CN102811710A - 快速释放包封组合物 - Google Patents

Abstract

提供包含明胶和水不溶性快速释放试剂的快速释放包封组合物。特定地，提供包含明胶和不可溶碳酸盐的快速释放包封组合物。

Description

快速释放包封组合物

交叉参考

本应用要求2010年2月22日提交的美国临时应用序列号61/306,744的优先权，其内容通过引用全文纳入本文。

技术领域

本发明涉及快速释放包封组合物。更特定地，发明涉及包含明胶成分和快速释放试剂的快速释放包封组合物。

发明背景

开发快速释放活性药物化合物（API）的组合物是制药工业正在面临的挑战。由于很多API的多种不适口味特性，例如苦涩，一些口服组合物结合加入的芳香剂以掩盖API的不适口味。另外，其他口服药物组合物包含在口服给药中分离API的包封剂，以缓解API的其他不适口味特性，例如沙粒感或粘性，并且增强组合物在存储和/或运输中的其他特性，例如稳定性。包封药物组合物例如凝胶包被药片，硬胶囊，和软明胶胶囊，广泛应用于口服用药的药物组合物。

尽管API包封改善上述很多可口性和稳定性问题，包封物质特性在快速释放API到胃腔方面构成一个新的挑战。一些现存方法使用水溶性包封物质，但是很多水溶包封剂往往部分溶解在口腔或食道中，造成口服给药中的粘着。其他方法使用pH敏感性包被，其结合中性pH环境例如口腔下相对不可溶，但是在酸性环境例如胃腔下高度溶解的聚合物质；然而，pH敏感聚合物包封的生产通常需要特殊的生产技术。

其他现存快速释放组合物将多种水溶性多孔物质纳入溶于胃腔并且在剩余包封物质上形成孔的包封物质，使得其中的API溶解并且向外扩散进入胃腔。但是其他现有快速释放组合物包含多层密封剂，其中防水多孔外层引导胃液到可溶胀的内层物质，在膨胀后爆释包封剂并且暴露下面的API。所述包封剂组合物需要多种努力来生产并且需要通过外包被层的孔穿透胃液以实现API的释放，造成胃腔中API的延迟释放时间。

明胶是制药工业中已明确的包封物质。明胶的物质特性可以由明胶处理方法调整或控制，例如交联、去离子化和部分水解以生产有特定物质特性例如刚性和溶解性的明胶包被。明胶包被、软明胶胶囊和硬明胶胶囊的生产通常使用明胶的水性悬液。因此，难于引入水溶性快速释放添加剂以增强胃腔中所得明胶包封剂的快速释放特性。另外，明胶快速释放添加剂可以改变明胶悬液的化学特性，例如pH，可导致所得明胶基质结构的降解或不稳定。

本领域需要在胃腔酸性环境中，但是不在API口服给药的口腔和食道的pH中性水环境中，快速降解的基于明胶的快速释放包封组合物。另外，本领域需要快速释放添加剂以增强明胶或其他聚合物包封剂在胃腔中的快速释放特性，但是在生产中不降解包封剂基质结构。所述快速释放添加剂可以使用已完善的包封技术促进快速释放包封剂的生产。

发明概述

因此，在本方面的多个方面，提供包含水不溶性快速释放试剂和明胶的快速释放包封剂组合物。已经发现快速释放试剂在胃腔的酸性环境中分离并且释放气泡，导致释放期间明胶上的气泡物理破裂引起明胶快速降解。因此，使用快速释放包封组合物作为可摄取产品的剂型如口服治疗组合物，引起胃腔中组合物的快速释放。

快速释放包封组合物还可以包含明胶水解产物。另一方面提供含碳酸钙和明胶的快速释放包封组合物，其中组合物的碳酸钙与明胶质量比范围为约1:1-约1:20。本文使用的组合物中两个化合物的质量比指组合物所含第一化合物的质量除以该组合物所含第二化合物的质量得到的数值数量。另一方面提供的快速释放包封组合物包含溶于水溶液的明胶以及悬于水溶液的水不溶性快速释放试剂。还有另一方面提供包含碳酸钙、明胶和明胶水解产物的快速释放包封组合物，其中明胶水解产物的分子量范围为约100道尔顿-约2000道尔顿。

快速释放试剂选择成在pH范围约6-约8的水溶液中相对不可溶。所述快速释放试剂的特性阻止该快速释放试剂在快速释放包封组合物的生产中溶液和与其他成分反应，所述生产通常使用明胶和快速释放试剂的水溶液。另外，选择快速释放试剂以在pH范围0-约3的水溶液中快速溶解。使用包封剂作为口服给药治疗组合物时，快速释放试剂保留在口颊中的相对惰性，其中pH通常为约6-约7。在pH范围通常为约1-约3的胃腔中接触胃液后，快速释放试剂迅速分离，造成治疗组合物的活性药物成分快速释放。

还有另一方面提供包含明胶和水不溶性快速释放试剂的快速释放硬胶囊壳组合物，其中所述组合物中水不溶性快速释放试剂与明胶的质量比为约1:1-约1:20。另一方面提供包含明胶和水不溶性快速释放试剂的快速释放软凝胶胶囊包封组合物，其中所述组合物中水不溶性快速释放试剂与明胶的质量比为约1:1-约1:20。另一方面提供包含明胶和水不溶性快速释放试剂的快速释放药片包被组合物，其中所述组合物中水不溶性快速释放试剂与明胶的质量比为约1:1-约1:20。上述任何快速释放包封组合物还可以包含明胶水解产物。

另一方面提供的可咀嚼治疗组合物包含在快速释放包被中包封的多种活性药物成分颗粒。在此方面，快速释放包被包含明胶和水不溶性快速释放试剂，并且所述组合物中水不溶性快速释放试剂与明胶的质量比为约1:1-约1:20。所述快速释放包被还可以包含明胶水解产物。

另一方面提供的治疗香口胶组合物含有包封在快速释放包被的多种活性药物成分颗粒，其中所述快速释放包被含有明胶和水不溶性快速释放试剂。此方面的组合物中水不溶性快速释放试剂与明胶的质量比范围为约1:1-约1:20。所述快速释放包被还可以包含明胶水解产物。

本方面的另一个方面提供生成快速释放包封组合物的方法，所述方法包括步骤：（a）在水介质中溶解明胶成分；和（b）加入水不溶性快速释放试剂到明胶水溶液中。步骤（a）的明胶成分可包含分子量约50,000道尔顿-约300,000道尔顿的明胶和分子量约100道尔顿-约2000道尔顿的明胶水解产物的组合。分子量约50,000道尔顿-约300,000道尔顿的明胶和分子量约100道尔顿-约2000道尔顿的明胶水解的质量比可以是约3:1-约99:1，约4:1-约19:1和约5:1-约13:1。步骤（b）的水不溶性快速释放试剂可以包含次碳酸铋，碳酸钙，碳酸钴，碳酸镧，碳酸铅，碳酸锂，碳酸镁，碳酸锰，碳酸镍（Ⅱ），碳酸银，碳酸锶和其组合。步骤（b）的水介质可以包含水。通常，快速释放试剂在pH约6-约8时基本不可溶，并且其中快速释放试剂在pH 0-约3时解离。通常，水不溶性快速释放试剂与明胶组分的质量比为约1:1-约1:20，约1:2-约1:15和约1:4-约1:9。

生成快速释放包封组合物的方法还可以包含添加增塑剂。通常增塑剂包含癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、赤藓醇、三醋汀和柠檬酸三乙酯，和其混合物。通常，明胶成分可以包含明胶、增塑剂和水的组合，或明胶、明胶水解产物、增塑剂和水的组合。在所述方法的一个实施方式中，步骤（a）可以包含将合并明胶水溶液的约0.01%-约30%重量的明胶成分，溶解在所合并明胶水溶液的约40%-约99.9%重量的水介质中。在所述方法的另一个实施方式中，步骤（a）可以包含将合并明胶水溶液的约10%-约20%重量的明胶成分，溶解在所合并明胶水溶液的约70%-约90%重量的水介质中。在进一步的实施方式中，步骤（a）可以包含将约10%-约20%重量的分子量约50,000道尔顿-约300,000道尔顿的明胶，和约1%-约5%重量的分子量约100道尔顿-约2000道尔顿的明胶水解产物，溶解在合并明胶水溶液的约70%-约90%重量水介质中。

在本发明方法的另一个实施方式中，步骤（a）包含溶解占明胶成分约35％-约60%重量的明胶，占明胶成分约15％-约30%重量的增塑剂和占明胶成分约25％-约40%重量的水。步骤（a）也可以包含溶解占明胶成分约42％-约48%重量的明胶，占明胶成分约20％-约25%重量的增塑剂和占明胶成分约30％-约35%重量的水。

在本发明方法的另一个实施方式中，步骤（a）可以包含溶解约32%-约40%重量的分子量约50,000道尔顿-约300,000道尔顿的明胶，约17％-约22%重量的增塑剂，约26％-约31%重量的水，和约2%-约6%重量的分子量约100道尔顿-约2000道尔顿的明胶水解产物，并且其中步骤（b）包含加入约10%-约15%重量的碳酸钙。

本发明的其它方面和重复如下文所详述。

附图说明

下列图片显示本发明的多个方面：

图1显示包含多种酸性化合物的明胶组合物在pH=1缓冲溶液中的测定溶解。

图2显示添加碳酸盐对明胶组合物在pH=1缓冲溶液中测定溶解的效果。

图3显示储存明胶组合物对其在pH=1缓冲溶液中测定溶解特性的效果。

图4显示储存包含碳酸钙的明胶组合物对其在pH=1缓冲溶液中测定溶解特性的效果。

图5显示储存包含碳酸钙和明胶水解产物的明胶组合物对其在pH=1缓冲溶液中测定溶解特性的效果。

图6比较11周存储后在pH=1缓冲溶液中三种不同明胶组合物的测定溶解。

图7显示储存包含碳酸钙的明胶组合物对其在去离子水中测定溶解特性的效果。

图8显示储存包含碳酸钙的明胶组合物对其在去离子水中测定溶解特性的效果。

图9显示储存包含碳酸钙和明胶水解产物的明胶组合物对其在去离子水中测定溶解特性的效果。

图10比较11周存储后在去离子水中三种不同明胶组合物的测定溶解。

图11显示在经刺激胃液中三种明胶制剂的溶解概况（在pH约1.3，和没有任何酶的情况下）。三种明胶制剂包含没有任何进一步修饰的骨明胶（“标准骨明胶”）；骨明胶和15%重量的碳酸钙（CaCO₃）（“仅RR”）；和骨明胶，15%重量的碳酸钙（CaCO₃），和分子量约500道尔顿的10%重量的水解骨明胶（“RR RXL”）。

图12显示制剂在40°C和相对湿度75%下存储两周时间后，三种明胶制剂在水（约中性pH水平）中的溶解概况。三种明胶制剂包含没有任何进一步修饰的骨明胶（“标准骨明胶”）；骨明胶和15%重量的碳酸钙（CaCO₃）（“仅RR”）；和骨明胶，15%重量的碳酸钙（CaCO₃），和分子量约500道尔顿的10%重量的水解骨明胶（“RR RXL”）。

图13显示制剂在40°C和相对湿度75%下存储两周时间后，经刺激胃液（pH约1.3，并且没有任何酶的情况下）中三种明胶制剂的溶解概况。三种明胶制剂包含没有任何进一步修饰的骨明胶（“标准骨明胶”）；骨明胶和15%重量的碳酸钙（CaCO₃）（“仅RR”）；和骨明胶，15%重量的碳酸钙（CaCO₃），和分子量约500道尔顿的10%重量的水解骨明胶（“RR RXL”）。

图14显示制剂在40°C和相对湿度75%下存储四周时间后，经刺激胃液（pH约1.3，并且没有任何酶的情况下）中三种明胶制剂的溶解概况。三种明胶制剂包含没有任何进一步修饰的骨明胶（“标准骨明胶”）；骨明胶和15%重量的碳酸钙（CaCO₃）（“仅RR”）；和骨明胶，15%重量的碳酸钙（CaCO₃），和分子量约500道尔顿的10%重量的水解骨明胶（“RR RXL”）。

发明详述

I组合物

发明包括含有水不溶性快速释放试剂例如碳酸盐，和明胶成分的快速释放包封组合物。选择不溶于水的快速释放试剂，从而所述快速释放试剂在pH约6-约8的水溶液中保持相对不可溶，使得该快速释放试剂在多种包封组合物的生成中纳入明胶水溶液，而没有不利地影响所得包封组合物的稳定性。还选择快速释放试剂以在接触pH约0-约3的水溶液（包括但不限于胃液）后发生解离。

快速释放试剂释放气体，包括但不限于二氧化碳，作为与胃液接触后快速释放试剂解离的副产物。不局限于任何特定理论，快速释放试剂的解离在包被组合物中释放气泡。通过包封中快速释放试剂解离而释放的气泡的流体静力学压力对包封周围聚合材料产生物理压力，造成包封的撕裂和最终断裂。由快速释放试剂解离而释放的气泡的分裂压力诱导由快速释放包封组合物包封的活性化合物比缺少快速释放试剂的组合物释放显著更快。

为了在包括但不限于提高稳定、提高湿度和其结合的条件下抑制存储期间包封内交联桥的形成，包封还可以包含明胶的水解产物。因为包封中交联桥的形成可能阻碍包封的解离，甚至在延长存储期后，加入明胶的水解产物可以维持所述包封的起始解离特性。在示例性实施方式中，快速释放包封组合物中所含明胶的水解产物分子量范围为约100-约2000道尔顿。

包封组合物的应用包括但不限于，药片包被，软凝胶胶囊和硬胶囊。包封组合物实施方式的其他应用可以包括但不限于，可咀嚼组合物，和包含包封活性治疗化合物的香口胶。

下面讲述发明多个方面的更详细描述。

II快速释放试剂

合适的快速释放试剂可以包含在pH范围为0-约3的水溶液中能解离的任何化合物。合适的快速释放试剂可以另外释放气体，所述气体包括但不限于二氧化碳，而在pH 0-约3的水溶液中解离。

合适的快速释放试剂可以包括但不限于碳酸氢盐和碳酸盐。快速释放试剂可以是碱金属或碱土金属的碳酸盐，包括但不限于，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸铍、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶、碳酸钡和其组合。快速释放试剂也可以是过渡元素的碳酸盐，包括但不限于，碳酸锰、碳酸铁（II）、碳酸钴、碳酸镍（II）、碳酸铜（II）、碳酸锌、碳酸镉和其组合。快速释放试剂可以额外是另一种金属的碳酸盐，包括但不限于，碳酸铊（I）、碳酸铅（II），次碳酸铋和其组合。快速释放试剂还可以是镧系碳酸盐，包括但不限于碳酸镧。

合适的快速释放试剂可选择成在pH范围为0-约3的水溶液中可溶之外，在pH范围约6-约8的水溶液中基本不可溶的任何化合物。有所述溶解特性的合适快速释放试剂可以是碳酸盐，包括但不限于次碳酸铋，碳酸钙，碳酸钴，碳酸镧，碳酸铅，碳酸锂，碳酸镁，碳酸锰，碳酸镍（Ⅱ），碳酸银，碳酸锶和其组合。特定地，快速释放试剂可以是碳酸钙。

对可包含快速释放包封组合物的多种可食用产品，所述产品包括但不限于食物、饮食补充物和药物产品，快速释放试剂可以至少为食品级质量。更优选，快速释放试剂可以是GRAS和USP质量。

快速释放试剂可以尺寸小于约0.152mm（约100筛目）的精细颗粒形式使用。精细颗粒尺寸可以小于约0.089mm（约170筛目），小于约0.075mm（约200筛目），小于约0.066mm（约230筛目），或小于约0.053mm（约270筛目）。特定地，快速释放试剂可以尺寸小于约0.075mm（约200筛目）的精细颗粒形式使用。

当包封接触到酸性溶液例如胃液时，快速释放包封组合物所含快速释放试剂的量可能高到足以诱导气泡例如二氧化碳的形成。快速释放试剂可以包含在快速释放包封组合物中，含量是组合物总重的约5%-约50%。或者，快速释放包封组合物所含快速释放试剂的量可以是组合物总重的约5%-约13％，约9%-约17％，约10%-约18％，约14%-约22％，约18%-约26％，约22%-约30％，约26%-约34％，约30%-约36％，约34%-约40％，约38%-约44％，约42%-约48％，约46%-约50％。在一个实施方式中，快速释放包封组合物所含快速释放试剂的量包含明胶重量的约5%-约40%。在另一个实施方式中，快速释放包封组合物所含快速释放试剂的量包含明胶重量的约10%-约30%。在进一步的实施方式中，快速释放包封组合物所含快速释放试剂的量包含明胶重量的约15%-约20%。

优选地，当组合物与酸性溶液例如胃液接触时，快速释放包封组合物所含快速释放试剂的量可能仅仅够诱导气泡形成。更高比例的快速释放试剂例如碳酸钙可产生有不需要脆性材料属性的包封组合物。另外，有相对高比例快速释放试剂例如碳酸钙的包封组合物可能在包封剂生成中容易形成不需要的膜。特定地，碳酸钙可以约15%重量的量包含在快速释放包封组合物中。

III明胶和其他聚合物

除了快速释放试剂，快速释放包封组合物包含明胶。明胶可以来自胶原或富含胶原的组织，包括但不限于猪或牛的皮肤和骨头。明胶的非限制性示例包含A型明胶，B型明胶和其组合。A型明胶的特征是等离子点范围为约7-约10.0，并且通常使用本领域已知的酸预处理方法从胶原衍生。B型明胶的特征是等离子点范围为约4.8-约5.8。

明胶通常可以包含约80%-约90%重量的蛋白，约0.1%-约2%重量的矿物盐和约10%-15%重量的水。本文定义的“蛋白”，指由多种氨基酸通过每个相邻氨基酸的羧基和氨基间的肽键连接在一起而构成的有机化合物。明胶的平均分子量范围可为约50,000Da-300,000Da。在另一个实施方式中，明胶的平均分子量范围为约70,000Da-150,000Da。在进一步的实施方式中，明胶的平均分子量范围为约80,000Da-120,000Da。另外，明胶通常包含约50-约300的勃鲁姆(Bloom)值。在一个实施方式中，明胶包含约125-约200的勃鲁姆值。但在另一个实施方式中，Bloom值范围为约150-约175。明胶通常具有约3.8-约7.5的pH。在另一个实施方式中，明胶具有约6.2-约7.3的pH。在进一步的实施方式中，明胶具有约6.6-约7.0的pH。明胶也可以具有约4.7-约9.0的等离子点范围，约15-约75mP的粘度和约0.1%-约2.0%重量的灰分含量范围。

如果明胶基本上是A型明胶，勃鲁姆强度范围可以是约50-约300，pH范围可以是约3.8-约5.5，等离子点范围可为约7.0-约9.0，粘度可为约15-约75mP，并且灰分含量范围可为约0.1%-约2.0%重量。

如果明胶基本上是B型明胶，勃鲁姆强度范围可以是约50-约300，pH范围可以是约5.0-约7.5，等离子点范围可为约4.7-约5.8，粘度可为约20-约75mP，并且灰分含量范围可为约0.5%-约2.0%重量。

明胶可任选通过已知方法在使用前去离子，包括但不限于使用离子交换树脂的混合床进行离子交换。明胶也可以包含分子量范围约100Da-约2000Da的明胶水解产物。明胶水解产物和生产水解产物的方法在美国专利7,485,323中描述，其通过引用全文纳入本文。

明胶的物理属性能并且会取决于其预期用途而变化。如果明胶用于硬胶囊药物产品的生产，该明胶可以具有约200-约300的勃鲁姆强度范围，约40-约60mP的粘度，和约4.5-约6.5的pH范围。如果明胶用于软壳胶囊药物产品的生产，该明胶可以具有约125-约200的勃鲁姆强度范围，约25-约45mP的粘度，和约4.5-约6.5的pH范围。

快速释放包封组合物的特定明胶可以选择成具有低于约7.5的等离子点。因为加入快速释放试剂可以造成组合物pH显著高于前面明胶包封组合物，更低的明胶等离子点可减少相反化学过程发生的可能性，包括但不限于在快速释放包封组合物生产中明胶的脱酰胺化。

特定地，快速释放包封组合物可以包含最典型的B型明胶。适合快速释放包封组合物的特定明胶的非限制性示例包含酸性骨明胶、浸灰法骨明胶和牛皮明胶。

用于生产快速释放包封组合物的明胶悬浮液的黏性可以处于生产中快速释放试剂不能维持悬浮的水平上。在所述示例中，额外的触变性化合物包括但不限于水胶体，例如羟乙基纤维素或羧甲基纤维素，可以加入到快速释放包封组合物以在快速释放包封组合物的生产中维持足够高的明胶悬浮液黏性。

另外，术语明胶或明胶组分可以解释为包含明胶和其他制剂添加剂例如增塑剂、水性溶剂或介质和其他本领域已知成分的组合。术语增塑剂（也称为分散剂）通常用于描述使明胶制剂增加弹性和挠性的添加剂。特别地，增塑剂可以亲水如柠檬酸三乙酯和聚乙二醇和/或疏水如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯和乙酰基柠檬酸三丁酯。本领域技术人员会理解，如果其他物质能完成相同功能，即增加明胶制剂的弹性和挠性水平，则它们可以替换聚合物/增塑剂。包括油和蜡在内的多种疏水物质也可以用于此方面，并且能在通过日常实验或技术人员已知的文献中发现。在一个实施方式中，增塑剂包含癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、三醋汀和柠檬酸三乙酯，和其混合物。在另一个实施方式中，增塑剂选自下组：丙三醇、山梨糖醇、赤藓糖醇和其组合。在进一步的实施方式中，增塑剂包含1:1的丙三醇和山梨糖醇混合物。

术语水性溶剂或水介质可以解释为包含能形成明胶组合物的任何溶剂。所述水介质包括但不限于水。

在一个实施方式中，快速释放包封组合物的明胶成分包含明胶、增塑剂和含水的水介质的组合。明胶成分可以包含占明胶成分重量约35%-约60%的明胶，占明胶成分重量约15%-约30%的增塑剂，和占明胶成分重量约25%-约40%的水。在另一个实施方式中，明胶成分包含占明胶成分重量约42%-约48%的明胶，占明胶成分重量约20%-约25%的增塑剂，和占明胶成分重量约30%-约35%的水。

在一个额外的实施方式中，快速释放包封组合物的明胶成分包括明胶和含水的水介质的组合。明胶成分可以包含占明胶成分重量约5%-约30%的明胶和占明胶成分重量约70%-约95%的水。在另一个实施方式中，明胶成分包含占明胶成分重量约10%-约20%的明胶和占明胶成分重量约80%-约90%的水。

在另一个实施方式中，快速释放包封组合物的明胶成分包含上述明胶和明胶水解产物的组合。明胶与明胶水解产物的重量比范围一般是约3:1-约99:1。在另一个实施方式中，明胶与明胶水解产物的重量比范围是约4:1-约49:1。而在另一个实施方式中，明胶与明胶水解产物的重量比范围是约5:1-约19:1。

快速释放包封剂组合物还可以包含聚合物。聚合物可以包含本领域已知的任何合适包封聚合物，包括但不限于，合成的聚乙烯基聚合物、合成的聚乙烯聚合物、合成的丙烯聚合物、生物聚合物、修饰的生物聚合物和其组合。合适的合成聚乙烯基聚合物包括但不限于聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯和其共聚物，聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮。合成的聚乙烯聚合物可以包括但不限于聚乙烯和聚苯乙烯。合成的丙烯聚合物可以包括但不限于甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸单体的共聚物。生物聚合物和经修饰生物聚合物的非限制性示例包含乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、虫胶和明胶。

为了使用包封成分水溶液生产多种包封实施方式，水溶性聚合物可适于多种实施方式，因为很多包封（包括但不限于，药片包被、软明胶胶囊和硬胶囊）从液体聚合物溶液形成。水溶性聚合物可以在pH范围约6-约8的水溶液中溶解。水溶性聚合物的非限制性示例包括羧甲基纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、虫胶和明胶。特定地，快速释放包封组合物可以包含明胶和羧甲基纤维素。

IV生产快速释放包封组合物的方法

包含快速释放试剂和明胶的快速释放包封组合物可以通过本领域已知的溶胀过程将明胶溶于水以形成约5%-约60%重量明胶的水溶液。或者，明胶水溶液范围可以是约5%-约15%，约10%-约20%，约15%-约25%，约20%-约30%，约25%-约35%，约30%-约40%，约35%-约45%，约40%-约50%，约45%-约55%或约50%-约60%重量的明胶。特定地，水溶液可以是约15%重量的明胶。

在加入明胶到水中形成水溶液前，明胶可以有不同颗粒大小。在一个实施方式中，明胶颗粒大小可以在约0.1mm-约10mm变化。在另一个实施方式中，明胶颗粒大小可以在约0.1mm-约0.3mm，约0.2mm-约0.8mm，约0.5mm-约1.5mm，约1mm-约3mm，约2mm-约6mm或约5-约10mm变化。不受任何特定理论的限制，明胶颗粒大小可以影响水溶液中明胶降解所需的时间量。颗粒大小为约0.1-约0.3mm的明胶可以在溶液中于几分钟内膨胀，颗粒大小为约0.3-约0.8mm的明胶可以在溶液中于约8-约12分钟时间内膨胀，并且颗粒大小大于约0.8mm的明胶可以在1小时内膨胀。

浓度范围为约10%-约20%重量明胶的明胶溶液可以使用任何明胶颗粒大小制备。在另一个具有约30%-约34%重量明胶的更浓缩溶液的实施方式中，尺寸大于约0.8mm的明胶颗粒可以用于抑制过程中的聚集和气泡形成。

明胶溶液的pH可以通过加入酸或碱调节为约6-约8的pH。在一个实施方式中，明胶溶液在加入快速释放试剂前调节为约6.6-约7.0的pH水平。在进一步实施方式中，明胶溶液pH在加入快速释放试剂前调节为约6.8。在所述包封剂用于药物包封剂应用的实施方式中，合适酸可以包含食品级酸。合适食品级酸的非限制性示例包含硫磺酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸和来自二氧化碳源（包括但不限于干冰）的二氧化碳气体、磷酸或其组合。合适食品级碱的非限制性示例包含氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氧化钙或其组合。不受任何特定理论的限制，pH的调节可以改变明胶分子的交联或离子相互作用，因此改变所得明胶包封物质的材料属性，包括但不限于硬度，在有约0-约3的低pH的水溶液中的溶解性和其组合。

快速释放试剂可以加入到明胶水溶液中，形成快速释放试剂与明胶的质量比为约1:1-约1:20的包封组合物。质量比定义为快速释放试剂的质量与明胶溶液质量的比率，其中明胶溶液包含明胶、明胶溶解于其中的水溶液的合并质量以及任何纳入溶液中的明胶水解产物的质量。或者，快速释放试剂与明胶的质量比范围是包封组合物中的约1:1-约1:8，约1:4-约1:10，约1:6约1:12，约1:8-约1:14，约1:10-约1:16，约1:12-约1:18或约1:14-约1:20。在一个实施方式中，快速释放试剂与明胶的质量比范围是包封组合物中的约1:2-约1:15。在一个进一步的实施方式中，快速释放试剂与明胶的质量比范围是包封组合物中的约1:4-约1:9。

快速释放试剂在明胶水溶液中基本不溶解。不受任何特定理论的限制，加入快速释放试剂可不显著改变包封组合物的化学属性，包括但不限于，可诱导包封组合物中明胶分子交联或离子相互作用改变的pH。在一些实施方式中，快速释放试剂可以轻微改变明胶溶液的pH，但是改变的幅度可能不足以造成明胶过度不稳定而水解。

V示例性包封组合物

快速释放包封组合物包含上面部分II所述的快速释放试剂和上面部分III所述的明胶。快速释放包封组合物可以使用上面部分IV所述方法生产。

一个示例性快速释放包封组合物包括含有约15%重量明胶和约2%-约10％重量碳酸氢钠的明胶水溶液。另一示例性快速释放包封组合物包括含有约15%重量明胶和约5%-约10％重量碳酸钙的明胶水溶液。任何示例性实施方式中的明胶特定组成可以取决于包封组合物的预期应用而变化，如上面部分III所述。

另一个示例快速释放包封组合物包括含有约10%-约15％重量的明胶，约5%-约15％重量的碳酸钙和约1%-约5％重量的明胶水解产物的明胶水溶液。任何示例性实施方式中的明胶特定组成可以取决于包封组合物的预期应用而变化，如上面部分III所述。

另一个示例性快速释放包封组合物包括含有约36%-约42％重量的明胶，约17%-约22％重量的增塑剂和约26%-约31％重量的水和约10%-约15％重量的碳酸钙的明胶水溶液。任何示例性实施方式中的明胶特定组成可以取决于包封组合物的预期应用而变化，如上面部分III所述。

另一个示例性快速释放包封组合物包括含有约32%-约40％重量的明胶，约17%-约22％重量的增塑剂和约26%-约31％重量的水，约10%-约15％重量的碳酸钙和约2%-约6％重量的明胶水解产物的明胶水溶液。任何示例性实施方式中的明胶特定组成可以取决于包封组合物的预期应用而变化，如上面部分III所述。

VI治疗组合物

任何上述快速释放包封组合物可以用于生产多种含有快速释放包封组合物的治疗组合物。治疗组合物实施方式的非限制性示例包含快速释放包被药片、软凝胶胶囊、硬胶囊壳、可咀嚼的治疗组合物，包括但不限于可咀嚼的抗酸组合物、和含有包封活性化合物的可咀嚼香口胶，包括但不限于可咀嚼的抗酸组合物。

多种治疗组合物包括快速释放包封组合物以外的活性药物成分（API）。活性药物成分（API）可以选自下组API，包括但不限于，堕胎剂（abortifacient）、ACE抑制剂、促肾上腺皮质激素、α-肾上腺素激动剂、α-肾上腺素阻滞剂、α-葡糖苷酶抑制剂、合成类固醇、麻醉性镇痛药、非麻醉性镇痛药、减食欲剂（anorexics）、抗酸剂、抗蠕虫药、抗过敏剂、抗秃头剂（antialopecials）、抗阿米巴病药、抗心绞痛药、抗心律不齐药、抗关节炎药、止喘药、抗生素、抗胆碱能药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病制剂、止泻药、解毒剂、抗运动障碍药（antidyskinetics）、止吐药、抗雌激素药、抗真菌药、抗青光眼剂、抗痛风剂、抗组胺药、抗高血压药、非类固醇类消炎药、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱类、止呕药、抗肿瘤药、抗巴金森症药、抗嗜铬细胞瘤剂（antipheochromocytoma agents）、抗寄生虫药、抗前列腺增生剂、抗原生动物药、止痒药、抗银屑病药（antipsoriatics）、抗精神病药、解热药、抗立克次体药、解痉药、抗血小板增多药、抗血栓药、抗甲状腺药、抗结核药物、镇咳药、抗溃疡药、抗病毒药、抗焦虑药、芳香化酶抑制剂、自身免疫药、巴比妥酸盐、苯二氮卓类（benzodiazepine）拮抗剂、β-肾上腺素拮抗剂、β-肾上腺素阻滞剂、心动过缓剂、支气管扩张药、钙通道阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、心脏药、强心剂、利胆药、胆碱能、胆碱酯酶抑制剂、胆碱酯酶激活剂、CNS刺激剂、细胞保护剂、解充血剂、利尿剂、多巴胺受体激动剂、多巴胺受体拮抗剂、杀外寄生虫药、止吐剂、祛痰药、纤维蛋白原受体拮抗剂、胃酸分泌抑制剂、胃肠道药、胃促动力剂（gastroprokinetics）、生殖泌尿道平滑肌松弛剂、重金属拮抗剂、止血药、组胺H2受体拮抗剂、安眠药、免疫调节剂、免疫抑制剂、铁制备、角质软化剂、MAO抑制剂、粘液溶解药、肌松药、扩瞳剂、麻醉拮抗剂、益智药、阿片类激动剂（opiate agonists）、催产药、钾通道激活剂、呼吸刺激剂、镇静药、安神抗攻击剂（serenics）、羟色胺受体激动剂、羟色胺受体拮抗剂、羟色胺摄取抑制剂、刺激物、交感神经阻滞药、交感神经能拟似药、溶栓剂、安胎药、镇静剂、血管扩张剂、血管保护剂和维生素。

快速释放治疗组合物可以包括但不限于水溶性API。所述API可以在pH范围0-约9的水溶液中溶解。或者，水溶性API可以在pH范围0-约3的水溶液中溶解，包括但不限于胃液。水溶性API的非限制性示例包含硫酸阿巴卡韦、醋丁洛尔、扑热息痛、阿昔洛韦、丙硫多菌灵、阿伦膦酸钠、别嘌醇、阿莫西林、盐酸金刚烷胺、氨基苯甲酸酯钾、氨基己酸、盐酸胺碘酮（aminoaroneHCl）、盐酸阿米替林、安非他明、阿斯匹林、阿替洛尔、阿托伐他汀钙、硫酸阿托品、阿奇霉素、巴柳氮、盐酸贝那普利、盐酸苄普地尔、盐酸甜菜碱、富马酸比索洛尔、丁福明、盐酸安非他酮、卡昔洛韦（calacyclovir）、卡培他滨、卡托普利、卡立普多、头孢羟氨苄、头孢地尼(cefdnir)、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢呋新乙酰氧乙酯、噻利考西、盐酸西替利嗪、软骨素、氯噻嗪、马来酸氯苯那敏、盐酸氯丙嗪、氯唑沙宗、三柳胆镁、西米替丁、环丙沙星、克拉维酸钾、克林霉素、盐酸氯米帕明、盐酸可乐定、氯吡格雷硫酸氢盐、邻氯青霉素钠、磷酸可待因、秋水仙素、盐酸考来维仑（colsevelam HCl）、肌酸、环磷酰胺、赛庚啶、甲磺酸地拉韦定、盐酸地美环素、双氯芬酸、地达诺新、枸橼酸乙胺嗪、盐酸地尔硫卓、DL-甲硫氨酸、盐酸多虑平、强力霉素、依法韦仑、依普沙坦、恩他卡朋、盐酸乙胺丁醇、依普罗沙坦、红霉素、乙琥胺、羟乙膦酸钠、依托度酸、硫酸亚铁、醋酸氟卡胺、非尔氨酯、盐酸非索非那定、非罗考昔、氟康唑、盐酸氟西汀、氟比洛芬、氟伐他汀、福辛普利（fosonopril）钠、富马酸、加巴喷丁、加替沙星、更昔洛韦、愈创甘油醚、盐酸肼屈嗪、二酒石酸氢可酮、硫酸羟基氯喹、羟基脲、盐酸羟嗪、布洛芬、硫酸茚地那韦、厄贝沙坦、异黄酮、异烟肼、单硝酸异山梨醇酯、酮洛芬、乳糖醛酸（lactobionate）、拉米夫定、盐酸左旋咪唑、左氧氟沙星、赖诺普利、碳酸锂、氯沙坦钾、甲苯达唑、甲芬那酸、盐酸哌替啶、美沙拉秦、酒石酸美托洛尔、美他沙酮、盐酸二甲双胍、扁桃酸乌洛托品、甲多巴（methdopa）、美索巴莫、哌甲酯、盐酸哌甲酯、甲酪氨酸、盐酸米诺环素、莫达非尼、孟鲁司特钠、硫酸吗啡碱、盐酸莫西沙星、霉酚酸酯、萘丁美酮、萘普生钠、盐酸奈法唑酮、甲磺酸奈非那韦（nelfinavir meslyate）、溴新斯的明、尼克酸、烟酰胺、呋喃妥因、硝呋莫司、尼扎替丁、诺氟沙星、盐酸去甲替林、氧氟沙星、奥氮平、奥利斯他、奥昔布宁（oxybytynin）氯化物、胰酶、泛酸、青霉胺、青霉素V钾、戊聚糖多硫酸钠、苯乙双胍、苯基丁氮酮、苯妥英钠、植物雌激素、氯化钾、普拉克索、普伐他汀钠、吡喹酮、磷酸普奈马喹、原花色素、普鲁卡因胺、异丙嗪、氢氯异丙嗪、盐酸普罗帕酮、盐酸萘氧丙醇安、盐酸右丙氧芬、萘磺酸丙氧芬、哌唑嗪、盐酸伪麻黄碱、硫酸伪麻黄碱、欧车前、碧萝芷、吡嗪酰胺、溴吡斯的明、盐酸吡多辛、丙酮酸、喹硫平硫糖铝、硫酸奎尼丁、盐酸喹那普利、雷米普利、盐酸雷尼替丁、瑞波西汀、利福布汀、利福平、利塞膦酸钠、罗非昔布、马来酸罗格列酮、硫酸沙丁胺醇、甲磺酸沙奎拉韦、盐酸舍曲林、盐酸司维拉姆、昔多芬、西甲硅油、丙戊酸钠、盐酸索他洛尔、司他夫定、二巯丁二酸、马来酸盐（sumanirole）、琥珀酸盐、茶氨酸（suntheanine）、盐酸特拉唑嗪、盐酸特比萘芬、盐酸四环素、茶碱、噻苯达唑、盐酸噻氯匹定、马来酸噻吗咯尔、盐酸妥卡尼、托卡朋（tolcapne）、痛灭定钠、盐酸曲马多、甲磺酸曲伐沙星、盐酸发昔洛韦、盐酸缬更昔洛韦、缬沙坦、万古霉素、盐酸文拉法辛、盐酸维拉帕米、华法林钠（warfarin sodium）、木聚糖、齐多夫定和其组合。根据特定的实施方式，API可以是固体、粉末、微粒或液体形式。

A.包被药片

一种治疗组合物可以是含有快速释放包封组合物的快速释放药片包被组合物，其中所述包封组合物用作固体药片形式的API外表面的薄包被。包封组合物可以通过任何本领域已知技术应用于API，包括但不限于，锅包衣、滚筒包衣、薄膜包衣、喷涂包衣和浸涂包衣。

B.软凝胶胶囊

另一个治疗组合物可以是含有快速释放包封组合物的快速释放软凝胶胶囊组合物，其中所述包封组合物形成包裹API（可以是液体或粉末形式）的连续膜。包封组合物可以使用本领域已知的任何技术形成胶帽，包括但不限于，在模具中形成和填充单独胶帽，使用旋转模具形成胶帽和使用吹塑填充，或Accogel型包封技术。在所述实施方式中，包封组合物还可包含增塑剂，包括但不限于甘油、山梨糖醇衍生物混合物或其混合物。

C.硬胶囊

另一个治疗组合物可以是含有快速释放包封组合物的硬胶囊组合物，其中所述包封组合物形成包裹API（可以是液体、颗粒或粉末形式）的硬壳。硬胶囊组合物的形式可以包括但不限于，围绕API形成的连续壳，或两个可伸缩连接的半壳，其中每个半壳单独形成，并且API在连接半壳前插入。包封组合物可以使用本领域已知的任何技术形成硬胶囊，包括但不限于浸涂包衣金属杆末端或注塑。

D.可咀嚼的活性化合物

另一个治疗组合物可以是含有快速释放包封组合物的可咀嚼治疗组合物，其中所述包封组合物可以分别包衣多个小API颗粒。当接触酸性水溶液（包括但不限于胃液）时，包封快速降解，造成API的快速释放。一个非限定示例性治疗组合物是可咀嚼的抗酸制剂，其中API是包被有包封剂组合物的抗酸药。可咀嚼活性组合物的包衣API颗粒可以通过本领域已知的任何方法形成，包括但不限于喷涂、锅包衣、滚筒包衣或乳胶涂覆。可咀嚼的活性组合物可以使用本领域已知的任何技术形成硬药片，包含直接压缩、湿法制粒、干法制粒和流化床造粒。

E.治疗性香口胶组合物

另一个治疗组合物可以是含有快速释放包封组合物的治疗性香口胶组合物，其中所述包封组合物可以包被小API颗粒。包封组合物可以形成包围API颗粒的可咀嚼明胶胶囊。当接触酸性水溶液（包括但不限于胃液）时，包封快速降解，引起API的快速释放。一个非限定示例性治疗组合物是抗酸香口胶组合物，其中API是包被有包封剂组合物的抗酸药。可咀嚼活性组合物的包衣API颗粒可以通过本领域已知的任何方法形成，包括但不限于喷涂、锅包衣、滚筒包衣或乳胶涂覆。可咀嚼的活性组合物可以使用本领域已知的技术形成，包括但不限于将包封API混合入淘选糖浆剂和使用淘选技术将混合物作为涂层胶应用。

实施例

下列实施例描述本发明的多个方面：

实施例1生产方法对明胶包封剂组合物溶解属性的效果

为评价明胶包封剂组合物生产中所用的酸性化合物添加对所述组合物溶解属性的效果，完成下述实验。

600克猪皮明胶溶解在3400g去离子水中，并且化合物通过离子交换树脂（pH>9）的混合床过滤。明胶混合物然后分成五份，并且使用下列酸调节pH到5.5±0.1：硫磺酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸和二氧化碳。通过干冰升华或使用碳酸氢钠来提供二氧化碳。五种混合物各自冷冻过夜，然后在脱水器中干燥。在二氧化碳处理的情况下，没有达到pH 5.5但是pH从pH 9显著下降。

研磨干燥样品并且制备用作包衣。每个样品的30%明胶溶液通过称重50克干燥明胶到250ml烧杯，加入116.7g去离子水并且搅拌混合来制备。混合后，烧杯用表面皿覆盖并且可在室温下膨胀约1小时。然后，混合物在60°C熔化约4小时，搅拌约1小时后搅拌混合。预热一系列玻璃板到约60°C温度并且加载入自动化包衣设备。在从熔合明胶混合物表面去除任何外皮或气泡后，混合物加载入自动化包衣设备并且包被一系列预热的玻璃板。膜在45%±5%RH和70°±5°F的温度和湿度控制房间中存储过夜（约17小时）。

对五个组合物，包衣重量约0.075g的样品分别置于六个反应容器中，所述容器填充pH 3.0的900g KH₂PO₄溶液，并且加热到37°C。采用反应容器内容物在218nm波长的吸收率来检测包衣样品在15分钟时间内的溶解。

溶解测量的结果概括于表1。相对于任何其他包衣组合物，以碳酸氢钠或干冰形式引入二氧化碳的包衣组合物的溶解曲线没有显著影响所述组合物的溶解属性。然而，在此实验中，碳酸氢钠加入包衣组合物的量不足以诱导CO₂气泡在该组合物溶解期间形成。

所述实验的结果显示所述实验中检测的包衣组合物的溶解率对组合物的包衣敏感。特定地，结合用所述实验特定量干冰或碳酸氢钠所生产二氧化碳的包衣组合物的溶解属性与任何其他检测的包衣组合物没有显著不同。

实施例2：在明胶包封组合物生产中加入碳酸氢钠对溶解属性的效果

为评价在明胶包封组合物生产期间加入碳酸氢钠对所得明胶包衣的溶解属性的效果，完成下列实验。

600克明胶溶解在3400g去离子水中，并且混合物通过离子交换树脂（pH>9）的混合床过滤。然后使用硫酸调节明胶混合物的pH到5.5±0.1。明胶混合物然后分成两半，并且加入2%重量的碳酸氢钠到每半份明胶混合物中。两个混合物各自冷冻过夜，然后在脱水器中干燥。使用实施例1所述方法形成两个混合物的包衣样品。

通过加入200ml的2M HCl和29.8g KCl到1800ml去离子水中形成pH 1.0的缓冲溶液。将两个明胶混合物的包衣样品加入到含有900g pH=1缓冲溶液的两组六个反应容器中，并且包衣样品的溶解使用前面实施例1所述方法检测。

包衣样品的测定溶解概括于图2。在明胶包封组合物生产期间向明胶混合物中加入碳酸氢钠，相对于没有加入任何碳酸氢钠的同一明胶包衣，可显著增加所得明胶包衣的溶解率。特定地，所述过程中加入碳酸氢钠会显著增加膜的撕裂速率。

所述实验的结果显示在明胶包衣组合物生产中加入碳酸氢钠，相比缺少碳酸氢钠的同一明胶包衣组合物，可显著增加所得明胶包衣的溶解速率，这很大程度是由于所述过程中碳酸钠形成的二氧化碳气泡增加膜的撕裂速率。

实施例3.碳酸化合物对明胶混合物pH的效果

为评价去离子明胶悬浮液pH对加入多种碳酸化合物的敏感性，完成下列实验。使用实施例1所述方法形成去离子明胶悬浮液，并且加入硫酸到明胶悬浮液以调节悬浮液的pH到约4.7。明胶悬浮液分成三等份。对第一部分的明胶悬浮液，加入10%重量的碳酸钙。对第二和第三部分的明胶悬浮液，分别加入5%和7.5%重量的碳酸氢钠量。在加入碳酸盐之前和之后检测每个明胶悬浮液的pH，并且概括于下表1：

表1：加入碳酸盐之前和之后的明胶悬浮液的pH

由于溶液中碳酸盐的碱性，加入碳酸盐到明胶混合物中通常如预期增加明胶悬浮液的pH。然而，添加碳酸钙增加明胶悬浮液的pH显著小于添加碳酸氢钠，尽管加入更多量的碳酸钙。这很可能是由于碳酸钙在明胶悬浮液最初pH（pH=4.7）时的溶解度低于碳酸氢钠。因为越少碳酸钙在明胶混合物中发生溶解，越少明胶悬浮液出现中和，从而在加入碳酸钙后维持更低pH的明胶悬浮液。

所述实验结果显示所检测明胶悬浮液的pH对加入悬浮液的碳酸盐的量和组成敏感。

实施例4.在升高温度和湿度下延长存储对明胶包封组合物的溶解属 性的影响

为评价几个明胶包封组合物的溶解属性对升高温度和湿度时延长存储时间的敏感性，完成下列实验。使用与实施例1所述类似的方法形成去离子骨明胶悬浮液并且用作包封组合物。明胶悬浮液分成三等份，并且用于形成三个不同的包封组合物。第一包封组合物包含没有进一步修饰的骨明胶（对照）。第二包封组合物包含骨明胶和15%重量的CaCO₃（FD-快速溶解）。第三包封组合物包含骨明胶、15%重量的CaCO₃，和10%重量的分子量约500道尔顿的水解骨明胶（FD+SH）。三个包封组合物各自在去离子水和pH=1缓冲液中的溶解性使用实施例1所述方法检测。包封组合物的溶解在组合物生成后以及在50°C和80%相对湿度存储2、5和11周后，立即检测。

对照、FD和FD+SH包封组合物在pH=1缓冲溶液中的溶解结果分别概括于图3、4和5。图3和4都显示在50°C和80%相对湿度下存储更长时间时，溶解速率显著下降。尽管图5显示FD+SH包封组合物在2周存储后溶解速率下降的相似趋势，在5和11周存储后，溶解速率回到与起始溶解速率相似的水平。图6比较了11周存储后三个包封组合物在pH=1缓冲溶液中的溶解结果。FD+SH组合物的溶解速率维持在比对照或FD组合物显著更高的水平。

对照、FD和FD+SH包封组合物在去离子水中的溶解结果分别概括于图7、8和9。图7和8都显示在以图3和4所示降解相似形式延长存储时间后，对照和FD组合物溶解速率的降低。如图9所示，FD+SH组合物在去离子水中的溶解速率在50°C和80%相对湿度下基本不受延长存储时间的影响。图10是对照、FD和FD+SH组合物在去离子水中存储11周后溶解结果的比较，明显显示甚至在11周存储后，FD+SH组合物维持显著更高的溶解速率。

在提高温度和湿度情况下存储后，对照和FD包封组合物溶解速率的下降可能是由于包封组合物中明胶内形成交联桥。加入分子量约100-约2000道尔顿的低分子量水解产物到包封组合物中可干扰交联桥的形成，从而甚至在延长存储期后维持明胶包封组合物在起始水平的溶解特性。

所述实验的结果显示明胶包封组合物的溶解属性在提高温度和湿度存储后下降。所述下降对特定组合物敏感，并且通过加入分子量约100-约2000道尔顿的水解产物到明胶包封组合物中可基本消除所述下降。

实施例5：在提高温度和湿度下延长存储对溶解属性的影响

为进一步评价本文讨论的多种明胶制剂在接触温度和湿度情况后的溶解属性，完成下列软胶囊实验。制备的软胶囊包封组合物在60°C具有约10,000mPas的黏度。第一包封组合物包含43.00％重量的没有任何进一步修饰的骨明胶，10.75%的山梨糖醇，10.75%的丙三醇和35.5%的水（“标准骨明胶”）。第二包封组合物包含40.8%骨明胶，7.2%碳酸钙（CaCO₃），10.2%的山梨糖醇，10.2%的丙三醇和31.6%的水（“仅RR”）。第三包封组合物包含38.35%骨明胶，2.45%的分子量约500道尔顿的水解骨明胶，7.2%碳酸钙（CaCO₃），10.2%的山梨糖醇，10.2%的丙三醇和31.6%的水（“RRRXL”）。所述三个包封组合物用于在有两个孔染料辊的改进型Chan Sung软胶囊M3型机器上生产软胶囊以制作7.5椭圆形软胶囊，并且在2.5rpm操作30分钟翻转染料，随后在约25°C和约35%RH下室内干燥一周。胶囊用包含96.51%聚乙二醇，2.99%丙三醇和0.50%亮蓝色染料（填充）的液体制剂填充。检测所述三种制剂以确定三种不同溶出介质随着时间的溶解概况。每种情况中，用分光光度法监控溶出介质以观察介质中亮蓝染料的出现。第一检测评价经刺激胃液中三种制剂的新鲜胶囊的溶解概况（在pH约1.3，和没有任何酶的情况下）。第一测试的结果示于图11。第二测试评价制剂在40°C和相对湿度75%下存储两周时间后，水（约中性pH水平）中三种制剂的溶解概况。第二测试的结果示于图12。第三检测评价制剂在40°C和相对湿度75%下存储两周和四周时间后，经刺激胃液（pH约1.3，并且没有任何酶的情况下）中三种制剂的溶解概况。所述两周存储和四周存储时间的该测试结果分别示于图13和14。

就图11所示的第一检测结果而言，所述图显示标准骨明胶、仅RR和RR RXL制剂存在的溶解概况差异很小。所述结果预期为，当胶囊为新鲜、紧接着其生成后时，易沿着缝打开，释放染料。

图12所示第二测试的结果描述存储两周后三个制剂的溶解概况差异。特别地，图12显示与仅RR和标准明胶制剂相比，RR RXL展示基本更快和更完整的溶解概况。图12的结果显示纳入水解明胶成分的影响，甚至在中性水溶液中检测制剂时提高溶解度。仅RR制剂显示标准明胶制剂溶解概况的一些改善；然而，结果并不如RR RXL制剂这么强烈。这可以预期，因为溶出介质是中性水溶液，所以碳酸钙没有接触能使其泡腾并且进一步提高制剂溶解的pH水平。重要的是要注意，相比于第一检测结果，标准骨明胶制剂的溶解概况显示溶解速率更慢和整体溶解度下降。显然在增加的温度（40°C）和湿度（75%相对湿度）下存储后，标准明胶制剂的溶解属性受到不利影响。

图13和14所示第三测试的结果描述与标准骨明胶制剂相比，RR RXL和仅RR制剂改善的溶解概况。特别地，RR RXL和仅RR制剂显示更快溶解速率，和更完整的溶解概况，在检测时间结束时接近100%溶解。所述结果显示纳入碳酸钙（RR RXL和仅RR制剂）和水解明胶（RR RXL制剂）对溶解速率的影响。同一重要的是要注意，相比于第一检测结果，标准骨明胶制剂的溶解概况显示溶解速度更慢和整体溶解度下降，特别是在显示4周存储后溶解度的图14中。显然在增加的温度（40°C）和湿度（75%相对湿度）下存储后，标准明胶制剂的溶解属性受到不利影响。

尽管已经在本发明中详述，但显然能作修改和变化。本领域技术人员根据本公开内容，应理解可对公开的特定实施方式做出许多改变并且仍得到相似或类似结果，而不偏离本发明构思和范围，因此所示全部事项能解释为说明性而不构成限制。

Claims (55)

1.一种包含水不溶性快速释放试剂和明胶成分的快速释放包封组合物。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含分子量范围为约100-约2000道尔顿的明胶水解产物。

3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述水不溶性快速释放试剂包含选自下组的水不溶性碳酸盐：次碳酸铋，碳酸钙，碳酸钴，碳酸镧，碳酸铅，碳酸锂，碳酸镁，碳酸锰，碳酸镍（Ⅱ），碳酸银，碳酸锶和其组合。

4.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述水不溶性快速释放试剂由碳酸钙组成。

5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述快速释放试剂在pH为约6-约8时基本不可溶，并且其中快速释放试剂在pH为0-约3时解离。

6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还具有约1:1-约1:20的水不溶性快速释放试剂与明胶成分的质量比范围。

7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还具有约1:4-约1:9的水不溶性快速释放试剂与明胶成分的质量比范围。

8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述快速释放包封组合物于pH范围0-约3在少于15分钟内基本完全降解。

9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含增塑剂。

10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述增塑剂包含癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、赤藻糖醇、三醋汀和柠檬酸三乙酯，和其混合物。

11.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述明胶成分包含明胶、增塑剂和水的组合。

12.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述明胶成分包含占明胶成分重量约35%-约60%的明胶，占明胶成分重量约15%-约30%的增塑剂，和占明胶成分重量约25%-约40%的水。

13.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述明胶成分包含占明胶成分重量约42%-约48%的明胶，占明胶成分重量约20%-约25%的增塑剂，和占明胶成分重量约30%-约35%的水。

14.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述明胶成分包含明胶和水的组合。

15.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述明胶成分包含约5%-约30%的明胶和约70%-约95%的水。

16.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述明胶成分包含约10%-约20%的明胶和约80%-约90%的水。

17.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物还具有约3:1-约99:1的明胶成分与明胶水解产物的质量比范围。

18.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物还具有约4:1-约19:1的明胶成分与明胶水解产物的质量比范围。

19.一种快速释放包封组合物，所述包封组合物包含：

a.不溶于水的快速释放试剂；

b.明胶组分；和

c.明胶水解产物，

其中，所述组合物具有约1:1-约1:20的水不溶性快速释放试剂与明胶成分的质量比范围，

其中，所述明胶水解产物的分子量范围为约100道尔顿-约2000道尔顿，和

其中，所述组合物具有约3:1-约99:1的明胶成分与明胶水解产物的质量比范围。

20.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述水不溶性快速释放试剂与明胶成分的质量比范围是约1:4-约1:9。

21.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述增塑剂包含癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、赤藻糖醇、三醋汀和柠檬酸三乙酯，和其混合物。

22.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述增塑剂选自丙三醇、山梨糖醇、赤藓糖醇和其组合。

23.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述明胶成分包含明胶、增塑剂和水的组合。

24.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述明胶成分包含占明胶成分重量约35%-约60%的明胶，占明胶成分重量约15%-约30%的增塑剂，和占明胶成分重量约25%-约40%的水。

25.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述明胶成分包含占明胶成分重量约42%-约48%的明胶，占明胶成分重量约20%-约25%的增塑剂，和占明胶成分重量约30%-约35%的水。

26.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述明胶成分包含明胶和水的组合。

27.如权利要求26所述的组合物，其特征在于，所述明胶成分包含约5%-约30%的明胶和约70%-约95%的水。

28.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述组合物还具有约4:1-约19:1的明胶成分与明胶水解产物的质量比范围。

29.一种快速释放包封组合物，所述组合物包含碳酸钙和明胶组分，其中所述组合物的碳酸钙与明胶组分的质量比范围为约1:1-约1:20。

30.如权利要求29所述的快速释放包封组合物，其特征在于，所述碳酸钙与明胶成分的质量比范围是约1:4-约1:9。

31.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含分子量范围约100-约2000道尔顿的明胶水解产物。

32.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含增塑剂。

33.如权利要求32所述的组合物，其特征在于，所述增塑剂包含癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、赤藻糖醇、三醋汀和柠檬酸三乙酯，和其混合物。

34.一种快速释放包封组合物，所述组合物包含溶解在水溶液中的明胶，并且还包含悬于水溶液的水不溶性快速释放试剂。

35.如权利要求34所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含分子量范围约100-约2000道尔顿的明胶水解产物。

36.如权利要求34所述的组合物，其特征在于，所述水溶液pH范围是约6-约8。

37.如权利要求34所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含明胶和不溶于水的碳酸盐，合并量包含约10%-约60%重量的水溶液。

38.如权利要求34所述的组合物，其特征在于，所述水不溶性快速释放试剂包含选自下组的水不溶性碳酸盐：次碳酸铋，碳酸钙，碳酸钴，碳酸镧，碳酸铅，碳酸锂，碳酸镁，碳酸锰，碳酸镍（Ⅱ），碳酸银，碳酸锶和其组合。

39.如权利要求34所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含增塑剂。

40.如权利要求39所述的组合物，其特征在于，所述增塑剂包含癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、赤藻糖醇、三醋汀和柠檬酸三乙酯，和其混合物。

41.一种可咀嚼的治疗组合物，所述组合物包含多种活性药物成分颗粒，其中每种活性药物成分颗粒包封在快速释放包衣内，其中快速释放包衣含有明胶成分和水不溶性快速释放试剂，并且其中快速释放包衣的水不溶性快速释放试剂与明胶成分的质量比范围是约1:1-约1:20。

42.如权利要求41所述的可咀嚼治疗组合物，其特征在于，所述活性药物成分包含抗酸药。

43.一种制备快速释放包封组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

a.在水介质中溶解明胶成分；和

b.加入水不溶性快速释放试剂到明胶水溶液中。

44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述步骤（a）的明胶成分包含分子量约50,000道尔顿-约300,000道尔顿的明胶和分子量约100道尔顿-约2000道尔顿的明胶水解产物的组合。

45.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述水不溶性快速释放试剂与明胶成分的质量比范围是约1:1-约1:20。

46.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述步骤（a）还包含加入增塑剂。

47.如权利要求46所述的方法，其特征在于，所述增塑剂包含癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、赤藻糖醇、三醋汀和柠檬酸三乙酯，和其混合物。

48.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述明胶成分包含明胶和增塑剂的组合。

49.如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述分子量范围约50,000道尔顿-约300,000道尔顿的明胶与分子量范围约100道尔顿-约2000道尔顿的明胶水解产物的质量比范围是约3:1-约99:1。

50.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述步骤（a）包含将占合并明胶水溶液约5%-约25%重量的明胶成分溶解在占所述合并明胶水溶液约75%-约95%重量的水介质中。

51.如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述步骤（a）包含将约10%-约20%重量的分子量约50,000道尔顿-约300,000道尔顿的明胶和约1%-约5%重量的分子量约100道尔顿-约2000道尔顿的明胶水解产物溶解在占合并明胶水溶液约70%-约90%重量的水介质中。

52.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述步骤（a）包含溶解占明胶成分约35％-约60%重量的明胶，占明胶成分约15％-约30%重量的增塑剂和占明胶成分约25％-约40%重量的水介质。

53.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述步骤（a）包含溶解占明胶成分约42％-约48%重量的明胶，占明胶成分约20％-约25%重量的增塑剂和占明胶成分约30％-约35%重量的水介质。

54.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述步骤（a）包含溶解约32%-约40%重量的分子量约50,000道尔顿-约300,000道尔顿的明胶，约17％-约22%重量的增塑剂，约26％-约31%重量的水介质，和约2%-约6%重量的分子量约100道尔顿-约2000道尔顿的明胶水解产物，并且所述其中步骤（b）包含加入约10%-约15%重量的碳酸钙。

55.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述水介质包含水。

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