del mismo o sus mezclas en donde el rifaximin se encuentra en un intervalo nano-dimensionado.
De acuerdo aún con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades del colón usando una composición farmacéutica que comprende rifaximin o una sal, solvato, derivado, hidrato, enantiómero, polimorfo, profármaco, complejo del mismo o sus mezclas en donde el rifaximin se encuentra en un intervalo nano-dimensionado.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La figura 1 muestra un gráfico del porcentaje de disolución respecto al tiempo una composición de la presente invención comparada con una del arte previo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El rifaximin es un fármaco pobremente soluble en agua y exhibe mínima abosoción. El rifaximin también está caracterizado por una pobre absorción sistémica debido a sus características químicas y físicas, por lo tanto, ha sido difícil formular el rifaximin en cualquier forma de dosis adecuada.
Los autores de la presente invención han encontrado que las propiedades de solubilidad del rifaximin son mejoradas al nano-dimensionar el rifaximin obteniendo así un mejor efecto terapéutico localizado, por ejemplo, en el colon.
El nanodimensionameinto de fármacos hidrofóbicos o pobremente solubles en agua implica generalmente la producción de nonocristales a través, ya sea, de su precipitación química (de abajo hacia arriba) o desintegración (tecnología de arriba hacia abajo). Diferentes métodos pueden ser utilizados para reducir el tamaño de partículas de los fármacos pobremente solubles en agua. [Huabing Chen et al., discusses the various methods to develop nanoformulations in "Nanonization strategies for poorly water-soluble drugs," Drug Discovery Today, Volume 00, Number 00, March 2010].
El nanodimensionamiento conduce a incrementar la exposición del área de superficie de las partículas de rifaximin que representa un incremento en la tasa de disolución.
La presente invención proporciona de esta manera una composición farmacéutica que comprende rifaximin en donde el rifaximin se encuentra en un intervalo nanométrico.
El término "rifaximin" es usado en un sentido amplio para incluir no sólo al "rifaximin" per se sino también a sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, hidratos farmacéuticamente aceptables, enantiómeros farmacéuticamente aceptables, derivados farmacéuticamente aceptables, polimorfos farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, complejos farmacéuticamente aceptables, etc.
Las nanopartículas de la presente invención pueden ser obtenidas mediante cualquier procedimiento como, pero sin limitarse a, molido, precipitación y homogenización.
La composición farmacéutica de la presente invención comprende rifaximin con un intervalo de partícula efectivo menor a 2000nm, preferiblemente, menor a 1000nm.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, el procedimiento de molido comprende dispersar partículas de rifaximin en un medio de dispersión líquido en el que el rifaximin es pobremente soluble, seguido de la aplicación de medios mecánicos en presencia de medios de molido para reducir el tamaño de partícula del rifaximin al tamaño de partícula promedio efectivo deseado.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el procedimiento de precipitación involucra la formación de nanopartículas de rifaximin cristalino o semi-cristalino mediante la nucleación y el crecimiento de cristales del fármaco. En un procedimiento típico, las moléculas del fármaco son inicialmente disueltas en un solvente orgánico apropiado tal como acetona, tetrahidrofurano o N-metil-2-pirrolidona a una concentración de supersaturación para permitir la nucleación de las semillas del fármaco. Los nanocristales del fármaco son entonces formados por la acción de la mezcla orgánica a un anti-solvente como el agua en presencia de estabilizadores tales como agentes tensoactivos. La elección de los solventes y estabilizadores así como el procedimiento de mezclado son factores clave para controlar el tamaño y la estabilidad de los nanocristales del fármaco.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el procedimiento de homogenización involucra pasar una suspensión de rifaximin cristalino y estabilizadores a través de un espacio estrecho de un homogenízador a alta presión (500-2000 bar). La presión crea fuerzas de disrupción poderosas tal como cavitación, colisión y corte, que desintegran las partículas gruesas a nanopartículas.
De acuerdo aún con otra modalidad de la presente invención, el procedimiento de homogenización de alta presión comprende la presuspensión de rifaximin (que contiene rifaximin en un intervalo micrométrico) al poner al rifaximin a chorro de aire en presencia de una solución tensoactiva acuosa. La presuspensión es entonces sujeta a homogenización de alta presión en la cual se hace pasar a un espacio de un homogenizador muy estrecho de ~25 µ?? que conduce a una velocidad de corriente alta. La homogenización de alta presión se basa en el principio de cavitación (es decir, la formación, crecimiento, y colapso implosivo de burbujas de vapor en un líquido).
De acuerdo con una modalidad más de la presente invención, el procedimiento de liofilizado involucra la atomización de una solución acuosa de rifaximin en una cámara de rociado llena con un líquido criogénico (nitrógeno líquido) o un refrigerante halocarbonado tal como cloroflurocarbono o flurocarbono. El agua es removida por sublimación después de que las gotas de líquido solidifican.
De acuerdo aún con una modalidad más de la presente invención, el procedimiento de tecnología de fluidos supercríticos involucra la cristalización contralada del rifaximin a partir de la dispersión en fluidos supercríticos tales como dióxido de carbono.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el procedimiento de la técnica de evaporación doble emulsión/solvente involucra la preparación de emulsiones aceite/agua (o/w) con remoción subsecuente de la fase orgánica mediante evaporación. Las emulsiones son preparadas al emulsificar un fase orgánica que contiene rifaximin, polímero y solvente orgánico en una solución acuosa que contiene emulsificante. El solvente orgánico se difunde fuera de la fase del polímero y dentro de la fase acuosa y entonces, se evapora, formando nanopartículas poliméricas cargadas con rifaximin.
De acuerdo con una modalidad adicional de la presente invención, el Procedimiento de Replicación de Partículas en Plantillas no-Humectadas, (PRINT por sus siglas en inglés) involucra la utilización de un molde fluoropolimérico de baja energía de superficie que permite la litografía de impresión de alta resolución para fabricar una gran variedad de partículas orgánicas. El procedimiento PRINT puede manipular precisamente tamaños de partícula de rifaximin en el intervalo de 20 nm a más de 100 pm.
De acuerdo con una modalidad adicional de la presente invención, el procedimiento de condensación térmica involucra el uso de un generador de aerosol capilar (CAG por sus siglas en inglés) para producir aerosoles de alta concentración sub-micrónica de condensación a aerosoles micro dimensionados a partir de la solución de rifaximin.
De acuerdo aún con una modalidad adicional de la presente invención, el procedimiento de ultrasonicación involucra la aplicación de ultrasonido durante la síntesis o precipitación de partículas, que ocasiona partículas más pequeñas de rifaximin y se incrementa la uniformidad del tamaño.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el procedimiento de secado por rociado involucra suministrar una solución de alimentación a temperatura ambiente y bombearla a través de una boquilla donde es atomizada mediante un gas de boquilla. La solución atomizada es entonces secada por el gas de secado precalentado en una cámara especial para remover la humedad del sistema, formando entonces partículas secas de rifaximin.
De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, el rifaximin molido a tamaño nano puede ser obtenido al moler a tamaño nanométrico al rifaximin con al menos un estabilizador de superficie, al menos un agente formador de viscosidad y al menos un polímero.
De esta forma, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende gránulos de rifaximin, en donde el rifaximin se encuentra en un intervalo nanométrico y los gránulos comprenden al menos un estabilizador de superficie, al menos un agente formador de viscosidad y al menos un polímero junto con el rifaximin y otros vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los estabilizadores de superficie, de acuerdo con la presente invención, comprenden agentes tensoactivos que son capaces de estabilizar la carga de superficie incrementada del fármaco molido a tamaño nanométrico. En la presente invención agentes tensoactivos anfotéricos, no-iónicos, catiónicos o aniónicos pueden son adecuados para ser incluidos como estabilizadores de superficie en la composición farmacéutica de la presente invención.
De acuerdo con la presente invención, los agentes tensoactivos pueden comprender uno o más, pero no estar limitados a: polisorbatos; dodecil sulfato de sodio (lauril sulfato de sodio); óxido de lauril dimetilamina; docusato de sodio; bromuro de cetil trimetil amonio (CTAB); alcoholes polietoxilados; sorbitán de polioxietileno; octoxinol; N-óxido de ?,?-dimetildodecilamina; bromuro de hexadeciltrimetilamonio, polioxil 10 lauril éter, brij, una sal biliar (deoxicolato de sodio o colato de sodio); un aceite de ricino polioxílico; nonilfenol etoxilado; una ciclodextrina, lecitina, cloruro de metilbencetonio; un carboxilato; un sulfonato; un sulfonato de petróleo; un alquilbencensulfonato; un naftalensulfonato; un sulfonato de olefina; alquil sulfato; sulfatos, una grasa o aceite natural sulfatada; un éster sulfatado; una alcanolamida sulfatada; un alquilfenol etoxilado y sulfatado; un alcohol alifático etoxilado; agentes tensoactivos de polioxietileno; un éster carboxílico; ésteres de polietilenglicol; un éster de anhidrosorbitol ó un derivado etoxilado del mismo; un glicol éster de un ácido graso; una amida carboxílica; condensados de monoalquilamina, amidas de ácidos grasos de polioxietileno, sales de amonio cuaternarias, aminas con uniones de amida, una amina alquílica o alicíclica polioxietilénica; una etilendiamina sustituida con ?,?,?,? tetraquis; una 2-alquil-1-hidroxietil-2-imidazolina; ácido N-coco-3-aminopropiónico o una sal de sodio del mismo; sal disódica de N-talo-3-iminodipropionato; hidróxido de amonio de N-carboximetil-n-dimetil-n-9 octadecenil; sal de sodio de n-cocoamidetil-n-hidroxietilglicina etc.
Los formadores de viscosidad representan excipientes que son capaces de estabilizar las nonopartículas al incrementar la viscosidad de la formulación y por lo tanto previenen la interacción física de las nonopartículas bajo las condiciones de operación empleadas.
De acuerdo con la presente invención, los formadores de viscosidad, pueden comprender uno o más, pero no estar limitados a: azúcares, tales como lactosa, sacarosa, almidón hidrolizado (maltodextrina) etc. o mezclas de los mismos.
Los polímeros o mezclas de polímeros, de acuerdo con la presente invención, pueden comprender uno o más polímeros hidrofílicos, pero no estar limitados a: derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros de metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilen y carboximetil-hidroxietilcelulosa; polímeros acrílicos tales como ácido acrílico, acrilamida, y anhídrido maleico, acacia, goma tragacanto, goma garrofín, goma guar, o goma karaya, agar, pectina, carragenano, gelatina, caseína, zeína y alginatos, carboxipolimetileno, bentonita, alumino silicato de magnesio, polisacáridos, copolímeros y derivados modificados de almidón modificados o mezclas de los mismos.
En una modalidad, el porcentaje en peso del ingrediente activo en el lodo se encuentra en el intervalo del 5% al. 60% w/w.
Las nanopartículas de las composiciones del rifaximin de la invención pueden ser administradas a un sujeto vía medios convencionales, que incluyen pero no están limitados a aplicación oral, rectal, ocular, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, localmente (por ejemplo, polvos, ungüentos o pomadas), o por ruta bucal.
En una modalidad, la composición de rifaximin de acuerdo con la invención no es una formulación rectal.
En otra modalidad, la composición de rifaximin de acuerdo con la invención no es una formulación rectal en espuma.
Mas aún, las composiciones de rifaximin en nanopartículas de la invención pueden ser formuladas en cualquier forma de dosis adecuada, incluyendo pero no estar limitadas a: dispersiones líquidas, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas, formulación de liberación retrasada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsátiles, y formulaciones mixtas de liberación inmediata y liberación controlada.
Las composiciones de rifaximin nanomolidas pueden ser formuladas para inyección parenteral (es decir, intravenosa, intramuscular o subcutánea), administración oral en forma sólida, líquida o aerosol, espumas (vaginales, rectales) administración vaginal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos o gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal, o administración tópica y similares.
Las composiciones de rifaximin en nanopartículas adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles.
Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos, incluyen pero no están limitados a: agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares) así como mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales y ésteres orgánicos inyectables.
Las composiciones de rifaximin en nanopartículas pueden también contener excipientes tales como conservadores, humectantes, emulsificantes, y agentes de dispensación. La prevención del crecimiento de microorganismos puede ser asegurada mediante varios agentes antibacteriales y antifúngicos, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Es también deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares.
Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen, pero no están limitadas a: capsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosis sólidas, el agente activo es mezclado con al menos uno de los siguientes: (a) uno o más excipientes inertes (o vehículos), (b) cargas o extensores, (c) aglutinantes, (d) humectantes, (e) agentes desintegrantes (f) retardantes de solución; (g) aceleradores de abosrción (h) agentes de humectación; (i) adsorbentes y (j) lubricantes. Para las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis pueden también comprender agentes reguladores.
Los gránulos nanomolidos obtenidos, de acuerdo con la presente invención, pueden ser ya sea encapsulados en cápsulas o comprimidos para formar tabletas o pueden ser provistos como sacos o ser provistos como polvos para reconstitución.
Las formas de dosis sólidas de acuerdo con la presente invención pueden ser opcionalmente recubiertas. Más preferiblemente, la formulación puede ser recubierta con sello y recubierta posteriormente con recubrimiento entérico.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, se provee una cubierta de sello entre el núcleo que contiene hfaximin y el recubrimiento entérico. El recubrimiento de sello comprende uno o más polímero formadores de película farmacéuticamente aceptables, y excipientes farmacéuticamente aceptables. La cubierta de sello proporciona una base suave para la aplicación del recubrimiento entérico, prolonga la resistencia del núcleo y las condiciones ácidas, mejora la estabilidad al minimizar la interacción entre el fármaco y el núcleo y el polímero entérico en la capa entérica de estar en contacto directo uno con el otro, y también mejora la estabilidad del fármaco de la exposición a la luz. La función de suavizado del recubrimiento de separación es puramente mecánico, el objetivo del mismo es mejorar la cobertura del recubrimiento entérico y evitar manchas pequeñas en ella causadas por abolladuras e irregularidades del núcleo.
De acuerdo con la presente invención, el recubrimiento de sello comprende materiales poliméricos formadores de película, tales pero sin estar limitados a: hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hipromelosa, acacia, gelatina para incrementar la adherencia y coherencia del recubrimiento de sello.
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, el recubrimiento entérico está presente sobre el recubrimiento de sello, el recubrimiento entérico comprende materiales tales como, pero sin estar limitados a copolímeros de ácido metacrílico neutralizado, tales como EUDRAGIT L 30 D-55, EUDRAGIT L100-55, EUDRAGIT S 100, EASTACRYL 30D, KOLLICOAT MAE 30 DP, KOLLICOAT MAE 100 P; ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y combinaciones de los mismos.
De acuerdo con la presente invención, el recubrimiento entérico de la presente invención puede incluir un plastificante, agente tensoactivo, pigmentos, y anti-adherentes, agentes de opacidad, colorantes y similares, que son rutinariamente empleados en la preparación de soluciones o suspensiones de recubrimiento.
Los plastificantes empleados en la presente invención pueden comprender polietilenglicol, tributil sebacato, monoglicéridos acetilados, glicerina, triacetina, ésteres de ftalatos, aceite de ricino, sorbitol, polisorbatos tales como sorbitan monolaurato (Span 20), sorbitan monopalmitato, sorbitan monoestearato, sorbitan monoisostearato; plastificates del tipo de ésteres de citrato tales como trietil citrato, citrato ftalato; propilenglicol, glicerina, polietilenglicol (de bajo y alto peso molecular), dibutil sebacato, tributil sebacato; dibutiltartrato, dibutil ftalato, glicerol palmitoesterato y mezclas de los mismos.
El antiadherente usado en la presente invención puede comprender talco, estereato de magnesio, sílice pirogénica, sílice micronizada, dióxido de silicio y mezclas de los mismos.
De forma alternativa, el lodo nanomolido puede ser usado para formular formas de dosis líquidas.
Las formas de dosis líquidas del rifaximin en nanopartículas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además del rifaximin, las formas de dosis líquidas pueden comprender diluyentes inertes comúnmente usados en el arte, tal como agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsif ¡cantes.
Además de los diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes de humectación, emulsificantes y agentes de suspensión, endulzantes, saborizantes y agentes de perfumado.
Además del rifaximin, las formas de dosis líquidas pueden comprender diluyentes inertes tales como agua u otros solventes, agentes de solubilización agentes de suspensión, agentes emulsificantes, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes de perfumado agentes de ajuste de pH y conservadores.
De acuerdo con la presente invención, excipientes adecuados pueden ser usados para formular las varias formas de dosis.
Los agentes emulsificantes pueden comprender uno o más, pero no estar limitados a: alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de maní, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ó mezclas de los mismos.
Los agentes de suspensión pueden comprender uno o más, pero no estar limitados a: metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxibutilmetilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, goma de xantano, dióxido de silicio y mezclas de los mismos.
De acuerdo con la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes o cargas para uso en la composición farmacéutica de la presente invención pueden comprender uno o más, pero no estar limitados a lactosa (por ejemplo, lactosa secada por rociado, a-lactosa, ß-lactosa) lactosa disponible bajo la marca comercial Tablettose, varios grados de lactosa disponibles bajo la marca comercial de Pharmatose, otras formas disponibles de lactosa, lactitol, sacarosa, sorbitol, manitol, dextratos, dextrinas, dextrosa, maltodextrina, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina (por ejemplo, celulosa microcristalina disponible bajo la marca comercial Avicel), hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (bajo substituida), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polímeros de metilcelulosa (tales como por ejemplo Metocel A, Metocel A4C, Metocel A15C, Metocel A4M), hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetileno, carboximetil idroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, almidones o almidones modificados (incluyendo almidón de papa, almidón de mazorca, almidón de maíz, y almidón de arroz) y mezclas de los mismos De acuerdo con la presente invención, deslizantes y lubricantes también pueden ser incorporados en la composición farmacéutica de la presente invención que puede comprender uno o más, pero no estar limitados a ácido esteárico y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo, estereato de magnesio, estereato de calcio, esterearil fumarato de sodio u otros estereatos metálicos), talco, ceras (por ejemplo, ceras microcristalinas) y glicéridos, aceite mineral ligero, polietilenglicol (PEG), ácido de silicio o un derivado o sal de los mismo (por ejemplo, silicatos, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal y polímeros del mismo, crospovidona, aluminosilicato de magnesio y/o alumino metasilicato de magnesio), sacarosa, ésteres de ácidos grasos, aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo aceite de ricino hidrogenado) o mezclas de los mismos.
De acuerdo con la presente invención, aglutinantes adecuados pueden ser empleados en la composición farmacéutica de la presente invención, que pueden comprender pero no estar limitados a: polivinil pirrolidona (también conocida como povidona), polietilenglicol(es), acacia, ácido algínico, agar, carragenano de calcio, derivados de celulosa tales como etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, gelatina, goma arábiga, goma guar, tragacanto, alginato de sodio, o mezclas de los mismos o cualquier otro aglutinante adecuado.
De acuerdo con la presente invención, desintegrantes adecuados pueden también estar presentes en la composición farmacéutica de la presente invención, que pueden comprender uno o más, pero no estar limitados a: hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilcelulosa (HPC) de baja densidad, carboximetilcelulosa (CMC), carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio; los almidones señalados en los ejemplos de cargas y también almidón de carboximetilo, almidón de hidroxipropilo, almidón modificado, celulosa cristalina, glicolato del almidón de sodio; ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio o sus equivalentes y mezclas de los mismos.
Además, la composición farmacéutica de conformidad con la presente invención, puede comprender al menos un agente activo adicional.
Agentes activos adicionales pueden ser seleccionados a partir de, pero no limitarse a uno o más agentes antiinflamatorios, esteroides (por ejemplo coritcoesteroides), antibióticos adicionales, agentes antifúngicos, agentes antivirales, analgésicos o agentes neoplásticos.
Agentes antibióticos incluyen, pero no están limitados a: dapsona, cloranfenicol, neomicina, cefaclor, cefadroxilo, cefalexina, cefradina, eritromicina, clindamicina, lincomicina, amoxicilina, ampicilina, bacampicilina, carbenicilina, dicloxacilina, ciclacilina, picloxacilina, hetacilina, meticilina, nafcilina, penicilina, polimixina, tetraciclina, anfotericina-b, candicidina, dermostatin, filipino, fungicromin, hachimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina, azaserina, griseofulvina, oligomicinas, neomicinas undecilenato, pirrolinitrin, sicanina, tubercidina, viridin, picloxacilina, hetacilina, meticilina, nafcilina, penicilina, polimixina o tetraciclina.
Agentes antifúngicos adecuados incluyen pero no están limitados a: alilaminas tales como butenafina, naftifina, imidazoles tales como bifonazol, butoconazol, clordantoina, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, ketoconazol, lanoconazol, miconazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, triazoles tales como fluconazol, ¡traconazol, saperconazol, terconazol, y otros tales como acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato de calcio, clopenesina, ciclopirox, cloxiquin, coparafinato, diamtazol, diclorohidrato, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina, loflucarban, nifuratel, yoduro de potasio, propionatos, ácido propiónico, piritiona, salicilanilida, sulbentina, tenonitrozol, triacetin, ujotion, ácido undecilénico.
En la presente invención, otros agentes terapéuticos pueden estar presentes como agentes antiinflamatorios esteroideos o no-esteroideos, los agentes antiinflamatorios no esteroideos incluyen pero no están limitados a aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofenico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflunisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam; derivados del ácido salicílico, incluyendo aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicil salicílico, sulfasalazina, y olsalazina; derivados del para-aminofenol incluyendo acetaminofen y fenacetina; ácidos de indol e indeno acéticos, incluyedo indometacina, sulindaco y etodolaco; ácidos acéticos de heteroarilo, incluyendo tolmetina, diclofenaco y ketorolaco; ácidos antranilico (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo oxicams (piroxicam, tenoxicam), y pirazolidindionas (fenilbutazona, oxifentartazona); y alcanonas, incluyendo nabumetona y sus sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos.
Corticoesteroides adecuados incluyen pero no están limitados a: hidrocortisona, es decir, 11-17-21 -trihidroxipregn-4-eno-3,20-diona o cortisol, acetato de cortisol, fosfato de hidrocortisona, succionato sódico de hidrocortisona 21 , tebutato de hidrocortisona, corticosterona, acetato de corticosterona, cortisona, acetato de cortisona, ciclopentanpropionato de cortisona 21 B, fosfato de cortisona, hexacetonido de triamcinolona, fosfato de dexametasona, desonida, dipropionato de betametasona, furato de mometasona.
También pueden ser incluidos agentes antineoplásicos en la composición farmacéutica de la presente invención junto con rifaximin que incluyen pero no están limitados a vincristina, vinblastina, vindesina, busulfan, clorambucil, espiroplatina, cisplatina, carboplatina, metotrexato, adriamicina, mitomicina, bleomicina, citosina arabinosida, arabinosil adenina, mercaptopurina, mitotano, procarbazina, dactinomicina (antinomicina D), daunorubicina, clorhidrato de doxorubicina, taxol, plicamicina, aminoglutetimida, estramustina, flutamida, leuprolida, acetato de megestrol, tamoxifeno, testolactona, trilostano, amsacrina (m-AMSA), asparaginasa (L-asparaginasa), etopósido, e interferon a-2a y 2b.
Los agentes antivirales que pueden ser incluidos en la composición farmacéutica de la presente invención junto con el rifaximin, incluyen pero no están limitados a aciclovir, amantadina, azidotimidina, ribavirina y vidarabina.
En una modalidad adicional, la composición farmacéutica de la presente invención puede ser usada para tratar infección bacterial, por ejemplo enfermedad hemorroidal aguda, síndrome del intestino irritado, diarrea del viajero, enfermedad anal e intestinal, enfermedad de Crohn, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, colitis, encefalopatía hepática, colitis asociada a antibióticos y/o enfermedad diverticular.
La presente invención proporciona además un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades del colón, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de rifaximin, en donde el rifaximin se encuentra nano-dimensionado.
Se proporciona además un procedimiento para preparar las composiciones farmacéuticas y que comprende: (a) homogenizar la dispersión de rifaximin, docusato de sodio, sacarosa e Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); (b) moler a tamaño nanométrico la dispersión homogenizada obtenida en el paso (a); (c) adsorber el lodo molido a tamaño nanométrico en el paso (b) sobre una mezcla de monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina y crospovidona para formar gránulos.
De acuerdo con una modalidad de la composición farmacéutica de la presente invención puede ser preparada mediante un procedimiento que comprende: a) preparar una dispersión de rifaximin con docusato de sodio, HPMC, lauril sulfato de sodio y sacarosa en agua purificada bajo condiciones de agitación; b) homogenizar la dispersión de paso (a) y entonces moler a tamaño nanométrico la dispersión homogenizada; c) adsorber el fármaco nanomolido mediante rociado del lodo nanomolido sobre una mezcla de monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina y crospovidona en un granulador de lecho fluidizado; d) secar y mezclar los gránulos obtenidos; e) lubricar los gránulos y comprimirlos en tabletas y, finalmente, f) en las tabletas obtenidas se aplica recubrimiento de sello y recubrimiento entérico.
La composición de rifaximin preparada de acuerdo con la presente invención exhibe un perfil de disolución que muestra una mejora con respecto a la composición del arte previo como se hace evidente a partir de la FIG. 1 , esto puede conducir a una biodisponibilidad considerablemente mejorada comparada con aquella obtenida con las composiciones del arte previo.
Los siguientes ejemplos son solamente para propósitos ilustrativos de la invención y no están dirigidos de ningún modo a limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1 Procedimiento: 1. Se preparó una dispersión de rifaximin con Docusato de sodio, HPMC, lauril sulfato de sodio y sacarosa en agua purificada bajo condiciones de agitación. 2. La dispersión anterior fue homogenizada y entonces molida a tamaño nanométrico. 3. El lodo del fármaco nano-molido fue adsorbido mediante rociado sobre una mezcla de monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina y crospovidona en un granulador de lecho fluidizado. 4. Los gránulos obtenidos fueron tamizados y lubricados. 5. Los gránulos lubricados fueron finalmente comprimidos en tabletas. 6. Las tabletas obtenidas fueron recubiertas con sello y entonces recubiertas entéricamente.
Ejemplo 2.
Procedimiento: 1. Se preparó una dispersión de rifaximin con Docusato de sodio, HPMC, lauril sulfato de sodio y sacarosa en agua purificada bajo condiciones de agitación. 2. La dispersión anterior fue homogenizada y entonces molida a tamaño nanométrico. 3. El lodo del fármaco nano-molido fue adsorbido mediante rociado sobre una mezcla de monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina y crospovidona en un granulador de lecho fluidizado. 4. Los gránulos obtenidos fueron tamizados y lubricados. 5. Los gránulos lubricados fueron finalmente comprimidos en tabletas. 6. Las tabletas obtenidas fueron recubiertas con sello y entonces recubiertas entéricamente.
Ejemplo 3 Procedimiento: 1 . Se preparó una dispersión de rifaximin con Docusato de sodio, HPMC, lauril sulfato de sodio y sacarosa en agua purificada bajo condiciones de agitación. 2. La dispersión anterior fue homogenizada y entonces molida a tamaño nanométrico. 3. El lodo del fármaco nano-molido fue adsorbido mediante rociado sobre una mezcla de monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina y crospovidona en un granulador de lecho fluidizado. 4. Los granulos obtenidos fueron tamizados y lubricados. 5. Los gránulos lubricados fueron finalmente comprimidos en tabletas. 6. Las tabletas obtenidas fueron recubiertas con sello y entonces recubiertas entéricamente.
Ejemplo 4 Procedimiento: 1. Se preparó una dispersión de rifaximin con Docusato de sodio, HPMC, lauril sulfato de sodio y sacarosa en agua purificada bajo condiciones de agitación. 2. La dispersión anterior fue homogenizada y entonces molida a tamaño nanométrico. 3. El lodo del fármaco nano-molido fue adsorbido mediante rociado sobre una mezcla de monohdirato de lactosa, celulosa microcristalina y crospovidona en un granulador de lecho fluidizado. 4. Los gránulos obtenidos fueron tamizados y lubricados. 5. Los gránulos lubricados fueron finalmente comprimidos en tabletas. 6. Las tabletas obtenidas fueron recubiertas con sello y entonces recubiertas entéricamente.
Ejemplo 5 Procedimiento: 1. Se preparó una dispersión de rifaximin con Docusato de sodio, HPMC, lauril sulfato de sodio y sacarosa en agua purificada bajo condiciones de agitación. 2. La dispersión anterior fue homogenizada y entonces molida a tamaño nanométrico. 3. El lodo del fármaco nano-molido fue adsorbido mediante rociado sobre una mezcla de monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina y crospovidona en un granulador de lecho fluidizado. 4. Los gránulos obtenidos fueron tamizados y lubricados. 5. Los gránulos lubricados fueron finalmente comprimidos en tabletas. 6. Las tabletas obtenidas fueron recubiertas con sello y entonces recubiertas entéricamente.
Ejemplo 6: Procedimiento: 1. Se preparó una dispersión de rifaximin con Docusato de sodio, HPMC, lauril sulfato de sodio y sacarosa en agua purificada bajo condiciones de agitación. 2. La dispersión anterior fue homogenizada y entonces molida a tamaño nanométrico. 3. El lodo del fármaco nano-molido fue adsorbido mediante rociado sobre una mezcla de monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina y crospovidona en un granulador de lecho fluidizado. 4. Los gránulos obtenidos fueron tamizados y lubricados. 5. Los gránulos lubricados fueron finalmente comprimidos en tabletas. 6. Las tabletas obtenidas fueron recubiertas.
Ejemplo 7 Se preparó una disolución de una composición de acuerdo con la invención y una disolución de acuerdo al arte previo.
El estudio de la disolución de acuerdo con la presente invención fue llevado al cabo en un medio acuoso conteniendo un agente tensoactivo al 0.5% de dodecil sulfato de sodio (SLS por sus siglas en inglés). El método paddie (de la farmacopea de los Estados Unidos de América) fue usado bajo las siguientes condiciones: volumen del medio 900 mi; temperatura del medio 37° C; velocidad de rotación de las aspas 50 rpm; muestras tomadas: cada 10 minutos.
Tabla 1 : La composición de acuerdo con la presente invención consistió de tabletas de Rifaximin 200 mg preparadas de acuerdo con el Ejemplo 6. La composición del arte previo contenía Rifaximin [200mg], dióxido de silicio coloidal, edetato de sodio, palmitoestearato de glicerol, hipromelosa, celulosa microcristalina, propilenglicol, óxido de hierro rojo, glicolato de almidón de sodio, talco y dióxido de titanio.
Los resultados obtenidos se muestran gráficamente en la FIG. 1 , en la cual se muestra el porcentaje de disolución. Tal como se muestra en la tabla 1 y Fig. 1 , aproximadamente 54% del ingrediente activo de la composición nanométrica se disolvió dentro de 10 minutos y casi 100% del ingrediente activo se disolvió dentro de 30 minutos, mientras que la formulación del arte previo se disolvió en un 66% a los 30 minutos. Estos resultados claramente muestran que las composiciones de la presente invención tienen un perfil de disolución que es notoriamente mejor que la composición del arte previo.
Será rápidamente aparente para alguien experto en la materia que el variar sustituciones y modificaciones pueden ser realizado a la invención descrita en la presente sin apartarse del espíritu de la invención. De esta forma, debe ser entendido que a pesar de que la presente invención ha sido descrita específicamente por las modalidades preferidas y características opcionales; las modificaciones y variaciones a los conceptos aquí descritos pueden ser reproducidos por los expertos en el arte, y se considera que tales modificaciones y variaciones caerán dentro del alcance de la invención.
Debe ser entendido que la fraseología y terminología usada en la presente es para propósitos de descripción y no debe ser notada como limitante. El uso de "incluye", "comprende" o "tiene" y variaciones de los mismos significa que abarca los elementos listados a continuación y equivalentes de los mismos, así como elementos adicionales.
Se hace notar que, tal como es usado en esta descripción y las reivindicadores anexas, las formas singulares "un(a)" y "el(la)" incluyen referencias en plural a menos que el contexto claramente dicte lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia hacia "un propelente" incluye un propelente único así como dos o más diferentes propelentes; la referencia a un "cosolvente" refiere a un cosolvente único o a las combinaciones de dos o más cosolventes y similares.

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Una composición caracterizada porque comprende rifaximin en la forma de partículas, en donde sustancialmente todas las partículas tienen un tamaño de particular menor o igual a 2 micrómetros.
2. Una composición de conformidad . con la reivindicación 1 , caracterizada porque sustancialmente todas las partículas tienen un tamaño de partícula menor o igual a 1 micrómetro.
3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque comprende adicionalmente un estabilizador de superficie, al menos un agente formador de viscosidad y/o al menos un polímero, en donde sustancialmente todas las partículas tienen un tamaño de partícula menor o igual a 2 micrómetros.
4. Una composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque sustancialmente todas las partículas tienen un tamaño de partícula menor o igual a 1 micrómetro.
5. Una composición de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, caracterizada porque el estabilizador de superficie es un agente tensoactivo.
6. Una composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el agente tensoactivo es un agente tensoactivo anfotérico, no-iónico, catiónico o aniónico.
7. Una composición de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, caracterizada porque el agente tensoactivo se selecciona del grupo que comprende: polisorbatos; dodecil sulfato de sodio (lauril sulfato de sodio); óxido de lauril dimetil amina; docusato de sodio; bromuro de cetil trimetil amonio (CTAB); un alcohol polietoxilado; un sorbitán de polioxietileno; octoxinol; N-óxido de N,N-dimetildodecilamina; bromuro de hexadeciltrimetilamonio, polioxil 10 lauril éter, brij, una sal biliar, tal como deoxicolato de sodio o colato de sodio, un aceite de ricino polioxílico; nonilfenol etoxilado; una ciclodextrina; lecitina; cloruro de metilbencetonio; un carboxilato; un sulfonato; un sulfonato de petróleo; un alquilbencensulfonato; un naftalensulfonato; un solfonato de olefina; un agente tensoactivo de sulfato; un alquil sulfato; una grasa o aceite natural sulfatada; un éster sulfatado; una alcanolamida sulfatada; un alquilfenol opcionalmente etoxilado y sulfatado; un alcohol alifático etoxilado; polioxietileno; un éster carboxílico; ésteres de polietilenglicol; un éster de anhidrosorbitol ó un derivado etoxilado del mismo; un glicol éster de un ácido graso; una amida carboxílica; una monoalcanolamina condensada; una amina de ácido graso polioxietilénica; una sal de amonio cuaternaria; una amina con uniones de amida; una alquilamina polioxietilénica; una amina alicíclica polioxietilénica; una etilendiamina sustituida con ?,?,?,? tetraquis; una 2-alquil-1 -hidroxietil-2-imidazolina; ácido N-coco-3-aminopropiónico o una sal de sodio del mismo; sal disódica de N-talo-3-iminodipropionato; hidróxido de N-carboximetil-n-dimetil-n-9 octadecenil amonio; sal de sodio de n-cocoamidetil-n-hidroxietilglicina; o mezclas de los mismos.
8. Una composición de conformidad con la reivindicación 5, 6 o 7, caracterizada porque el agente tensoactivo es docusato de sodio y/o lauril sulfato e sodio.
9. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, caracterizada porque el agente formador de viscosidad es lactosa; sacarosa, un almidón hidrolizado tal como maltodextrina; o una mezcla de los mismos.
10. Una composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el agente formador de viscosidad es sacarosa.
11. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, caracterizada porque el polímero es hidroxipropilcelulosa; hidroximetilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa; un polímero de metilcelulosa; hidroxietilcelulosa; carboximetilcelulosa de sodio; carboximetilen hidroxietilcelulosa y/o carboximetil hidroxietilcelulosa; un polímero acrílico, tal como ácido acrílico, acrilamida, y polímeros y copolímeros de anhídrido maleico; o una mezcla de los mismos.
12. Una composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada porque el polímero es hidroxipropilmetilcelulosa.
13. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque sustancialmente todas las partículas tienen un tamaño de partícula superior de 1 nanómetro.
14. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde las partículas han sido adsorbidas sobre la superficie del vehículo.
15. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una composición tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una composición tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el vehículo comprende: uno o más diluyentes o cargas, uno o más aglutinantes; uno o más lubricantes, uno o más deslizantes, uno o más desintegrantes, uno o más conservadores, uno o más humectantes, uno o más retardantes de solución; uno o más aceleradores de absorción, uno o más agentes de impregnación, uno o más adsorbentes, uno o más agentes reguladores; o una mezcla de los mismos.
18. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16 ó 17, caracterizada porque es para administración oral, ocular, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal ó bucal.
19. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16 ó 17, caracterizada porque es para administración oral.
20. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizada porque se encuentra en una forma de dosis oral sólida.
21. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19 ó 20, caracterizada porque se encuentra en la forma de una cápsula, tableta, polvo o en gránulos.
22. Una composición de conformidad con la reivindicación 20 caracterizada porque comprende adicionalmente un recubrimiento entérico.
23. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para uso en el tratamiento de infección bacterial.
24. El uso de una composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento para tratar una infección bacterial.
25. Un método de tratamiento de una infección bacterial caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 a un paciente en necesidad de la misma.
26. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, el procedimiento estando caracterizado porque comprende los pasos de: homogenizar rifaximin, al menos un estabilizador de superficie, al menos un agente formador de viscosidad, y al menos un polímero para producir una dispersión homogenizada de rifaximin en el agente activo de superficie, el agente formador de viscosidad y el polímero; moler dicha dispersión homogenizada para producir un lodo de partículas que tienen un tamaño de partícula menor o igual a 2 micrómetros; y, adsorber el lodo molido sobre un vehículo para formar gránulos.
MX2013002802A 2010-09-13 2011-05-23 Composicion farmaceutica. MX2013002802A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2522MU2010 2010-09-13
IN2539MU2010 2010-09-14
PCT/GB2011/000785 WO2012035283A1 (en) 2010-09-13 2011-05-23 Pharmaceutical composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2013002802A true MX2013002802A (es) 2013-06-03

Family

ID=44169144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013002802A MX2013002802A (es) 2010-09-13 2011-05-23 Composicion farmaceutica.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20130315988A1 (es)
EP (1) EP2616044A1 (es)
JP (1) JP2013537182A (es)
KR (1) KR20140029356A (es)
CN (1) CN103221032A (es)
AU (1) AU2011303715A1 (es)
BR (1) BR112013005772A2 (es)
CA (1) CA2810598A1 (es)
MX (1) MX2013002802A (es)
NZ (1) NZ607935A (es)
RU (1) RU2013113752A (es)
WO (1) WO2012035283A1 (es)
ZA (1) ZA201301920B (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2522895T3 (es) 2005-03-03 2014-11-19 Alfa Wassermann S.P.A. Nuevas formas polimorfas de rifaximina, procedimientos para su producción y uso de las mismas en preparados medicinales
ITBO20050123A1 (it) 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
ITBO20110461A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali.
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
GB201306980D0 (en) * 2013-04-17 2013-05-29 Blueberry Therapeutics Ltd Methods
IN2014MU00916A (es) * 2014-03-20 2015-09-25 Cipla Ltd
US9938298B2 (en) 2014-05-12 2018-04-10 Alfa Wassermann S.P.A. Solvated crystal form of rifaximin, production, compositions and uses thereof
JP6867288B2 (ja) 2014-07-21 2021-04-28 エーエムディー セラピューティックス エルエルシー リファマイシンの眼科用組成物およびその使用
AU2017343886B2 (en) * 2016-10-14 2023-07-06 Cipla Limited Pharmaceutical compositions comprising rifaximin
EP3958841A1 (en) * 2019-04-22 2022-03-02 Mylan Specialty L.P. Meloxicam co-crystal compositions

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1264494B1 (it) 1993-03-23 1996-09-24 Alfa Wassermann Spa Uso di rifaximin e di formulazioni che la contengono nel trattamento delle dispepsie gastriche originate da helicobacter
IT1290679B1 (it) 1997-02-14 1998-12-10 Alfa Wassermann Spa Uso della rifaximina e delle composizioni farmaceutiche che la contengono nel trattamento della diarrea da criptosporidiosi.
ITBO20050123A1 (it) * 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
WO2007047253A2 (en) 2005-10-11 2007-04-26 Eastman Chemical Company Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and antifungal azole compounds
CN100490790C (zh) * 2007-04-28 2009-05-27 杭州民生药业集团有限公司 一种奥美拉唑肠溶微丸胶囊及其制备方法
AU2008273699A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
JP2009137922A (ja) * 2007-11-16 2009-06-25 Kaneka Corp リファマイシン誘導体を傷害組織にデリバリーする製剤
US8486956B2 (en) * 2008-02-25 2013-07-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
US8916193B2 (en) 2008-12-10 2014-12-23 Cipla Limited Rifaximin complexes

Also Published As

Publication number Publication date
CA2810598A1 (en) 2012-03-22
JP2013537182A (ja) 2013-09-30
WO2012035283A1 (en) 2012-03-22
WO2012035283A8 (en) 2013-08-22
AU2011303715A1 (en) 2013-04-04
ZA201301920B (en) 2013-10-30
KR20140029356A (ko) 2014-03-10
CN103221032A (zh) 2013-07-24
BR112013005772A2 (pt) 2019-09-24
EP2616044A1 (en) 2013-07-24
NZ607935A (en) 2015-01-30
US20130315988A1 (en) 2013-11-28
RU2013113752A (ru) 2014-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2013002802A (es) Composicion farmaceutica.
TWI274589B (en) Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
ES2398564T3 (es) Formulaciones farmacéuticas gastrorresistentes que contienen rifaximina
AU2011309872B2 (en) Pharmaceutical composition comprising deferasirox
TWI376242B (en) Manufacturing of quick release pharmaceutical compositions of water insoluble drugs and pharmaceutical compositions obtained by the process of the invention
AU2011244783B2 (en) Pharmaceutical compositions
CN102105139B (zh) 制备胃滞留剂型的方法
JP2007533634A (ja) 注射、経口、または局所用の徐放性医薬製剤
WO2017202496A1 (en) Use of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione in the treatment of inflammatory and/or degenerative disorders of the ligaments of the joints, articular capsules and bursae
WO2009059510A1 (fr) Composition pharmaceutique solide sensible au ph pour formulation orale et procede de preparation associe
MX2013004468A (es) Procesamiento para hacer formas de dosis gastrorretentivas multiparticuladas.
Kumar et al. Novel approaches for enhancement of drug bioavailability
WO2015071668A1 (en) Pharmaceutical compositions
US20080199527A1 (en) Enteric Coated Azithromycin Multiparticulates
MX2012005882A (es) Composicion en espuma topica.
Aggarwal et al. Solid dispersion as an eminent strategic approach in solubility enhancement of poorly soluble drugs
JP6666352B2 (ja) デュタステリド含有固体分散体及びこれを含む組成物
CN106999429A (zh) 纳米悬浮剂制剂
Kumar et al. Lipid-coated nanocrystals of paclitaxel as dry powder for inhalation: Characterization, in-vitro performance, and pharmacokinetic assessment
CN100376291C (zh) 多孔药物基质及其制造方法
KR101701203B1 (ko) 초임계이산화탄소를 이용한 퍼아세틸레이티드 사이클로덱스트린 및 약물의 포접체 초미립자, 이의 제조방법 및 이의 용도
KR101391494B1 (ko) 위염 치료제의 효력을 극대화시키기 위한 나노서스펜젼
MX2012012084A (es) Composicion farmaceutica.

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal