MX2012009595A

MX2012009595A - Composicion de encapsulacion de rapida liberacion.

Info

Publication number: MX2012009595A
Application number: MX2012009595A
Authority: MX
Inventors: Tom Keenan; John M Dolphin
Original assignee: Gelita Ag
Priority date: 2010-02-22
Filing date: 2011-02-18
Publication date: 2012-11-23
Also published as: US20110206763A1; WO2011103436A1; CO6630089A2; CA2789257A1; KR20130004285A; CN102811710A; EP2538927A1; AU2011217886A1; JP2013520437A; BR112012020959A2

Abstract

Se proporciona una composición de encapsulación de rápida liberación que incluye una gelatina y agente de rápida liberación insoluble en agua. En particular, se proporciona una composición de encapsulación de rápida liberación que incluye una gelatina y una sal de carbonato insoluble.

Description

COMPOSICION DE ENCAPSULACION DE RAPIDA LIBERACION Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones de encápsulación de rápida liberación. Más específicamente, la invención se refiere a composiciones de encápsulación de rápida liberación que incluyen un componente de gelatina y un agente de liberación rápida.

Antecedentes de la Invención El desarrollo de composiciones para la rápida liberación de los compuestos farmacéuticos activos (API , por sus siglas en inglés) es un reto en curso en la industria farmacéutica. Debido a las varias características del sabor desagradable de muchos API tales como amargura, algunas composiciones orales incorporan saborizantes adicionales para enmascarar el sabor desagradable de los API. Además, otras composiciones farmacéuticas orales incluyen un encapsulante para aislar el API durante la administración oral, para aliviar otras características de sabor desagradable de los API tales como la rugosidad o adherencia, y para mejorar otras propiedades de las composiciones tales como la estabilidad durante el almacenamiento y/o transporte. Las composiciones farmacéuticas encapsuladas tales como tabletas recubiertas con gelatina, cápsulas de gelatina dura y suave se utilizan ampliamente para composiciones terapéuticas Ref. 233537 oralmente administradas Aunque la encapsulacion de los API alivia muchos de los aspectos de buen sabor y estabilidad descritos anteriormente, las propiedades del material de encapsulacion poseen un reto adicional con respecto a la rápida liberación del API en cavidad gástrica. Algunos métodos existentes hacen uso de un material encapsulante soluble en agua, pero muchos encapsulantes solubles en agua tienden a disolverse parcialmente en la cavidad oral o el esófago causando adherencia durante la administración oral. Otros métodos hacen uso de recubrimientos sensibles al pH que incorporan materiales poliméricos que son relativamente insolubles en un entorno de pH relativamente neutral tal como la cavidad oral, pero son altamente solubles en un entorno ácido tal como la cavidad gástrica; sin embargo, la producción de encapsulantes poliméricos sensibles al pH típicamente requiere de técnicas de producción especializadas.

Otras composiciones de liberación rápida existentes incorporan varios materiales porigénicos solubles en agua en el material de encapsulacion que se disuelven en la cavidad gástrica y forman poros en el material de encapsulacion restante, permitiendo que el API en el mismo se disuelva y difunda hacia la cavidad gástrica. Aún otras composiciones de rápida liberación existentes incluyen un encapsulante multicapa en donde una capa exterior porosa impermeable conduce los jugos gástricos hacia un material de la capa interna dilatable, que revierte el encapsulante después de la dilatación y expone el API subyacente. Esta composición encapsulante requiere considerar el esfuerzo para fabricarse y requiere la penetración los jugos gástricos a través de poros en una capa de recubrimiento exterior para implementar la liberación del API, dando como resultado tiempos de liberación retrasados para los API en la cavidad gástrica La gelatina es un material de encapsulación bien establecido en la industria farmacéutica. Las propiedades materiales de la gelatina pueden ajustarse o controlarse a través de métodos de tratamiento de gelatina tales como entrelazamiento, desionización e hidrólisis parcial para producir recubrimiento de gelatina con propiedades de material específicas tales como rigidez y solubilidad. La producción de recubrimientos de gelatina, cápsulas de gelatina suave y cápsulas de gelatina dura típicamente utiliza una suspensión acuosa de la gelatina. Como resultado, es difícil incorporar aditivos de liberación rápida impermeables para mejorar las propiedades de la rápida liberación del encapsulante de gelatina resultante en la cavidad gástrica. Además, los aditivos de liberación rápida de gelatina pueden alterar las propiedades químicas de la suspensión de gelatina tales como el pH, que pueden causar la degradación o la inestabilidad de la estructura de matriz de la gelatina resultante.

Existe la necesidad en la técnica de una composición de encapsulación de rápida liberación con base en gelatina que fácilmente se degrada en el entorno ácido de la cavidad gástrica, pero no en un entorno acuoso con un pH neutral de la cavidad oral y el esófago durante la administración oral del API. Además, existe una necesidad en la técnica de aditivos de liberación rápida para mejorar las propiedades de liberación rápida de la gelatina u otros encapsulantes poliméricos en la cavidad gástrica que no degraden la estructura de la matriz del encapsulante durante la producción. Tal aditivo de liberación rápida podría facilitar la producción de las encapsulaciones de rápida liberación utilizando tecnologías de encapsulación bien establecidas.

Breve Descripción de la Invención Entre los varios aspectos de la invención, por consiguiente está la provisión de una composición de encapsulación de rápida liberación que incluye un agente de rápida liberación soluble en agua y una gelatina. Se ha descubierto que el agente de rápida liberación disocia y libera burbujas de gas en el entorno ácido de la cavidad gástrica causando la rápida degradación de la gelatina debido a las burbujas que físicamente se despedazan en la gelatina durante la liberación. Como resultado, el uso de alguna composición de encapsulación de rápida liberación como una forma de dosificación para un producto ingerible tal como un compuesto terapéutico oral da como resultado una rápida liberación del compuesto en la cavidad gástrica.

La composición de encapsulación de rápida liberación además puede incluir un hidrolisato de gelatina. Otro aspecto proporciona una composición de encapsulación de rápida liberación que incluye carbonato de calcio y una gelatina, en donde la composición tiene una relación de masa del carbonato de calcio a la gelatina en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20. La proporción de masa de los dos componentes en una composición, como se utiliza en la presente, se refiere a la cantidad numérica que resulta de dividir la masa del primer compuesto contenido en la composición por la masa del segundo compuesto contenido en la composición. Aún otro aspecto proporciona una de encapsulación de rápida liberación que incluye una gelatina disuelta en una solución acuosa así como un agente de liberación rápida insoluble en agua suspendido en la solución acuosa. Aún otro aspecto proporciona una composición de encapsulación de rápida liberación que incluye carbonato de calcio, una gelatina y un hidrolisato de gelatina, en donde el hidrolisato de gelatina tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 100 Daltones a aproximadamente 2000 Daltones.

El agente de rápida liberación se selecciona para que sea relativamente insoluble en soluciones acuosas que tienen un pH en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 8. Esta propiedad del agente de rápida liberación evita que el agente de rápida liberación se disuelva y reaccione con otros ingredientes durante la producción de la composición de encapsulación de rápida liberación, que típicamente hace uso de una solución acuosa de gelatina y el agente de liberación rápida. Además, el agente de liberación rápida se selecciona para disociarse rápidamente en una solución acuosa que tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 3. En uso como un encapsulante de una composición terapéutica oralmente administrada, el agente de liberación rápida permanece relativamente inerte en la cavidad bucal, y en donde el pH es típicamente de aproximadamente 6 aproximadamente 7. Después del contacto con los jugos gástricos dentro de la cavidad gástrica, en donde el pH está típicamente está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 , el agente de liberación rápida se disocia rápidamente, dando como resultado la rápida liberación del ingrediente farmacéutico activo de la composición terapéutica.

Aún otro aspecto proporciona una composición con una coraza de cápsula dura de liberación rápida que incluye una gelatina y un agente de liberación rápida insoluble en agua, en donde la composición tiene una proporción de masa de agente de liberación rápida insoluble en agua a la gelatina en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20. Un aspecto adicional proporciona una composición de encapsulación de una cápsula de gel suave de liberación rápida que tiene una gelatina y una agente de liberación rápida insoluble en agua en donde la composición tiene una proporción en masa del agente de liberación rápida insoluble en agua a la gelatina en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20. En otro aspecto adicional, se proporciona una composición con un recubrimiento de tableta de rápida liberación incluye una gelatina y un agente de liberación rápida insoluble en agua en donde la composición tiene una proporción en masa de agente de liberación rápida insoluble en agua a la gelatina en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20. Cualquiera de las composiciones de encapsulación de liberación anteriores además puede incluir un hidrolisato de gelatina.

Una composición terapéutica masticable es provista en otro aspecto que incluye una pluralidad de partículas del ingrediente farmacéuticamente activo encapsuladas en un recubrimiento de liberación rápida. En este aspecto el recubrimiento de liberación rápida incluye una gelatina y un agente de liberación rápida insoluble en agua y la composición tiene una proporción en masa del agente de liberación rápida insoluble en agua a la gelatina en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20. El recubrimiento de liberación rápida además incluye un hidrolisato de gelatina.

Una composición terapéutica en goma de mascar es provista en aún otro aspecto que incluye una pluralidad de partículas del ingrediente farmacéuticamente activo encapsuladas en un recubrimiento de liberación rápida en donde el recubrimiento de liberación rápida incluye una gelatina y un agente de liberación rápida insoluble en agua. La composición en este aspecto tiene una proporción en masa del agente de liberación rápida insoluble en agua a la gelatina en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20. El recubrimiento de liberación rápida además puede incluir un hidrolisato de gelatina.

Un aspecto más de la presente invención proporciona un método para fabricar una composición de encapsulación de liberación rápida que comprende los pasos de: (a) disolver un componente de gelatina en un medio acuoso; y (b) agregar un agente de liberación rápida insoluble en agua a la solución de gelatina acuosa. El componente de gelatina del paso (a) puede incluir una combinación de una gelatina que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 50,000 Daltones a aproximadamente 300,000 Daltones y un hidrolisato de gelatina que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 100 Daltones a aproximadamente 2000 Daltones. La proporción de masa de la gelatina que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 50,000 Daltones a aproximadamente 300,000 Daltones al hidrolisato de gelatina que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 100 Daltones a aproximadamente 2000 Daltones puede estar en el intervalo de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 99:1, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 19:1, y de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 13:1. El agente de liberación rápida insoluble en agua del paso (b) puede incluir subcarbonato de bismuto, carbonato de calcio, carbonato de cobalto, carbonato de lantano, carbonato de plomo, carbonato de litio, carbonato de magnesio, carbonato de manganeso, carbonato de níquel (II), carbonato de plata, carbonato de estroncio, y sus combinaciones. El medio acuoso del paso (b) puede incluir agua. Generalmente, el agente de liberación rápida es esencialmente insoluble a un pH en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 8, y en donde el agente de liberación rápida se disocia a un pH en el intervalo de 0 a aproximadamente 3. Típicamente, la proporción de masa del agente de liberación rápida insoluble en agua al componente de gelatina está en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20, de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:15, y de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:9.

El método para fabricar una composición de encapsulación de rápida liberación puede además incluir la adición de un plastificante . Los plastificantes típicos incluyen sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, glicerina, polietilenglicol , propilenglicol , sorbitol, eritritol, triacetina, y citrato de trietilo, y sus mezclas. Generalmente, el componente de gelatina puede incluir una combinación de una gelatina, un plastificante , y agua, o una combinación de una gelatina, un hidrolisato de gelatina, un plastificante , y agua. En una modalidad del método, el paso (a) puede incluir disolver aproximadamente de 0.01% a aproximadamente 30% del componente de gelatina en peso de la solución de gelatina acuosa combinada en aproximadamente 40% a aproximadamente 99.9% del medio acuoso en peso de la solución de gelatina acuosa combinada. En otra modalidad del método, el paso (a) puede incluir disolver aproximadamente de 10% a aproximadamente 20% del componente de gelatina en peso de la solución de gelatina acuosa combinada en aproximadamente de 70% a aproximadamente 90% del medio acuoso en peso de la solución de gelatina acuosa combinada. En una modalidad más, el paso (a) puede incluir disolver de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% en peso de la gelatina que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 50,000 Daltones a aproximadamente 300,000 Daltones y de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso del hidrolisato de gelatina que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 100 Daltones a aproximadamente 2000 Daltones en aproximadamente de 70% a aproximadamente 90% del medio acuoso en peso de la solución de gelatina acuosa combinada .

En aún otra modalidad del método de la presente invención, el paso (a) comprende disolver aproximadamente de 35% a aproximadamente 60% de gelatina en peso del componente de gelatina, de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% del plastificante en peso del componente de gelatina, y de aproximadamente 25% a aproximadamente 40% de agua en peso del componente de gelatina. El paso (a) también puede comprender disolver de aproximadamente 42% a aproximadamente 48% de gelatina en peso del componente de gelatina, de aproximadamente 20% a aproximadamente 25% del plastificante en peso del componente de gelatina, y de aproximadamente 30% a aproximadamente 35% de agua en peso del componente de gelatina .

En aún otra modalidad de los métodos de la presente invención, el paso (a) puede comprender disolver de aproximadamente 32% a aproximadamente 40% en peso de una gelatina que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 50,000 Daltones a aproximadamente 300,000 Daltones, de aproximadamente 17% a aproximadamente 22% en peso de plastificante , de aproximadamente 26% a aproximadamente 31% en peso de agua, y de aproximadamente 2% a aproximadamente 6% en peso de un hidrolisato de gelatina que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 100 Daltones a aproximadamente 2000 Daltones, y en donde el paso (b) comprende adicionar de aproximadamente 10% a aproximadamente 15% en peso carbonato de calcio.

Otros aspectos y ciclos de la invención se describen con detalle a continuación.

Breve Descripción de las Figuras Las siguientes figuras ilustran varios aspectos de la invención: La Figura 1 es una gráfica que muestra la disolución medida en un pH = 1 de solución reguladora de pH de composiciones de gelatina que incluyen varios componentes ácidos .

La Figura 2 es una gráfica que muestra el efecto de adicionar carbonato en la disolución medida de una composición de gelatina en un pH = 1 de solución reguladora de pH.

La Figura 3 es una gráfica que muestra el efecto del almacenaje de una composición de gelatina en sus características de disolución medidas en un pH=l de solución reguladora de pH.

La Figura 4 es una gráfica que muestra el efecto del almacenaje de una composición de gelatina que incluye carbonato de calcio en sus características de disolución medidas en un pH=l de solución reguladora de pH.

La Figura 5 es una gráfica que muestra el efecto del almacenaje de una composición de gelatina que incluye carbonato de calcio e hidrolisatos de gelatina en sus características de disolución medidas en un pH=l de solución reguladora de pH.

La Figura 6 es una gráfica que compara la disolución medida de tres diferentes composiciones de gelatina en un pH = 1 de solución reguladora de pH después de 11 semanas de almacenamiento.

La Figura 7 es una gráfica que muestra el efecto del almacenaje de una composición de gelatina que incluye carbonato de calcio en sus características de disolución medidas en agua desionizada.

La Figura 8 es una gráfica que muestra el efecto del almacenaje de una composición de gelatina que incluye carbonato de calcio en sus características de disolución medidas en agua desionizada.

La Figura 9 es una gráfica que muestra el efecto del almacenaje de una composición de gelatina que incluye carbonato de calcio e hidrolisatos de gelatina en sus características de disolución medidas en agua desionizada.

La Figura 10 es una gráfica que compara la disolución medida de tres diferentes composiciones de gelatina en agua desionizada después de 11 semanas de almacenamiento .

La Figura 11 ilustra el perfil de disolución de tres formulaciones de gelatina en fluido gástrico simulado (a un pH de aproximadamente 1.3, y en la ausencia de cualquier enzima) . Las tres formulaciones de gelatina incluyen gelatina de hueso sin ninguna modificación adicional ("Gelatina de Hueso Est") ; una gelatina de hueso así como 15% de carbonato de calcio (CaC03) en peso ( "RR solamente"); y una gelatina de hueso, 15% de carbonato de calcio (CaC03) en peso, y 10% en peso de gelatina de hueso hidrolizada que tiene un peso molecular de aproximadamente 500 Daltones ( "RXL RR" ) .

La Figura 12 ilustra el perfil de disolución de tres formulaciones de gelatina en agua (aproximadamente niveles de pH neutrales) después de que las formulaciones se almacenaron a 40°C y 75% de humedad relativa durante un periodo de dos semanas. Las tres formulaciones de gelatina incluyen gelatina de hueso sin ninguna modificación adicional ("Gelatina de Hueso Est"); una gelatina de hueso así como 15% de carbonato de calcio (CaC03) en peso ("RR solamente"); y una gelatina de hueso, 15% de carbonato de calcio (CaC03) en peso, y 10% en peso de gelatina de hueso hidrolizada que tiene un peso molecular de aproximadamente 500 Daltones ("RXL RR") .

La Figura 13 ilustra el perfil de disolución de tres formulaciones de gelatina en fluido gástrico simulado (a un pH de aproximadamente 1.3, y en la ausencia de cualquier enzima) , después de que las formulaciones se almacenaron a 40°C y 75% de humedad relativa durante un periodo de dos semanas. Las tres formulaciones de gelatina incluyen gelatina de hueso sin ninguna modificación adicional ("Gelatina de Hueso Est") ; una gelatina de hueso así como 15% de carbonato de calcio (CaC03) en peso ( "RR solamente") ; y una gelatina de hueso, 15% de carbonato de calcio (CaC03) en peso, y 10% en peso de gelatina de hueso hidrolizada que tiene un peso molecular de aproximadamente 500 Daltones ("RXL RR" ) .

La Figura 14 ilustra el perfil de disolución de tres formulaciones de gelatina en fluido gástrico simulado (a un pH de aproximadamente 1.3, y en la ausencia de cualquier enzima) , después de que las formulaciones se almacenaron a 40°C y 75% de humedad relativa por un período de cuatro semanas. Las tres formulaciones de gelatina incluyen gelatina de hueso sin ninguna modificación adicional ("Gelatina de Hueso Est") ; una gelatina de hueso así como 15% de carbonato de calcio (CaC03) en peso ("RR solamente") ; y una gelatina de hueso, 15% de carbonato de calcio (CaC03) en peso, y 10% en peso de gelatina de hueso hidrolizada que tiene un peso molecular de aproximadamente 500 Daltones ( "RXL RR" ) .

Descripción Detallada de la Invención G . Composición La invención incluye composiciones de encapsulación de rápida liberación que incluyen un agente de rápida liberación insoluble en agua, tal como un carbonato, y un componente de gelatina. El agente de rápida liberación insoluble en agua se selecciona de tal forma que el agente de liberación rápida permanece relativamente insoluble en una solución acuosa en el intervalo de un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 8, permitiendo que el agente de liberación rápida se incorpore en una solución de gelatina acuosa durante la producción de varias composiciones de encapsulación sin afectar adversamente la estabilidad de las composiciones de encapsulación resultantes. El agente de liberación rápida además se selecciona para disociarse después del contacto con una solución acuosa que tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 3, incluyendo, pero no limitándose a, jugos gástricos.

Los agentes de rápida liberación liberan un gas que incluye, pero no limita, dióxido de carbono como un producto de la disociación del agente de liberación rápida después del contacto con los jugos gástricos. Sin desear estar unido a ninguna teoría en particular, la disociación del agente de liberación rápida libera burbujas de gas dentro de la composición de recubrimiento. La presión hidrostática de las burbujas de gas liberadas por la disociación del agente de liberación rápida en la encapsulación ejerce tensiones físicas en el material polimérico circundante de la encapsulación, causando el rasgado y finalmente la ruptura de la encapsulación. Las fuerzas destructivas de las burbujas de gas liberadas por la disociación del agente de rápida liberación inducen una significativamente más rápida liberación de un compuesto encapsulado por la composición de encapsulación de rápida liberación comparada con una composición que carece del agente de liberación rápida.

Con el fin de inhibir la formación de cruces de puentes dentro de la encapsulación durante el almacenamiento a condiciones que incluyen pero no se limitan a temperatura elevada, humedad elevada y sus combinaciones, la encapsulación además puede incluir hidrolisatos de gelatina. Debido a la formación de cruces de puente en la encapsulación pueden dañar la disolución de la encapsulación, la adición de hidrolisatos de gelatina puede mantener las características de disolución inicial de la encapsulación, aún después de extendidos periodos de tiempo. En una modalidad ilustrativa, los hidrolisatos de gelatina incluidos en la composición de encapsulación de rápida liberación tienen pesos moleculares en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 2000 Daltones .

Los usos de la composición de encapsulación incluyen, pero no se limitan a, recubrimientos de tableta, cápsulas de gel suave y cápsulas duras. Otros usos de las modalidades de la composición de encapsulación pueden incluir, pero no se limitan a, composiciones masticables y goma de mascar que incluye un compuesto terapéutico activo encapsulado .

Una descripción más detallada de los varios aspectos de la invención se presenta a continuación.

IT. Agentes de Rápida Liberación Los agentes de rápida liberación adecuados pueden incluir cualquier compuesto capaz de disociarse en una solución acuosa a un pH en el intervalo de 0 a aproximadamente 3.

Los agentes de rápida liberación adecuados pueden adicionalmente liberar un gas que incluye, pero no se limita a, dióxido de carbono mientras se disocia en la solución acuosa a un pH de 0 a aproximadamente 3.

Los agentes de rápida liberación adecuados pueden incluir, pero no se limitan a sales de bicarbonato y carbonato. El agente de liberación rápida puede ser una sal de carbonato de metales alcalinos o un metal alcalino terreo que incluyen, pero no se limitan a, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de rubidio, carbonato de cesio, carbonato de berilio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de estroncio, carbonato de bario, y sus combinaciones. El. agente de liberación rápida también puede ser una sal de carbonato de un elemento de transición que incluyen pero no se limitan a, carbonato de manganeso, carbonato de hierro (II), carbonato de cobalto, carbonato de níquel (II), carbonato de cobre (II), carbonato de zinc, carbonato de cadmio, y sus combinaciones. El agente de liberación rápida adicionalmente puede ser una sal de carbonato de otro metal que incluye, pero no limita a, carbonato de talio (I), carbonato de plomo (II), subcarbonato de bismuto, y sus combinaciones. El agente de liberación rápida además puede ser una sal de carbonato de una lantanida que incluye, pero no se limita a carbonato de 1antaño .

Los agentes de rápida liberación adecuados pueden seleccionarse para ser cualquier compuesto que sea esencialmente insoluble en una solución acuosa a un pH en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 8, además de ser soluble en una solución acuosa a un pH en el intervalo de 0 a aproximadamente 3. Los agentes de rápida liberación adecuados que tienen estas características de solubilidad pueden ser sales de carbonato que incluyen, pero no se limitan a, subcarbonato de bismuto, carbonato de calcio, carbonato de cobalto, carbonato de lantano, carbonato de plomo, carbonato de litio, carbonato de magnesio, carbonato de manganeso, carbonato de níquel (II), carbonato de plata, carbonato de estroncio, y sus combinaciones. En particular, el agente de liberación rápida puede ser carbonato de calcio.

Para varios productos comestibles que puede incluir composiciones de encapsulación de rápida liberación se incluyen pero no se limitan a alimentos, complementos dietéticos, y productos farmacéuticos, el agente de liberación rápida puede ser de al menos una calidad de grado alimenticio. Más preferiblemente, los agentes de rápida liberación pueden ser de calidad GRAS y USP.

Los agentes de rápida liberación pueden utilizarse en la forma de partículas finas menores de aproximadamente 0.152 mm (aproximadamente malla de 100) en tamaño. Las partículas finas pueden ser menores de aproximadamente 0.089 mm (aproximadamente malla de 170) , menores de aproximadamente 0.075 mm (aproximadamente malla de 200), menores de aproximadamente 0.066 mm (aproximadamente malla de 230), o menores de aproximadamente 0.053 mm (aproximadamente malla de 270) en tamaño. En particular, los agentes de rápida liberación pueden utilizarse en la forma de partículas finas menores de aproximadamente 0.075 mm (aproximadamente malla de 200) en tamaño.

La cantidad de agente de rápida liberación incluido en las composiciones de encapsulación de rápida liberación puede ser lo suficientemente alta para inducir la formación de burbujas de gas tales como de dióxido de carbono cuando la encapsulacion se expone a una solución ácida tal como los jugos gástricos. El agente de rápida liberación puede incluirse en las composiciones de encapsulacion de rápida liberación en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% del peso total de la composición. Alternativamente, la cantidad del agente de rápida liberación incluido en las composiciones de encapsulacion de rápida liberación pueden estar en el intervalo de aproximadamente 5% a aproximadamente 13%, de aproximadamente 9% a aproximadamente 17%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 18%, de aproximadamente 14% a aproximadamente 22%, de aproximadamente 18% a aproximadamente 26%, de aproximadamente 22% a aproximadamente 30%, de aproximadamente 26% a aproximadamente 34%, de aproximadamente 30% a aproximadamente 36%, de aproximadamente 34% a aproximadamente 40%, de aproximadamente 38% a aproximadamente 44%, de aproximadamente 42% a aproximadamente 48%, y de aproximadamente 46% a aproximadamente 50% del peso total de la composición. En una modalidad, la cantidad del agente de rápida liberación incluido en las composiciones de encapsulacion de rápida liberación comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% con base en el peso de la gelatina. En otra modalidad, la cantidad del agente de rápida liberación incluida en las composiciones de encapsulacion de rápida liberación comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% con base en el peso de la gelatina. En una modalidad más, la cantidad del agente de rápida liberación incluido en las composiciones de encapsulación de rápida liberación comprende de aproximadamente 15% a aproximadamente 20% con base en el peso de la gelatina.

Preferiblemente, la cantidad del agente de rápida liberación incluido en la composición de encapsulación de rápida liberación puede ser suficiente para inducir la formación de burbujas cuando la composición se pone en contacto con una solución ácida tal como los jugos gástricos. Las proporciones mayores de los agentes de liberación rápida tales como carbonato de calcio pueden dar como resultado una composición de encapsulación con propiedades de un material indeseablemente frágil. Además, una composición de encapsulación con una proporción relativamente alta de agente de liberación rápida tal como carbonato de calcio puede ser vulnerable a la formación de películas indeseables durante la producción del encapsulante . En particular, el carbonato de calcio puede incluirse en la composición de encapsulación de liberación rápida en una cantidad de aproximadamente 15% en peso .

III. Gelatina y otros Polímeros Además del agente de liberación rápida, las composiciones de encapsulación de rápida liberación incluirán una gelatina. La gelatina puede derivarse de colágeno o de tejido rico en colágeno que incluyen, pero no se limita a, la piel y los huesos de puercos o ganado. Los ejemplos no limitantes de gelatina incluyen gelatina de tipo A, gelatina de tipo B y sus combinaciones. La gelatina de tipo ? se caracteriza por un punto isoiónico en el intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente 10.0, y típicamente se deriva de un colágeno utilizando un método de pre-tratamiento ácido conocido en la técnica. La gelatina de tipo B se caracteriza por un punto isoiónico en el intervalo de aproximadamente 4.8 a aproximadamente 5.8.

La gelatina puede típicamente incluir de aproximadamente 80% a aproximadamente 90% en peso de proteína, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2% en peso de sales minerales y de aproximadamente 10% a 15% en peso de agua. "Proteína", como se define en la presente, se refiere a compuestos orgánicos formados de una pluralidad de aminoácidos unidos juntos a través de enlaces peptídico entre los grupos carboxilo y amino de cada aminoácido adyacente. La gelatina puede tener un peso molecular promedio en el intervalo de aproximadamente 50,000 Da a aproximadamente 300,000 Da. En otra modalidad, la gelatina tiene un peso molecular promedio en el intervalo de aproximadamente 70,000 Da a aproximadamente 150,000 Da. En una modalidad más, la gelatina tiene un peso molecular promedio en el intervalo de aproximadamente 80,000 Da a aproximadamente 120,000 Da.

Adicionalmente , la gelatina típicamente comprende un valor Bloom de aproximadamente 50 a aproximadamente 300. En una modalidad, la gelatina comprende un valor Bloom en el intervalo de aproximadamente 125 a aproximadamente 200. En aún otra modalidad, el valor Bloom puede estar en el intervalo de aproximadamente 150 a aproximadamente 175. La gelatina típicamente tiene un pH de aproximadamente 3.8 a aproximadamente 7.5. En otra modalidad, la gelatina tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 6.2 a aproximadamente 7.3. En una modalidad más, la gelatina comprende un pH en el intervalo de aproximadamente 6.6 a aproximadamente 7.0. La gelatina también puede comprender un punto isoeléctrico de aproximadamente 4.7 a aproximadamente 9.0, una viscosidad de aproximadamente 15 a aproximadamente 75 mP y un contenido de ceniza en el intervalo de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2.0% en peso.

Si la gelatina es sustancialmente gelatina de Tipo A, la potencia Bloom puede estar en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 300, el pH puede estar en el intervalo de aproximadamente 3.8 a aproximadamente 5.5, el punto isoeléctrico puede estar en el intervalo de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 9.0, la viscosidad puede estar en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 75 mP y el contenido de ceniza puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 2.0% en peso .

Si la gelatina es sustancialmente gelatina de Tipo B, la potencia Bloom puede estar en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 300, el pH puede estar en el intervalo de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 7.5, el punto isoeléctrico puede estar en el intervalo de aproximadamente 4.7 a aproximadamente 5.8, la viscosidad puede estar en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 75 mP y el contenido de ceniza puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2.0% en peso.

La gelatina puede opcionalmente desionizarse antes de utilizarse a través de métodos conocidos que incluyen, pero no se limita a, intercambio de ión utilizando un lecho mixto de resina de intercambio de ión. La gelatina también puede incluir hidrolisatos de gelatina que tienen pesos moleculares en el intervalo de aproximadamente 100 Da a aproximadamente 2000 Da. Los hidrolisatos de gelatina y los métodos para producir los hidrolisatos se describen en la Patente de E. U. A. No. 7,485,323, que se incorpora por referencia en su totalidad.

Las propiedades físicas de la gelatina pueden y variarán dependiendo de su uso previsto. Si la gelatina se va a utilizar en la fabricación de productos farmacéuticos en cápsulas duras, la gelatina puede tener una potencia Bloom en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 300, una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 mP y un pH en el intervalo de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 6.5. Si la gelatina se va a utilizar en la fabricación de productos farmacéuticos de cápsulas de coraza suave, la gelatina puede tener una potencia Bloom en el intervalo de aproximadamente 125 a aproximadamente 200, una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 45 mP y un pH en el intervalo de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 6.5.

La gelatina particular de las composiciones de encapsulacion de rápida liberación puede seleccionarse para poseer un punto isoeléctrico por debajo de 7.5. Debido a que la adición de agentes de rápida liberación puede dar como resultado un pH de composición que es significativamente superior que las composiciones de encapsulacion de gelatina previas, los puntos isoeléctricos de gelatina inferior reducen la probabilidad de la aparición de procedimientos químicos adversos que incluyen pero no se limita a, desamidación de gelatina durante la producción de la composición de encapsulacion de rápida liberación.

En particular, la composición de encapsulacion de rápida liberación puede incluir más típicamente gelatinas de tipo B. Los ejemplos no limitantes de gelatinas específicas adecuadas para las composiciones de encapsulacion de rápida liberación incluyen gelatina de hueso ácida, gelatina de hueso con cal, y gelatina de cuero de bovino.

La viscosidad de la suspensión de gelatina utilizada para producir composiciones de encapsulación de rápida liberación puede estar a un nivel en el cual los agentes de liberación rápida no pueden permanecer suspendidos durante la producción. En estos casos, un compuesto tixotrópico adicional incluyendo pero no limitándose a hidrocoloide tal como hidroxietil celulosa o carboximetil celulosa pueden agregarse a la composición de encapsulación de rápida liberación con el fin de mantener una viscosidad lo suficientemente alta de la suspensión de gelatina durante la producción de la composición de encapsulación de rápida liberación .

Además, el término gelatina o componente de gelatina puede interpretarse para abarcar combinaciones de gelatina y otros aditivos de formulación tales como plastificantes , solventes o medios acuosos, y otros componentes conocidos en la técnica. El término plastificante (también conocido como dispersante) generalmente se utiliza para describir aditivos que imparten una flexibilidad y elasticidad aumentadas a la formulación de gelatina. Específicamente, el plastificante puede ser hidrófilo tal como citrato de trietilo y polietilenglicol , y/o hidrófobo tales como ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo y tributil citrato de acetilo. Un experto en la técnica entenderá que otros materiales pueden sustituirse por el polímero/plastificante y son capaces de cumplir con la misma función, es decir, impartir un nivel aumentado de flexibilidad y elasticidad a la formulación de gelatina. Es posible que varios materiales hidrófobos incluyendo aceites y ceras también puedan utilizarse a este respecto, y pueden encontrarse a través de experimentación de rutina o en la literatura conocida por el experto en la técnica. En una modalidad, el plastificante comprende sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, glicerina, polietilen glicol, propilenglicol , sorbitol, triacetina, y citrato de trietilo, y sus mezclas. En otra modalidad, el plastificante se selecciona del grupo que consiste de glicerina, sorbitol, eritritol, y sus combinaciones. En una modalidad más, el plastificante comprende una mezcla de 1:1 de glicerina y sorbitol .

El término solvente acuoso o medio acuoso puede interpretarse para abarcar cualquier solvente capaz de formar una composición de gelatina. El medio acuoso incluye, pero no se limita a agua.

En una modalidad, el componente de gelatina de la composición de encapsulación de rápida liberación comprende una combinación de gelatina, un plastificante , y un medio acuoso que comprende agua. El componente de gelatina puede incluir de aproximadamente 35% a aproximadamente 60% de gelatina en peso del componente de gelatina, de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% del plastif icante en peso del componente de gelatina, y de aproximadamente 25% a aproximadamente 40% de agua en peso del componente de gelatina. En otra modalidad, el componente de gelatina comprende de aproximadamente 42% a aproximadamente 48% de gelatina en peso del componente de gelatina, de aproximadamente 20% a aproximadamente 25% del plastificante en peso del componente de gelatina, y de aproximadamente 30% a aproximadamente 35% de agua en peso del componente de gelatina .

En una modalidad adicional, el componente de gelatina de la composición de encapsulación de rápida liberación comprende una combinación de gelatina y un medio acuoso que comprende agua. El componente de gelatina puede incluir de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% de gelatina en peso del componente de gelatina y de aproximadamente 70% a aproximadamente 95% de agua en peso del componente de gelatina. En otra modalidad, el componente de gelatina comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% de gelatina en peso del componente de gelatina y de aproximadamente 80% a aproximadamente 90% de agua en peso del componente de gelatina.

En otra modalidad, el componente de gelatina de la composición de encapsulación de rápida liberación comprende una combinación de gelatina y un hidrolisato de gelatina, como se describe anteriormente. La proporción en peso de la gelatina al hidrolisato de gelatina generalmente está en el intervalo de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 99:1. En otra modalidad, la proporción en peso de la gelatina al hidrolisato de gelatina está en el intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 49:1. En aún otra modalidad, la proporción en peso de la gelatina al hidrolisato de gelatina está en el intervalo de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 19:1.

Las composiciones de encapsulación de rápida liberación pueden además incluir un polímero. El polímero puede incluir cualquier polímero de encapsulación adecuado conocido en la técnica que incluye, pero no se limita a, polímeros de polivinilo sintético, polímeros de polietileno sintético, polímeros acrílicos sintéticos, biopolímeros , biopolímeros modificados, y sus combinaciones. Los polímeros de polivinilo sintéticos adecuados incluyen pero no se limitan a cloruro de polivinilo, polivinilacetato y sus copolímeros, polivinil alcohol y polivinilpirrolidona . Los polímeros de polietileno sintético pueden incluir pero no se limitan a polietileno y poliestireno . Los polímeros acrílicos sintéticos pueden incluir pero no se limitan a metilmetacrilatos o copolímeros de monómeros acrílicos. Los ejemplos no limitantes de biopolímeros y biopolímeros modificados incluyen etilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato de celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metal celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de Na, goma laca, y gelatina.

Para el propósito de fabricación de varias modalidades de encapsulacion utilizando una solución acuosa de ingredientes de encapsulacion, un polímero soluble en agua puede ser adecuado para varias modalidades, ya que muchas encapsulaciones incluyen, pero no se limitan a, recubrimientos de tableta, cápsulas de gelatina suave y cápsulas duras que se forman de una solución polimérica líquida. Los polímeros solubles en agua pueden ser solubles en una solución acuosa a un pH en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 8. Los ejemplos no limitantes de polímeros solubles en agua incluyen carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona entrelazada, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, celulosa microcristalina, goma laca, y gelatina. En particular, la composición de encapsulacion de rápida liberación puede incluir gelatina y carboximetil celulosa.

IV. Método para Producir Composiciones de Encapsulacion de Rápida Liberación La composición de encapsulacion de rápida liberación que incluye un agente de rápida liberación de una gelatina puede producirse disolviendo la gelatina en agua en un proceso de dilatación conocido en la técnica para formar una solución acuosa en el intervalo de 5% a aproximadamente 60% de gelatina en peso. Alternativamente, la solución de gelatina acuosa puede estar en el intervalo de aproximadamente 5% a aproximadamente 15%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 15% a aproximadamente 25%, de aproximadamente 20% a aproximadamente 30%, de aproximadamente 25% a aproximadamente 35%, de aproximadamente 30% a aproximadamente 40%, de aproximadamente 35% a aproximadamente 45%, de aproximadamente 40% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 45% a aproximadamente 55%, o de aproximadamente 50% a aproximadamente 60% de gelatina en peso. En particular, la solución acuosa puede ser de aproximadamente 15% de gelatina en peso.

La gelatina puede tener tamaños de partículas variables antes de la adición de la gelatina al agua para formar la solución acuosa. En una modalidad, los tamaños de partícula de gelatina pueden variar de aproximadamente 0.1 mm a aproximadamente 10 mm. En otras modalidades, el tamaño de partícula de gelatina puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.3 mm, de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.8 mm, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.5 mm, de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mm, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 mm, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mm. Sin desear estar unido por ninguna teoría en particular, el tamaño de partícula de la gelatina puede impactar la cantidad de tiempo necesario para que la gelatina se degrade en una solución acuosa. Las gelatinas que tienen un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.3 mm pueden dilatarse en solución dentro de unos cuantos minutos, las gelatinas que tienen un tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.8 mm pueden dilatarse en solución dentro de un tiempo de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 minutos, y las gelatinas que tienen un tamaño de partícula mayor de aproximadamente 0.8 mm pueden dilatarse dentro de aproximadamente 1 hora.

Las soluciones de gelatina que tienen una concentración en el intervalo de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% en peso de gelatina pueden prepararse utilizando cualquier tamaño de partícula de gelatina. En otra modalidad tienen una solución más concentrada en el intervalo de aproximadamente 30% a aproximadamente 34% de gelatina en peso, las partículas de gelatina mayores de aproximadamente 0.8 mm en tamaño pueden utilizarse para inhibir la agregación y la formación de burbujas de aire durante el procesamiento.

El pH de las soluciones de gelatina puede ajustarse a un pH en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 8 a través de la adición de un ácido o base. En una modalidad, la solución de gelatina se ajusta a un nivel de pH en el intervalo de aproximadamente 6.6 a aproximadamente 7.0 antes de la adición del agente de liberación rápida. En una modalidad más, el pH de la solución de gelatina se ajusta a aproximadamente 6.8, antes de la adición del agente de rápida liberación. En aquellas modalidades en donde el encapsulante se va a utilizar para aplicaciones encapsulantes farmacéuticas, los ácidos adecuados pueden incluir ácidos de grado alimenticio. Los ejemplos no limitantes de ácidos de grado alimenticio adecuados incluyen ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido acético y gas de dióxido de carbono de fuentes de dióxido de carbono que incluyen, pero no se limitan a, hielo seco, ácido fosfórico, o combinaciones de estos. Los ejemplos no limitantes de bases de grado alimenticio adecuados incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, óxido de calcio y sus combinaciones. Sin desear estar unido a ninguna teoría en particular, el ajuste del pH puede alterar el entrelazamiento o las interacciones iónicas de las moléculas de gelatina, por lo tanto alterando las propiedades materiales del material encapsulante de gelatina resultante que incluyen, pero no se limitan a, dureza, solubilidad en solución acuosa que tiene un bajo pH en el intervalo de 0 a aproximadamente 3, y sus combinaciones.

El agente de liberación rápida puede agregarse a la solución acuosa de gelatina, formando una composición encapsulacion que tiene una proporción en masa del agente de rápida liberación a la gelatina en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20. La proporción de masa se define como la proporción de la masa del agente de rápida liberación comparado con la masa de la solución de gelatina, la solución de gelatina comprende la masa combinada de la gelatina la solución acuosa en la cual se disuelve la gelatina, así como la masa de cualquier hidrolisato incorporado en la solución. Alternativamente, la proporción de masa del agente de liberación rápida a la gelatina puede estar en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:8, de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:10, de aproximadamente 1:6 a aproximadamente 1:12, de aproximadamente 1:8 a aproximadamente 1 : 14 , de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:16, de aproximadamente 1:12 a aproximadamente 1:18, o de aproximadamente 1:14 a aproximadamente 1:20 en la composición de encapsulacion. En una modalidad, la proporción de masa del agente de liberación rápida a la gelatina puede estar en el intervalo de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:15 en la composición de encapsulacion. En una modalidad más, la proporción de masa del agente de liberación rápida a la gelatina puede estar en el intervalo de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:9 en la composición de encapsulación .

El agente de liberación rápida es esencialmente insoluble en la solución acuosa de gelatina. Sin desear estar unido a ninguna teoría en particular, la adición del agente de liberación rápida puede no significativamente alterar cualquiera de las propiedades químicas de la composición de encapsulación incluyendo, pero no limitándose a, el pH que puede inducir cambios en el entrelazamiento o las interacciones iónicas de las moléculas de gelatina en la composición de encapsulación. En algunas modalidades, el agente de rápida liberación puede alterar el pH de la solución de gelatina ligeramente pero la magnitud del cambio puede no ser suficiente para causar una inestabilidad indebida de la gelatina para la hidrólisis.

V. Composiciones Encaps lantes Ilustrativas La composición de encapsulación de rápida liberación incluye un agente de rápida liberación descrito en la Sección II anterior y una gelatina descrita en la Sección III anterior. La composición de encapsulación de rápida liberación puede producirse utilizando el método descrito en la Sección IV anterior.

Una composición de encapsulación de rápida liberación ilustrativa incluye una gelatina en una solución acuosa que contiene 15% de gelatina en peso, y de aproximadamente 2% a aproximadamente 10% de bicarbonato de sodio en peso. Otra composición de encapsulación de rápida liberación ilustrativa incluye gelatina en una solución acuosa que contiene 15% de gelatina en peso, y de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% de carbonato de calcio en peso. La composición particular de la gelatina en cualquiera de las modalidades ilustrativas puede variar dependiendo del uso provisto de la composición de encapsulación, como se describe en la Sección III anterior.

Una composición de encapsulación de rápida liberación ilustrativa adicional incluye gelatina en una solución acuosa que contiene de aproximadamente 10% a aproximadamente15I de gelatina en peso, de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% de carbonato de calcio en peso, y de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% de hidrolisato de gelatina en peso. La composición particular de la gelatina en cualquiera de las modalidades ilustrativas puede variar dependiendo del uso previsto de la composición de encapsulación, como se describe en la Sección III anterior.

Una composición de encapsulación de rápida liberación ilustrativa adicional incluye gelatina en una solución acuosa que contiene de aproximadamente 36% a aproximadamente 42% de gelatina en peso, de aproximadamente 17% a aproximadamente 22% del plast ificante en peso, de aproximadamente 26% a aproximadamente 31% de agua en peso, y de aproximadamente 10% a aproximadamente 15% de carbonato de calcio en peso. La composición particular de la gelatina en cualquiera de las modalidades ilustrativas puede variar dependiendo del uso previsto de la composición de encapsulación, como se describe en la Sección III anterior.

Otra composición de encapsulación de rápida liberación ilustrativa incluye gelatina en una solución acuosa que contiene de aproximadamente 32% a aproximadamente 40% de gelatina en peso, de aproximadamente 17% a aproximadamente 22% del plastificante en peso, de aproximadamente 26% a aproximadamente 31% de agua en peso, de aproximadamente 10% a aproximadamente 15% de carbonato de calcio en peso, y de aproximadamente 2% a aproximadamente 6% de hidrolisato de gelatina en peso. La composición particular de la gelatina en cualquiera de las modalidades ilustrativas puede variar dependiendo del uso previsto de la composición de encapsulación, como se describe en la Sección III anterior .

VI . Composiciones Terapéuticas Cualquiera de las composiciones de encapsulación de rápida liberación descrita anteriormente puede utilizarse en la producción de una variedad de composiciones terapéuticas que incluyen la composición de encapsulación de rápida liberación. Los ejemplos no limitantes de modalidades de composiciones terapéuticas incluyen tabletas recubiertas, cápsulas de gel suave, corazas de cápsulas duras, composiciones terapéuticas masticables de rápida liberación que incluyen, pero no se limitan a, composiciones antiácidas masticables, y una goma de mascar que contiene compuestos activos encapsulados que incluyen, pero no se limitan a, una composición antiácida masticable.

Las varias composiciones terapéuticas incluyen un ingrediente farmacéutico activo (API) además de la composición de encapsulante de rápida liberación. El ingrediente farmacéuticamente activo (API) puede seleccionarse del grupo de API que incluye, pero no se limita a, abortivos, inhibidores ACE, hormonas adrenocorticotrópicas , agonistas a-adrenérgicos bloqueadores a-adrenérgicos , inhibidores de -glucosidasa, esteroides anabólicos, analgésicos narcóticos, analgésicos no narcóticos, anoréxicos, antiácidos, antihelmínticos, antialérgicos, agentes antialopecia, antiamibas, antianginas, antiarrítmicos, antiartríticos, antiasmáticos, antibióticos, anticolinérgicos , anticonvulsivos , antidepresivos, antidiabéticos, antidiarreicos , antídotos, antidisquinéticos , antieméticos, antiestrógenos , antifúngicos , agentes antiglaucoma, agentes antigota, antihistamínicos , antihipertensivos , antiinflamatorios no esteroidales , antimalaria, antimigrañas, antimuscarínicos , antinauseas, antineoplásicos , antiparquinsonianos , agentes antifeocromocitona, an ineumocistis , agente de hiperplasia antiprostático, antiprotozoarios, antipruríticos , antisoriáticos , antipsicóticos , antipiréticos, antiriquetsias , antiespasmódicos , antitrombocitémicos , antitrombóticos , agentes antitiroides, agentes antituberculosos, anticonvulsivos , antiulcerativos, antivíricos, ansioliticos , inhibidores de aromatasa, fármacos autonómicos, barbituratos , antagonistas de benzodiazepinas , antagonistas ß-adrenérgicos , bloqueadores ß-adrenérgicos , agentes bradicardiacos , broncodilatadores , bloqueadores de canal de calcio, inhibidores de anhidrasa carbónica, fármacos cardiacos, cardiotónicos , coleréticos, colinérgicos , inhibidores de colinesterasa , reactivadores de colinesterasa, estimulantes del SNC, citoprotectores , descongestionantes, diuréticos, agonistas del receptor de dopamina, antagonistas del receptor de dopamina, ectoparasiticidas , eméticos, expectorantes, antagonistas del receptor de fibrinógeno, inhibidores de la secreción gástrica, fármacos gastrointestinales, gastroprocinéticos, relajantes del músculo liso genitourinario, antagonistas de metales pesados, hemostáticos, antagonistas del receptor H2 de histamina, hipnóticos, inmunomoduladores , inmunosupresores , preparaciones de hierro, queratolíticos , inhibidores MAO, mucolíticos, relajantes musculares, midriáticos, antagonistas narcóticos, neotrópicos, agonistas opiáceos, oxitócicos, activadores del canal de potasio, estimulantes respiratorios, sedantes, serénicos, agonistas del receptor de serotonina, antagonistas del receptor de serotonina, inhibidores de absorción de serotonina, estimulantes, agentes simpatolíticos , simpaticomiméticos , trombolíticos , tocolíticos, tranquilizantes, vasodilatadores, vasoprotectores y vitaminas.

Las composiciones terapéuticas de rápida liberación pueden incluir pero no se limitan a los API que son solubles en agua. Los API pueden ser solubles en agua y soluciones acuosas que tienen un pH en el intervalo de 0 a aproximadamente 9. Alternativamente, los API solubles en agua pueden ser solubles en agua en soluciones acuosas que tienen un pH en el intervalo de 0 a aproximadamente 3, incluyendo, pero no limitándose a, jugos gástricos. Los ejemplos no limitantes de API solubles en agua incluyen sulfato de abacavir, acebutolol, acetaminofeno, aciclovir, albendazol, alendronato de sodio, alopurinol, amoxicilina, HCl de amantadina, aminobenzoato de potasio, ácido aminocaproico, HCI de aminoarona, clorhidrato de amitriptilina, anfetamina, aspirina, atorvastatina de calcio, sulfato de atropina, azitromicina, balsalazida, clorhidrato de benzepril, HCl de bepridil, HCl de betaína, fumarato de bisoprolol, buformina, HCl de bupropion, calaciclovir, capecitabina , captopril, carisoprodol , cefadroxil , cefdnir, cefixima, cefpodoxima proxetil, cefprozil, cefuroxima axetil, celecoxib, clorhidrato de cetrizina, condroitina, cloratiazida , maleato de clorfeniramina, HCl de clorpromazina , clorzoxazona, trisalicilato de colina magnesio, cimetidina, ciprofloxacina, clavulanato de potasio, clindamicina, clorhidrato de clomipramina, clorhidrato de clonidina, clopidogrel bisulfato, cloxacilina de sodio, fosfato de codeína, colchicinas, HCl de colsevelam, creatina, ciclofosfamida, ciproheptadina, mesilato de delavirdina, HCl de demeclociclina , diclofenaco, didanosina, dietilcarbamazina citrato, HCl de diltiazem, DL-metionina, HCl de doxepina, doxiciclina, efavirenz, mesilato de eprosartan, entacapone, clorhidrato de etembutol, eprosartan, eritromicina, etosuximida, etidronato disódico, etodolaco, sulfato ferroso, acetato de flecainida, felbamato, HCl de fexofenadina, firocoxib, fluconazol, clorhidrato de fluoxetina, fluriprofen, fluvastatina , fosonopril sódico, fumarato, gabapentina, gatifloxacina, ganciclovir, guaifenesina, clorhidrato de hidralazina, bitartrato de hidrocodona, sulfato de hidroxicloroquina, hidroxiurea, clorhidrato de hidroxizina, ibuprofeno, sulfato de indinavir, irbesartan, isoflavona, isoniazid, mononitrato de isosorbide, ketoprofeno, lactobionato, lamivudina, clorhidrato de levamisol, levofloxacina , lisinopril, carbonato de litio, losartan potásico, mebendazol, ácido mefenámico, HC1 de meperidina, mesalamina, tartrato de metaprolol, metaxalona, HCl de raetformina, mandelato de metenamina, metdopa, metocarbamol , metilfenidato, clorhidrato de metilfenidato, metirosina, clorhidrato de minociclina , modafinil, montelukast sódico, sulfato de morfina, HCl de moxifloxacina , micofenolato mefetil, nabumetona, naproxeno sódico, HCl de nefazodona, mesliato de nelfinavir, bromuro neostigmina, niacina, nicotinamida , nitrofurantoin , nifurtimox, nizatidina, norfloxacina , clorhidrato de nortriptilina, ofloxacina, olanzepina, orlistat, cloruro de oxibitinina, pancreatina, ácido pantoténico, penicilamina , penicilina V de potasio, pentosan polisulfato sódico, fenformina, fenilbutazona, fenitoina sódica, fitoestrógeno, cloruro de potasio, pramipexol, pravastatina sódica, praziquantel , fosfato de primaquina, proantocianidina , procainamida, prometazina, clorhidrato de prometazina, HCl de propafenona, HCl de propanolol, clorhidrato de propoxifeno, napsilato de propoxifeno, prazosina, clorhidrato de pseudofedrina, sulfato de pseudoefedrina , psilio, picnogenol, pirazinamida, bromuro depiridostigmina, clorhidrato de piridoxina, piruvato, carafato de quetiapina, sulfato de quinidina, clorhidrato de quinapril, ramipril, clorhidrato de ranitidina, reboxetina, rifabutina, rifampina, risedronato sódico, rofecoxib, maleato de rosiglitazona, sulfato de salbutamol, mesilato de saquinavir, HCl de sertralina, HCl de sevelamer, sildenafil, simeticona, valproato sódico, HCl de sotalol, estavudina, succimer, sumanirole, succinato sumatriptan, sunteanina, clorhidrato de terazosina, HCl de terbinafina, HCl de tetraciclina, teofilina, tiobendazol, HCl de ticlopidina, maleato de timolol, HCl de tocainida, tolcapne, tolmetina sódico, HCl de tramadol, mesilato de trovafloxacina , HCl de valaciclovir, HCl de valganciclovir, valsartan, vancomicina, clorhidrato de venlafaxina, HCl de verapamil, warfarina sódica, xilamina, zidovudina, y sus combinaciones. Dependiendo de la modalidad particular, el API puede estar en forma sólida, de polvo, en partículas, o líquida.

A. Tabletas Recubiertas Una composición terapéutica puede ser una composición de recubrimiento de tableta de rápida liberación que incluye la composición de encapsulacion de rápida liberación en donde la composición de encapsulacion se aplica a una capa delgada sobre la superficie exterior de un API en una forma de tableta sólida. La composición de encapsulacion puede aplicarse al API utilizando cualquier técnica conocida en la técnica, incluyendo pero no limitándose a, recubrimiento total, recubrimiento de tambor, recubrimiento de película, recubrimiento por aspersión, y recubrimiento por inmersión.

B. Cápsulas de Gel Suave Otra composición terapéutica puede ser una composición de cápsula de gel suave de liberación rápida que incluye la composición de encapsulación de rápida liberación en donde la composición de encapsulación forma una membrana continua que envuelve el API, que puede ser un líquido o en forma de polvo. La composición de encapsulación puede formarse en una. cápsula de gel utilizando cualquier técnica conocida en la técnica, incluyendo pero no limitándose a, la formación y relleno de cápsulas de gel individuales en un molde, la formación de cápsulas de gel utilizando un dado giratorio y el relleno utilizando moldeo por soplado, o técnicas de encapsulación de tipo Accogel . En estas modalidades, la composición de encapsulación además puede incluir un plastificante que incluye pero no se limita a glicerina, mezclas de derivados de sorbitol o sus mezclas.

C. Cápsulas Duras Una composición terapéutica adicional puede ser una composición de cápsula dura que incluye una composición de encapsulación de rápida liberación en donde la composición de encapsulación forma una coraza rígida que envuelve el API, que puede ser en forma líquida, granular o de polvo. La composición de cápsula dura puede estar una forma que incluye, pero no se limita a, una coraza continua formada alrededor del API, o dos medias corazas telescópicamente unidas en donde cada media coraza se forma de manera separada, y el API se inserta antes de unir las medias corazas. La composición de encapsulacion puede formarse en una cápsula dura utilizando cualquier técnica conocida en la técnica, que incluye, pero no se limita a, extremos de varilla metálicos del recubrimiento por inmersión, o moldeo por inyección.

D. Compuestos Activos Masticables Aún otra composición terapéutica puede ser una composición terapéutica masticable que incluye la composición de encapsulacion de rápida liberación en donde la composición de encapsulacion puede cubrir cada una de la pluralidad de partículas API pequeñas. Cuando se ponen en contacto con soluciones acuosas acidas incluyendo pero no limitándose a jugos gástricos, la encapsulacion fácilmente se degrada, causando la rápida liberación del API. Una composición terapéutica ilustrativa no limitante es una formulación antiácida masticable en donde el API es un antiácido recübierto con la composición encapsulante . Las partículas API recubiertas de la composición activa masticable pueden formarse a través de cualquier método conocido en la técnica incluyendo, pero no limitándose a, recubrimiento por aspersión, recubrimiento por pan, recubrimiento por tambor, o recubrimiento por emulsión. La composición activa masticable puede formarse en una tableta dura utilizando técnicas conocidas en la técnica incluyendo la compresión directa, granulación en húmedo, granulación en seco, y granulación de lecho fluido.

E. Composición de Goma de Mascar Terapéutica Aún otra composición terapéutica puede ser una composición de goma mascar terapéutica que incluye la composición de encapsulacion de rápida liberación en donde la composición de encapsulacion puede cubrir las pequeñas partículas API . La composición de encapsulacion puede formar cápsulas de gelatina masticables que envuelven las partículas API. Cuando ponen en contacto con soluciones acuosas acidas incluyendo pero no limitándose a jugos gástricos, la encapsulacion fácilmente se degrada, causando la rápida liberación del API. Una composición terapéutica ilustrativa no limitante es una composición de goma mascar antiácida en donde el API es un antiácido recubierto con la composición encapsulante . Las partículas API recubiertas de la composición activa masticable pueden formarse a través de cualquier método conocido en la técnica incluyendo, pero no limitándose a, recubrimiento por aspersión, recubrimiento por * pan, recubrimiento por tambor, o recubrimiento por emulsión. La composición activa masticable puede formarse utilizando técnicas conocidas en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, el mezclado del API encapsulado en un jarabe general, y aplicando la mezcla como recubrimiento de goma utilizando una técnica de purificación.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos de la invención.

Ejemplo 1. Efecto del Método de Producción en Propiedades de Disolución de Composiciones Encapsulante de Gelatina Para evaluar el efecto de la adición de compuestos ácidos utilizados en la producción de composiciones encapsulantes de gelatina en las propiedades de disolución de las composiciones, se condujeron los siguientes experimentos.

Se disolvieron 600 gramos de gelatina de piel de puerco en 3400 g de agua desionizada, y la mezcla se filtró a través de un lecho mixto de resina de intercambio de ión (pH >9) . La mezcla de gelatina después se dividió en cinco partes y se ajustó a un pH de 5.5 ± 0.1 utilizando los siguientes ácidos: ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido acético y dióxido de carbono. El dióxido de carbono se suministró ya será por sublimación de hielo seco o utilizando bicarbonato de sodio. Cada una de las cinco mezclas se enfrió durante la noche y después se secó en deshidratadores . En el caso del tratamiento con dióxido de carbono, no se alcanzó un pH de 5.5 pero el pH se redujo significativamente de pH 9.

Las muestras secas se trituraron y prepararon como una capa. Se preparó una solución de gelatina de 30% pesando 50 gramos de la gelatina seca un vaso de laboratorio de 250 mi, agregando 116.7 g de agua desionizada, y agitando para mezclar. Después del mezclado, el vaso de laboratorio se cubrió con un cristal de reloj y se dejó dilatar durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla después de fundió a 60°C durante aproximadamente 4 horas, agitando después durante aproximadamente 1 hora de agitación para mezclar. Se precalentó una serie de placas de vidrio a una temperatura de aproximadamente 60°C y se cargaron en un dispositivo de recubrimiento automatizado. Después de remover cualquier corteza o burbujas de la superficie de la mezcla de gelatina fundida, la mezcla se cargó en el dispositivo de recubrimiento automatizado y se cubrió en la serie de placas de vidrio precalentadas . Las películas se almacenaron durante la noche (aproximadamente 17 horas) en un cuarto controlado en cuanto a temperatura y humedad a 45% ± 5% RH y 21.11° + -15°C (70° ± 5° F) .

Para cada una de las cinco composiciones, se colocó una muestra de la capa pesando aproximadamente 0.075 g en cada uno de los seis recipientes de reacción rellenos con 900 g de solución de KH2P04 teniendo un pH de 3.0 y se calentaron a 37°C. La absorbencia del contenido del recipiente de reacción a una longitud de onda de 218 nm se utilizó para medir la disolución de las muestras recubiertas durante un período de aproximadamente 15 minutos.

Los resultados de las mediciones de disolución se resumen en la FIG. 1. La curva de disolución para la composición de recubrimiento que incorpora dióxido de carbono en la forma de bicarbonato de sodio o hielo seco no afecta significativamente las propiedades de disolución de esta composición con relación a cualquier otra composición de recubrimiento. Sin embargo, en este experimento, no se agregó bicarbonato de sodio a la composición de recubrimiento en una cantidad suficiente para inducir la formación de burbujas de gas C02 durante la disolución de la composición.

Los resultados de este experimento demostraron que los grados de disolución de las composiciones de recubrimiento ensayadas en este experimento fueron sensibles a la composición de recubrimiento. En particular, las propiedades de disolución de la composición de recubrimiento que incorpora dióxido de carbono producidas utilizando hielo seco o bicarbonato de sodio en las cantidades especificadas por este experimento no fueron significativamente diferentes a cualquiera de las otras composiciones de recubrimiento ensayadas.

Ejemplo 2; Efecto del Bicarbonato de Sodio Adicionado Durante la Producción de Composiciones de Encapsulación en las Propiedades de Disolución Para evaluar el efecto de agregar bicarbonato de sodio durante la producción de una composición de encapsulación de gelatina en las propiedades de disolución del recubrimiento de gelatina resultante, se condujo el siguiente experimento.

Se disolvieron 600 gramos de gelatina en 3400 g de agua desionizada, y la mezcla se filtró a través de un lecho mixto de resina de intercambio de ión (pH >9) . La mezcla de gelatina después se ajustó a un pH de 5.5 ± 0.1 utilizando ácido sulfúrico. La mezcla de gelatina después se dividió en dos mitades, y se agregaron 2% en peso de bicarbonato de sodio a una mitad de la mezcla de gelatina. Cada una de las dos mezclas se enfrió durante la noche y después se secó en deshidratadores . Las muestras de recubrimiento ser formaron de las dos mezclas utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 1.

Se formó una solución reguladora de pH que tiene un pH de 1.0 a través de la adición de 200 mi de 2M HCl y 29.8 g de KCl a 1800 mi de agua desionizada. Las muestras de recubrimiento de las dos mezclas de gelatina se agregaron a dos grupos de seis recipiente de reacción conteniendo 900 g de solución reguladora de pH, pH=l y la disolución de las muestras de recubrimiento se midió utilizando el método previamente descrito en el Ejemplo 1.

Las disoluciones medidas de las muestras de recubrimiento se resumen en la FIG. 2. La adición de bicarbonato de sodio a la mezcla de gelatina durante la producción de una composición encapsulante de gelatina significativamente aumento el grado de disolución del recubrimiento de gelatina resultante con relación al mismo recubrimiento de gelatina producido sin ninguna adición de bicarbonato de sodio. En particular, la adición de bicarbonato de sodio significativamente aumento el grado de desgarre de la película durante el procedimiento.

Los resultados de este experimento demuestran que la adición de bicarbonato de sodio durante la producción de una composición de recubrimiento de gelatina significativamente aumenta el grado de disolución del recubrimiento de gelatina resultante comparada con la misma composición de recubrimiento de gelatina que carece de bicarbonato de sodio, mayormente debido al grado aumentado de desgarre de la película debido a las burbujas de dióxido de carbono formadas del carbonato de sodio durante el procedimiento .

Ejemplo 3. Efecto de los Compuestos de Carbonato en el pH de las Mezclas de Gelatina Para evaluar la sensibilidad del pH de una suspensión de gelatina desionizada a la adición de varios compuestos de carbonato, se condujo el siguiente experimento. Se formó una suspensión de gelatina desionizada utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 1 y se agregó ácido sulfúrico para ajustar el pH de la suspensión a aproximadamente 4.7. La suspensión de gelatina se dividió en tres partes iguales. Se agregó a la primera parte de la suspensión de gelatina, 10% en peso de carbonato de calcio. A la segunda y tercera partes de la suspensión de gelatina, se agregó bicarbonato de sodio en la cantidad de 5% y 7.5% en peso, respectivamente. El pH de cada suspensión de gelatina se midió antes y después de la adición del carbonato, y se resume en la Tabla 1 siguiente: TABLA 1: pH de las Suspensiones de Gelatina Antes y Después de la Adición de Carbonatos .

Carbonato adicionado a la suspensión pH de la Suspensión de Gelatina Antes de la adición de carbonato Después de la adición de carbonato 10% de CaC03 (% en peso) 4.7 7 5% de NaHC03 (% en peso) 4.7 7.59 7.5% de NaHCCÜ (% en peso) 4.7 7.775 La adición de carbonatos a las mezclas de gelatina generalmente aumenta el pH de la suspensión de gelatina como se esperaba debido a las propiedades básicas de los carbonatos en solución. Sin embargo, la adición de carbonato de calcio aumenta el pH de la suspensión de gelatina significativamente menos que la adición de bicarbonato de sodio, a pesar de agregar una cantidad mayor de carbonato de calcio. Esto probablemente se debe a la menor solubilidad del carbonato de calcio al pH original de la suspensión de gelatina (pH=4.7) comparado con el bicarbonato de sodio. Debido a que menos carbonato de calcio experimentó disociación en la mezcla de gelatina, ocurrió una menor neutralización de la suspensión de gelatina, resultando en el mantenimiento de un pH menor en la suspensión de gelatina después de la adición del carbonato de calcio.

Los resultados de este experimento demostraron que el pH de la suspensión de gelatinas ensayada fue sensible a la cantidad y composición del carbonato adicionado a la suspensión.

Ejemplo 4. Efecto del Almacenamiento Extendido a Temperatura y Humedad Elevadas en las Propiedades de Disolución de las Composiciones de Encapsulacion de Gelatina Para evaluar la sensibilidad de las propiedades de disolución de varias composiciones de gelatina a períodos de almacenamiento extendidos a temperatura y humedad elevadas, se condujo el siguiente experimento. Se formó una suspensión de gelatina de hueso desionizada y se utilizó una composición de encapsulacion utilizando métodos similares a los descritos en el Ejemplo 1. La suspensión de gelatina se dividió en tres partes iguales y se utilizó para formar tres diferentes composiciones de encapsulacion. La primera composición de encapsulacion incluyó gelatina de hueso sin modificaciones adicionales (CONTROL) . La segunda composición de encapsulacion incluyó gelatina de hueso así como 15% de CaC03 en peso (FD, por sus siglas en inglés - disolución rápida) . La tercera composición de encapsulacion incluyó gelatina de hueso, 15% de CaC03 en peso, y 10% en peso de gelatina de hueso hidrolizada teniendo un peso molecular de aproximadamente 500 Daltones (FD + SH) . La disolución de cada una de las tres composiciones de encapsulacion en agua desionizada y en una solución reguladora de pH pH=l se midió utilizando el método descrito en el Ejemplo 1. Las disoluciones de las composiciones de encapsulacion se midieron inmediatamente después de que se produjeron las composiciones, así como después del almacenamiento a 50 °C y 80% de humedad relativa por períodos de dos, cinco y once semanas .

Los resultados de la disolución para composiciones de encapsulacion de CONTROL, FD, y FD + SH en solución reguladora de pH, pH=l, se resumen en las FIGS . 3, 4, y 5 respectivamente. Las FIGS. 3 y 4 ambas muestran una marcada reducción en el grado de disolución a períodos más largos de almacenamiento a 50 °C y 80% de humedad relativa. Aunque la FIG. 5 exhibe una tendencia de reducción similar del grado de disolución para la composición de encapsulación FD + SH después de dos semanas en almacenamiento, el grado de disolución regresa a niveles similares al grado inicial de disolución después de cinco y once semanas de almacenamiento. La FIG. 6 es una comparación de los resultados de disolución de las tres composiciones de encapsulación en solución reguladora de pH, pH=l después de once semanas de almacenamiento. Los grados de disolución de la composición FD + SH se mantienen a un nivel significativamente más alto que cualquiera de las composiciones de CONTROL o FD.

Los resultados de la disolución para las composiciones de encapsulación de CONTROL, FD, y FD + SH en agua desionizada se resumen en las FIGS. 7, 8, y 9 respectivamente. Las FIGS. 7 y 8 ambas muestran degradaciones del grado de disolución para las composiciones de CONTROL y FD después de períodos de tiempo extendidos de almacenamiento en una forma similar a las degradaciones mostradas en las FIGS. 3 y 4. Como se muestra en la FIG. 9, el grado de disolución de la composición FD + SH en agua desionizada esencialmente no fue afectada por períodos extendidos de almacenamiento a 50° C y 80% de humedad relativa. La FIG. 10 es una comparación de los resultados de disolución para las composiciones de CONTROL, FD, y FD + SH en agua desionizada después de 11 semanas de almacenamiento, claramente mostrando que la composición FD + SH mantiene un significativamente mayor grado de disolución aún después de once semanas de almacenamiento .

La reducción en el grado de disolución en las composiciones de encapsulacion de CONTROL y FD después de almacenamiento a temperatura y condiciones de humedad elevadas probablemente se debe a la formación de puentes cruzados dentro de la gelatina en las composiciones de encapsulacion. La adición de hidrolisatos de bajo peso molecular que tienen pesos moleculares de aproximadamente 100 a aproximadamente 2000 Daltones para la composición de encapsulacion puede interferir con la formación de puentes cruzados, por lo tanto manteniendo las características de disolución de las composiciones de encapsulacion de gelatina a niveles iniciales, aún después de períodos de almacenamiento extendidos.

Los resultados de este experimento demostraron que las propiedades de disolución de las composiciones de encapsulacion de gelatina pueden degradarse después del almacenamiento a temperaturas y humedad elevadas. Esta degradación es sensible a la composición particular, y la degradación puede virtualmente eliminarse mediante la adición de hidrolisatos que tienen pesos moleculares de aproximadamente 100 a aproximadamente 2000 Daltones para las composiciones de encapsulación .

Ejemplo 5: Efecto de Almacenamiento Extendido a Temperatura y Humedad Elevadas en las Propiedades de Disolución Para además evaluar las propiedades de disolución de las varias formulaciones de gelatina explicadas en la presente después de la exposición a condiciones de temperatura y humedad, se condujo el siguiente experimento en cápsulas suaves. Las composiciones de encapsulación en cápsulas suaves se prepararon teniendo viscosidades a 60 °C de aproximadamente 10,000 mPas . La primera composición de encapsulación incluyó gelatina de hueso sin ninguna modificación adicional a 43.00% en peso, sorbitol a 10.75%, glicerol a 10.75%, y agua a 35.5% ("Est Bone Gelatine") . La segunda composición de encapsulación incluyó gelatina de hueso a 40.8%, carbonato de calcio (CaC03) a 7.2%, sorbitol a 10.2%, glicerol a 10.2%, y agua a 31.6% ("RR solamente") . La tercera composición de encapsulación incluyó gelatina de hueso a 38.35%, gelatina de hueso hidrolizada teniendo un peso molecular de aproximadamente 500 Daltones a 2.45%, carbonato de calcio (CaC03) a 7.2%, sorbitol a 10.2%, glicerol a 10.2%, y agua a 31 .6% ("RR RXL" ) . Las tres composiciones de encapsulación se utilizaron para hacer cápsulas suaves en una máquina de cápsulas suaves Chang Sung Modificada de Tipo M3 teniendo rodillos de dados de cavidad doble para hacer 7.5 cápsulas ovales y operando a 2.5 rpm con 30 minutos en secadora seguido por una semana de secado ambiental a aproximadamente 25° C y aproximadamente 35% RH. Las cápsulas se llenaron con una formulación líquida que comprende polietilen-glicol a 96.51%, glicerol a 2.99%, y colorante azul brillante a 0.50% (el relleno) . Las tres formulaciones se ensayaron para determinar el perfil de disolución con el tiempo para tras medios de disolución diferentes. En cada caso, el medio de disolución se monitoreó espectrofotométricamente para observar la aparición del tinte azul brillante en el medio. La primera prueba evaluó el perfil de disolución para cápsulas frescas de las tres formulaciones en fluido gástrico simulado (a un pH de aproximadamente 1.3, y la ausencia de cualquier enzima) . Los resultados de la primera prueba se ilustran en la Fig. 11. La segunda prueba evaluó el perfil de disolución de las tres formulaciones en agua (aproximadamente niveles de pH neutrales) después de que las formulaciones se almacenaron a 40°C y 75% de humedad relativa por un período de dos semanas. Los resultados de esta segunda prueba se ilustran en la Fig. 12. La tercera prueba evaluó el perfil de disolución de las tres formulaciones en fluido gástrico simulado (a un pH de aproximadamente 1.3, y en la ausencia de cualquier enzima), después de almacenar las formulaciones a 40° C y 75% de humedad relativa por un período de dos semanas y cuatro semanas. Los resultados de esta prueba se ilustran en las Figs . 13 y 14 para períodos de almacenamiento de dos semanas y períodos de almacenamiento de cuatro semanas, respectivamente .

En referencia a los resultados de la primera prueba, ilustrada en la Fig. 11, la gráfica muestra que existe poca diferencia en el perfil de disolución para las formulaciones de Gelatina de Hueso Est . , RR solamente, y RR RXL. Este resultado se esperaba ya que las cápsulas se abren fácilmente a lo largo de una costura, liberando el colorante, cuando estaban frescas, inmediatamente después de producirse.

Los resultados de la segunda prueba, ilustrados en la Fig. 12, describen una diferencia en los perfiles de disolución para las tres formulaciones después de almacenamiento por dos semanas. Específicamente, la Fig. 12 muestra que RR RXL exhibió un perfil de disolución sustancialmente más rápido y más completo comparado con las formulaciones RR solamente y de Gelatina de Hueso Est. Los resultados en la Fig. 12 ilustran el impacto de la incorporación del componente de gelatina hidrolizado, que mejora la disolución a pesar de que las formulaciones se ensayaron en una solución de agua neutral . La formulación de solamente RR mostró alguna mejora sobre el perfil de disolución de la formulación de Gelatina de Hueso Est . ; sin embargo, los resultados no fueron tan robustos como la formulación RR RXL. Esto no fue inesperado ya que el medio de disolución fue una solución de agua neutral, por lo que el carbonato de calcio no se expuso a niveles de pH que causarían que burbujeara y además hacer avanzar la disolución de la formulación. Es importante observar que el perfil de disolución para la formulación de Gelatina de Hueso Est. mostró un grado de disolución más lento y disminuyó la disolución total, comparado con los resultados de la primera prueba. Esto es evidencia de que, después del almacenamiento a temperatura (40°C) y humedad (75% de humedad relativa) elevadas, las propiedades de disolución de las formulaciones de gelatina estándar se ven adversamente afectadas.

Los resultados de la tercera prueba, ilustrados en las Figs . 13 y 14, describen un perfil de disolución mejorado para la formulación RR RXL y Solamente RR según comparado con la formulación de Gelatina de Hueso Est. Específicamente, las formulaciones RR RXL y Solamente RR exhibieron un más rápido grado de disolución, así como un perfil de disolución más completo, alcanzando el 100% de disolución al final de los períodos de tiempo ensayados. Estos resultados ilustran el efecto de incorporar carbonato de calcio (en las formulaciones RR RXL y Solamente RR) y de gelatina hidrolizada (en la formulación RR RXL) en los grados de disolución. También es importante observar que el perfil de disolución de la formulación de Gelatina de Hueso Est. mostró un más lento grado de disolución y una disolución general disminuida, comparado con los resultados de la primera prueba, especialmente en la Fig. 14, que ilustra la disolución después de cuatro semanas de almacenamiento. Esto es evidencia de que, después del almacenamiento a temperatura (40°C) y humedad (75% de humedad relativa) elevadas, las propiedades de disolución de las formulaciones de gelatina estándar se ven adversamente afectadas.

Habiendo descrito la invención en detalle, será evidente que son posibles modificaciones y variaciones. Los expertos en la técnica deberán, en vista de la presente descripción, apreciar que podrían hacerse muchos cambios en las modalidades específicas que se describen y aún obtener un resultado igual o similar sin apartarse del espíritu y alcance de la invención, por consiguiente todos los temas establecidos se interpretarán como ilustrativos y no en el sentido limitante.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una composición de encapsulación de rápida liberación caracterizada porque comprende un agente de rápida liberación insoluble en agua y un componente de gelatina.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un hidrolisato de gelatina que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 100 Daltones a aproximadamente 2000 Daltones.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente de rápida liberación insoluble en agua comprende una sal de carbonato insoluble en agua seleccionada de subcarbonato de bismuto, carbonato de calcio, carbonato de cobalto, carbonato de lantano, carbonato de plomo, carbonato de litio, carbonato de magnesio, carbonato de manganeso, carbonato de níquel (II) , carbonato de plata, carbonato de estroncio, y sus combinaciones .

4. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el agente de rápida liberación insoluble en agua consiste de carbonato de calcio.

5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente de liberación rápida es esencialmente insoluble a un pH en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 8, y el agente de rápida liberación se disocia a un pH en el intervalo de 0 a aproximadamente 3.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende una proporción en masa del agente de liberación rápida insoluble en agua al componente de gelatina en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende una proporción en masa del agente de liberación rápida insoluble en agua al componente de gelatina en el intervalo de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:9.

8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de encapsulación de rápida liberación se degrada esencialmente completamente en menos de 15 minutes a un pH en el intervalo de entre 0 y aproximadamente 3.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un plastificante .

10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el plastificante comprende sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, glicerina, polietilen glicol, propilenglicol , sorbitol, eritritol, triacetina, y citrato de trietilo, y sus mezclas.

11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el componente de gelatina comprende una combinación de una gelatina, un plastificante , y agua.

12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el componente de gelatina comprende de aproximadamente 35% a aproximadamente 60% de gelatina en peso del componente de gelatina, de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% del plastificante en peso del componente de gelatina, y de aproximadamente 25% a aproximadamente 40% de agua en peso del componente de gelatina .

13. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el componente de gelatina comprende de aproximadamente 42% a aproximadamente 48% de gelatina en peso del componente de gelatina, de aproximadamente 20% a aproximadamente 25% del plastificante en peso del componente de gelatina, y de aproximadamente 30% a aproximadamente 35% de agua en peso del componente de gelatina .

14. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el componente de gelatina comprende una combinación de una gelatina y agua.

15. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el componente de gelatina comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% de gelatina y de aproximadamente 70% a aproximadamente 95% de agua.

16. La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el componente de gelatina comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% de gelatina y de aproximadamente 80% a aproximadamente 90% de agua.

17. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque además comprende una proporción en masa del componente de gelatina al hidrolisato de gelatina en el intervalo de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 99:1.

18. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque además comprende una proporción en masa del componente de gelatina al hidrolisato de gelatina en el intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 19:1.

19. Una composición de encapsulación de rápida liberación caracterizada porque comprende: a. un agente de rápida liberación insoluble en agua ; b. un componente de gelatina; y c. un hidrolisato de gelatina, en donde la composición comprende una proporción en masa del agente de liberación rápida insoluble en agua al componente de gelatina en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20, en donde el hidrolisato de gelatina tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 100 Daltones a aproximadamente 2000 Daltones, y en donde la composición comprende una proporción en masa del componente de gelatina al hidrolisato de gelatina en el intervalo de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 99:1.

20. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la proporción de masa del agente de liberación rápida insoluble en agua al componente de gelatina está en el intervalo de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:9.

21. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el plastificante comprende sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, glicerina, polietilen glicol, propilenglicol , sorbitol, eritritol, triacetina, y citrato de trietilo, y sus mezclas.

22. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el plastificante se selecciona del grupo que consiste de glicerina, sorbitol, eritritol, y sus combinaciones.

23. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el componente de gelatina comprende una combinación de una gelatina, un plastificante , y agua.

24. La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el componente de gelatina comprende de aproximadamente 35% a aproximadamente 60% de gelatina en peso del componente de gelatina, de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% del plastificante en peso del componente de gelatina, y de aproximadamente 25% a aproximadamente 40% de agua en peso del componente de gelatina .

25. La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el componente de gelatina comprende de aproximadamente 42% a aproximadamente 48% de gelatina en peso del componente de gelatina, de aproximadamente 20% a aproximadamente 25% del plastificante en peso del componente de gelatina, y de aproximadamente 30% a aproximadamente 35% de agua en peso del componente de gelatina .

26. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el componente de gelatina comprende una combinación de una gelatina y agua.

27. La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el componente de gelatina comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% de gelatina y de aproximadamente 70% a aproximadamente 95% de agua.

28. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque además comprende una proporción en masa del componente de gelatina al hidrolisato de gelatina en el intervalo de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 19:1.

29. Una composición de encapsulación de rápida liberación caracterizada porque comprende un carbonato de calcio y un componente de gelatina, en donde la composición tiene una proporción en masa de carbonato de calcio al componente de gelatina. en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20.

30. La composición de encapsulación de rápida liberación de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque la proporción de masa de carbonato de calcio al componente de gelatina está en el intervalo de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:9.

31. La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque además comprende un hidrolisato de gelatina que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 100 Daltones a aproximadamente 2000 Daltones.

32. La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque además comprende un plastificante .

33. La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el plastificanté comprende sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, glicerina, polietilen glicol, propilenglicol , sorbitol, eritritol, triacetina, y citrato de trietilo, y sus mezclas.

34. Una composición de encapsulación de rápida liberación caracterizada porque comprende una gelatina disuelta en una solución acuosa y además comprende un agente de liberación rápida insoluble en agua suspendido en la solución acuosa.

35. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque además comprende un hidrolisato de gelatina que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 100 Daltones a aproximadamente 2000 Daltones.

36. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque la solución acuosa tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 8.

37. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque comprende gelatina una sal de carbonato insoluble en agua en una cantidad combinada que comprende de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% de solución acuosa en peso.

38. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el agente de rápida liberación insoluble en agua comprende una sal de carbonato insoluble en agua seleccionada de subcarbonato de bismuto, carbonato de calcio, carbonato de cobalto, carbonato de lantano, carbonato de plomo, carbonato de litio, carbonato de magnesio, carbonato de manganeso, carbonato de níquel (II) , carbonato de plata, carbonato de estroncio, y sus combinaciones .

39. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque además comprende un plastif icante .

40. La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada porque el plastificante comprende sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, glicerina, polietilen glicol, propilenglicol , sorbitol, eritritol, triacetina, y citrato de trietilo, y sus mezclas.

41. Una composición terapéutica masticable caracterizada porque comprende una pluralidad de partículas de ingredientes farmacéuticos activos, en donde cada partícula del ingrediente farmacéuticamente activo se encapsula en un recubrimiento de liberación rápida en donde el recubrimiento de liberación rápida comprende un componente de gelatina y un agente de rápida liberación insoluble en agua, y en donde el recubrimiento de liberación rápida tiene una proporción en masa del agente de liberación rápida insoluble en agua al componente de gelatina en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20.

42. La composición terapéutica masticable de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el ingrediente farmacéuticamente activo comprende un antiácido.

43. Un método para fabricar una composición encapsula de rápida liberación caracterizado porque comprende los pasos de : a. disolver un componente de gelatina en un medio acuoso; y b. agregar un agente de liberación rápida insoluble en agua a la solución de gelatina acuosa.

44. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el componente de gelatina del paso (a) comprende una combinación de una gelatina que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 50,000 Daltones a aproximadamente 300,000 Daltones y un hidrolisato de gelatina que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 100 Daltones a aproximadamente 2000 Daltones.

45. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque la proporción de masa del agente de liberación rápida insoluble en agua al componente de gelatina está en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20.

46. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el paso (a) además comprende la adición de un plast if icante .

47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el plastif icante comprende sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, glicerina, polietilen glicol, propilenglicol , sorbitol, eritritol, triacetina, y citrato de trietilo, y sus mezclas.

48. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el componente de gelatina comprende una combinación de una gelatina y un plast if icante .

49. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la proporción de masa de la gelatina que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 50,000 Daltones a aproximadamente 300,000 Daltones al hidrolisato de gelatina que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 100 Daltones a aproximadamente 2000 Daltones está en el intervalo de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 99:1.

50. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el paso (a) comprende disolver aproximadamente 5% a aproximadamente 25% del componente de gelatina en peso de la solución de gelatina acuosa combinada en aproximadamente 75% a aproximadamente 95% del medio acuoso en peso de la solución de gelatina acuosa combinada.

51. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el paso (a) comprende disolver aproximadamente 10% a aproximadamente 20% en peso de la gelatina que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 50,000 Daltones a aproximadamente 300,000 Daltones y aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso del hidrolisato de gelatina que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 100 Daltones a aproximadamente 2000 Daltones en aproximadamente 70% a aproximadamente 90% del medio acuoso en peso de la solución de gelatina acuosa combinada .

52. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el paso (a) comprende disolver aproximadamente 35% a aproximadamente 60% de gelatina en peso del componente de gelatina, de aproximadamente 15% a aproximadamente 30% de un plastificante en peso del componente de gelatina, y aproximadamente 25% a aproximadamente 40% del medio acuoso en peso del componente de gelatina.

53. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el paso (a) comprende disolver aproximadamente 42% a aproximadamente 48% de gelatina en peso del componente de gelatina, de aproximadamente 20% a aproximadamente 25% de un plastificante en peso del componente de gelatina, y aproximadamente 30% a aproximadamente 35% del medio acuoso en peso del componente de gelatina.

54. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el paso (a) comprende disolver de aproximadamente 32% a aproximadamente 40% en peso de una gelatina que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 50,000 Daltones a aproximadamente 300,000 Daltones, de aproximadamente 17% a aproximadamente 22% en peso de plastificante , de aproximadamente 26% a aproximadamente 31% en peso del medio acuoso, y de aproximadamente 2% a aproximadamente 6% en peso de un hidrolisato de gelatina que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 100 Daltones a aproximadamente 2000 Daltones, y en donde el paso (b) comprende adicionar de aproximadamente 10% a aproximadamente 15% en peso carbonato de calcio.

55. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el medio acuoso comprende agua.