MX2013000614A - Composiciones terapeuticamente activas y su metodo de uso. - Google Patents

Composiciones terapeuticamente activas y su metodo de uso.

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Shunqi Yan
Janeta Popovici-Muller
Jeffrey O Saunders
Jeremey Travins
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Agios Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Se proporcionan métodos para tratar un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1 que comprende administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto aquí descrito.

Description

COMPOSICIONES TERAPÉUTICAMENTE ACTIVAS Y SU MÉTODO DE USO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las isocitrato dehidrogenasas (IDHs) catalizan la decarboxilación oxidativa de isocitrato a 2 -oxoglutarato (es decir, a-cetoglutarato) . Estas enzimas pertenecen a dos subclases distintas, una de las cuales usa NAD(+) como el aceptor de electrón y la otra NADP(+). Se han reportado cinco isocitrato dehidrogenasas : tres isocitrato dehidrogenasas dependientes de NADP(+), que se localizan en la matriz mitocondrial, y dos isocitrato dehidrogenasas dependientes de NADP(+), una de las cuales es mitocondrial y la otra predominantemente citosólica. Cada isozima dependiente de NADP(+) es un homodimero.
La IDH1 (isocitrato deshidrogenasa 1 (NADP+) , citosólico) se conoce además como IDH; IDP IDCD; IDPC o PICD. La .proteína codificada por este gen es la isocitrato dehidrogenasa dependiente de NADP(+) que se encuentra en el citoplasma y peroxisomas. Contiene la secuencia señal que se dirige a PTS-1 peroxisomal. La presencia de esta enzima en peroxisomas sugiere funciones en la regeneración de NADPH por reducciones intraperoxisomales , tal como la conversión de 2, 4 -dienoil-CoAs a 3 -enoil-CoAs , así como en reacciones peroxisomales que consumen 2-oxoglutarato, fundamentalmente la alf -hidroxilación de ácido fitánico. La enzima citoplasmática juega una función significativa en la producción de NADPH citoplasmática.
El gen IDHl humano codifica una proteina de 414 aminoácidos. Las secuencias de nucleótido y aminoácido para el IDHl humano pueden encontrarse en las entradas del GenBank NM_005896.2 y NP_005887.2 respectivamente. Las secuencias de nucleótido y aminoácido para IDHl se describen además en, por ejemplo, Nekrutenko y otros, Mol. Biol . Evol . 15:1674-1684(1998); Geisbrecht y otros., J. Biol. Chem. 274:30527-30533(1999); iemann y otros., Genome Res. 11:422-435(2001); The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004); Lubec y otros, Entregada (DEC-2008) a UniProtKB; Kullmann y otros, Entregada (JUN-1996) a la base de datos EMBL/GenBank/DDBJ ; y Sjoeblom y otros, Science 314:268-274(2006).
La IDHl no mutante, por ejemplo, silvestre, cataliza la decarboxilación oxidativa de isocitrato a a-cetoglutarato y así reduce NAD+ (NADP+) a NADP (NADPH) , por ejemplo, en la reacción directa: Isocitrato + NAD+ (NADP+) ? OÍ-KG + C02 + NADH (NADPH) + H+.
Se descubrió que las mutaciones de IDHl presentes en ciertas células de cáncer resultan en una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NAPH de la a-cetoglutarato a R(- ) -2-hidroxiglutarato (2HG) . La producción de 2HG se cree que contribuye a la formación y progresión del cáncer (Dang, L y otros, Nature 2009, 462:739-44) .
La inhibición del IDH1 mutante y su neoactivitdad es por lo tanto un tratamiento terapéutico potencial contra el cáncer. En consecuencia, existe una necesidad creciente de inhibidores de IDH1 mutantes con neoactivitdad alfa hidroxilo .
SUMARIO DE LA INVENCION En la presente se describen métodos pata tratar un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1. Los métodos comprenden la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Fórmula I V y W son independientemente =0 o CF3; 1 se selecciona de C2-C6 alquilo, - (Ci-C3 alquileno) -0-(C!-C3 alquilo), carbociclilo, - (Ci-C2 alquileno) - (carbociclil) , arilo, - (Ci-C2 alquileno) - (arilo) , - (Ci-C2 alquileno) - (heteroarilo) , y - (C - 2 alquileno) - (heterociclilo) ; R2 se selecciona de C4-C8 alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -(Ci-C4 alquileno) - (arilo) , y -(C1-C4 alquileno) - (heteroarilo) ; R3 se selecciona de C2-C6 alquilo opcionalmente sustituido con =0 o -OH; C2-C6 alquenilo; - (C1-C3 alquileno) -O- (0?-03 alquil) ; carbociclilo; arilo, heterociclilo, heteroarilo, - (Ci-C2 alquileno) - (carbociclilo) , - (Ci-C2 alquileno) - (arilo) , - (Ci-C2 alquileno) - (heterociclilo) , y -(C!-C2 alquileno) - (heteroarilo) ; R4 se selecciona de -CF3, -CH2-0-CH3 y -R5-R6-R7, en donde : R5 se selecciona de un enlace; C1-C3 alquilo lineal o ramificado en donde una unidad de metileno en el alquil de R5 se reemplaza opcionalmente con -O-, -S- o -S (O) ; y C2-C3 alquenilo o alquinilo; R6 se selecciona de un enlace, -NH-C(O)-, -C(0)-NH-, -NH-S (0)1.-2-, -S (0) 1-2-NH- , y tetrazolilo; R7 es un carbociclilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; R8 se selecciona de hidrógeno y Cx-C4 alquilo; o R8 y R1 se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclilo de 5-12 miembros; y R9 se selecciona de hidrógeno y Ci-d alquilo; o R9 y R2 se toman juntos para formar un carbociclilo de 6-12 miembros o un heterociclilo de 5-12 miembros; o en donde cada carbociclilo, arilo, heterociclil o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes .
El compuesto de la fórmula I inhibe la IDH1 mutante, particularmente la IDH1 mutante con neoactivitdad alfa hidroxilo. En la presente se describen además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Esta invención no se limita en su aplicación a los detalles de construcción y el arreglo de componentes que se exponen en la siguiente descripción o ilustrado en los dibujos. La invención es capaz e otras modalidades y de ser practicada o de ser llevada a cabo en varias formas. Además, la fraseología y terminología usada en la presente descripción es para el propósito de la descripción y no debe verse como limitante. El uso de "que incluyen," "que comprende," o "que tiene", "que contiene", "que involucra", y variaciones de estos en la presente abarca los puntos enumerados después de eso y equivalentes de estos así como temas adicionales.
Definiciones ; El término "halo" o "halógeno" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena lineal cadena ramificada, que contiene el número de átomos de carbono indicado. Por ejemplo, i_-C12 alquilo indica que el grupo puede tener de 1 a 12 (inclusivo) átomos de carbono e este. El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo en el cual uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por halo, e incluye porciones alquilo en las que todos los hidrógenos se reemplazaron por halo (por ejemplo, perfluoroalquilo) . Los términos "arilalquilo" o "aralquilo" se refiere a una porción alquilo en los que un átomo de hidrógeno alquilo se reemplazan por un grupo arilo. Aralquilo incluye grupos en los cuales más de un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo arilo. Los ejemplos de "arilalquilo" o "aralquilo" incluyen grupos bencilo, 2-feniletil, 3-fenilpropilo, 9-fluorenilo, benzhidrilo, y tritilo.
El término "alquileno" se refiere a un alquilo divalente, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, y -CH2CH2CH2- .
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono y tiene uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitarse a, grupos alilo, propenilo, 2-butenilo, 3-hexenilo y 3-octenilo. Uno de los carbonos de enlace doble puede ser opcionalmente el punto de unión del sustituyente alquenilo. El término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono y caracterizado porque tiene uno o más enlaces triples. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitarse a, etinilo, propargilo, y 3-hexinilo. Uno de los carbonos del enlace triple puede ser opcionalmente el punto de unión del sustituyente alquinilo.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -0-alquilo. El término "haloalcoxi" se refiere a un alcoxi en el cual uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por halo, e incluye porciones alcoxi en las cuales en las que todos los hidrógenos se reemplazaron por halo (por ejemplo, perfluoroalcoxi) .
El término "carbociclilo" se refiere a un sistema anular hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico, que no es completamente aromático, en donde cualquier átomo del anillo capaz de sustitución puede ser sustituido por uno o más sustituyentes . Un carbociclilo puede ser completamente o parcialmente saturado. Un carbociclilo bicíclico o tricílico puede contener uno (en el caso de un biciclo) o hasta dos (en el caso de un tricicl) anillos aromáticos, siempre que al menos un anillo en el carbociclilo sea no aromático. A menos que se especifique de cualquier otra forma, cualquier átomo del anillo capaz de sustitución en un carbociclilo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes .
El término "arilo" se refiere a un sistema anular hidrocarburo monocíclico, bicíclico, o tricíclico completamente aromático. Los ejemplos de porciones arilo son fenilo, naftilo, y antracenilo. A menos que se especifique de cualquier otra forma, cualquier átomo del anillo en un arilo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes.
El término "cicloalquilo" como se emplea en la presente descripción se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico, bicíclico, tricíclico, o policíclico saturado. A menos que se especifique de cualquier otra forma, cualquier átomo del anillo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes. Los grupos cicloalquilo pueden contener anillos fusionados. Los anillos fusionados son anillos que comparten un átomo de carbono común. Los ejemplos de porciones cicloalquilo incluyen, pero sin limitarse a, ciclopropil, ciclohexilo, metilciclohexil , adamantil, y norbornilo. A menos que se especifique de cualquier otra forma, cualquier átomo del anillo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes.
El término "heterociclilo" se refiere a una estructura anular monocíclica, bicíclica o tricíclica, que no es completamente aromática e incluye de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de N, 0, o S en uno o más de los anillos. Un heterociclilo puede ser completamente o parcialmente saturado. Un heterociclilo bicíclico o tricílico puede contener uno (en el caso de un biciclo) o hasta dos (en el caso de un triciclo) anillos aromáticos, siempre que al menos un anillo en el heterociclilo sea no aromático. A menos que se especifique de cualquier otra forma, cualquier átomo del anillo capaz de sustitución en un heterociclilo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes . Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiina, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinoleína, quinoleina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenacina, fenarsazina, fenotiacina, furazan, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas , sultamas, sultonas, y similares .
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema anular monocíclico, bicíclico, o tricíclico con 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos independientemente seleccionados de O, N, o S, en donde cada anillo en un heteroarilo es completamente aromático. A menos que se especifique de cualquier otra forma, cualquier átomo del anillo capaz de sustitución en un heteroarilo puede ser sustituido por uno o más sustituyentes . Los términos "hetaralquilo" y "heteroaralquilo" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo. Los heteroátomos del anillo de los compuestos proporcionados en la presente descripción incluyen N-O, S(O), y S(0)2.
El término "sustituido" se refiere al reemplazo de un átomo de hidrógeno con otra porción. Los sustituyentes típicos incluyen alquilo (por ejemplo, Cl, C2 , C3 , C4 , C5 , C6, C7, C8, C9, CIO, Cll, C12 alquilo de cadena lineal o ramificada ) , cicloalquilo, haloalquilo (por ejemplo, perfluoroalquilo tal como CF3) , arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alquenil, alquinilo, cicloalquenilo, heterocxcloalquenilo, alcoxi , haloalcoxi (por ejemplo, perfluoroalcoxi tal como OCF3) , halo, hidroxi, carboxi, carboxilato, ciano, nitro, amino, alquil amino, S03H, sulfato, fosfato, metilendioxi (-0-CH2-0-en donde los oxígenos están unios a los átomos vecinos) , etilenodioxi , oxo (no un sustituyente en el heteroarilo) , tioxo (por ejemplo, C=S) (no un sustituyente en el heteroarilo), imino (alquilo, arilo, aralquilo) , S(0)nalquilo (donde n es 0-2), S(0)n arilo (donde n es 0-2), S(0)n heteroarilo (donde n es 0-2), S(0)n heterociclilo (donde n es 0-2), amina (mono-, di-, alquilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, y combinaciones de los mismos) , éster (alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo), amida (mono-, di-, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, y combinaciones de los mismos), sulfonamida (mono-, di-, alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, y combinaciones de los mismos) . En un aspecto, los sustituyentes en un grupo son independientemente un sustituyente sencillo, o cualquier subconjunto de los sustituyentes antes mencionados. En otro aspecto, un sustituyente puede ser sustituido en sí mismo con cualquiera de los sustituyentes anteriores.
Como se usa en la presente, el término "niveles elevados de 2HG" significa que 10%, 20% 30%, 50%, 75%, 100%, 200%, 500% o más 2HG está presente en un sujeto que no porta un alelo mutante de IDH1. El término "niveles elevados de 2HG" puede referirse a la cantidad de 2HG dentro de una célula, dentro de un tumor, dentro de un órgano que comprende un tumor, o dentro de un fluido corporal.
El término " fluido corporal" incluye uno o más de fluido amniótico que rodea un feto, humor acuoso, sangre (por ejemplo, plasma sanguíneo), suero, fluido Cerebroespinal, cerumen, quimo, fluido de Cowper , eyaculación femenina, fluido intersticial, linfa, leche de pecho, moco (por ejemplo, drenaje nasal o flema) , fluido pleural, pus, saliva, sebo, semen, suero, sudor, lágrimas, orina, secreción vaginal, o vómito.
Como se usa en la presente, los términos "inhibe" o "previene incluye la inhibición y prevención completa y parcial. Un inhibidor puede inhibir completa o parcialmente.
El término "tratar" significa disminuir, eliminar, atenuar, reducir, detener o estabilizar el desarrollo o progresión de un cáncer (por ejemplo, un cáncer definido en este documento) , disminuir la severidad del cáncer o mejorar los síntomas asociados con el cáncer.
Como se usa en la presente, una cantidad eficaz de un compuesto para tratar un trastorno, o una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto que es efectiva, tras la administración de una dosis única o dosis múltiples a un sujeto, para tratar una célula, o para curar, aliviar, calmar o mejorar a un sujeto con un trastorno más allá del esperado en ausencia de dicho tratamiento .
Como se usa en la presente, el término "sujeto" pretende incluir animales humanos y no humanos. Los sujetos humanos ilustrativos incluyen un paciente humano que tiene un trastorno, por ejemplo, un trastorno descrito en la presente, o un sujeto normal. El término "animales no humanos" de la invención incluye todos los vertebrados, por ejemplo, no mamíferos (tales como pollos, anfibios, reptiles) y mamíferos, tales como primates no humanos, animales domesticados y/o útiles en la agricultura, por ejemplo, oveja, perro, gato, vaca, cerdo, etc.
Compuestos Se proporciona un compuesto que tiene la fórmula A: (A) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V y W son independientemente =0 o CF3 ; R1 se selecciona de C2-Ce alquilo, - (Ci-C3 alquileno) -0-(Ci-C3 alquilo) , carbociclilo, - (Ci-C2 alquileno) - (carbociclil) , arilo, - (C1-C2 alquileno) - (arilo) , - (Ci-C2 alquileno) - (heteroarilo) , y - (C!-C2 alquileno) - (heterociclilo) ; R2 se selecciona de C4-C8 alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, - (Ci-C4 alquileno) - (arilo) , y -(C1-C4 alquileno) - (heteroarilo) ; R3 se selecciona de C2-C6 alquilo opcionalmente sustituido con =0 o -OH; C2-C6 alquenilo; - (C1-C3 alquileno) -O- (C1-C3 alquilo); carbociclilo; arilo; heterociclilo; heteroarilo; - (C;L-C2 alquileno) - (carbociclil) ; - (Ci-C2 alquileno) - (arilo) ; - (Ci-C2 alquileno) - (heterociclil) ; y - (Ci-C2 alquileno) - (heteroarilo) ; R4 se selecciona de -CF3, -CH2-0-CH3, -CH2C1, -CÍR11)-N(R1X) -C (0) -0- (C!-C4 alquilo) y -R5-R6-R7, en donde: R5 se selecciona de un enlace; C1-C3 alquilo lineal o ramificado en donde una unidad de metileno en el alquilo de R5 se reemplaza opcionalmente con -O-, -S-, -S(0)- o -S(0)2-; y C2-C3 alquenilo o álquinilo; Re se selecciona de un enlace, -N (R11) -C (0) - , -C(0)-N (R11) - , -N (R11) -S (0) 1-2- , -S(0)1-2-N(Rlx) -, -NH- , -N(C!-C3 alquilo)-, y tetrazolilo; R7es un carbociclilo, arilo, heterociclilo, o heteroa ilo; R3 se selecciona de hidrógeno y C1-C4 alquilo; o R8 y R1 se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclilo de 5-12 miembros; R9 se selecciona de hidrógeno y Ci-C4 alquilo; o R9 y R2 se toman juntos para formar un carbociclilo de 6-12 miembros o un heterociclilo de 5-12 miembros; y cada R11 es independientemente hidrógeno o metilo, en donde cualquier carbociclilo, arilo, heterociclil o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes ; y en donde cualquier átomo de hidrógeno se reemplaza con deuterio.
En una modalidad, el compuesto tiene la fórmula I: (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : V y son independientemente =0 o CF3 ; RL se selecciona de C2-C6 alquilo, - (Ci-C3 alquileno) -0-(Cx-C3 alquilo), carbociclilo, - (d-C2 alquileno) -(carbociclil) , arilo, - (Ci-C2 alquileno) - (arilo) , - (C1.-C2 alquileno) - (heteroarilo) , y - (C;L-C2 alquileno) -(heterociclilo) ; R2 se selecciona de C4-C8 alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, - (C1-C4 alquileno) - (arilo) , y - (C1-C4 alquileno) - (heteroarilo) ; R3 se selecciona de C2-C6 alquilo opcionalmente sustituido con =0 o -OH; C-C6 alquenilo; - (Ci-C3 alquileno) -0- (C1-C3 alquil); carbociclilo; arilo, heterociclilo, heteroarilo, - (C1-C2 alquileno) - (carbociclilo) , - (Ci-C2 alquileno) - (arilo) , - (Ci-C2 alquileno) - (heterociclilo) , y -(Ci-C2 alquileno) - (heteroarilo) ; R4 se selecciona de -CF3, -CH2-0-CH3 y -R5-R6-R7( en donde : R5 se selecciona de un enlace; C1-C3 alquilo lineal o ramificado en donde una unidad de metileno en el alquilo de R5 se reemplaza opcionalmente con -0-, -S- o -S(0); y C2-C3 alquenilo o alquinilo; R6 se selecciona de un enlace, -NH-C(O)-, -C(0)-NH-, -NH-S(0)1 2-, -S (O) !-2-??- , y tetrazolilo; R7es un carbociclilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; R8 se selecciona de hidrógeno y C1-C4 alquilo; o Rs y R1 se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclilo de 5-12 miembros; R9 se selecciona de hidrógeno y Ci-C4 alquilo; o R9 y R2 se toman juntos para formar un carbociclilo de 6-12 miembros o un heterociclilo de 5-12 miembros; o en donde cada carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes .
En una modalidad de la fórmula A o I, V es CF3 y es =0. En otra modalidad, W es CF3 y V es =0.
Se proporciona además un compuesto con la fórmula I-a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3 , R4, R8 y R9 son como se definen en la fórmula I. proporciona además un compuesto con la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, R2, R3, R4 , R8 y R9 son como se definen en la fórmula A.
En otra modalidad, cualquier carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo en la fórmula A, I, I-a o I-b es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de =0, -C(0)-(Ci-C3 alquilo), -C (O) -N(R10) 2, -C(0) -O- (Ci-C3 alquilo) , -C!-C4 alcoxi, -C1-C4 alquilo, -C1-C4 haloalquilo, -C2-C4 alquenilo o alquinilo, -C3-C8 cicloalquilo , halo, morfolinometilo, morfolinosulfonilo, morfolinilo, -N(R10)2( -NH-C (O) - (C1-C3 alquilo), -0-CH2-C(0)-N(R10)2, -OH, -0-fenilo, fenilo, -S (0) 2-piperidin-l-ilo, y tetrazolilo ; en donde cada R10 es independientemente seleccionado de hidrógeno, Ci-C3 alquilo, y C3-C8 cicloalquilo; y cualquier porción cicloalquilo, fenilo o piperidinilo de un sustituyente es opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C1-C3 alquilo, CF3, -NH2, y C1-C4 alcoxi .
En otra modalidad de la Fórmula A, I, I-a o I-b: cualquier porción carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de R1 es opcionalmente sustituido con halo, o Ci-C4 alcoxi; el carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo en R2 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de =0, -OH, halo, C1- C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, morfolinilo, -N(R8)2 y -0-CH2-C(0)-N(R8)2; cualquier carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo en R3 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, halo, CJ.-C4 alquilo, C1-C4 haloalquilo, C1-C4 alcoxi, -NH-C (0) - (C1-C3 alquilo) , -C(0)-(Ci-C3 alquilo) , -C (0) -O- (C1-C3 alquilo), tetrazolilo, C3-C8 cicloalquilo, fenilo, -0-fenilo, y -S(0)2-piperidin-l-il ; cualquier porción cicloalquilo, fenilo o piperidinilo de un sustituyente de R3 es opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C1- C3 alquilo, CF3, -NH2, y Ci-C4 alcoxi; y R7 es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de =0, -OH, halo, Ci-C4 alquilo, C2-C4 alquenilo o alquinilo, C1-C4 haloalquilo, -C (0) -N (R8) 2 , -N(R8)2, C1-C4 alcoxi, morfolinometilo , morfolinosulfonilo, y fenilo, en donde el sustituyente fenilo de R7 es opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C1-C3 alquilo, CF3 , -NH2, y C1-C4 alcoxi.
En otra modalidad de la Fórmula A, I, I-a o I-b, R1 es piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o tetrahidrofuranilo, en donde cada miembro de R1 es opcionalmente sustituido.
En otra modalidad de la Fórmula A, I, I-a o I-b, R2 se selecciona de carbociclilo, arilo, heterociclilo, y heteroarilo, en donde cada miembro de R2 es opcionalmente sustituido .
En otra modalidad de la Fórmula A, I, I-a o I-b, R3 es carbociclilo; arilo, heterociclilo, heteroarilo, - (Ci-C2 alquileno) - (carbociclilo) , - (Ci-C2 alquileno) - (arilo) , - (Ci-C2 alquileno) - (heterociclilo) , y - (Ci-C2 alquileno) - (heteroarilo-) , en donde cada miembro de R3 es opcionalmente sustituido.
En otra modalidad de la Fórmula A, I, I-a o I-b, R3 es ciclopropil, ciclopentilo, ciclohexilo o bencilo, en donde cada miembro de R3 es opcionalmente sustituido.
En otra modalidad de la Fórmula A, I, I-a o I-b, -R5-R6-R7 no es fenilo o N-metilenoisoindolina- 1 , 3-diona.
En otra modalidad de la Fórmula A, I, I-a o I-b, R6 no es -NHC(O) - .
En otra modalidad de la Fórmula A, I, I-a o I-b, R8 y R1 se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclilo de 5-12 miembros. En un aspecto de esta modalidad, R2 se selecciona de carbociclilo , arilo, heterociclilo, y heteroarilo. En un aspecto de esta modalidad, -R5-R6-R7 no es fenilo o N-metilenoisoindolina-1 , 3 -diona. En un aspecto de esta modalidad, R6 no es -NHC(O) .
En otra modalidad de la Fórmula A, I, I-a o I-b, R9 es H. En otra modalidad, R9 es metilo o etilo.
En otra modalidad de la Fórmula A, I, I-a o I-b, R9 y R2 se toman juntos para formar un carbociclilo de 6-12 miembros o un heterociclilo de 5-12 miembros, en donde el carbociclilo o heterociclilo es opcionalmente sustituido.
En otra modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula I-c, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
I-c, en donde: R1 se selecciona de un C -C7 cicloalquilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido en un solo átomo de v con 1 a 2 fluoro; tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, fenilo, y t-butilo, en donde el fenilo y pirrolidinilo están opcionalmente sustituidos; R2 se selecciona de fenilo, bifenilo, tien-2-ilo, y furanilo, en donde R2 es opcionalmente sustituido; R3 se selecciona de fenilo, bifenilo, piridinilo, tiazolilmetilo, tienilmetilo, ciclohexilo y pirazolilo, en donde cualquier porción fenilo, bifenilo, piridinilo, tiazolilo, tienilo, ciclohexilo o pirazolilo de R3 es opcionalmente sustituido; y R4 es uno definido en la fórmula A.
En ciertas modalidades de la Fórmula I-c, R1 se selecciona de ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclobutilo, 3 , 3 -difluorociclobutilo , 4,4,-difluorociclohexilo, bieldo [2.2.1] heptanilo, tertahidropiran-3 -ilo, tetrahidropiran-4 - ilo, 1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-ilo, t-butilo, 2-bromofenilo, 2-metilfenilo, y biciclo [3.1.0] hexan-3 - ilo .
En ciertas modalidades de la Fórmula I-c, R2 se selecciona de fenilo, 2-metilfenilo, 2-fluorfenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-bromo-5-fluorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, tien-2-ilo 4-fluorofenilo, 5-bromofuran-2-ilo, 3-metiltien-2-ilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 3-fluoro-5-clorofenilo, 2 , 5-difluoro-6-clorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3 -metilfenilo, 2 , 6-dimetilfenilo, 3-bromofenilo, 2-etilfenilo, 2-nitrofenilo, 3 ' -metoxibifenil-3-ilo, 2 , 5-dibromo-6-fluorofenilo, 2 -trifluorometilfenilo, -hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2 -hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, y 2-fluoro-5-metoxifenilo .
En ciertas modalidades de la Fórmula I-c, R3 se selecciona de 3 -fluorofenilo, 3 -metilfenilo, 3-clorofenilo, tien-2-ilmetilo, 3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) fenilo, 1-metil-lH-pirazol-3-ilo, 4 -clorofenilo, 3 -acetilaminofenilo, 3'-trifluorometoxi-bifenil-3-ilo, piridin-3-ilo, 4-fluorofenilo, tiazol-2-ilmetilo, ciclohexilo, 2 -metilfenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, fenilo, 3 -bromofenilo, 2-fluorofenilo, 3 -cloro-4 -metilfenilo , 3- (piriminidin-5-il) fenilo, bifenil-3-ilo, 3-trifluorometilfenilo, 3 , 4 -metilenodioxifenilo, 3,4-etilenodioxifenilo, 3-aminofenilo, 3 -etilcarbonilaminofenilo, 3-t-butoxicarbonilaminofenilo, 3-cloro-4 -bromofenilo, 4-metilfenilo, 3 -metoxifenilo, 3- (l-metil-lH-pirazol-5-il) fenilo, 3 -metoxicarbonilaminofenilo, 3 -cetilfenilo, 3- (morfolin-4-il) fenilo, 3 , 4 -difluorofenilo, y 3-(4-t-butoxicarbonilpiperazin-l-il) fenilo .
En ciertas modalidades, R4 se selecciona de 1- (metilmetoxicarbonilamino) etil , 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin- 1-ilo, l-etoxicarbonilpiperidin-2-ilo, 1-etoxicarbonilpirrolidin-2-ilo, lH-benzimidazol-i-ilmetilo, lH-indazol-3-ilraetilo, indolin-l-ilmetilo, lH-indol-3-ilmetilo, lH-indol-5-ilmetilo, lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina-3-ilmetilo, lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3-ilmetilo, 1-metoxicarbonilpiperidin-2- ilo, l-metoxicarbonilpirrolidin-2 -ilo, 2-fluoropiridin-3-ilaminoraetilo, 2-imino-4-fluoropiridin-l-ilmetilo, 2-metoxifenilaminometilo, 2-metil-lH-benzimidazol-l-ilmetilo, 2-metilimidazol-l-ilmetilo, 2-trifluororaetil-lH-imidazol-l-ilo, 3 -cianofenilaminometilo, 3-fluoropiridin-2-ilaminometilo, 3-metoxifenilaminometilo, 4- (1,3, 4-oxadiazolo-2-il) fenilaminometilo, 4-(dimetilaminocarboniloxi) fenilmetilo, 4 , 5-dicloroimidazol-l-ilmetilo, 4 -cianofenilaminometilo, 4-fluorofenilaminometilo, 4-fluoropiridin-2-ilaminometilo, 4 -hidroxifenilmetilo, 4-metoxicarbonilmorfolin-3 -ilo, 4 -metoxicarbonilpiperazin-1-ilmetilo, 4 -metoxifenilaminometilo, 4-metilcarboniloxifenilmetilo, 5-fluoropiridin-2-aminometilo, 5-fluoropiridin-2-oximetilo, 6-fluoropiridin-3 -ilaminómetilo, benzomorfolin-4 -ilmetilo, metoxicarbonilaminómetilo , metilmetoxicarbonilaminómetilo, metilfenilaminometilo, fenilaminometilo, piridin-2 -oximetilo , piridin-2-ilaminometilo, piridin-2-iloximetilo, piridin-3 -oximetilo, piridin-3 -ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, y tien-2-ilmetilo.
En otra modalidad, los compuestos ilustrativos de la fórmula I se representan más abajo en la Tabla 1.
Tabla 1. Compuestos ilustrativos de la Fórmula I. ?? ?? ?? ?? 30 31 32 20 ?? 20 En otra modalidad, el compuesto se selecciona de uno cualquiera de los Compuestos números 8, 15, 30, 31, 34, 44, 54, 80, 99 de la Tabla 1.
En aun otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula II: (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es un C4-C7 cicloalquilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido en un solo átomo de carbono con 1 a 2 fluoro; R3 se selecciona de 3-fluorofenilo, 3 -metilfenilo , 3-clorofenilo, y tien-2 - ilmetilo ; R4 se selecciona de heterociclilosaturado, -CH2-heterociclilo, -CH2-heteroarilo, bencilo, -CH (R11) -N (R11) -heteroarilo, -CH (R11) -N (R11) -fenilo, -CH (R11) -N (R11) -heterociclilo, -CH (R11) -N (R11) - C(0)CH3, y -CH2-0-heteroarilo, en donde cada R11 es independientemente seleccionado de hidrógeno y metilo; y cada heterociclilo saturado, heterociclilo, fenilo, bencilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido; y R10 se selecciona de metilo, hidrógeno, fluoro, cloro, y bromo .
En ciertas modalidades de un compuesto de la Fórmula II, cuando R1 es ciclopentilo o ciclohexilo, y R3 es tien-2-ilmetilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo, 1H-benzimidazol-l-ilmetilo, lH-indol-3-ilmetilo, o 1H- benzotriazol-l-ilmetilo; cuando R1 es ciclopentilo, R10 es hidrógeno, y R3 es 3-fluorofenilo, 3 -metilfenilo, o 3 -clorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo; cuando R1 es ciclopentilo, R10 es metilo y R3 es 3-fluorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetil o 1H-benzotriazol-1-ilmetilo ; cuando R1 es ciclopentilo, R10 es. fluoro y R3 es 3-metilfenilo , entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetil o 1H-benzotriazol-l-ilmetilo; cuando R1 es ciclopentilo, R10 es fluoro y R3 es 3-fluorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo; cuando R1 es ciclohexilo, R10 es hidrógeno, y R3 es 3-metilfenilo, o 3-clorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-3-ilmetilo; y cuando R1 es ciclohexilo, R10 es hidrógeno, y R3 es 3-fluorofenilo, entonces R4 es distinto de lH-benzotriazol-1-ilmetilo.
En ciertos aspectos para la Fórmula II, R3 es 3-fluorofenilo .
En ciertos aspectos de las modalidades anteriores de la Fórmula II: R1 se selecciona de ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, 3 , 3-difluorociclobutilo, 4,4,-dif luorociclohexilo, y biciclo [2.2.1] heptanilo ; y R4 se selecciona de l- (metilmetoxicarbonilamino) etil, 1, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-l-ilo, l-etoxicarbonilpiperidin-2-ilo, 1-etoxicarbonilpirrolidin-2-ilo, lH-benzimidazol-l-ilmetilo, lH-indazol-3-ilmetilo, indolin-l-ilmetilo, lH-indol-3-ilmetilo, lH-indol-5-ilmetilo, lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridine- 3 -ilmetilo, lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-3-ilmetilo, 1-metoxicarbonilpiperidin-2 - ilo, 1-metoxicarbonilpirrolidin- 2-ilo, 2-fluoropiridin-3-ilaminometilo, 2-imino-4-fluoropiridin-1- ilmetilo, 2 -metoxifenilaminometilo, 2-metil-lH-benzimidazol-l-ilmetilo, 2-metilimidazol-l-ilmetilo, 2-trifluorometil-lH-imidazol-l-ilo, 3 -cianofenilaminometilo , 3-fluoropiridin-2-ilaminometilo, 3 -metoxifenilaminometilo , 4- (1, 3 , 4-oxadiazolo-2-il) fenilaminometilo, 4- (dimetilaminocarboniloxi) fenilmetilo, 4 , 5-dicloroimidazol-l-ilmetilo, 4-cianofenilaminometilo, 4-fluorofenilaminometilo, 4- fluoropiridin-2-ilaminometilo, 4 -hidroxifenilmetilo, 4-metoxicarbonilmorfolin-3 -ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-l-ilmetilo, 4 -metoxifenilaminometilo, 4-metilcarboniloxifenilmetilo, 5-fluoropiridin-2 -aminometilo , 5- fluoropiridin-2-oximetilo, 6-fluoropiridin-3-ilaminometilo, benzomorfolin- 4 -ilmetilo, metoxicarbonilaminómetilo, metilmetoxicarbonilaminometilo, metilfenilaminometilo, 4 O fenilaminometilo, piridin-2-oximetilo, piridin-2-ilaminometilo, piridin-2-iloximetilo, piridin-3 -oximetilo, piridin-3 -ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, tiazol-4-ilmetilo, y tien-2-ilmetilo.
En otra modalidad, un compuesto se selecciona de uno cualquier de los compuestos que se exponen en la Tabla 2, más abaj o .
Tabla 2. Compuestos de la Fórmula 42 43 44 ?? ?? ?? ?? 50 52 53 54 55 ?? 60 61 62 63 64 65 ?? ?? 6 9 71 73 75 20 En otra modalidad, el compuesto se selecciona de uno cualquier de los compuestos números 104, 126, 135, 140, 150, 155, 160, 161, 165, 173, 185, 186, 197, 198, 201, 202, 203, 210, 212, 213, 217, 218, 227, 228, 237, 240, 247, 253, 260, 265, 271, 272, 275, 276, 287, 288, 289, 290, 291, 293, 297, 301, 306, 307, 311, 313, 314, 316, 320, 321, 322, 331, 334, 341, 344, 348, 351, 356, 359, 361, 366, 378, 381, y 385 de la Tabla 2.
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y así existen como racematos, mezclas racémicas, mezclas escalémicas, y mezclas diastereoméricas , así como enantiómeros sencillos o estereoisómeros individuales que están sustancialraente libres "de otros posibles enantiómeros o estereoisómeros. El término "sustancialmente libre de otros estereoisómeros" como se usa en la presente significa una preparación enriquecida en un compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados en al menos aproximadamente 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, o 99%. El término "enriquecido" significa que al menos el porcentaje designado de una preparación es el compuesto que tiene una estereoquímica seleccionada en uno o más estereocentros seleccionados. Los métodos para obtener o sintetizar un enantiómero o estereoisómero individual para un compuesto dado se conocen en la técnica y pueden aplicarse como practicables a los compuestos finales o a la materia prima o intermedios .
En una modalidad, cuando R2 y R9 son diferentes, el compuesto de la fórmula I se enriquece por una estructura o estructuras que tienen una estereoquímica seleccionada en el átomo de carbono que está unido a R2 y R9. En una modalidad, la estereoquímica seleccionada en ese átomo de carbono es R. En otra modalidad la estereoquímica seleccionada en ese átomo de carbono es S. Por ejemplo, el compuesto se enriquece en el estereoisómero específico en al menos aproximadamente 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, O 99%.
Los compuestos de la fórmula I pueden comprender además una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D o deuterio) , y 3H (T o tritio) ; C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C, y 14C; O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 160 y 180; y similares.
A menos que se indique de cualquier otra forma cuando un compuesto descrito se nombra o representa por una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los posibles estereoisómeros del compuesto.
Los compuestos de esta invención pueden representarse además en múltiples formas tautoméricas , en tales casos, la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente descripción aun cuando se represente solamente una sola forma tautomérica (por ejemplo, la alquilación de un sistema anular puede resultar en la alquilación en múltiples sitios, la invención incluye expresamente todos esos productos de reacción) . Todas las formas isómeras de tales compuestos son expresamente incluidas en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en la presente están expresamente incluidas en la presente invención.
Algunos compuestos de la invención están disponibles de bibliotecas de compuestos comerciales y/o públicas, tales como las que vende Evotec AG (Hamburg, Alemania) y sus afiliados, Asinex Ltd (Moscú, Rusia) y sus afiliados, y a través del Instituto Nacional de Salud. Otros compuestos de la invención pueden sintetizarse por el técnico con experiencia usando métodos bien conocidos en la técnica, tal como a través de la química de Ugi .
Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con uno o más de los siguientes esquemas generales.
Esquema 1. Preparación de los compuestos de la Fórmula Fórmula A Los compuestos de la Fórmula A se prepararon reaccionando el aldehido de R2 (a) con una amina de R3 (b) en metanol. El ácido carboxílico de R4 (c) y el ciano de R1 (d) se añadieron después a la mezcla para producir un compuesto de la invención (más particularmente un compuesto de la Fórmula I-b o I-c) . La forma de sal de HC1 del compuesto resultante se preparó mezclando el compuesto con HCl/Et20.
Esquema 2.
Formula A Ciertos compuestos de la Fórmula A que comprende una amina en R4 se prepararon además a partir de cloroacetilo e de acuerdo con el Esquema 2. El cloroacetilo e se sintetizó de acuerdo con el Esquema 1, usando ácido 2-cloroacético (c') en lugar de ácido carboxílico de R4. El cloroacetilo e se usó después para producir los compuestos de la invención que contienen aminas secundarias y terciarias en R4. En el Esquema 2, Ra representa hidrógeno o Ci-C3 alquilo; y Rb representa -R6-R7, como las variables se definen por la Formula A; o Ra y Rb se toman juntos para formar un heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
La reacción entre cloroacetilo e y la amina puede alcanzarse bajo muchas condiciones diferentes: a) en presencia de Et3N en DCM y TBAI; b) por reflujo en presencia de Et3N en tolueno bajo una atmósfera de N2; c) en presencia de Nal en acetona y calor moderado (por ejemplo, 70°C) ; o d) en presencia de Et3N en DMF.
Algunos compuestos de la Fórmula A en donde R1 es -CH2-O-R7 se prepararon a partir de cloroacetilo e y el hidroxilo R7 adecuado. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de KOH y DMSO, o en presencia de K2C03 en MeCN, caliente a 40°C.
Esquema 4 : Fórmula I Algunos compuestos de la invención se producen de acuerdo con el Esquema 4. El aldehido de R2 (a) se combina con la amina de R3 (b) en presencia de T SCN para producir cianometilamina f. La porción ciano se convierte en el ácido carboxílico correspondiente g por la reacción con K2C03 y H202, seguido por el reflujo en MeOH y NaOH acuoso. La amina R1 (h) reacciona después con g en presencia de HOBt/EDCl/Et3N en DCM para producir i, que reacciona después con un derivado clorocarbonilo de R4 para producir un compuesto de la invención.
Esquema 5 Algunos compuestos de la invención donde R4 es -CÍR11)- N (R11) -0-CH3 , o l-metiloxicarbonilpirrolidin-2-il se producen de acuerdo con el Esquema 5. En el Esquema 5, cada R12 es independientemente hidrógeno o metilo, o dos R12 adyacentes se toman juntos con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales están respectivamente unidos para formar un anillo de pirrolidina o piperidina. En el Esquema 5, el derivado de t-butilo 1 se forma de acuerdo con Esquema 1, usando ácido carboxílico k en lugar de ácido carboxílico de R4 (c) . El tratamiento de 1 con ácido produce amina m, la que se convierte en el compuesto de la fórmula A por tratamiento con metil cloroformato .
Los compuestos producidos por cualquiera de los esquemas generales que se exponen anteriormente pueden ser modificados además (por ejemplo, a través de la adición de sustituyentes de anillos, etc.) para producir compuestos adicionales de la invención. Las aproximaciones específicas y compuestos mostrados anteriormente no pretenden ser limitantes. Las estructuras químicas en los esquemas en la presente representan variables que son por este medio definidas proporcionalmente con las definiciones del grupo químico (pociones, átomos, etc.) de la posición correspondiente en la fórmula del compuesto en la presente, si se identifica por el mismo nombre de la variable (es decir, R1, R2, R3, etc.) o no. La idoneidad de un grupo químico en una estructura de un compuesto para su uso en la síntesis de otro compuesto forma parte del conocimiento de un experto en la materia.
Los métodos adicionales de síntesis de compuestos de la fórmula A y sus precursores sintéticos, que incluyen aquellos dentro de las rutas que no se muestran explícitamente en los esquemas en la presente, están dentro de los medios de los químicos expertos en la materia, así como los que se exponen en los ejemplos específicos. Las transformaciones químicas sintéticas y metodología del grupo protector (protección y desprotección) útiles para la síntesis de los compuestos aplicables se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, los descritos en Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) ; Greene, T y otros, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra Ed. , John iley and Sons (1999) ; Fieser, L y otros, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994) ; y Paquette, L, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y las ediciones posteriores de estos.
Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por esta invención son sólo aquellas que resultan en la formación de compuestos estables.
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente al compuesto activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales f rmacéuticamente aceptables se discuten en Berge y otros, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts." J. Pharm. Sci. Vol . 66, pp . 1-19.
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -C00") , entonces puede formarse una sal con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitarse a, iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+, cationes de tierras alcalinas tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tal como Al3+. Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitarse a, ion amonio (es decir, NH4+) e iones amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) . Los ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son los que se derivan de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH2 puede ser -NH3+) , entonces puede formarse una sal con un anión adecuado. Los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitarse a, los derivados de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico, y fosforoso.
Los ejemplos de. aniones orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitarse a, los derivados de los siguientes ácidos orgánicos: 2-acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, camforsulfónico , cinámico, cítrico, edetico, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetionico, láctico, lactobionico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténica, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico, y valérico. Los ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa .
A menos que se especifique de cualquier otra forma, una referencia a un compuesto particular incluye además las formas de las sales del mismo.
Composiciones y rutas de administración Los compuestos utilizados en los métodos descritos en la presente se pueden formular junto con un portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable en composiciones farmacéuticamente aceptables antes de ser administrados a un sujeto. En otra modalidad, tales composiciones farmacéuticamente aceptables comprenden además agentes terapéuticos adicionales en cantidades efectivas para lograr una modulación de la enfermedad o de los síntomas de la enfermedad, que incluyen los descritos en la presente.
El término "portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o adyuvante que puede administrarse a un sujeto, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica de este y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para suministrar una cantidad terapéutico del compuesto.
Los portadores farmacéuticamente aceptables, adyuvantes y vehículos que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero sin limitarse a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato alumínico, lecitina, sistemas de suministro de fármaco auto-emulsionantes (SEDDS) tales como d-a-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato, surfactantes usados en las formas de dosificación farmacéutica tales como Tweens u otras matrices de suministro poliméricas similares, proteínas del suero, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicérido parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales u electrolitos, tales como protamina sulfato, hidrógeno fosfato disódico, hidrógeno fosfato de potasio, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato magnésico, polivinilo pirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. Las ciclodextrinas tales como a-, ß-, y ?-ciclodextrina, o derivados químicamente modificados tales como las hidroxialquilciclodextrinas , que incluyen las 2- y 3-hidroxipropil- -ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados también pueden usarse de manera ventajosa para mejorar el suministro de compuestos de las fórmulas descritas en la presente.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, por aerosol para inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o mediante un reservorio implantado, preferentemente por administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo convencional no tóxico farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables, para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral como se usa en la presente incluye inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial , intraesternal , intratecal, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en la materia usando dispersantes o agentes humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable parenteralmente , por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el manitol, agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites no volátiles estériles, se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil que incluyen mono o diglicéridos . Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, así como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones de aceite pueden contener además un alcohol de cadena larga como diluyente o dispersante, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. Además se pueden usar otros surfactantes comúnmente usados tales como los Tween o Span y/u otros agentes emulsionantes similares o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas, o de otro tipo farmacéuticamente aceptables para los propósitos de formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluyen, pero sin limitarse a, cápsulas, tabletas, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores que usados comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Típicamente, también se añaden agentes lubricantes, tales como el estearato de magnesio.
Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas y/o emulsiones se administran oralmente, el ingrediente activo puede suspenderse o disolverse en una fase oleosa se combina con agentes emulsionantes y/o de suspensión. Si se desea, se pueden añadir determinados edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes .
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse en la forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto de la presente invención, con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles .
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para aplicación en forma tópica a la piel, la composición farmacéutica debe formularse con un ungüento adecuado que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol , compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador con agentes emulsionantes adecuados. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de cetil ésteres, alcohol cetearilo, 2 -octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden aplicarse además tópicamente al tracto intestinal inferior mediante una formulación de supositorio rectal o en una formulación adecuada de enema. En esta invención se incluyen además parches transdérmicos tópicos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se prepararon de conformidad con técnicas bien conocidas en la materia de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluocarburos , y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes que se conocen en la materia.
Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de las fórmulas descritas en la presente y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deben estar presentes en niveles de dosificación de entre aproximadamente 1 a 100%, y con mayor preferencia entre aproximadamente 5 a 95% de la dosificación administrada normalmente en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales pueden administrarse por separado, como parte de un régimen de dosis múltiples, de los compuestos de esta invención. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única, mezclados junto con los compuestos de esta invención, en una composición única.
Los compuestos descritos en la presente descripción pueden, por ejemplo, administrarse por inyección, por vía intravenosa, intraarterial , subdérmica, intraperitoneal , intramuscular, o subcutánea; o por vía oral, bucal, nasal, transmucosal , en forma tópica, en una preparación oftálmica, o por inhalación, con un intervalo de dosificación de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, alternativamente dosificaciones entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o de acuerdo con los requerimientos del fármaco particular. Los métodos en la presente descripción contemplan la administración de una cantidad eficaz de compuesto o composición del compuesto para lograr el efecto deseado o indicado. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención serán administradas de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces al día o alternativamente, como infusión continua. Esta administración se puede usar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación simple variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% del compuesto activo (p/p) · Alternativamente, tales preparaciones contienen de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% del compuesto activo .
Puede que se requieran dosis inferiores o superiores a las indicadas anteriormente. Los regímenes de dosificación y tratamiento específicos para cualquier sujeto en particular dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico que se emplee, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la severidad y curso de la enfermedad, afección o síntomas, la disposición del sujeto a la enfermedad, afección o síntomas, y el juicio del médico tratante.
Tras la mejora de la condición de un sujeto, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención se puede administrar, si es necesario. Posteriormente, la dosificación o frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, a un nivel en el que se mantiene el estado mejorado cuando los síntomas se han aliviado al nivel deseado. Sin embargo, puede que los sujetos requieran un tratamiento intermitente a largo plazo tras la recurrencia de cualquiera de los síntomas de la enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente que comprenden un compuesto de la fórmula I o un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades en la presente descripción, pueden comprender adicionalmente otro agente terapéutico útil para el tratamiento contra el cáncer.
Métodos de uso Se proporciona un método para inhibir la actividad de IDHl mutante que comprende poner en contacto a un sujeto que lo necesite con un compuesto de la fórmula I, un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades de la presente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la IDH1 mutante tiene una mutación R132X. En un aspecto de esta modalidad, la mutación R132X se selecciona de R132H, R132C, R132L, R132V, R132S y R132G. En otro aspecto, la mutación R132X es R132 H.
Además se proporcionan métodos pata tratar un cáncer caracterizado por la presencia de un alelo mutante de IDH1 que comprende la etapa de administrar al sujeto que lo necesite (a) un compuesto de la fórmula I, un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades de la presente, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o (b) una composición farmacéutica que comprende (a) y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, el cáncer a tratar se caracteriza por un alelo mutante de IDH1 con una mutación R132X. En un aspecto de esta modalidad, la mutación R132X se selecciona de R132H, R132C, R132L, R132V, R132S y R132G. En otro aspecto, la mutación R132X es R132 H. Un cáncer se puede analizar por secuenciación de muestras de células para determinar la presencia de una mutación en el aminoácido 132 de IDH1.
En determinadas modalidades, el cáncer a tratar se caracteriza además por niveles elevados de 2HG. En un aspecto de esta modalidad, la eficacia del tratamiento contra el cáncer se monitorea por mediciones de los niveles de 2HG en el sujeto. Típicamente los niveles de 2HG se miden antes del tratamiento, en donde un nivel elevado es indicativo de la utilización del compuesto de la fórmula I para tratar el cáncer. Una vez que se establecen los niveles elevados, el nivel de 2HG se determina durante el curso de y/o después de la terminación del tratamiento para determinar la eficacia. En determinadas modalidades, el nivel de 2HG sólo se determina durante el curso de y/o después de la terminación del tratamiento. Una reducción de los niveles de 2HG durante el curso del tratamiento y después del tratamiento es un indicativo de eficacia. Igualmente,' una determinación de que los niveles de 2HG no están elevados durante el curso de o después del tratamiento también es un indicativo de eficacia. Típicamente, estas mediciones de 2HG se utilizarán junto con otras determinaciones conocidas de la eficacia del tratamiento contra el cáncer, tales como la reducción en el número y tamaño de los tumores y/o otras lesiones asociadas con el cáncer, el mejoramiento de la salud general del sujeto, y alteraciones en otros biomarcadores que están asociados con la eficacia del tratamiento contra el cáncer.
En una muestra, 2HG se puede detectar mediante LC/MS.
La muestra se mezcla 80:20 con metanol, y se centrifuga a 3,000 rpm durante 20 minutos a 4 grados Celsius. El sobrenadante resultante se puede recoger y almacenar a -80 grados Celsius antes de LC-MS/MS para evaluar los niveles de 2-hidroxiglutarato. Se pueden utilizar una variedad de diferentes métodos de separación por cromatografía líquida (LC) . Cada método se puede acoplar por ionización negativa por electrospray (ESI, -3.0 kv) a espectrómetros de masa de triple cuádruple que operan en modo de monitoreo de reacciones múltiples ( R ) , con los parámetros de MS optimizados en soluciones estándar infundidas de metabolitos. Los metabolitos pueden separarse por cromatografía de fase reversa usando 10 mM de tributilamina como agente apareador de iones en la fase móvil acuosa, de acuerdo con una variante de un método reportado previamente (Luo y otros J Ch.roma.togr A 1147, 153-64, 2007) . Un método permite la resolución de los metabolitos del TCA: t = 0 , 50% B; t = 5, 95% B; t = 7, 95% B; t = 8, 0% B, donde B se refiere a una fase orgánica móvil de metanol al 100%. Otro método es específico para el 2-hidroxiglutarato, corriendo un gradiente lineal rápido de 50% -95% de B (tampones definidos anteriormente) durante 5 minutos. Una Synergi Hidro-RP, 100 mm x 2 mm, con tamaño de partícula de 2.1 µt? (Phenomonex) se puede usar como la columna, como se describió anteriormente. Los metabolitos pueden cuantificarse por comparación de las áreas de los picos con estándares de metabolitos puros a una concentración conocida. Los estudios de flujos de metabolitos a partir de la 13C-glutamina pueden realizarse como se describe, por ejemplo, in Munger y otros. Nat Biotechnol 26, 1179-86, 2008.
En una modalidad 2HG se evalúa directamente.
En otra modalidad se evalúa un derivado de 2HG formado en el proceso de realización el método analítico. A modo de ejemplo, tal derivado puede ser un derivado formado en el análisis de S. Los derivados pueden incluir un aducto de sales, por ejemplo, un aducto de Na, una variante hidratada, o una variante hidratada que es además un aducto de sal, por ejemplo, un aducto de Na, por ejemplo, como se forma en el análisis de MS .
En otra modalidad se evalúa un derivado metabólico de 2HG. Los ejemplos incluyen especies que aumentan o se elevan, o se reducen, como resultado de la presencia de 2HG, tales como el glutarato o glutamato que se correlacionarán con 2HG, por ejemplo, R-2HG.
Los ejemplos ilustrativos de derivados de 2HG incluyen derivados deshidratados tales como los compuestos proporcionados más abajo o un aducto de sal del mismo: En una modalidad el cáncer es un tumor en donde al menos 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90% de las células tumorales portan una mutación de IDH1 en el momento del diagnóstico o del tratamiento.
En una modalidad, el cáncer a tratar se caracteriza por un alelo mutante de IDH1 en donde la mutación de IDH1 resulta en una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NAPH del a-cetoglutarato a R(-) -2-hidroxiglutarato en un paciente. En un aspecto de esta modalidad, la mutación de IDH1 es una mutación R132X. En otro aspecto de esta modalidad, la mutación R132X se selecciona de R132H, R132C, R132L, R132V, R132S y R132G. En otro aspecto, la mutación R132X es R132 H o R132C. Un cáncer puede analizarse por secuenciación de muestras de células para determinar la presencia y naturaleza específica de (por ejemplo, el aminoácido cambiado presente en) una mutación en el aminoácido 132 de IDH1.
Sin estar limitados por la teoría, los solicitantes creen que los alelos mutantes de IDH1 en donde la mutación de IDH1 resulta en una nueva capacidad de la enzima para catalizar la reducción dependiente de NAPH del a-cetoglutarato a R (-) -2 -hidroxiglutarato, y particularmente las mutaciones R132H de IDH1, caracterizan un subconjunto de todos los tipos de cáncer, sin tener en cuenta su naturaleza celular o su ubicación en el cuerpo. Así, los compuestos y métodos de esta invención son útiles para tratar cualquier tipo de cáncer que se caracterice por la presencia de un alelo mutante de IDH1 exhibiendo tal actividad y particularmente una mutación R132H de IDH1.
Los métodos descritos en la presente descripción, pueden usarse para tratar un cáncer, por ejemplo los descritos por el Instituto Nacional del Cáncer. Un cáncer puede evaluarse para determinar si contiene IDH mutante usando un método descrito en la presente descripción. Los cánceres ilustrativos descritos por el Instituto Nacional del Cáncer incluyen: Leucemia linfoblástica aguda en adultos; leucemia linfoblástica aguda infantil; leucemia mieloide aguda en adultos Carcinoma de la corteza suprarrenal; carcinoma de la corteza suprarrenal infantil; linforna relacionado con el SIDA; tumores malignos relacionados con el SIDA; cáncer anal; astrocitoma cerebeloso infantil; astrocitoma cerebral infantil; cáncer de las vías biliares extrahepáticas ,- cáncer de vejiga; cáncer de vejiga infantil; cáncer de huesos, osteosarcoma/ histiocitoma fibroso maligno; glioma del tronco encefálico infantil; tumor cerebral en adultos; tumor cerebral, glioma del tronco encefálico infantil; tumor cerebral, astrocitoma cerebeloso infantil; tumor cerebral, astrocitoma cerebral/glioma maligno infantil; tumor cerebral, ependimoma infantil; tumor cerebral, meduloblastoma infantil; tumor cerebral, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales infantiles; tumor cerebral, glioma de hipotálamo y vías ópticas infantil; tumor cerebral infantil (otro) ; cáncer de mama; cáncer de mama y el embarazo; cáncer de mama infantil; cáncer de seno masculino; adenomas bronquiales/ arcinoides infantiles; tumor carcinoide infantil; tumor carcinoide gastrointestinal; carcinoma de la corteza suprarrenal; carcinoma de células de los islotes; carcinoma de tumor primario desconocido; linfoma primario del sistema nervioso central; astrocitoma cerebeloso infantil; astrocitoma cerebral / glioma maligno infantil; cáncer cervical; cánceres infantiles; leucemia linfocitica crónica; leucemia mielógena crónica; trastornos mieloproliferativos crónicos; sarcoma de células claras de vainas tendinosas; cáncer de colon; cáncer colorrectal infantil; linfoma cutáneo de células T; cáncer endometrial; ependimoma infantil; cáncer epitelial de ovarios; cáncer de esófago; cáncer de esófago infantil; grupo de tumores de Ewing; tumor extracraneal infantil de células germinales; tumor extragonadal de células germinales; cáncer de vías biliares extrahepáticas ; cáncer de ojo, melanoma intraocular; cáncer de ojo, retinoblastoma; cáncer de la vesícula biliar; cáncer gástrico (estómago) ; cáncer gástrico (estómago) infantil; tumor carcinoide gastrointestinal; tumor extracraneal infantil de células germinales; tumor extragonadal de células germinales; tumor de células germinales de ovarios; tumor trofoblástico gestacional; glioma del tronco encefálico infantil; glioma, vías ópticas y de hipotálamo infantil; leucemia de células pilosas; cáncer de cabeza y cuello; cáncer hepatocelular (hígado) en adultos (primario) ; cáncer hepatocelular (hígado) infantil (primario) ; linfoma de Hodgkin en adultos; linfoma de Hodgkin infantil; linfoma de Hodgkin durante el embarazo; cáncer de hipofaringe ; glioma de hipotálamo y vías ópticas infantil; melanoma intraocular; carcinoma de células de los islotes (páncreas endocrino); sarcoma de Kaposi; cáncer de riñon; cáncer de laringe; cáncer de la laringe infantil; leucemia linfoblástica aguda en adultos; leucemia linfoblástica aguda infantil; leucemia mieloide aguda en adultos; leucemia mieloide aguda infantil; leucemia linfocítica crónica; leucemia mielógena crónica; leucemia, células pilosas; cáncer de cavidad oral y de labio; cáncer de hígado en adultos (primario) ; cáncer de hígado infantil (primario) ; cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer de pulmón de células pequeñas; leucemia linfoblástica aguda en adultos; leucemia linfoblástica aguda infantil; leucemia linfocítica crónica; linfoma relacionado con el SIDA; linfoma del sistema nervioso central (primario) ; linfoma de células T, cutáneo; linfoma de Hodgkin en adultos; linfoma de Hodgkin infantil; linfoma de Hodgkin durante el embarazo; linfoma no Hodgkin en adultos; linfoma no Hodgkin infantil; linfoma no Hodgkin durante el embarazo; linfoma primario del sistema nervioso central; macroglobulinemia de Waldenstrom; cáncer de mama masculino; mesotelioma maligno en adultos; mesotelioma maligno infantil; timoma maligno; meduloblastoma infantil; melanoma; melanoma, intraocula ; carcinoma de células de Merkel; mesotelioma, maligno; cáncer escamoso de cuello con tumor primario oculto metastásico; síndrome de neoplasia endocrina múltiple infantil; mieloma múltiple / neoplasia de células plasmáticas; micosis fungoide; síndromes mielodisplásicos ; leucemia mielógena crónica; leucemia mieloide aguda infantil; mieloma, múltiple trastornos mieloproliferativos , crónicos ; cáncer de seno paranasal y de cavidad nasal; cáncer de nasofaringe; cáncer de nasofaringe infantil; neuroblastoma; linfoma no Hodgkin en adultos; linfoma no Hodgkin infantil; Linfoma no Hodgkin durante el embarazo; cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer oral infantil; cáncer de cavidad oral y de labio; cáncer de orofaringe; osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno óseo; cáncer de ovario infantil; cáncer epitelial de ovarios tumor de células germinales de ovarios; Tumor de ovario de bajo potencial maligno; cáncer de páncreas; cáncer de páncreas infantil; cáncer de páncreas, células de los islotes; cáncer de seno paranasal y de cavidad nasal; cáncer de paratiroides ; cáncer de pene; feocromocitoma; tumores pineales y neuroectodérmicos primitivos supratentoriales infantiles; tumor de la glándula pituitaria; neoplasias de células plasmáticas / mieloma múltiple; blastoma pleuropulmonar; cáncer de mama y el embarazo; embarazo y linfoma de Hodgkin; linfoma no Hodgkin durante el embarazo; linfoma primario del sistema nervioso central; cáncer primario de hígado en adultos; cáncer primario de hígado infantil; cáncer de próstata; cáncer de recto; cáncer de célula renal (riñon) ; cáncer de célula renal infantil; cáncer de células de transición de la pelvis renal y de uréter; retinoblastoma; rabdomiosarcoma infantil; cáncer de glándula salival; cáncer de glándula salival, infantil; sarcoma, grupo de tumores de E ing; sarcoma de Kaposi; sarcoma (osteosarcoma) / histiocitoma fibroso maligno de hueso; sarcoma, rabdomiosarcoma infantil; sarcoma de tejido blando en adultos; sarcoma de tejido blando infantil; síndrome de Sézary; cáncer de piel; cáncer de piel infantil; cáncer de piel (melanoma) ; carcinoma de piel, células Merkel; cáncer pulmonar de células pequeñas; cáncer de intestino delgado; sarcoma de tejido blando en adultos; sarcoma de tejido blando infantil; cáncer escamoso de cuello con tumor primario oculto metastásico; Cáncer de estómago (gástrico) ; cáncer de estómago (gástrico) infantil; tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales infantiles; linfoma de células T, cutáneo; cáncer testicular; timoma infantil; timoma, maligno; cáncer de tiroides; cáncer de tiroides infantil; cáncer de células de transición de la pelvis renal y de uréter; tumor trofoblástico, gestacional; cáncer de sitio primario desconocido, infantil; cánceres poco comunes de la niñez; cáncer de células de transición de la pelvis renal y de uréter; cáncer de uretra; sarcoma uterino; cáncer vaginal; glioma de hipotálamo y vías ópticas, infantil; cáncer de vulva; macroglobulinemia de Waldenstrom,- y tumor de Wilms. Las metástasis de los cánceres antes mencionados pueden tratarse además o prevenirse de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción.
Los métodos descritos en la presente descripción son útiles para el tratamiento contra el cáncer del sistema nervioso, por ejemplo, tumor cerebral, por ejemplo, glioma, por ejemplo, glioblastoma multiforme (GBM) . Los gliomas, un tipo de tumor cerebral, pueden clasificarse como grado I a grado IV en base al criterio clínico e histopatológico establecido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) . Los gliomas de grado I según la OMS frecuentemente se consideran benignos. Los gliomas OMS grado II o III son invasivos, progresan a lesiones de mayor grado. Los tumores OMS grado IV (glioblastomas) son la forma más invasiva. Los tumores cerebrales ilustrativos incluyen, por ejemplo, tumor astrocítico (por ejemplo, astrocitoma pilocítico, astrocitoraa subependimario de células gigantes, astrocitoma difuso, xantoastrocitoma pleomórfico, astrocitoma anaplásico, astrocitoma, glioblastoma de células gigantes, glioblastoma, glioblastoma secundario, glioblastoma primario adulto, y glioblastoma pediátrico primario) ; tumor oligodendroglial (por ejemplo, oligodendroglioma, y oligodendroglioma anaplásico) ; tumor oligoastrocítico (por ejemplo, oligoastrocitoma, y oligoastrocitoma anaplásico); ependimoma (por ejemplo, ependimoma mixopapilar, y ependimoma anaplásico) ; meduloblastoma ; tumor neuroectodérmico primitivo; schwannoma, meningioma, meningioma metatípico, meningioma anaplásico; y adenoma hipofisario. Los cánceres ilustrativos se describen en Acta Neuropathol (2008) 116:597-602 y N Engl J Med. 2009 Feb 19; 360 (8) : 765-73 , cuyos contenidos se incorporan en la presente descripción como referencia .
En una modalidad, el cáncer es glioblastoma.
En una modalidad, el cáncer es paragangliomas .
En una modalidad, el cáncer es fibrosarcoma .
En una modalidad, el cáncer es cáncer de próstata, por ejemplo, estadio TI (por ejemplo, Tía, Tlb y Tic) , T2 (por ejemplo, T2a, T2b y T2c) , T3 (por ejemplo, T3a y T3b) y T4 , en el sistema de estadificación TNM. En modalidades el cáncer de próstata es de grado Gl, G2 , G3 o G4 (donde un número mayor indica mayor diferencia del tejido normal). Los tipos de cáncer de próstata incluyen, por ejemplo, adenocarcinoma de próstata, carcinoma de células pequeñas, carcinoma escamoso, sarcomas, y carcinoma de células de transición. En un aspecto de esta modalidad el transtorno se localiza o es cáncer de próstata metastásico, por ejemplo, adenocarcinoma de próstata.
En una modalidad, el transtorno es un cáncer hematológico, por ejemplo, una leucemia, por ejemplo, AML, o leucemia linfoblástica aguda ("ALL") . En un aspecto de esta modalidad el cáncer es ALL (por ejemplo, en una forma adulto o pediátrica) . En un aspecto de esta modalidad el cáncer es B-ALL o T-ALL Se conoce que mutaciones IDH1 R132X ocurren en ciertos tipos de cánceres como se indica en la Tabla 3, más abajo.
Tabla 3. Mutaciones de la IDH asociadas con ciertos cánceres En consecuencia, en una modalidad, el cáncer es un cáncer seleccionado de cualquiera de los tipos de cáncer enumerados en la Tabla 3, y la mutación R132X de la IDH es uno o más de las mutaciones R132X de la IDH1 enumerado en la Tabla 3 para ese tipo particular de cáncer.
Los métodos de tratamiento descritos en la presente pueden comprender además diversas etapas de evaluación antes y/o después del tratamiento con un compuesto de la fórmula I o un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades descritas en la presente.
En una modalidad, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de la Fórmula A, I, I-a, I-b, I-c o II o un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades descritas en la presente, el método comprende más aún la etapa de evaluar el crecimiento, el tamaño, el peso, la invasividad, la etapa y/u otro fenotipo del cáncer.
En una modalidad, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de la Fórmula A, I, I-a, I-b, I-c o II o un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades descritas en la presente, el método comprende más aún la etapa de evaluar el genotipo IDH1 del cáncer. Esto se puede conseguir por métodos comunes en la materia, tales como la secuenciación de ADN, inmunoanálisis , y/o evaluación de la presencia, distribución o nivel de 2HG.
En una modalidad, antes y/o después del tratamiento con un compuesto de la Fórmula A, I, I-a, I-b, I-c o II o un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades descritas en la presente, el método comprende aún más la etapa de determinar el nivel de 2HG en el sujeto. Esto se puede lograr por análisis espectroscópico, por ejemplo, análisis basado en resonancia magnética, por ejemplo, mediciones de MRI y/o MRS, análisis de muestras de fluidos corporales, tales como análisis de suero o de líquido cefalorraquídeo, o por análisis de material quirúrgico, por ejemplo, por espectroscopia de masa.
Terapias de combinación En algunas modalidades, los métodos descritos en la presente comprenden la etapa adicional de co-administrar a un sujeto que lo necesite una segunda terapia por ejemplo, un agente terapéutico adicional contra el cáncer o un tratamiento adicional contra el cáncer. Los agentes terapéuticos adicionales contra el cáncer incluyen, por ejemplo, quimioterapia, terapia dirigida, terapias de anticuerpos, inmunoterapia, y terapia hormonal. Los tratamientos adicionales contra el cáncer incluyen, por ejemplo: cirugía y terapia de radiación. Los ejemplos de cada uno de estos tratamientos se proporcionan más abajo.
El término "co-administración" , como se usa en la presente con respecto a un agente terapéutico adicional contra el cáncer significa que el agente terapéutico adicional contra el cáncer puede administrarse junto con un compuesto de esta invención como parte de una forma de dosificación única (tal como una composición de esta invención que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico como se describió anteriormente) o como formas de dosificación múltiples, separadas.
Alternativamente, el agente terapéutico adicional contra el cáncer puede administrarse antes de, consecutivamente con, o tras la administración de un compuesto de esta invención. En tal tratamiento de terapia de combinación, tanto los compuestos de esta invención como el (los) segundo (s) agente (s) terapéutico (s) se administran por métodos convencionales. La administración de una composición de esta invención, que comprende tanto un compuesto de la invención como un segundo agente terapéutico a un sujeto, no impide la administración por separado de ese mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquier compuesto de esta invención a dicho sujeto en otro momento durante el curso del tratamiento. El término "coadministración" , como se usa en la presente con respecto a un tratamiento adicional contra el cáncer significa que el tratamiento adicional contra el cáncer puede ocurrir antes de, consecutivamente con, simultáneamente con o tras la administración de un compuesto de esta invención.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional contra el cáncer es un agente quimioterapéutico . Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos usados en la terapia contra el cáncer incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (por ejemplo, ácido fólico, purina, y derivados de pirimidina) y agentes alquilantes (por ejemplo, mostazas de nitrógeno, nitrosoureas, platino, alquil sulfonatos, hidrazinas, triazenos, aziridinas, venenos del huso, agentes citotóxicos, inhibidores de la topoisomerasa y otros) . Los agentes ilustrativos incluyen Aclarubicina, actinomicina, Alitretinoina, Altretamina, aminopterina, ácido aminolevulinico, Amrubicina, Amsacrina, Anagrelida, trióxido de arsénico, asparaginasa, Atrasentan, Belotecan, Bexaroteno, bendamustina, bleomicina, Bortezomib, Busulfan, Camptotecina, Capecitabina, Carboplatino, Carboquone, Carmofur, Carmustina, Celecoxib, clorambucil, Clormetina, Cisplatino, cladribina, Clofarabina, Crisantaspasa, ciclofosfamida, Citarabina, Dacarbazina, dactinoraicina, Daunorubicina, Decitabina, Demecolcina, Docetaxel, doxorrubicina, Efaproxiral, Elesclomol, Elsamitrucin, Enocitabina, Epirubicina, Estramustina, Etoglucid, Etoposido, Floxuridina, Fludarabina, Fluorouracil (5FU) , Fotemustina, Gemcitabina, implantes Gliadel, hidroxicarbamida, hidroxiurea, Idarubicina, Ifosfamida, Irinotecan, Irofulven, Ixabepilona, Larotaxel, leucovorina, doxorrubicina liposomal, daunorubicina liposomal, Lonidamina, Lomustina, Lucantone, Mannosulfan, Masoprocol, melfalano, Mercaptopurina, Mesna, metotrexato, metil aminolevulinata, Mitobronitol , Mitoguazona, Mitotane, Mitomicina, Mitoxantrona, Nedaplatino, Nimustina, Oblimersen, Omacetaxina, Ortataxel, Oxaliplatino, Paclitaxel, Pegaspargasa, Pemetrexed, Pentostatina, Pirarubicina, Pixantrona, Plicaraicina, Porfimer sodio, Prednimustina, Procarbazina, Raltitrexed, Ranimustina, Rubitecan, Sapacitabina, Semustina, Sitiraagene ceradenovec, estrataplatino , estreptozocina, Talaporfin, Tegafur-uracilo, Temoporfin, Temozolomida, Teniposido, Tesetaxel, Testolactona, Tetranitrato, tiotepa, Tiazofurine, Tioguanina, Tipifarnib, Topotecan, Trabectedin, Triaziquona, Trietilenomelamina, Triplatino, Tretinoina, Treosulfan, Trofosfamida, Uramustina, Valrubicina, Verteporfin, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinflunina, Vinorelbina, Vorinostat, Zorubicina, y otros agentes citostáticos o citotóxicos descritos en la presente descripción.
Debido a que algunos fármacos funcionan mejor juntos que por separado, a menudo se administran dos o más fármacos al mismo tiempo. Frecuentemente, se utilizan dos o más agentes quimioterapéuticos como quimioterapia de combinación.
En algunas modalidades el agente terapéutico adicional contra el cáncer es un agente de terapia dirigida. La terapia dirigida comprende el uso de agentes específicos para las proteínas desreguladas de las células cancerosas. Los fármacos de la terapia dirigida a moléculas pequeñas son generalmente inhibidores de dominios enzimáticos de las proteínas mutadas, sobre-expresadas o esenciales de cualquier otra forma dentro de la célula cancerosa. Los ejemplos prominentes son los inhibidores de tirosina cinasa tales como Axitinib, Bosutinib, Cediranib, dasatinib, erlotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, Lestaurtinib, Nilotinib, Semaxanib, Sorafenib, Sunitinib, y Vandetanib, y además los inhibidores de cinasa dependientes de ciclina tales como Alvocidib y Seliciclib. La terapia con anticuerpos monoclonales es otra estrategia en que el agente terapéutico es un anticuerpo que se une de manera específica a una proteína sobre la superficie de las células cancerosas. Los ejemplos incluyen el anticuerpo anti-HE 2/neu trastuzumab (HERCEPTIN®) usado típicamente en el cáncer de mama, y el anticuerpo anti-CD20 rituximab y tositumomab usado típicamente en una variedad de tumores malignos de células B. Otros anticuerpos ilustrativos incluyen Cetuximab, Panitumumab, Trastuzumab, Alemtuzumab, Bevacizumab, Edrecolomab, y Gemtuzumab. Las proteínas de fusión ilustrativas incluyen Aflibercept y Denileukin diftitox. En algunas modalidades, la terapia dirigida puede usarse en combinación con un compuesto descrito en la presente, por ejemplo, una biguanida tales como metformina o fenformina, preferentemente fenformina.
La terapia dirigida puede incluir además pequeños péptidos como "dispositivos de homing" que pueden unirse a receptores de la superficie celular o a la matriz extracelular afectada que rodea al tumor. Los radionúclidos que están unidos a estos péptidos (por ejemplo, RGDs) finalmente matan a la célula cancerosa si el núclido se desintegra en la vecindad de la célula. Un ejemplo de tal terapia incluye BEXXAR®.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional contra el cáncer es un agente inmunoterapéutico . La inmunoterapia contra el cáncer se refiere a un conjunto diverso de estrategias terapéuticas diseñadas para inducir que el propio sistema inmune del sujeto combata el tumor. Los métodos modernos para generar una respuesta inmune contra los tumores incluyen la inmunoterapia intravesicular con BCG para el cáncer superficial de vejiga, y el uso de interferones y otras citoquinas para inducir una respuesta inmune en el carcinoma de células renales y melanoma en los suj etos .
El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas puede considerarse una forma de inmunoterapia, dado que las células inmunes del donante frecuentemente atacarán el tumor en un efecto de injerto contra tumor. En algunas modalidades, los agentes inmunoterapéuticos pueden usarse en combinación con un compuesto o composición descritos en la presente.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional contra el cáncer es un agente de terapia hormonal. El crecimiento de algunos cánceres puede inhibirse al proporcionar o bloquear ciertas hormonas. Los ejemplos comunes de tumores sensibles a hormonas incluyen ciertos tipos de cánceres de mama y próstata. Eliminar o bloquear el estrógeno o testosterona es frecuentemente un tratamiento importante adicional. En ciertos cánceres, la administración de agonistas de hormona, tales como los progestógenos puede ser terapéuticamente beneficioso. En algunas modalidades, los agentes de terapia hormonal pueden usarse en combinación con un compuesto o una composición descrita en la presente descripción .
Otras posibles modalidades terapéuticas adicionales incluyen imatinib, terapia génica, vacunas de péptidos y de células dendríticas, clorotoxinas sintéticas, y fármacos y anticuerpos radiomarcados .
EJEMPLOS Lista de abreviaturas Genera 46 anhi . anhidro conc . concentrado ac . acuoso min minuto (s) mi mililitro mmol milimol(es) mol mol (es) MS espectrometría de masa NMR resonancia magnética nuclear TLC cromatografía de capa fina HPLC cromatografía en líquido de alto rendimiento prep-HPLC cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento -Espectro Hz hertz d desplazamiento químico J constante de acoplamiento s singulete d doblete t triplete q cuartete m multiplete br ancho qd cuartete de dobletes dquin doblete de quintetos dd doblete de dobletes dt doblete de tripletes Solventes y reactivos CHCI3 cloroformo DCM diclorometano DMF diraetilformamida DME 1, 2-dimetoxietano CCI4 tetracloruro de carbono DMSO dimetilsulfóxido Et20 éter dietílico EtOH alcohol etílico EtOAc acetato de etilo MeOH alcohol metílico MeCN acetonitrilo PE éter de petróleo THF tetrahidrofurano AcOH ácido acético HCIO4 ácido perclórico HCOOH ácido fórmico t-BuOH terc-butanol SOCl2 dicloruro de tionilo HC1 ácido clorhídrico H2S04 ácido sulfúrico NH4C1 cloruro de amonio KOH hidróxido de potasio NaOH hidróxido sódico LiOH-H20 monohidrato de hidróxido de litio K2C03 carbonato potásico Na2C03 carbonato sódico TFA ácido trifluoacético Na2S04 sulfato de sodio NaBH4 borohidruro sódico NaHC03 bicarbonato sódico LiHMDS llitio hexametildisililamida NaHMDS hexametildisililamida sódica LAH hidruro de litio aluminio NaBH4 borohidruro sódico LDA diisopropiamida de litio PPh3 trifenilfosfina ZnEt2 Dietil zinc Et3N trietilamina DMAP 4- (dimetilamino) piridina DIEA N, N-diisopropiletilamina NH40H hidróxido de amonio EDCI l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida HOBt 1-hidroxibenzotriazol HATU O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetra- metiluronio BINAP 2,2' -bis (difenilfosfanil) -1,1' -binaftilo Pd(dppf)Cl2 [1,1']- Bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (I TBAI yoduro de tetrabutilamonio TEBA cloruro de benciltrietilamonio T SCN cianuro de trimetilsililo NMP l-metil-pirrolidin-2-ona MsCl cloruro de metanosulfonilo DPPA difenil-fosforil-azida Pd(OH)2 hidróxido de paladio (II) DAST trifluoruro de dietilaminoazufre Notas generales experimentales En los siguientes ejemplos, los reactivos (químicos) se adquirieron de fuentes comerciales (tales como Alfa, Acros, Sigma Aldrich, TCI y Shanghai Chemical Reagent Company) , y se usaron sin purificación adicional. La cromatografía rápida se realizó en un Ez Purifier III a través de una columna con partículas de gel de sílice de malla 200-300 . Las placas de cromatografía de capa fina analítica y preparativa (TLC) fueron HSGF 254 (0.15-0.2 mm de grosor, Shanghai Anbang Company, China) . Los espectros de resonancia magnética nuclear ( MR) se obtuvieron en un Brucker AMX-300 o en un AMX-300 NMR (Brucker, Suiza) . Los desplazamientos químicos se reportaron en partes por millón (ppm, d) a campo abajo de tetrametilsilano . Los espectros de masa se llevaron a cabo con ionización por electrospray (ESI) a partir de un espectómetro de masa Waters LCT TOF (Waters, Estados Unidos) . Los cromatógrafos HPLC se registraron en una cromatografía de líquido Agilent 1200 (Agilent, Estados Unidos, columna: máxima 4.6mmx50mm, 5µ?, fase móvil A: 0.1% ácido fórmico en agua; fase móvil B: acetonitrilo) . Las reacciones de microonda se llevaron a cabo en un sintetizador Initiator 2.5 Microwave Synthesizer (Biotage, Suecia) .
Ejemplo 1 Preparación de N-ciclohexilo-2 - [ (2-imidazol-1-il-acetil) -tiofen- 2-ilmetil-amino] -2 -o-tolil-acetamida (Compuesto 204) y su sal de HC1. El compuesto 204 se preparó de acuerdo con el Esquema 1, anterior, usando el siguiente protocolo.
Etapa A: Compuesto 204. Una mezcla de 2-metil-benzaldehído (193 mg, 1.61 mmol) y tiofen-2-il-metilamina (182 mg, 1.61 mmol) en MeOH (4 mi) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se añadió ácido imidazol-l-il-acético (202 mg, 1.61 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 10 minutos. Después se añadió isocianuro de ciclohexilo (176 mg, 1.61 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El precipitado se filtró y se lavó con MeOH para proporcionar el producto deseado (463 mg, 64% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.15-8.01 (m, 1H) , 7.62-7.52 (m, 1H) , 7.31-6.69 (m, 9H) , 6.24 (s, 1H) , 5.65-4.66 (m, 4H) , 2.60 (m, 1H) , 2.20-2.05 (m, 3H) , 1.76-1.51 (m, 5H) , 1.29-0.83 (m, 5H) ; MS : 451.2 (M+l)+.
Etapa B: Compuesto 204 Sal de HC1. El compuesto 204 (460 mg, 1.02 mmol) en HCl/Et20 (5 M, 20 mi) se agitó a temperatura ambiente por 3 horas . La mezcla resultante se concentró y el sólido se trató con Et20 para dar la sal de HC1 (350 mg, 70% de rendimiento). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 14.43 (s, 1H) , 9.15-9.04 (m, 1H) , 8.28-8.05 (m, 1H) , 7.64- 6.23 (m, 10H) , 5.95-4.41 (m, 4H) , 3.60 (m, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 1.74-1.51 (m, 5H) , 1.30-0.71 (m, 5H) ; MS : 451.1 (M+l)+.
Los siguientes análogos se sintetizaron a través del procedimiento que se expone en el Esquema 1, usando el aldehido apropiado de R2 (a) , amina de R3 (b) , ácido carboxílico de R4 (c) , y ciano de R1 (d) usando los reactivos y solventes que se exponen en la Etapa A, anterior, y se purificó a través de varios métodos que incluyen TLC, Cromatografía, HPLC o HPLC quiral. La correspondiente sal de HCL se preparó como se expone en la Etapa B anterior.
Compuesto 361 ? NMR (400 MHz, CDCl3) : d 7.76 (br, 1H) , 7.16-7.09 (ra, 4H) , 6.93-6.78 (m, 3H) , 6.50 (m, 1H) , 6.37 (d, 1H) , 5.60(s, 1H) , 4.29(d, 1H) , 3.88 (dq, 2H) , 2.39 (s, 3H) ; MS : 504.1 (M+l) +.
Compuesto 342 ? NMR (400 MHz , MeOD-d4) : d 7.66(d, 2H) , 7.17-6.95 (m, 4H) , 6.86-6.67 (m, 4H) , 6.49(m, 1H) , 6.28 (S, 1H) , 3.84 (d, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 1.95-1.74 (m, 6H) , 1.52-1.34 (m, 2H) ; MS: 529.2 (M+l)+.
Compuesto 379 ¾ NMR (400 MHz , DMSO-d6) : 8.60 (m, 1H) , 7.80 (d, 1H, J = 4.8) , 7.39-7.34 (m, 1H) , 7.19-7.05 (s, 4H) , 6.90 (t, 1H, J = 4.0) , 6.67-6.56 (m, 4H) , 6.24 (s, 1H) , 4.11(br, 1H) , 3.96 (dd, 1H, J = 15.2, 3.2) , 3.62 (dd, 1H, J = 15.2, 3.2), 2.95 (br, 1H) , 2.40(s, 3H) , 1.31-1.18 (m, 4H) ; MS : 500.7 (M+l)+.
Compuesto 17 XH NMR(300 Hz , CDC13) : d 7.22-7.09 (m, 9H) , 6.89-6.86 (m, 1H) , 6.71-6.70 (m, 1H) , 6.03(s, 1H) , 5.73-5.70 (d, 1H) , 4.23(m, 1H) , 3.62(s, 2H) , 2.36(s, 3H) , 1.96 (m, 1H) , 1.58-1.54 (m, 5H) , 1.40-1.35 (m, 2H) ; 419.1 (M+l)+.
Compuesto 333 (sal de HC1) XH NMR (400 MHz , MeOD-d4) : d 8.12 (br, 1H) , 7.82 (br, H) , 7.46 (s, 2H) , 7.16-6.82 (m, IR) , 6.35 (s, 1H) , 5.04 (d, H) , 4.78 (d, 1H) , 4.33 (br, 2H) , 2.59 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , .30-2.27 (m, 2H) , 1.75-1.68 (m, 2H) , 1.37-1.29 (m, 2H) , 0.46 (q, 1H) , 0.01 (q, 1H) ; MS : 491.2 (M+l)+.
Compuesto 268 XE NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.22-7.99 (m, 2H) , 7.37 .35 (d, 1H,J=6.8) , 7.29-6.62 (m, 8H) , 6.18 (s, 1H) , 4.66 .61 (m, 1H) , 4.37-4.30 (m, 1H) , 3.61 (s, 1H) , 2.36 (s, 3H) .09-2.01 (m, 3H) , 1.73-1.52 (m, 5H) , 1.25-0.95 (m, 5H) ; MS 23.0 (M+l)+.
Compuesto 227 XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.03 (s, 1H) , 7.85 (dr, 1H) , 7.44-7.42 (d, 2H, J=8.8), 7.12-6.99 (m, 4H) , 6.89-6.73 (m( 4H) , 6.56-6.54 (d, 2H, J=8.8), 6.22(s, 1H) , 3.86-3.80 (ra, 1H) , 3.63-3.61 (m, 1H) , 3.44-3.40 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 1.76-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.96 (m, 5H) ; MS : 499.2 ( +l)+.
Compuesto 228 XU NMR (400 Hz, DMSO-d6) : d 8.16-8.00 (m, 1H) , 7.51- 7.41 (m, 2H) , 7.33-7.17 (m, 4H) , 7.08-6.93 (m, 1H) , 6.81-6.78 (m, 1H) , 6.67-6.54 (m, 3H) , 6.29-5.66 (m, 1H) , 5.04-4.85 (m, 1H) , 4.72-4.42 (m, 1H) , 4.27-4.06 (m, 1H) , 3.90-3.77 (m, 1H) , 3.61 (s, 1H) , 2.22-2.01 (m, 3H) , 1.75-1.52 (m, 5H) , 1.29-1.09 (m, 5H) ; MS: 501.2 (M+l)+.
Compuesto 329 NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.05-8.01 (m, 2?) , 7.89- 2?) , 7.28-7.03 (m, 4?) , 6.89-6.86 (m, 1?) , 6.74-6.72 (d, 1H, J=7.2) , 6.19 (s, 1H) , 5.20-5.16 (d, 1H, J=15.6), 4.92-4.89 (m, 1H) , 3.63-3.61 (m, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 1.70-1.51 (m, 5H) , 1.27-0.94 (m, 5H) ; MS : 450.2 (M+l)+.
Compuesto 42 ?? NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 7.92 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.35-7.33 (m, 1H) , 7.29-7.25 (m, 1H) , 7.14-7.06 (m, 2H) , 6.98 (t, 2H, J=7.5 Hz), 6.91-6.82 (m, 1H) , 6.79 (t, 1H, J=7.5 Hz), 6.69-6.66 (m,2H), 6.55-6.50 (m, 1H) , 6.24 (s, 1H) , 3.65-3.45 (m, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 1.77-1.51 (m, 5H) , 1.25-0.93 (m, 5H) ; MS: 447.2 (M+l)+.
Compuesto 113 XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 7.99-7.40 (m, 1H) , 7.37 (d, 1H, J=6.6 Hz) , 7.23 (br, 4H) , 6.94-6.89 (m, 2H) , 5.66 (S,1H) , 4.00-3.90 (m,2H), 3.57 (s, 1H) , 3.00 (s,lH) , 2.27- 1.91 (m, 5H) , 1.71-1.31 (m, 6H) , 1.26-0.63 (m, 12H) ; MS : 451.64 (M-l)~.
Compuesto 166 XH NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 8.09 (d, 2H, J=7.5 Hz), 7.43 (d, 1H, .7=1.8 Hz), 7.36-7.34 (m, 1H) , 7.11-7.04 (m, 2H) , 6.95-6.90 (m, 2H) , 6.80-6.78 (m, 2H) , 6.11(s, 1H) , 5.89 (d, 1H, J=2.1 Hz) , 3.73-3.35 (m, 6H) , 2.26 (s, 3H) , 1.74-1.50 (m, 5H) , 1.34-1.08 (ra, 5H) ; MS : 451.2 (M+l)+.
Compuesto 205 E NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.11-8.08 (m, 2H) , 7.76- 7.74 (m, 2H) , 7.62-7.59 (m, 1H) , 7.50-7.49 (m, 1H) , 7.46-7.42 (m, 1H) , 7.27 (d, 1H, J=5.7 Hz) , 7.24-7.22 (m, 1H) , 7.17-7.14 (m, 1H) , 6.88 (d, 1H, J=S.l Hz), 6.26-6.24 (m, 2H) , 6.11(s, 1H) , 5.28-4.90 (m, 2H) , 3.63-3.60 (m, 1H) , 1.99 (s, 3H) , 1.76-1.49 (m, 5H) , 1.27-1.06 (ra, 5H) ; MS : 503.2 (M+l)+.
Compuesto 15 ¾ NMR (300 Hz, DMSO-d6) : d 7.15-6.72 (m, 10H) , 6.40 (s, 1H) , 5.38-5.36 (m, 1H) , 3.85-3.81 (m, 1H) , 3.65 (s, 1H) , .35 (s, 3H) , 1.97-1.56 (m, 5H) , 1.36-0.96 (m, 5H) ; MS : 465.2 (M+l) +.
Compuesto 230 XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.02-7.99 (d, 2H) , 7.09 69 (m, 7H) , 6.20 (s, 1H) , 3.83-3.57 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) 73-1.19 (m, 18H) ; MS : 467.3 (M+l)+.
Compuesto 224 ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.05-8.03 (d, 2H) , 7.33- .72 (m, 11H) , 6.25 (s, 1H) , 4.40 (s, 2H) , 3.99-3.95 (d, 1H) , 3.73-3.69 (d, 1H) , 3.67-3.62 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 1.79-1.53 (m, 5H) , 1.30-0.97 (m, 5H) ; MS : 507.2 (M+l) + .
Compuesto 176 NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.22-7.99 (m, 1H) , 7.31 6.71 (m, 9H) , 6.25 (s, 1H) , 5.68-4.71 (m, 4H) , 3.61-3.57 (m 1H) , 2.22-2.01 (m, 6H) , 1.76-1.51 (m, 5H) , 1.30-0.95 (ra, 5H) MS: 465.2 ( +l)+.
Compuesto 204 ?? NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 8.15-8.01 (m, 1H) , 7.62-7.52 (ra, 1H) , 7.31-6.69 (m, 9H) , 6.24 (s, 1H) , 5.65-4.66 (ra, 4H) , 2.60 (m, 1H) , 2.20-2.05 (m, 3H) , 1.76-1.51 (m, 5H) , 1.29-0.83 (m, 5H) ; MS : 451.2 (M+l)+.
Compuesto 13 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 7.49-6.80 (m, 9H) , 6.65 (s, 1H) , 6.11-5.95 (m, 1H) , 5.94-5.39 (m, 1H) , 3.80-3.74 (m, 1H) , 3.56 (s, 1H) , 2.10 (s, 1.5H) , 1.84 (s, 1.5H), 1.93-1.52 (m, 5H) , 1.39-1.01 (m, 5H) ; MS : 465.2 (M+l)+.
Compuesto 243 XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : 57.97-7.80 (m, 2H) , 7.37- 6.26 (m, 13H) , 3.71 (s, 3H) , 3.62-3.50 (m, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 1.75-1.51 (m, 5H) , 1.28-0.94 (m, 5H) ; MS : 512.2 (M+l)+.
Compuesto 305 XH N R (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.42-8.41 (d, 1H, J=4.0 MHz) , 8.01 (S, 1H) , 7.67-7.66 (m, 2H) , 7.23-6.25 (m, 10H) , 3.67-3.54 (m, 2H) , 3.17 (d, 1H, J=4.8MHz), 2.38 (s, 3H) , 1.77-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.87 (m, 5H) ; MS : 460.1 (M+l)+.
Compuesto 311 E NMR (400 ???, DMSO-d6) : d 8.44-8.43 (m, 2?) , 8.02 (S, 1?) , 7.73 (s, 1H) , 7.25-6.53 (m, 9H) , 6.24 (s, 1H) , 3.62- .35 (m, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.72-1.52 (m, 5H) , 1.23-0.93 (m, H) ; MS: 460.1 (M+l)+.
Compuesto 294 XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.39 (s, 1H) , 8.05-7.87 (m, 3H) , 7.36-6.58 (m, 7H) , 6.19 (s, 1H) , 4.96-4.70 (m, 2H) , .61 (m, 1H) , 2.39 (s-, 3H) , 1.74-1.52 (m, 5H) , 1.28-0.93 (m, H) ; MS: 450.1 (M+l) +.
Compuesto 320 ?? NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.98 (d, 1H, J=1.6 MHz) .19-8.17 (d, 1H, J=7.2 MHz), 7.62-6.69 (m, 9H) , 6.31 (s H) , 3.67-3.52 (m, 3H) , 1.74-1.55 (m, 5H) , 1.29-0.99 (m, 5H) S: 470.0 (M+l)+.
DMSO-d6) : d 8.22 (d, 1H, J=4.8 MHz) , .75 (s, 1H) , 7.26-6.71 (m, 9H) , 6.27 (s, 1H) , 4.75-4.39 (m, H) , 3.62 (m, 1H) , 2.13 (s, 3H) , 1.75-1.54 (m, 5H) , 1.27-0.99 (m, 5H) ; MS: 467.1 (M+l)+.
Compuesto 46 ? NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.12-8.07 (m, 1H) , 8.02 (d, 1H, J=6.9 Hz) , 7.36-6.66 (m, 10H) , 6.31 (s, 1H) , 4.09- .02 (m, 1H) , 3.54 (s, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 1.86-1.14 (ra, 8H) ; 451.1 (M+l)+.
Compuesto 4 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.19 (d, 1H, J=7.2 Hz) , .95-7.94 (ra, 1H) , 7.36-6.73 (m, 10H) , 6.35(s, 1H) , 4.08-4.02 (m, 1H) , 3.55 (s, 2H) , 1.85-1.15 (m, 8H) ; MS : Compuesto 2 AH NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 8.22 J=7.2 Hz) .05-7.99 (m, 1H) , 7.37-6.75 (m, 10H) , 6 1H) , 4.08 .02 (m, 1H) , 3.56 (s, 2H) , 1.84-1.16 MS: 471. (M+l)+.
Compuesto 48 ? NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.09 J=7.2 Hz), .90-7.89 (m, 1H) , 7.36-6.72 (m, 11H) , 5 1H) , 4.05- .02 (m, 1H) , 3.52 (s, 2H) , 1.77-1.21 ( MS: 437.1 (M+l) +.
Compuesto 49 K NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.00 (d, 1H, J=7.5 Hz), -6.60 (m, 11H) , 6.03 (s, 1H) , 3.60-3.56 (m, 6H) , 1.71- (m, 5H) , 1.24-0.93 (m, 5H) ; MS : 481.1 (M+l)+.
Compuesto 50 XK NMR (300 Hz , DMSO-d6) : d 8.05 (d, 1H, J=7.5 Hz) , -6.73 (m, 11H) , 6.05 (s, 1H) , 3.58-3.56 (m, 3H) , 1.72- (m, 5H) , 1.20-0.91 (m, 5H) ; MS : 469.1 (M+l)+.
Compuesto 51 XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.08 (d, 1H, J=7.5 Hz) -6.71 (m, 9H) , 6.32 (s, 1H) , 3.59-3.56 (m, 3H) , 2.14 (s 1.73-1.48 (m, 5H) , 1.25-1.02 (m, 5H) ; MS: 471.1 (M+l)+. Compuesto 115 ?? NMR (300 ???, DMSO-d6) : d 8.08 (d, 1?, J=7.5 Hz), .36-6.73 (m, 11H) , 6.04 (s, 1H) , 3.60-3.57 (m, 3H) , 1.71- .55 (m, 5H) , 1.25-1.01 (m, 5H) ; MS : 529.1 (M+l)+.
Compuesto 89 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 7.98 (d, 1H, J=7.5 Hz) .36-6.73 (m, 11H) , 6.03 (s, 1H) , 3.58-3.56 (m, 3H) , 2.14 (s H) , 1.71-1.46 (m, 5H) , 1.25-0.94 (m, 5H) ; MS : 465.2 (M+l)+.
Compuesto 91 ? NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 9.24 (s, 1H) , 8.01-7.98 (m, 1H) , 7.36-6.47 (m, 11H) , 5.98 (s, 1H) , 3.58-3.54 (m, 3H) , .71-1.50 (m, 5H) , 1.24-0.97 (m, 5H) ; MS : 467.1 (M+l)+.
Compuesto 62 XH N R (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.15 (d, 1H, J=7.5 Hz) .98-7.95 (m, 1H) , 7.46-6.76 (m, 10H) , 6.47 (s, 1H) , 3.65 .51 (ra, 3H) , 1.66-1.52 (m, 5H) , 1.23-0.91 (m, 5H) ; MS : 496. (M+l)+.
Compuesto 92 DMSO-d6): d 9.32 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H Hz) , 7.35-6.47 (m, 11H) , 5.95 (s, 1H) , 3.55-3.53 (m .77-1.55 (m, 5H) , 1.24-0.96 (m, 5H) ; MS : 467.1 (M+l)+.
Compuesto 65 MHz, DMSO-d6): d 7.98 (d, 1H, J=7.5 Hz) , .36-6.27 (m, 11H) , 5.75 (s, 1H) , 3.62-3.57 (m, 3H) , 2.74- .64 (m, 2H) , 1.74-1.48 (m, 5H) , 1.28-0.95 (m, 8H) ; MS : 479.2 (M+l) +.
Compuesto 116 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.04 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.37-6.63 (m, 11H) , 6.24 (s, 1H) , 3.79(s, 1H) , 3.64-3.54 (m, 3H) , 1.74-1.50 (m, 5H) , 1.26-0.97 (m, 5H) ; MS : 481.2 (M+l) +.
Compuesto 94 XH N R (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.10 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.37-6.71 (m, 10H) , 6.29 (s, 1H) , 3.59-3.55 (m, 3H) , 1.75-1.56 (m, 5H) , 1.24-1.03 (m, 5H) ; MS : 457.1 (M+l) +.
Compuesto 127 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.13 (d, 1H, J=7.5 Hz) , 7.36-6.64 (m, 10H) , 6.26 (s, 1H) , 3.69-3.57 (m, 3H) , 2.04 (s, 3H) , 1.74-1.50 (m, 5H) , 1.23-1.00 (m, 5H) ; MS : 483.1 (M+l) +.
Compuesto 128 XH MR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.19 (d, 1H, J=l .5 Hz) , 7.36-6.34 (m, 10H) , 6.25 (s, 1H) , 3.64-3.58 (m 3H) , 1.75-1.50 (m, 5H) , 1.26-0.99 (m, 5H) ; MS : 499.1 (M+l) +.
Compuesto 203 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 12.05 (s, 1H) , 8.33 , 1H) , 8.13-7.76 (m, 2H) , 7.31-6.61 (m, 10H) 6.26 (s, 66-3.37 (m, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 1.73-1.50 (m, 5H) , 1.23 , 5H) ; MS : 499.2 (M+l) +.
Compuesto 213 t? NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 12.03 (s, 1H) , 8.33-7.96 (m, 3H) , 7.50-5.66 (m, 10H) , 5.00-3.87 (m, 4H) , 3.79 (m, 1H) , 2.19 (s, 1.5H), 1.78-1.51 (m, 6.5H) , 1.29-1. ( 501.2 (M+l) +.
Compuesto 261 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 12.02 (s, 1H) , 8.84 (s, H) , 8.27-6.63 (m, 12H) , 6.26 (s, 1H) , 3.73-3.51 (m, 3H) , .36 (s, 3H) , 1.74-1.52 (m, 5H) , 1.27-0.93 (m, 5H) ; MS : 499.1 (M+l) +.
Compuesto 269 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 12.52 (s, 1H) , 9.08 (s, H) , 8.47-6.75 (m, 12H) , 6.41 (s, 1H) , 3.78-3.76 (m, 1H) , .38 (s, 3H) , 1.91-1.56 (m, 5H) , 1.35-0.85 (m, 5H) ; MS : 513.1 (M+l) +.
Compuesto 223 ?? NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 14.30-14.24 (m, 1H) , 8.03 83 (m, 13H) , 6.17 (s, 1H) , 5.03-4.66 (m, 2H) , 3.89-3.52 (m ), 2.49-2.37 (ra, 6H) , 1.75-1.71 (m, 5H) , 1.25-1.06 (m, 5H) : 525.3 (M+l) +.
Compuesto 275 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 11.40 (s, 1H) , 8.30 (s H) , 8.01-6.72 (m, 12H) , 6.27 (s, 1H) , 3.66-3.17 (m, 3H) .37 (s, 3H) , 1.73-1.52 (m, 5H) , 1.28-0.95 (m, 5H) ; MS : 499. (M+l) +.
Compuesto 276 XK NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 14.92 (d, 1H, J=1.6 MHz) 2.74 (s, 1H) , 9.09 (s, 1H) , 8.25-6.72 (m, 12H) , 6.25 (s H) , 3.77-3.53 (m, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 1.73-1.52 (m, 5H) .27-0.97 (m, 5H) ; MS : 499.1 (M+l) +.
Compuesto 283 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 10.87 (s, 1H) , 7.95-6.23 (m, 15H) , 3.75-3.50 (m, 2H) , 2.41 (s, 1.43 H) , 2.13 (s, 1.59H) , 1.77-1.54 (m, 5H) , 1.39-1.09 (m, 8H) ; MS : 512.2 (M+l) + Compuesto 304 1H MR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.12 (d, 1H, J=7.6 MHz ) , 7.87 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H, J=3.2 MHz) , 7.45 (d, 1H, J=3.2 MHz ) , 7.25-7.12 (m, 4H) , 6.99 (s( 1H) , 6.89 (d, 1H, J=7.6 MHz) , 6.17 (s, 1H) , 5.38 (d, 2H, J=4.0 MHz) , 5.10 (d, 1H, J=18.4 MHz ) , 4.83 (d, 1H, J=18.4 MHz ) , 3.61 (m, 1H) , 1.99 (s, 3H) , 1.76-1.51 (m, 5H) , 1.29-0.99 (m, 5H) ; MS : 452.1 (M+l) +.
Compuesto 26 XE NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.12 (d, 1H, J = 8) , 7.36-6.62 (m, 9H) , 6.23 (s, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.61-3.50 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 1.58-1.43 (m, 5H) , 1.24 (m, 1H) ; MS: 467.1 (M+l) +.
Compuesto 43 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.25 (d, 1H, J = 8) , 7.36- .74 (m, 9H) , 6.29 (s, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 3.63 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) , 1.58-1.43 (m, 5H) , 1.25 (m, 1H) ; MS: 455.1 (M+l) +.
Compuesto 44 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.29 (d, 1H, J = 8), 7.35 .72 (m, 9H) , 6.34 (s, 1H) , 4.09 (m, 1H) , 3.68-3.53 (m, 2H) .78 (m, 2H) , 1.63-1.48 (m, 5H) , 1.26 (ra, 1H) ; MS : 471. (M+l) +.
Compuesto 45 ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.12 (d, 1H, J = 8), 7.35- .72 (m, 10H) , 6.06 (s, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.61-3.51 (m, 2H) , .87-1.64 (m, 2H) , 1.60-1.38 (m, 5H) , 1.28 (m, 1H) ; MS : 437.1 (M+l) +.
Compuesto 129 ¾ NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 8.35 (d, 1H, J = 7.5), .62-6.64 (m, 8H) , 6.24 (s, 1H) , 3.69-3.04 (m, 3H) , 1.75-1.50 (m, 5H) , 1.36-0.96 (m, 5H) ; MS : 547.0, 549.0 (M+l) +.
Compuesto 102 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.14 (d, 1H, J = 7.5), .37-6.74 (m, 9H) , 6.02 (s, 1H) , 3.60 (m, 3H) , 1.73-1.50 (m, H) , 1.32-0.96 (m, 5H) ; MS : 503.1, 505.1 (M+l) +.
Compuesto 103 XH N R (300 MHz, DMSO-d6): d 8.35 (d, 1H, J = 7.5), .41-6.74 (m, 8H) , 6.30 (s, 1H) , 3.66-3.52 (m, 3H) , 1.73-1.50 (m, 5H) , 1.32-1.02 (m, 5H) ; MS : 519.1, 521.1 (M+l) +.
Compuesto 78 ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7.97 (d, 1H, J = 7.5) .34-6.74 (m, 10H) , 6.02 (s, 1H) 57 (m, 3H) , 2.15 (s, 3H) .73-1.50 (m, 5H) , 1.32-0.95 (m, ; MS: 465.2 (M+l) +.
Compuesto 80 E NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.05 (d, 1H, J = 7) , 7.77- 72 (m, 10H) , 6.23 (s, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.60 (m, 2H) , 2.34 , 3H) , 1.80-1.25 (m, 12H) ; MS : 479.2 (M+l) +.
Compuesto 67 ¾ NMR (300 MHz , DMSO-d6) : 59.70 (s, 1H) , 8.02 (d, 1H, J = 7.5) , 7.35-6.44 (m, 11H) , 6.20 (s, 1H) , 3.60 (ra, 3H) , 1.70-1.50 (m, 5H) , 1.24-1.00 (m, 5H) ; MS : 467.1 (M+l) +.
Compuesto 106 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.22 (d, 1H, J = 7.5), 7.52-6.75 (m, 8H) , 6.23 (s, 1H) , 3.62 (m, 3H) , 1.70-1.50 (m, 5H) , 1.35-1.00 (m, 5H) ; MS : 505.1 (M+l) +.
Compuesto 114 ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 7.99 (d, 1H, J = 7.5), -6.78 (m, 8H) , 6.39 (s, 1H) , 3.64-3.50 (m, 3H) , 1.70-1.50 5H) , 1.35-1.00 (m, 5H) ; MS : 624.9 (M+l) +.
Compuesto 87 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.13 (d, 1H, J = 7.5), 7.35-6.73 (m, 5H) , 6.30 (d, 1H, J = 3.3) , 6.12 (s, 1H) , 6.07 (d, 1H, J = 3.3) , 3.60 (m, 3H) , 1.72-1.50 (m, 5H) , 1.30-1.00 (m, 5H) ; MS: 519.0 (M+l) +.
Compuesto 108 1H NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.02 (d, 1H, J = 7.5), 7.65-6.73 (m, 8H) , 6.40 (s, 1H) , 3.59(m, 3H) , 1.72-1.50 (m, 5H) , 1.39-1.00 (m, 5H) ; S : 519.1 (M+l) +.
Compuesto 130 MHz , DMSO-d6) : d 7.79 (m, 2H) , 7.45-6.67 H) , 5.85-5.64 (m, 1H) , 3.56 (m, 3H) , 2.15- 50 (m, 11H) , 1.25-1.07 (m, 5H) ; MS: 479.2 (M+l) +.
Compuesto 394 ¾ NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.66 (m, 1H) , 7.36-6.74 (m, 14H) , 6.34 (S, 1H) , 4.35 (m, 2H) , 3.64 (m, 2H) , 2.35 (s, H) ; MS: 473.1 (M+l) +.
Compuesto 109 XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 7.76 (br, 2H) , 7.34-6.74 (m, 9H) , 6.22 (s, 1H) , 3.60 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.25 (s, H) ; MS: 439.1 (M+l) +.
Compuesto 110 ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 59.63 (s, 1H) , 7.36-6.76 (m , 6.50 (s, 1H) , 3.64 (ra, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.10(s, 3H) 471.1 (M -1) ".
Compuesto 125 XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.10 (d, 1H, J = 7.5) , 7.09-6.65 (m, 12H) , 6.45 (s, 1H) , 4.15 (m, 3H) , 3.64 (ra, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 1.75-1.50 (m, 5H) , 1.38-1.03 (m, 5H) ; MS : 503.2 (M+l) +.
Compuesto 126 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 10.80 (s, 1H) , 7.96-6.70 (m, 13H) , 6.28 (s, 1H) , 3.64-3.42 (m, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 1.75-1.50 (m, 5H) , 1.34-1.03 (m, 5H) ; MS : 498.2 (M+l) +.
Compuesto 150 t? NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 7.97 (d, 1H, J = 7.5), 7.74-6.74 (m, 10H) , 6.26 (s, 1H) , 3.64 (m, 1H) , 3.38 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.78-1.52 (m, 5H) , 1.34-0.95 (m, 5H) ; MS : 465.2 Compuesto 132 1H NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 8.09 (d, 1H, J = 7.5), 7.15-6.73 (m, 11H) , 6.45 (s, 1H) , 5.96 (s, 2H) , 3.64 (m, 1H) , 2.35 (S, 3H) , 1.70-1.52 (m, 5H) , 1.34-1.03 (ra, 5H) ; MS : 489.2 (M+l) +.
Compuesto 137 MHz, DMSO-d6): d 8.07 (d, 1H, J = 7.5), 7.30-6.73 (m, 11H) , 6.06 (s, 1H) , 3.58 (m, 3H) , 1.78-1.52 (m, 5H) , 1.34-1.03 (m, 5H) ; S : 469.1 (M+l) +.
Compuesto 138 1H MR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.06 (d, 1H, J = 7.5), 7.65 (d, 1H, J = 3.2), 7.15-6.55 (m, 8H) , 6.41 (s, 1H) , 3.63 (m, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 1.78-1.52 (m, 5H) , 1.34-1.03 (m, 5H) ; MS: 451.1 (M+l) +.
XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.19 (d, 1H, J = 7.5), 7.29-6.83 (m, 8H) , 6.51(s, 1H) , 3.69 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 2.14 (s, 6H) , 1.80-1.52 (m, 5H) , 1.34-1.03 (m, 5H) ; MS : 464.2 (M+l) +.
Compuesto 107 DMSO-d6) : d 8.10 (d, 1H, J = 7.5), 4 (s, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 3.60 (m, 3H) , 4-0.95 (m, 5H) ; MS : 485.1, 487.1 (M+l) DMSO-d6) : d 8.07 (d, 1H, J = 7.5), 7.21-6.76 (m, 8H) , 619 (s, 1H) , 4.24(s, 1H) , 3.63 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 1.78-1.52 (m, 5H) , 1.32-0.98 (m, 5H) ; MS : 393.2 (M+l) +.
Compuesto 158 XH NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 8.96 (s, 1H) , 7.99-6.54 (m, 10H) , 6.25 (s, 1H) , 3.65 (m, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.70-1.50 (m, 5H) , 1.32-0.96 (m, 5H) ; MS : 466.2 (M+l) +.
Compuesto 104 XH NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 8.25 (d, 1H, J = 7.5), 7.70-6.74 (m, 9H) , 6.28 (s, 1H) , 3.63 (m, 3H) , 1.70-1.50 (m, 5H) , 1.30-0.95 (m, 5H) ; MS : 529.1, 531.1 (M+l) +.
Compuesto 105 XH NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 7.98 (d, 1H, J = 7.5), 7.76-6.77 (m, 8H) , 6.46 (m, 2H) , 3.62 (m, 3H) , 1.74-1.50 (m, 5H) , 1.32-0.96 (m, 5H) ; MS : 521.1 (M+l) +.
Compuesto 5 ?? NMR (300 ???, DMSO-d6) : d 8.28-6.74 (m, , 1?) , 5.28 (m, 2H) , 4.05 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) ) , 1.57-1.23 (m, 6?) ; MS: 486.2 (M+l) +.
Compuesto 151 z , DMSO-d6) : d 8.05-6.78 (m, 12H) , 6.19 m, 2H) , 3.59 (m, 1H) , 2.41 (s 3H) , 1.69- .96 (m, 5H) ; S : 500.2 (M+l) + ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.26-6.64 (m, 12H) , 6.21 , 1H) , 6.06-4.47 (m, 4H) , 3.59 (m, 1H) , 2.22 (s 3H) , 1.69- 7 (m, 5H) , 1.32-0.96 (m, 5H) ; MS : 502.2 (M+l) + Compuesto 262 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.22 (s, 1H) , 8.35 (m, 2H) , 7.90 (d, 1?, J = 5.7), 7.46-6.74 (m, 11H) , 6.40 (s, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 1.87-1.60 (m, 5H) , 1.34-1.07 (m, 5H) ; MS: 512.1 (M+l) +.
Compuesto 270 XK NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.50 (m, 1H) , 8.68 (d, 2H, J = 4.5) , 8.15 (d, 1H, J = 5.7) , 7.38-6.74 (m, 9H) , 6.22 (s, 1H) , 4.35 (m, 2H) , 3.64 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 1.72-1.50 (m, 5H) , 1.34-1.07 (m, 5H) ; MS : 503.1 (M+l) +.
Compuesto 284 MHz , DMSO-d6) : d 8.28 (d, 1?, J = 5.7) 7.55 (s, 1H) , 7.29-6.79 (m, 9H) , 6.37 (s, 1H) , 3.69 (m, 4H) 2.48 (s, 3H) , 1.79-1.50 (m, 5H) , 1.34-1.07 (m, 5H) ; MS : 477. (M+l) +.
Compuesto 301 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.01-7.78 (m, 3H) , 7.38- .55 (m, 10H) , 6.22(s, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 3.61 (m, 2H) , 2.38 (S, 3H) , 1.70-1.50 (m, 5H) , 1.34-1.00 (m, 5H) ; MS : 493.1 (M+l) +.
Compuesto 316 E NMR (400 Hz, DMSO-d6): d 8.01-7.88 (m, 3H) , 7.35- .46 (m, 11H) , 6.22 (s, 1H) , 3.81 (m, 1H) , 3.61 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 1.70-1.50 (m, 5H) , 1.34-1.07 (m, 5H) ; MS : 475.1 (M+l) +.
DMSO-d6): d 8.04-7.68 (m, 4H) , 7.23- .46 (m, 8H) , 6.22 (s, 1H) , 3.84-3.35 (m, 3H) , 2.38 (s, 3H) , .70-1.50 (m, 5H) , 1.34-1.07 (m, 5H) ; MS : 493.1 ( +l) +.
Compuesto 30 ?? NMR (300 ???, DMSO-d6) : d 8.04-8.02 (d, 1?, J=5.7), 7.35-6.72 (m, 11H) , 6.07 (s, 1H) , 3.61-3.58 (m, 3H) , 1.72-1.63 (m, 5H) , 1.24-1.14 (m, 5H) ; MS : 451.1 (M+l) +.
Compuesto 31 NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.25-8.23 (d, 1H, J=6) 7.74-6.73 (m, 10H) , 6.35 (s, 1H) , 3.69-3.52 (m, 3H) , 1.75-1.51 (m, 5H) , 1.30-0.97 (m, 5H) ; MS : 485.1 (M+l) +.
Compuesto 56 ¾ NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.38-8.32 (m, 2H) , 7.73-6.68 (t, 1H) , 7.39-6.73 (m, 10H) , 5.75 (s, 1H) , 3.70-3.66 (m, 1H) , 1.75-1.52 (m, 5H) , 1.30-1.02 (m, 5H) ; MS : 466.1 (M+l) +.
Compuesto 32 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.32 (s, 1H) , 8.18 ( H) , 7.73-7.67 (t, 1H) , 7.36-6.73 (ra, 10H) , 6.45 (s, .69-3.66 (m 1H) , 2.41 (s, 3H) , 1.76-1.57 (m, 5H) , 1.28-1 (m, 5H) ; S: 446.2 (M+l) +.
Compuesto 33 E NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.32-8.28 (m, 2H) , 7.71- .69 (t, 1H) , 7.39-7.36 (d, 1H,J = 7.8) , 7.26-6.77 (ra, 9H) , .53 (s, 1H) , 3.69-3.65 (m, 1H) , 1.77-1.60 (m, 5H) , 1.29-1.07 (m, 5H) ; S: 450.1 (M+l) +.
Compuesto 34 ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.18-8.15 (d, 1H,J=6.9), .36-7.34 (d, 1H,J=8.1), 7.24-6.84 (m, 7H) , 6.74-6.73 (d, 1H, J=2.7) , 6.30 (s, 1H) , 3.69-3.52 (m, 3H) , 1.74-1.51 (m, H) , 1.29-0.97 (m, 5H) ; MS : 469.1 (M+l) +.
Compuesto 98 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.38-8.35 (d, 1H,J=8.1), .79-7.77 (d, 1H,J=7.5) , 7.42-6.63 (m, 10H) , 6.35 (s, 1H) , .58-3.49 (m, 3H) , 2.54 (s,3H) , 1.77-1.51 (m, 5H) , 1.27-0.88 (m, 5H) ; MS: 525.1 ( +l) +.
Compuesto 117 ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 7.99-7.95 (br, 1H) , 7.36- .47 (m, 9H) , 6.23 (s, 1H) , 3.66-3.48 (m, 3H) , 2.32 (s,3H) , .18 (s,3H) ,1.77-1.51 (m, 5H) , 1.29-0.98 (m, 5H) ; MS : 495.1 (M+l) +.
Compuesto 99 XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 7.92-7.89 (d, 1H, J=7.5), .71 (br, 1H) , 7.35-7.33 (b, 1H, J=6.3) , 7.09-6.31 (m, 8H) , .22 (s, 1H) , 3.61-3.45 (m, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.22-1.96 (m, H) , 1.77-1.51 (m, 5H) , 1.29-0.92 (m, 5H) ; MS : 461.2 (M+l) +.
Compuesto 118 E NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.05-8.02 (d, 1H, J=8.1), .90-7.61 (br, 1H) , 7.11-6.97 (m, 4H) , 6.87-6.82 (t, 1H) , .72-6.70 (d, 1H, J=7.5) , 6.21 (s, 1H) , 4.17-3.88 (q, 2H) , .65-3.61 (m, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 1.79-1.52 (m, 5H) , 1.30-0.96 (m, 5H) ; MS: 417.1 ( +l) +.
Compuesto 101 ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 7.97-5.98 (m, 11H) , 5.89 (s, 1H) , 3.69-3.53 (m, 3H) , 2.36-2.33 (m, 3H) , 1.77-1.53 (m, 5H) , 1.29-0.95 (m, 5?) ; MS : 491.2 (M+l) Compuesto 100 Hl NMR (300 Hz, DMSO-d6): d 7.96-7.94 (d, 1H, J=7.5), 7.35-7.33 (m, 1H) , 7.14-7.01 (m, 8H) , 6.91-6.88 (m, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 3.59-3.50 (m, 3H) , 1.76-1.51 (m, 5H) , 1.28-0.95 (m, 5H) ; MS: 433.2 (M+l) +.
Compuesto 251 XH MR (300 MHz , DMSO-d6): d 8.03-8.02 (d, 1H, J=4.2), 7.10-6.70 (m, 6H) , 6.21 (s, 1H) , 4.04 (s, 1H) , 3.94-3.89 (m, 1H) , 3.70-3.54 (m, 6H) , 2.35 (s, 3H) , 1.82-1.53 (m, 7H) , 1.29-0.96 (m, 5H) ; MS : 469.2 (M+l) +.
Compuesto 222 ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.04-8.01 (d, 1H, J=7.5H), .40-6.70 (m, 10H) , 6.24 (s, 1H) , 4.50-4.49 (m, 2H) , 4.01- .62 (m, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.80-1.52 (m, 5H) , 1.31-0.96 (m, H) ; MS: 507.2 (M+l) +.
Compuesto 229 *H NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 8.51-8.48 (m, 2H) , 8.04- .02 (d, 1H, J=7.2H), 7.27-7.25 (d, 2H, J = 6), 7.10-6.70 (m, H) , 6.24 (s, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 4.08-3.77 (m, 2H) , 3.63-3.62 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 1.80-1.52 (m, 5H) , 1.30-0.96 (m, 5H) ; S: 490.2 (M+l) +.
Compuesto 233 t? NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 8.49-8.48 (m, 2H) , 8.06 .04 (m, 1H) , 7.70-7.68 (d, 1H, J=5.7), 7.37-6.72 (m, 6H) .25 (s, 1H) , 4.47 (s, 2H) , 4.04-3.74 (m, 2H) , 3.65-3.63 (m H) , 2.36 (s, 3H) , 1.80-1.52 (m, 5H) , 1.30-0.96 (m, 5H) ; MS 90.2 (M+l) +.
Compuesto 234 NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.05-8.03 (d, 1H, J=7.2) .37-6.71 (m, 10H) , 6.24 (s, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 4.03-3.72 (m H) , 3.63-3.62 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 1.80-1.52 (m, 5H) .31-0.96 (m, 5H) ; MS : 507.2 (M+l) +.
Compuesto 235 NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.03-8.00 (d, 1H, J=7.8), .10-6.69 (m, 7H) , 6.20 (s, 1H) , 4.42 (s, 1H) , 4.24(s, 1H) , .06-3.76 (m, 2H) , 3.63-3.60 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 1.89-1.49 (m, 9H) , 1.30-0.95 (m, 9H) ; MS : 499.2 (M+l) +.
Compuesto 259 ?? MR (300 MHz , DMSO-d6): d 8.02-8.01 (d, 1H, J=4.8), .10-6.70 (m, 7H) , 6.21 (s, 1H) , 3.96-3.61 (m, 5H) , 3.42-3.38 (m, 1H) , 3.27-3.22 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 1.79-1.53 (m, 7H) , .30-0.96 (m, 7H) ; MS : 483.1 (M+l) +.
Compuesto 273 ½ NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 8.01 (s, 1?) , 7.90 (m, 2H) , 7.44-7.41 (m, 1H) , 7.13-6.48 (m, 8H) , 6.21 (s, .67-4.35 (m, 2H) , 3.62-3.60 (m, 1H) , 2.39 (s, 3H) , 1.72 (m, 5H) , 1.28-0.96 (m, 5H) ; MS : 477.1 (M+l) +.
Compuesto 274 ?? NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 8.35 (s, 1H) , 8.05-8.03 (br, 1H) , 7.83-7.81 (d, 1H, J=6.6), 7.45-6.75 (m, 8H) , .20(s, 1H) , 4.91-4.46 (m, 2H) , 3.63-3.61 (m, 1H) , 2.37 (s, H) , 2.28 (S, 4H) , 1.74-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.95 (m, 5H) ; MS : 39.3 (M+l) +.
Compuesto 281 XE NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.47 (s, 1H) , 8.05 (s, H) , 7.79-7.75 (m, 1H) , 7.37-6.71 (m, 9H) , 6.24 (s, 1H) , 4.52 s, 2H) , 4.09-3.80 (m, 2H) , 3.64-3.63 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , .79-1.52 (ra, 5H) , 1.29-0.96 (m, 5H) ; MS : 490.1 (M+l) +.
Compuesto 282 XK NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.64 (s, 1H) , 8.57 (s, H) , 8.05-8.03 (m, 1H) , 7.79 (br, 1H) , 7.10-6.71 (m, 6H) , .24 (s, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 4.14-3.85 (m, 2H) , 3.64-3.63 (m, H) , 2.33 (s, 3H) , 1.79-1.52 (ra, 5H) , 1.29-0.96 (ra, 5H) ; MS : 91.1 (M+l) +.
Compuesto 303 ¾ NMR (300 Hz, DMSO-d6) : d 8.38 (s, 1H) , 8.01-8.00 (m, 1H) , 7.88 (br, 1H) , 7.35-6.70 (m, 8H) , 6.20 (s, 1H) , .82-4.56 (m, 2H) , 3.61-3.59 (m, 1H) , 2.39(s, 3H) , 2.28 (s, H) , 1.70-1.51 (m, 5H) , 1.27-0.95 (m, 5H) ; MS : 544.1 (M+l) +.
Compuesto 35 ? NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.15-8.13 (d, 1H, J = .4) , 8.02-7.99 (d, 1H, J = 1.2) , 7.99-6.74 (m, 10H) , 6.49 (s, 1H) , 3.61-3.56 (m, 3H) , 1.75-1.51 (m, 5H) , 1.32-1.0.85 (m, 5H) ; MS: 485.1 (M+l) +.
Compuesto 36 ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.02-7.99 (d, 1H, J = .5) , 7.92-7.89 (t, 1H) , 7.35-6.88 (m, 9H) , 6.72 (s, 1H) , .01 (s, 1H) , 3.61-3.52 (m, 3H) , 1.77-1.50 (m, 5H) , 1.28-0.88 (m, 5H) ; MS: 451.1 (M+l) +.
Compuesto 73 1H NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 8.05-7.35 (m, 2H) , 7.11- m, 9H) , 6.24 (s, 2H) , 3.67-3.58 (ra, 3H) , 2.33(e, 3H) , .51 (m, 5H) , 1.29-0.85 (m, 5H) ; MS : 561.0 (M+l) +.
Compuesto 60 2H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.25-6.60 (m, 13H) , 6.53 ) , 3.75-3.35 (s, 1H) , 2.49-1.52 (m, 5H) , 1.31-0.89 (m, S: 450.1 (M+l) +.
Compuesto 39 ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.10-8.09 (d, 1H, J = 7.96-7.93 (d, 1H, J = 7.5), 7.36-7.35 (d, 1H, J = 1.2), .33-6.S7 (m, 8H) , 6.32 (s, 1H) , 3.75-3.54 (m, 3H) , 2.37 H) , 1.89-1.56 (m, 5H) , 1.24-1.19 (m, 5H) ; MS : 465.2 Compuesto 111 XH MR (300 MHz , DMSO-d6): d 8.28-8.26 1H, J = 0.2), 8.04-8.02 (d, 1H J = 7.5), 7.36-6.63 (m, 6.29 (s, H) , 3.67-3.5 5(m, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.714- (m, 5H), .25-1.15 (m, 5H) ; S : 448.2 (M+l) +.
Compuesto 112 XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 10.1-9.65 (m, 1] .74 (m, 11H) , 6.20 (s, 1H) , 3.59-3.52 (m, 3H) , 2.50 H) , 1.25 (m, 12H) ; MS : 518.2 (M+l) +.
Compuesto 122 ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.05-8.03 (m, 2H) , 7.48- .67 (m, 10H) , 6.28 (s, 1H) , 3.69-3.52 (m, 3H) , 2.35 (s, 3H) , .79-1.52 (m, 5H) , 1.30-0.95 (m, 5H) ; S : 515.2 (M+l) +.
Compuesto 123 XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) : 57.91-7.82 (m, 1H) , 7.66- .33 (m, 2H) , 7.07-6.68 (m, 10H) , 6.22 (s, 1H) , 6.15-5.85 (m, H) , 3.72-3.50 (m, 7H) , 3.00-2.68 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , .78-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.94 (m, 5H) ; MS : 532.2 (M+l) +.
Compuesto 131 ?? NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.00-7.98 (m, 2H) , 7.69- .67 (d, 1H, J = 7.5) , 7.35-6.77 (m, 9H) , 6.29 (s, 1H) , 3.66- .31 (m, 3H) , 2.50-2.24 (m, 6H) , 1.79-1.52 (m, 5H) , 1.30-0.97 (m, 5H) ; MS: 489.2 (M+l) +.
Compuesto 140 E NMR (300 Hz, DMSO-d6) : d 8.01-7.85 (m, 2H) , 7.36- .68 (m, 10H) , 6.25 (s, 1H) , 3.66-3.32 (m, 3H) , 2.35(s, 3H) , .78-1.52 (m, 5H) , 1.30-0.97 (ra, 5H) ; MS : 481.1 ( +l) +.
Compuesto 124 XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 7.91 (s, 1H) , 7.35-7.33 (m, 2H) , 7.07-6.67 (m, 8H) , 6.23-6.01 (m, 2H) , 3.67-3.42 (m, H) , 2.35 (S, 3H) , 1.78-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.94 (m, 5H) ; MS : 77.2 (M+l) +.
Compuesto 149 1H MR (300 MHz, DMSO-d6) : d 7.86 (s, 1H) , 7.35-7.3 (m, H) , 7.08-6.70 (m, 7H) , 6.19 (s, 1H) , 6.05-5.95 (ra, 1H) , .15-4.06 (m, 4H) , 3.65-3.48 (m, 3H) , 2.32 (s, 3H) , 1.71-1.51 (m, 5H) , 1.29-0.93 (m, 5H) ; MS : 505.2 ( +l) +.
Compuesto 144 *H NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 7.91-7.88 (d, 1?, J = .8), 7.34-7.33 (s, 1H) , 7.09-6.68 (m, 10H) , 6.24 (s, 1H) , .60-3.31 (m, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 1.77-1.51 (m, H) , 1.29-0.93 (m, 5H) ; MS : 462.2 (M+l) +.
Compuesto 145 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7.96-7.93 2H, J = .9), 7.35-7.33 (m, 1H) , 7.11-6.65 (m, 8H) , 6 (S, 1H) , .65-3.47 (m, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 1.78-1.51 (m, 5 1.29-0.98 (m, 5H) ; MS: 465.2 (M+l) +.
Compuesto 146 E NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.21-7.99 (ra, 2H) , 7.36- .31 (ra, 2H) , 7.09-6.71 (m, 8H) , 6.25 (s, 1H) , 3.68-3.62 (m, H) , 2.33 (s, 3H) , 1.78-1.-52 (m, 5H) , 1.30-0.94 (m, 5H) ; MS : 27.1 (M+l) +.
Compuesto 147 ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.34-8.31 (m, 1H) , 7.84- .82 (d, 1H, J = 7.5) , 7.36-6.64 (m, 10H) , 6.37 (s, 1H) , .33-3.49 (m, 1H) , 3.31 (s, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 1.75-1.49 (m, H) , 1.35-0.78 (m, 5H) ; MS : 481.1 (M+l) +.
Compuesto 148 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7.98-7.96 (d, 2H, J = .5), 7.36-7.34 (m, 2H) , 7.11-6.67 (m, 8H) , 6.24 (s, 1H) , .66-3.31 (ra, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 1.78-1.51 (m, 5H) , 1.29-0.97 (m, 5H) ; MS : 481.1 (M+l) +.
Compuesto 238 XH NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 10.82 (s, 1H) , 8.10-8.07 (d, 1H, J = 7.8), 7.52-6.58 (m, 10H) , 6.14 (s, 1H) , 5.87-5.86 (d, 1H, J = 2.1), 3.61-3.37 (m, 6H) , 2.28 (s, 3H) , 1.70-1.64 (m, 5H) , 1.29-1.06 (m, 5H) ; MS:484.3 (M+l) +.
Compuesto 244 ½ NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.11-8.09 (d, 1H, J = .6), 7.44 (s, 1H) , 7.37-7.34 (m, 2H) , 7.11-6.75 (m, 7H) , .12 (s, 1H) , 5.89 (s, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.62-3.51 (m, 6H) , .28 (s, 3H) , 1.63-1.50 (m, 5H) , 1.47-1.09 (m, 5H) ; MS:498.3 (M+l) +.
Compuesto 307 XH NMR (300 MHz , D SO-d6) : d 8.98-8.97 (d, 1H, J = .6) , 8.27-8.25 (d, 1H, J = 6.0), 7.69 (s, 1H) , 7.39-6.76 (m, H) , 6.35(s, 1H) , 3.67-3.53 (m, 3H) , 1.76-1.52 (m, 5H) , 1.29- .98 (m, 5H) ; MS:486.0 (M+l) +.
Compuesto 8 H NMR (300 MHz, CDC13) : d 7.26-6.72 (m, 10H) , 6.39 H) , 5.45 (m, 1H) , 4.28-4.25 (m, 1H) , 3.65 (s, 2H) , 2.35 H) , 1.97-1.93 (m, 2H) , 1.58-1.51 (m, 4H) , 1.27-1.25 (m, 451.1 (M+l) Compuesto K NMR (300 MHz, CDC13) : d 8.41-8.35 (m, 1H) , 7.56-6.92 13H) , 6.65 (s, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 2.15-1.85 (m, 2H) , -1.58 (m, 2H) , 1.42-1.11 (m, 6H) ; MS : 448.1 (M+l) Compuesto 10 XH MR (300 MHz , CDC13) : d 7.84- 7.75 (m, 3H) , 7.62-7.48 (m, 3H) , 7.23-6.73 (m, 6H) , 6.25 (s, 1H) , 5.53-5.50 (m, 1H) , .43-5.39 (m, 1H) , 3.77-3.74 (m, 1H) , 3.50-3.49 (ra, 2H) , .92-1.59 (m, 4H) , 1.54-0.95 (m, 6H) ; MS : 542.2 (M+l) +.
Compuesto 28 XH NMR (300 MHz , CDC13) : d 7.81-7.78 (m, 2H) , 7.69-7.49 (m, 4H) , 7.11-7.09 (m, 2H) , 6.91-6.83 (m, 2H) , 6.66-6.63 (m, H) , 6.23 (s, 1H) , 5.74-5.72 (m, 1H) , 5.35 (d, 1H, J=8.1MHz), .20-4.18 (m, 1H) , 3.51-3.46 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.94-1.89 (m, 2H) , 1.55-1.50 (m, 4H) , 1.27-1.22 (m, 2H) ; MS : 524.1 (M+l) +.
Compuesto 29 XH NMR (300 MHz , CDC13) : d 7.81-7.78 (m, 2H) , 7.59-7.48 (m, 4H) , 7.11-6.81 (m, 5H) , 6.66-6.63 (m, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 5.73-5.69 (m, 1H) , 5.26 (d, 1H, J=8.1), 3.75 (m, 1H) , 3.50- 3.45 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.85-1.84 (m, 2H) , 1.65-1.55 (m, 4H) , 1.34-1.25 (m, 2H) , 1.08-0.98 (m, 2H) ; MS : 538.2 (M+l) +.
Compuesto 54 El isómero sencillo se separó a través de quiral HPLC^H NMR (300 MHz, DMS0-d6) : d 7.15-6.72 (m, 10H) , 6.40 (s, 1H) , 5.38-5.36 (m, 1H) , 3.85-3.81 (m, 1H) , 3.65 (s, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 1.97-1.56 (ra, 5H) , 1.36-0.96 (m, 5H) ; MS : 465.2 (M+l) +.
Compuesto 164 XH NMR (CDCI3 , 300MHz), d 8.34 (d, 1H, J=12.3 MHz), 7.65 (s, 1H) , 7.47-7.43 (m, 1H) , 7.40-7.35 (m, 1H) , 7.18-7.16 (m, 4H) , 6.94-6.70 (m, 7H) , 6.65 (s, 1H) , 3.72 (s, 2H) , 2.41 (s, 3H) ; MS: 366.1 (M+l) +.
Compuesto 231 300MHz) , d 7.54 (s, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 6.90-6.83 (m, 5H) , 6.34 (s, 1H) , 5.83 (m, 1H) , 5.33 (m, 1H) , 4.42 (m, 2H) , 3.86-3.74 (m, 5H) , 3.14 (m, 2H) , 2.76 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.66-1.26 (m, 4H) , 1.10-0.95 (m, 6H) ; MS : 530.3 (M+l) \ Compuesto 271 ?? NMR (CDCI3 , 300MH2), d 7.56 (d, 1H, J=6.0 MHz), 7.15- 7.07 (m, 6H) , 6.92-6.87 (m, 4H) , 6.76 (m, 1H) , 6.45 (d, 1H, J=1.8 MHz), 6.36 (s, 1H) , 5.24 (m, 1H) , 4.66 (s, 2H) , 3.80 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 1.89-1.56 (m, 4H) , 1.30-1.04 (m, 6H) ; MS: 498.1 (M+l) +.
Compuesto 297 H NMR (CDCI3, 400MHz), d 8.11 (s, 1H) , 7.27-6.79 (m, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 6.41 (s, 1H) , 5.35 (d, 1H, J = 7.2), 3.84 (m, 1H) , 3.64-3.52 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.65-1.57 (ra, 4H) , .34-0.89 (m, 6H) ; MS : 498.1 (M+l) +.
Compuesto 288 y su sal de HCL 400MHz), d 8.45 (d, 1H, J=3.6) , 8.19 (s, H) , 7.60 (d, 1H, J=7.6) , 7.24-6.75 (m, 8H) , 6.38 (s, 1H) , .33 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 3.49-3.46 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , .98-1.61 (m, 4H) , 1.33-1.07 (m, 6H) ; MS : 460.1 (M+l) +.
Sal de HCL: ¾ NMR (DMSO-d6, 400MHz) , d ppm: 8.74-8.73 (m, 1H) , .62 (s, 1H) , 8.23-8.21 (m, 1H) , 8.01-7.87 (m, 3H) , 7.12-6.71 (m, 6H) , 6.23 (s, 1H) , 3.79-3.56 (m, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 1.73- .52 (m, 5H) , 1.28-0.98 (m, 5H) ; MS : 460.1 (M+l) +.
Compuesto 289 XH NMR (CDCI3 , 400MHz), d 9.91 (s, 1H) , 7.68-6.79 (m, 2H) , 6.47 (s, 1?) , 5.66 (m, 1H) , 3.86 (m, 3H) , 2.35 (s, 3H) , .93-1.89 (m, 2H) , 1.67-1.62 (m, 3H) , 1.33-1.10 (m, 5H) ; MS : 99.1 (M+l) +. 400MHz) , d 7.23-6.77 (m, 9H) , 6.05 H) , 5.38 (m, 1H) , 4.35-4.33 (m, 2H) , 3.82 (m, 1H) , 2.24 H) , 1.93-1.52 (m, 5H) , 1.33-1.10 (m, 5H) ; MS: 449.1 (M+l) Compuesto 296 XH NMR (CDC13 , 400MHz) , d 7.52-6.94 (m, 10H) , 6.05 (s, H) , 5.42 (, 1H) , 4.47 (s, 2H) , 3.81 (m, 1H) , 1.93-1.07 (m, 0H) ; MS: 435.1 (M+l) +.
Compuesto 232 1H-NMR (CDCI3 , 300MHz), d 7.55 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.13-7.01 (m, 2H) , 6.90-9.65 (m, 5H) , 6.33 (s, 1H) , 6.21-5.80 (m, 1H) , 5.40-5.21 (m, 1H) , 4.45-4.23 (m, 2H) , 3.80 (m, 1H) , 3.58-3.46 (m, 4H) , 3.13 (m, 2H) , 2.77 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 1.88-1.61 ( m, 5H) , 1.49 (s, 9H) , 1.33-0.91 (m, 5H) ; MS: 629.4 (M+l) +.
Compuesto 287 XH NMR (400 MHz , DMSO-d6): d 8.02-6.71 (m, 11H) , 6.44-6.38 (m, 2H) , 6.23 (s, 1H) , 3.92-3.90 (m, 1H) , 3.61-3.57 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 1.77-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.96 (m, 5H) ; MS : 493.1 (M+l) +.
Ejemplo 2: Preparación del Compuesto 160 y su sal de HC1. El compuesto 160 se sintetizó siguiendo el Esquema 2, anterior usando el siguiente protocolo.
A una mezcla del compuesto 118 (300 mg, 0.72 mmol) , 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina (200 mg, 1.5 mmol) y Et3N (300 mg, 3 mmol) en DCM (10 mi) se añadió TBAI (266 mg, 0.72 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 24 horas a la misma temperatura. La mezcla resultante se lavó con agua, solución de NaHC03 saturada, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El solvente se evaporó al vacío y la mezcla cruda se purificó mediante TLC para dar el producto deseado (120 mg, 32% de rendimiento) . ? N R (300 Hz, DMSO-d6) : d 7.94-7.93(m, 2H) , 7.14-6.19 (m, 10H) , 3.86-3.57 (m, 3H) , 3.25 (s, 2H) , 2.63-2.66 (t, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 1.81-1.51 (m, 5H) , 1.27-0.92 (m, 5H) ; MS : 514.3 (M+l) +.
Sal de HCl : ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6): 57.93 (br, 2H) , 7.13-6.18 (m, 11H) , 4.09(m, 1H) , 3.86-3.55(m, 3H) , 3.22(m, 2H) , 2.63(m, 2H) , 2.36(s, 3H) , 1.72-1.50 (m, 7H) , 1.32-0.89 (m, 5H) ; MS : 514.3 (M+l) +.
Los siguientes compuestos de la invención se sintetizaron además a través del Esquema 2 siguiendo el procedimiento general que se expuso anteriormente para el Compuesto 118. La sal de HCl correspondiente se sintetizó siguiendo el procedimiento general que se expuso en el Ejemplo 1, Etapa B.
Compuesto 179 ¾ MR (300 MHz , DMSO-d6), d 8.08 (d, 1H, J=6.3), 7.86 (br, 0.5H), 7.15-7.00 (m, 7H) , 6.70 (d, 2H, J=7.5), 6.47 (t, 1H, ), 6.21 (s, 1H, J=7.2), 6.24 (s, 1H) , 6.21 (d, 1H, J=5.4), 3.87-3.72 (m, 4H) , 3.63 (br, 0.5H), 3.57 (br, 0.4H), 3.38-3.23 (m, 3H) , 2.64 (t, 2H, J=5.7), 2.37 (s, 3H) , 1.81- 1.78 (ra, 2H) , 1.71-1.66 (br, 2H) , 1.40-1.35 (m, 1H) , 1.23- 1.15 (m, 1H) ; S: 516.2 ( +l) +.
Compuesto 330 ¾ NMR (400 MHz, MeOD-d4), d 7.69 (br, 1H) , 7.27 (br, 0.4H), 7.03-6.70 (br, 8H) , 6.57-6.47 (br, 1H) , 6.24 (ds, 1H) , 4.58 (d, 1H, J=17) , 4.39 (d, 1H, J=17), 3.81 (br, 1H) , 2.35 (s, 1H) , 2.14 (s, 1H) , 1.96-1.75 (m, 6H) , 1.50-1.34 (m, 2H) ; MS: 499.2 (M+l) +.
Compuesto 187 ?? NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 7.98-7.82 (m, 1H) , 7.24- .28 (m, 10H) , 5.84-5.64 (m, 1H) , 5.10-4.62 (m, 1H) , 4.27- .22 (m, 1H) , 4.05-3.99 (m, 4H) , 3.68-3.51 (m, 2H) , 3.32 (s, H) , 2.20-1.93 (m, 3H) , 1.73-1.44 (ra, 4H) , 1.25-0.95 (ra, 6H) ; S: 502.2 (M+l) +.
Compuesto 191 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.03-8.00 (d, 1H,J=8.1), .10-7.08 (m, 2H) , 7.03-6.97 (m, 2H) , 6.87-6.82 (m, 1H) , .72-6.70 (d, 1H, J=7.5), 6.23 (s, 1H) , 3.70-3.54 (m, H) , 3.21-3.12 (m, 2H) , 2.91-2.85 (d, 1H, J=16.5) , 2.35 (s, H) , 1.84-1.50 (m, 7H) , 1.30-0.95 (m, 6H) ; MS : 468.2 (M+l) +.
Compuesto 188 1H MR (300 Hz , DMSO-d6) : d 8.01-7.99 (d, 1H,J=7.8), 7.76 (dr, 1H) , 7.24-6.94 (m, 8H) , 6.88-6.83 (m, 1H) , 6.73- 6.70 (d, 1H, J=7.5) , 6.26 (s, 1H) , 3.99 (s, 4H) , 3.64 - 3.62 (d, 1H, J=7.5) , 3.46 (s, 1H) , 3.32 (s, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 1.78- 1.51 (m, 5H) , 1.30-0.95 (m, 5H) ; MS : 500.2 ( +l)+.
Compuesto 192 t? NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.49-8.47 (d, 1H,J=4.2), 8.10- 8.09 (m, 1H) , 7.84-7.79 (m, 2H) , 7.37-7.32 (m, 2H) , 7.11- 6.98 (m, 4H) , 6.87-6.82 (m, 1H) , 6.72-6.70 (d, 1H, J=7.8) ,6.26 (s, 1H) , 3.63-3.60 (m, 1H) , 3.42 (s, 1H) , 3.08- 2.82 (m, 5H) , 2.39 (s, 3H) , 1.78-1.51 (m, 5H) , 1.29-0.95 (ra, 5H) ; MS: 503.3 (M+l) +.
Compuesto 184 y su sal de HCl XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.42-8.41 (d, 2H,J=4.2)( 8.01-7.99 (d, 1H,J=5.1), 7.73 (dr, 1H) , 7.21-6.94 (m, 6H) , 6.86-6.83 (ra, 1H) , 6.72-6.70 (d, 1H, J=6), 6.52 (dr, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 3.63-3.61 (m, 1H) , 3.13-3.08 (d, 1H, J=12.3), 2.88-2.84 (d, 1H, J=12.3), 2.69-2.64 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 1.78-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.96 (m, 5H) ; MS : 503.3 (M+l) +.
Sal de HCl: ? NMR (400 MHz , DMSO-d6): 59.25(m, 2H) , 8.77 (d, 2H, J = 4.5), 8.18(m, 1H) , 7.80(m, 3H) , 7.38-6.59(m, 8H) , 6.24(s, 1H) , 3.82-3.63 (ra, 5H) , 3.24-3.16 (m, 4H) , 2.38(s, 3H) , 1.72- 1.50 (m, 7H) , 1.32-1.07(m, 5H) ; MS : 503.3 (M+l) +.
Compuesto 201 y su sal de HCl E NMR (400 Hz , DMSO-d6): d 8.02 (s, 1H) , 7.86 (dr, 1H) , 7.12-7.00 (ra, 4H) , 6.90-6.85 (m, 3H) , 6.74-6.72 (d, 1H, J=7.2), 6.44-6.41 (m, 2H) , 6.23 (s, 1H) , 5.67-5.64 (m, 1H) , 3.70-3.61 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 1.76-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.96 (m, 5H) ; MS: 492.2 (M+l) +.
Sal de HCl: XH NMR (400MHz, DMSO-d6): 58.05(s, 1H) , 7.85(dr, 1H) , 7.12-6.86(m, 7H) , 6.74-6.53(m, 3H) , 6.23(s; 1H) , 5.67-5.64(m, 1H) , 3.70-3.61 (m, 2H) , 3.38-3.33(d, 1H, J=20) , 2.37(s, 3H) , 1.73-1.51(m, 5H) , 1.28-0.98(m, 5H) ; MS : 492.2 ( +l) +.
Compuesto 193 ?? NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.39-8.37 (m, 2H) , 8.01-7.99 (d, 1H(J=7.5) , 7.60-7.58 (d, 1H, J=8.1) , 7.29-7.25 (ra, 1H) , 7.10-6.96 (m, 4H) , 6.86-6.82 (m, 1H) , 6.72-6.70 (d, 1H( J=7.2) , 6.23 (s, 1H) , 3.63-3.60 (d, 1H, J=8.1) , 3.17-3.12 (d, 1H, J=16.2) , 2.93-2.87 (m, 1H) , 2.71-2.62 (m, 4H) , 2.33 (s, 3H) , 1.78-1.51 (m, 5H) , 1.29-0.95 (m, 5H) ; MS : 503.3 (M+l) +.
Compuesto 206 d 8.35-8.33 (ra, 1H) , 7.96- 7.65 (m, 2H) , 7.26-7.11 (m, 5H) , 6.98-6.72 (m, 1H) , 6.54-6.26 (m, 1H) , 5.80-5.62 (m, 1H) , 5.05-4.63 (m, 1H) , 4.26-4.22 (d, 1H, J=15.2) , 4.05-3.94 (ra, 4H) , 3.78-3.74 (m, 1H) , 3.53-3.48 (m, 1H) , 3.26-3.23 (m, 1H) , 2.20-1.94 (m, 3H) , 1.72-1.43 (m, 4H) , 1.23-0.76 (m, 6?) ; MS : 503.2 (M+l) Compuesto 209 y su sal de HCl XE NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.33-8.32 (d, 1H, J=4.4), 8.01-7.99 (d, 1H, J=7.2) , 7.63-7.61 (d, 2H, J=7.6), 7.19-6.95 (m, 5H) , 6.87-6.84 (m, 1H) , 6.73-6.61 (d, 1H, J=7.6), 6.25 (s, 1H) , 3.99-3.94 (m, 4H) , 3.63-3.62 (m, 1H) , 3.44-3.40 (d, 1H, J=15.6) , 3.23-3.19 (d, 1H, J=16) , 2.36 (s, 3H) , 1.74-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.95 (ra, 5H) ; MS : 501.3 (M+l) +.
Sal de HCl: H NMR (400MHz, DMSO-d6) : 58.33-8.32 (d, 1H, J=4.8), 8.01-7.95(m, 1H) , 7.63-7.61(d, 1H, J=7.6) , 7.19-6.95(m, 5H) , 6.87-6.84(m, 1H) , 6.73-6.71(d, 1H, J=7.6) , 6.25(s, 1H) , 3.99-3.90(m, 4H) , 3.62(s, 1H) , 3.45-3.41(d, 1H, J=16) , 3.23-3.18(d, 1H, J=18) , 2.37(s, 3H) , 1.74-1.52(m, 5H) , 1.29-0.85(m, 5H) ; MS : 501.3 (M+l)+.
Compuesto 218 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.04 (s, 1H) , 7.84 (dr( 1H) , 7.12-7.01 (m, 3H) , 6.88-6.68 (m, 4H) , 6.57-6.54 (m, 1H) , 6.24 (s, 1H) , 6.12-6.10 (d, 1H, J=7.6), 5.16-5.13 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 3.73-3.61 (m, 2H) , 3.37 (s, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 1.78-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.96 (m, 5H) ; MS : 504.2 (M+l) +.
Compuesto 210 XR NMR (400 MHz, D SO-d6) : d 8.01 (s, 1H) , 7.84 (dr, 1H) , 7.10-7.01 (m, 3H) , 6.88-6.84 (m, 1H) , 6.74-6.66 (m, 4H) , 6.40-6.38 (d, 2H, J=8.8), 6.24 (s, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 3.61 (s, 5H) , 3.26 (s,lH) , 2.36 (s, 3H) , 1.77-1.52 (m, 5H) , 1.28- 0.99 (m, 5H) ; MS : 504.3 (M+l) +. d 8.08 (s, 1H) , 7.75 (dr, 1H) , 7.21-7.19 (d, 2H, J=8.4) , 7.12-6.96 (m, 4H) , 6.87-6.84 (m, 3H) , 6.73-6.71 (m, 1H) , 6.24 (s, 1H) , 3.72-3.61 (m, 6H) , 3.28-3.24 (d, 1H, J=16.8) , 2.99-2.95 (d, 1H, J=16.4), 2.35 3H) , 1.76-1.52 (m, 5?) , 1.30-0.96 (m, 5?) ; MS : 518.
+ Compuesto 220 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.07-8.06 (d, 1H, J=5.2) 7.77 (dr, 1H) , 7.27-7.21 (m, 2H) , 7.11-6.83 (m, 7H) , 6.72 6.70 (d, 1H, J=7.6), 6.48 (dr, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 3.75-3.6 (m, 6H) , 3.30-3.26 (m, 2H) , 3.01-2.97 (d, 1H, J=16), 2.35 (s 3H) , 1.78-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.95 (m, 5H) ; MS : 518.3 (M+l) +.
Compuesto 221 (Sal de HCl) XH NMR (400MHz, DMSO-d6): 59.29(s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.76(s, 1H) , 7.30-7.26(m, 1H) , 7.11-6.87 (m, 8H) , 6.73-6.71(d, 1H, J=6.4), 6.52(s, 1H) , 6.23(s, 1H) , 4.06-3.94(m, 2H) , 3.74- 3.65 (m, 6H) , 2.36(s, 3H) , 1.78-1.52(m, 5H) , 1.30-0.98 (m, 5H) ; S: 518.3 (M+l) +.
Compuesto 247 XH NMR (400 MHz , DMSO-d6): d 8.03 (s, 1H) , 7.86 (dr, 1H) , 7.12-6.72 (m, 6H) , 6.23 (s, 1H) , 6.13-6.11 (m, 1H) , 6.03-5.99 (m, 2H) , 5.74-5.71 (m, 1H) , 3.70-3.61 (m, 5H) , 3.33 (s, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 1.77-1.52 (m, 5H) , 1.28-0.85 (m, 5H) ; S: 504.2 (M+l) +.
Compuesto 256 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6).: d 8.03-8.01 (d, 1H, J=6.8), 7.75 (dr, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.11-6.93 (m, 3H) , 6.86-6.82 (m, 1H) , 6.71-6.69 (d, 1H, J=7.2), 6.46 (dr, 1H) , 6.25 (s, 1H) , 6.01 (s, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.64-3.61 (m, 1H) , 3.51 (s, 1H) , 3.10-3.06 (d, 1H, J=16.8), 2.87-2.83 (d, 1H, J=16), 2.36 (s, 3H) , 2.15 (s, 1H) , 1.79-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.95 (m, 5H) ; MS : 492.3 (M+l) +.
Compuesto 267 ½ N R (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.01-9.00 (d, 1H, J=1.6), 8.04-8.02 (d; 1H, J=5.2) , 7.73 (dr, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.10- 6.93 (m, 4H) , 6.86-6.83 (m, 1H) , 6.72-6.70 (d, 1H, J=7.2), 6.49 (dr, 1H) , 6.25 (s, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.64-3.62 (m, 1H) , 3.18-3.14 (d, 1H, J=16.4) , 2.91-2.87 (d, 1H, J=16.4), 2.44 (s, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 1.78-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.95 (ra, 5H) ; MS: 495.1 (M+l) +.
Compuesto 257 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.04-8.02 (d, 1H, J=6.4), 7.67-7.66 (d, 1H, J=3.2), 7.55-7.54 (d, 1H, J=3.2), 7.11-6.82 (ra, 5H) , 6.71-6.69 (d, 1H, J=7.6), 6.25 (s, 1H) , 3.95 (s, 2H) , 3.64-3.62 (m, 1H) , 3.22-3.18 (d, 1H, J=16.8) , 2.98-2.94 (d, 2H, J=16.4) , 2.37 (s, 3H) , 1.76-1.52 (m, 5H) , 1.30-0.95 (m, 5H) ; MS: 495.1 (M+l) +.
Compuesto 318 ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.25-8.24 (d, 1H, J=4.4), 8.05 (s, 1H) , 7.79 (dr, 1H) , 7.54-7.52 (d, 1H, J=7.2) , 7.26- 6.99 (m, 5H) , 6.88-6.84 (m, 1H) , 6.73-6.59 (m, 2H) , 6.24 (s, 1H) , 3.63-3.52 (m, 2H) , 3.33-3.15 (m, 1H) , 3.04-2.95 (m, 2H) , 2.70-2.63 (m, 2H) , 2.36-2.31 (m, 3H) , 1.78-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.84 (m, 5H) ; MS : 515.1 (M+l) +.
Compuesto 119 XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.01-7.99 (d, 1H, J=6.9), 7.88-7.61 (br, 1H) , 7.11-6.98 (m, 4H) , 6.84-6.82 (t, 1H) , 6.72-6.70 (d, 1H, J=7.5), 6.26 (s, 1H) , 3.64-3.62 (m, 1H) , 3.16-2.86 (q, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.06-2.04 (m, 1H) , 1.79-1.51 (m, 5H) , 1.30-1.16 (m, 5H) , 0.26-0.09 (m, 4H) ; MS : 438.2(M+1) + Compuesto 120 XH NMR (300 Hz, DMSO-d6): d 8.00-7.97 (d, 1H, J=6.9), 7.88-7.61 (br, 1H) 7.10-6.94 (m, 4H) , 6.88-6.81 (t, 1H) , 6.71-6.69 (d, 1H, J=7.2), 6.24 (s, 1H) , 3.63-3.60 (m, 1H) , 3.02-2.74 (m, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 1.99-0.96 (m, 16H) ; MS : 452.2 (M+l) +.
Compuesto 121 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.00-7.97 (d, 1H, J=7.2), 7.88-7.61 (br, 1H) , 7.10-6.94 (m, 4H) , 6.87-6.82 (t, 1H) , 6.72-6.69 (d, 1H, J=7.5), 6.24 (s, 1H) , 3.64-3.61 (m, 1H) , 3.09-2.85 (m, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 1.80-1.00 (m, 18H) ; MS : 466.2 (M+l) +.
ComOuesto 133 ? NMR (300 ???, DMSO-d6) : d 8.01-7.99 (d, 1?, J=6.9), 7.30-6.99 (m, 5H) , 6.89-6.84 (t, 1H) , 6.75-6.72 (d, 1H, J=7.8) , 6.31-6.21 (m, 4H) , 6.08-6.05 (m, 1H) , 3.69-3.61 (m, 2H) , 3.39-3.34 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 1.77-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.96 (m, 5H) ; MS : 492.2(M+1) +.
Compuesto 141 XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 7.96-7.94 (d, 1H, J=6.6) 7.10-6.82 (m, 5H) , 6.72-6.69 (d, 1H, J=7.8), 6.23 (s, 1H) 3.64-3.61 (m, 1H) , 2.88-2.78 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.21 (s 4H) , 1.78-1.52 (m, 5H) , 1.36-0.96 (m, 5H) ; MS : 466.2 (M+l) +.
Compuesto 152 ?? NMR (300 Hz, DMSO-d6) : d 8.02-8.00 (d, 1?, J=7.8), 7.29-6.84 (m, 11H) , 6.73-6.70 (d, 1H, J=7.2) , 6.26 (s, 1H) , 3.63-3.60 (m, 1H) , 3.59 (s, 2H) , 3.10-2.81 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 1.74-1.52 (m, 5H) , 1.27-0.99 (m, 5H) ; MS : 488.3 (M+l) +.
Compuesto 154 1H N R (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.00-7.97 (d, 1H, J=7.5), 7.28-6.96 (m, 9H) , 6.86-6.82 (t, 1H) , 6.72-6.69 (d, 1H, J=7.8) , 6.23 (s, 1H) , 3.61-3.59 (m, 1H) , 3.13-2.84 (m, 2H) , 2.63 (S, 4H) , 2.34 (s, 3H) , 1.79-1.52 (m, 5H) , 1.30-1.00 (m, 5H) ; MS: 502.3 (M+l) +.
Compuesto 135 y su sal de HCl XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.05 (s, 1H) , 8.00-7.98 (d, 1H, J=8.1), 7.65-7.61 (d, 1H, J=9.3) , 7.39-7.36 (d, 1H, J=8.7) , 7.27-6.87 (m, 7H) , 6.78-6.75 (d, 1H, J=7.5) , 6.20 (s, 1H) , 5.04-4.69 (m, 2H) , 3.61-3.59 (m, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 1.77-1.50 (m, 5H) , 1.26-0.94 (m, 5H) ; MS : 499.2 (M+l) +.
Sal de HCl: t NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 59.51(s, 1H) , 8.05(s, 1H) , 8.00-7.98(d, 1H, J=8.1), 7.89-7.76(m, 12H) , 6.19(s, 1H) , .38-5.05 (m, 2H) , 3.57-3.54(m, 1H) , 2.43( (m, 5H) , 1.26-0.95 (m, 5H) ; MS: 499.2(M+1) + Compuesto 153 XK NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 7.98-7.96 (d, 1H, J=7.2), .12-6.83 (m, 7H) , 6.74-6.72 (d, 1H, J=7.5) , 6.54-6.49 (t, H) , 6.24-6.22 (m, 2H) , 3.79-3.49 (m, 3H) , 3.38-3.35 (m, 2H) , .87-2.81 (t, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 1.74-1.51 (m, 5H) , 1.29-0.95 (m, 5H) ; MS: 500.2 (M+l) +.
Compuesto 143 NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.00-7.97 (d, 1H, J=7.8), .10-6.85 (m, 9H) , 6.73-6.71 (d, 1H, J=7.5), 6.27 (s, 1H) , .56-3.54 (m, 1H), 3.53 (s, 2H) , 3.14-2.92 (m, 2H) , 2.71-2.61 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 1.75-1.57 (m, 5H) , 1.26-0.95 (m, 5H) ; S: 514.3 (M+l) +.
DMSO-d6) : d 8.02-8.00 (d, 1H, J=7.2), .59 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.14-7.01 (m, 4H) , 6.89-6.84 (t, H) , 6.73-6.71 (d, 1H, J=7.2), 6.22-6.20 (m, 2H) , 4.87-4.56 (m, 2H) , 3.62-3.60 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 1.76-1.51 (ra, 5H) , .29-0.94 (m, 5H) ; MS : 449.2(M+1) +.
Compuesto 255 XH NMR (300 MHz , DMS0-d6) : d 8.02-8.00 (d, 2H, J=7.5), .86 (br, 1H) , 7.12-6.42 (m, 11H) , 5.66 (br, 1H) , 3.71-3.37 (m, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 1.77-1.51 (m, 5H) , 1.29-1.00 (ra, 5H) ; S: 474.2 (M+l) +.
Compuesto 134 y su sal de HCl XH NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7.98 (s, 1H) , 7.76 (br, 1H) , 7.09-6.83 (m, 5H) , 6.72-6.71 (d, 1H, J=5.7), 6.23 (s, 1H) , 3.63-3.62 (m, 1H) , 3.46 (s, 4H) , 2.85-2.93 (m, 2H) , 2.34 (S, 3H) , 2.28 (S, 4H) , 1.78-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.95 (ra, 5H) ; S: 468.2 (M+l)+.
Sal de HCl: XH NMR (300 MHz , DMSO-d6): 510.65 (br, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.77(8, 1H) , 7.35-6.66 (m, 6H) , 6.23(s, 1H) , 4.03(br, 1H) , 3.82(s, 4H) , 3.64-3.62(m, 1H) , 3.36-3.17 (m, 5H) , 2.38(s, 3H) , 1.77-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.95 (m, 5H) ; MS : 468.3(M+1) +.
Compuesto 165 y su sal de HCl ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.00-7.98 (d, 1H, J=7.5), 7.13-6.73 (m, 6H) , 6.65 (s, 1H) ,, 4.66-4.31 (m, 2H) , 3.64-3.60 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 1.74 - 1.51 (m, 5H) , 1.30-0.95 (m, 5H) MS : 463.2 (M+1) +.
Sal de HCl: ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6): 514.82(br, 1H) , 8.09-8.07(d, 1H, J=6.3), 7.85(br,lH), 7.52(s,.2H), 7.13-6.74(m, 6H) , 6.18 (s, 1H) , 5.08-4.67(m, 2H) , 3.64-3.61 (m, 1H) , 2.48(s, 3H) , .38(s, 3H) , 1.74-1.51 (m, 5H) , 1.30-0.95 (m, 5H) ; MS : 463.2 (M+l) +.
CDC13) : d 7.54 (br, 1H) , 7.07 (m, 2H) , 89 (ra, 3H) , 6.65 (s, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 6.30 (m, 3H) , 4.31 , 2H) , 4.17 (m, 1) , 2.85 (m, 2H) , 2.30-2.17 (m, 7H) , 92 (ra, 2H) ; MS: 470.9 (M+l)+.
Compuesto 170 ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.01-7.99 (d, 1H, J=7.5), .10-6.70 (m, 6H) , 6.23 (s, 1H) , 4.52-4.47 (m, 2H) , 4.28-4.22 (m, 2H) , 3.76-3.71 (m, 1H) , 3.63-3.61 (m, 1H) , 3.12-2.81 (m, H) , 2.59 (s, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 1.79-1.52 (m, 5H) , 1.30-0.96 (m, 5H) ; MS: 454.3 (M+l) +.
Compuesto 173 y su sal de HCl XH N R (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.00-7.97 (m, 2H) , 7.51- .76 (ra, 11H) , 6.18 (s, 1H) , 4.99-4.51 (m, 2H) , 3.60-3.59 (m, H) , 2.39-2.38 (m, 6H) , 1.74-1.50 (m, 5H) , 1.28-0.93 (m, 5H) ; S: 513.3 ( +l) +.
Sal de HC1 : XH NMR (400 Hz , DMSO-d6) : 58.10-6.80 (m, 13H) , 6.17 (s, H) , 5.40(m, 1H) , 4.77(m, 1H) , 3.59(m, 1H) , 2.74(s, 3H) , .39(s, 3H) , 1.78-1.50(m, 5H) , 1.23-0.96(m, 5H) ; MS : 513.2 (M+l) +.
Compuesto 180 d 8.01-7.99 (m, 1?) , 7.11 .70 (m, 6H) , 6.24 (s, 1H) , 4.27 (s, 1H) , 3.61-3.51 (m, 2H) .12-2.81 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.03 (s,lH) , 1.80-1.42 (m H) , 1.30-0.96 (m, 9H) ; MS : 496.0 (M+l) +.
Compuesto 181 H NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 8.07 (s, 1H) , 7.79 (br, 1H) , 7.12-6.59 (m, 7H) , 6.24 (s, 1H) , 3.79-3.77 (d, 2H, J=8.1), 3.64-3.62 (m, 1H) , 3.40-3.36 (m, 1H) , 3.22-3.17 (m, 2H) , 3.11-3.07 (m, 1H) , 2.74 (s, 1H) , 2.36 (s,3H); 1.78-1.52 (m, 7H) , 1.32-0.97 (m, 8H) ; MS : 482.3(M+1) +.
Compuesto 171 y su sal de HCl XH NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.44-8:42 (d, 1H, J=5.4), 8.02-8.00 (d, 1H, J=7.2), 7.25-6.70 (m, 8H) , 6.25 (s, 1H) , 3.65-3.60 (ra, 3H) , 3.13-2.82 (ra, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 1.80-1.52 (m, 5H) , 1.31-0.96 (m, 5H) ; MS : 489.3 (M+1) +.
Sal de HCl : 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 59.89(br, 1H) , 8.79 (s, 2H) , 8.14(s, 1H) , 7.78(s, 3H) , 7.14-6.59(m, 7H) , 6.22(s, 1H) , 4.25(s, 2H) , 3.87 (m, 1H) , 3.63 (m, 2H) , 2.37(s, 3H) , 1.72- 1.54(m, 5H) , 1.32-0.96 (m, 5H) ; MS : 489.2 (M+1) +.
Compuesto 174 ?? NMR (300 ???, DMSO-d6) : d 8.44-8.40 (m, 2?) , 8.04-8.02 (d, 1?, J=7.5), 7.68-6.70 (ra, 8H) , 6.25 (s, 1H) , 3.67-3.61 (m, 3H) , 3.16-2.90 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 1.80-1.52 (m, 5H) , 1.31-0.96 (m, 5H) ; MS : 489.0 (M+l) +.
Compuesto 172 y su sal de HCl ½ NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.48-8.46 (m, 2H) , 8.07-8.05 (d, 1H, J=7.2) , 7.87-6.70 (m, 10H) , 6.26 (s, 1H) , 3.95-3.83 (m, 2H) , 3.62-3.60 (ra, 1H) , 3.27-3.05 (s, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 1.72-1.51 (m, 5H) , 1.31-0.96 (m, 5H) ; MS : 489.0 (M+l) +.
Sal de HCl: ¾ NMR (300 MHz , DMSO-d6) : 59.46 (s, 2H) , 8.60 (d, 1H, J = 3.3) , 8.16(s, 1H) , 7.87(m, 2H) , 7.46-7.07(m, 6H) , 6.87(m, 1H) , 6.72(s, 1H) , 6.54(s, 1H) , 6.25(s, 1H) , 5.92(br, 2H) , 4.27(s, 2H) , 3.84(m, 1H) , 3.63(m, 2H) , 2.39(s, 3H) , 1.70-1.50 (m, 5H) , 1.34-1.00(m, 5H) ; MS : 489.2 (M+l) +.
Compuesto 177 y su sal de HCl ½ NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 7.97 (s, 1H) , 7.72 (br, 1H) , 7.09-6.56 (m, 7H) , 6.23 (s, 1H) , 3.64-3.62 (ra, 1H) , 3.05-2.92 (m, 2H) , 2.45 (s," 4H) , 2.34 (s, 3H) , 1.83-1.52 (m, 9H) , 1.29-0.96 (m, 5H) ; MS : 502.3 (M+l) +.
Sal de HCl: XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 10.29 (br, 1H) , 8.13-6.61 (m, 9H) , 6.21 (s, 1H) , 4.09-3.19 (m, 7H) , 2.37-2.29(m, 6H) , 1.70-1.50(m, 5H) , 1.34 - 1.00 (m, 5H) ; MS : 502.2 (M+l) +.
Compuesto 239 (sal de HCl) DMSO-d6) : 5l4.39(s, 1H) , 8.09-8.07(d, 1H, J=7.2) , 7.53-7.07(m, 10H) , 6.02(s, 1H) , 4.94-4.74 (m, 2H) , 3.61-3.58(m, 1H) , 2.47(s, 3H) , 1.72-1.49(m, 5H) , 1.23- 1.07(m, 5H) ; MS: 448.2(M+1) +.
Compuesto 327 (Sal de HCl) E NMR (400 MHz , MeOD-d4) : d 8.12 (br, 1H) , 7.82 (br, 7.46 s, 2H) , 7.16-6.82 (m, 7H) , 5.04 (d, 1H) , 4.78 (d, 1H) , 4.33 (m, 1H) , 2.58 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.29 (m, 2.5H), 1.71 (t, 2H) , 1.30 (t, 2H) , 0.46 (q, 1H) , 0 (q, 1H) ; S: 461.2 (M+l) +.
DMSO-d6) : d 8.49-8.44 (m, 2H) , 7.98- 7.97 (m, 1H) , 7.33-6.30 (m, 9H) , 5.73-5.48 (m, 1H) , 4.91-4.25 (m, 2H) , 3.77-3.23 (m, 5H) , 2.19-1.88 (m, 3H) , 1.69-1.49 (m, 5H) , 1.29-0.98 (m, 6H) ; MS : 491.2 (M+l) +.
Compuesto 224 XH NMR (300 MHz , DMS0-d6) : d 8.11-8.08 (d, 1H, J = 6.9) , 7.52-6.88 (m, 9H) , 6.17-6.17 (d, 1H, J = 2.1) , 6.07 (s, 1H) , 5.00-4.94 (d, 1H, J = 17.4) , 4.65-4.59 (d, 1H, J = 18.0) , 3.65-3.51 (m, 4H) , 2.41 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.75- 1.68 (m, 5H) , 1.27-1.16 (m, 5H) ; MS:499.3 (M+l) +.
Compuesto 245 ½ NMR (400 MHz , DMSO-d6): d 8.15-8.13 (d, 1H, J = 8.0), 7.47-7.46 (d, 1H, J = 2), 7.13-6.80 (m, 6H) , 6.49-6.29 (t, 1H) , 6.29-6.27 (d, 1H, J = 8.4), 5.99 (s, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 3.98-3.93 (d, 1H, J = 18), 3.67-3.64 (m, 4H) , 3.34-3.30 (m, 2H) , 2.66-2.65 (m, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 1.84-1.52 (m, 7H) , 1.34-1.14 (m, 7H) ; MS:500.3 (M+l) +.
Compuesto 250 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.10-8.08 (d, 1H, J = 7.6), 7.47 (s, 1H) , 7.11-6.85 (m, 5H) , 6.66 (s, 1H) , 6.09 (s, 2H) , 4.73-4.69 (d, 1H, J = 17.6), 4.40-4.36 (d, 1H, J = 16.8), 3.66-3.61 (m, 4H) , 2.30 (s, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 1.76-1.52 (m, 5H) , 1.52-1.06 (m, 5H) ; S:449.2 (M+l) +.
Compuesto 255 NMR (400 MHz , DMSO-d6): d 8.14 (s, 1H) , 8.10- (d, J = 7.6), 7.66-7.60 (d, 1H, J = 7.6), 7.52-7.51 1H, J = 2.0), 7.33-6.88 (m, 7H) , 6.18-6.17 (d, 1H, J = 1.6), 6.09 (S, 1H) , 5.12-5.08 (d, 1H, J = 16.8) , 4.76-4.72 (d, 1H, J = 17.2) , 3.65-3.55 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 1.74-1.63 (m, 5H) , 1.30-1.09 (m, 5H) ; MS:485.2 ( +l) +.
Compuesto 314 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.30-8.28 (d, 1H, J = 5.2) , 7.80-7.79 (d, 1H, J = 6.0) , 7.40-6.79 (m, 9H) , 6.30 (s, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 4.51-4.47 (d, 1H, J = 16.4) , 3.63-3.59 (m, 1H) , 2.21 (s, 3H) , 1.74-1.51 (m, 5H) , 1.28-0.89 (m, 5H) ; MS:483.1 (M+l) +.
Compuesto 322 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.28-8.27 (d, 1H J = 6.4), 7.79-6.82 (m, 10H) , 6.56-6.53 (d, 2H, J = 8.4) , 6.33 (s, 1H) , 3.81-3.42 (m, 3H) , 1.74-1.52 (m, 5H) , 1.28-0.99 (ra, 5H) ; MS : 519.0 (M+l) +.
Compuesto 285 ¾ NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 8.21-7.69 (m, 4H) , 7.14- 65 (m, 9H) , 6.18-6.16 (d, 1H, J = 7.2), 5.63-5.68 (t, 1H) , 17-5.12 (t, 1H) , 3.64-3.58 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 1.73-1.51 , 5H) , 1.27-0.87 (ra, 5H) ; MS:542.2 (M+l) +.
Compuesto 290 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 9.14 (s, 1H) , 8.05 (s, H) , 7.90 (S, 1H) , 7.71-7.69 (d, 2H J = 8.4), 7.12-6.60 (m, 0H) , 6.24 (s, 1H) , 3.85-3.82 (d, 1H, J = 14.0), 3.63-3.42 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 1.73-1.51 (m, 5H) , 1.28-0.86 (ra, 5H) ; S: 542.1 (M+l) +.
Compuesto 291 ? NMR (400 ???, DMSO-d6) : d 9.52 (s, 1?) , 8.05 7.89 (S, 1H) , 7.73-7.71 (d, 2H, J = 8.8) , 7.12-6.47 6.24 (s, 1H) , 3.80-3.60 (m, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 1.76- 5H) , 1.28-1.05 (m. 5H) ; MS : 542.1 (M+l) +.
Compuesto 195 XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.12-8.10 (m, 1H) , 7.18 .22 (m, 13H) , 3.86-3.74 (m, 3H) , 3.54-3.49 (m, 2H) , 2.87 .81 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.01-1.67 (m, 2H) , 1.29-1.17 (m H) ; MS: 502.2 (M+l) +.
Compuesto 207 ?? NMR (400 Hz, CDC13) : d 7.37-6.38 (m, 11H) , 5.61- .55 (ra, 1H) , 4.87-4.65 (m, 3H) , 4.07-3.84 (m, 3H) , 2.27 (s, H) , 2.18-1.92 (m, 2H) , 1.67-1.55 (m, 2H) , 1.32-1.07 (m, 6H) ; S: 494.2 (M+l) +.
Compuesto 254 E NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.60-8.48 (m, 3H) , 8.03- 7.74 (m, 2H) , 7.11-6.24 (m, 8H) , 3.79 (s, 2H) , 3.62 (m, 1H) , 3.21-2.89 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.01 (m, 1H) , 1.72-1.52 (ra, 5H) , 1.29-0.81 (m, 5H) ; MS : 490.2 (M+l) +.
Compuesto 323 ?? NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.47 (d, 2H, J=5.6 MHz), 8.24 (d, 1H, J=7.2 MHz) , 7.28-6.87 (m, 10H) , 6.32 (s, 1H) , 3.74-3.65 (m, 3H) , 3.21-3.17 (ra, 2H) , 3.01-2.95 (m, 1H) , 1.74-1.53 (m, 5H) , 1.21-0.86 (m, 5H) ; MS : 493.2 (M+l) +.
Ejemplo 3. Preparación del Compuesto 302. El Compuesto 302 se sintetizó además a través del Esquema 2 usando el siguiente protocolo.
A una solución del Compuesto 118 (400mg, 0.96 mmol) en acetona (10 mi) se añadió 6-fluoro-piridin-2-ilamina (269 mg, 2.4mmol) y Nal (288 mg, 1.92mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C toda la noche. La mezcla resultante se concentró al vacío y se añadió DCM (20 mi) . La solución orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. Se evaporó el solvente a vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa para dar el producto deseado como un sólido blanco (196 mg, 41.52% de rendimiento) . ?? NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.02 (s, 1H) , 7.83 (br, 1H) , 7.52-7.46 (m, 1H) , 7.33-7.02 (m, 5H) , 6.86 (s, 1H) , 6.72-6.65 (m, 2H) , 6.48-6.47 (d, 1H, J=7.2) , 6.23 (s, 1H) , 6.12-6.10 (d, 1H, J=6.8) , 3.86-3.83 (d, 1H, J=13.6), 3.62-3.61 (d, 1H, J=6) , 3.49-3.41 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 1.70-1.52 (m, 5H) , 1.25-0.96 (m, 5H) ; MS : 493.1 (M+l) +.
Los siguientes compuestos de la invención se sintetizaron además a través del Esquema 2 siguiendo el procedimiento general que se expuso anteriormente para el Compuesto 302. La sal de HC1 correspondiente se sintetizó siguiendo el procedimiento general que se expuso en el Ejemplo 1, Etapa B.
Compuesto 237 XH NMR (400MHz, MeOD-d4) , d 8.27-8.017 (br, 2H) , 1H) , 7.11-6.99 (m, 4H) , 6.87-6.84 (m, 2H) , 6.74-6.72 2H) , 6.21 (s, 1?) , 6.01 (t, 1H, J=6) , 3.78-3.73 (m, 1H) , 3.61 (br, 1H) , 3.37-3.33 (m, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 1.72-1.52 (m, 5H) , 1.28-0.96 (m, 5H) ; MS : 493.2 (M+l) \ Compuesto 325 ? NMR (400MHz, MeOD-d4), d 8.65 (d, 1H, J=8) , 8.62 (d, 1H, J=6) , 8.26 (d, 1H, J=4) , 8.02 (br, 1H) , 7.75 (dd, 1H, J=6) , 7.24-7.12 (m, 4H) , 7.01-6.90 (m, 4H) , 6.41(s, 1H) , 5.64 (d, 0.59H, J=16) , 3, 5.41 (d, 1H, J=16) , 4.35 (t, 1H, J=8), 2.55 (s, 3H) , 2.33-2.28 (m, 2H) , 1.75-1.69 (m, 2H) , 1.38-1.26 (m, 3H) , 0.46 (m, 1H) , 0 (m, 1H) ; MS : 497.2 ( +l) +.
Compuesto 272 XH NMR (400 Hz , DMSO-d6) : d 8.02 (s, 1H) , 7.85 (dr, 1H) , 7.35-7.34 (d, 1H, J=4.8 ) , 7.12-7.03 (m, 4H) , 6.87-6.85 (d, 2H, J=6.8), 6.74-6.66 (m, 2H) , 6.21 (s, 1H) , 5.82 (s, 1H) , 3.81-3.79 (m, 1H) , 3.62-3.60 (m, 1H) , 3.47-3.42 (m, 1H) , 3.31-3.26 (m, 1H) , 2.43-2.34 (s, 3H) , 1.72-1.52 (m, 5H) , .28-0.95 (m, 5H) ; MS : 493.1 (M+l) +.
Compuesto 258 U NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.04-8.01 (m, 1H) , 7.87 (dr, 1H) , 7.55-7.53 (d, 2H, J=8.4), 7.12-6.97 (m, 4H) , 6.89- .73 (m, 3H) , 6.60-6.58 (d, 2H, J=8.8), 6.22 (s, 1H) , 3.85- .81 (ra, 1H) , 3.62-3.51 (d, 1H, J=6.4), 3.45-3.41 (m, 1H) , .03 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 1.76-1.52 (m, 5H) , 1.28-0.96 (m, H) ; MS: 552.1 (M+l) +.
Compuesto 280 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.59-8.54 (d, 2H, J=19.2), .07-7.88 (m, 3H) , 7.42-7.05 (m, 4H) , 6.90-6.87 (m, 1H) , .78-6.63 (m, 4H) , 6.17 (s, 1H) , 4.95-4.74 (m, 2H) , 3.62-3.60 (d, 1H, J=6), 2.38 (s, 3H) , 1.70-1.52 (m, 5H) , 1.28-0.93 (m, H) ; MS: 493.1 (M+l) +.
Compuesto 308 ?? NMR (400 MHz , DMS0-d6): d 8.04-8.03 (d, 1H, J=4.4), 7.79 (dr, 1H) , 7.30 (dr, 1H) , 7.12-6.99 (m, 3H) , 6.89-6.85 (m, 1H) , 6.74-6.72 (d, 2H, J=7.2), 6.43 (s, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 6.19 (s, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 4.40-4.35 (d, 1H, J=16.8); 4.13-4.08 (d, 1H, J'=17.6), 3.63-3.61 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 1.76-1.52 (ra, 5H) , 1.28-0.83 (m, 5H) ; MS : 464.1 (M+l) +.
Compuesto 317 ?? NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.03 (s, 1H) , 7.84-7.83 (m, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.40-7.00 (m, 5H) , 6.88-6.85 (m, 1H) , 6.73-6.54 (m, 2H) , 6.22-6.20 (m, 2H) , 4.87-4.83 (d, 1H, J=15.6), 4.60-4.57 (d, 1H, J=15.2), 3.63-3.61 (m, 1H) , 2.38- 2.34 (s, 3H) , 1.72-1.52 (m, 5H) , 1.28-0.94 (m, 5H) ; MS : 449.1 (M+l) +.
Compuesto 309 1H NM (400 MH2, DMSO-d6) : d 8.03 (s, 1H) , 7.84 (dr, H) , 7.32-7.00 (m, 6H) , 6.88-6.84 (m, 1H) , 6.72-6.51 (m, 2H) , .18 (s, 1H) , 4.77-4.73 (m, 1H) , 4.51-4.47 (m, 1H) , 3.62-3.59 (m, 1H) , 2.37-2.34 (m, 3H) , 1.98-1.96 (m, 3H) , 1.76-1.52 (m, H) , 1.28-0.94 (m, 5H) ; MS : 463.1 (M+l) +.
Compuesto 279 ??. NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.03 (s, 2H) , 7.86 (dr, H) , 7.51-7.49 (d, 1H, J=9.2) , 7.12-7.01 (m, 3H) , 6.87-6.74 (m, 4H) , 6.22 (s, 1H) , 3.90-3.85 (d, 1H, J=20.4) , 3.61 (s, H) , 3.48-3.44 (d, 1H, J=16), 2.37 (s, 3H) , 1.75-1.52 (ra, H) , 1.28-0.99 (m, 6H) ; MS : 543.1 (M+l) +.
XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.03 (s# 1H) , 7.84 ) , 7.45-7.00 (m, 5H) , 6.86-6.54 (m, 3H) , 6.18 (s, 1H) , , 1H) , 4.77-4.73 (m, 1H) , 4.47-4.43 (d, 1H, J=16) , 3 61 (m, 1H) , 2.38-2.34 (m, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 1.72-1.51 ) , 1.28-0.94 (m, 5H) ; MS : 463.1 (M+l) \ Compuesto 167 d 7.86-6.44 (m, 14H) , 5.34-4.82 (m, 4H) , 3.82 (m, 1H) , 2.29 (s, 3H) , 1.91-0.87 (m, 10H) ; MS : 01.2 (M+l)+.
Compuesto 175 1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) : d 7.55-6.67 (m, 11H) , 6.39 (s, 1H) , 5.44-4.87 (m, 4H) , 3.73 (s, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 2.14 3H) , 1.83-1.59 (m, 5?) , 1.39-1.15 (m, 5?) ; MS : 515.
Compuesto 252 ? NMR (400 MHz, D SO-d6) : d 13.07 (s, 1H) , 8.66-6.78 (m, 13H) , 6.18 (s, 1H) , 5.61-5.24 (m, 2H) , 3.59 (s, 1H) , 2.41 (S, 3H) , 1.71-1.49 (m, 5H) , 1.22-1.04 (m, 5H) ; MS : 499.2 (M+l) +.
Compuesto 321 XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.19-8.12 (m, 2H) , 7.68- .95 (m, 12H) , 6.26 (s, 1H) , 5.06 (d, 1H, J=16.8 MHz) , 4.74 (d, 1H, J=20.0 MHz) , 3.59 (m, 1H) , 1.74-1.52 (m, 5H) , 1.25- .92 (m, 5H) ; MS : 503.1 (M+l) +.
Compuesto 324 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.38-8.19 (m, 4H) , 7.38- .93 (m, 9H) , 6.52 (s, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 5.45-5.03 (m, 2H) , .59 (m, 1H) , 1.75-1.51 (m, 5H) , 1.23-0.93 (m, 5H) ; MS : 503.2 (M+l) +.
~H NMR (400 Hz, DMSO-d6) : d 8.84 (br, 2H) , 8.15-8.06 (m, 2H) , 7.25-6.72 (m, 10H) , 6.13 (s, 1H) , 4.88-4.78 (m, 2H) , .59 (TTI, 1H) , 2.40 (s, 3H) , 1.72-1.50 (m, 5H) , 1.34-0.87 (m.
MS: 493.2 (M+l) Compuesto 253 D SO-d6) : d 8.04 (br, 1H) , 7.85 H) , 7.37-6.65 (m, 10H) , 6.22 (s, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 3.55 H) , 2.37 (s, 3H) , 1.72-1.50 (m, 5H) , 1.34-1.07 (m, 5H) ; 93.2 (M+l) +.
Compuesto 162 XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : 59.46(s, 1H) , 8.13 -6.77 (m, 3H) , 6.19(S, 1H) , 5.41-5.12 (m, 2H) , 4.03 (m, 1H) , 2.42(s, H) , 1.79(m, 2H) , 1.56-1.26(m, 6H) ; MS : 485.6 ( +l) +.
Compuesto 266 ¦""H-NMR (300 MHz , CDC13), d 8.64-8.51 (m, 2H) , 7.82-7.68 (m, 3H) , 7.12-6.77 (m, 6H) , 6.39 (s, 1H) , 5.89 (s, 1H) , 4.81- .19 (m, 2H) , 3.75 (s, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 1.85-1.44 (m, 4H) , .33-0.96 (m, 6H) ; MS : 499.2 (M+l) +.
Compuesto 377 XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : 7.92-7.81 (2H, br) , 7.36 (d, H, J = 4.4), 7.13-7.01 (m, 5H) , 6.90-6.83 (m, 2H) , 6.73-6.67 (ra, 2H) , 6.20 (s, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 4.19 (s, 1H) , 4.18 (d, H, J = 4.4), 3.83 (dd, 1H, J = 16.8, 4.8) , 3.46 (d, 1H, J = 6.0), 3.33 (s, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 2.19 - 2.13 (m, 2H) , 2.10 (s, H) , 1.63 (q, 2H, J = 13.6) , 1.24-1.20 (m, 3H) ; MS : 490.7 (M+l) +.
Compuesto 378 XH MR (400 MHz, DMSO-d6): 8.16 (br, 1H) , 7.84 (br, 1H) , 7.36 (d, 1H, J = 4.8), 7.14-7.02 (m, 5H) , 6.90-6.84 (m, 2H) , 6.75 (d, 1H, J = 8.4), 6.22 (s, 1H) , 5.84 (t, 1H, J = 5.2), 3.84-3.79 (m, 2H) , 3.49 (d, 1H, J = 12.4), 2.39 (s, 3H) , 1.92-1.80 (m, 6H) , 151-1.49 (m, 1H) , 1.36-1.31 (m, 1H) ; S: 528.7 (M+l)+.
Compuesto 381 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.65 (s, 1H) , 7.77-7.35 (m, 2H) , 7.15-7.03 (m, 5H) , 6.90-6.67 (m, 4H) , 6.21(s, 1H) , 5.81 (ra, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 3.82-3.76 (m, 1H) , 3.46 (ra, 1H) , 2.92 (m, 2H) , 2.38 (m, 5H) ; MS : 500.9 (M+l)+.
Ejemplo 4. Preparación del Compuesto 202 y su sal de HC1. El compuesto 202 también se preparó mediante el Esquema 2, usando el siguiente protocolo. La sal de HC1 correspondiente se preparó a partir del Compuesto 202 siguiendo el protocolo que se expuso en el Ejemplo 1, Etapa A una solución del Compuesto 118 (1.3 g, 3.1 mmol) en tolueno (50 mi) se añadió Et3N (1.9 g, 18.7 mmol) y 3,4-Dihidro-2H-benzo [1 , 4] oxazina (422mg, 3.1mmol) . La mezcla se sometió a reflujo toda la noche bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se concentró y se añadió DCM (20 mi) . El líquido orgánico se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado como un sólido blanco (70mg, 4.37% de rendimiento) . H MR (400 MHz , DMSO-d6) : d 7.95 (s, 1H) , 7.87 (dr, 1H) , 7.14-7.12 (d, 1H, J=6.8), 7.06-6.99 (m, 2H) , 6.88-6.85 (m, 1H) , 6.72-6.63 (m, 4H) , 6.52-6.48 (m, 1H) , 6.38-6.36 (d, 1H, J=8), 6.19 (S, 1H) , 4.12-4.09 (m, 2H) , 3.92-3.87 (d, 1H, J=17.2) , 3.67-3.59 (m, 2H) , 3.36-3.34 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 1.73-1.51 (m, 5H) , 1.27-0.93 (m, 5H) ; LC-MS: pureza > 95%, MS: 516.3 (M++l) .
Sal de HC1 : ? NMR (300 MHz, DMS0-d6) : 57.93(br, 2H) , 7.13-6.18(m, 11H) , 4.09(m, 1H) , 3.86-3.55(m, 3H) , 3.22(m, 2H) , 2.63(m, 2H) , 2.36(s, 3?) , 1.72-1.50(m, 7?) , 1.32-0.89 (m, 5?) ; MS : 514.3 (M+l) +.
Los siguientes compuestos de la invención se sintetizaron además a través del Esquema 2 siguiendo el procedimiento general que se expuso anteriormente para el Compuesto 202. La sal de HC1 correspondiente se sintetizó siguiendo el procedimiento general que se expuso en el Ejemplo 1, Etapa B.
Compuesto 242 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.01-7.99 (m, 1H) , 7.12- 6.84 (m, 7H) , 6.74-6.71 (m, 1H) , 6.57-6.55 (m, 1H) , 6.45-6.35 (m, 1H) , 6.23 (s, 1H) , 5.39-5.37 (m, 1H) , 3.77-3.70 (m, 1H) , 3.64-3.60 (m, 1H) , 3.46-3.34 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 1.75-1.50 (m, 5H), 1.29-0.85 (m, 5H) ; MS : 492.2 (M+l) +.
Compuesto 265 XH N R (300MHz, CDC13): d 7.19-7.13 (m, 4H) , 7.00-6.91 (m, 3H) , 6.76 (d, 1H, J=5.7 MHz ) , 6.69-6.66 (m, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 5.25 (d, 1H, J=5.7 MHz), 5.03 (m, 1H) , 3.86 (m, 1H) , 3.56 (d, 2H, J=3.3 MHz) , 2.40 (s, 3H) , 1.97-1.87 (m, 2H) , 1.68-1.55 (m, 3H) , 1.36-1.10 (m, 5H) ; MS : 499.1 (M+l) +.
Compuesto 278 ¾ NMR (400MHz, CDC13): d 7.19-7.13 (m, 4H) , 7.00-6.89 (m, 3H) , 6.76 (d, 1H, J=6.8 MHz) , 6.69-6.66 (m, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 5.25 (d, 1H, J=7.6 MHz), 5.03-5.02 (m, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 3.58-3.57 (d, 2H, J=4.4 MHz) , 2.40 (s, 3H) , 1.99-1.80 (m, 2H) , 1.69-1.55 (m, 2H) , 1.36-1.02 (m, 6H) ; MS: 499.1 ( +l) +.
Ejemplo 5. Preparación del Compuesto 161. El compuesto 161 se preparó de acuerdo con el Esquema 2 usando el siguiente protocolo.
A una solución del compuesto 118 (200 rag, 0.48 mmol) en DMF (4 mi) se añadió Et3N (0.4 mi, 2.87 mmol) y metil-fenil-amina (103 mg, 0.96 mmol) . La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (20 mi) y después se extrajo con DCM (3x10 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado como un sólido blanco (10.7 mg, 4.58% de rendimiento) . Hí NMR (300 Hz, DMS0-d6) : d 7.94-7.92 (d, 1H, J = 6.6), 7.15-6.51 (m, 12H) , 6.18 (s, 1H) , 3.97-3.91 (d, 1H, J = 17.1) , 3.71-3.58 (m, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.73-1.50 (m, 5H) , 1.26-0.99 (ra, 5H) ; MS: 488.2 (M+l) +.
Los siguientes compuestos de la invención se sintetizaron además a través del Esquema 2 siguiendo el procedimiento general que se expuso anteriormente para el Compuesto 161. La sal de HC1 correspondiente se sintetizó siguiendo el procedimiento general que se expuso en el Ejemplo 1, Etapa B.
Compuesto 182 XH N R (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.16-7.94 (m, 1H) , 7.30- 6.53 (m, 10H) , 6.40-6.38 (d, 1H, J=10.8) , 6.24-5.66 (m, 1H) , 4.99-4.70 (m, 1H) , 4.36-4.06 (m, 2H) , 3.61-3.56 (m, 1H) , 3.00-2.92 (m, 3H) , 2.21-1.99 (m, 3H) , 1.76-1.52 (m, 5H) , 1.23-0.85 (m, 5H) ; MS : 490.2 (M+l) +.
Compuesto 183 ? NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.09-8.07 (d, 1H, J=8), 7.82 (br, 1H) , 7.15-6.98 (m, 6H) , 6.89-6.84 (m, 1H) , 6.72- 6.51 (m, 5H) , 6.19 (s, 1H) , 3.98-3.92 (d, 1H, J=22.8) , 3.81- 3.66 (m, 4H) , 2.89 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.70-1.66 (d, 2H, J=14.8), 1.38-1.12 (m, 4H) ; MS : 490.2 ( +l) +.
Ejemplo 6. Preparación del Compuesto 189. El Compuesto 189 se sintetizó de acuerdo con Esquema 3 usando el siguiente protocolo.
A una suspensión de KOH (105 mg, 1.87 mmol) en DMSO seco (5 mi) se añadió 3-fluoro-fenol (106 mg, 0.94 mmol) y el Compuesto 118 (260 mg, 0.62 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se apagó con H20 (15 mi) y después se extrajo con EtOAc (2x10 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con una solución de NaHC03, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanco (122.5 mg, 40% de rendimiento) . ?? NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.03-8.00 (d, 1H, J=6.9) , 7.31-6.62 (m, 11H) , 6.21 (s, 1H) , 4.69-4.23 (m, 2H) , 3.62-3.61 (m, 1H) , 2.36 (S, 3H) , 1.76-1.56 (m, 5H) , 1.29-1.00 (m, 5H) ; MS : 493.2 (M+l) +.
Los siguientes compuestos de la invención se sintetizaron además a través del Esquema 2 siguiendo el procedimiento general que se expuso anteriormente para el Compuesto 189. La sal de HC1 correspondiente se sintetizó siguiendo el procedimiento general que se expuso en el Ejemplo 1, Etapa B.
Compuesto 136 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 58.02 - 8.00 (d, 1H, J=6.9), .27-6.73 (m, 11H) , 6.22(s, 1H) , 4.63-4.20(m, 2H) , 3.64- .61 (m, 1H) , 2.37(s, 3H) , 1.75-1.55 (m, 5H) , 1.29-1.00 (m, H) ; MS: 475.2 (M+l) +.
Compuesto 194 E NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.01-7.99 (d, 1H, J=7.8) .10-6.71 (ttl, 10H) , 6.19 (s, 1H) , 4.61-4.17 (m, 2H) , 3.62 .59 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 1.75-1.49 (m, 5H) , 1.28-1.00 (m H) ; MS: 493.1 (M+l) +.
Compuesto 196 ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.02-8.01 (d, 1H, J = .2) , 7.21-6.73 (m, 10H) , 6.21 (s, 1H) , 4.74-4.34 (m, 2H) , .62-3.60 (m, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 1.75-1.49 (m, 5H) , 1.25-0.95 (m, 5H) ; MS : 493.2 (M+l) +.
Compuesto 197 y su sal de HCl ? NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 8.17-8.14 (m, 2H) , 8.02- .00 (m, 1H) , 7.31-6.74 (m, 8H) , 6.21 (s, 1H) , 4.75-4.31 (m, H) , 3.63-3.61 (m, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 1.75-1.50 (m, 5H) , .28-0.96 (m, 5H) ; MS : 476.2 ( +l) +.
Sal de HCl : 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 58.50(m, 2H) , 8.06-7.77(m, H) , 7.15-6.74 (m, 6H) , 6.17(s, 1H) , 4.96 -4.50 (m, 2H) , 3.62 (ra, H) , 2.36(s, 3H) , 1.72-1.50 (m, 5H) , 1.34-1.00(m, 5H) ; MS : 76.2 (M+l) +.
Compuesto 198 ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 8.10-8.08 (m, 1H) , 7.99- .97 (ra, 1H) , 7.73-7.67 (m, 1H) , 7.15-6.70 (m, 8H) , 6.21(s, H) , 4.73-4.43 (m, 2H) , 3.63-3.61 (m, 1H) , 2.39 (s, 3H) , .75-1.50 (m, 5H) , 1.28-0.96 (m, 5H) ; MS : 476.2 (M+l) +.
Compuesto 199 XH N (300 MHz , DMSO-d6): d 8.04-8.02 (m, 1H) , 7.47-7.43 (m, 1H) , 7.14-7.67 (m( 6H) , 6.18 (s, 1H) , 6.04-6.01 (m, 2H) , 4.62-4.35 (m, 2H) , 3.62-3.61 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 1.73-1.50 (m, 5H) , 1.28-0.96 (m, 5H) ; MS : 476.2 (M+l) +.
Compuesto 260 ¾ NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 8.08-8.07 (d( 1H,J=2.4), 8.01 (s, 1H) , 7.87 (br, 1H) , 7.72-7.67 (m, 1H) , 7.15-6.69 (ra, 8H) , 6.21 (s, 1H) , 4.71-4.44 (m, 2H) , 3.61-3.59 (m, 1H) , 2.36 (s( 3H) , 2.28 (s, 4H) , 1.74-1.51 (m, 5H) , 1.28-0.94 (m, 5H) ; MS: 494.1 (M+l)+.
Ejemplo 7. Preparación del Compuesto 331. El Compuesto 331 se preparó usando el siguiente protocolo. La 2- [ (2-cloro-acetil) - (3-fluoro-fenil) -amino] -N- (4 , 4 -difluoro-ciclohexil) -2-o-tolil-acetamida usada en el protocolo que se expone más abajo se preparó de acuerdo con el Esquema 4. Ese compuesto cloroacetilo que se convirtió en el Compuesto 331 se preparó de acuerdo con el Esquema 3.
Etapa A: (3-Fluoro-fenilamino)-o-tolil-acetonitrilo.
Una mezcla de 2-metil-benzaldehído (0.6 g, 5 mmol) y 3-fluoro-fenilamina (0.56 g, 5 mmol) se agitó toda la noche a temperatura ambiente seguido por la adición de TMSCN (0.6 g, 6 mmol). La mezcla de reacción se agitó por otras 8 horas. Se añadió Et20 (20 mi) y el sólido se recogió mediante filtración y se secó al vacío para dar el (3-fluoro-fenilamino) -o-tolil-acetonitrilo, el cual se usó directamente sin purificación adicional (0.9 g, 77% de rendimiento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) : d 7.70 (d, 1H, J = 6.9), 7.37-7.18 (m, 4H) , 6.59-6.46 (m, 3H) , 5.43 (d, 1H, J = 7.8), 3.95 (d, 1H, J = 7.8) , 2.38 (S, 3H) ; MS : 214.1 (M-26)+.
Etapa B: Ácido (3- fluoro-fenilamino) -o-tolil-acético . A una mezcla de (3-fluoro- fenilamino) -o- tolil-acetonitrilo (0.48 g, 2 mmol) y K2C03 (0.14 g, 1 mol) en DMSO (2.5 mi) se añadió H202 (30%, 0.34 g) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua fría y se secó al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de MeOH/H20 (4:1, 5 mi) y después se añadió NaOH (0.24 g, 6 mmol) . Esta mezcla de reacción se sometió a reflujo por 5 horas y se concentró. Se añadió agua (30 mi) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (25ml) y la fase acuosa se ajustó a pH=4 con HC1 conc . , se extrajo con DCM (3x20 mi) . La capa de DCM combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó al vacío para dar el ácido (3-fluoro-fenilamino) -o-tolil-acético (0.4 g, 80% de rendimiento) , el cual se usó directamente para la siguiente etapa. ?? NMR (300 MHz, CDC13) : d 7.40 (d, 1H, J = 7.2) , 7.37-7.21 (m, 4H) , 7.05 (m, 1H) , 6.40-6.18 (m, 3H) , 5.26 (s, 1H) , 2.53 (S, 3H) ; MS : 214.1 (M-45)+.
Etapa C: N-(4, 4-difluoro-ciclohexil) -2- (3-fluoro-fenilamino) -2 -o- tolil-acetamida . A una solución de ácido (3-fluoro-fenilamino) -fenil-acético (259 mg, 1 mmol) en DCM (5 mi) se añadió HOBt (162 mg, 1.2 mraol) , EDCI (240 mg, 1.2 mmol) , Et3N (0.5 mi) y 4 , 4 -difluoro-ciclohexilamina (170 mg, 1.52 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C por 48 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron 30 mi de agua. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x10 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con NaHC03, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se lavó con Et20 para dar la N-(4, 4-difluoro-ciclohexil) -2- (3-f luoro-fenilamino) -2-o-tolil-acetamida, la cual se usó directamente sin purificación adicional (280 mg, 68% de rendimiento) .
Etapa D: 2 - [ (2 -cloro-acetil ) - (3-fluoro-fenil ) -amino] -N-(4 , 4 -difluoro-ciclohexil ) - 2-o-tolil-acetamida. A una mezcla de N- (4 , 4-difluoro-ciclohexil) -2- (3-fluoro-fenilamino) -2-o-tolil-acetamida (280 mg, 0.74 mmol) ) en tolueno (5 mi) se añadió cloruro de cloro-acetilo (100 mg, 0.9 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron 10 mi de acetato de etilo y el solvente se lavó con solución de NaHC03, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se lavó con Et20 para dar la 2-[(2-cloro-acetil) - (3-fluoro-fenil) -amino] -N- (4 , 4 -difluoro-ciclohexil) -2-o-tolil-acetamida (230 rag, 68% de rendimiento) . XH MR (400 MHz , CDC13) : d 7.18-7.11 (m, 3H) , 6.94-6.88 (m, 2H) , 6.75 (d, 1H) , 6.32(s, 1H) , 5.33 (d, 1H) , 3.97 (br, 1H) , 3.86 (q, H) , 2.39 (S, 3H) , 2.09-1.79 (m, 6H) , 1.56-1.39 (m, 2H) ; MS : 452.8 (M+l)+.
Etapa E: Compuesto 331. Una mezcla de 2-[(2-cloro-acetil) - (3-fluoro-fenil) -amino] -N- (4 , 4 -difluoro-ciclohexil ) -2-o-tolil acetamida (100 mg, 0.22 mmol) , K2C03 (90 mg, 0.66 mmol) y piridin-2-ol (42 mg, 0.44 mol) en MeCN (5 mi) se calentó a 40°C y se agitó toda la noche. La mezcla resultante se evaporó al vacío. El residuo se suspendió en agua (25 mi) y se extrajo con DCM (3x10 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con solución de NaHC03, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó mediante TLC (DCM/MeOH=20/l) para dar el producto deseado (20 mg, 17% de rendimiento) . XH-N R(CDC13, 400MHz) , d 8.08 (d, 1H) , 7.56 (m, 1H) , 7.26-6.82 (m, 9H) , 6.32 (s, 1H) , 5.50 (d, 1H) , 4.6 (dd, 2H) , 3.96 (br, 1H) , 2.41 (S, 3H) , 2.07-1.59 (m, 6 H) , 1.51-1.25 (m, 2H) ; MS : 512.2 (M +1) + Los siguientes compuestos de la invención se sintetizaron además a partir del compuesto cloroacetilo apropiado e siguiendo el procedimiento general que se expuso anteriormente en la Etapa E.
XH NMR(400 MHz , CDC13), 58.07 (dd, 1H, J=4.8, 12), 7.56 (td, 1H, J=6.8, 1.6), 7.18-7.10 (m, 3H) , 6.93-6.83 (m, 5H) , 5.39(S, 1H) , 4.74 (d, 1H, J=14.8), 4.55 (d, 1H, J=15.2), 2.41 (S, 3H) ; S: 487.3 (M+l) +.
Compuesto 354 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.10-7.68 (m, 4H) , 7.15-6.64 (m, 9H) , 6.20 (s, 1H) , 4.70 (d, 1H, J=14.4 MHz), 4.43 (d, 1H, J=15.2 MHz), 4.16 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 2.15-2.08 (m, 2H) , 1.62-1.49 (m, 2H) , 1.21-1.09 (m, 2H) , 0.36-0.34 (m, 1H) , 0.00--0.03 (m, 1H) ; MS : 474.2 (M+l)+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Esquema 4 (y las Etapas A-D, anteriores) , usando la amina de R1 apropiada y el derivado del cloroacetilo de R4.
Compuesto 186 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.09 (m, 1H) , 7.77-6.50 (m, 11H) , 6.32 (s, 1H) , 4.01-3.89 (m, 1H) , 3.65-3.56 (m, 2H) , 2.36 (S, 3H) , 2.11-0.75 (ra, 10H) ; MS : 477.2 (M+l) +.
Compuesto 200 NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.15 (s, 1H) , 7.74 (s 1H) , 7.36-6.28 (m, 11H) , 3.76-2.87 (m, 7H) , 2.31 (s7 3H) 1.86-1.23 (m, 4H) ; MS : 467.1 (M+l) +.
Compuesto 178 ? NMR (400 ???, DMSO-d6) : d 8.35 (s, 1?) , 7.46 (s, 1H) , .36-7.34 (m, 1H) , 7.12-6.44 (m, 9H) , 4.25-4.23 (m, 1H) , .69-3.52 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.19-2.12 (m, 2H) , 1.92-1.88 (m, 1H) , 1.71-1.57 (m, 3H) ; MS : 437.1 (M+l)+.
Compuesto 159 ? NMR (300 MHz , DMSO-d6) : 8.13 (d, 1H, J = 5.4), 70-6.50 (m, 11H) , 6.25 (s, 1H) , .84-3.49 (m, 5H) , 3.32 (m, ) , 2.34 (s, 3H) , 1.74 (m, 2H) , 43 (m, 1H) , 1.23 (m, 1H) ; : 467.2 (M+l) +.
Compuesto 211 XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.12 (s, 1H) , 7.76-6.66 , 11H) , 6.27 (s, 1H) , 3.69-3.51 (m, 2H) , 3.08-3.03 (m, 1H) , 34 (s, 3H) , 1.59-0.81 (m, 12H) ; MS: 479.2 (M+l) +.
Compuesto 190 ?. NMR (300 MHz , CDC13) : d 7.16-6.72 (m, 9H) , 6.37 (s, 1H) , 5.59 (m, 1H) , 4.51 (m, 1H) , 3.66 (m, 3H) , 3.34-3.18 (m, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 2.08 (m, 1H) , 1.72 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H) ; S: 569.3 (M+18) +, 452.2 ( -100) +.
Ejemplo 8. Preparación del Compuesto 341. El Compuesto 341 se preparó de acuerdo con el Esquema 5, usando el siguiente protocolo Etapa A: terc-Butil áster del ácido { [ (ciclohexilcarbamoíl -o-tolil -metil) - (3 -fluoro-fenil ) - carbamoil ] -metil}-metil -carbámico . El compuesto del título se sintetizó a través del Esquema 1, como se describió en la Etapa A del Ejemplo 1. H NMR (400 MHz, CDC13) : d 7.16-7.07 (m, 3.5H), 6.91-6.76 (m, 3.5H) , 5.49 (d, 0.5H), 5.29 (d, 0.5H), 4.05 (d, 0.5) , 3.95-3.80 (br, 1H) , 3.73 (d, 0.5 H) , 3.56-3.44 (m, 1H) , 2.90 (d, 3H) , 0.29 (d, 3H) , 1.97-1.89 (ra, 2H) , 1.71-1.57 (m, 4H) , 1.44 (s, 9H) , 1.37-1.32 (br, 2H) , 1.16-1.01 (m, 4H) ; MS : 511.9 (M+l)+.
Etapa B: N-ciclohexil-2 - [ (3 -fluoro-fenil ) - (2-metilamino-acetil ) -amino] -2 -o-tolil-acetamida (clorhidrato) . Una mezcla de ter-butil éster del ácido{ { [ (ciclohexilcarbamoil-o- tolil-metil) - (3-f luoro-fenil) -carbamoil] -metil} -metil-carbámico (150 mg, 0.29 mmol) en HCl/Et20 (30% p/p, 5 mi) se agitó por 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se evaporó al vacío para dar el producto deseado, el cual se usó directamente sin purificación adicional (135 mg, 100% de rendimiento) .
Etapa C: Compuesto 341. A una mezcla de N-ciclohexil-2- [ (3-fluoro-fenil) - (2-metilamino-acetil) -amino] -2-o-tolil-acetamida (clorhidrato, 132 mg, 0.29 mmol) y Et3N (85 mg, 0.6 mmol) en DCM (5 mi) se añadió cloroformato de metilo (30 mg, 0.3 mmol) a 0°C. La reacción se agitó por 3 horas a la misma temperatura. Se añadieron 10 mi de agua y la mezcla se extra o con DCM (3x5 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con solución de NaHC03 saturada, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante TLC para dar un producto puro (30 mg, 22% de rendimiento) . XH NMR (400MHz , CDC13) d 7.17-7.07 (m, 3H) , 6.89-6.76 (m, 4H) , 6.42 (s, 0.5H) , 6.39 (s, 0.5H), 5.53 (d, 0.5H, J=7.6), 5.29 (d, 0.5H, J=8.4) , 4.01- .79 (3, 3H) , 3.65-3.48 (ra, 4?) , 2.96 (s, 3?) , 2.39 (s, 3?) , .97-1.90 (br, 2?) , 1.72-1.68 (br, 1?) , 1.63-1.58 (br, 1H) , .36-1.25 (br, 3H) , 1.17-1.11 (m, 3H) ; MS : 470.2 (M+l) + Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo on Esquema 5, siguiendo el protocolo anterior.
Compuesto 334 1H NMR (400 MHz , CDC13), d 7.16-6.74 (m, 6H) , 6.34 (s, H) , 5.54 (s, 1H) , 5.54-5.26 (m, 1H) , 3.88-3.64 (m, 6H) , 2.38 (s, 3H) , 1.98-1.62 (m, 4H) , 1.42-0.98 (m, 6H) ; MS : 456.2 (M+l) +.
Compuesto 352 ?? NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.08 (s, 1H) , 7.94-7.92 (d, 1H, J=6.8), 7.18-7.04 (m, 3H) , 6.98-6.64 (m, 5H) , 6.23 (S, 1H) , 3.58-3.56 (m, 1H) , 3.34-3.32 (m, 1H) , 3.25-3.21 (m, H) , 2.29 (s, 3H) , 1.75-1.48 (m, 5H) , 1.32 (s, 9H) , 1.28-0.89 (m, 5H) ; MS : 498.2 (M+l) +.
Compuesto 357 ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.15-8.11 (m, 1H) , 7.99 7.97 (d, 1H, J=7.6), 7.29-6.90 (m, 6H) , 6.79-6.75 (m, 1H) 6.68-6.66 (d, 1H, J = 7.2) , 6.27 (s, 1H) , 3.61-3.40 (m, 5H) 3.30 (s, 1H) , 2.34 (£3, 3H) , 1.78-1.52 (m, 5H) , 1.28-0.91 (m 5H) ; MS: 456.1 (M+l) +.
Compuesto 353 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.94-7.92 (d, 2H, J = 7.2) , 7.15-6.98 (m, 4H) , 6.82-6.78 (m, 2H) , 6.63-6.56 (m, 2H) , 6.17 (s, 1H) , 3.58-3.45 (ra, 5H) , 3.25-3.19 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 1.73-1.48 (m, 5H) , 1.25-0.88 (m, 5H) ; MS : 456.2 (M+l) +.
Compuesto 358 ?? NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.21-8.19 (m, 1H) , 7.01-7.99 (d, 1H, J=7.6), 7.30-6.97 (m, 5H) , 6.84-6.80 (m, 1H) , 6.66-6.64 (d, 1H, J=7.2), 6.26 (s, 1H) , 3.62-3.39 (m, 5H) , 3.34-3.32 (m, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 1.77-1.52 (ra, 5H) , 1.28-0.92 (m, 5H) ; S : 474.0 (M+l) +.
Compuesto 369 XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : 57.80-7.72 (br, 1.7H) , 7.10-7.08 (d, 2H) , 7.02-6.94 (m, 2H) , 6.84 (t, J = 8, 1H) , 6.69 (d, J = 7.6, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.22 (s, 1H) , 3.62 (m, 1H) , 3.13-2.50 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.27-2.23 (m, 1.5H) , 2.04-2.00 (br, 1.3H), 1.78-1.52 (m, 5.5H) , 1.52-1.11 (m, 12H) ; MS : 512.1 (M+l) +.
Compuesto 374 XH N R (400 MHz, DMSO-d6): 57.80 (br, 1H) , 7.72 (br 0.8H), 7.09-7.06 (d, 2H) , 7.02-6.94 (m, 3H) , 6.84 (t, 1H) 6.70 (d, 1H) , 6.22 (s, 1H) , 3.63 (m, 1H) , 3.46 (s, 3H) , 3.20 3.08 (m, 2H) , 2.34 (s,3H), 2.30-2.24 (m, 1H) , 2.06-2.01 (m 1H) , 1.77-1.52 (m, 6H) , 1.29-1.23 (br, 1H) , 1.19-0.94 (m 3H) ; S: 470.1 (M+l) +.
Compuesto 372 XH NMR (300 MHz , DMS0-d6): d 8.16-8.02 (m, 1H) , 7.36- 7.08 (m, 6H) , 6.81-6.62 (m, 1.5H), 6.30 (s, 0.5H) , 5.87 (s, 0.5H), 5.62 (s, 0.5H), 4.96-4.85 (m, 1H) , 4.72 (d, J = 13.2, 0.5H), 4.44 (d, J = 13.2, 0.5H) , 4.09-4.03 (m, 1H) , 3.84-3.80 (m, 1H) , 3.69-3.58 (m, 4H) , 2.24 (s, 1.5H), 2.05 (s, 1.5H), 1.82-1.57 (m, 5H) , 1.37-1.00 (m, 6H) ; MS : 458.0 (M+l) +.
XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.02-7.94 (ra, 1H) , 7.79-7.32 (m, 1H) , 7.39-6.48 (m, 7H) , 6.24 (s, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.61-3.58 (m, 4H) , 3.40-3.30 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 1.79-1.52 (m, 7H) , 1.29-1.06 (m, 7H) ; MS : 496.1 (M+l) +.
Ejemplo 9. Preparación de los Compuestos 225, 226, 236 y 241. Los compuestos del título se prepararon de acuerdo con el siguiente Esquema Etapa A: Compuesto 224. El Compuesto 224 se sintetizó de acuerdo con el Esquema 1 y siguiendo el protocolo que se expuso en el Ejemplo 1, Etapa A. Hi-NMR (300MHz , DMSO-d6), d 9.48-9.25 (m, 1H) , 7.99 (m, 1H), 7.53-7.30 (m, 4H) , 7.08-6.47 (m, 5H) , 6.10 (s, 1H) , 4.98-4.62 (m, 2H) , 3.59 (m, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.73-1.46 (m, 14H) , 1.25-1.22 (m, 5H) ; MS: 560.3 (M+l) +.
Etapa B: Compuesto 226. El Compuesto 226 se preparó siguiendo el protocolo que se expuso en el Ejemplo 8, Etapa B. 1H- MR (300MHz , DMSO-d6) , d 14.43 (m, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.72-7.53 (m, 2H) , 7.23-6.71 (m, 6H) , 6.12 (s, 1H) , 5.00-4.66 (m, 2H) , 3.59 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 1.72-1.50 (m, 4H) , 1.24-1.23 (m, 6H) ; MS : 460.3 (M+l)+.
Etapa C: Compuesto 236. A una mezcla de sal de HC1 del Compuesto 226 en DCM (5 mi) se añadió cloruro de acetilo (20 mg, 0.24 mmol) a 0°C. La reacción se agitó por 3 horas y la mezcla resultante se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S0 / se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante TLC (DCM/MeOH=15/l) para dar un producto puro (30 mg, 31% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) : d 7.95 (s, 1H) , 7.57-6.69 (m, 10H) , 6.22 (s, 1H) , •4.58-4.42 (m, 2H) , 3.65-3.61 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 2.02-1.95 (m, 3H) , 1.79-1.49 (m, 5H) , 1.28-0.95 (m, 5H) ; MS: 502.3 (M+l) +.
Etapa D: Compuesto 241. El Compuesto 241 se sintetizó siguiendo el protocolo que. se expuso en el Ejemplo 8, Etapa C. XH NMR (400 MHz, MeOD-d4) : d 8.04 (m, 1H) , 7.62-6.45 (m, 10H) , 6.34 (s, 1H) , 4.76-4.61 (m, 2H) , 3.76-3.73 (m, 4H) , 2.46 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 1.91-1.63 (m, 5H) , 1.40-1.07 (m, 5H) ; MS: 518.3 (M+l) +.
Ejemplo 10. Preparación del Compuesto 328. El Compuesto 328 se preparó de acuerdo con el siguiente Esquema Etapa A: terc-Butil éster del ácido (SR, RS)-2-[ (ciclohexilcarbamoil -o-tolil -metil ) - (3 -fluoro-fenil ) - carbamoil] -piperidina-l-carboxllico . La Etapa A se llevó a cabo siguiendo el Esquema 1 y el protocolo que se expuso en el Ejemplo 1, Etapa A y se obtuvieron dos pares de enantiómeros separados a través de cromatografía. terc-Butil éster del ácido {SR, RS) - 2 - [ (ciclohexilcarbamoil-o-tolil-metil) - (3-fluoro-fenil) - carbamoil] -piperidina-l-carboxílico . (PE/EtOAc=5/l ; Rfl = 0.35) . H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.02 (br, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.10-6.82 (m, 8H) , 4.45-4.45 (q, 1H) , 3.78 (br, 0.5H), 3.635 (br, 1.5H) , 3.45 (br, 0.5H) , 2.30 (s, 1H) , 1.75-1.42 (m, 7H) , 1.42-1.02 (m, 18H) ; MS : 552.1 (M+l) +. terc-Butil éster del ácido {RS, RS) - 2 - [ (ciclohexilcarbamoil-o-tolil-metil) - (3-fluoro-fenil) - carbamoil] -piperidina-l-carboxílico (PE/EtOAc=5/l ; Rfl 0.3) . ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.92-7.52 (m, 2H) , 7.45- 6.59 (m, 6H) , 6.54-6.19 (m, 2H) , 4.37-4.45 (m, 1H) , 3.78-3.61 (m, 2H) , 3.29-3.25 (m, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 3.175-1.51 (m, 7H) , 1.39-0.51 (m, 18H) ; MS : 552.1 (M+l) +.
Etapa Bl: ácido (SR, RS)piperidina-2 -carboxilico (ciclohexilcarbamoil -o-tolil - etil ) - (3 -fluoro- fenil ) -amida (clorhidrato) . El compuesto del título se sintetizó a partir de terc-butil éster del ácido {SR, RS) - 2 - [ (ciclohexilcarbamoil -o- tolil-metil) - (3-fluoro-fenil) -carbamoil] -piperidina- 1-carboxílico a través del protocolo que se expuso en el Ejemplo 8, Etapa B. ?? NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.12 (br, 1H) , 8.11 (q, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.34 (m, 0.4H) , 7.16 (m, 0.4H) , 7.07-6.73 (m, 6H) , 6.28 (d, 1H) , 6.16 (br, 2H) , 3.64 (d, 1H) , 3.15 (d, 1H) , 1.78 (br, 1H) , 2.35 (d, 3H) , 1.75-1.56 (m, 9H) , 1.46-1.05 (m, 7H) ; MS: 452.1 (M+l) +.
Etapa B2 : (ciclohexilcarbamoil-o-tolil -metil ) - (3-fluoro-fenil) -amida del ácido (RS, RS)piperidina-2-carboxílico (clorhidrato) . El compuesto del título se sintetizó a partir de terc-butil éster del ácido {RS, RS) - 2 - [ (ciclohexilcarbamoil-o-tolil-metil) - (3-fluoro-fenil) -carbamoil] -piperidina-l-carboxílico a través del protocolo que se expuso en el Ejemplo 8, Etapa B, además a través del protocolo que se expuso en el Ejemplo 8, Etapa B. NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.48 (br, 1H) , 8.06 (br, 1H) , 7.83 (br, 1H) , 7.18 (br, 1H) , 7.09-7.07 (br, 2.66H) , 6.86 (t, 1H) , 6.61 (d, 1H) , 6.16 (br, 2H) , 3.63 (br, 1H) , 3.54 (d, 1H) , 3.08 (d, 1H) , 2.73 (br, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 1.84-1.43 (m, 9H) , 1.28-0.90 (m, 6H) ; MS: 452.1 (M+l) +.
Etapa C: Compuesto 328. A (ciclohexilcarbamoil-o-tolil-metil) - (3-fluoro-fenil) -amida del ácido (SR, RS) -piperidina-2-carboxílico (200 mg, 0.41 mmol) en DCM (10 ml) se añadió cloruro de propionilo (50 mg, 0.53 mmol) a 0°C. La reacción se agitó por 3 horas a la misma temperatura. La mezcla resultante se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante TLC (DCM/MeOH=15/l ) para dar un producto puro (60 mg, -29% de rendimiento) ; 1H NM (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.03-7.77 (m, 2H) , 7.26-6.72 (m, 7H) , 6.26-6.23 (d, 1H, J=13.6 MHz), 4.86-4.79 (m, 1H) , 3.68-3.53 (m, 3H) , 2.41-2.27 (m, 5H) , 1.75-0.93 (m, 19H) ; MS : 508.2 (M+l) +.
Los siguientes compuestos además se sintetizaron de acuerdo con el Esquema que se expone en este Ejemplo.
Compuesto 293 (a partir de terc-butil éster del ácido {SR, RS) -2- [ (ciclohexilcarbamoil-o- tolil-metil) - (3-fluoro-fenil) -carbamoil] -piperidina-l-carboxílico) 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.05-7.79 (m, 2H) , 7.29-6.30 (m, 8H) , 4.60-4.53 (m, 1H) , 3.72-3.46 (m, 6H) , 2.29 (s, 3H) , 1.75-0.99 (m, 16H) ; MS : 510.1 (M+l) +.
Ejemplo 11; Preparación de compuestos estereoespecí fieos de la Fórmula A donde R4 es un piperidin-2-ilo opcionalmente sustituido. Los compuestos de la Formula A donde R4 es un piperidin- 2 - ilo opcionalmente sustituido se prepararon de acuerdo con el siguiente Esquema ejemplificado para compuestos específicos de la invención.
Etapa A: Compuesto 332. La Etapa A se llevó a cabo de acuerdo con el Esquema 1 usando el protocolo que se expuso en el Ejemplo 1, Etapa A y ambos, el Compuesto 332 y su isómero terc-butil éster del ácido (R, R) -2 - [ (ciclohexilcarbamoil-o-tolil-metil) - ( 3 - fluoro- fenil ) -carbamoil] -piperidina-1-carboxílico. Estos dos isómeros se prepararon mediante cromatografía (PE/EtOAc=5/l ; Rfl=0.35, Rf2=0.3). El Compuesto 332 fue el isómero con mayor polaridad. 1H MR (300 MHz , DMSO-d6) : 57.92-7.78 (m, 2H) , 7.28-6.08 (m, 8H) , 6.21 (s, 1H) , 4.66-4.50 (m, 1H) , 3.75-3.56 (m, 2H) , 2.38-2.29 (m, 3H) , 1.75-1.51 (m, 9H) , 1.39 (m, 9H) , 1.31-0.94 (m, 9H) ; MS : 552.3 (M+l) +.
Etapa B: (ciclohexilcarbamoil-o-tolil-metil) - (3-fluoro-fenil ) -amida del ácido (S,R) -piperidina-2 -carboxílico (clorhidrato) (Compuesto 337). El compuesto del título se sintetizó a través del protocolo general que se expuso en el Ejemplo 8, Etapa B. ? NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.08 (s, 1H) , 7.85-7.82 (br, 1H) , 7.20-6.60 (m, 5H) , 6.23-6.21 (br, 1H) , 6.14 (s,lH), 3.62-3.60 (m, 1H) , 3.45-3.42 (m, 1H) , 3.08-3.05 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 1.83-1.42 (m, 9H) , 1.31-0.95 (m, 7H) ; MS: 452.2 (M+l) +.
Etapa C: Metil éster del ácido (S, R)-2-[ (ciclohexilcarbamoil-o-tolil-metil) - (3 -fluoro-fenil ) -carbamoil] -piperidina-1-carboxílico (R=metilo) . El compuesto del título se sintetizó a través del protocolo general que se expuso en el Ejemplo 8, Etapa C.
Etapa D: Compuesto 346 Al Compuesto 337 (clorhidrato; 150 mg, 0.31 mmol) en DCM (5 mi) se añadió cloruro de metanosulfonilo (45 mg, 0.4 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante TLC (DCM/MeOH=20/l) para dar un producto puro (80 mg, 48% de rendimiento) . XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 7.96-7.78 (m, 2H) , 7.20-6.20 (m, 7H) , 6.11 (s, 1H) , 4.30-4.24 (m, 1H) , 3.82-3.77 (m, 1H) , 3.59-3.54 (m, 1H) , 3.47-3.44 (m, 1H) , 2.87 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.84-1.51 (m, 8H) , 1.42-0.95 (m, 9H) ; MS : 530.2 (M+l) +.
Etapa E: Compuesto 347.
El Compuesto 347 se sintetizó a partir del compuesto 337 a través del protocolo que se expuso en el Ejemplo 10, Etapa C. ¾ NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.03 (s, 1H) , 7.85- 7.76 (m, 1H) , 7.30-6.72 (m, 6H) , 6.35-6.34 (br, 1H) , 6.29(s, 1H) , 5.13-5.04 (m, 1H) , 4.47-4.27 (m, 1H) , 3.69-3.59 (m, 2H) , 2.45-2.40 (m, 3H) , 2.67-1.61 (m, 11H) , 1.37-1.02 (m, 8H) , 0.91(s, 3H) ; MS: 508.2 (M+l) +.
Etapa F: Compuesto 365 Al Compuesto 337 (clorhidrato; 150 mg, 0.31 mmol) en DCM (10 mi) se añadió cloruro de dimetilcarbamilo (100 mg, 0.93 mmol) y Et3N (95 mg, 0.93 mmol) . La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante TLC (PE/EtOAc=l/l) para dar el producto deseado (100 mg, 62% de rendimiento) . XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 7.99-7.98 (d, 1H, J=8), 7.63 (s, 1H) , 7.14-6.99 (m, 4H) , 6.84-6.80 (m, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 3.77 (s, 1H) , 3.66 -3.63 (m, 1H) , 3.53-3.48 (m, 1H) , 2.89 (s, 1H) , 2.72 (s, 6H) , 2.29 (S, 3H) , 1.84-1.38 (m, 9H) , 1.36-0.87 (m, 7H) ; MS:521.1 (M-1) " · Etapa G: Compuesto 364 A una mezcla de Et3N (160 mg, 1.6 mmol) y el Compuesto 337 (380 mg, 0.78 mmol) en THF (20 mi) se añadió una solución de trifósgeno (230 mg, 0.78 mmol) en THF (20 mi) . Después de agitar por 10 minutos, se añadió metilamina (1 M en THF, 1.3 mi, 1.3 mmol) en una porción. La reacción se agitó por 1.5 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 mi) . · La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x20 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó a través de una cromatografía rápida en columna eluído con DCM/MeOH (30/1) para dar el producto deseado (40 mg, 10% de rendimiento) ; XH N R (400 MHz, DMSO-d6) : 57.96-7.94 (d, 1H, J=7.6) , 7.67(s, 1H) , 7.17-6.83 (m, 4H) , 6.59-6.57 (d, 1H, J=7.6) , 6.34 (s, 1H) , 6.19 (s, 1H) , 4.51 (s, 1H) , 3.61-3.56 (m, 1H) , 3.46-3.41 (m, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 2.45(s, 3H) , 1.76-1.44 (m, 9H) , 1.30-0.84 (m, 8H) ; MS : 509.2 (M+l) +.
Los siguientes análogos se sintetizaron a través del procedimiento general que se expone en este Ejemplo Compuesto 343 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.04-7.96 (m, 1H) , 7.80- 7.74 (m, 1H) , 7.33-6.27 (m, 8H) , 4.09-3.94 (m, 1H) , 3.61 (ra, 1H) , 3.40-3.26 (ra, 2H) , 2.37 (d, 3H, J"=6 MHz) , 1.74-0.94 (m, 23H) ; MS: 538.3 (M+l) +.
Compuesto 340 ? NMR (400 MHz , DMSO-d6): 58.03 - 7.94 ( m, 2H ) , 7.15- 6.69(m, 6H) , 6.29-6.20(m, 2H) , 3.93-3.92(t, 1H) , 3.60-3.58(t, 1H) , 3.37-3.25(m, 2H) , 2.37-2.33(m, 3H) , 2.08-0.95 (m, 23H) ; MS: 538.3 (M+l) +.
ComOuesto 376 XK NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.06-8.05 (d, J = 0.8, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 7.16-6.82 (m, 8H) , 6.66-6.12 (ra, 2H) , 3.62-3.58 (m, 2H) , 3.33-3.29 (m, 1H) , 3.10-2.81 (m, 1H) , 2.45 (S, 3H) , 1.77-1.52 (m, 8H) , 1.29-0.47 (m, 6H) ; MS : 437.8 (M+l) +.
Compuesto 338 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7.92-7.78 (m, 2H) , 7.28- .12 (m, 8H) , 4.74-4.49 (m, 2H) , 3.79-3.41 (m, 3H) , 2.38 (s, H) , 1.75-1.52 (m, 7H) , 1.39-0.96 (m, 15H) ; MS : 538.3 (M+l) +.
Compuesto 345 1H NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 7.93-7.78 (m, 2H) , 7.20- .13 (m, 8H) , 4.66-4.46 (m, 1H) , 3.95-3.93 (m, 2H) , 3.78-3.74 (m, 1H) , 3.59-3.57 (m, 1H) , 3.41-3.39 (m, 1H) , 2.36 (s, 3H) , .78-1.45 (m, 9H) , 1.31-0.95 (ra, 10H) ; MS : 524.3 (M+l) +.
Compuesto 359 ?? NMR (300 ???, DMSO-d6) : 58.03-8.01 (m, 1H) , 7.81- 7.78 (m, 1H) , 7.20-6.66(m, 7H) , 6.25(s, 1H) , 4.07-4.00 (m, 3H) , 3.63-3.61(m, 1H) , 3.38-3.37 (m, 1H) , 3.32-3.30(m, 1H) , 2.36(s, 3H) , 1.83-1.52(m, 9H) , 1.30-0.95 (m, 9H) ; MS : 510.KM+1) +.
Compuesto 336 ?? NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.05-7.81 (m, 2H) , 7.28- 6.28 (m, 8H) , 4.60-4.50 (m, 1H) , 3.73-3.59 (ra, 6H) , 2.29 (s, 3?) , 1.75-0.83 (m, 16H) ; MS : 510.2 (M+l) +.
Compuesto 339 XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.06-7.80 (ra, 2H) , 7.30 6.50 (ra, 7H) , 6.34 (s, 1H) , 4.79-4.60 (m, 2H) , 3.81-3.45 (m 3H) , 2.28 (s, 3H) , 1.78-1.33 (m, 7H) , 1.27-1.10 (m, 15H) ; MS 538.3 (M+l) +. 1H NMR (400 HZ, D SO-d6) : d 8.05-7.97 (m, 1H) , 7.80 .78 (m, 1H) , 7.32-6.42 (m, 7H) , 6.31 (s, 1H) , 4.60-4.53 (m H) , 4.06-4.01 (m, 2H) , 3.80-3.51 (m, 2H) , 3.47-3.39 (m, 1H) .29(s, 3H) , 1.75-1.52 (m, 8H) , 1.44-0.96 (m, 11H) ; MS : 524. (M+l) +.
XE NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 7.96-6.15 (m, 10H) , 3.97- .88 (tn, 1H) , 3.63-3.57 (m, 4H) , 3.32-3.25 (, 2H) , 2.35-2.08 (m, 3H) , 1.94-1.49 (m, 9H) , 1.28-0.85 (ra, 5H) ; MS:496.2 (M+l) Compuesto 360 XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.03-7.95 (m, 1H) , 7.81- .74 (m, 1H) , 7.33-6.52 (m, 7H) , 6.25 (s, 1H) , 4.09-4.00 (m, H) , 3.63-3.41 (d, 1H, J = 2.8) , 3.41-3.29 (m, 2H) , 2.36 (s, H) , 1.87-1.52 (m, 9H) , 1.29-0.98 (m, 8H) ; MS : 510.2 (M+l) +.
Compuesto 356 K NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.00-7. 94 (m, 1H) , 7.79- .74 (m, 1H) , 7.35-6.48 (m, 7H) , 4.05-4.02 (m, 1H) , 3.61-3.58 (m, 4H) , 3.39-3.30 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 1.84-1.52 (m, 9H) , .29-0.96 (m, 5H) ; MS : 496.2 (M+l) +.
DMSO-d6) : d 8.03-7.95 (m, 1H) , 7.77- .75 (m, 1H) , 7.26-6.70 (m, 7H) , 6.27-6.24 (m, 1H) , 4.88-4.78 (m, 1H) , 3.68-3.53 (m, 3H) , 2.43-2.20 (m, 5H) , 1.75-0.99 (m, 6H) , 0.85 (t, 3H, J=7.4 Hz) ; MS : 508.3 ( +l) +.
Compuesto 371 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.81-7.79 (d, J = 10.4 1H) , 7.10-6.61 (ra, 8H) , 6.22 (s, 1H) , 4.04-3.99 (d, J = 22.4, 1H) , 3.64-3.33 (m, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 1.99-1.53 (ra, 12H) , 1.32-0.63 (m, 5H) ; MS : 480.1 (M+l) +.
Compuesto 370 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d ?.99-?.?5 (m, 2H) , 7.29- 6.59 (m, 7H) , 6.22 (s, 1H) , 4.12-4.04 (m, 1H) , 3.63-3.62 (m, 1H) , 3.51-3.42 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) , 1.73-1.52 (m, 8H) , 1.29-0.85 (m, 7H) ; MS : 480.1 (M+l) +.
Compuesto 366 NMR (400 MHz, CDC13) : 57.71 (br, 1H) , 7.10 (br, 2H) , 6.87-6.68 (ra, 4H) , 6.36-6.32 (br, 2H) , 4.68-4.66 (m, 0.5H), 4.64-4.59 (br, 0.5H), 3.85-3.84 (br, 1H) , 3.60 (s, 2H) , 3.40- 3.34 (br, 1H) , 2.90-2.88 (br, 3H) , 2.38 (s, 3H) , 1.96-1.93 (br, 2H) , 1.68-1.65 (br, 2H) , 1.36-1.26 (br, 6H) , 1.11-1.07 (br, 3H) ; MS: 484.1 (M+l) +.
Compuesto 335 XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 7.92 (s, 1H) , 7.76-7.70 (br, 1H) , 7.30-6.83 (m, 5H) , 6.64-6.62 (d, 1H, J=5.7), 6.32 (br, 1H) , 6.15(s, 1H) , 4.68-4.62 (m, 1H) , 3.73-3.70 (m, 1H) , 3.59-3.58 (m, 1H) , 3.47 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 1.80-1.45 (m, 9H) , 1.31-0.95 (m, 7H) ; MS : 510.3 (M+l) +.
Compuesto 396 XK NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.20-7.81(m, 2H) , 7.36- 6.39 (m, 8H) , 4.40-4.25 (m, 1K) , 3.82-3.51 (m, 5H) , 3.28-3.21 (m( 2H) , 2.33-2.32 (m, 3H) , 1.77-0.94 (m, 19H) ; MS : 554.1 (M+l)+.
Compuesto 395 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.86 (m, 1H) , 9.30 (s, 1H) , 8.21-8.13 (m, 1H) , 7.73-7.71 (m, 1H) , 7.36-6.79 (m, 6H) , 6.28-6.25 (m, 1H) , 3.99 (m, 1H) , 3.78-3.44 (m, 5H) , 3.14 (ra, 2H) , 2.36-2.34 (d, 3H, J = 8.8) , 1.76-1.74 (m, 4H) , 1.30-1.11 (m, 6H) ; MS: 454.1 (M+l) +.
Compuesto 349 XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.09-8.00 (m, 1H) , 7.84-7.79 (m, 1H) , 7.32-6.96 (m, 4H) , 6.89-6.65 (m, 3H) , 6.31-6.27 (m, 1H) , 4.43-4.36 (m, 1H) , 3.77-3.61 (m, 2H) , 3.41-3.38 (m, 1H) , 2.90 (s, 3H) , 2.31 (s, 1H) , 2.30 (s, 2H) , 1.75-1.46 (m, 8H) , 1.40-0.86 (m, 8H) ; MS : 530.2 (M+l)+.
Compuesto 363 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 7.78-7.55 (ra, 2H) , 7.13 6.08 (m, 7H) , 5.94 (s, 1H) , 3.79 , 1H) , 3.40-3.39 (m, 1H) 3.17-3.11 (m, 2H) , 2.63 (s, 3H) , 14 (s , 3H) , 1.78-1.29 (m H) , 1.08-0.61 (m, 5?) ; MS : 516.2 (M+l) +.
XH NMR (400 MHz , DMSO-d6): d 8.04-7.95 (m, 1H) , 7.78- .75 (d, 1H, J=10), 7.14-6.23 (m, 8H) , 4.06-4.02 (m, 1H) , .62 (s, 1H) , 3.39-3.36 (m, 1H) , 3.28-3.26 (m, 1H) , 2.89-2.86 (m, 3H) , 2.36-2.34 (d, 3H( J=6), 1.93-1.52 (m, 9H) , 1.30-0.85 (m, 6H) ; MS: 516.0 (M+l) +.
Compuesto 367 XH NMR (400 MHz , MeOD-d4): d 8.03 (m, 0.77H), 7.77 (m, .65H), 7.31 (br, 1H) , 7.10-7.01 (m, 3H) , 6.86 (m, 1H) , 6.72 (m, 1H) , 6.22 (s, 1H) , 3.66-3.62 (m, 2H) , 2.99-2.93(q, 2H) , .36 (s, 3H) , 1.79-1.52 (m, 4H) , 1.29-0.98 (9H); MS : 490.2 (M+l) Compuesto 375 XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.23-8.22 (d, J = 6.4 1H) , 7.57-7.45 (m, 2H) , 7.10-7.02 (m, 4H) , 6.81 (s, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.29-6.21 (m, 3H) , 3.92-3.91 (m, 1H) , 3.71-3.69 (m, 1H) , 3.36-3.22 (m, 2H) , 2.63-2.62 (d, J = 4.0, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.08-1.33 (m, 9H) , 1.29-0.51 (m, 5H) ; MS : 494.8 (M+l) +.
Compuesto 385 NMR (400 Hz, DMSO-d6) : d 8.06-7.89 (m, 2H) , 7.31- 6.34 (m, 8H) , 4.31-4.23 (m, 1H) , 3.84-3.48 (m, 8H) , 3.29-3.26 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.77-1.53 (m, 5H) , "1.30 - 0.94 (m, 5H) ; MS: 512.0 (M+l) +.
Ejemplo 12. Preparación del Compuesto 248. El Compuesto 248 se produjo usando el siguiente protocolo.
Etapa A: 2- [ (2 -cloro-acetil ) - (3-fluoro-fenil ) -a ino] -N- ciclohexil -2-o-tolil - acetamida. El compuesto del título se sintetizó usando el Esquema 1 y el procedimiento general que se expuso en el Ejemplo 1, Etapa A.
Etapa B: N-ciclohexil-2- [ (3-fluoro-fenil) - (2 -piperazin-1 -il -acetil ) -amino] -2 -o-tolil-acetamida . El compuesto del título se sintetizó usando el Esquema 2 y el procedimiento general que se expuso en el Ejemplo 2. 1H NMR (300 MHz , DMSO-d6) : 59.12 (br, 2H) , 8.02 (s, 1H) , 7.11-6.71 (m, 6H) , 6.23 (s, 1H) , 3.64-3.62 (m, 1H) , 3.08-3.03 (m, 2H) , 2.89 (m, 4H) , 2.59 (s, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 1.78-1.54 (m, 5H) , 1.31-0.98 (m, 6H) ; MS : 467.1 (M+l)+.
Etapa C: Compuesto 248. A una mezcla de Et3N (40 mg, 0.39 mmol) y S-tetrahidro-furan-3-ol (35 mg, 0.39 mmol) en THF (10 mi) se añadió una solución de trifosgeno (115 mg, 0.39 mmol) en THF (10 mi) . Después de agitar por 10 minutos, se añadió Ñ-ciclohexil-2- [ (3-fluoro-fenil) - (2-piperazin-l-il-acetil) -amino] -2-o-tolil-acetamida (300 mg,„ 0.64 mmol) en una porción. La reacción se agitó por 1.5 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (15 mi) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x20 mi) y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía rápida en columna eluída con DCM/MEOH (30/1) para dar el producto deseado (280 33 mg, 15% de rendimiento) ; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 7.99 (s, 1H) , 7.74 (br, 1H) , 7.21-6.56 (m, 7H) , 6.22 (s, 1H) , 5.09 (s, 1H) , 3.77-3.63 (m, 5H) , 3.24 (s, 4H) , 3.00-2.84 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.28 (s, 4H) , 2.10-1.52 (m, 7H) , 1.30-0.96 (m, 5H) ; MS : 581.3 (M+l) +.
Los siguientes compuestos se sintetizaron a partir de N-ciclohexil-2- [ (3-f luoro-fenil) - (2-piperazin-l-il-acetil) -amino] -2-o-tolil-acetamida a través de la Etapa C de este ejemplo.
Compuesto 249 ? NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 7.99 (s, 1H) , 7.73 (br, 1H) , 7.09-6.56 (m, 7H) , 6.22 (s, 1H) , 4.03-3.09 (ra, 1H) , 3.63-3.61 (m, 1H) , 3.24 (s, 4H) , 2.99-2.84 (m, 2H) , 2.33(s, 3H) , 2.28 (s, 4H) , 1.78-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.95 (m, 8H) ; MS : 539.3 (M+l) +.
Compuesto 250 NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 7.98 (s, 1H) , 7.74 (br, H) , 7.09-6.70 (m, 6H) , 6.55 (br, 1H) , 6.22 (s, 1H) , 4.76- .70 (m, 1H) , 3.63-3.61 (m, 1H) , 3.56 (s, 3H) , 3.23 (s, 4H) , .99-2.83 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.28 (s, 4H) , 1.78-1.52 (ra, H) , 1.30-0.96 (m, 11H) ; MS : 553.3 (M+l) +.
Compuesto 185 y su sal de HCL ? NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 7.98 (s, 1H) , 7.74 (br, H) , 7.09-6.70 (m, 6H) , 6.22 (s, 1H) , 3.63-3.61 (m, 1H) , 3.56 (s, 3H) , 3.25 (s, 4H) , 2.99-2.83 (m, 2H) , 2.34(s, 3H) , 2.28 (s, 4H) , 1.78-1.52 (m, 5H) , 1.30-0.96 (m, 5H) ; MS : 525.3 (M+l) +.
Sal de HCL: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 510.25(s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , .87(m, 1H) , 7.36-6.62(m, 8H) , 6.22(s, 1H) , 4.05-3.83 (ra, H) , 3.42-3.38(m, 7H) , 3.00(m, 2H) , 2.38(s, 3H) , 1.72-1.50(m, H) , 1.38-1.00(m, 5H) ; MS : 525.3 (M+l) +.
Compuesto 208 1H NMR (300 ???, DMSO-d6) : d 8.04-7.91 (m, 1?) , 7.29- 6.98 (m, 5H) , 6.73-5.66 (m, 3H) , 5.12-4.17 (ra, 2H) , 3.64-3.06 (m, 10H) , 2.43-2.34 (m, 4H) , 2.17 (s, 0.82H), 2.13 (s, 2.33H) , 1.84-1.51 (ra, 5H) , 1.32-1.04 (m, 5H) ; MS : 527.2 (M+l) + Ejemplo 13. Preparación del Compuesto 299. El Compuesto 299 se preparó de acuerdo con el siguiente protocolo Etapa A: 2-{(3-Bromo-fenil) - [2- (2- etil -imidazol -1-il) - acetil ] -amino} -N- ciclohexil-2-o-tolil-acetamida . El compuesto del título se sintetizó a través del Esquema 1 y del protocolo que se expuso en el Ejemplo 1, Etapa A. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.22-8.00 (m, 2H) , 7.38-6.88 (m, 7H) , 6.73-6.66 (m, 2H) , 6.19 (S, 1H) , 4.66-4.34 (m, 2H) , 3.60(s, 1H) , 2.36 (s, 3H) , 2.10 (S, 3H) , 1.73-1.52 (m, 5H) , 1.28-0.92 (m, 5H) ; MS : 523.1 (M+l) +.
Etapa B: Compuesto 299. Una mezcla de 2-{(3-bromo- fenil) - [2- (2-metil-imidazol- 1-il) -acetil] -amino} -N-ciclo-hexil-2-o-tolil-acetamida (209 mg, 0.4 mmol) , ácido (3 -metoxifenil) borónico (0.3 g, 2 mmol) , K2C03 (0.17g, 1.2 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (66m mg, 0.08 mmol) en DME (5ml) se agitó a 80 °C toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó a través de una cromatografía rápida para dar el producto deseado como un polvo amarillo (130 mg, 59%) . ?. NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.26-7.97 (m, 2H) , 7.46-6.72 (m, 13H) , 6.24 (s, 1H) , 4.66-4.35 (m, 2H) , 3.84-3.74 (m, 3H) , 3.63-3.61 (m, 1H) , 2.46-2.39 (m, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 1.73-1.50 (m, 5H) , 1.25-0.89 (m, 5H) ; MS: 551.1 (M+l) +.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos que se exponen en este ejemplo.
Compuesto 286 XH NMR (400 MHz , CD30D) : d 8.16-6.69 (m, 15H) , 6.29 (d, 1H, J=9.6 Hz) , 4.73-4.45 (m, 2H) , 3.64-3.62 (m, 1H) , 2.40 (d, H, J=24.4 Hz), 2.16 (s, 3H) , 1.84-1.50 (m, 5H) , 1.28-1.02 (m, 5H) ; MS: 521.2 (M+l) +.
Compuesto 300 ¾ NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 9.25-9.09 (m, 2H) , 8.81 (s, :) , 8.35-8.03 (m, 2H) , 7.64-7.23 (m, 2H) , 7.18-6.71 (m, 7H) , 26 (s, 1H) , 4.76-4.45 (ra, 2H) , 3.63-3.61 (m, 1H) , 2.45 (s, ) , 2.41 (s, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 1.78-1.55 (m, 5H) , 1.28-0.98 , 5H) ; MS: 523.1 (M+l) +.
Compuesto 292 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.28-7.34 (m, 8H) , 7.24- .69 (m, 7H) , 6.24 (d, 1H, J=6.8 Hz) , 4.86-4.56 (m, 2H) , .61-3.59 (m, 1H) , 2.47-2.35 (m, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 1.72-1.50 (m, 5H) , 1.28-0.96 (m, 5H) ; MS : 605.1 (M+l) +.
Compuesto 315 XH N R (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.14-8.01 (ra, 2H) , 7.49- 7.03 (m, 6H) , 6.89-6.73 (m, 4H) , 6.38-6.14 (m, 2H) , 4.69-4.40 (m, 2H) , 3.83-3.53 (m, 4H) , 2.42-2.40 (m, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 1.73-1.51 (m, 5H) , 1.28-0.95 (m, 5H) ; MS : 525.1 (M+l) +.
Ejemplo 14. Preparación del Compuesto 344.
Etapa A: N-ciclohexil-2-{ (3-fluoro-fenil ) - [2- (2-yodo-imidazol -1 -il ) - acetil] -amino}-2-o-tolil-acetamida . El compuesto del título se sintetizó usando el Esquema 2, y el protocolo que se expuso en el Ejemplo 2, Etapa A. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.03-7.93 (m, 2H) , 7.28-7.06 (m, 5H) , 6.90-6.48 (m, 4H) , 6.22 (s, 1H) , 4.48-4.45 (m, 2H) , 3.61-3.60 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 1.76-1.51 (m, 5H) , 1.28-0.93 (m, 5H) ; MS : 575.1 (M+l)+.
Etapa B: Compuesto 344. Una mezcla de N-ciclohexil-2- { (3-fluoro-fenil) - [2- (2- yodo-imidazol-l-il) -acetil] -amino} -2-o-tolil-acetamida (144 mg, 0.25 mmol) , KF (seco, 25 mg, 0.43 mol), Cul (75 mg, 0.39 mmol) y CF3SiC(CH3)3 (60 mg, 0.43 mmol) en NMP seco (2.5 ml) se agitó a 50°C por 27 horas bajo una atmósfera de N2. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (15 ml) , se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó con HPLC preparativa para dar el producto deseado como un sólido (40 mg, 31 de rendimiento) .1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 8.05-7.89 (m, 2H) , 7.42-6.38 (m, 9H) , 6.19 (s,lH), 4.76-4.74 (m,2H), 3.60-3.57 (m, 1H) , 2.38 (s,3H), 1.74-1.51 (m, 5H) , 1.28-0.93 (m, 5H) ; MS : 517.2 (M+l) +.
El Compuesto 373 se sintetizó a través del procedimiento que se expone en este ejemplo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.17-8.13 (m, 1H) , 7.89-7.86 (m, 1H) , 7.41-7.07 (m, 6H) , 6.87 (t, 1H, J=7.6 Hz) , 6.70-6.69 (m, 1H) , 6.51-6.50 (m, 1H) , 6.20 (s,lH), 4.82-4.76 (m,2H), 3.84 (s, 1H) , 2.38 (s,3H), 2.01-1.76 (m, 6H) , 1.51-1.43 (m, 1H) , 1.31-1.23 (m, 1H) ; MS: 552.6 (M+l) +.
Ejemplo 15. Preparación del Compuesto 326.
Etapa A: N-ciclohexil-2 - { (3 -fluoro-fenil ) - [2 - (2 -nitro-imidazol -1-íl) -acetil] -amino}-2-o-tolil-acetamida . El compuesto del título se sinttetizó usando el Esquema 2, y el protocolo que se expuso en el Ejemplo 2, Etapa A.
Etapa B: Compuesto 326. Una suspensión de N- ciclohexil-2- { (3-fluoro-fenil) - [2- (2-nitro-imidazol-l-il) - acetil] -amino} -2-o-tolil-acetamida (110 mg, 0.22 mmol) y 10% Pd/C (30 mg) en MeOH (8 mi) se agitó bajo 1 atm. de gas hidrógeno a temperatura ambiente por 16 h. Los sólidos se eliminaron mediante filtración y el solvente se concentró, se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 30 mg del producto (30 mg, 30% de rendimiento) . 1H MR (300 MHz, D SO- d6) : d 8.05-7.75 (m, 2H) , 7.11-6.98 (m, 4H) , 6.88-6.67 (m, 3H) , 6.43 (d, 1H) , 6.31 (d, 1H) , 6.19(s, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 4.39-4.35 d, 1H) , 4.13-4.08 (d, 1H) , 3.63-3.58 (m, 1H) , 2.38 (S, 3H) , 1.76-1.49 (m, 5H) , 1.31-0.85(m, 5H) ; MS : 464.2 (M+l) + Ejemplo 16. Preparación del Compuesto 319.
Etapa A: Compuesto 368. El compuesto del título se sintetizó usando el Esquema 1 y el protocolo que se expuso en el Ejemplo 1, Etapa A. 1H NMR (400 MHz , MeOD-d4) : d 7.73 (br, 1H) , 7.15 (d, J = 7.6, 1H) , 7.09-7.09 (m, 1) , 6.99-6.94 (ra, 1H) . 6.80-6.78 (m, 1H) , 6.57 (br, 0.7H) , 6.38 (s, 1H) , 3.78- 3.68 (m, 2H) , 3.50-3.39 (d, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 1.9-1.93 (m, 1H) , 1.80-1.71 (m, 4H) , 1.46-1.04 (m, 12H) ; MS : 498.1 (M+l) +.
Etapa B : 2 - [ (2 -Amino-acetil ) - (3-fluoro-fenil ) -amino] -N- ciclohexil-2- o-tolil-acetamida (clorhidrato) . El compuesto del título se sintetizó usando el protocolo que se expuso en el Ejemplo 8, Etapa B. ?? NMR (400 MHz, MeOD-d4) : d 8.1 (br, 1H) , 7.66 (br, 1H) , 7.03-6.70 (m, 6H) , 6.29 (s, 1H) , 4.16 (m, 1H) , 3.43 (d, 1H) , 3.26 (d, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 1.69-1.64 (m, 1H) , 1.52-1.50 (m, 3H) , 1.29-1.00 (m, 3H) , 0.80-0.76 (m, 3H) ; MS : 398.1 (M+l)+.
Etapa C: N-ciclohexil-2 -[ {2 -[3 - (2 , 2 -dimetoxi -etil ) -ureido] -acetil} - (3-fluoro-fenil ) -amino] -2 -o-tolil-acetamida .
A una mezcla de 2- [ (2-amino-acetil) - (3-fluoro-fenil) -amino] -N-ciclohexil-2-o-tolil-acet-amida (433 mg, 1 mmol) y Et3N (0.2 mi, 1.5 mmol) en DCM se añadió 2-isocianato-l , 1-dimetoxi-etano (231 mg, 1.3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 8 horas. La mezcla resultante se lavó con HC1 (1 N) , agua, salmuera, se secó sobre Na2S0 y se filtró. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se lavó con Et20 para dar N-ciclohexil-2- [{2- [3- (2 , 2-dimetoxi-etil) -ureido] -acetil }-( 3 - fluoro-fenil) -amino] -2 -o- tolil-acetamida cruda, la cual se usó directamente sin purificación adicional (350 mg, 66% de rendimiento) . XH NM (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.12-7.78 (m, 2H) , 7.35-6.20 (m, 10H) , 4.41 (m, 1H) , 3.66 (m, 2H) , 3.30-3.24 (m, 7H) , 3.05 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 1.78-1.50 (m, 5H) , 1.25-0.95 (m, 5H) ; MS : 529.1 (M+l)+.
Etapa D: Compuesto 319. Una mezcla de N-ciclohexil-2- [ {2- [3 - (2 , 2-dimetoxi-etil) -ureido] -acetil } - (3-fluoro-fenil) -amino] -2-o-tolil-acetamida (100 mg, 0.19 mmol) en AcOH (1 mi) y HCOOH (0.7 mi) se calentó a 65°C por 1 hora. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se suspendió en NaHC03 (10 mi) saturado. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con Et20 para dar el producto deseado (25 mg, 28% de rendimiento) . H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.90 (s, 1H) , 8.04-7.81 (m, 2H) , 7.05-6.57 (m, 7H) , 6.28-6.19 (m, 3H) , 4.02 (m, 2H) , 3.58 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 1.70-1.50 5H) , 1.34-1.02 (m, 5?) ; MS : 465.1 (M+l)+ A una solución de 2- [ (2-cloro-acetil) - (3-fluoro-fenil) -amino] -N-ciclohexil-2-o-tolil-acetamida (208 mg, 0.50 mmol) en 1, 2-dicloroetano (10 mi) se añadió tiourea (54 mg, 0.71 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C por 8h y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recogió mediante filtración y se purificó mediante HPLC preparativa para dar un subproducto como un sólido blanco (60 mg, rendimiento =26%). NMR (300 MHz, DMS0-d6): d 9.02 (br, 4H) , 8.06-6.57 (m, 9H) , 6.17 (s,lH), 4.16-3.85 (m, 2H) , 3.63-3.60 (m, 1H) , 2.43 (s,3H), 1.78-1.51 (m, 5H) , 1.32-0.93 (m, 5H) ; MS: 457.2 (M+l) +.
Ejemplo 18. Preparación del Compuestos 263 y 212.
Etapa A: Compuesto 217. N-ciclohexil-2- { (3-fluoro-fenil24hidroxi-fenil) -acetil] -amino} -2-o-tolil-acetamida (Compuesto 217) se sintetizó de acuerdo con el Esquema 1, a través del procedimiento general que se expuso en el Ejemplo 1, Etapa A. XH NMR (400 MHz , DMSO-d6): d 9.21 (s, 1H) , 7.96-7.71 (m, 2H) , 7.09-6.23 (m, 12H) , 3.62-3.57 (m, 1H) , 3.33-3.21 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.76-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.93 (m, 5H) ; MS: 475.2 (M+l) +.
Etapa B: Compuesto 263. Una mezcla de N-ciclohexil-2-{ (3-fluoro-fenil) - [2- (4-hidroxi-fenil) -acetil] -amino} -2-o-tolil-acetamida (100 mg, 0.21 mmol) , Dimetilcarbamil cloruro (46 mg, 0.42 mmol) , Et3N (64 mg, 0.42 mmol) y DMAP (26 mg, 0.21 mol) en DCM (15 mi) se calentó a 50°C por 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante TLC (DCM/MeOH=20/l) para dar un producto puro (45 mg, 40% de rendimiento) . ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.99-7.65 (m, 2H) , 7.26-6.24 (m, 12H) , 3.81-3.32 (m, 3H) , 3.03 (s, 3H) , 2.90 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 1.76-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.96 (m, 5H) ; MS : 546.1 (M+l)+.
Etapa C: Compuesto 212. Una mezcla de N-ciclohexil-2-{ (3-fluoro-fenil) - [2- (4- hidroxi-fenil) -acetil] -amino} -2-o-tolil-acetamida (200 mg, 0.42 mmol) , Et3N (260 mg, 0.84 mmol) y acetil cloruro (70 mg, 0.84 mmol) en DCM (15 mi) se agitó por 10 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante TLC (PE/EtOAc=2/l) para dar un producto puro (180 mg, 82% de rendimiento) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.98-7.75 (m, 2H) , 7.10-6.24 (m, 12H) , 3.63-3.61 (m, 1H) , 3.47-3.37 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 1.77-1.52 (m, 5H) , 1.28-0.83 (m, 5H) ; MS : 517.3 (M+l) +.
Los siguientes compuestos se sintetizaron a través del procedimiento general que se expone en este Ejemplo.
Compuesto 264 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.99-7.75 (m, 2H) , 7.25-6.24 (m, 12H) , 3.65-3.42 (m, 11H) , 2.34 (s, 3H) , 1.73-1.51 (m, 5H) , 1.28-0.89 (m, 5H) ; MS : 588.1 (M+l) +.
Compuesto 313 XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.15 (m, 1H) , 7.64-6.31 (m, 13H) , 3.63 (m, 1H) , 3.45-3.36 (m, 2H) , 3.03 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 1.74-1.51 (m, 5H) , 1.25-0.95 (m, 5H) ; MS : 550.1 (M+l) +.
Ejemplo 19. Preparación de los compuestos 215 y 216 Fenil éster del ácido 4- [ (ciclohexilcarbamoil-o- tolil-metil) - (3-fluoro-fenil) -carbamoil] - acético (Compuesto 215) se sintetizó a través del Esquema 1, siguiendo el procedimiento general que se expuso en el Ejemplo 1, Etapa A y algún subproducto de-Ac (Compuesto 216) se separó de la reacción .
Compuesto 215 NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.12 (d, 1H, J=8.1 MHz), 7.29-6.75 (m, 12H) , 6.47 (s, 1H) , 3.66 (m, 1H) , 2.38 (s, 3H) , 1.98 (s, 3H) , 1.79-1.51 (m, 5H) , 1.29-1.03 (m, 5H) ; MS : 503.2 (M+l)+.
Compuesto 216 XH NMR (400 Hz, DMSO-d6): d 8.13 (d, 1H, J=1.6 MHz) , 7.11-6.49 (m, 12H) , 3.68-3.66 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 1.78- 1.54 (m, 5H) , 1.31-1.01 (m, 5H) ; MS : 461.2 (M+l) +.
Ejemplo 20. Síntesis de 3 -Isociano-biciclo [3.1.0] hexano . El producto intermedio del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó por síntesis del compuesto 333 y el compuesto 377 siguiendo el Esquema 1 f- . Etapa A Etapa B Etapa C (!^J ;oh " ^NHCbz ? < J^NHCbz < / N Etapa D , Etapa E ? < -NHCHO : ? <G V-NC Etapa A: Para bencil áster del ácido Ciclopent-3-enil- carbá ico . A una solución de ácidoCiclopent-3-eno carboxílico (5 g, 44.6 mmol) en tolueno (50 mi) se añadió una solución de DPPA (13.5 g, 49 mmol) y Et3N (5.4 g, 53.5 mmol) en tolueno (50 mi) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo por 2 horas y después se añadió alcohol bencílico (7 mi, 66.9 mmol) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo toda la noche después se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con solución de NaHC03 , salmuera, se secó sobre Na2S04, y se filtró. El solvente orgánico se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía rápida en columna eluída con PE/EtOAc (from 50/1 to 5/1) para dar bencil éster del ácido ciclopent-3 -enil-carbámico puro (5 g, 52% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.46 (d, J = 8.0, 1H) , 7.36-7.30 (m, 5H) , 5.66 (s, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 4.11 (m, 1H) , 2.59-2.49 (m, 2H) , 2.19-2.14 (m, 2H) Etapa B: Bencil éster del ácido biciclo[3.1.0]hex-3-il- carbámico . A una solución de bencil éster del ácido ciclopent-3-enil-carbámico en DCM (30 mi) se añadió ZnEt2 (1 M, 30.4 mi, 30.4 mmol) a 0°C bajo una atmósfera de N2 atmósfera. CH2I2 (2.5 mi, 30.4 mmol) se añadió gota a gota bajo la misma condición. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 4 horas. La mezcla resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía rápida en columna eluída con PE/EtOAc (from 50/1 to 5/1) para dar bencil éster del ácido biciclo [3.1.0] hex-3-il- carbámico puro (1.5 g, 46% de rendimiento) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.37-7.31 (m, 5H) , 7.50 (d, J = 4.6, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 3.98 -3.96 (m, 1H) , 1.59-1.55 (m, 2H) , 1.23-1.14 (m, 2H) , 0.50 (m, 1H) , 0.27 (m, 1H) .
Etapa C: Para Biciclo [3.1.0]hex-3-ilamina . Una solución de bencil éster del ácido biciclo [3.1.0] hex-3-il-carbámico (1.5 g, 6.5 mmol) en MeOH (20 mi) se hidrogenó con Pd/C (10%, 0.3 g) como un catalizador bajo presión atmosférica por 2 horas. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó al vacio para dar la Biciclo [3.1.0] hex-3-ilamina como un sólido blanco la cual se usó directlamente sin purificación adicional (0.45 g, 71% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 4.35-3.64 (m, 3.8H) , 2.23-2.18 (m, 2H) , 1.53-1.50 (m, 2H) , 1.23-1.13 (m, 4H) , 0.56-0.51 (m, 2H) , 0.00 (br, 1H) .
Etapa D: N-Biciclo[3.1.0]hex-3-il-formamida. Una mezcla de Biciclo [3.1.0] hex- 3 - ilamina (0.45 g, 4.6 mmol) en formiato de etilo (2 mi) se sometió a reflujo por 8 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía eluída con PE/EtOAc (from 20/1 to 2/1) para dar la N-Biciclo [3.1.0] hex-3 - il- formamida . (460 mg, 80% de rendimiento) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.67-7.59 (m, 2H) , 3.93 (m, 1H) , 1.94-1.88 (m, 2H) , 1.32-1.28(m, 2H) , 1.03-1.00 (m, 2H) , 0.30-0.26 (m, 1H) , 0.00 (m, 1H) .
Etapa E: 3-Isociano-Biciclo [3.1.0]hexano . Una mezcla de N- (tetrahidro-piran-4-il) -formamida (0.46 g, 3.7 mmol), PPh3 (1.06 g, 4 mmol) , CC14 (0.57 g, 3.7 mmol) , Et3N (0.38 g, 3.7 mmol) en DCM (10 mi) se calentó a 45°C por 8 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el residuo se suspendió en Et20 (25 mi) . El sólido se filtró y el solvente se concentró y se purificó mediante una cromatografía rápida en columna eluída con PE/EtOAc (from 100/1 a 20/1) para dar un 3 - Isociano-Biciclo [3.1.0] hexano puro (0.1 g, 25% de rendimiento). ¾ NMR (400 MHz , CDC13) : d 4.01 (m, 1H) , 2.22-2.17 (m, 2H) , 2.08-2.04 (m, 2H) , 0.66-0.60(m, 2H) .
Los siguientes productos intermedios se sintetizaron a través de las Etapas D y E del procedimiento que se expone en este ejemplo y se purificaron mediante una cromatografía rápida eluída con Et20 o PE para dar el producto deseado como una solución de Et20 o PE , la cual se concentró bajo latm de presión y se usó directamente. 1, l-Difluoro-4-isociano-ciclohexano (solución de PE) se usó para la síntesis del Compuesto 342 Dn-Isociano-ciclohexano (solución de Et20) se usó para la síntesis del Compuesto 361 Ejemplo 21. síntesis de 4-Isociano-tetrahidro-pirano .
El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del compuesto 179 siguiendo el Esquema 1.
Etapa A: N- (tetrahidro-piran-4-il) -formamida . Una mezcla de tetrahidro-piran-4-ilamina (25 g, 247.5 mmol) en formiato de etilo (25 g, 338 mmol) se sometió a reflujo por 8 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío para dar una N- (tetrahidro-piran-4-il) -formamida cruda, la cual se usó directamente sin purificación adicional (29 g, 90% de rendimiento) . ?? NMR (400 MHz , CDC13) : d 8.10 (br, 1H) , 5.77 (br, 1H) , 4.19-4.02 (m, 1H) , 3.98-3.90 (m, 2H) , 3.50-3.84 (m, 2H) , 1.92-1.80 (m, 2H) , 1.62-1.41 (m, 2H) .
Etapa B: Para 4 -Isociano-tetrahidro-pirano . Una mezcla de N- (tetrahidro-piran-4-il) -formamida (29 g, 224 mmol) , PPh3 (64.8 g, 247 mmol), CC14 (34.5 g, 224 mmol) , Et3N (22.6 g, 224 mmol) en DCM (300 mi) se calentó a 45°C por 8 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el residuo se suspendió en Et20 (250 mi) . El sólido se filtró y el solvente se purificó mediante cromatografía rápida en columna eluída con PE/EtOAc para dar el 4 -Isociano- tetrahidro-pirano (15 g, 60% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 3.90-3.82 (m, 3H) , 3.57-3.50 (m, 2H) , 1.95- 1.91 (m, 2H) , 1.84-1.77 (m, 2H) .
Ejemplo 22. Síntesis de 1, 1-Difluoro-3-Isociano-ciclobutano . El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del compuesto 379 de acuerdo con el Esquema 1.
F- Etapa D HCI NH2 Etapa A: Bencil áster del ácido (3-Oxo-ciclobutilo) -carbámico . Una solución de 3 -Oxo-ciclobutanoácido carboxílico (1.01 g, 8.8 mmol) y Et3N (1.5ml, 10.5mmol) en THF/tolueno (1:1, 30ml) se trató con DPPA (1.9 mi, 8.8 mmol). La mezcla se agitó por 3 horas a 60 °C y después se añadió BnOH (1 mi, 9.7mmol) . La mezcla de reacción se agitó por otras 3 horas a la misma temperatura. La mezcla resultante se concentró al vacío para eliminar la mayor THF y después se diluyó con EtOAc (50 20 mi) . Esta mezcla obtenida se lavó con solución NaHC03 saturada, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante una cromatografía eluída con PE/EtOAc (4:1) para dar el producto deseado como un sólido blanco (de rendimiento: 0.48g, 25% de rendimiento). ? NMR (400 MHz, CDC13) : d 7.35 (m, 5H) , 5.12 (m, 3H) , 4.33 (m, 1H) , 3.41 (m, 2H) , 3.07 (m, 2H) .
Etapa B: Para bencil áster del ácido (3,3-Difluoro-ciclobutil)- carbámico. A una solución de bencil éster del ácido (3 -Oxo-ciclobutil) -carbámico (0.3 g, 1.37 mmol) en CHC13 (3 mi) se añadió DAST (0.88 g, 5.48 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente y después se apagó con solución NaHC03 saturada (25 mi) . La mezcla resultante se extrajo con DCM (3x15 mi) y la capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante TLC (PE/EA =5:2) para dar el producto deseado (0.23g, 69% de rendimiento). H NMR (400 MHz, CDCI3) : d 7.35 (m, 5H) , 5.10 (s, 2H) , 4.97 (br, 1H) , 4.11 (m, 1H) , 2.97 (m, 2H) , 2.47 (m, 2H) .
Etapa C: 3,3-Difluoro-ciclobutilamina (clorhidrato) . Una mezcla de bencil pester del ácido (3 , 3-Difluoro-ciclobutil) - carbámico (1.47 g, 6.1 mmol) y 10% Pd/C (1 g) en MeOH (20 mi) se agitó toda la noche bajo H2 atmósfera (1 atm) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó con MeOH. La filtración se combinó con 2ml de HC1 conc . y se evaporó al vacío para dar el producto deseado (0.81g, 85% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.60 (m, 3H) , 3.64 (m, 1H) , 2.89 (m, 4H) .
Etapa D: N-(3,3-Difluoro-ciclobutil)-formamida. El compuesto del título se sintetizó a través del procedimiento general que se expuso en el Ejemplo 20, Etapa D. XH R (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.53 (br, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 4.11 (m, 1H) , 2.96-2.87(m, 2H) , 2.63-2.51 (m, 2H) .
Etapa E: l,l-Difluoro-3-Isociano-ciclobutano. El compuesto del título se sintetizó a través del procedimiento general que se expuso en el Ejemplo 20, Etapa E y se purificó mediante una cromatografía eluída con Et20 para dar el producto deseado como un Et20 solución, el cual se concentró bajo latm de presión y se usó directamente. 1H NMR (400 MHz, DMSO-6) : d 4.28 (m, 1H) , 3.19-3.12 (m, 2H) , 2.96-2.91 (m, 2H) .
Ejemplo 23. Síntesis de ácido (4 -Fluoro-benciloxi) -acético. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó por síntesis del compuesto 214 de acuerdo con el Esquema 1 Etapa A: ter-butil áster del ácido (4 -Fluoro-benciloxi ) -acético . A una mezcla de (4 -Fluoro-fenil) -metanol (0.6 g, 5.12 mmol) y Bu4N+Cl" (174 mg, 0.512 mmol) en tolueno (100 mi) se añadió una solución NaOH (50%, 100 mi) a 0°C.
Se añadió ter-butil éster del ácido bromo- acético (2.0 g, 10.25 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na20S4, se filtró y el solvente se evaporó al vacio. El residuo se purificó mediante una cromatografía rápida en columna eluída con PE/EtOAc (3/1) para dar ter-butil éster del ácido (4-Fluoro-benciloxi) -acético como un aceite incoloro (1.18 g, 96% de rendimiento) ?? NMR (400 MHz , CDC13): d 7.36-7.31 (m, 2H) , 7.01 (t, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 3.96 (s, 2H) , 1.47 (s, 9H) .
Etapa B; Ácido (4 -Fluoro-benciloxi ) -acético . Una solución de ter-butil éster del ácido (4-Fluoro-benciloxi) -acético (1.1 g, 4.58 mmol) en TFA/DCM (l/l, 30 mi) se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se evaporó al vacío y el residuo se lavó con una mezcla de EtOAc/hexano para dar el ácido (4 -Fluoro-benciloxi) - acético como un sólido, el cual se usó . directamente sin purificación adicional (0.8 g, 94% de rendimiento).
Los siguientes intermidios de ácido carboxílico se sintetizaron a través del procedimiento general que se expone en este Ejemplo. ácido (2-Fluoro-ciclohexiloxi) -acético se usó para la síntesis del compuesto 235 ácido (tetrahidro-piran-4-iloxi) -acético se usó para síntesis del compuesto 259 ácido (S) - (tetrahidro-furan-3-iloxi) -acético se usó para la síntesis del compuesto 251 ácido (2-Fluoro-benciloxi) -acético se usó para la síntesis del compuesto 222 ácido (piridin-4 -ilmetoxi) -acético se usó para la síntesis del compuesto 229 ácido ciclopentiloxi-acético se usó para la síntesis del compuesto 230 ácido (piridin-3-ilmetoxi) -acético se usó para la síntesis del compuesto 233 ácido (3-Fluoro-benciloxi) -acético se usó para la síntesis del compuesto 234 ácido (piridin-2-ilmetoxi) -acético se usó para síntesis del compuesto 281 ácido (Pirazinpiridin-2-ilmetoxi) - acético se usó para la síntesis del compuesto 282 ácido (4-Trifluorometil-piridin-3-ilmetoxi) -acético se usó para la síntesis del compuesto 303 ácido (6-Trifluorometil-piridin-3-iloxi) -acético se usó para la síntesis del compuesto 274 ácido (Piridazin-3-iloxi) -acético se usó para la síntesis del compuesto 273 Ejemplo 24. Síntesis del ácido 3 -Fluoro-piridin-2 -ilamino) -acético. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para las síntesis del compuesto 361, Compuesto 342, Compuesto 333, Compuesto 301 y del Compuesto 379.
Etapa A: Metil áster del ácido (3 -Fluoro-piridin-2 -ilamino) -acético . A una mezcla de solución acuosa de glioxal al 40% (1.5 mi) en MeOH (10 mi) se añadió una pulpa de 3-Fluoro-piridin-2-ilamina (1.17 g, 10.5 mmol) en HC104 (3 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 70 °C por 48 horas. La mezcla resultante se ajustó a pH>8 con solución de NaHC03 saturada después de ser enfriada a temperatura ambiente. La solución básica se extrajo con acetato de etilo (3x10 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante columna rápida para dar el metil éster del ácido (3-Fluoro-piridin-2-ilamino) - acético como un sólido blanco (600 mg, 31% de rendimiento) . XH NMR (400 MHz , CDC13) : d 7.88 (d, 2H, J = 4.8), 7.17 (m, 1H) , 6.59 (m, 1H) , 5.12 (br, 1H) , 4.26 (d, 2H, J = 6.4) , 3.78 (s, 3H) .
Etapa B: Ácido (5 -Fluoro-piridin-2 -ilamino) -acético .
Una mezcla de metil éster del ácido (3-Fluoro-piridin-2-ilamino) -acético (280 mg, 1.5 mmol) en HC1 5 N (5 mi) se calentó a reflujo por 3 horas. La mezcla resultante se evaporó al vacío para dar el ácido (5-Fluoro-piridin-2-ilamino) - acético, el cual se usó directamente sin purificación adicional (300 mg, 97% de rendimiento) . NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.82 (m, 2H) , 7.68 (m, 1H) , 6.75 (m, 1H) , 4.13 (s, 2H) .
Los siguientes ácido carboxílico intermediantes se sintetizaron a través del procedimiento general que se expone en este Ejemplo ácido (5 -Fluoro-piridin-2 -ilamino) -acético (clorhidrato) se usó por el compuesto 287 ácido (piridin-2-ilamino) -acético (clorhidrato) se usó por el compuesto 316 ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 13.65 (br, 2H) , 8.94 1H) , 7.94 (m, 2H) , 7.17 (d, 1H, J = 7.2), 6.91 (t, 1H, 6.4) .
Ejemplo 25. Síntesis de ácido IH-Pirrolo [2 , 3 -b] piridin- 3-il) -acético (clorhidrato). El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del compuesto 276, Compuesto 203 y Compuesto 213.
Etapa A: Etil éeter del ácido oxo- (IH-Pirrolo [2, 3- b]piridin-3-il ) -acético (bb) . A una solución de cloruro de aluminio (28.2 g, 0.212 mol) en DCM (50 mi) se añadió 7-azaindol (aa; 5.0 g, 0.042 mol) en una porción a temperatura ambiente (25°C) bajo N2. Después de lh a temperatura ambiente la mezcla resultante se enfrió a 0°C y una solución de etil éster del ácido cloro-oxo- acético (28.9 g, 0.212 mol) en DCM (20 mi) se añadió gota a gota por lh. Después de agitar 30 min a la misma temperatura, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió etanol (100 mi) gota a gota. Después de un péríodo de 30 min a temperatura ambiente, el solvente se evaporó. DCM (250 mi) y NaHC03 (300 mi) saturada se añadieron, la fase acuosa se extrajo con DCM dos veces, los orgánicos se combinaron, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró para dar producto crudo. El producto crudo se lavó con PE (20 mi) , se filtró y la torta del filtro se secó para dar bb (2.1 g, 23% de rendimiento) como un sólido amarillo. XH NMR (400 MHz , CDC13) : d 12.51 (s, 1H) , 8.77-8.69 (m, 2H) , 8.46-8.44 (m, 1H) , 7.37-7.33 (m, 1H) , 4.49-4.42 (q, 2H) , 1.48-1.43 (t, 3H) ; MS : 219.0 (M+l) +.
Etapa B: etil éster del ácido (ÍH-Pirrolo [2 , 3-b]piridin-3 -il ) -acético (ce). A una mezcla de trietilsilana (2.0 g, 17.2 mmol) en TFA (20 mi) se añadió bb (1.0 g, 4.9 mmol) en una porción a temperatura ambiente. Después de un período de 16 h a 55 °C, el solvente se eliminó y se añadió NaHC03 saturada, seguido por DCM. La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar ce (400 mg, 43% de rendimiento) como un sólido amarillo sin purificación adicional para la próxima Etapa. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 12.81 (s, 1H) , 8.42-8.37 (m, 2H) , 7.45 (s, 1H) , 7.37-7.32 (m, 1H) , 4.18-4.16 (q, 2H) , 3.81 (s, 2H) , 1.28-1.24 (t, 3H) ; MS : 205.0 (M+l) +.
Etapa C: Ácido (IH-Pirrolo [2 , 3-b]piridin-3-il ) -acético (dd) . Una mezcla de ce (0.4 g, 2.1 mmol) y LiOH-H20 (0.35 g, 8.4 mmol) en THF/H20 (10 mi, v/v=l:l) se agitó a temperatura ambiente por 1 h. HC1 4 M acuoso se añadió a 0°C hasta que el pH=5, el solvente se eliminó y el residuo se lavó con metanol, se filtró y la capa orgánica se secó y se concentró para dar crudo dd (400 mg) sin purificación adicional para la próxima Etapa. ? NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 12.06 (s, 1H) , 8.29-8.15 (m, 2H) , 7.45-7.44 (m, 1H) , 7.23-7.18 (m, 1H) , 3.72 (S, 2H) ; MS: 177.1 (M+l) +.
Los siguientes ácido carboxílico reactivos se sintetizaron a través del procedimiento general de este Ej emplo ácido (ÍH-Pirrolo [3 , 2-b] piridin-3-il) -acético se usó para la síntesis del compuesto 275 ácido (IH-Pirrolo [2, 3-c] piridin-3 - il ) -acético se usó para la síntesis del compuesto 276 ácido (IH-Pirrolo [3 , 2-c] piridin-3-il) -acético se usó para la síntesis del compuesto 261 Ejemplo 26. Síntesis del ácido 2-metil-imidazol-l-il) -ácido acético. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del compuesto 176 siguiendo el Esquema 1.
Etapa B o??? Etapa A: Etil éster del ácido (2-metil-imidazol-l-il) -acético. A una solución de 2 -metil-lH-imidazol (20.52 g, 250 mmol) en THF (500 mi) se añadió K2C03 (41.46 g, 300 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 0.5 hora. Se añadió etil éster del ácido bromoacético (27.6 mi, 250 mmol) y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó al vacio. El residuo se purificó mediante una cromatografía rápida en columna eluída con PE/EtOAc (de 20/1 a 3/1) para dar el etil éster del ácido (2-metil-imidazol-l-il) -acético como un aceite incoloro (23.4 g, 56% de rendimiento) . -"? NMR (400 MHz , CDC13) : d 6.93 (s, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.58 (s, 2H) , 4.25 (q, 2H, J = 6.8), 2.35 (s, 3H) , 1.29 (t, 3H, J= 6.8).
Etapa B: Ácido (2-metil-imidazol-l-il) -acético . Una mezcla de etil éster del ácido (2-metil-imidazol-l-il) -acético (23.4 g, 0.14 mol) y NaOH (12 g, 0.3 mol) en una mezcla de H20 (100 mi) , THF (150 mi) y MeOH (150 mi) se agitó por 3 h a temperatura ambiente. Los solventes orgánicos se evaporaron y la solución acuosa resultante se extrajo con 10% MeOH/ DCM. La capa acuosa se acidificó con HC1 conc . a pH=4 y todo solvente se evaporó. El residuo se extrajo con 40% MeOH/DCM y el solvente se evaporó al vacío para dar el ácido (2-metil-imidazol-l-il) - acético como un sólido blanco. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7.45 (d, 1H, J = 1.6), 7.39 (d, 1H, J = 1.6) , 4.75 (s, 2H) , 2.48 (s, 3H) .
Ejemplo 27. Síntesis del ácido 5-Fluoro-piridin-3-ilamino) -acético . El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del Etapa A: Etil éster del ácido Bis- (5-fluoro-piridin-3-ilamíno) -acético . A una solución de 3-amino-5-fluropiridino (2.24 g, 20 mmol) en DMF (30 mi) seco se añadió oxoácido acético etil éster (2.04 g, 40 mmol) en tolueno (30 mi) . HCl/dioxano (3 M, 6.6 mi) se añadió gota a gota más abajo 15°C. La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 70 horas y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se neutralizó with NaHC03 acuosa saturada a pH>8, se extrajo con DCM, se purificó a través de cromatografía en gel de sílice con MeOH/DC (5%) para dar el etil éster del ácido Bis- (5-fluoro-piridin-3-ilamino) -acético (1.0 g, 32% de rendimiento) . ¾ NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 7.99 (s, 2H) , 7.80 (s,2H) , 7.18 (s, 2H, J = 7.2) , 7.02 (d, 2H, J = 12) , 5.63 (m, 1H) , 4.20 (q, 2H, J = 6.8) , 1.53 (t, 3H, J = 6.8) .
Etapa B: Ácido (5-Fluoro-piridin-3-ilamino) -acético (clorhidrato) . Una mezcla de etil éster del ácido Bis- (5-fluoro-piridin-3-ilamino) -acético (1 g, 3.2 mmol) y Pd/C (5%, 0.9 g) en HC1 (6N, 20 mi) se agitó toda la noche bajo H2 atmósfera a temperatura ambiente. La mezcla resultante se basificó con 20% de NaOH acuoso a pH>8 y se extrajo con éter.
La fase acuosa se ajustó a pH=4 y se evaporó hasta secarse bajo presión reducida. El sólido residual se trituró en 20% MeOH/DCM, se filtró y el filtrado se evaporó al vacío para dar el ácido (5-Fluoro-piridin-3-ilamino) -acético (clorhidrato) el cual se usó directamente sin purificación adicional (0.5 g, 74% de rendimiento).
Ejemplo 28. Síntesis del ácido (lH-Indol-3-il) -oxo-acético. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del compuesto 262 siguiendo el Esquema 1.
Etapa A: etil áster del ácido (lH-Indol-3-il ) -oxo-acético. El compuesto del título se sintetizó a través de procedimiento general que se expuso en el Ejemplo 25, Etapa A.
K NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 12.42 (br, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.17 (d, 1H, J = 6.4), 7.57 (d, 1H, J = 6.4), 7.27 (m, 2H) , 4.37 (q, 2H, J = 14, 5.1), 1.35 (t, 3H, J = 5.1) .
Etapa B: ácido (ÍH-Indol -3 -il ) -oxo-acético . A una mezcla de (lH-Indol-3-il) -oxo-ácido acético etil éster (2.66 g, 12.2 mmol) en THF (300 mi) se añadió una solución de NaOH (l.Og, 24.2mmol) en agua (20 mi) . La mezcla de reacción se agitó por 2h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío hasta remover la mayoría de THF. La fase acuosa se acidificó hasta pH=3 con HC1 conc . y después el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto deseado (2.3 g, 100% de rendimiento) . XH MR (400 MHz', DMSO-d6) : d 13.86 (br, 1H) , 12.36 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.17 (d, 1H, J = 6.4) , 7.54 (d, 1H, J = 6.4), 7.27 (m, 2H) , 4.37 (q, 2H, J = 14, 5.1) , 1.35 (t, 3H, J = 5.1) .
Ejemplo 29. Síntesis de etil éster del ácido N-piridin-4-ilmetil-oxalámico. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del compuesto 270 siguiendo el Esquema 1.
Etapa A: Etil éster del ácido N-piridin-4-ilmetil- oxalámico. A una solución de 4 -aminometipiridina (7.5 g, 69.4 mmol) en THF (200 mi) seco se añadió etil clorooxacetato (8.55 mi, 76.3 mmol) y Et3N (14.5 mi) a 0°C. La mezcla se agitó por 3 horas a la misma temperatura y después se concentró. El residuo se diluyó con NaHC03 (100 mi) acuoso saturado, se extrajo con EtOAc (3x45 ral) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El solvente orgánico se evaporó hasta secar para dar el etil éster del ácido N-piridin-4-ilmetil-oxalámico como un aceite marrón (12.6g, 87% de rendimiento) . XH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8.57 m, 2H) , 7.74 (br, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 4.54 (d, 2H, J = 6.4, 14.4), 1.40 (t, 3H, J = 5.1) .
Etapa B: Ácido N-piridin-4-ilmetil-oxalámico . El compuesto del título se sintetizó a través de procedimiento general que se expuso en el Ejemplo 28, Etapa B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.66 (s, 1H) , 8.87 (m, 2H) , 7.93 (m, 2H) , 4.61 (d, 2H, J = 6) .
Ejemplo 30. Síntesis del ácido l-metil-lH-imidazol-2-il) -oxo-acético . El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del compuesto 284 siguiendo el Esquema 1.
Etapa A: etil éster del ácido (1-metil -lH-imidazol -2 -il ) -oxo-acético . A una solución de 1-metilimidazol (2.65g, 32.3mmol) en MeCN (30 mi) se añadió etil clorooxacetato (4.41g, 32.3 mmol) gota a gota a 0°C seguido por Et3N (5.8 mi) . La mezcla de reacción se agitó toda la noche y después se filtró. El filtrado se evaporó hasta secar, se purificó mediante cromatografía rápida eluída con PE/EtOAc (2/1) para dar etil éster del ácido (l-metil-lH-imidazol-2-il) -oxo-acético puro (5.0 g, 85% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 7.31 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 4.47 (q, 2H, J= 6.8), 4.05 (S, 1H) , 1.41 (t, 3H, J = 6.8) Etapa B: Ácido (l-metil-lH-imidazol-2-il) -oxo-acético . El compuesto del título se sintetizó a través de procedimiento general que se expuso en el Ejemplo 28, Etapa B Ejemplo 31. Síntesis del ácido oxo- (ÍH-Pirrolo [3 , 2-c] iridin-3-il) -acético. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del compuesto 269 siguiendo el Esquema 1.
El ácido oxo- (ÍH-Pirrolo [3, 2-c] piridin-3-il) -acético se sintetizó a través de procedimiento general que se expuso en el Ejemplo 25, Etapa C. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 13.71 (br, 1H) , 9.53 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.63 (d, 1H, J = 6.4) , 8.14 (d, 1H, J = 6.4) .
Ejemplo 32. Síntesis del 4 , -Difluoro-ciclohexilamina . El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del compuesto 331, Compuesto 330, Compuesto 378 y Compuesto 373, siguiendo el Esquema 1.
Etapa A: ter-butil éster del ácido (4, 4-Difluoro-ciclohexil) - carbámico. A una solución de ter-butil éster del ácido ( 4 -Oxo-ciclohexil) -carbámico (10 g, 47 mmol) en DCM (50 mi) se añadió DAST (12.8 g, 80 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con una solución de NaHC03, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se re-cristalizó con Et20 y PE a ter-butil éster del ácido (4, 4 -Difluoro-ciclohexil) -carbámico como un sólido (4.0 g, 32% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 6.91-6.89 (d, 1H) , 3.44-3.43 (d, 1H) , 1.99-1.74 (m, 6H) , 1.49-1.36 (m, 11H) .
Etapa B: 4, 4-Difluoro-ciclohexilamina (clorhidrato) . Una mezcla de ter-butil éster del ácido (4 , 4 -Difluoro-ciclohexil) - carbámico (4.0 g, 17 mmol) en Et20/HCl (saturada, 50 mi) se agitó por 3 horas. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó al vacío para dar el 4, 4-Difluoro-ciclohexilamina (clorhidrato) el cual se usó directamente sin purificación adicional (2.0 g, 67% de rendimiento) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.30 (s, 3H) , 3.19-3.18 (s, 1H) , 2.06-1.85 (m, 6H) , 1.65-1.59 (m, 2H) .
Ejemplo 33. Síntesis de 4- (lH-Tetrazol-5-il) -fenilamina . El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del compuesto 285 a través del Esquema 1.
A una solución de 4 -amino-benzonitrilo (2.36 g, 20 mmol) en DMF (20 mi) seco se añadió NaN3 (1.6 g, 30 mmol) y NH4C1 (1.6 g, 30 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con 40 mi de agua y se extrajo con EtOAc (3x30 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó para dar el 4- (lH-Tetrazol-5-il) -fenilamina (1.5 g, 54% de rendimiento). XH NMR (400 MHz , D SO-d6): d 16.26 (s, 1H) , 7.70-7.68 (d, 2H, J = 8.4), 6.70-6.67 (d, 2H, J = 8.4), 5.79-5.76 (s, 2H) .
Ejemplo 34. síntesis de 4- [1,3,4] Oxadiazol-2-il-fenilamina . El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del compuesto 290 a través del Esquema 1 Etapa A: metil ester del ácido 4 -Nitro-benzoico . A una solución de ácido p-nitrobenzoico (8 g, 50 mmol) en MeOH (100 ral) se añadió H2S04 (10 mi) conc . gota a gota. La mezcla de reacción se sometió a refulo toda la noche y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (10 mi) , se lavó con agua, salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y el solvente se concentró para dar el metil éster del ácido 4 -Nitro-benzoico el cual se usó directamente sin purificación adicional (7.2 g, 84% de rendimiento) .
Etapa B: hidrazida del ácido 4-Nitro- benzoico . A una solución de metil éster del ácido 4 -Nitro-benzoico (3.6g, 20mmol) en MeOH (100 mi) se añadió hidrato de hidrazina (2.0 g, 40 mmol) . La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se evaporó al vacío para dar la hidrazida del ácido 4 -Nitro-benzoico el cual se usó directamente sin purificación adicional (2.9 g, 81% de rendimiento) .
Etapa C: 2- (4-Nitro-fenil) - [l,3,4]oxadiazolo . Una mezcla de hidrazida del ácido 4-Nitro- benzoico (1.8 g, 10 mmol) en trietiléster del ácido ortofórmico (30 mi) se sometió a reflujo toda la noche. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se lavó con Et20 para dar 2- (4 -Nitro-fenil) - [1, 3 , 4] oxadiazolo puro (1.2 g, 78% de rendimiento) . NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.60 (s, 1H) , 8.42-8.40 (d, 2H, J =9.2), 8.32-8.30 (d, 2H, J = 8.8).
Etapa D: Para 4- [1,3 ,4]Oxadiazol -2 -il-fenilamina . Una mezcla de 2- (4-Nitro-fenil) - [1, 3 , 4] oxadiazolo (1.2 g, 6 mmol) en MeOH (10 mi) se hidrogenó toda la noche bajo presión atmosférica con 10% Pd/C (400 mg) como un catalizador a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía rápida eluida con PE/EtOAc (de 30/1 a 2/1) para dar 4- [1, 3 , 4] Oxadiazol-2-il-fenilamina puro (0.8 g, 71% de rendimiento). ¾ NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 10.16 (s, 1H) , 8.25-8.23 (d, 2H, J = 9.2), 7.97-7.95 (d, 2H, J = 8.8), 6.09 (S, 2H) .
Ejemplo 35. Síntesis de 4- [1, 2 , 4] Oxadiazol -3 -il-fenilamina . El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del compuesto 291 a través del Esquema 1.
Etapa A: N-hidroxi-4-nitro-benzamidina . Clorhidrato de hidroxilamina (18 g, 200 mol) y K2C03 (5.53 g, 400 mmol) se añadieron A una solución de 4 -Nitro-benzonitrilo (8 g, 55mmol) en EtOH (200 mi) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo toda la noche y la mezcla caliente se filtró. El filtrado se recogió y se concentró al vacío para proporcionar N-hidroxi-4 -nitro-benzamidina el cual se usó directamente sin purificación (9.4 g, 87% de rendimiento) .
Etapa B: Para 3- (4-Nitro-fenil) - [1,2 , 4 ]oxadiazolo . Una mezcla de N-hidroxi-4 -nitro-benzamidina (5.2 g, 30 mmol) en trietil éster del ácido ortofórmico (50 mi) se sometió a reflujo toda la noche. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se lavó con Et20 para dar el 3-(4-Nitro-fenil) - [1 , 2 , 4] oxadiazolo el cual estaba suficientemente puro para usarse directamente (4.6 g, 92% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.87 (s, 1H) , 8.39-8.32 (m, 4H) .
Etapa C: Para 4-[l,2,4]Oxadiazol-3-il-fenilamina. Una mezcla de 3- (4-Nitro-fenil) - [1, 2 , 4] oxadiazolo (2.3 g, 16 mmol) en MeOH (20 mi) se hidrogenó toda la noche bajo presión atmosférica con 10% Pd/C (400 mg) como un catalizador a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía rápida eluída con PE/EtOAc (de 30/1 a 2/1) para dar 4- [1, 2,4] Oxadiazol-3-il-fenilamina puro (1.5 g, 77% de rendimiento) . ?? NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.13 (s, 1H) , 7.68-7.66 (d, 2H, J = 8.4), 6.69-6.67(d, 2H, J = 8.4), 5.95 (s, 2H) .
Ejemplo 36_. Síntesis del 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazina. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del compuesto 202 a través del Esquema 1 Etapa A: Para 4H-Benzo[l,4]oxazin-3-ona . A una mezcla de 2-aminofenol (5.45 g, 49.98 mmol) , TEBA (11.4 g, 50.00 mmol) y NaHC03 (16.8 g, 200.00 mmol) en CHC13 (30 mi) se añadió una solución de 2 -cloroacetil cloruro (8.16 g, 72.21 mmol) en CHC13 (5 mi) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por otra 1 h a la misma temperatura y después se calentó a 55°C por 10 horas con agitación. La mezcla resultante se concentró al vacío y después se añadió 50 mi de agua. El precipitado se recogió, se purificó mediante re-cristalización para dar el 4H-Benzo [1 , 4 ] oxazin- 3 -ona como un sólido blanco (3.6 g, 48% de rendimiento) . 1H NMR (300MHz, DMS0-d6) : d 6.97-6.86 (m, 4H) , 4.55 (s, 2H) .
Etapa B: 3 , 4 -dihidro-2H-benzol1,41oxazina. A una mezcla de LAH (3.6 g, 94.74 mmol) en THF (80 mi) se añadió una solución de 4H-Benzo [1 , 4] oxazin-3 -ona (5.7 g, 38.22 mmol) en THF (21 mi) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a reflujo toda la noche. La mezcla resultante se enfrió a 0°C y después se apagó mediante la adición de 3.6 mi de una solución de H20, seguido por 10.8 mi 15% NaOH. El precipitado se filtró y el solvente se extrajo con EtOAc (2x50 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el 3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]oxazina como un aceite rojo el cual estaba suficientemente puro para usarse directamente (1.5 g , 50% de rendimiento). ?? NMR (300 MHz , DMSO-d6): d 6.67-6.41 (m, 4H) , 5.68 (s, 1H) , 4.11-4.07 (m, 2H) , 3.27-3.24 (m, 2H) .
Ejemplo 37. Síntesis de 3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -fenilamina . El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del compuesto 223 a través del Esquema 1. 3-Bromo-fenilamina (0.83 g, 4.8mmol) se disolvió en 30 mi de tolueno seco con agitación, y se añadió 15 mi de EtOH. Después una solución de Na2C03 (3.3 g, 31.2 mmol) en agua (15 mi) se añadió seguido por 4- (4 , 5-Dimetil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -1-metil-lH-pirazol (1.0 g, 4.8 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.28 g, 0.24 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación durante toda la noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la solución se extrajo con EtOAc (3x30 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04( se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida en gel eluída con PE/EtOAc (de 2/1 a 1/3) para dar 3- (1-metil-lH-pirazpl-4-il) -fenilamina como un sólido blanco (0.56 g, 67% de rendimiento) .
Ejemplo 38. Síntesis del 6, 7 -dihidro- 5H- [1] pirindin-6-ilamina. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del compuesto 318 a través del Esquema 1.
Etapa A : Para (3-hidroximetil-piridin-2-il) -metanol . A una solución de dimetil éster del ácido piridina-2 , 3-di-carboxílico (35 g, 179 mmol) en EtOH (400 mi) se añadió NaHB4 (35 g, 921 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se sometió a reflujo toda la noche y la mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó para dar un producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida eluída con DCM/MeOH/Et3N (de 51/1/0.2 a 100/1/0.5) para dar (3-hidroximetil-piridin-2-il) -metanol puro como un aceite marrón (6 g, 24% de rendimiento). XH NMR (400 MHz, CDC13) : 58.42(d, 1H, J = 4), 7.74(d, 1H, J = 7.6), 7.27-7.22(m, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 4.19 (br, 2H) .
Etapa B: 2, 3 -Bis-Clorometil-piridina . A una mezcla de (3-hidroximetil-piridin-2-il) -metanol (5.5 g, 43 mmol) en DCM (50 mi) se añadió SOC12 (5 mi) a 0°C. La reacción se agitó por 2 horas a 75 °C y después se evaporó al vacío para dar 2 , 3 -Bis-clorometil-piridina (clorhidrato) crudo el cual se usó directamente sin purificación adicional (6 g, 71% de rendimiento). XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 515.86 (br, 0.6H), 8.69(d, 1H) , 7.69-7.66 (m, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 5.02 (s, 2H) .
Etapa C: Para Dietil éster del ácido 5,7-dihidro-[l]pirindina-6,6-di carboxilico. A 100 mi de EtOH se añadió Na (1.6 g, 68 mmol) en porciones. Después el sólido se disolvió, se añadió dietil éster del ácido malónico (4.94 g, 30.86 mmol), seguido por una solución de 2 , 3 -Bis-clorometil-piridina (clorhidrato, 5.4 g, 30.86 mol) en EtOH (100 mi). La mezcla de reacción se sometió a reflujo toda la noche. La mezcla resultante se concentró y se diluyó con agua (100 mi) . Esta mezcla obtenida se extrajo con EtOAc (3x30 mi) y la capa orgánica se lavó con una solución de NaHC03 , salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida eluída con (PE/EtOAc de 50/1 a 10/1) para dar dietil éster del ácido 5 , 7-dihidro- [1] pirindina-6 , 6-dicarboxílico puro como un aceite incoloro. (2.9 g, 35% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz , CDC13) : 58.38 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.09-7.06 (ra, 1H) , 4.25-4.20 (q, 4H) , 3.70 (s, 2H) , 3.60 (s, 2H) , 1.27 (t, 3H) .
Etapa. D: Para ácido 6, 7 -dihidro-5H- [1 Jpirindina- 6-carboxílico . Una mezcla de dietil éster del ácido 5,7-dihidro- [1] irindina- 6 , 6 -dicarboxílico (2 g, 7.6 mmol) en HC1 (200 mi) conc . Se sometió a reflujo por 2 horas y después se evaporó al vacío para dar ácido 6 , 7 -dihidro- 5H- [1] irindina-6 -carboxílico (clorhidrato) crudo como un sólido negro el cual se usó directamente sin purificación adicional 1.6 g, 100% de rendimiento) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 58.64 (d, 1H) , 834 (d, 1H) , 7.76 (m, 1H) , 3.55-3.28 (m, 5H) .
Etapa E: Para ter-butil ester del ácido (6,7-dihidro-5H- [l]pirindin-6-il) -carbámico . A una solución del ácido 6,7-dihidro-5H- [1] pirindina-6-carboxílico (clorhidrato, 0.66 g, 3.32 mmol), Et3N (1.7 g, 16.6 mmol) crudo y t-BuOH (15 mi) en dioxano (15ml) se añadió DPPA (1.05 g, 4.32 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a 100°C y se agitó toda la noche. La mezcla resultante se concentró y se disolvió en EtOAc (50 mi) . La capa orgánica se lavó con NaHC03 , salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida eluída con (PE/EtOAc 5/1) para dar ter-butil éster del ácido (6 , 7-dihidro-5H- [1] irindin-6- il) -carbámico (0.35 g, 35% de rendimiento) . ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 58.28 (d, 1H) , 7.56(d, 1H) , 7.23 (d, 1H) , 7.11 (q, 1H) , 4.24 (m, 1H) , 3.19-3.10 (m, 2 H) , 2.86-2.75 (m, 2H) , 1.39 (s, 9H) .
Etapa F: Para 6,7-dihidro-5H-[l]pirindin-6-ilamina. Una mezcla de ter-butil éster del ácido ( 6 , 7 -dihidro- 5H- [1] pirindin-6-il) -carbámico (0.2 g, 0.85 mmol) en HCl/Et20 (3 M, 5 mi) se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y después se evaporó al vacío para dar el 6, 7 -dihidro- 5H- [1] pirindin- 6 - ilamina (clorhidrato) como un sólido (0.16 g, 100% de rendimiento) . XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : 58.65 (d, 1H) , 8.36(m, 1H) , 7.783 (m, 1H) , 3.66-3.26 (m, 5H) .
Ejemplo 39. Síntesis de ácido 2- (lH-Indol-3-il) - propiónico . El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del compuesto 283 a través del Esquema 1.
Etapa A: Para etil éster del ácido (lH-Indol-3 -il ) - acético. A una solución de ácido (lH-indol-3-il) -acético (5.0 g, 28.6 mmol) en EtOH (50 mi) se añadió SOC12 (6.1 g, 51.4 ramol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a reflujo toda la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó para dar etil éster del ácido (lH-indol-3-il) -acético como un sólido marrón (5.5 g, 95% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8.10 (s, 1H), 7.63-7.61 (d, 1H, ' J=8 Hz), 7.34-7.32 (d, 1H, J=8 Hz) , 7.21-7.11 (m, 3H) , 4.19-4.14 (q, 2H, J=7.2 Hz) , 3.76 (s, 2H) , 1.28-1.24 (t, 2H, J = 7.2) ; MS : 204.1 (M+l) +.
Etapa B: metil éster del ácido 3 -Etoxicarbonilmetil -indol-l-carboxílico . A una solución de etil éster del ácido (lH-Indol-3-il) -acético (5.5 g, 27.1mmol) y TBAI (0.08g, 0.2mmol) en una mezcla de 30% NaOH (80 mi) y DCM (80 mi) se añadió metil cloroformato (3.8 g, 40.6mmol) a - 4°C por 15 minutos. La reacción se agitó a 0°C por 2 h. La mezcla de las dos capas se separó y la capa acuosa se extrajo una vez con DCM. La capa de DCM combinada se lavó con salmuera y se concentró al vacío, se purificó mediante cromatografía rápida eluída con PE/EtOAc (de 20/1 a 15/1) para dar el metil éster del ácido 3 -etoxicarbonilmetil -indol-l-carboxílico como un sólido (5.0 g, 71% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) : d 8.18-8.16 (m, 1H) , 7.60-7.53 (m, 2H) , 7.37-7.25 (m, 2H) , 4.20-4.15 (q, 2H, J = 6.8) , 4.02 (s, 3H) , 3.70 (s, 2H) , 1.28-1.24 (t, 2H, J-=7.2 Hz) ; MS : 262.1 (M+l) +.
Etapa C: Metil éster del ácido 3- (1-etoxicarbonil-etil) -indol-l-carboxílico . A una solución de metil éster del ácido 3-Etoxicarbonilmetil-indol-l-carboxílico (2.0g, 7.7 mmol) en THF (10 mi) seco se añadió LDA (15 mi, en THF, 11.5 mmol) gota a gota a -78°C por 30 min bajo N2. Después la solución se agitó a -78°C por otra 1 h, una solución de yodómetaño (1.6 g, 11.5mmol) en THF (5 mi) seco se añadió gota a gota a -78°C. Después de agitar a -78°C por 1.5 h, La reacción se apagó con una solución de NH4C1 saturada a temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc (2x30 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida eluída wcon PE/EtOAc (20/1) para dar el metil éster del ácido 3- (1-etoxicarbonil-etil) -indol-l-carboxílico como un sólido blanco (0.4 g, 19% de rendimiento) . XH NMR (400 MHz , CDC13) : d 8.18-8.17 (m, 1H) , 7.62-7.55 (m, 2H0, 7.36-7.24 (m, 2H) , 4.18-4.11 (m, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 3.96-3.91 (m, 1H) , 1.61-1.59 (d, 3H) , 1.24-1.20 (t, 2H, J = 7.2); MS : 276.1 (M+l) +.
Etapa D: Ácido 2 - (lH-Indol-3 -il ) -propiónico . A solución de KOH (575 mg, 8.7 mmol) en agua (10 mi) se añadió a una solución de metil éster del ácido 3- (1-etoxicarbonil-etil) -indol-l-carboxílico (400 mg, 1.45 mmol) en metanol (40 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70°C por 1 h y se concentró. El aceite residual se ajustó a pH=l con HC1 (1 M) ac. y el precipitado se filtró. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x, 30 mi) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04/ se filtró y se concentró para dar ácido 2- (lH-Indol-3-il) - propiónico como un aceite claro (250 mg, 89% de rendimiento) . ?? NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.12 (s, 1H) , 10.93 (s, 1H) , 7.56-7.55 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.35-7.33 (d, 1H, J = 8.0), 7.21-7.20 (d, 1H, J"=2.4 Hz) , 7.08-7.05 (t, 1H, J" = 6.8, J = 8.0), 6.99-6.95 (t, 1H, ,7=7.2, J = 7.6) , 3.87-3.85 (m, 1H) , 1.47-1.45 (d, 3H, J = 7.2) ; MS : 190.1 (M+l) +.
Ejemplo 40. Síntesis de ácido indol-l-il- acético. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del compuesto 271 a través del Esquema 1.
Etapa A: ter-Butil éster de ácido indol-l-il-acético . ter-Butil éster del ácido indol-l-il-acético se sintetizó a través de procedimiento general 19 (Etapa A) , excepto por el alcohol que se sustituyó por indol. ¾ NMR (400 MHz, CDC13) : d 7.631 (d, 1H, J = 8) , 7.25-7.21 (m, 2H) , 7.13-7.08 (m, 2H) , 6.55 (d, 1H, J = 3.2) , 4.74 (s, 2H) , 1.43 (s, 9H) .
Etapa B: Ácido indol acético . A una solución agitada de ter-butil éster di ácido indol-l-il acético (2 g, 8.6 mmol) en MeOH (12 mi) se añadió KOH (4 g, 71.4 mmol) y agua (0.4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, y después se diluyó con agua (100 mi) . La mezcla resultante se extrajo con Et20 (25 mi) y la capa orgánica se desechó. La fase acuosa se acidificó a pH 3-4 con HCl (6 N) y se extrajo con Et20 (3x15 mi) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para producir ácido indol-l-il acético, el cual se usó directamente sin purificación adicional (1.2g, 79.7% de rendimiento) .
Ejemplo 41. Síntesis del ácido bencenosulfonilamino -acético. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del Compuesto 10, Compuesto 28 y Compuesto 29 a través del Esquema 1.
Una mezcla de glicina (7.51 g, 100 mmol) y cloruro de bencenesulfonilo (12.9 mi, 100 mmol) en una solución de NaOH (1 M, 272 mi, 272 mmol) se calentó a 70°C por 2 horas. La mezcla resultante se enfrió a 5°C y después se ajustó a pH=6.5. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó al vacío para dar ácido bencenesulfonilamino- acético puro (10.5 g, 48% de rendimiento) . H NMR (300 MHz , H20) : d 7.78 (d, 2H,) , 7.62-7.53 (m, 3H) , 3.69 (s, 2H) .
Ejemplo 42. Síntesis del ácido (4 -ciano- fenilamino) - acético . El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del compuesto 227 y Compuesto 228 a través del Esquema 1.
Una suspensión de 4 -Amino-benzonitrilo (1.0 g, 8.5mmol) y ácido cloro-acético (1.6 g, 16.9 mmol) en agua (30 mi) se sometió a reflujo por 4 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con EtOAc para dar ácido (4- ciano- fenilamino) -acético puro como un sólido blanco (300 mg, 20% de rendimiento) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 12.73 (s, 1H) , 7.47-7.45 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.92 (m, 1H) , 6.65-6.63 (d, 2H, J = 8.8) , 3.91-3.89 (d, 2H, J = 6.0) ; MS : 177.1 (M+l) +.
Ejemplo 43. Síntesis del ácido [1, 2 , 3] triazol-l-il- acético. El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del compuesto 329 a través del Esquema 1.
Etapa A: Bencil éster del ácido [1, 2 , 3] triazol-l-il-acético. Una mezcla de 1H- [1 , 2 , 3] triazol (2.07 g, 30 mmol) , CbzCl (6.9 g, 30 mmol) y DIEA (5.1 mi, 30 mmol) en DCM (40 mi) se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió 150 mi de Et20. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía rápida en columna eluída con DCM/PE (19/1) para dar bencil éster del ácido [1 , 2 , 3] triazol-1- il-acético puro (1 g, 32% de rendimiento) . ? NMR (400 MHz , DMS0-d6) : d 8.16 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.40-7.35 (m, 5H) , 5.54-5.50 (s, 2H) , 5.29-5.10 (d, 2H) .
Etapa B: Ácido [1 , 2 , 3 ] triazol-l-il- acético. Una mezcla de bencil éster del ácido [1, 2 , 3] triazol-l-il-acético (1 g, 4.6 mmol) en MeOH se hidrogenó toda la noche bajo 50 psi de presión con PdOH/C (20%, 92 mg) como un catalizador. El catalizador se filtró y el solvente se concentró al vacío para dar ácido [1, 2, 3] triazol-l-il-acético puro como un sólido el cual se usó directamente sin purificación adicional (560 mg, 95% de rendimiento) . ?? NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 13.37 (s, 1H) , 8.13-8.11 (m, 1H) , 7.77-7.74 (d, 1H) , 5.31-5.23 (d, 2H) .
Ejemplo 44. Síntesis del ácido Benzotriazol-l-il-acético . El compuesto del título se sintetizó siguiendo el Esquema más abajo y se usó para la síntesis del compuesto 205, Compuesto 5, Compuesto 157 y Compuesto 151 a través del Esquema 1 A una solución de ácido cloro acético (2.37 g, 25 mmol) y NaOH (2.0 g, 50 mmol) en H20 se añadió benzotriazol (3.0 g, 25 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo por 2 horas. La mezcla resultante se enfrió a 0°C, ajustada a pH=3 con HC1 (0.5 M) . El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el ácido benzotriazol-l-il-acético el cual estaba suficientemente puro para usarse directamente (3.1 g, 70% de rendimiento). XH NMR (300 MHz , DMS0-d6) : d 8.02 (d, 2H, J = 8.1), 7.74 (d, 1H, J = 8.1), 7.50-7.36 (m, 2H) , 5.35 (s, 3H) .
Ejemplo 45. Preparación del Compuesto 386.
Etapa A: (R)-N-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-aceta ida.
A una solución agitada de ácido D- mandélico (34 g, 223.68 mmol) en DMF (200 mi) se añadió HOBT (45.2g, 335.5 mmol) , EDCI (68.4 g, 357.9 mmol) a 0°C. Se añadió ciclohexilamina (88 g, 894.7 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (500 mi) a la mezcla de reacción más abajo 5°C. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2x1.5 1) y La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna para dar el (R) -N-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetamida (38 g, 73.1% de rendimiento, %ee=100%) . XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) : 57.69-7.67 (m, 1H) , 7.40-7.25 (m , 5H) , 6.07-6.05 (m,lH), 4.87-4.86 (m,lH) , 3.32 (s, 1H) , 1.67-1.53 (m, 5H) , 1.26-1.21 (m, 5H) ; MS : 234.2 (M+l) +.
Etapa B: ciclohexilcarbamoil-fenil-metil áster del ácido (R)- metanosulfónico -. A una solución de (R) -N-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetamida (38 g, 163 mmol) en piridina (100 mi) se añadió MsCl (20.5 g, 179 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por otras 1.5 horas a la misma temperatura después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (200 mi) , se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó al vacío para dar el ciclohexilcarbamoil-fenil-metil éster del ácido (R) -metanosulfónico el cual se usó directamente sin purificación adicional (20 g, 39.4% de rendimiento) . H NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 8.30-8.28 (m, 1H) , 7.54-7.36 (m , 5H) , 5.87 (s,lH) , 3.54 (s# 1H) , 3.18 (s,3H) ,1-76-1.52 (m, 5H) , 1.26-1.09 (m, 5H) ; MS : 312.1 (M+l) + Etapa C: (S) -N-ciclohexil-2- (3-fluoro-fenilamino) -2-fenil-acetamida. Una mezcla de ciclohexilcarbamoil-fenil-metil éster del ácido (R) -metanosulfónico (20 g, 64.3 mmol) , DIEA (24.8 g, 192.9 mmol) y 3 - fluoro- fenilamina (7.13 g, 64.3 mmol) en DMF (80 mi) se calentó a 80 °C por 4 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (150 mi) . La mezcla se extrajo con EtOAc (2x200 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía rápida en columna eluída con DCM/ MeOH (de 20/1 a l/l) para dar (S) "N-ciclohexil-2- (3 - fluoro- fenilamino) -2-fenil-acetamida (6 g, 28.6% de rendimiento, %ee=100%) . ?? NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.27-8.13 (m, 1H) , 7.51-7.00 (m, 6H) , 6.50-6.27 (m,3H) , 4.98 (s,lH), 3.55 (s, 1H) , 1.76-1.50 (m, 5H) , 1.27-1.03 (m, 5H) ; MS : 327.1 (M+l)+.
Etapa D: Compuesto 386. A una mezcla de (S) -N-ciclohexil-2- (3-fluoro-fenilamino) -2-fenil-acetamida (120 mg, 0.37 mmol) y NaHC03 (154 mg, 1.84 mmol) en THF (6 ml) se añadió 2- (tiofen-2-il) acetil cloruro (236 mg, 1.48 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con DCM (3x10 ml) . La capa orgánica combinada se lavó con solución NaHC03 saturada, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (35 mg, 21% de rendimiento, ee% = 99%). ½ NMR (300 MHz, DMSO-dS) : d 8.03-8.00 (d, 1H) , 7.35-7.33 (d, 1H) , 7.14-6.72 (m, 10H) , 6.07 (s, 1H) , 3.59-3.56 (m, 3H) , 1.70-1.55 (m, 5H) , 1.30-0.97 (m, 5H) ; MS: 451.2 (M+l) +.
Ejemplo 46: Preparación de Compuestos 387-389. aaetonitrilo . [ (Tiofen-2-ilmetil) -amino] -o- tolil-acetonitrilo se sintetizó a través de un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 7, Etapa A.
Etapa B: Ácido [( tiofen-2 -ilmetil ) -amino] -o-tolil-acético. Ácido [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -o-tolil- acético se sintetizó a través de un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 7, Etapa B. ?? NMR (300 MHz , DMSO-d6) : d 7.34-7.31 (m, 2H) , 7.08-7.01 (m, 3H) , 9.94-6.85 (m, 2H) , 4.10 (s, 1H) , 3.80-3.64 (m, 2H) , 3.61-3.60 (m, 1H) , 2.31(s, 1H) .
Etapa C: N-ciclohexil-2 -[( tiofen-2 -ilmetil ) -amino] -2 -o-tolil -acetamida . N-ciclohexil-2- [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -2 -o- tolil-acetamida se sintetizó a través de un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 7, Etapa C. 1H NMR (300 MHz , DMSO-d : d 7.84-7.8 2 (d, 1H, J = 10.8), 7.41-7.40 (d, 1H, J = 1.2) , 7.30-7.27 (m, 3H) , 6.95-6.92 (m, 2H) , 4.32-4.30 (d, 1H, J = 8.7) , 3.85-3.82 (m, 2H) , 3.61-3.58 (m, 1H) , 2.88-2.85 (m, 1H) , 2.26(s, 3H) , 1.77-1.52 (m, 5H) , 1.30-1.10 (m, 5H) .
Etapa D: Compuesto 387.
A una mezcla de N-ciclohexil-2- [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -2-o-tolil-acetamida (170 mg, 0.5 mmol) en dioxano (5 mi) se añadió NaHC03 (294 mg, 3.5 mmol) y fenilcloroformato (156 mg, 1 mmol) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo toda la noche y después se apagó con agua (20 mi) después de estar en refrigeración a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3X15 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante TLC (PE/EtOAc = 8/1) para dar el producto deseado (133 mg, 66% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.10-8.08 (d, 1H, J = 7.2), 7.46-7.43 (m, 2H) , 7.30-7.20 (m, 5H) , 7.15-7.10 (m, H) , 6.65-6.63 (m, 1H) , 5.97-5.92 (m, 2H) , 4.92-4.56 (m, 2H) , 3.44-3.34 (m, 1H) , 2.11-2.03 (m, 3H) , 1.78-1.54 (m, 5H) , 1.30-1.56 (m, 5H) ; MS : 463.2 (M+l) +.
Etapa E: Compuesto 388.
Una mezcla de N-ciclohexil-2- [ (tiofen-2-ilmetil) -amino] -2-o-tolil-acetamida (100 mg, 0.29 mmol) e isocianatometil-benceno (69.6 mg, 0.58 mmol) en DMF (2 mi) se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con éter para dar el producto deseado como sólido blanco (63 mg, 46.8% de rendimiento) . ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.80 (d, 1H) , 7.26- 7.07 (m, 10H) , 6.76-6.67 (m, 2H) , 6.40 (d, 1H) , 6.01 (s, 1H) , 4.80 (d, 1H) , 4.45 (d, 1H) , 4.40 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 3.58 (m, 1H) , 2.18 (S, 3H) , 1.75-1.52 (m, 5H) , 1.27-0.98 (m, 5H) ; MS: 476.2 (M+l) +.
Etapa F: Compuesto 389.
Una mezcla de N-ciclohexil-2- [ (tiofen-2-ilmetil) - amino] -2-o-tolil-acetamida (86 mg, 0.25 mmol) , fenil éster del ácido (3-metil-piridin-4-il) -carbámico (114 mg, 0.5 mmol) y DMAP (39 g, 0.32 mmol) en MeCN (4 mi) se calentó a 60 por 10 min y después se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se recogió mediante filtración para dar un producto puro (52 mg, 43% de rendimiento) . 2H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 8.19-8.03 (m, 4H) , 7.65 (d, 1H, J=5.7 Hz) , 7.32 (dd, 1H, J = 4.7, 1.4), 7.24-7.15 (m, 4H) , 6.85-6.82 (m, 2H) , 5.99 (s, 1H) , 5.16 (d, 1H, J = 17.1), 4.57 (d, 1H, J = 16.8) , 3.64-3.61 (m, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 1.84 (s, 3H) , 1.79- 1.52 (m, 5H) , 1.29-1.04 (m, 5H) ; MS : 477.2 (M+l)+ Los siguientes Compuestos se sintetizaron a través de procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 46.
Compuesto 390 XH MR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.22-8.00 (d, 1H, J = 7.2), 7.35-7.31 (m, 5H) , 7.26-7.05 (m, 5H) , 6.60 (s, 1H) , 5.89-5.82 (m, 2H) , 5.27-5.16 (m, 2H) , 4.77-4.30 (m, 2H) , 3.64-3.61 (m, 1H) , 2.03-1.96 (m, 3H, J = 27.2), 1.76-1.53 (m, 5H) , 1.29- 1.10 (m, 5H) ; MS: 477.2 ( +l) +.
Compuesto 391 ? NMR (400 MHZ, CDC13) : d 7.30-6.88 (m, 14H) , 6.02 (s, 1H) , 5.34 (d, 1H) , 5.19 (m, 2H) , 3.86 (m, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 1.93-1.25 (m, 5H) , 1.13-0.91 (m, 5H) ; MS: 457.2 (M+l) +.
Compuesto 392 ½ NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 8.02 (d, 1H) , 7.40-7.33 (m, 4H) , 7.23-7.00 (m, 8H) , 6.89-6.81 (m, 2H) , 6.06(s, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 1.74-1.52 (m, 5H) , 1.29-0.98 (m, 5H) ; MS : 443.2 (M+l) +.
Ejemplo 47; Preparación del Compuesto 393 Etapa A: N-(3-Fluoro-fenil)-C-fenil-metanesulfonamida.
A una solución de 3-Fluoro-fenilamina (1.15 g, 10.4 mmol) y TEA (1.6 g, 31.2 mmol) en DCM (10 mi) se añadió fenil-metanosulfonilo cloruro (1 g, 7 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía para obtener el producto deseado (1 g, 36% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz , CDC13) : d 7.39-7.23 (m, 6H) , 6.94-6.82 (m, 3H) , 6.61 (brs, 1H) , 4.35 (s, 2H) .
Etapa B: N-ciclohexil-2 -hidroxi-2 -o-tolil-acetamida . A la solución agitada de ácido hidroxi-o- tolil-acético (500 mg, 3 mmol) en DMF (5 mi) se añadió HOBt (610 mg, 4.5 mmol) , EDCI (922 mg, 4.8 mmol) a 0°C. Se añadió ciclohexilamina (1.2 g, 12 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente y después se vertió en 20 mi de agua helada. El precipitado se recogió mediante filtración, se secó y se trituró con éter para obtener el producto deseado (300 mg, 40% de rendimiento) .
Etapa C: Compuesto 393 A una solución de trifenilfosfina (110 mg, 0.42 mmol) en THF (6 mi) se añadió DIAD (85 mg, 0.42 mmol) gota a gota a 0°C. Después de que la lechada se forma, se añadió una solución de N-ciclohexil-2-hidroxi-2-o-tolil-acetamida (111 mg, 0.42 mmol) en THF (2 mi), seguido por una solución de N-(3-fluoro-fenil) -C-fenil-metanosulfonamida (62 mg, 0.42 mmol) en THF (2 mi) . La mezcla de reacción se dejó para calentar a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla resultante se concentró y se purificó mediante cromatografía paa obtener el producto deseado (65 mg, 31% de rendimiento) . XH MR (400 MHz, CDC13) : d 7.38-7.05 (m, 10H) , 6.89-6.85 (m, 2H) , 6.70 (d, 1H) , 6.28 (s, 1H) , 5.26 (d, 1H) , 4.90 (d, 1H) , 4.42 (d, 1H) , 3.89 (m, 1H) , 2.49 (s, 3H) , 2.04-1.55 (m, 5H) , 1.42-1.03 (m, 5H) ; MS : 495.2 (M+l) +.
Ejemplo 48: Ensayos In Vitro para inhibidores R132H de IDH1 Los ensayos se realizaron en un volumen de 76 µ? de tampón de ensayo (150 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 20 mM Tris pH 7.5, 0.03% albúmina de suero bovino) como sigue en una placa estándar de 384 -pocilios : A 25 ul de la mezcla del sustrato (8 uM NADPH, 2 mM aKG) , se añadió 1 µ? del Compuesto de prueba en DMSO. La placa se centrifugó brevemente, y después 25 µ? de la mezcla de enzima se añadió (0.2 g/ml IDH1 R132H) seguido por una breve centrifugación y se agitó a 100 RPM. La reacción se incubó por 50 minutos a temperatura ambiente, después 25 µ? de la mezcla de detección (30 µ? resazurina, 36 µg/ml) se añadió y la mezcla se incubó después por 5 minutos a temperatura ambiente. La conversión de resazurina a resorufina se detectó por espectroscopia fluorescente a Ex544 Em590 c/o 590.
Los Compuestos de la Fórmula I que se exponen en la Tabla 1 y los Compuestos que se exponen en la Tabla 2 se probaron en este ensayo y los resultados se exponen más abajo en Tabla 4A y 4B. Como se usó en la Tabla 4A y 4B, "A" se refiere a una actividad inhibidora contra IDH1 R132H con un IC50 = 0.1 µ?; "B" se refiere a una actividad inhibidora contra R132H de IDH1 con una IC50 entre 0.1 µ? y 1 µ?; "C" se refiere a una actividad inhibidora contra R132H de IDH1 con una IC50 entre 1 µ? y 10 µ?; "D" se refiere a una actividad inhibidora contra R132H de IDHl con una IC50 entre 10 µ? y 100 µ?; "E" se refiere a una actividad inhibidora contra R132H de IDHl con una IC50 = 100 µ?.
Tabla 4A. Inhibición IDHl R132H por los Compuestos de la fórmula I Inhibición de R132H de IDH1 por los Ejemplo 49: Ensayos Celulares para inhibidores R132H de IDH1. Las células (HT1080 o U87MG) se cultivaron en frascos T125 en DMEM que contenía 10% FBS , lx penicilina/estreptomicina y 500ug/ral de G418 (presente en las células U87MG solamente) . Estas se cosecharon con tripsina y se sembraron en placas de fondo blanco de 96 pocilios a una densidad de 5000 célula/pocilio en 100 ul/pocillo en DMEM con 10% FBS. No se colocaron células en las columns 1 y 12. Las células se incubaron toda la noche a 37°C en 5% C02. Al siguiente día los compuestos de prueba se prepararon a 2x la concentración final y lOOul se añadieron a cada pocilio de células. La concentración final de DMSO fue 0.2% y los pocilio control de DMSO se colocaron en la fila G. Las placas se colocaron después en el incubador por 48 horas. A las 48 horas, lOOul del medio se eliminó de cada pozo y se analizó por LC-MS para concentraciones de 2-HG. La placa de células se colocó otra vez en el incubador por otras 24 horas. A las 72 horas posteriores a la adición del compuesto, 10 ml/placa del reactivo Cell Titer Glo de Promega se descongeló y mezcló. La placa de células se eliminó del incubador y se dejó equilibrar a temperatura ambiente. Después, lOOul del reactivo Cell Titer Glo de Promega se añadió a cada pocilio del medio. La placa de células se colocó después en un agitador orbital por 10 minutos y después se dejó asentar a temperatura ambiente por 20 minutos. La placa se leyó después por luminiscencia con un tiempo de integración de 500ms.
La IC50 para la inhibición de la producción de 2-HG (concentración del Compuesto de prueba para reducir la producción de 2HG en 50% comparado al control) en estas dos líneas de célula para varios compuestos de la invención se expone en las Tablas 5A (células HT1080) y 5B (células U87MG) más abajo. Como se usó en las Tablas 5A y 5B "A" se refiere a una IC50 para la inhibición de la producción de 2-HG = 0.25 µ?; "B" se refiere a una IC50 para la inhibición de la producción de 2-HG entre 0.25 µ? y 1 µ?; "C" se refiere a una IC50 para la inhibición de la producción de 2-HG entre 1 µ? y 5 µ?; "D" se refiere a una IC50 para la inhibición de la producción de 2-HG > 5 µ?.
Tabla 5A. Inhibición de la producción de 2-HG en células HT1080.
Tabla 5B. Inhibición de la producción de 2-HG en células U87MG

Claims (17)

    NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES
  1. l. Un compuesto de la Fórmula II: (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es un C4-C7 cicloalquilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido en un solo átomo de carbono con 1 a 2 fluoro; R3 se selecciona de 3-fluorofenilo, 3-metilfenilo, 3-clorofenilo, y tien-2-ilmetilo; R4 se selecciona de heterociclilosaturado, -CH heterociclilo, -CH2-heteroarilo, bencilo, -CH (R11) -N (R11) -heteroarilo, -CH (R11) -N (R11) -fenilo, -CH (R11) -N (R11) -heterociclilo, -CH (R11) - (R11) - C(0)CH3; y -CH2-0-heteroarilo, en donde cada R11 es independientemente seleccionado de hidrógeno y metilo; y cada heterociclilo saturado, heterociclilo, fenilo, bencilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido; y R10 se selecciona de metilo, hidrógeno, fluoro, cloro, y bromo , en donde : cuando R1 es ciclopentilo o ciclohexilo, y R3 es tien-2-ilmetilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo, 1H-benzimidazol-l-ilmetilo, lH-indol-3-ilmetilo, o 1H-benzotriazol-l-ilmetilo; cuando R1 es ciclopentilo, R10 es hidrógeno, y R3 es 3-fluorofenilo, 3 -metilfenilo, o 3 -clorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo; cuando R1 es ciclopentilo, R10 es metilo y R3 es 3-fluorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetil o 1H-benzotriazol-l-ilmetilo; cuando RL es ciclopentilo, R10 es fluoro y R3 es 3-metilfenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetil o 1H-benzotriazol- 1- ilmetilo ; cuando R1 es ciclopentilo, R10 es fluoro y R3 es 3-fluorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2-ilmetilo,- cuando R1 es ciclohexilo, R10 es hidrógeno, y R3 es 3-metilfenilo, o 3-clorofenilo, entonces R4 es distinto de tien-2 -ilmetil ; y cuando R1 es ciclohexilo, R10 es hidrógeno, y R3 es 3-fluorofenilo, entonces R4 es distinto de lH-benzotriazol-1-ilmetilo .
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es 3 -fluorofenilo .
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde: R1 se selecciona de ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, 3 , 3-difluorociclobutilo, 4 , , -difluorociclohexilo, y biciclo [2.2.1] heptanilo; y R4 se selecciona de 1- (metilmetoxicarbonilamino) etil , 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-l-ilo, l-etoxicarbonilpiperidin-2-il, l-etoxicarbonilpirrolidin-2-il, lH-benzimidazol-1-ilmetilo, lH-indazol-3 -ilmetilo, indolin-l-ilmetilo, 1H-indol-3-ilmetilo, lH-indol-5-ilmetilo, ÍH-Pirrolo [2 , 3-b] piridina-3-ilmetilo, IH-Pirrolo [3 , 2 -b] piridin-3 -ilmetilo, l-metoxicarbonilpiperidin-2 - il , 1-metoxicarbonilpirrolidin- 2-il, 2-fluoropiridin-3-ilaminometilo, 2-imino-4-fluoropiridin-1-ilmetilo, 2 -metoxifenilaminometilo, 2-metil-lH-benzimidazol-l-ilmetilo, 2-metilimidazol-l-ilmetilo, 2-trifluorometil-lH-imidazol-l-ilo, 3 -cianofenilaminometilo, 3-fluoropiridin-2-ilaminometilo, 3 -metoxifenilaminometilo, 4- (1,3, -oxadiazolo-2-il) fenilaminometilo, 4- (dimetilaminocarboniloxi) fenilmetilo, 4 , 5-dicloroimidazol-l-ilmetilo, 4 -cianofenilaminometilo, 4-fluorofenilaminometilo, 4 -fluoropiridin-2-ilaminometilo, 4-hidroxifenilmetilo, 4-metoxicarbonilmorfolin-3 - il , 4 -metoxicarbonilpiperazin- 1-ilmetilo, 4 -metoxifenilaminometilo, 4-metilcarboniloxifenilmetilo, 5- fluoropiridin-2 -aminometilo , 5-fluoropiridin-2-oximetilo, 6-fluoropiridin-3 -ilaminómetilo, benzomorfolin-4-ilmetilo, me oxicarbonilaminómet metilmetoxicarbonilaminometilo, metilfenilaminómetilo, fenilaminómetilo, piridin-2-oximetilo, piridin-2-ilaminometilo, piridin-2-iloximetilo, piridin-3 -oximetilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, tiazol-4 -ilmetilo, y tien- 2 - ilmetilo .
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de uno cualquier de los compuestos números 104, 126, 135, 140, 150, 155, 160, 161, 165, 173, 185, 186, 197, 198, 201, 202, 203, 210, 212, 213, 217, 218, 227, 228, 237, 240, 247, 253, 260, 265, 271, 272, 275, 276, 287, 288, 289, 290, 291, 293, 297, 301, 306, 307, 311, 313, 314, 316, 320, 321, 322, 331, 334, 341, 344, 348, 351, 356, 359, 361, 366, 378, 381, y 385 de la Tabla 2.
  5. 5. Un método para tratar un cáncer caracterizado porque tiene una mutación R132X IDH1, el método comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula A: farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : V y W son independientemente =0 o CF3 ; R1 se selecciona de C2-C6 alquilo, - (Ci-C3 alquileno) -0- (Ci-C3 alquilo), carbociclilo, - (Ci-C2 alquileno) -(carbociclil) , arilo, - (Ci-C2 alquileno) - (arilo) , - (Ci-C2 alquileno) - (heteroarilo) , y - (Ci-C2 alquileno) - (heterociclilo) ; R2 se selecciona de C4-C8 alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, - (Ci-C4 alquileno) - (arilo) , y -(C!-C4 alquileno) - (heteroarilo) ; R3 se selecciona de C2-C6 alquilo opcionalmente sustituido con =0 o -OH; C2-C6 alquenilo; - (Ci-C3 alquileno) -0- (Ci-C3 alquilo) ; carbociclilo; arilo; heterociclilo; heteroarilo; - (Ci-C2 alquileno) - (carbociclil) ; - ( - 2 alquileno) - (arilo) ; - (Ci-C2 alquileno) - (heterociclilo) ; y - (C!-C2 alquileno) - (heteroarilo) ; R4 se selecciona de -CF3, -CH2-0-CH3( -CH2C1, -CÍR11)-NÍR11) -C(O) -O- (C1-C4 alquilo) y -R5-R6-R7, en donde: R5 se selecciona de un enlace; C1- C3 alquilo lineal o ramificado en donde una unidad de metileno en el alquilo de R5 se reemplaza opcionalmente con -0-, -S-, -S, (0)- o -S(0)2-; y C2-C3 alquenilo o alquinilo; R5 se selecciona de un enlace, -N (R11) -C (0) - , -C(0)- N (R11) - , -N(RX1) -S(0)1-2-, -StOl^-NlR11)-, -NH- , -N(d-C3 alquilo)-, y tetrazolilo; R7es un carbociclilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; R8 se selecciona de hidrógeno y Ci-C alquilo; o R8 y R1 se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclilo de 5-12 miembros; R9 se selecciona de hidrógeno y Ci-C4 alquilo; o R9 y R2 se toman juntos para formar un carbociclilo de 6-12 miembros o un heterociclilo de 5-12 miembros; y cada R11 es independientemente hidrógeno o metilo, en donde cada carbociclilo, arilo, heterociclil o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes .
  6. 6. El método de la reivindicación 5, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula I farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: V y W son independientemente =0 o CF3 ; R1 se selecciona de C2-C6 alquilo, - (Ci-C3 alquileno) -0-(Ci-C3 alquilo), carbociclilo, - (Ci-C2 alquileno) -(carbociclil) , arilo, - (C1-C2 alquileno) - (arilo) , - (C1.-C2 alquileno) - (heteroarilo) , y - (Ci-C2 alquileno) - (heterociclilo) ; R2 se selecciona de C4-C8 alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, - (C1-C4 alquileno) - (arilo) , y - (C1-C4 alquileno) - (heteroarilo) ; R3 se selecciona de C2-C6 alquilo opcionalmente sustituido con =0 o -OH; C2-C6 alquenilo; - (C1-C3 alquileno) -O- (C1-C3 alquil); carbociclilo ; arilo, heterociclilo, heteroarilo, - (Ci-C2 alquileno) - (carbociclilo) , - (Ci-C2 alquileno) - (arilo) , - (Ci-C2 alquileno) - (heterociclilo) , y -(Ci-C2 alquileno) - (heteroarilo) ; R4 se selecciona de -CF3, -CH2-0-CH3 y -R5-R6-R7, en donde : R5 se selecciona de un enlace; C1-C3 alquilo lineal o ramificado en donde una unidad de metileno en el alquilo de R5 se reemplaza opcionalmente con -O-, -S-, -S(O)- o -S(0)2-; y C2-C3 alquenilo o alquinilo; R6 se selecciona de un enlace, -NH-C(O)-, -C(0)-NH-, -NH-S (0)1-2-, -S (O) !-2-??- , y tetrazolilo; R7es un carbociclilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo; R8 se selecciona de hidrógeno y C1-C4 alquilo; o R8 y R1 se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclilo de 5-12 miembros; y R9 se selecciona de hidrógeno y C1-C4 alquilo; o R9 y R2 se toman juntos para formar un carbociclilo de 6-12 miembros o un heterociclilo de 5-12 miembros; o en donde cada carbociclilo, arilo, heterociclil o heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes .
  7. 7. El método de la reivindicación 5, en donde el compuesto es un compuesto de la Fórmula I-c. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 se selecciona de un C4-C7 cicloalquilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido en un solo átomo de v con 1 a 2 fluoro; tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, fenilo, y t-butilo, en donde el fenilo y pirrolidinilo están opcionalmente sustituidos; R2 se selecciona de fenilo, bifenilo, tien-2-ilo, y furanilo, en donde R2 es piperidin-2-il opcionalmente sustituido; y R3 se selecciona de fenilo, bifenilo, piridinilo, tiazolilmetilo, tienilmetilo, ciclohexilo y pirazolilo, en donde cualquier porción fenilo, bifenilo, piridinilo, tiazolilo, tienilo, ciclohexilo o pirazolilo de R3 es piperidin-2-ilo opcionalmente sustituido.
  8. 8. El método de la reivindicación 7, en donde R1 se selecciona de ciclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclobutilo, 3 , 3 -difluorociclobutilo, 4,4,-difluorociclohexilo, biciclo [2.2.1] heptanilo, tertahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-ilo, t-butilo, 2-broraofenilo, 2-metilfenilo, y biciclo [3.1.0] hexan-3-ilo.
  9. 9. El método de la reivindicación 7 u 8, en donde R2 se selecciona de fenilo, 2 -metilfenilo, 2-fluorfenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 2-bromo-5-fluorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2-fluoro-5-metilfenilo, tien-2-il, 4-fluorofenilo, 5-bromofuran-2-il, 3-metiltien-2-il, 2,4,5-trifluorofenilo, 3-fluoro-5-clorofenilo, 2 , 5-difluoro-6-clorofenilo, 3 -clorofenilo, 3 -fluorofenilo, 3 -metilfenilo, 2 , 6 -dimetilfenilo, 3 -bromofenilo, 2-etilfenilo, 2-nitrofenilo, 3' -metoxibifenil-3-il, 2 , 5-dibromo-6-fluorofenilo, 2 -trifluorometilfenilo, -hidoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, y 2-fluoro-5-metoxifenilo .
  10. 10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en donde R3 se selecciona de 3 - fluorofenilo, 3-metilfenilo, 3-clorofenilo, tien-2-ilmetilo, 3- (1-metil-lH-pirazol-4-il) fenilo, l-metil-lH-pirazol-3-il, 4 -clorofenilo, 3-acetilaminofenilo, 3 ' -trifluorometoxi-bifenil-3-il , piridin-3-ilo, 4 -fluorofenilo, tiazol-2-ilmetilo, ciclohexil, 2-metilfenilo, 3-fluoro-4 -metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2 -bromofenilo, fenilo, 3 -bromofenilo, 2-fluorofenilo, 3 -cloro-4 -metilfenilo, 3 - (piriminidin- 5 -il)fenilo, bifenil-3-il, 3 -trifluororaetilfenilo, 3,4-metilenedioxifenilo, 3 , 4 -etilendioxifenilo, 3 -aminofenilo, 3-etilcarbonilaminofenilo, 3 -t-butoxicarbonilaminofenilo, 3-cloro-4-bromofenilo, 4 -metilfenilo, 3-metoxifenilo, 3- (1-metil-lH-pirazol-5-il) fenilo, 3-metoxicarbonilaminofenilo, 3-cetilfenilo, 3- (morfolin-4-il) fenilo, 3 , 4-difluorofenilo, y 3- (4-t-butoxicarbonilpiperazin-l-il) fenilo.
  11. 11. El método de la reivindicación 5, en donde el compuesto es un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4.
  12. 12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se formula en la farmacéutica junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, en donde el sujeto se evalúa para la presencia de un alelo mutante R132X de IDH1 antes de la administración del compuesto .
  14. 14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, en donde el sujeto se evalúa para la presencia de un nivel elevado de 2HG antes de la administración del compuesto .
  15. 15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, en donde la eficacia del tratamiento de cáncer comprende monitorear el nivel de 2HG en un sujeto durante el tratamiento .
  16. 16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, en donde la eficacia del tratamiento de cáncer comprende monitorear el nivel de 2HG en un sujeto después de terminar el tratamiento.
  17. 17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ; y un portador farmacéuticamente acceptable .
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