CN105662530A - 微针施加器 - Google Patents

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Abstract

描述了用于微突起阵列的施加器。在一个实施方式中，所述施加器包含能量储存元件。施加力引起压缩的能量储存元件延伸或从第一和第二构型转变，从而释放储存的能量以展开应用中配置为维持微突起阵列的保持部件。在另一实施方式中，所述施加器包括具有两个稳定构型，第一稳定构型和第二稳定构型的能量储存元件。施加力引起能量储存元件从高能量第一稳定构型转变为低能量第二稳定构型，释放两种状态的能量差以展开应用中配置为维持微突起阵列的保持部件。

Description

微针施加器
本申请是申请日为2012年12月31日(PCT/US2011/035221)、申请人为“考里安国际公司”、题为“微针施加器”的中国发明专利申请
相关申请的交叉参考
本申请要求2010年5月4日提交的美国临时申请号61/331,175的优先权，其通过引用纳入本文。
技术领域
本文所述主题一般涉及用微针或其它微突起的药物递送，且更具体涉及对角质层施加微突起阵列。
背景技术
微针阵列被认为是20世纪70年代通过皮肤给予药物的方法，例如已过期的美国专利号3,964,482。在常规经皮给予不充分的情况下，微针阵列有利于药物通过人皮肤和其它生物膜传递。微针阵列还可用于对生物膜附近发现的液体如间质液进行采样，然后测试生物标记的存在。
近几年由于其经济上可广泛使用，加工微针阵列变得更加可行。美国专利6,451,240公开了加工微针阵列的一些方法。例如，若所述阵列足够廉价，其可作为一次性装置市售。一次性装置比可重复使用的优选，从而避免先前使用受损的装置的完整性问题，并避免每次使用后可能需要重新消毒所述装置。
除了成本、完整性和消毒，微针阵列的其它问题是活性剂的生物可利用性。静脉内注射将精确量的活性剂递送到循环中。皮下或肌肉内注射将精确量的活性剂递送入组织，但递送到循环中的活性剂的量以及递送的活性组分的速率受到周围组织类型、循环和可能的其它因素的影响。当口服递送药物时，由于代谢和其它因素，得到的血液水平在患者中可表现出显著差异，但最小治疗水平可在大多数患者中得到保证，这是由于例如代谢速率有上限和由于口服制剂中许多药物的吸收有较长时间的经验。当通过常规经皮贴片将药物递送到未改型的皮肤时，肝循环的旁路可减轻肝代谢在生物可利用性上的影响。另一方面，用常规经皮贴片，皮肤渗透性上的差异是导致生物可利用性不同的另一因素。
微针操纵相对于所述活性剂而言的皮肤的渗透性。由于所述微针的不同施加引起的渗透性增强的可变性会导致通过皮肤的转移率、通过皮肤的转移量和生物可利用性的变化。施加微针阵列后皮肤渗透性增强的可变性可由对不同患者的施加引起。当然，若所述增强在特定患者群中较小从而在那些人群中给予所述药物不会产生治疗有效剂量(如足够的血液水平)，则会引起特别关注。若所述增强在患者中有时不理想地小，甚至若其它时间所述增强在该患者中如预期一样(这取决于所述微针阵列施加的方法和位置细节)，也会引起关注。
典型的微针阵列包括从特定厚度的基部突伸的微针，所述基部可为任何形状，例如正方形、矩形、三角形或圆形。所述微针自身可具有各种形状。虽然阵列可用手压在皮肤上，但还是建议可使用各种装置以在施加时保持微针阵列或有利于将无论何种微针阵列施加到皮肤或其它生物膜上的方法。这类装置可广义地称为“施加器”。施加器可例如减少在微针阵列用手压入皮肤时产生的力、速度和皮肤张力的变化。力、速度和皮肤张力的变化可导致渗透性增强的变化。
在微针阵列的一些应用场合中，其可施加在皮肤或其它生物膜上，从而形成微通道然后或多或少立即退出。在其它应用场合中，所述微针阵列可长时间保持原位。所述施加器的设计自然会受到期望微针留在原位有多久的影响。
用于微针的施加器包括有两种稳定状态的各构件，描述于美国公开专利申请2008/0183144中。存在两种稳定状态是施加器中通常设计的特性，因为两种稳定状态之间的能量差可使每次使用该施加器释放固定量的能量，从而引起渗透，改善可重复性。然而，此种较早方法的一个限制是，递送到微结构阵列中的能量有限且可变。该种较早方法依赖于用户的输入能量和速度，且施加技术的变化对所述装置提高皮肤渗透性的能力有显著影响。
在一些其它现有技术的施加器设计中，能量储存元件如弹簧或弹性元件可在施加器的一个或多个构件上施加力，经过长时间后会造成尺寸扭曲和蠕变。这些影响是不希望有的，因为其会引起施加器几何结构的变化并随着时间流逝而损失储存的弹性能量。因此，需要具有能量储存元件的施加器，所述能量储存元件不在施加器的一个或多个构件上施加力。
使用微针阵列时，特别是当所述阵列长期保持在位时，可使用递送药物到皮肤的装置。例如一种非常简单的此类装置可包括保持与基座接触的液体或固体药物储器，所述液体药物流过基座中的小孔或当使用固体药物时进行扩散。另一适于递送所述药物到皮肤的装置如美国公开专利申请2005/0094526所述。美国公开专利申请2004/0087992描述了旋转施加器。有一些公开涉及施加器如美国专利号6,537,242、6,743,211和7,087,035。
本领域需要适于用于微针阵列的施加器和相关装置，例如，用于协助而使药物递送更加用户友好、在患者之间统一以及对相同患者的不同施加。
发明内容
在一个方面，提供用于微突起阵列的施加器。所述施加器包括具有第一稳定构型和第二稳定构型的能量储存元件，其中施加力可引起所述能量储存元件从所述第一稳定构型转变为所述第二稳定构型，且其中所述能量储存元件从所述第一稳定构型转变为所述第二稳定构型所需的力小于所述元件从所述第二稳定构型转变为所述第一稳定构型所需的力。所述施加器还包括能传递外部力给所述能量储存元件的致动部件；连接于所述致动部件的微突起保持部件，且当所述能量储存元件从所述第一稳定构型变为所述第二稳定构型时，所述微突起保持部件受到所述能量储存元件的作用；具有开口的外罩，所述开口中可滑动地装配所述致动部件；和皮肤接触部件，所述部件包括可平铺在皮肤上的部分，其中所述皮肤接触部件与所述外罩相匹配，并在所述能量储存元件处于第一构型时与其接触。
在一个实施方式中，所述能量储存元件具有对称轴线和一些整数n的n重旋转对称。在另一实施方式中，所述能量储存元件对称轴线方向上施加的力引起所述能量储存元件从所述第一稳定构型转变为所述第二稳定构型。
在另一实施方式中，用于微突起阵列的施加器包括壳体，其具有带细长开口的表面，在所述开口的两侧具有平台。致动部件包括可附连接微突起阵列的表面、可放置能量储存部件的垫圈状表面和能与所述壳体的开口上的平台配合并且能装配通过所述开口的表面。能量储存部件置于所述致动部件和所述壳体之间，大致垫圈状的皮肤接触区域连接于所述壳体。在一个实施方式中，当所述致动部件与所述开口上的平台配合时，所述能量储存部件被压缩，当所述致动部件在所述开口内移动从而其不再与所述平台配合时，所述能量储存部件自由扩张，从而移动所述致动部件。
在一个实施方式中，所述能量储存部件为波形弹簧。在其它实施方式中，所述能量储存部件具有约3-22之间的n重旋转轴对称，优选3-18或3-9，更优选3-6。
在另一实施方式中，所述致动部件在所述外罩内在第一位置和第二位置之间移动，其中所述致动部件在其第一位置从所述外罩的上表面的向外延伸离开。
在另一实施方式中，所述致动部件在所述外罩内在第一位置和第二位置之间移动，其中所述致动部件在其第一位置凹入所述外罩。
在另一实施方式中，所述微突起阵列附连于所述微突起保持部件，所述微突起阵列包括基部，且当所述致动部件致动后所述微突起阵列的基部水平低于所述皮肤接触部件的皮肤接触表面。
在另一实施方式中，所述微突起阵列基座的水平低于所述皮肤接触部件的皮肤接触表面约0.001英寸-约0.200英寸，优选约0.001英寸-约0.125英寸，更优选约0.030英寸-约0.09英寸。
在另一实施方式中，当所述能量储存元件处于其第一稳定构型时，所述能量储存元件与所述微突起保持部件为机械联接关系。
在另一方面，提供用于微突起阵列的施加器。所述施加器包括(a)壳体，所述壳体具有带细长开口的表面，在所述开口的两侧具有平台；(b)致动部件，所述致动部件包括可附连微突起阵列的表面、可放置能量储存部件的大致垫圈状表面和能与所述壳体的开口上的平台配合并且能装配通过所述开口的表面；(c)置于所述致动部件和所述壳体之间的能量储存部件；和(d)皮肤接触区域，其大致为垫圈状并连接至所述壳体。当所述致动部件与所述开口上的平台配合时，所述能量储存部件具有储存能量的第一力，当所述致动部件在所述开口内移动而不再与所述平台配合时，所述能量储存部件释放其储存的能量，从而移动所述致动部件。
在一个实施方式中，当与所述开口上的平台配合时，所述能量储存部件具有由于其被压缩而储存能量的第一力。
在另一方面，提供施加器。所述施加器包括(a)壳体，所述壳体具有带中央开口的第一部件和具有皮肤接触表面的第二部件；(b)置于所述中央开口中的致动部件，包括其上可附连微突起阵列的表面以及沿周向延伸的凹槽；和(c)能量储存部件，所述能量储存部件具有内边缘和外边缘且最初以第一稳定构型置于所述壳体内，从而所述内边缘置于所述凹槽内且其外边缘接触所述第二部件。给所述致动部件施加力将所述能量储存部件从其第一稳定构型移动到第二稳定构型，其中所述外边缘不再与所述第二部件接触。
在一个实施方式中，在第二稳定构型的所述能量储存部件的外边缘接触所述第一部件。
在另一实施方式中，所述微突起阵列保持器与所述致动部件配合，所述致动部件和所述微突起阵列保持器的配合限定所述凹槽。
在另一实施方式中，所述能量储存部件具有对称轴线和一些整数n的n重旋转对称，其中沿所述对称轴线的一个方向上施加的力引起所述能量储存元件从所述第一稳定构型转变为所述第二稳定构型，且其中所述能量储存元件从所述第一稳定构型转变为所述第二稳定构型所需的力小于所述元件从所述第二稳定构型转变为所述第一稳定构型所需的力。
在另一实施方式中，所述能量储存元件为大致截头圆锥形，具有从平截面顶部、从平截面底部或从二者的沟槽。
在另一方面，本文所述的任何施加器实施方式还包括安全机构以防止所述致动元件在展开所述微突起阵列的方向上移动。
在一个实施方式中，所述安全机构包括覆在所述施加器壳体上的保护帽。在另一实施方式中，所述安全机构包括可移动地插入施加器上的致动部件中的销。
在另一方面，提供包括如本文任何方面和实施方式所述的施加器以及含活性剂的微突起阵列的装置。
在另一方面，提供对生物屏障施加微突起阵列的方法。所述方法包括提供本文所述的施加器，施加器包括或能包括微突起阵列。所述施加器接触所述生物屏障，且所述施加器上的致动部件被激活以启动所述能量储存部件从其第一稳定构型向其第二稳定构型的移动。所述能量储存部件的移动直接或间接引起微突起阵列的移动，迫使其接触所述生物屏障。在所述微突起阵列包含治疗或预防剂的实施方式中，所述方法能将所述试剂给予对象。
本方法、微突起阵列、套件等的其它实施方式从下述说明、附图、实施例和权利要求中显而易见。从前述和后述说明中可理解，只要包括在该组合中的所述特性并非相互不一致，本文所述各种特性以及两种或更多此类特性的各种组合包括在本说明的方面中。此外，任何特性或特性的组合可从本发明任何实施方式中特定排除。本发明其它方面和优点如下说明和权利要求所列，尤其是结合所附实施例和附图考虑时。
附图说明
图1A-1B是本文所述施加器的视图，所述施加器显示在透视图(图1A)、剖视图(图1B)和分解视图(图1C)中。
图1D-1E显示1A-1C的施加器在其致动部件致动后的透视图(图1D)和横剖视图(图1E)。
图1F-1T是本文所述施加器所用的能量储存元件的实施例的透视图。
图1U-1V表示能量储存元件在其第一稳定构型和第二稳定构型之间的移动。
图2A示意性地描述施加器，某些尺寸放大以便更清楚。
图2B示意性地描述图2A的施加器的推动部件的四分之一，某些尺寸放大以便更清楚.
图3A-3B示意性地描述施加器的另一实施方式，其中图3A显示施加器一半的示意性横剖视面，图3B显示具体构件的透视图。
图4A显示施加器另一实施方式的分解视图。图4B显示相同施加器的透视图。
图5描述图4A-4B的施加器的替代性外部部件。
图6A-6B显示悬臂销安全机构，用于防止致动器的无意张开。
图7A-7B显示安全机构的另一实施方式，用于防止致动器的无意张开。
图8A-8B显示凸片安全机构的实施例，用于防止施加器中致动部件的意外致动。
图9A-9C显示安全机构的另一实施方式，其中显示保护帽处于闭合位置(图9A)、开放位置(图9B)和置于施加器之上的位置(图9C)。
图10A-10B显示帽型安全机构的另一实施方式。
图11A-11B是根据另一实施方式的施加器的透视图，其中图11A显示处于用户张开或致动之前的构型的施加器，图11B显示处于用户张开或致动之后的相同施加器。
图12A-12B是根据图11A-11B的施加器的施加器内部构件的第一实施方式的侧剖视图，其中图12A显示处于用户张开或致动之前的构型的施加器，图12B显示处于用户张开或致动之后的相同施加器。
图13A-13B是根据图11A-11B的施加器的施加器内部构件的第二实施方式的侧剖视图，其中图13A显示处于用户张开或致动之前的构型的施加器，图13B显示处于用户张开或致动之后的相同施加器。
具体实施方式
详细描述本发明主题之前，应理解本发明不限于特定材料或装置结构，其可变化。还应当理解本文所使用的术语仅为了描述特定的实施方式而不是限制性的。
在本说明书和权利要求书中所用的单数形式“一个”，“一种”和“该”包括单个和多个指示物，除非上下文中有明显的表示。因此，例如提到“一种活性成分”包括多种活性成分以及单一活性成分，提到“一种温度”包括多种温度以及单一温度，等等。
多种含义的词语相关信息参考TheOxfordEnglishDictionary(《牛津英语字典》)(第二版1989)和McGraw-HillDictionaryofScientificandTechnicalTerms(《科学技术术语麦格劳-希尔字典》)(第6版2002),其通过引用纳入本文。这些参考文献的包含不旨在表示其中每种定义本文都必然可用，本领域技术人员通常能看出具体定义事实上不可用于本发明。
在本申请中，参考文献通常为了便利将“皮肤”定义为微针渗透的生物膜。本领域技术人员应理解在大多数或所有情况中，相同的发明原理应用于微针渗透其它生物膜的用途，例如嘴内部排列的那些或在手术过程中暴露的生物膜。
在本申请中，参考文献将“微针”定义为所用的微突出或微突起。本领域技术人员应理解，在许多情况中，相同发明原理应用于其它微突出或微突起渗透皮肤或其它生物膜的用途。其它微突出或微突起可包括例如美国专利号6,219,574和加拿大专利申请号2,226,718描述的微刀以及美国专利号6,652,478所述的带边缘的微针。
讨论本发明的施加器时，术语“向下”有时用于描述微突出压向皮肤的方向，“向上”描述相反方向。然而，本领域技术人员应理解施加器可在微突出以与地球重力方向成一定角度压向皮肤时使用，或甚至与地球重力相反的方向。本发明许多施加器中，压迫微突出的能量主要由能量储存部件提供，所以其效率并不太受皮肤相对地球重力方向的影响。
用于本发明施加器的微针和其它微突出的大小随制造技术和确切目的的应用(如需递送的活性剂，其是否包含在所述微突起中，等等)而变化。然而，通常实践中微针和其它微突出可预期长度为约20-约1000微米，优选约50-约750微米，最优选约100-约500微米。通常希望所述微突出足够长以在人体应用的一些合适位置如大腿、臀部、胳膊或躯干穿过皮肤角质层。
本文中的术语“微针阵列”旨在表示微针的二维或三维配置。配置可为按照重复的几何图形的规律或其可为不规律的。相似地，“微突出阵列”表示微突出的二维或三维阵列。
在第一方面，提供微突起阵列的施加器，其中微突起阵列接触皮肤时的速率在预定范围内得到控制。当致动元件被超过阈值的力压迫时，所述施加器工作。接触速率基本与用于压迫致动元件的精确的力无关。所述施加器包括能量储存元件。
在其它方面，提供将微突起整列中的微突起插入到皮肤或另一生物屏障中的方法。所述方法包括将施加器与所述屏障接触，所述阵列插入屏障中，并用超过预定阈值的力操作所述施加器的致动元件部分。接触皮肤时微突起阵列的速率和每微结构的能量需要超过阈值且可在预定范围内控制。
本文关注的施加器通常具有两种状态或构型。在第一状态或构型，施加器具有凹陷的微突起阵列。希望这是在施加器制造后的运输和储存时的状态。通过压迫或操作所述致动元件达到第二状态或构型时，所述微突起阵列从所述施加器适当地向外突起。
微突起接触皮肤时的速率可通过例如改变能量储存元件中储存能量的变化而调节。这通过例如控制能量储存元件的几何设计和制备所述能量储存元件的材料特性来实现。能量储存元件具有被压缩的形式，其中压缩程度(如沿某一空间方向)控制能量储存的量。
当能量储存元件以压缩形式储存时，可使用位于元件外部但构成施加器一部分的各种机构来释放所述压力并使所述元件解压，因此释放元件的一些或全部的能量。
或者，所述能量储存元件可为双稳态，即其具有两种储存能量的稳定状态。所述两种状态可具有不同能量。能量储存量可例如为约0.1J–约10J，或为约0.25J–约1J。具有两种双稳态状态的能量储存元件非常有利，因为在其更高的能量状态中，能量储存元件不对施加器构件施加任何显著的力，从而减轻随着时间的尺寸扭曲和蠕变的问题。降低尺寸扭曲和蠕变使相同储存的弹性能量维持更长的时间。使相同的储存的弹性能量维持一段时间对至少优选6个月的更长保存期很重要，更优选12个月，最优选24个月。
微突起阵列接触皮肤时的速率可为例如0.1m/s-20m/s范围内，或0.5m/s-10m/s。通常，储存的能量可用于移动所述微突起阵列接触皮肤以及克服(如来自施加器的其它构件的)作用在所述微突起阵列中的任何力。此外，储存的能量可用于微突起阵列向皮肤移动时也必需移动的其它构件(根据所述施加器的设计)的移动。
微突起阵列的速率优选是可复制的。例如，在用相同设计的不同施加器进行的或由不同人用相同施加器进行的许多应用中，所述速率的标准差可低于平均速率的约10％，低于约5％或低于约1％。
希望的是，所述施加器包括相对垂直于微突起阵列的轴线具有旋转对称性的一个或多个构件。例如，所述施加器可包括具有n重旋转对称(360/n度的旋转下的对称)的构件，n为>1的整数，例如n＝2、3、4、5或6。作为示例，图3B显示的本文所述施加器的夹子具有3重旋转对称性。
希望所述能量储存元件与所述微突起阵列或与一直保持所述阵列的部件为机械联接关系。然而其它设计可使能量储存元件不在所述储存器的储存状态期间与所述微突起阵列联接，而仅在致动过程中与所述阵列接触或与保持所述阵列的部件接触。此类接触可在非零速率时发生，但是理想的是该非零速率很低，例如低于约0.1cm/s、或低于约0.25cm/s或低于约1cm/s。
在所述微针阵列接触皮肤或另一屏障后，假设皮肤具有弹性特性，则所述阵列相对皮肤可具有合适的回弹。然后，所述微针阵列可由施加器压迫而固定到皮肤内低于皮肤原始水平的合适水平。将微突起阵列压入皮肤的力可为例如约0.1和约10N/cm2。微突起阵列的基座水平低于所述皮肤约0.001英寸(0.00254cm)或更多，且在其它实施方式中为约1/16英寸(0.0625英寸或0.159cm)至约3/16英寸(0.188英寸或0.476cm)、或约1/16英寸(0.0625英寸或0.159cm)至约1/8英寸(0.125英寸或0.318cm)。
在使用压缩的能量储存装置的常见配置中，所述施加器具有主要部件，其在使用所述施加器时接触皮肤。所述微突起阵列连接于保持部件，其用于保持能量储存装置处于压缩状态。所述保持部件被柔性机构保持在位。所述致动机构引起柔性机构移位或弹性变形，使所述保持部件停止而受限。这样，能量储存装置就能在第一和第二构型之间自由地扩张或移动，使所述保持部件移动，然后使所述微突起阵列向皮肤移位。
现在转向附图，图1A-1C显示施加器10的一种可能的配置的几个视图。所述施加器包括皮肤接触元件12，其在中央具有开口14，且在此实施方式中是完全旋转对称的。皮肤接触元件12配合施加器壳体16，其在此实施方式中壳体也是完全旋转对称的且由刚性材料制造(如聚合物、填充聚合物、合成物或金属材料)，其优选在所述装置操作期间不显著挠曲。应理解的是，若需要，所述壳体还可为半刚性、半柔性或柔性的。壳体16在顶部具有开口18，致动部件20穿过该开口可滑动地嵌入。如图1B最佳显示，致动部件20的底面22连接于保持器24，该保持器保持微突起阵列(图1A-1C未显示)。当底面22和保持器24的上表面接触时，限定了凹槽26，其也是完全旋转对称的。具有近似截头圆锥形的双稳定能量储存部件28具有位于凹槽26内的内边缘30。本实施方式的能量储存部件在文中称之为“开槽弹簧”，下文进一步详述。
图1D-1E显示致动部件20致动后的施加器。壳体16和其具有皮肤接触元件12的下部示于图1D，其中致动部件20由于被压下且完全保持在壳体内而不可见。所述致动部件的底面延伸得稍稍远离所述皮肤接触元件12，其上保持有微突起的阵列。图1E是沿图1D中的A-A线剖取的剖视图，其中可见包含在壳体内的致动部件。还可见开槽弹簧部件28的构造，其内边缘30在相对其致动前位置(如图1B所示)而言的第二位置。具体地，能量储存部件的内边缘30在一个水平面上，该水平面接近或近似所述开槽弹簧的边缘在使用前的水平面。弹簧元件的此种转变和逆转将在下文详述。
制造施加器构件的材料可选自本领域技术人员广泛已知的种类。例如，填充的聚合物材料适于制造外罩、致动部件和/或微突起保持部件。本领域技术人员应理解，就各构件部分选择合适的材料时需考虑各种材料特性。
图1F-1G是本文所述施加器(如图1A-1E中所示)所用的能量储存部件的两种不同实施方式的透视图。图1F的能量储存部件40基本为垫圈形状，且更具体地接近截头圆锥形。所述部件的内缘42和所述部件的外缘44限定了圆盘区域46。上槽，例如上槽48、50切入所述圆盘区域。下槽，例如下槽52、54从外缘44切入所述圆盘区域。上槽和下槽彼此偏移，从而下槽位于邻近上槽之间，反之亦然。如将要描述的那样，所述槽用于降低在第一和第二稳定构型之间移动时的材料张力。
图1G显示能量储存部件60的替代实施方式。图1G的能量储存部件60基本为垫圈形状，且更具体地为截头圆锥形。所述部件的内缘62和所述部件的外缘64限定圆盘区域66。多种槽，例如槽68、70切入所述圆盘区域。如将要描述的那样，所述槽用于降低在第一和第二稳定构型之间移动时的材料张力。
本发明施加器的能量储存部件可在第一和第二稳定构型之间移动。在第一稳定构型中，能量储存部件的内边缘(或內缘)位于第一水平面72中且能量储存部件的外边缘(或外缘)位于低于所述第一水平面的第二水平面74中，如图1U-1V所示。向能量储存部件施加力引起向第二稳定构型的移动，其中所述能量储存部件的内边缘接近所述第二水平面且所述能量储存部件的外边缘接近所述第一水平面。在某种意义上，所述内圈和外圈的相对位置随着部件从第一向第二稳定构型的转变(或反过来)而倒置。在一个实施方式中，从第一稳定构型向第二稳定构型移动的力小于所述部件从第二稳定构型向第一稳定构型移动所需的力。在一个实施方式中，需要至少大10％的力来将所述部件从其第二稳定构型向第一稳定构型转变，优选大于20％，更优选大于30％。
在优选的实施方式中，能量储存部件具有带有n重旋转对称性的对称轴线，其中n为正整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在优选的实施方式中，n为3-18，优选为3-12，更优选3-9。例如，图1G的开槽弹簧实施例具有带有9重旋转对称性的对称轴线。能量储存部件在其第一和第二构型中稳定，其中稳定表示所述部件不在第一和第二构型之间转变，除非是对其施加外部力。如上所述，在优选的实施方式中，从第二构型向第一构型移动的力与从第一构型向第二构型移动所需的力不同，例如更大。
本领域技术人员应理解适于使用的各种能量储存部件，示例如图1H-1T所示。除了图1R和1S，显示的实施方式都具有对称轴线。有几个实施方式具有9重旋转对称性，例如图1K和1L的实施方式。其它实施方式具有6重旋转对称性，例如图1H、1J、1M和1T的实施方式。应理解其它相似形状(包括但不限于其它轴对称形状)可用于产生具有两种稳定构型的能量储存部件。此外，非对称形状也可用于产生具有两种稳定构型的能量储存部件。还应理解，能量储存部件中的任何开槽或挖切部的存在或缺失、大小、形状和构型都可改变，以使所述能量储存部件具有两种稳定构型。还应理解，能量储存部件可包括大小、形状和材料相同或不同的多个单独能量储存部件。使用多个单独的能量储存部件能以用其它单一能量储存部件可能不能实现的方式来改变施加器的速率、能量、激活力或其它特性特征。
再次参考图1A-1E，在操作时，将包括能量储存部件的施加器置于与皮肤接触的位置，从而使所述皮肤接触元件12直接在角质层上且可选地通过设置在元件12上的粘合剂粘附于皮肤。所述能量储存部件在第一稳定构型中，且可通过施加力而移动为第二稳定构型。致动部件20以箭头32的方向向下压缩。这引起致动部件20向下移动，与能量储存部件28的内边缘30配合，并施加必要的力将能量储存部件移动到其第二稳定构型，其中所述部件的内边缘30接近先前由所述部件的外边缘限定的水平面(如图1E-1F)。能量储存部件移动的结果是，使与保持器24接触的微阵列强行接触皮肤。
能量储存部件的倒置过程可很快，例如对肉眼来说的一瞬间。其可持续例如不超过约10ms、不超过约30ms、或不超过100ms，或不超过1/2秒。倒置后能量储存部件所呈现的形状可为原始形状在平面中的倒影。
制造能量储存部件的材料可不同，且本领域技术人员应理解其根据几种设计考虑因素而选择，所述考虑因素包括储存寿命和需要的施加力，当然还依赖于所述部件的构型。示例性的材料包括金属、合金、塑料，且特定实施例包括不锈钢和热塑性塑料。
图2A示意性显示在致动之前施加器的另一实施方式的剖视图，某些尺寸被放大以重点强调。施加器100包括三个主要部件，致动器102、壳体104和推动部件106。壳体104包括远侧边缘108，其构形成用于接触皮肤110。壳体104还具有至少2个从其内部圆周表面延伸的突起，如突起112、114。在其它实施方式中，突起的数量是3、4、5、6、7、8或更多。各突起配合推动组件106上延伸的匹配突起，其中图2显示匹配突起116配合突起112。各突起共同保持推动部件106并抵挡弹簧118将推动部件106向下推动的力。部件106具有平坦的底面120，其上可附着或已附着微突起阵列122。
为了使部件106和所附微突起阵列122被驱向皮肤110，需要使部件106从所述突起如112和114中脱出。为此，使用致动部件102。其包含针对各突起如112或114的杆，如杆124、126。所述杆通过在匹配的突起上下压，引起所述突起向内变形并脱离与其匹配突起，如匹配突起112、114的接触。在移过那些突起后，部件106不再被它们保持，且弹簧118自由释放其能量从而使部件106向下移动。
部件106的结构进一步在图2B中解释，其示意性表示部件106的四分之一。可看出该四分之一具有基座130、壁132、中央柱134和突起136，所述突起设计为与施加器壳体上的突起如图2A中的突起112相配合。
上述图2A-2B中的尺寸为了清晰起见而放大。实际上，部件104和106上的突起可小于图中所示，从而当致动部件102下压时不需要很大的向内挠曲。应预期全部三个部件102、104和106主要由柔性聚合物或刚性聚合物(包括加强的聚合物)组成。可能的材料包括聚碳酸酯、聚醚醚酮(PEEK)、聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯或其它聚合材料。制造中加入所述聚合物中的填充物可包括玻璃纤维、凯夫拉尔(Kevlar)纤维、芳族聚酰胺纤维、金属纤维、碳纤维或其它聚合物填充材料。这些填充材料用作在聚合物基质中携带其它负荷的目的，从而使施加器部件中的聚合物所经历的机械负荷分布在聚合物自身和其填充物之间。聚合物中使用填充物可降低施加器各部件在经历任何机械负荷时的尺寸扭曲。由于聚合物本身经历较小的力，所述聚合物和填充物还使蠕变最小。降低尺寸扭曲和蠕变导致相同储存的弹性能量可维持更长的时间。使相同储存的弹性能量维持一段时间对至少优选6个月的更长保存期很重要，更优选12个月，最优选24个月。本文所述这些材料和特性还可用于所述施加器的其它部件以增加机械强度和稳定性，并降低尺寸扭曲和蠕变。
图2A上可有许多变化。例如，环绕部件104内周的突起如112和114的数目n可变化。其一般预期被置于360/n度分开的位置，但一些情况中其可设计为放置得更紧密，例如在0度、80度、180度、和260度具有4个突起。
壳体104的皮肤接触边缘108可设置有裙部，从而使接触皮肤的区域更广。所述皮肤接触边缘可设置有粘合剂一起提供，进而其储藏方便地被任选的可揭衬里覆盖。
图2A-2B中的装置中，致动所需的能量是部件106的突起，如突起116(图2A)或136(图2B)向内挠曲所需的能量。该能量取决于它们的精确尺寸和用来制造它们的材料的材料特性(如杨氏模量)。若该压力足够低至可发生无意致动，则最好在致动部件和推动部件之间放置某类弹簧或类似弹簧的物体，从而必需在致动发生前提供使该物体变形所需的能量。该物体的使用使用户输入的力设置为适合于目标群体的水平而不刻意限制用于推进微针阵列的弹簧中储存的能量。
在图2A-2B的设计的其它变体中，可使用除所述突起之外或与之不同的特性在致动前保持推动部件和弹簧在位。此类型的设计示于图3A-3B。
在剖视示意的图3A中，部件164接触皮肤。与部件164配合的是夹子168，其还在图3B中透视显示。夹子168具有一定数量的向外突起，如突起172。在所示的实施方式中，有三个此类向外突起。这些向外突起通常可在径向上向夹子168中央挠曲。图3A显示这些向外突起嵌入部件164中的开口内。部件164下面有另一部件166，其保持微突起阵列(图中未显示)。部件164和166之间是弹簧170。弹簧170作为能量储存部件。其趋向于向下推动部件166。然而，它受夹子168的突起(如172)的限制。
与夹子168接触的是致动部件160。其具有开口163，分别用于各向外突起(如72)之一。这些开口(如162)的下部具有在储存期间压抵突起(如172)的表面。然而，当致动部件160被向下推动时，最终突起(如172)能向外挠曲，释放部件166并允许弹簧170将部件166向下推动到皮肤。
不同类型的弹簧(图3A未显示)可用于建立向下推动部件160并致动施加器所需的最小的力。所述弹簧可例如位于部件164的上表面和致动部件160的下(内)表面之间。
夹子168可由金属制成，而所述施加器的其余部件由合适的聚合物制成。通过用金属制造夹子，所述壳体的垂直壁可制造得更薄，不需要在该壁上有厚的部分来避免蠕变。可由上述看出，本实施方式中的突起172在图3A的位置进一步向外延伸，从而需要一些力来推动它们足够嵌入图3A中所示的壳体160中的开口162的底部。
图4A－4B示意地显示施加器180的另一实施方式，图4A显示完全装配图，图4B显示分解图。能量储存部件183将外部壳体182与保持微突起阵列(图中未显示)的微突起保持部件184分开。在该实施方式中，如4B所示，所述能量储存部件为波形弹簧。一些实施方式中优选波形弹簧而不是其它压缩弹簧，因为其压缩时尺寸较小，这对一次性装置来说有价值。应理解，其它压缩弹簧也合适，本实施方式的施加器不限于波形弹簧。在储存状态，微突起保持部件184由壳体182中的两个平台(如平台196)保持在位，突起部件，例如部件184中的部件185、187与平台抵靠配合。当需要激活所述部件时，用户扭动部件184(如用拇指和食指抓紧突起部件185、187)从而使其不再超出所述平台和受其束缚。当扭动时，部件184向下移动将所述微突起压向所述皮肤。
图4A-4B的施加器进一步设置有一组适应皮肤的构件，在此情况下为适配器190、卡环186和扩展件188。该扩展件与图3A中作为部件164一部分的向外突起的凸缘作用相同。此外，图4A显示粘合剂192和可释放背衬194。这些类型的构件还可用于连接本文所述的其它施加器。图4A-4B的施加器还包括可选用的保护结构，在本实施方式中为销197的形式，其在使用前可移动地插入通过微突起保持部件184中的空腔。为了确保所述施加器致动，用户将销197从图4A所示的保持位置推出以允许用户通过上述扭动激活施加器。
在图4A-4B的施加器的替代实施方式中，所述施加器的扩展件188可具有截头圆锥形而非平坦形状。
在图4A-4B的施加器的另一实施方式中，可在壳体部件上设置其自身的向外突起以适应皮肤，如图5所示。在图5中，壳体220包括具有突起224的底座表面222，其设计为在使用时接触皮肤。突起224的外部分226具有比内部分228薄的厚度。设置有强化元件，如元件230。正如图4A-4B所示，在壳体220的顶部具有细长开口232，其中所述开口构成两个平台，如平台234，当施加器处于储存状态时，微突起保持部件压抵所述平台。
施加器的一个优点是用特定微突起阵列实现的皮肤穿透效率。皮肤穿透效率的示例性测试需要在尸体皮肤的测试样品上放置微针阵列、在检测的施加器中插入所述阵列、并在一段时间后退出所述阵列。此时，皮肤样品中被认为能充分转送材料的开口的百分比可视为品质因数。可用于测试转送充分性的材料是印度油墨(Indiaink)。希望皮肤中至少约80％、优选至少约90％和更优选至少约95％的开口能充分转送材料。
上述施加器可选地包括安全机构或掣子以防止无意的施加器致动和随后微针阵列的张开。现描述安全机构的各种实施方式。
在第一个实施方式中，销或凸片用于防止所述施加器的意外致动。例如，图6A-6B显示悬臂销安全机构，其中保持部件300的尺寸为可卡合在施加器壳体上。保持部件300如图6A所示，其置于施加器壳体上，且在图6B中的放大侧视图中单独显示。所述保持部件上的一个或多个销如销302嵌入施加器的致动部件中的凹槽，防止所述致动部件展开。通过按压凸片304使保持部件顺时针或逆时针方向的旋转从所述保持凹槽中释放所述销，就能使所述致动部件展开。
销型安全机构的另一示例如图7A-7B所示。施加器310包括壳体312和可移动地插入壳体312中的开口的致动部件314。槽316形成在致动部件314的某个位置，所述槽316与销318在那里可移动地结合。当所述销完全位于所述槽中时，致动部件314位于锁定位置。壳体或致动部件的扭动解锁所述销和槽，从而所述致动部件可展开。
图8A-8B显示凸片安全机构的其它示例，图8A中悬臂推动凸片320可移动从而将用来锁定致动组件324位置的销322移位。图8B显示干扰致动部件328移动的扭动凸片或卡扣凸片326。通过扭动直到折断来移除扭动凸片，就能释放所述安全机构从而致动所述施加器。
在第二个实施方式中，提供保护帽形式中的安全机构来防止包括微针阵列的施加器的无意致动。图9A-9B中提供一种示例，其中帽350显示为闭合位置(图9A)和开放位置(图9B)。帽350包括保持部件352和通过柔性的桥部件356连接所述保持部件的杯状部件354。从所述保持部件延伸的倒钩或钩用于将所述帽固定在施加器上，如图9B所示。所述杯状部件保护所述施加器上的致动部件，防止无意施加力在所述致动部件上引起所述微针阵列的展开。
图10A-10B显示帽型安全机构的另一实施方式，其中剥除帽360贴合装配在施加器的外周，防止触及所述施加器的致动部件。移除剥除帽会暴露所述致动部件，使其可供使用。
在另一实施方式中，本文所述施加器按照图11A-11B中所示设计为防止其无意致动引起微针阵列的展开。图11A显示被用户展开或致动前施加器400的构型。图11B显示被用户展开或致动后的同一施加器。施加器400由刚性壳体402组成，所述壳体由第一部件404和第二部件406组成。在另一实施方式中，所述壳体为半刚性、半柔性或柔性。第一和第二部件构造成彼此结合，从而一起装配成保护构型，例如通过卡扣嵌入机构或可插入的唇部/凹槽机构(参见例如图12A)。第一部件或上部壳体部件404具有中央开口408，其中可滑动地嵌入致动部件。第二部件或皮肤接触部件406为中空的或开口的，用以在所述施加器致动后接受所述致动部件，如图11B所示。所述施加器致动前(图11A)，致动部件的顶部表面的平面(图11A中虚线412所示)与壳体402的第一部件404的最上边缘的平面(图12A-12B中虚线414所示)为共平面或稍稍低于后者，其中图12A-12B为示例施加器的剖视图。在该构型中，所述施加器部件的外部上表面与所述壳体的最上表面是共平面的，从而所述致动部件在致动前嵌套入或凹入所述壳体。所述致动部件在被致动后(其中所述致动部件展开为第二位置)，所述致动部件被压入所述壳体且所述致动部件的上表面接近由所述第二壳体部件406的上边缘所限定的平面(图12A-12B中虚线416所示)。应理解，致动部件在被致动前嵌入所述壳体(例如，所述致动部件不延伸出所述壳体)的设计可防止所述施加器的无意展开。
施加器的内部构件可不同，其中所述致动部件的上部外表面与壳体的最上面(相对于所述壳体的皮肤接触表面而言为近端)齐平，图12A-12B和图13A-13B显示两种实施方式，其中关于图11A-11B的类似元件与图12A-12B和图13A-13B所示的数字标示类似，它们是不同的实施方式。图12A-12B中，施加器400显示为侧剖视图。壳体402的第一部件404具有限定所述施加器的最上平面(虚线414所示的上平面)的上边缘420。致动部件410可移动地置于所述壳体中，可在第一和第二位置之间移动，在其第一位置所述致动部件的上表面(由虚线412所示的平面)与所述施加器的上平面是共平面的或其稍稍低于所述施加器的上平面，如图12A所示。用户如箭头422所示施加力后，所述致动部件行进至其第二位置，用于将置于和致动部件相配合的保持部件424上的微针阵列展开到用户皮肤中。在其第二展开位置中，所述致动部件的上表面接近、接触或远离由所述第二壳体部件406的上边缘所限定的平面，即虚线416所示的平面。
继续参考图12A-12B，致动部件410从其第一位置沿着多个导向翅片如翅片426、428行进到第二位置。各导向翅片的槽，如槽430置于致动部件中。槽或沟槽与设置在所述壳体的第一和第二部件中的相似，用于确保各导向翅片位于所述施加器中。多个导向翅片相对于壳体引导所述致动部件的柱塞，以在所述装置致动期间保持对准。各导向翅片的尺寸足够厚以避免锐边，且所述边能以一定的曲率半径弯曲以确保无锐边。还希望各导向翅片具有对称的水平轴线，以允许双向地插入所述壳体。
图13A-13B是图11A-11B的施加器的另一实施方式的侧剖视图，其中图13A显示致动前的施加器，图13B显示致动后的施加器。在此实施方式中，致动前的施加器具有凹入所述壳体的致动部件410，表现为所述致动部件的上表面低于或在所述第一壳体部件404的上边缘之下，如虚线412(对应于所述致动部件的上表面所限定的平面)和414(对应于所述第一壳体部件的上边缘所限定的平面)分别所示。如图13B所示，通过施加力使致动部件致动，移动所述致动部件至其第二位置，其中所述致动部件的上表面更靠近(相对于第一位置的致动部件的上表面)所述第二壳体部件406的上边缘407，如虚线416所示。所述致动部件从第一位置沿着多个导向柱，如柱432、434行进至第二位置。导向柱从所述壳体的第一部件延伸到所述壳体的第二部件，并附着至各部件。所述致动部件的外周接触各导向柱，其用于在所述致动部件移动期间相对所述壳体引导所述致动部件。
图12A-12B和13A-13B还显示与施加器一起定位的能量储存部件436。如上所述，能量储存元件在被致动部件施加力后从第一位置移动到到第二位置。从其第一到第二位置的移动仅在施加足够的力后发生，并致使所述元件倒置。所述元件在其第一和第二位置稳定，即其自身并不会在所述位置之间移动，而是需要施加力来从其第一位置向第二位置和从其第二位置向第一位置移动。在优选的实施方式中，将所述元件从其第二位置向第一位置移动所需的力小于所述元件从其第一位置向第二位置移动所需的力。没有施加力时，所述元件在装置致动后不能回复到其第一位置。在所述施加器激活前，所述能量储存元件接触与皮肤接触的第二壳体部件，激活后，所述能量储存元件与所述壳体的第一部件(还称为外罩)接触。致动部件的激活可释放所述能量储存元件中储存的能量，所释放的能量作用在与所述致动部件接触的微突起保持部件上。
使用方法
在另一方面，提供给予某个对象以活性剂的方法。所述方法包括提供与本文所述任一施加器关联的微突起阵列，所述微突起阵列包括活性剂。通过施加器致动、展开所述微突起阵列而接触对象的皮肤(或更广义地说是膜或体表)，将所述试剂透皮递送。待给予的活性剂可为本领域已知的任何一种或多种活性剂，包括广泛种类的化合物例如但不限于：兴奋剂；镇痛剂；抗风湿药物；抗癌药包括抗肿瘤药；抗胆碱药；抗痉挛药；抗抑郁药；抗糖尿病药；止泻药；驱蠕虫药；抗组胺药；抗高血脂药；抗高血压药；抗感染药物如抗生素，抗真菌药物，抗病毒药物和抑菌以及杀菌化合物；抗炎药物；抗偏头痛药；止恶心药；抗帕金森病药制剂；止痒剂；抗精神病药物；退热剂；止痉挛药；抗结核药物；抗溃疡剂；抗焦虑药物；食欲抑制剂；注意缺陷障碍和注意缺陷多动障碍的药物；心血管制剂包括钙通道阻滞剂，抗心绞痛药物，中枢神经系统药物，β阻滞药和抗心律失常药物；苛性剂；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂，包括减充血剂；细胞因子；利尿剂；遗传材料；中草药；激素溶解剂(hormonolytics)；安眠药；降血糖药；免疫抑制剂；角质软化剂；白细胞三烯抑制剂；有丝分裂抑制剂；肌肉松弛剂；麻醉拮抗剂；尼古丁；营养剂，如维生素，必需氨基酸和脂肪酸；眼科药物如抗青光眼剂；缓解疼痛的药物，如麻醉剂；拟迷走神经药物；多肽药物；蛋白水解酶；精神兴奋剂；呼吸系统药物，包括平喘剂；镇静剂；类固醇，包括孕激素，雌激素，皮质激素，雄激素和合成代谢剂；戒烟药物；拟交感神经药；组织愈合增强剂；镇定剂；血管扩张剂包括冠状动脉，外周血和脑；发疱药(vessicants)；及其组合。
在优选的实施方式中为蛋白或肽。在另一实施方式中，所述试剂为疫苗。下述实施例1详述了将人甲状旁腺激素体外地给予猪皮肤。实施例2-4详述了将人甲状旁腺激素给予人对象。用微针阵列将人甲状旁腺激素给予人对象的其它细节，包括详细的药代动力学分析，参见2010年5月4日提交的临时申请号61/331,226；该共同提交申请的全部内容通过引用全文纳入本文。可用于微针阵列的肽和蛋白的其它示例为催产素、抗利尿激素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、表皮生长因子(EGF)、催乳素、促黄体激素、促卵泡激素、促黄体素释放素或促黄体素释放激素(LHRH)、胰岛素、生长激素抑制素、胰高血糖素、干扰素、胃泌激素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、分泌素、降血钙素、脑啡肽、内啡肽、京都肽(kyotorphin)、促吞噬激素(taftsin)、促胸腺生成素、胸腺素、胸腺刺激素、胸腺体液因子、血清胸腺因子、肿瘤坏死因子、菌落刺激因子、促胃动素、韩蛙皮素、强啡肽(dinorphin)、神经加压素、蛙皮缩胆囊肽、舒缓激肽、尿激酶、激肽释放酶、P物质类似物和拮抗物、血管紧缩素II、神经生长因子、凝血因子VII和IX、氯化溶菌酶、高血压蛋白原酶(renin)、缓激肽、短杆菌酪肽、短杆菌肽、生长激素、促黑素细胞激素、甲状腺激素释放激素、促甲状腺激素、肠促胰酶素、缩胆囊素、人胎盘催乳激素、人绒毛膜促性腺激素、促蛋白合成肽、胃抑制肽、血管活性肠肽、血小板衍生生长因子、生长激素释放因子、骨形态发生蛋白、和其合成类似物和变体和药理学上的活性片段。肽酰药还包括LHRH的合成类似物如布舍瑞林、地洛瑞林、夫替瑞林、戈舍瑞林(goserelin)、组氨瑞林(histrelin)、亮脯利特(亮丙瑞林)、黄体瑞林、那法瑞林、曲普瑞林、和其药理学上的活性盐。也构思给予寡核苷酸，包括DNA和RNA、其它天然产生的寡核苷酸、非天然寡核苷酸和其任意组合和/或片段。治疗性抗体包括奥索克隆OKT3(莫罗单抗CD3)、ReoPro(阿昔单抗)、Rituxan(利妥昔单抗)、Zenapax(达珠单抗)、Remicade(英利昔单抗)、Simulect(巴利昔单抗)、Synagis(帕丽珠单抗)、Herceptin(曲妥珠单抗)、Mylotarg(吉姆单抗奥佐米星)、CroFab、DigiFab、Campath(阿来组单抗)、和Zevalin(替伊莫单抗)。
应理解，虽然结合其优选的具体实施方式描述了发明的主题，但上述描述旨在说明而非限制方面。本发明的主题适合的其它方面、优点和改良对本领域技术人员显而易见。
本文引用的所有专利、专利申请和出版物均通过引用全文纳入本文。然而，在通过引用纳入包含明确定义的专利、专利申请或公开出版物时，应理解这些明确定义用于其所在的纳入的专利、专利申请或公开出版物，不用于本申请的剩余部分，特别不会用于本申请的权利要求书。
实施例
列出下述实施例给本领域普通技术人员提供完整的公开和说明如何制作和使用本文所述的主题，并不旨在限制本发明主题的范围。除非另有指示，份数为重量份数，温度为℃，压力处于或接近大气压。
实施例1施加器的对比测试
三个开槽弹簧施加器称为B1、B2和B3，与图1A-1F所示相似，其与图4A-4B中所示的称为“A”类型的施加器就皮肤穿透效率和递送hPTH(1-34)(人甲状旁腺素1-34片段，重组生产时又称为特立帕肽)的能力进行比较。施加器B1、B2和B3在所述开槽弹簧能量储存元件的精确特征(尺寸和材料)上不同。施加器B1是0.012英寸厚的不锈钢，施加器B2为0.0155英寸厚，由17-7不锈钢制成，施加器B3为0.0155英寸厚，由301不锈钢制成。B1的开槽弹簧相比B2和B3的开槽弹簧具有从外侧起稍长的凹部。
微突起阵列用Dextran-70制造并含有hPTH(1-34)，如美国公开号2008-0269685所述。所用hPTH(1-34)序列为：
H-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-OH(SEQIDNO:1)
所述微针为4边棱锥，间距200μm，微针高度250μm，阵列直径11mm，每阵列2742微针。
用放在聚氨酯泡沫体背衬上的光滑平坦的猪皮进行测试。表观递送剂量通过分析阵列和皮肤上残留的hPTH(1-34)量来测定。结果示于下表。
1SPE＝皮肤穿透效率
皮肤穿透效率(SPE)是这样估算的，即，相对于用来处理皮肤的阵列上的微针数量而言对由微针处理的皮肤区域的孔的数量进行计数。相信某些较差的SPE结果，如B1施加器的第一次重复可能是由于开槽弹簧颠倒装入塑料壳体的可能错误所引发的。
实施例2制备含人甲状旁腺激素(hpth(1-34))的双层微突起阵列
含治疗有效量的hPTH(1-34)(32μg)的微突起阵列制备用于如下I期临床研究。
首先，在一般描述微突起阵列的特性中，所述阵列的微突出的一般特征为包含DIT(顶端涂药(drug-in-tip))层和“背衬”层。所述DIT层包括水溶性基质中的hPTH(1-34)。所用hPTH(1-34)序列如下：
H-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-OH(SEQIDNO:1)
微突起的顶端本文还称为在所述尖端或微突出的最底部部分(即置于皮肤上时最靠近皮肤)，本文还称为所述阵列的基座远端的“末端部分”。在这些实施例的某些中涉及的“背衬”层还包涵靠近所述阵列基座的微突出的上部部分以及基座本身，其中所述基座为阵列的用来支持所述尖端的部分。所述背衬层包括生物相容的非水溶性基质。在本阵列装置中，所述微突出的上部部分中的材料与基座自身材料相同，从而所述非水溶性基质制剂作为单一层填充DIT层的顶部的模具。
所述微结构阵列的DIT层溶解入所述皮肤且包含表2-1中提供的组分。乙酸盐是hPTH(1-34)药物物质中的抗衡离子。
表2-1hPTH(1-34)TDS顶部涂药层的组合物
所述阵列的背衬部分或背衬层由聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)组成,75:25,酯封端(商品名:)。
形成所述制剂(即DIT制剂)的顶部部分的成份溶于水、在含微结构腔的硅树脂模具上浇铸并干燥，形成顶部涂药(DIT)结构。水溶性生物相容聚合物，聚(DL-交酯-共-乙交酯),75:25,溶于乙腈中提供背衬制剂，其然后涂覆在硅树脂模具中DIT层的顶部，然后干燥。在处理过程中，将所述溶剂从所述背衬(接近基座的上部和基座)上移除且将水平限制在低于ICH指南上推荐的量。
实施例3制备包括含人甲状旁腺激素(hpth(1-34))的微突起阵列的透皮递
送装置
装配最终透皮/微针递送系统产品(本文有时缩写为“TDS”)且其含有实施例2中所述的微突起阵列。所述产品设计为使用微结构阵列穿过皮肤角质屏障层递送全身剂量的hPTH(1-34)。最终TDS产品通过整合两个组件形成，即包含药物产品的柱塞阵列组件和施加器组件，其中这两个组件分别包装并在临床地点整合(下述实施例4的临床数据)。
柱塞阵列组件中所包含的微突起阵列组件具有六边形排列的、11毫米直径的约2700个微结构。所述柱塞阵列组件由安装在阵列支承元件上的微突起阵列组成，在本例中支承元件是具有粘合剂层的塑料柱塞。所述柱塞阵列组件包装在保护性容器中并在干燥氮气环境下装入袋中。
施加器组件包括：塑料外壳或壳体，其带有接触皮肤的粘合剂和可释放背衬；能量储存部件(在此情况下是金属弹簧)，用以提供使柱塞阵列组件加速所需的能量；以及用以将这些物件保持在一起的元件，直到临床时与柱塞阵列组件相组合。该单元被包装在保护性容器中并装入袋中。
最终装配的药物产品由插入所述施加器组件中的柱塞阵列组件组成。所述TDS是这样激活的，即，压缩弹簧，然后扭转柱塞以在使用前锁定和保持以被压缩的弹簧的位置。激活时，所述弹簧递送储存的能量给所述柱塞，使其加速并接触皮肤。与皮肤接触后，微结构穿过角质层并将hPTH快速溶解入皮肤。在弹簧致动和hPTH递送后，移除所述装置并弃置。施加器组件和柱塞阵列组件以及最终装配的TDS产品对应于图4A-4B所示的那些。
实施例4
体内研究：通过微突起阵列装置将人甲状旁腺激素hpth(1-34)给予健康人
对象
在16个健康女志愿者中进行开放标记、单一剂量、序列随机、3向交叉研究，测定相对于皮下给予(SC)20μg市售可得商品名为的hPTH(特立帕肽)，用实施例2和3中所述标识为商品名的微针透皮递送系统递送的32μghPTH(1-34)和64μghPTH(1-34)(32μghPTH(1-34)x2)的药代动力学。首次治疗后，一个对象由于静脉痉挛而难以出血所以退出研究。实施例2和3中所述的产品本实施例中一般称为“hPTH(1-34)”或简称为
对象通过施加装置到腹部位置持续5分钟而接受单一剂量32μghPTH(1-34)或64μghPTH(1-34)(32μgx2)。用的治疗通过皮下注射到腹壁内给予。治疗由48小时的冲失时间分隔。血浆采样时间表如下：治疗前、治疗后5、10、15、20、25、30、40、50、60、75、90、120、180、240、300、360分钟和24小时。治疗前、治疗后15和30分钟以及1、2、3、4、5、6、8、10、12和24小时监控生命体征。整个研究中监控不良事件。其它评估包括(i)首次治疗前和最后治疗2周后测量抗-PTH抗体，(ii)治疗前和治疗后1、2、3、4、5、6和24小时测量血清钙、磷、白蛋白和蛋白以及(iii)粘附。下表概括研究结果。
表4-1局部皮肤耐受力
表4-2药代动力学结果
hPTH用装置施加hPTH证明良好的皮肤耐受力。皮肤效果是短暂且耐受良好的，观察到轻度至中度的红斑。
在一般安全性方面，所有治疗方案均为耐受良好。没有显著不良事件或不希望的不良事件发生。事实上，通过装置和基于的治疗施加hPTH之间的总体治疗相关的不良事件没有差异。血清钙中没有观察到显著变化，且没有检测到抗PTH抗体，这又证明了人对象中基于治疗的总体安全性。
从表4-2中概括的数据可看出，相对产品，递送系统与皮下注射试剂相比显示出快速药代动力学特性，如较短的Tmax、较高的Cmax和较短的消除半衰期T1/2。相对产品，用递送系统更快地发生hPTH(1-34)吸收，如两种治疗的更高剂量标准化的Cmax值和更快的Tmax值所示。基于通过装置给药的半衰期也比用的短。此外，用装置的施加在实现所需的hPTH(1-34)脉动递送分布(即快速开始并在达到Cmax后快速结束)中更有效。
基于的递送产生更快的药物消除。基于血浆浓度相对时间的图(标准化)，可看出，对于的治疗而言，32和64微克治疗中达到一半Cmax的时间均约为20分钟(即基于达到标准化血浆浓度0.5的时间)。相反，基于的治疗达到一半Cmax的时间约为1.5小时(90分钟，基于给药后时间)。因此，基于的治疗达到一半Cmax的时间比皮下注射PTH所观察到的低约4.5倍，表明从系统中的微针阵列透皮给予时药物显著更快地消除。
最后，基于递送系统的药物递送后Pth含量的残差分析表明平均约85％的药物从所述装置中递送(即85％的递送效率)。

Claims (15)

1.一种用于微突起阵列的施加器，包括：
具有第一稳定构型和第二稳定构型的能量储存元件，其中施加给所述能量储存元件的力引起其从所述第一稳定构型转变为所述第二稳定构型，且其中所述能量储存元件从所述第一稳定构型转变为所述第二稳定构型所需的力小于所述元件从所述第二稳定构型转变为所述第一稳定构型所需的力；
致动器部件，其可在第一位置和第二位置之间移动；
连接于所述致动器部件的微突起保持部件，当所述能量储存元件从所述第一构型变为所述第二构型时，所述微突起保持部件受到所述能量储存元件的作用；
具有开口的外罩，所述开口中可滑动地装配所述致动器部件，
皮肤接触部件，所述皮肤接触部件包括可平铺在皮肤上的部分，其中所述皮肤接触部件定位成与所述外罩的远端接触，
其中，对所述致动器部件施加力能使所述致动器部件从第一位置移到第二位置，从而将所述能量储存元件从所述第一稳定构型释放到第二稳定构型。
2.如权利要求1所述的施加器，其特征在于，在所述能量储存元件的对称轴线方向上施加力之后，所述能量储存元件从所述第一稳定构型转变为所述第二稳定构型。
3.如权利要求2所述的施加器，其特征在于，所述能量储存元件在其第一稳定构型位于所述外罩的下表面和所述微突起保持部件之间，而所述能量储存元件在其第二稳定构型与所述外罩接触。
4.如权利要求1所述的施加器，其特征在于，所述致动器部件在所述外罩内在第一位置和第二位置之间移动，其中所述致动器部件在其第一位置从所述外罩的上表面延伸或凹入所述外罩。
5.如权利要求1所述的施加器，其特征在于，有微突起阵列附连于所述微突起保持部件。
6.如权利要求1所述的施加器，其特征在于，所述微突起阵列包括基部，在所述致动器部件致动后，所述微突起阵列的基部的水平低于所述皮肤接触部件的皮肤接触表面。
7.如权利要求1所述的施加器，其特征在于，当所述能量储存元件处于其第一稳定构型时，所述能量储存元件与所述微突起保持部件为机械联接关系。
8.如权利要求1所述的施加器，其特征在于，所述能量储存元件为大致截头圆锥形，具有从平截面顶部、从平截面底部或从二者的沟槽。
9.如权利要求1所述的施加器，其特征在于，所述能量储存元件具有对称轴线和一些整数n的n重旋转对称。
10.如权利要求9所述的施加器，其特征在于，所述n的值为3-6。
11.一种用于微突起阵列的施加器，包括：
(a)壳体，其具有带细长开口的表面，在所述开口的两侧具有平台，
(b)致动器部件，所述致动器部件包括可附连接微突起阵列的表面、可放置能量储存部件的垫圈状表面、以及能与所述壳体的开口上的平台配合并且能装配通过所述开口的表面，
(c)置于所述致动器部件和所述壳体之间的能量储存部件,
(d)皮肤接触区域，其大致呈垫圈状并连接于所述壳体，
其中当所述致动器部件与所述开口上的平台配合时，所述能量储存部件具有储存能量的第一力，和
其中当所述致动器部件在所述开口内移动而不再与所述平台配合时，所述能量储存部件释放其储存的能量，从而移动所述致动器部件。
12.如权利要求11所述的施加器，其特征在于，当与所述开口上的平台配合时，所述能量储存部件具有由于其被压缩而储存能量的第一力。
13.如权利要求11所述的施加器，其特征在于，所述施加器还包括安全机构，以防止所述致动元件在展开所述微突起阵列的方向上移动。
14.如权利要求13所述的施加器，其特征在于，所述安全机构包括覆在所述施加器壳体上的保护帽，或包括可移动地插入所述致动器部件中的销。
15.一种包括如权利要求1-14中任一项所述的施加器和含活性剂的微突起阵列的装置。
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