MX2012012815A - Aplicadores para microagujas. - Google Patents

Abstract

Se describe un aplicador para un arreglo de micro proyección. En una modalidad, el aplicador comprende un elemento de almacenamiento de energía. La aplicación de fuerza provoca que el elemento de almacenamiento de energía comprimido se extienda o haga transición de primera y segunda configuraciones, liberando la energía almacenada para desplegar un miembro de sujeción en la aplicación el cual está configurado para sujetar un arreglo de micro proyecciones. En otra modalidad, el aplicador comprende un elemento de almacenamiento de energía con dos configuraciones estables, una primera configuración estable y una segunda configuración estable. La aplicación de fuerza provoca que el elemento de almacenamiento de energía haga transición de la primera configuración estable de mayor energía a la segunda configuración estable de menor energía, liberando la diferencia en energías de los dos estados para desplegar un miembro de sujeción en la aplicación el cual está configurado para sujetar un arreglo de micro proyecciones.

Description

APLICADORES PARA MICROAGUJAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La materia que se describe en este documento se refiere generalmente a la entrega de medicamentos utilizando microagujas u otras micro proyecciones, y más específicamente a aplicadores para aplicar un arreglo de micro proyecciones al estrato córneo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En los 1970s se propusieron arreglos de microagujas como una forma de administrar medicamentos a través de la piel, por ejemplo en el documento de Patente de los Estados Unidos No. 3,964,482 expirado. Los arreglos de microagujas pueden facilitar el paso de medicamentos a través de la piel humana y otras membranas biológicas en circunstancias donde la administración transdérmica ordinaria es inadecuada. Los arreglos de microagujas también se pueden utilizar para muestrea fluidos que se encuentran en la vecindad de una membrana biológica tal como el fluido intersticial, el cual luego se pone a prueba para la presencia de biomarcadores.

En años recientes se ha vuelto más factible fabricar arreglos de microagujas en una forma que hace su uso extenso financieramente factible. El documento de Patente de los Estados Unidos No. 6,451,240 divulga algunos métodos para la fabricación de arreglos de microagujas. Si los arreglos son lo suficientemente baratos, por ejemplo, éstos se pueden comercializar como dispositivos desechables. Un dispositivo desechable puede ser preferible a uno reutilizable con el fin de evitar la cuestión de que la integridad del dispositivo se vea comprometida por su uso previo y para evitar la necesidad potencial de volver a esterilizar el dispositivo después de cada uso.

Además del costo, integridad y esterilidad, un problema adicional con los arreglos de microagujas es la biodisponibilidad del agente activo. Una inyección intravenosa entrega una cantidad precisa de un agente activo a la circulación. Una inyección subcutánea o intramuscular entrega una cantidad precisa de un agente activo dentro del tejido, pero la cantidad del agente activo entregado a la circulación y la tasa en la que el ingrediente activo se entrega son afectadas por el tipo del tejido circundante, circulación, y posiblemente otros factores. Cuando el medicamento se entrega oralmente, los niveles resultantes de sangre en exhibir variación sustancial entre pacientes debido al metabolismo y otros factores, pero los niveles terapéuticos mínimos se n asegurar para la mayoría de los pacientes, por ejemplo, debido a que la tasa del metabolismo tiene un limite superior y debido a que hay larga experiencia con la absorción de muchos medicamentos a partir de formulaciones orales. Cuando un medicamento se entrega a una piel sin modificar por un parche transdérmico convencional, la derivación de la circulación hepática puede reducir el efecto del metabolismo del hígado en biodisponibilidad . Por el otro lado, con un parche transdérmico convencional, las diferencias en la permeabilidad de la piel son un factor adicional que lleva a diferencias en la biodisponibilidad.

Las microagujas manipulan la permeabilidad de la piel con respecto al agente activo. La variabilidad en la mejora de permeabilidad creada por diferentes aplicaciones de microagujas resultará en variaciones en la tasa de transferencia través de la piel, la cantidad transferida a través de la piel y la biodisponibilidad. La variabilidad de la mejora de permeabilidad de la piel sobre la aplicación de un arreglo de microagujas puede resultar de la aplicación en diferentes pacientes. Existe preocupación particular, desde luego, si la mejora es pequeña en poblaciones de pacientes en particular de tal forma que la administración del medicamento no producirá una dosificación terapéuticamente efectiva (p.ej., niveles adecuados de sangre) en esas poblaciones. También puede surgir surgir preocupación si la mejora es en ocasiones indeseablemente pequeña en un paciente, incluso si en otras ocasiones la mejora es como se espera en ese paciente, dependiendo de los metales de cómo y dónde se aplica el arreglo de microagujas.

Un arreglo típico de microagujas comprende microagujas que se proyectan desde una base de un espesor en particular, el cual puede ser de cualquier forma, por ejemplo cuadrada, rectangular, triangular, o circular. Las microagujas en sí pueden tener una variedad de formas. Mientras un arreglo se podría presionar a mano dentro de la piel, también se ha propuesto utilizar una variedad de dispositivos para sujetar el arreglo de microagujas mientras está siendo aplicado o para facilitar de una forma u otra el proceso de la aplicación del arreglo de microagujas a la piel u otra membrana biológica. Tales dispositivos se pueden denominar ampliamente como "aplicadores" . Los aplicadores pueden, por ejemplo, reducir las variaciones en fuerza, velocidad, y tensión de la piel que ocurren cuando un arreglo de microagujas se presiona a mano en la piel. Las variaciones en fuerza, velocidad y tensión de la piel pueden resultar en variaciones en mejora de permeabilidad.

En algunas aplicaciones de arreglos de microagujas, éstos se pueden aplicar a la piel otra membrana biológica con el fin de formar micro canales y luego se retiran más o menos inmediatamente. En otras aplicaciones, el arreglo de microagu as se puede sujetar en su lugar por un largo periodo de tiempo. El diseño del aplicador puede ser influenciado naturalmente por cuanto se espera que las microagujas permanezcan en su lugar.

Los aplicadores para microagujas que comprenden componentes que tienen dos estados estables han sido descritos en el documento de Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos No. 2008/0183144. La existencia de dos estados estables es una característica que se desea generalmente en un aplicador debido a la diferencia de energía entre los dos estados estables puede permitir que cada uso del aplicador en le una cantidad fija de energía con el fin de provocar la penetración, mejorando la reproductibilidad . Sin embargo, una limitación de este enfoque anterior es que la energía entregada al arreglo de microestructura es tanto limitada como variable. El enfoque anterior dependía de la entrada del usuario tanto para energía como para velocidad, y la variación en la técnica de aplicación tenía un efecto significativo en la capacidad del dispositivo para mejorar la permeabilidad de la piel.

En algunos otros diseños de aplicador del arte actual, el elemento de almacenamiento de energía, tal como un resorte o elemento elástico, puede ejercer fuerzas sobre uno o más componentes de los aplicadores, llevando a distorsión dimensional y plasticidad a través de un periodo extendido de tiempo. Estos efectos son indeseables ya que llevan a variaciones en la geometría del aplicador y una pérdida en la energía elástica almacenada con el tiempo. Por lo tanto, hay una necesidad de un aplicador que tenga elementos de almacenamiento de energía que no ejerzan fuerzas sobre uno o más componentes del aplicador.

En el uso de los arreglos de microagujas, particularmente cuando los arreglos se mantienen en su lugar por un periodo prolongado de tiempo, se pueden emplear los dispositivos para transportar la sustancia de medicamento a la piel. Un dispositivo tal muy simple puede, por ejemplo, comprender un depósito para sustancia líquida o sólida de medicamento la cual se mantiene en contacto con la base, con la sustancia líquida del medicamento fluyendo a través de pequeñas aberturas en la base o por difusión cuando se utiliza la sustancia sólida del medicamento. Otro dispositivo adecuado para entregar la sustancia del medicamento a la piel se describe en el documento de Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos No. 2005/0094526. Aplicadores migratorios se han divulgado en el documento de Solicitud de Patente Publicada de los Estados Unidos No. 2004/0087992. Hay alguna divulgación relacionada con los aplicadores, por ejemplo, en los documentos de Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,537,242, 6,743,211 y 7,087,035.

Hay una necesidad en la materia de aplicadores y dispositivos relacionados adecuados para su uso con los arreglos de microagujas, por ejemplo, con el fin de ayudar en hacer el proceso de entrega de medicamento más amigable con el usuario y uniforme a través de los pacientes y para diferentes aplicaciones para el mismo paciente.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, se proporciona un aplicador para un arreglo de micro proyección. El aplicador comprende un elemento de almacenamiento de energía el cual tiene una primera configuración estable y segunda configuración estable, en donde la aplicación de fuerza puede provocar que el elemento de almacenamiento de energía a la transición de la primera configuración estable a la segunda configuración estable, y en donde la fuerza necesaria para que el elemento de almacenamiento de energía haga transición desde la primera configuración estable a la segunda configuración estable es menor que la fuerza necesaria para que el elemento haga transición desde la segunda configuración estable a la primera configuración estable. El aplicador también comprende un miembro de activación que puede transmitir la fuerza externa al elemento de almacenamiento de energía, un miembro de sujeción de micro proyección conectado al miembro de activación y el cual se activa por el elemento de almacenamiento de energía cuando éste hace transición desde la primera configuración estable a la segunda configuración estable, una cubierta exterior con una abertura dentro de la cual el miembro de activación se ajusta de manera deslizable, y un miembro que hace contacto con la piel que comprende una porción la cual puede estar plana contra la piel, en donde el miembro que hace contacto con la piel se ajusta a la cubierta exterior y hace contacto con el elemento de almacenamiento de energía cuando está en su primera configuración.

En una modalidad, el elemento de almacenamiento de energía tiene un eje de simetría y simetría rotacional de n-pliegues para algún entero n. En otra modalidad, la aplicación de fuerza al elemento de almacenamiento de energía en una dirección de su eje de simetría provoca que éste haga transición desde la primera configuración estable a la segunda configuración estable.

En otra modalidad, un aplicador para un arreglo de micro proyección comprende un alojamiento que tiene una superficie con una abertura alargada que tiene plataformas en lados opuestos de la abertura. Se incluye un miembro de activación que comprende una superficie sobre la cual se puede unir un arreglo de micro proyección, una superficie generalmente en forma de arandela sobre la cual se puede colocar un miembro de almacenamiento de energía, y una superficie capaz de coincidir con las plataformas sobre la abertura del alojamiento y capaz de ajustarse a través de la abertura. Un miembro de almacenamiento de energía está situado entre el miembro de activación y el alojamiento, y un área de contacto con la piel que es generalmente de forma de arandela está conectada al alojamiento. En una modalidad, cuando el miembro de activación coincide con las plataformas en la abertura, el miembro de almacenamiento de energía comprime, y cuando el miembro de activación se mueve dentro de la abertura de tal forma que ya no coincide con las plataformas, el miembro de almacenamiento de energía es libre de expandirse y al hacerlo mueve el miembro de activación.

En una modalidad, el miembro de almacenamiento de energía es de la forma de un resorte ondulado. En otras modalidades, el miembro de almacenamiento de energía tiene un eje rotacional de simetría de n-pliegues de entre 3-22, más preferiblemente 3-18 ó 3-9, y todavía más preferiblemente entre 3-6.

En otra modalidad, el miembro activador se mueve dentro de la cubierta exterior entre una primera posición y una segunda posición, en donde en su primera posición el miembro activador se extiende hacia afuera desde y más allá de una superficie superior de la cubierta exterior.

En otra modalidad, el miembro activador se mueve dentro de la cubierta exterior entre una primera posición y una segunda posición, en donde en su primera posición el miembro activador está empotrado dentro de la cubierta exterior.

En todavía otra modalidad, el arreglo de micro proyección está unido al miembro de sujeción de micro proyección, el arreglo de micro proyección comprende una base, y el nivel de la base del arreglo de micro proyección está por debajo de una superficie de contacto con la piel siguiendo la activación del miembro de activación.

En todavía otra modalidad, el nivel de la base del arreglo de micro proyección por debajo de la superficie de contacto con la piel está entre aproximadamente 0.001 pulgadas a 0.200 pulgadas, más preferiblemente entre aproximadamente 0.001 pulgadas a 0.125 pulgadas, todavía más preferiblemente de aproximadamente 0.030 pulgadas a 0.090 pulgadas .

En otra modalidad, el elemento de almacenamiento de energía está en relación de acoplamiento mecánico con el miembro de sujeción de micro proyección cuando el elemento de almacenamiento de energía está en su primera configuración estable .

En otro aspecto, se proporciona un aplicador para un arreglo de micro proyección. El aplicador comprende (a) un alojamiento que tiene una superficie con una abertura alargada que tiene plataformas en lados opuestos de la abertura; (b) un miembro de activación que comprende una superficie sobre la cual se puede unir arreglo de micro proyección, una superficie generalmente en forma de arandela sobre la cual se puede colocar un miembro de almacenamiento de energía, y una superficie capaz de coincidir con las plataformas de la abertura del alojamiento y capaz de ajustarse a través de la abertura; (c) un miembro de almacenamiento de energía situado entre el miembro de activación y el alojamiento; y (d) un área de contacto con la piel que es generalmente en forma de arandela conectada al alojamiento. Cuando el miembro de activación coincide con las plataformas en la abertura, el miembro de almacenamiento de energía tiene una primera fuerza de energía almacenada, y cuando el miembro de activación se mueve dentro de la abertura de tal forma que ya no coincide con las plataformas, el miembro de almacenamiento de energía libera su energía almacenada y al hacerlo mueve el miembro de activación.

En una modalidad, el miembro de almacenamiento de energía cuando coincide con las plataformas en la abertura tiene una primera fuerza de energía almacenada en virtud de que se comprime.

En y otro aspecto, se proporciona un aplicador. El aplicador comprende (a) alojamiento que tiene un primer miembro con una abertura central y un segundo miembro que tiene una superficie de contacto con la piel; (b) un miembro de activación colocado en la abertura central y que comprende una superficie sobre la cual se puede unir arreglo de micro proyección y una ranura que se extiende circunferencialmente ; y (c) un miembro de almacenamiento de energía que tiene un borde interior y un borde exterior, y situado dentro del alojamiento inicialmente en una primera configuración estable de tal forma que el borde interior está colocado en la ranura y su borde exterior está en contacto con el segundo miembro. La aplicación de fuerza al miembro de activación mueve el miembro de almacenamiento de energía de su primera configuración estable a una segunda configuración estable en donde los el borde exterior ya no está en contacto con el segundo miembro.

En una modalidad, el borde exterior del miembro de almacenamiento de energía en su segunda configuración estable está en contacto con el primer miembro.

En otra modalidad, un arreglo de micro proyección se acopla al miembro de activación, el acoplamiento del miembro de activación y el sujetador de arreglo de micro proyección define la ranura.

En todavía otra modalidad, el miembro de almacenamiento de energía tiene un eje de simetría, una simetría rotacional de n-pliegues para algún entero n, en donde la aplicación de fuerza en una dirección del eje de simetría provoca que el elemento de almacenamiento de energía haga transición de la primera configuración estable a la segunda configuración estable, y en donde la fuerza necesaria para que el elemento de almacenamiento de energía haga transición de la primera configuración estable a la segunda configuración estable es menor que la fuerza necesaria para que el elemento haga transición de la segunda configuración estable a la primera configuración estable.

En todavía otra modalidad, elemento de almacenamiento de energía es de forma generalmente frustocónica con ranuras desde la parte superior del tronco, desde la parte inferior del tronco, o desde ambas.

En otro aspecto, cualquiera de las modalidades del aplicador descritas en este documento además comprende un mecanismo de seguridad para prevenir el movimiento del miembro de activación en una dirección que despliega el arreglo de micro proyección.

En una modalidad, el mecanismo de seguridad comprende una capa protectora sobre el alojamiento del aplicador. En otra modalidad, el mecanismo de seguridad comprende un pasado insertado de manera movible en el miembro de activación en un aplicador .

En otro aspecto, se proporciona un dispositivo que comprende un aplicador de acuerdo con cualquiera de los aspectos y modalidades que se describen en este documento y un arreglo de micro proyección que comprende un agente activo .

En otro aspecto, se proporciona un método para aplicar un arreglo de micro proyección a la una barrera biológica. El método comprende proporcionar un aplicador como se describe en este documento, el aplicador incluye o es capaz de incluir un arreglo de micro proyección. El aplicador es contactado con la barrera biológica, y se activa el miembro de activación del aplicador, para iniciar el movimiento del miembro de almacenamiento de energía desde su primera configuración estable a su segunda configuración estable. El movimiento del miembro de almacenamiento de energía incluye el movimiento del arreglo de micro proyección, directamente o indirectamente, provocando que éste contacte a la fuerza la barrera biológica. En modalidades donde el arreglo de micro proyección comprende un agente terapéutico o profiláctico, el método logra la administración del agente en un sujeto.

Modalidades adicionales del presente método, arreglo de micro proyección, equipo, y similares serán aparentes a partir de la siguiente descripción, dibujos, ejemplos, y reivindicaciones. Como se puede apreciar a partir de la descripción anterior y la siguiente, cada una y todas las características descritas en este documento, y cada una y todas las combinaciones de dos o más de tales características, se incluye dentro del alcance de la presente divulgación provisto de que las características incluidas en la combinación no son mutuamente inconsistentes. Además, cualquier característica o combinación de características se puede excluir específicamente de cualquier modalidad de la presente invención. Aspectos y ventajas adicionales de la presente invención se establecen en la siguiente descripción reivindicaciones, particularmente cuando se consideran en conjunto con los ejemplos y dibujos de acompañamiento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figuras 1A-1C son vistas de un aplicador como se describe en este documento, el aplicador se muestra en las vistas en perspectiva (Figura 1A) , una vista en sección (Figura IB) y una vista en despiece (Figura 1C) .

Las Figuras 1D-1E muestran el aplicador de las Figuras 1A-1C en la vista en perspectiva (Figura ID) y en una vista en sección transversal (Figura 1E) después de la activación de su miembro de activación.

Las Figuras 1F-1T son vistas en perspectiva de modalidades de elementos almacenamiento de energía para su uso en un aplicador como se describe en este documento.

Las Figuras 1U-1V ilustran el movimiento del elemento de almacenamiento de energía entre su primera configuración estable y su segunda configuración estable La Figura 2A representa esquemáticamente, con ciertas dimensiones exageradas por claridad, un aplicador.

La Figura 2B representa esquemáticamente, con ciertas dimensiones exageradas por claridad, un cuarto del miembro de empuje del aplicador de la Figura 2A.

Las Figuras 3A-3B representan esquemáticamente otra modalidad de un aplicador, donde en la Figura 3A se muestra una sección transversal esquemática de una mitad del aplicador, y en la Figura 3B se muestra una vista en perspectiva de un componente particular.

La Figura 4A muestra una vista en despiece de otra modalidad de un aplicador. La Figura 4B muestra una vista en perspectiva del mismo aplicador.

La Figura 5 representa un miembro exterior alternativo para el aplicador de las Figuras 4A-4B.

Las Figuras 6A-6B ilustran un mecanismo de seguridad de una clavija en voladizo para prevenir el despliegue no intencionado de un activador.

Las Figuras 7A-7B ilustran otra modalidad de un mecanismo de seguridad para prevenir el despliegue no intencional de un activador.

Las Figuras 8A-8B ilustran un ejemplo de mecanismos seguridad de orejeta para evitar la activación accidental de un miembro de activación en un aplicador.

Las Figuras 9A-9C ilustran otra modalidad de un mecanismo de seguridad, en donde se muestra una tapa protectora en una posición cerrada (Figura 9A) y en una posición abierta (Figura 9B) , y colocado en lugar de un aplicador (Figura 9C) .

Las Figuras 10A-10B ilustran otra modalidad de un mecanismo de seguridad tipo tapa.

Las Figuras 11A-11B son vistas en perspectiva de un aplicador de acuerdo con todavía otra modalidad, en donde la Figura 11A representa el aplicador en una configuración antes del despliegue o la activación por un usuario, y la Figura 11B representa el mismo aplicador después del despliegue o la activación por un usuario.

Las Figuras 12A-12B son vistas laterales en sección transversal de una primera modalidad de componentes internos de un aplicador de acuerdo con el aplicador de las Figuras 11A-11B, en donde la Figura 12A representa el aplicador en una configuración antes del despliegue o activación por un usuario, y la Figura 12B representa el mismo aplicador después del despliegue o activación por un usuario.

Las Figuras 13A-13B son . vistas laterales en sección transversal de una segunda modalidad de componentes internos de un aplicador de acuerdo con el aplicador de las Figuras 11A-11B, en donde la Figura 13A representa el aplicador en una configuración antes del despliegue o activación por un usuario, y la Figura 13B representa el mismo aplicador después del despliegue o activación por un usuario.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes de describir el presente tema a detalle, se debe entender gue esta invención no está limitada a materiales específicos o estructuras del dispositivo, ya que tales pueden variar. También se debe entender que la terminología que se utiliza en este documento es para el propósito de describir modalidades particulares solamente, y no se pretende que sea limitativa.

Como se utiliza en esta especificación y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referentes tanto singulares como plurales, a menos que el contexto establezca claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un ingrediente activo" incluye una pluralidad de ingredientes activos así como un solo ingrediente activo, la referencia a "una temperatura" incluye una pluralidad de temperaturas así como una sola temperatura, y similares.

Para información referente a las palabras que pueden tener múltiples significados, se hace referencia a The Oxford English Díctionary (2a ed. 1989) y cGraw-Hill Dictionary of Scientific and Technicak Terms (6a ed. 2002), los cuales se incorporan por referencia en este documento. La inclusión de estas referencias no se pretende que implique que cada definición en ellas será necesariamente aplicable aquí, ya que las personas experimentadas en la materia a menudo verían que una definición particular no es de hecho aplicable en el presente contexto.

En esta solicitud, a menudo se hace referencia por conveniencia a "piel" como la membrana biológica que las microagujas penetran. Se entenderá por las personas experimentadas en la materia en la mayoría o todos los casos que los mismos principios inventivos aplican para el uso de microagujas para penetrar otras membranas biológicas tales como, por ejemplo, aquellas que revisten el interior de la boca o membranas biológicas que están expuestas durante cirugía.

En esta solicitud también se hace referencia a "microaguj as" como el tipo de micro saliente o micro proyección que se está empleando. Se entenderá por las personas experimentadas en la materia que en muchos casos aplican los mismos principios inventivos para el uso de otras micro salientes para penetrar la piel u otras membranas biológicas. Otras micro salientes o micro proyecciones pueden incluir, por ejemplo, micro navajas como se describe en el documento de Patente de los Estados Unidos No. 6,219,574 y la solicitud de patente Canadiense No, 2,226,000 cientos 18, y microagujas afiladas como se describe en el documento de Patente de los Estados Unidos No. 6,652,478.

Al discutir los aplicadores de esta invención, el término "hacia abajo" en ocasiones se utiliza para describir la dirección en la cual las micro salientes se presionan dentro de la piel, y "hacia arriba" para describir la dirección opuesta. Sin embargo, aquellos experimentados en la materia entenderán que los aplicadores se pueden utilizar donde las micro salientes se presionan dentro de la piel en un ángulo con la dirección de la gravedad de la tierra o incluso en una dirección contraria a la gravedad de la tierra. En muchos aplicadores de la invención, la energía para presionar las micro salientes se proporciona principalmente por un miembro de almacenamiento de energía y así la eficiencia no se ve muy afectada por la orientación de la piel con relación a la gravedad de la tierra.

Los tamaños de las microagujas y otras micro salientes para su uso con los aplicadores que se describen en este documento serán una función de la tecnología de fabricación y de la aplicación precisa que se pretende (p.ej., el agente activo de será entregado, ya sea que esté contenido en las micro proyecciones, etc.). En general, sin embargo, las microagujas y otras micro salientes que se utilizan en la práctica se puede esperar que tengan una longitud de aproximadamente 20 a 1000 micrones, más preferiblemente de aproximadamente 50 a 750 micrones y más preferiblemente de aproximadamente 100 a 500 micrones. A menudo se deseará que las micro salientes sean lo suficientemente largas para penetrar a través de la capa de estrato córneo de piel en algún punto de acuerdo de aplicación en el cuerpo humano, por ejemplo, el muslo, cadera, brazo, o torso.

El término "arreglo de microagujas" para propósitos de este documento se pretende que denote un acomodo bidimensional o tridimensional de microagujas. El acomodo puede ser regular de acuerdo con un patrón geométrico repetido o puede ser irregular. De manera similar, "arreglo de micro proyecciones" denota un arreglo bidimensional o tridimensional de micro proyecciones.

En un primer aspecto, se proporcionan arreglos de micro proyecciones en los cuales la velocidad en el momento en que el arreglo de micro proyecciones hace contacto con la piel se controla dentro de un rango predeterminado. El aplicador opera cuando un elemento de activación se presiona con una fuerza que está por encima de un umbral. La velocidad de contacto es sustancialmente independiente de la fuerza precisa empleada para presionar el elemento de activación. El aplicador comprende un elemento de almacenamiento de energía.

En un aspecto adicional, se proporciona un método para insertar micro proyecciones en un arreglo de micro proyecciones en la piel u otra barrera biológica. El método comprende colocar un aplicador en contacto con la barrera en la cual se va a insertar el arreglo y operar un elemento de activación que forma parte del aplicador con una fuerza que está por encima de un umbral predeterminado. La velocidad del arreglo de micro proyección y la energía por microestructura al momento de contacto con la piel necesita estar por encima de un umbral y se puede controlar con un rango predeterminado.

Los aplicadores contemplados en este documento tendrán comúnmente dos estados o configuraciones. En el primer estado o configuración, el aplicador tiene el arreglo de micro proyección empotrado. Se espera que este sea el estado del aplicador después de la fabricación y durante el envió y almacenamiento. En el segundo estado o configuración, al que se llega por presionar u operar de otra forma el elemento de activación, el arreglo de micro proyecciones se proyecta modestamente hacia afuera del aplicador.

La velocidad del arreglo de micro proyecciones al momento de contacto con la piel se puede ajusfar, por ejemplo, al variar la cantidad de energía almacenada en el elemento de almacenamiento de energía. Esto se hace, por ejemplo, al controlar el diseño geométrico de los elementos de almacenamiento de energía y las propiedades de los materiales de los cuales está hecho el elemento de almacenamiento de energía. El elemento de almacenamiento de energía puede tener una forma comprimida de la cual, el grado de compresión (p.ej., en una dirección espacial) controla la cantidad de energía almacenada.

Cuando el elemento de almacenamiento de energía se almacena en la forma comprimida, se puede emplear una variedad de mecanismos externos al elemento, pero que forman parte del aplicador, para liberar la compresión y permitir que el elemento se descomprima y por lo tanto libere alguna o toda de su energía.

Alternativamente, el elemento de almacenamiento de energía puede ser biestable en que tiene dos estados estables en los cuales se almacena la energía. Los dos estados pueden tener diferentes energías. La cantidad de energía almacenada puede estar, por ejemplo, en el rango de aproximadamente 0.1 J a 10 J, o en el rango de aproximadamente 0.25 J a 1 J. El elemento de almacenamiento de energía que tiene dos estados y biestables es altamente conveniente debido a que en su estado de mayor energía, el elemento de almacenamiento de energía no ejerce ninguna fuerza significativa sobre los componentes del aplicador, aliviando de esta manera los problemas con la distorsión dimensional y plasticidad que llevan a mantener la misma energía elástica almacenada por un periodo de tiempo extenso. Mantener la misma energía elástica almacenada por un período de tiempo es importante para tener una vida útil en estantes de al menos preferiblemente 6 meses, más preferiblemente 12 meses, y más preferiblemente 24 meses.

La velocidad del arreglo de micro proyección al momento de contacto con la piel puede estar, por ejemplo, dentro del rango de 0.1 m/s a 20 m/s, o dentro del rango de 0.5 m/s a 10 m/s . En general, la energía almacenada puede emplear para mover el arreglo de micro proyección en contacto con la piel así como para superar cualquier fuerza (p.ej., de otros componentes del aplicador) que actúan sobre el arreglo de micro proyección. Además, la energía almacenada se puede emplear para mover otros componentes que, de acuerdo con el diseño del aplicador, también se deben mover mientras el arreglo de micro proyecciones se mueve hacia la piel.

La velocidad del arreglo de micro proyecciones es preferiblemente reproducible . Por ejemplo, la desviación estándar de la velocidad en un número de aplicaciones llevadas a cabo con diferentes aplicadores del mismo diseño o por diferentes personas utilizando el mismo aplicador puede ser de menos de aproximadamente el 10% de la velocidad promedio, menos de aproximadamente el 5%, o menos de aproximadamente el 1%.

Puede ser deseable que el aplicador comprenda uno o más componentes que tengan simetría rotacional alrededor de un eje perpendicular al arreglo de micro proyecciones. Por ejemplo, el aplicador puede comprender componentes que tengan simetría rotacional de n-pliegues (simetría bajo rotaciones de 360/n grados), para algún entero n > 1, por ejemplo n = 2, 3, 4, 5, ó 6. Para dar un ejemplo, el broche que se representa en la Figura 3B, un componente de un aplicador descrito en este documento, tiene simetría rotacional de 3-pliegues.

Puede ser deseable que el elemento de almacenamiento de energía esté en relación de acoplamiento mecánico con el arreglo de micro proyecciones o un miembro que sujeta el arreglo en todo momento. Un diseño alternativo, sin embargo, permitiría que el elemento de almacenamiento de energía no esté acoplado al arreglo de micro proyecciones durante el estado almacenado del aplicador pero solamente entre en contacto con el arreglo o un miembro que sujeta el arreglo durante el proceso de activación. Tal contacto puede ocurrir en una velocidad distinta de cero, aunque es deseable que esta velocidad distinta de cero sea baja, por ejemplo por debajo de aproximadamente 0.1 cm/s, o por debajo de aproximadamente 0.25 cm/s o por debajo de aproximadamente 1 cm/s.

Después del contacto del arreglo de microagujas con la piel u otra barrera, puede haber un modesto rebote del arreglo contra la piel dado que la piel tiene propiedades elásticas. El arreglo de microagujas se puede entonces asentar, presionado por el aplicador, en la piel en un nivel que está modestamente por debajo del nivel original de la piel. La fuerza con la cual se presiona el arreglo de micro proyecciones en la piel puede estar como por ejemplo, entre aproximadamente 0.1 y 10 N/cm2. El nivel de la base del arreglo de micro proyecciones por debajo de la piel es de aproximadamente 0.00254 cm (0.001 pulgadas) o más, y en otras modalidades está entre aproximadamente 1/16 pulgadas (0.0625 pulgadas ó 0.159 cm) y 3/16 pulgadas (0.188 pulgadas ó 0.476 cm) , o entre aproximadamente 1/16 pulgadas (0.0625 pulgadas ó 0.159 cm) a 1/8 pulgadas (0.125 pulgadas ó 0.318 cm) .

En un acomodo común donde se emplea un dispositivo de almacenamiento de energía comprimido, el aplicador tiene un miembro primario, el cual se contacta con la piel cuando el aplicador se va a utilizar. El arreglo de micro proyecciones está unido a un miembro de retención que sujeta el dispositivo de almacenamiento de energía en compresión. El miembro de retención se sostiene en su lugar mediante un mecanismo flexible. El mecanismo de activación provoca que el mecanismo flexible se desplace o deforme elásticamente de tal forma que el miembro de retención deja de estar restringido. El dispositivo de almacenamiento de energía es libre de expandirse o de moverse entre la primera y segunda configuraciones, moviendo el miembro de retención, y luego el arreglo de micro proyección se desplaza hacia la piel.

Ahora en cuanto a los dibujos, las Figuras 1A-1C representan varias vistas de un acomodo posible de un aplicador 10. El aplicador comprende un elemento de contacto con la piel 12 el cual tiene una abertura 14 en su centro, y, en esta modalidad, tiene simetría rotacional completa. El elemento de contacto con la piel 12 coincide con un alojamiento de aplicador 16 el cual, en esta modalidad, también tiene simetría rotacional completa y está fabricado de un material rígido (p.ej., un material polimérico, polimérico lleno, compuesto, o de metal) el cual preferiblemente no se flexiona visiblemente durante la operación del dispositivo. Se apreciará que el alojamiento también puede ser semirrígido, semi-flexible , o flexible, si se desea. El alojamiento 16 tiene una abertura 18 en la parte superior, a través de la cual se ajusta de manera deslizable un miembro de activación 20. Como se observa mejor en la Figura IB, un sujetador 24, conectado a una superficie inferior 22 del miembro de activación 20, el cual sujeta un arreglo de micro proyecciones (el cual no se muestra en las Figuras 1A-1C) . Cuando la superficie inferior 22 y la superficie superior del sujetador 24 están en contacto, se define una ranura 26 la cual nuevamente tiene simetría rotacional completa. Un miembro de almacenamiento de energía biestable 28 que tiene una forma aproximadamente frustoconica tiene un borde interior 30 posicionado dentro de la ranura 26. El miembro de almacenamiento de energía de esta modalidad se denomina en este documento como "resorte ranurado", descrito a mayor detalle en lo que sigue.

Las Figuras 1D-1E ilustran el aplicador después de la activación del miembro de activación 20. El alojamiento 16 y su porción inferior con el elemento de contacto con la piel 12 se muestran en la Figura ID. Cuando el miembro de activación 20 no está visible debido a que ha sido deprimido y está completamente retenido dentro del alojamiento. Más allá del elemento de contacto con la piel 12 se extiende la superficie inferior del miembro de activación sobre la cual se sujeta un arreglo de micro proyecciones. La Figura 1E es una vista en sección transversal tomada a lo largo de la linea A-A en la Figura ID, donde está visible el miembro de activación contenido dentro del alojamiento. También visible es la configuración del miembro de resorte ranurados 28 donde su borde interior 30 está en una segunda posición relativa a su posición antes de la activación, como se representa en la Figura IB. Específicamente, el borde interior 30 del miembro de almacenamiento de energía está en un plano horizontal que se acerca o aproxima al plano horizontal del borde del resorte ranurado antes del uso. Esta transición de inversión del elemento de resorte se describe a mayor detalle más adelante.

Los materiales de los cuales son fabricados los componentes del aplicador se pueden seleccionar de una amplia variedad conocida por los artesanos experimentados. Por ejemplo, un material de polímero lleno es adecuado para la fabricación de la cubierta exterior, el miembro de activación y/o el miembro de sujeción de la micro proyección. Un artesano experimentado entenderá las diferentes propiedades del material que serán consideradas cuando se seleccione un material adecuado para cada parte de componente.

Las Figuras 1F-1G son vistas en perspectiva de los diferentes modalidades de los miembros de almacenamiento de energía para su uso en un aplicador como se describe en este documento, tal como se representa en las Figuras 1F-1G. El miembro de almacenamiento de energía 40 de la Figura 1F está sustancialmente en la forma de una arandela, y más específicamente aproximadamente una forma frustocónica . El anillo interior 42 del miembro y el anillo exterior 44 del miembro definen una región de disco. Las ranuras inferiores, tal como las ranuras inferiores 52, 54, se cortan del anillo exterior 44 en la región de disco. Las ranuras superiores e inferiores están desfasadas entre ellas, de tal forma que una ranura inferior está posicionada entre ranuras superiores adyacentes, y viceversa. Las ranuras sirven para reducir la deformación del material durante su movimiento entre su primera y segunda configuraciones estables, como será descrito.

La Figura 1G ilustra una modalidad alternativa del miembro de almacenamiento de energía 60. El miembro de almacenamiento de energía 60 de la Figura 1G está sustancialmente en la forma de una arandela, y más específicamente una forma frustocónica . El anillo interior 62 del miembro y el anillo exterior 64 del miembro definen una región de disco 66. Una pluralidad de ranuras, tal como las ranuras 68, 70, se cortan en la región de disco. Las ranuras sirven para reducir la deformación del material durante su movimiento entre su primera y segunda configuraciones estables, como será descrito.

Los miembros de almacenamiento de energía del presente aplicador son movibles entre la primera y segunda configuraciones estables. En la primera configuración estable, el borde interior (o anillo) del miembro de almacenamiento de energía está en un primer plano horizontal 72 y el borde exterior (o anillo) del miembro de almacenamiento de energía está en un segundo plano horizontal 74 que está más abajo que el primer plano horizontal, como se representa en las Figuras 1U-1V. La aplicación de fuerza al miembro de almacenamiento de energía provoca el movimiento a una segunda configuración estable, donde el borde interior del miembro de almacenamiento de energía se acerca al segundo plano horizontal y el borde exterior del miembro de almacenamiento de energías se acerca al primer plano horizontal. En un sentido, las posiciones relativas del anillo interior y el anillo exterior se invierten mientras se el miembro hace transición de una primera configuración estable a una segunda configuración estable, y de regreso. En una modalidad, la fuerza para el movimiento de la primera configuración estable a la segunda configuración estable es menor que la fuerza necesaria para mover el miembro de la segunda configuración estable a la primera configuración estable. En una modalidad, una fuerza de al menos 10% mayor, preferiblemente 20% mayor, todavía más preferiblemente 30% mayor es necesaria para hacer transición del miembro de su segunda configuración estable a su primera configuración estable.

En una modalidad preferida, el miembro de almacenamiento de energía como un eje de simetría con una simetría rotacional de n-pliegues para n, donde n es un entero de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ó 20. En una modalidad preferida, n está entre 3-18, preferiblemente entre 3-12, todavía más preferiblemente entre 3-9. A manera de ejemplo, la modalidad del resorte ranurado de la Figura 1G tiene un eje de simetría con una simetría rotacional de 9-pliegues. El miembro de almacenamiento de energía es estable en su primera y segunda configuraciones, en donde estable intenta que el miembro no a la transición entre la primera y segunda configuraciones excepto con la aplicación de fuerza externa. Como se mencionó anteriormente, en una modalidad preferida, la fuerza para mover de una segunda configuración a una primera configuración es diferente, p.ej., mayor, que la fuerza necesaria para mover de una primera configuración a una segunda configuración.

Un artesano experimentado apreciará la amplia variedad de miembros de almacenamiento de energía serían adecuados para su uso, y ejemplos se ilustran en las Figuras 1H-1T. Las modalidades que se muestran, con excepción de las Figuras IR y 1S, tienen un eje de simetría. Varias de las modalidades tienen una simetría rotacional de 9-pliegues, por ejemplo, las modalidades de las Figuras 1K y 1L. Otras modalidades tienen una simetría rotacional del 6-pliegues, por ejemplo, las modalidades de las Figuras 1H, 1J, 1M y IT. Se debe entender que se pueden utilizar otras formas similares, incluyendo pero no limitado a otras formas axisimétricas , para crear un miembro de almacenamiento de energía con dos configuraciones estables. Además, se pueden utilizar formas no simétricas para crear un miembro de almacenamiento de energía con dos configuraciones estables. Se debe entender que la presencia o ausencia, tamaño, forma, y configuración de cualquier ranura o corte en el miembro de almacenamiento de energía se pueden alterar para permitir que el miembro de almacenamiento de energía tenga dos configuraciones estables. También se debe entender que el miembro de almacenamiento de energía puede comprender una pluralidad de miembros de almacenamiento de energía individuales que pueden o no ser idénticos en tamaño, forma, y material. El uso de una pluralidad de miembros de almacenamiento de energía individuales es útil para permitir la alteración de la velocidad, energía, fuerza de activación, u otras características de desempeño del aplicador en formas que no se podrían conseguir con un solo miembro de almacenamiento de energía .

En operación, y con referencia nuevamente a las Figuras 1A-1E, un aplicador que comprende un elemento de almacenamiento de energía se coloca en contacto con la piel de tal forma que el miembro de contacto con la piel 12 está directamente sobre el estrato córneo y, opcionalmente, adherido a la piel por medio de adhesivo colocado en el elemento 12. El elemento de almacenamiento de energía está en una primera configuración estable y es movible a una segunda configuración estable por la aplicación de fuerza. El miembro de activación 20 se presiona hacia abajo, en la dirección de la flecha 32. Esto provoca que el miembro de activación 20 se mueva hacia abajo, acoplando el borde interior 30 del miembro de almacenamiento de energía 28, y aplicando la fuerza más tarea para mover el miembro de almacenamiento de energía a su segunda configuración estable, en donde el borde interior 30 del miembro se acerca al plano horizontal previamente definido por el borde exterior del miembro (p.ej., Figuras 1E-1F) . Como resultado del movimiento del miembro de almacenamiento de energía, un micro arreglo en contacto con el sujetador 24 entra en contacto a la fuerza con la piel.

Proceso de inversión del miembro de almacenamiento de energía puede ser muy rápido, aparentando por ejemplo ser instantáneo para el ojo humano. Puede durar, por ejemplo, no más de aproximadamente 10 ms, no más de aproximadamente 30 ms, o no más de 100 ms, o no más de ½ segundos. La forma que asume el miembro de almacenamiento de energía después de la inversión puede ser el reflejo de la forma original un plano.

El material del cual se fabrica el miembro de almacenamiento de energía es variable, y un artesano experimentado apreciará que se selecciona con base en diferentes consideraciones de diseño, incluyendo vida de almacenamiento y fuerza de aplicación deseada, que desde luego también dependerá de la configuración del miembro. Materiales ejemplares incluyen metales, aleaciones, plásticos, y ejemplos específicos incluyen acero inoxidable y termoplásticos .

La Figura 2A representa esquemáticamente en sección transversal, con ciertas dimensiones exageradas para énfasis, otra modalidad de un aplicador antes de la activación. El aplicador 100 comprende tres miembros principales, un activador 102, un alojamiento 104, y un miembro de empuje 106. El alojamiento 104 comprende un borde distal 108 contorneado para contacto con la piel 110. El alojamiento 104 también tiene al menos dos proyecciones que se extienden desde su superficie circunferencial interior, tal como las proyecciones 112, 114. En otras modalidades, el número de proyecciones es 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más. Cada proyección coincide con una proyección de empare amiento que se extiende desde el miembro de empuje 106, donde la Figura 2A muestra la proyección de emparejamiento 116 que coincide con la proyección 112. Colectivamente, las proyecciones sujetan el miembro de empuje 106 y resisten la fuerza de un resorte 118 que tiende a empujar el miembro de empuje 106 hacia abajo. El miembro 106 tiene una superficie de base plana 120 sobre la cual se puede fijar o se fija el arreglo de micro proyecciones 122.

Con el fin de provocar que el miembro 106 y el arreglo de micro proyecciones 122 unido se conduzcan hacia la piel 110, es necesario desalojar el miembro 106 de las proyecciones tal como 112 y 114. Con el fin de hacer eso, se utiliza el miembro de activación 102. Este contiene por cada una de las proyecciones tales como 112 y 114 una/, tal como las barras 124, 126. La barra al presionar hacia abajo sobre las proyecciones de emparejamiento provoca que la proyección se flexione hacia adentro y se escape el contacto con su proyección de emparejamiento, tal como las proyecciones de emparejamiento 112, 114. Al haberse movido pasando esas proyecciones, el miembro 106 ya no está sujeto por ellas, y el resorte 118 está libre para liberar su energía con el fin de mover el miembro 106 hacia abajo.

La estructura del miembro 106 se explica adicionalmente por la Figura 2B, la cual representa esquemáticamente un cuarto del miembro 106. Se observa que este cuarto tiene una base 130, una pared 132, una columna central 134 y una proyección 136, la cual está diseñada para acoplarse con una proyección en el alojamiento del aplicador, tal como la proyección 112 que se observa en la Figura 2A.

En las Figuras 2A-2B, como se indicó anteriormente, las dimensiones están exageradas por claridad. En realidad las proyecciones en los miembros 104 y 106 pueden ser más pequeñas que lo que se representa en las figuras para no requerir una gran flexión hacia adentro cuando el miembro de activación 102 se presiona hacia abajo. Se esperaría que los tres miembros 102, 104 y 106 estuvieran compuestos principalmente de polímeros flexibles o polímeros rígidos (incluyendo polímeros reforzados) . Materiales posibles incluyen policarbonato, politeretercetona (PEEK) , polietileno, polipropileno, tereftalato de polietileno, u otro material polimérico. Los llenadores agregados al .polímero durante la fabricación pueden incluir fibras de vidrio, fibras Kevlar, fibra de aramida, fibras de metal fibra de carbono u otro material llenado polimérico. Estos materiales llenadores sirven para el propósito de llevar cargas adicionales dentro de la matriz polimérica de tal forma que la carga mecánica experimentada por el polímero en las partes del aplicador se distribuya entre el mismo polímero, y el llenador. El uso de llenadores en el polímero reduce la distorsión dimensional en las partes del aplicador si experimentan cualquier carga mecánica. El polímero y los llenadores también minimizan la plasticidad debido a menor fuerza experimentada por el mismo polímero. Al reducir la distorsión dimensional y plasticidad se lleva a mantener la misma energía elástica almacenada por un período extendido un tiempo. Al mantener la misma energía elástica almacenada a través de un periodo de tiempo es importante para tener una vida en estante extendida o preferiblemente al menos 6 meses, más preferiblemente 12 meses, y más preferiblemente 24 meses. Estos materiales y características descritas en este documento también se pueden utilizar para otras partes del aplicador para incrementar la resistencia mecánica y estabilidad, y reducir la distorsión dimensional y plasticidad .

Son posibles muchas variaciones en la Figura 2A. Por ejemplo, se podría variar el número n de proyecciones como 112 y 114 alrededor de la periferia interior del miembro 104. Generalmente se esperaría que estuvieran colocadas en posiciones 360/n de separación, pero se podría desear espaciar las más estrechamente en algunos casos, por ejemplo con cuatro proyecciones en 0 grados, 80 grados, 180 grados, y 260 grados.

El borde de contacto con la piel 108 del alojamiento 104 podría está provisto con una parrilla de tal forma que el área que hace contacto con la piel es más extensiva. El borde de contacto con la piel podría estar provisto con un adhesivo, que a su vez estaría en almacenamiento convenientemente cubierto por un revestimiento opcional de liberación .

En el dispositivo de las Figuras 2A-2B, la energía necesaria para activar es aquella requerida para flexionar hacia adentro las proyecciones, tal como las proyecciones 116 (Figura 2A) ó 136 (Figura 2B) del miembro 106. Esta energía depende de sus dimensiones precisas y las características del material (p.ej., módulo de Young) del material del cual están hechas. Si esta presión fuera lo suficientemente baja que la activación inadvertida fuera una posibilidad, podría ser deseable colocar algún tipo de resorte u objeto similar al resorte entre el miembro de activación y el miembro de empuje, de tal forma que se deba suministrar una energía necesaria para deformar este objeto antes de que la activación pueda ocurrir. El uso de tal objeto permite que la fuerza de entrada del usuario se establezca en un nivel adecuado para la población objetivo sin imponer limitaciones en la energía almacenada en el resorte que se utiliza para impulsar el arreglo de microagujas.

En variantes adicionales sobre el diseño de las Figuras 2A-2B es posible utilizar características además de o diferentes de las proyecciones para sujetar un miembro de empuje y resorte en su lugar antes de la activación. Un diseño de este tipo se representa en las Figuras 3A-3B.

En la Figura 3A, la cual es una sección transversal esquemática, está un miembro 164 el cual hace contacto con la piel. Un broche 168 está acoplado con el miembro 164, lo que también se representa en perspectiva en la Figura 3B. El broche 168 tiene un cierto número de proyecciones hacia afuera, tal como la proyección 172. En la modalidad que se muestra, hay tres de esas proyecciones hacia afuera. Estas proyecciones hacia afuera se pueden flexionar generalmente en una dirección aproximadamente radial hacia el centro del broche 168. Estas proyecciones hacia afuera se ajustan en las aberturas en el miembro 164 como se muestra en la Figura 3A. Por debajo del miembro 164 hay un miembro adicional 166 que sujeta un arreglo de micro proyecciones (el cual no se muestra en la figura) . Entre los miembros 164 y 166 está un resorte 170. El resorte 170 sirve como un miembro de almacenamiento de energía. Éste tiende a empujar el miembro 166 hacia abajo. Sin embargo, está restringido por las proyecciones como 172 del broche 168.

Un miembro de activación 160 está en contacto con el broche 168. Éste tiene aberturas como 162, una para cada una de las proyecciones hacia afuera como 172. Las porciones inferiores de estas aberturas como 162 tienen una superficie contra la cual las proyecciones como 172 presionan durante el almacenamiento. Sin embargo, cuando el miembro de activación 160 se empuja hacia abajo, eventualmente las proyecciones como 172 se habilitan para flexionar hacia afuera, liberando el miembro 166 y permitiendo que el resorte 170 presione el miembro 166 para abajo hacia la piel.

Se pueden utilizar resortes de diferentes tipos (no mostrados en la Figura 3A) para establecer una fuerza mínima que es necesario para empujar hacia abajo el miembro 160 y activar el aplicador. Tales resortes pueden, por ejemplo, estar ubicados entre la superficie superior del miembro 164 y la superficie inferior (interior) del miembro de activación 160.

El broche 168 puede estar hecho de metal, mientras que el resto del aplicador estar hecho de polímeros adecuados. Al hacer el broche de metal, la pared vertical del alojamiento puede estar hecho más delgada, una sección gruesa en esa pared que no es necesaria para evitar la plasticidad. Como se puede observar a partir de la descripción anterior, las proyecciones 172 en esta modalidad se extienden más hacia afuera que la posición que se muestra en la Figura 3A, de tal forma que se requiere alguna fuerza para empujar las lo suficiente para ajustarse a la parte inferior de la abertura 162 en el alojamiento 160 como se muestra en la Figura 3A.

Las Figuras 4A-4B divulgan esquemáticamente otra modalidad de un aplicador 180, mostrado completamente ensamblado en la Figura 4A y en vista en despiece en la Figura 4B. Un alojamiento exterior 182 está separados por un miembro de almacenamiento de energía 183 de un miembro de sujeción de micro proyecciones 184 que sujeta un arreglo de micro proyecciones (no mostrado en la figura) . En esta modalidad, el miembro de almacenamiento de energía está en la forma de un resorte ondulado, como se ilustra en la Figura 4B. Un resorte ondulado se prefiere en algunas modalidades sobre otros tipos de resortes compresivos debido a su tamaño pequeño cuando está comprimido, lo que es de valor para un dispositivo desechable. Se debe entender que otros resortes compresivos también son adecuados y que el aplicador de esta modalidad no está limitado a un resorte ondulado. En almacenamiento, el miembro de sujeción de micro proyecciones 184 se sujeta en su lugar por dos plataformas en el alojamiento 182, tal como la plataforma 196, contra la cual se acopla un miembro de proyección, tal como los miembros 185, 187 en el miembro 184. Cuando se desea activar el dispositivo, un usuario gira el miembro 184 (p.ej., con el pulgar y dedo índice agarrando los miembros de proyección 185, 187) de tal forma que ya no esté sobre las plataformas y restringido por ellas. Cuando ocurre ese giro, el miembro 184 se mueve hacia abajo presionando las micro proyecciones contra la piel.

El aplicador de las Figuras 4A-4B está además provisto con un conjunto de componentes para adaptarse a la piel, en este caso un adaptador 190, un anillo de ajuste 186, y un extensor 188. Este extensor tiene la misma función que el reborde que se proyecta hacia afuera que se observa en la Figura 3A como parte del miembro 164. Además, la Figura 4A muestra un adhesivo 192 y un revestimiento de liberación 194. Estos tipos de componentes también se pueden utilizar en conjunto con otros aplicadores descritos en este documento. El aplicador de las Figuras 4A-4B también incluye una característica de seguridad opcional, en esta modalidad en la forma de una clavija 197 que está insertada de manera removible a través de una cavidad en el miembro de sujeción de micro proyecciones 184 antes del uso. Para habilitar el aplicador para su activación, un usuario jala la clavija 197 de su posición de retención como se muestra en la Figura 4A para permitir que un usuario active el aplicador mediante el movimiento de giro descrito anteriormente.

En una modalidad alternativa de los aplicadores de las Figuras 4A-4B, el extensor 188 del aplicador puede tener una forma frustocónica en lugar de una placa.

En otra modalidad del aplicador de las Figuras 4A-4B, el miembro de alojamiento puede estar provisto con su propia proyección hacia afuera para la adaptación a la piel, como se representa en la Figura 5. En la Figura 5, el alojamiento 220 comprende una superficie de base 222 con una proyección 224 diseñada para hacer contacto con la piel cuando está en uso. Una porción exterior 226 de la proyección 224 tiene un espesor menor que una porción interior 228. Se proporcionan los elementos de refuerzo, tal como el elemento 230. Tal como en las Figuras 4A-4B, y una abertura alargada 232 en la parte superior del alojamiento 220, donde la abertura comprende dos plataformas, tal como la plataforma 234, contra la cual presiona el miembro de sujeción de micro proyecciones cuando el aplicador está en almacenamiento.

Una característica de mérito para los aplicadores es la disidencia de penetración de la piel conseguida con un arreglo de micro proyecciones en particular. Una prueba ejemplar para la eficiencia de penetración de la piel requiere la colocación del arreglo de microagujas sobre una muestra de prueba de piel de cadáver, la inserción del arreglo con el aplicador bajo prueba, y el retiro del arreglo después de un periodo de tiempo. En ese momento, el porcentaje de aberturas en la muestra de piel que se considera que permiten el transporte adecuado de material se puede tomar como una figura de mérito. Un material que se puede utilizar para probar la adecuación del transporte es la tinta de India. Es deseable que al menos aproximadamente el 80%, preferiblemente al menos aproximadamente el 90%, y más preferiblemente al menos aproximadamente el 95% de las aberturas en la piel permita el transporte adecuado del material .

Los aplicadores descritos anteriormente pueden incluir opcionalmente un mecanismo de seguridad o seguro para prevenir la activación no intencional del aplicador y el despliegue en consecuencia del arreglo de microagujas. Ahora se describen diferentes modalidades de un mecanismo de seguridad .

En una primera modalidad, una clavija u orejeta se utiliza para prevenir la activación accidental del aplicador. A manera de ejemplo, las Figuras 6A-6B ilustran un mecanismo de seguridad de clavija en voladizo, donde un miembro de retención 300 está dimensionado para ajustarse por presión en un alojamiento de aplicador. El miembro de retención 300 se muestra en la Figura 6A posicionado en un alojamiento de aplicador, y se muestra sólo en una vista lateral agrandada en la Figura 6B. Una o más clavijas, tal como la clavija 302, en el miembro de retención se ajustan dentro de una ranura en el miembro de activación de un aplicador, previniendo el despliegue del miembro de activación. La rotación del miembro de retención en dirección de las manecillas del reloj o contraria a la dirección de las manecillas del reloj al presionar sobre la orejeta 304 libera la clavija de la ranura de retención, para permitir el despliegue del miembro de activación.

Otro ejemplo de un mecanismo de seguridad tipo clavija se ilustra en las Figuras 7A-7B. El aplicador 310 comprende un alojamiento 312 y un miembro de activación 314 insertado de manera movible en una abertura en el alojamiento 312. Una ranura 316 se forma en el miembro de activa 714 en una posición donde la ranura está en acoplamiento movible con una clavija 318. Cuando la clavija está completamente asentada en la ranura, el miembro de activación 314 está en una posición bloqueada. Un movimiento de giro del alojamiento o el miembro de activación desbloquea la clavija y la ranura, de tal forma que el miembro de activación se puede desplegar.

Las Figuras 8A-8B ilustran otros ejemplos de mecanismos de seguridad de orejeta, donde en la Figura 8A una orejeta de empuje en voladizo 320 es movible para desplazar una clavija 322 que bloquea miembro de activación 724 en su lugar. La Figura 8B muestra una orejeta de giro u orejeta de presión 326 que interfiere con el movimiento del miembro de activación 328. Al remover la orejeta de giro al girarla hasta que se rompe libera el mecanismo de seguridad y permite la activación del aplicador.

En una segunda modalidad, se proporciona un mecanismo de seguridad en la forma de una tapa protectora, para prevenir la activación inadvertida de un aplicador que comprende un arreglo de microagujas. En las Figuras 9A-9B se proporciona un ejemplo, donde la tapa 350 se muestra en una posición cerrada (Figura 9A) y en una posición abierta (Figura 9B) . La tapa 350 comprende un miembro de retención 352 y un miembro de copa 354 conectado al miembro de retención mediante un miembro de puente flexible 356. Vargas o ganchos se extienden del miembro de retención, para fijar la tapa sobre un aplicador, como se representa en la Figura 9B. El miembro de copa protege un miembro de activación sobre el aplicador, previniendo la aplicación inadvertida de fuerza al miembro de activación, y despide consecuencial del arreglo de microaguj as .

Las Figuras 10A-10B ilustran otra modalidad de un mecanismo de seguridad tipo tapa, donde una tapa de descortezar (peel cap) se ajusta cómodamente alrededor de la periferia exterior de un aplicador, previniendo el acceso al miembro de activación del aplicador. La remoción de la tapa de descortezar expone el miembro de activación, haciéndolo disponible para su uso.

En otra modalidad, el aplicador descrito en este documento está diseñado para prevenir la activación no intencional del aplicador y despide consecuencial del arreglo de microagujas de acuerdo con el diseño que se representa en las Figuras 11A-11B. La Figura 11A representa un aplicador 400 en una configuración antes del despliegue o activación por un usuario. La Figura 11B representa el mismo aplicador después del despliegue o activación por un usuario. El aplicador 400 comprende de alojamiento rígido 402 que comprende un primer miembro 404 y un segundo miembro 406. En otra modalidad, el alojamiento es semirrígido, semi flexible, o flexible. El primer y segundo miembros están configurados para acoplarse entre ellos para usarse conjuntamente una configuración segura, tal como por medio de un mecanismo de ajuste por presión o un mecanismo insertable de borde/ranura (ver, por ejemplo, en la Figura 12A) . El primer miembro o miembro superior del alojamiento 404 tiene una abertura central 408 en la cual un miembro de activación 410 se ajusta de manera deslizable. El segundo miembro o miembro de contacto con la piel 406 es hueco o abierto, para recibir el miembro de activación con la activación del aplicador, como se observa en la Figura 11B. Antes de la activación de la aplicación (Figura 11A) , el plano de la superficie superior del miembro de activación, denotado por la linea punteada 412 en la Figura 11A, es coplanar o ligeramente por debajo/inferior al plano del borde más superior del primer miembro 404 del alojamiento 402, denotado por la línea punteada 414 en Las Figuras 12A-12B, las cuales son vistas en sección transversal de aplicador ejemplar. En esta configuración, la superficie externa, superior del miembro de activación es coplanar con la superficie más superior del alojamiento, de tal forma que el miembro de activación está anidado dentro o empotrado en el alojamiento antes de su activación. Después de la activación del miembro de activación, en donde el miembro de activación se despliega a una segunda posición, el miembro de activación se deprime dentro del alojamiento y la superficie superior del miembro de activación alcanza un plano definido por un anillo superior del segundo miembro de alojamiento 406, denotado por la línea punteada 416 en las Figuras 12A-12B. Como se puede apreciar, el diseño en donde el miembro de activación está anidado dentro del alojamiento antes de la activación (p.ej., el miembro de activación no se extiende hacia afuera del alojamiento) previene el despliegue inadvertido del aplicador.

Los componentes internos para un aplicador en donde la superficie externa superior del miembro de activación está a ras con la superficie más alta (próxima con respecto a la superficie de contacto con la piel del alojamiento) del alojamiento pueden variar, y se muestran dos modalidades en las Figuras 12A-12B y las Figuras 13A-13B, en donde los elementos similares con respecto a las Figuras 11A-11B y tienen identificados los numéricos similares sin importar que las Figuras 12A-12B y las Figuras 13A-13B son diferentes modalidades. En las Figuras 12A-12B, se muestra un aplicador 400 en una vista en sección transversal lateral. El primer miembro 404 del alojamiento 402 tiene un anillo superior 420 que define un plano más superior del aplicador, el plano superior denotado por la linea puntera 414. El miembro de activación 410 está posicionado de manera movible en el alojamiento, movible entre la primera y segunda posiciones, donde en su primera posición la superficie superior del miembro de activación, denotado por el plano indicado por la linea punteada 412, es coplanar con el plano superior del aplicador o está ligeramente por debajo del plano superior del aplicador, como se observa en la Figura 12A. Con la aplicación de una fuerza, representada por la flecha 422, por un usuario, el miembro de activación viaja a su segunda posición, para el despliegue en la piel de un usuario de un arreglo de microagujas (no mostrado) posicionado en un miembro de sujeción 424 acoplado con el miembro de activación. En su segunda posición desplegada, la superficie superior de las aproximaciones del miembro de activación, hace contacto, o viaja más allá de, un plano definido por un anillo superior del segundo miembro de alojamiento 406, el plano denotado por la línea punteada 416.

Siguiendo con referencia a las Figuras 12A-12B, el miembro de activación 410 viaja de su primera a la segunda posiciones a lo largo de una pluralidad de aletas guía, tal como las aletas 426, 428. Una ranura por cada aleta guía, tal como la ranura 430, está colocada en el miembro de activación. Las ranuras se proporcionan de manera similar en el primer y segundo miembros del alojamiento, para asegurar cada aleta guía en el aplicador. La pluralidad de aletas guía guían el émbolo del miembro de activación con relación al alojamiento para mantener el alineamiento durante la activación del dispositivo. Cada aleta guía está dimensionado con suficiente espesor para evitar bordes afilados, y los bordes pueden ser curveados con un radio de curvatura para asegurar que no haya ningún borde afilado. También es deseable que cada aleta guía tenga un eje horizontal de simetría que permita su inserción en el alojamiento en cualquier dirección.

Las Figuras 13A-13B son vistas laterales en sección transversal de otra modalidad del aplicador de las Figuras 11A-11B, en donde la Figura 13A muestra el aplicador antes de la activación y la Figura 13B muestra el aplicador después de su activación. En esta modalidad, el aplicador antes de la activación tiene un miembro de activación 410 que está empotrado dentro del alojamiento como es evidente a partir del hecho de que la superficie superior del miembro de activación en esta por debajo del anillo superior del primer miembro de alojamiento 404, como se ilustra por las lineas punteadas respectivas 412 (correspondientes al plano definido por la superficie superior del miembro de activación) y 414 (correspondientes al plano definido por el plano definido por el anillo superior del primer miembro de alojamiento). Como se observa en la Figura 13B, la activación del miembro de activación con la aplicación de una fuerza mueve el miembro de activación a su segunda posición, en donde la superficie superior del miembro de activación está más cerca (con respecto a la superficie superior del miembro de activación en su primera posición) al anillo superior 407 del segundo miembro de alojamiento 406, denotado por la linea punteada 416. El miembro de activación viaja de su primera a segunda posiciones a lo largo de una pluralidad de postes guia, tal como los postes 432, 434. Los postes guia se extienden desde el primer miembro del alojamiento al segundo miembro del alojamiento, y están fijos a cada miembro. La circunferencia exterior del miembro de activación hace contacto con cada uno de los postes guia, lo que sirve para guiar el miembro de activación con relación al alojamiento durante el movimiento del miembro de activación.

Las Figuras 12A-12B y 13A-13B también ilustran el elemento de almacenamiento de energía 436 posicionado con el aplicador. Como se discutió a detalle anteriormente, el elemento de almacenamiento de energía se mueve de una primera posición a una segunda posición con la aplicación de una fuerza por el miembro de activación. El movimiento de su primera a su segunda posición ocurre solamente con la aplicación de una fuerza suficiente, y resulta en una inversión del elemento. El elemento es estable tanto en su primera como en su segunda posiciones en que éste no se mueve por sí mismo entre las posiciones, sino que requiere la aplicación de fuerza para moverse de su primera posición a su segunda posición, y de su segunda posición a su primera posición. En una modalidad preferida, la fuerza requerida para mover el elemento de su segunda a su primera posición es menor que la fuerza requerida para mover el elemento de su primera a su segunda posición. Ausente la aplicación de fuerza, el elemento no puede regresar a su primera posición subsecuente a la activación del dispositivo. Antes de la activación del aplicador, el elemento de almacenamiento de energía hace contacto con el segundo miembro del alojamiento que está en contacto con la piel, y después de la activación, el elemento de almacenamiento de energía está en contacto con el primer miembro del alojamiento (también denominado como una cubierta exterior) . La activación del miembro de activación libera la energía almacenada en el elemento de almacenamiento de energía, la energía liberada actúa en el miembro de sujeción de micro proyecciones en contacto con el miembro de activación.

Métodos de uso En otro aspecto, se proporciona un método para administrar un agente activo a un sujeto. El método comprende proporcionar un acomodo de micro proyecciones en conjunto con cualquiera de los aplicadores descritos en este documento, el arreglo de micro proyecciones comprende un agente activo. El agente se entrega transdérmicamente por la activación del aplicador, para desplegar el arreglo de micro proyecciones en contacto con la piel, o más generalmente una membrana o superficie del cuerpo, en un sujeto. El agente activo por ser administrado puede ser uno o más de cualquiera de los agentes activos conocidos en la materia, e incluye las clases amplias de compuestos tales como, a manera de ilustración y no limitación: agentes analépticos; agentes analgésicos; agentes antiartriticos ; agentes anticancerigenos , incluyendo medicamentos antineoplásticos; anticolinérgicos ; anticonvulsionantes; antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antihelmínticos; antihistaminas; agentes antihiperlipidémicos ; agentes antihipertensivos ; agentes anti infecciosos tales como antibióticos; agentes antifúngicos; agentes antivirales y compuestos bacteriostáticos y bactericidas; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigraña; antinauseantes ; medicamentos antiparkinsonianos ; antipruríticos ; antipsicólicos ; antipiréticos; antiespadmóicos ; agentes antituberculosos; agentes antiurcelares ; ansiolíticos ; supresores de apetito de desorden de déficit de atención y desorden de hiperactividad de déficit de atención; preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueadores de canal de calcio, agentes antianginosos, agentes del sistema nervioso central, beta-bloqueadores y agentes antiarrítmicos; agentes cáusticos; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones de todos y resfriado, incluyendo descongestionantes; citoquinas; diuréticos; materiales genéticos; remedios verbales; hormonolíticos ; hipnóticos; agentes hipoglucémicos ; agentes inmunosupresores ; agentes queratolíticos; inhibidores de leukotrienos ; inhibidores mitóticos; relajantes musculares; narcóticos antagonistas; nicotina; agentes nutricionales , tales como vitaminas, aminoácidos esenciales y ácidos grasos; medicamentos oftálmicos tales como agentes antiglaucoma; agentes de alivio del dolor tales como agentes anestésicos; parasimpatoliticos ; medicamentos péptidos; enzimas proteoliticas ; psicoestimulantes ; medicamentos respiratorios, incluyendo agentes antiasmáticos; sedantes; esteroides, incluyendo progestágenos , estrógenos, corticosteroides, androgenos y agentes anabólicos; agentes para dejar de fumar; simpathomiméticos ; agentes para mejorar la curación de tejidos; tranquilizantes; vasodilatadores incluyendo coronaria general, periférica y cerebral; vesicantes; y combinaciones de los mismos.

En modalidades preferidas, esta una proteina o un péptido. En otra modalidad, el agente es una vacuna. El Ejemplo 1 más adelante detalló la administración de hormona paratiroidea humana en piel porcina in vitro. Los Ejemplos 2-4 detallan la administración de hormona paratiroidea humana en sujetos humanos. Detalles adicionales de administración de la hormona paratiroidea humana a sujetos humanos utilizando un arreglo de micro proyecciones, incluyendo el análisis farmacocinético detallado, se proporcionan en el documento de solicitud provisional No. 61/331,226, presentado el 4 de mayo de 2010; todos los contenidos de esta solicitud co-presentada se incorporan por referencia en este documento. Ejemplos adicionales de péptidos y proteínas que se pueden utilizar con arreglos de microagujas son oxitocina, vasopresina, hormona andrenocorticotrópica (ACTH) , factor de crecimiento epidérmico (EGF) , prolactina, hormona lutenizante, hormona de estimulación de folículo, luliberina u hormona de liberación de hormona lutenizante (LHRH) , insulina, somatostatina, glucagón, interferón, gastrina, tetregastrina, urogastrona, secretina, calcitonina, encefalinas, endorfinas, quiotorfina, taftsina, timopoiteina, timosina, timostimulina, factor tímico humoral, factor tímico sérico, factor de necrosis de tumor, factores de estimulación de colonias, motilina, bombesina, dinorfina, neurotesina, ceruleína, bradiquinina, uroquinasa, calicreína, sustancia P análoga y antagonista, angiotensina II, factor de crecimiento de nervio, factores de coagulación de sangre VII y IX, cloruro de lisozima, renina, bradquinina, tirocidina, gramicidinas , hormonas de crecimiento, hormona de estimulación de melanocitos, hormona de liberación de hormona de la tiroides, hormona de estimulación de tiroides, pancreozimina, colecistoquinina , lactógeno placentario humano, gonadotropina coriónica humana, péptido de estimulación de síntesis de proteínas, péptido inhibidor gástrico, péptido intestinal vasoactivo, factor de crecimiento derivado de plateleta, factor de liberación de hormona de crecimiento, proteina morfogénica de hueso, y análogos y modificaciones sintéticas y fragmentos farmacológicamente activos de las mismas. Los medicamentos peptidil también incluyen análogos sintéticos de LHRH, p.ej., buserelina, deslorelina, fertirelina, goserelina, histrelina, leuprolida ( leuprorelina ) , lutrelina, nafarelina, triptorelina , y sales farmacológicamente activas de los mismos. La administración de oligonucleótidos también se contempla, e incluye DNA y RNA, otros oligonucleótidos que ocurren naturalmente, oligonucleótidos no naturales, y cualquier combinación y/o fragmentos de los mismos. Los anticuerpos terapéuticos incluyen Ortoclona OKT3 (muromonab CD3) ReoPro (abciximab) , Rituxan (rituximab), Zenapax (daclizumab) , Remicade ( infliximab) , Simulect (basiliximab) , Synagis (palivizumab) , Herceptin ( trastuzumab) , Mylotarg (gemtuzumab ozogamicina) , CroFab, DigiFab, Campath (alemtuzumab) , y Zevalin (ibritumomab tiuxetan).

Se debe entender que mientras el tema ha sido descrito en conjunto con las modalidades especificas preferidas del mismo, la descripción anterior se pretende que el ilustre y no se limite el alcance. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones serán aparentes para aquellos experimentados en la materia a la cual pertenece el tema.

Todas las patentes, solicitudes de patente, y publicaciones mencionadas en este documento se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. Sin embargo, donde una patente, solicitud de patente, o publicación que contenga definiciones expresas se incorpore por referencia, aquellas definiciones expresas se deben entender que aplican a la patente, solicitud de patente, o publicación incorporada en la cual se encuentran, y no para el resto del texto de esta solicitud, en particular las reivindicaciones de esta solicitud . c E emplos Los siguientes ejemplos se proponen para proporcionar a aquellos experimentados en la materia con una divulgación y descripción completa de cómo hacer y utilizar los temas descritos en este documento, y no se pretende que limiten el alcance del tema. A menos que se indica lo contrario, las partes son partes por peso, temperatura está en °C y la presión está en o cerca de la atmosférica.

Ejemplo 1. Prueba comparativa de aplicadores Tres aplicadores de resorte ranurados designados Bl, B2 y B3, similares a los que se representan en las Figuras 1A-1F, fueron comparados con un aplicador designado "A" del tipo que se representa en las Figuras 4A-4B para la eficiencia de generación en la piel y la capacidad de entregar hPTH(l-34) (fragmento 1-34 de hormona paratiroidea humana, también denominado como teriparatida cuando se produce de forma recombinante) . Los aplicadores Bl, B2 y B3 difirieron en las características precisas del elemento de almacenamiento de energía de resorte ranurado (dimensiones y material) . El aplicador Bl fue de 0.012 pulgadas de espesor de acero inoxidable. El aplicador B2 fue de 0.0155 pulgadas de espesor y hecho de acero inoxidable 301. Los resortes ranurados Bl tuvieron de alguna forma hendiduras más largas desde el exterior en comparación con los resortes ranurados B2 y B3.

Los arreglos de micro proyecciones fueron fabricados de Dextran-70 y con contenido de hPTH(l-34), como se describe en el documento de Publicación de los Estados Unidos No. 2008-0269685. La secuencia de hPTH(l-34) utilizada fue: H-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-OH ( Identificador de secuencia No: 1) Las microagujas fueron pirámides de 4 lados con espaciamiento de 200 µp?, altura de microaguja de 250 µ?t?, y diámetro del arreglo de 11 mm, con 2742 microagujas por arreglo .

La prueba se hizo con piel porcina a lisada en un respaldo de espuma de poliuretano. La dosis aparente entregada se determinó al analizar la cantidad residual de hPTH(l-34) en los arreglos y en la piel. Los resultados se muestran en la tabla.

SPE = eficiencia de penetración en la piel La eficiencia de penetración en la piel (SPE, Skin Penetration Efficiency) se estima al contar el número de agujeros en la región de piel tratada con microagujas con relación al número de microagujas en el arreglo utilizado para tratar la piel. Se cree que ciertos resultados más débiles para SPE, tal como la primera replicación del aplicador Bl, podrían ser debido a un error posible al instalar el resorte ranurado al revés dentro del alojamiento de plástico.

Ejemplo 2. Preparación de un arreglo de micro proyecciones de dos capas que contiene hormona paratiroidea humana (hPTH(l-34) ) Un arreglo de micro proyecciones que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de hPTH(l-34) (32 pg) se preparó para su uso en un estudio clínico Fase I como sigue.

Primero, al describir generalmente las características del arreglo de micro proyecciones, las micro salientes del arreglo pueden estar caracterizadas generalmente como que comprenden una capa de medicamento en punta (DIT, Drug-In-Tip) y una capa de "respaldo". La capa de DIT incluye hPTH(l-34) en una matriz soluble en agua. La secuencia de hPTH(l-34) utilizada es como sigue: H-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu- et-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-OH ( Identificador de secuencia No: 1) La punta de las micro proyecciones también se denomina en este documento como la capa en la porción más baja de las puntas o micro salientes (esto es, proximal a la piel cuando se coloca sobre la piel), también denominada en este documento como la "porción de extremo" que es distal a la base del arreglo) . La capa de "respaldo" como se denomina en ciertos de estos ejemplos, abarca tanto la porción superior de las micro salientes proximales a la base del arreglo como a la misma base, donde la base es la porción del arreglo que soporta las puntas. La capa de respaldo comprende una matriz biocompatible , no soluble en agua. En el dispositivo de arreglo instantáneo, el material en la porción superior de las micro salientes es el mismo que el mismo material de la base, de tal forma que la formulación de matriz no soluble en agua se aplica como una sola capa para llenar el molde encima de la capa de DIT.

La capa de DIT del arreglo de micro estructuras se disuelve dentro de la piel y contiene los componentes que se proporcionan en la Tabla 2-1. Acetato fue el contra-ion en la sustancia de medicamento hPTH(l-34).

Tabla 2-1. Composición de la Capa de Medicamento en Punta de hPTH(l-34) TDS % w/w (del Nombre Nombre Químico del Cantidad Rango arreglo de Comercial Ingrediente (pg/unidad) (pg/unidad) la micro estructura ) hPTH (1- Hormona Paratiroidea 32.0 25 .6-38.4 12.8 34) Humana Dextran, peso Dextran molecular 70,000 160.0 128 .0-192.0 58.6 70 Dalton Sorbitol, Sorbitol 54.9 64 .0-96.0 21.9 N.F.

Histidina L-histidina 0.14 0. 11-0.17 0.1 Histidina clorhidrato de L- 0.73 0. 58-0.88 0.3 HC1 histidina NA Acetato 2.5 2 .0-3.0 1.0 Total 250.27 100.0 La porción o capa de respaldo del arreglo estuvo compuesta de poli ( DL-lactido-co-glicólido) , 75:25, termiando en éster (Nombre Comercial: LACTEL®) .

Los ingredientes que forma la porción de la punta de la formulación (esto es, la formulación de DIT) fueron disueltos en agua, vertidos, y secados en un molde de silicona que contiene cavidades de micro estructuras para formar las estructuras de medicamento en puntas (DIT) . El polímero insoluble en agua, biocompatible , poli ( DL-lactido-co-glicólido) , 75:25, fue disuelto en acetonitrilo para proporcionar la formulación de respaldo que luego se revistió en la parte superior de la capa de DIT en el molde de silicona, y luego se secó. El solvente se removió del respaldo (porción superior proximal a la base, y la base) durante el procesamiento y se limitó a un nivel por debajo de las cantidades recomendadas en los lineamientos de ICH.

Ejemplo 3. Preparación de un dispositivo de entrega transdérmica (TDS, Transdermal Delivery Device) que contiene un arreglo de micro proyecciones que contiene hormona paratiroidea humana (hPTH(l-34)) El producto final del sistema de entrega transdérmica/microaguj as (en ocasiones abreviado en este documento como "TDS") fue ensamblado y contuvo el arreglo de micro proyecciones descrito anteriormente en el Ejemplo 2. El producto se diseñó para entregar una dosis sistémica de hPTH(l-34) a través de la capa de barrera de estrato córneo de la piel utilizando un arreglo de micro estructuras. El producto final de TDS se formó por la integración de los componentes, un ensamble de arreglo de émbolo que contiene producto de medicamento y un ensamble de aplicador, donde estos dos elementos fueron empaquetados por separado e integrados en el sitio clínico (ver el Ejemplo 4 más adelante para los datos clínicos) .

El arreglo de micro proyecciones contenido en el ensamble de arreglo de émbolo posee un diámetro de 11 milímetros de aproximadamente 2700 micro estructuras acomodadas en un patrón hexagonal. El ensamble de arreglo de émbolo consiste del arreglo de micro proyecciones montado a un miembro de soporte de arreglo, en este caso, un émbolo plástico con un laminado adhesivo. El ensamble de arreglo de émbolo se empaquetó dentro de un contenedor protector y se embolsó en un entorno de nitrógeno seco.

El ensamble de aplicador incluye un caparazón o alojamiento de plástico con adhesivo de contacto con la piel y un revestimiento de liberación, un miembro de almacenamiento de energía (en este caso, un resorte de metal) para proporcionar la energía necesaria para acelerar el ensamble de arreglo de émbolo, y elementos para sujetar estos elementos juntos hasta que el ensamble esté en la clínica con el ensamble de arreglo de émbolo. Esta unidad está empaquetada dentro de un contenedor protector y embolsada.

El producto final de medicamento ensamblado consiste de ensamble de arreglo de émbolo que se inserta en el ensamble del aplicador. El TDS se activa al comprimir el resorte y luego girar el émbolo para bloquear sujetar el resorte comprimido en su lugar hasta el uso. Cuando se activa, el resorte entre la energía almacenada al émbolo provocando que se acelere y haga contacto con la piel. Al hacer contacto con la piel, las micro estructuras penetran pasando el estrato córneo, y la hPTH se disuelve en la piel rápidamente. Después de la activación del resorte y la entrega de la hPTH, el dispositivo se remueve y se descarta. El ensamble aplicador y el ensamble de arreglo de émbolo asi como el producto final de se ensamblado corresponden a los mostrados en las Figuras 4A-4B.

Ejemplo 4. Estudio en vivo: Administración de hormona paratiroidea humana, hPTH(l-34), por medio de un dispositivo de arreglo de micro proyecciones en sujetos humanos saludables Se llevó a cabo un estudio de 3 vías de cruce de etiqueta abierta, de una sola dosis, secuencia aleatorizada en 16 voluntarios femeninos saludables para determinar la farmacocinética (junto con puntos de extremo secundarios adicionales) de 32 de hPTH(l-34) y 64 g de hPTH(l-34) (32 yg hPTH(l-34) x 2) entregados utilizando el sistema de entrega transdérmico de microagujas identificado por el nombre comercial MicroCor®, descrito en los Ejemplos 2 y 3 con relación a la administrada subcutáneamente (SC) hPTH (teriparatida) comercialmente disponible bajo el nombre comercial FORTEO®, 20 . Un sujeto se retiró después del primer tratamiento debido a la dificultad en sangrado que resultó de espasmos venosos. El producto descrito en los Ejemplos 2 y 3 se denomina en este ejemplo generalmente como "MicroCor® hPTH(l-34)" o simplemente, MicroCor®.

Los sujetos recibieron una sola dosis de 32 pg de hPTH(l-34) o 64 pg de hPTH(l-34) (32 g x 2) al aplicar el dispositivo de MicroCor® a un sitio abdominal por 5 minutos. El tratamiento con FORTEO® se logró por la administración como una inyección subcutánea en la pared abdominal. Los tratamientos se separaron por un periodo de lavado de 48 horas. El programa de muestreo de plasma fue como sigue: pre-tratamiento, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 90, 120, 180, 240, 300, 360 minutos, y 24 horas después del tratamiento. Los signos vitales se monitorearon pre-tratamiento. Los advenimientos adversos fueron monitoreados a lo largo del estudio. Evaluaciones adicionales incluyeron (i) medición de anticuerpos de anti-PTH antes del primer tratamiento y 2 semanas después del último tratamiento, (ii) medición de calcio sérico, fósforo, albúmina, y proteina en el pre-tratamiento, y 1, 2, 3, 4, 5, 6, y 24 horas después del tratamiento, así como (iii) la adhesión de MicroCor®. Las siguientes tablas resumen los resultados del estudio.

Tabla 4-1. Tolerabilidad Local de la Piel Tabla 4-2. Resultados Farmacocinéticos La aplicación de hPTH(l-34) con el dispositivo de MicroCor® demostró buena tolerabilidad de la piel. Los efectos de la piel fueron transitorios y bien tolerados, se observó eritema leve a moderado.

En términos de seguridad general, todos los regímenes de tratamiento fueron bien tolerados no ocurrieron eventos adversos significativos ni adversos inesperados. De hecho, no hubo diferencia en los eventos adversos relacionados con el tratamiento en general entre la aplicación de la hPTH a través del dispositivo de MicroCor® y el tratamiento basado en FORTEO®. No se observaron cambios significativos en el calcio sérico, y no se detectaron anticuerpos anti-PTH nuevamente, demostrando adicionalmente la seguridad general del tratamiento basado en MicroCor® en sujetos humanos.

Como se puede observar a partir de los datos resumidos en la Tabla 4-2, con relación al producto de FORTEO®, el sistema de entrega de MicroCor® exhibió propiedades farmacocinéticas rápidas tales como un Tmáx más corto, una Cm,¾x más alta, y una vida media de eliminación más corta, T1/2, en comparación con una inyección subcutánea del agente. La absorción de hPTH(l-34) ocurrió más rápidamente con el sistema de entrega de MicroCor® con relación al producto de FORTEO®, como se ilustra por el valor de mayor dosis-Cm¾x más normalizada y los valores de Tmáx más rápidos para ambos tratamientos de MicroCor®. La vida media de se basó en la administración a través del dispositivo de MicroCor® fue también más corta que con FORTEO®. Además, la aplicación utilizando el dispositivo de MicroCor® fue más efectiva en conseguir el perfil de entrega pulsátil deseado de hPTH(l-34) (esto es, rápido inicio y rápida compensación (offset) después de alcanzar CmáX) - La entrega basada en MicroCor® resulta en eliminación más rápida del medicamento. Con base en un gráfico de concentración de plasma (normalizado) . contra el tiempo, se puede observar que el tiempo para alcanzar el 50% de Cm¾x para los tratamientos basados en MicroCor® fue de aproximadamente 20 minutos para los dos tratamientos de 32 y 64 microgramos (esto es, con base en el tiempo para alcanzar una concentración de plasma normalizada de 0.5) . En contraste, el tiempo para alcanzar el 50% de Cmáx para el tratamiento basado en FORTSO® fue de aproximadamente 1.5 horas (90 minutos), con base en el tiempo después de la administración. Por lo tanto, el tiempo para alcanzar el 50% de Cm^x para los tratamientos basados en MicroCor® fue de aproximadamente 4.5 veces menos que lo observado para para la PTH (FORTEO®) inyectada subcutáneamente indicando eliminación notablemente más rápida del medicamento cuando se administró transdérmicamente desde un arreglo de microagujas en el sistema de MicroCor®.

Finalmente, con base en el análisis residual del contenido de PTH el sistema de entrega de MicroCor® después de la entrega del medicamento, se determinó que, en promedio, se entregó aproximadamente el 85% del medicamento desde el dispositivo (esto es, 85% de eficiencia de entrega) .

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención como antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un aplicador para un arreglo de micro proyecciones, que comprende: un elemento de almacenamiento de energía que tiene una primera configuración estable y una segunda configuración estable, en donde la aplicación de fuerza al elemento de almacenamiento de energía provoca que éste haga transición de la primera configuración estable a la segunda configuración estable, y en donde la fuerza necesaria para que el elemento de almacenamiento de energía haga transición de la primera configuración estable a la segunda configuración estable es menor que la fuerza necesaria para que el elemento haga transición de la segunda configuración estable a la primera configuración estable; un miembro de activación que puede transmitir fuerza externa al elemento de almacenamiento de energía, un miembro de sujeción de micro proyecciones conectado al miembro de activación y el cual se activa por el elemento de almacenamiento de energía cuando éste hace transición de la primera configuración estable a la segunda configuración estable , una cubierta exterior con una abertura dentro de la cual el miembro de activación se ajusta de manera deslizable, un miembro de contacto con la piel ajusta la cubierta exterior y hace contacto con el elemento de almacenamiento de energía cuando éste está en su primera configuración.

2. El aplicador de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el elemento de almacenamiento de energía tiene un eje de simetría y simetría rotacional de n-pliegues para algún entero n.

3. El aplicador de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque el elemento de almacenamiento de energía hace transición de la primera configuración estable a la segunda configuración estable con la aplicación de fuerza en una dirección del eje de simetría.

4. El aplicador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-3, caracterizado porque el valor n está entre 3 y 6.

5. El aplicador de acuerdo con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizado porque el elemento de almacenamiento de energía es de forma generalmente frustocónica con ranuras desde la parte superior del tronco, desde la parte inferior del tronco, o desde ambas.

6. El aplicador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque con la aplicación de fuerza al miembro activador el elemento de almacenamiento de energía hace transición de su primera configuración estable, en donde éste hace contacto con el miembro de contacto con la piel, a su segunda configuración estable donde éste hace contacto con la cubierta exterior.

7. El aplicador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el miembro activador se mueve dentro de la cubierta exterior entre una primera posición y una segunda posición, en donde en su primera posición el miembro activador se extiende desde una superficie superior de la cubierta exterior o está empotrado dentro de la cubierta exterior.

8. El aplicador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque un arreglo de micro proyecciones está unido al miembro de sujeción de micro proyecciones, el arreglo de micro proyecciones comprende una base, y el nivel de la base del arreglo de micro proyecciones está por debajo de una superficie de contacto con la piel del miembro de contacto con la piel después de la activación del miembro de activación. 16

9. El aplicador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el elemento de almacenamiento de energía está en relación de acoplamiento mecánico con el miembro de sujeción de micro proyecciones cuando el elemento de almacenamiento de energía está en su primera configuración estable.

10. Un aplicador para un arreglo de micro proyecciones, que comprende : (a) un alojamiento que tiene una superficie con una abertura alargada que tiene plataformas en lados opuestos de la abertura, (b) un miembro de activación que comprende una superficie sobre la cual se puede unir un arreglo de micro proyecciones, una superficie generalmente en forma de arandela sobre la cual se puede colocar un miembro de almacenamiento de energía, y una superficie capaz de coincidir con las plataformas en la abertura del alojamiento y capaz de ajustarse a través de la abertura, (c) un miembro de almacenamiento de energía situado entre el miembro de activación y el alojamiento, (d) un área de contacto con la piel que es generalmente de forma de arandela conectada al alojamiento, en donde cuando el miembro de activación coincide con las plataformas en la abertura, el miembro de almacenamiento de energía tiene una primera fuerza de energía almacenada, y en donde cuando el miembro de activación se mueve dentro de la abertura de tal forma que ya no coincide con las plataformas, el miembro de almacenamiento de energía libera su energía almacenada y al hacerlo mueve el miembro de activación .

11. El aplicador de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque el miembro de almacenamiento de energía cuando coincide con las plataformas en la abertura tiene una primera fuerza de energía almacenada en virtud de haber estado comprimido.

12. Un aplicador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, además comprende un mecanismo de seguridad para prevenir el movimiento del miembro de activación en una dirección que despliegue el arreglo de micro proyecciones.

13. El aplicador de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el mecanismo de seguridad comprende una tapa protectora sobre el alojamiento del aplicador o comprende una clavija movible insertada en el miembro de activación en un aplicador.

14. Un dispositivo que comprende un aplicador de -acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y un arreglo de micro proyecciones que comprende un agente activo.

15. Un método para administrar un agente activo a un paciente en la necesidad de ese agente, que comprende colocar un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 14 en la superficie del cuerpo de un paciente, y activar el aplicador al contactar el activador.