MX2012006625A - Combinacion de teobrina con un descongestionante y su uso para el tratamiento de la tos. - Google Patents

Abstract

Un agente que comprende teobromina y un descongestionante, como una preparación combinada para su uso en terapia de forma simultánea, secuencial o por separado, particularmente en la terapia contra la tos.

Description

COMBINACION DE TEOBROMINA CON UN DESCONGESTIONANTE Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE LA TOS Campo de la Invención Esta invención se relaciona con una combinación de fármacos, su composición y su uso en terapia, particularmente en la terapia de la tos .

Antecedentes de la Invención La tos es un reflejo protector. La tos persistente puede ser agotante.. Los remedios de libre venta están disponibles pero su efectividad es dudosa.

El documento W098/42322 revela el uso de teobromina para el tratamiento de la tos, para administrarse oralmente.

Usmeni et al., FASEB J. express artículo 10.1096, revela que la teobromina inhibe ^ la acción del nervio sensorial y la tos. Se proporcionan datos, que muestran efectos que siguen a la dosificación oral en tos inducida por ácido cítrico en los conejillos de indias, y el reto de la tos por capsaicina en humanos, y después de baño de las preparaciones del nervio vago en conejillos de indias aislados.

La pseudoefedrina descongestionante ha mostrado que tiene eficacia muy limitada en el modelo de tos indúcida por ácido cítrico en conejillos de indias (Minamizawa et al., J. Pharmacol . Sci., 2006) . Sin embargo, la mayoría de la literatura falla en demostrar que la pseudoefedrina tiene un Ref.: 231140 efecto antitusígeno. Diferentes artículos describen los efectos en la "tos y el resfriado" (los cuales tienen menor importancia en el campo médico) , pero ninguno describe o aun examina el efecto antitusígeno directo.

Breve Descripción de la Invención La invención se basa al menos en parte en los datos que muestran un efecto sinérgico antitusígeno de la teobromina combinada con la pseudoefedrina, en un modelo de tos inducida por ácido cítrico. Los datos muestran que cuando la teobromina se combina con la pseudoefedrina, el efecto es sorprendentemente potente y mayor que la suma de los fármacos individuales, divulgando que la combinación tiene un efecto sustancialmente mejorado. Esto es particularmente sorprendente dado que sin duda la pseudoefedrina tiene un efecto antitusígeno del todo.

Por consiguiente, una dosis considerablemente reducida de ambos fármacos pueden darse para un efecto equivalente para cada fármaco individual, a fin de reducir los efectos secundarios y el agobio de los fármacos.

Por lo tanto, de acuerdo con un primer aspecto de, la presente invención, un agente comprende teobromina y un descongestionante, como una preparación combinada para su uso simultáneo, secuencial o separado en la terapia.

De acuerdo con un segundo aspecto, una composición farmacéutica comprende teobromina y un descongestionante.

Se cree que esta relación sinérgica se exhibirá con todos los descongestionantes. Sin desear relacionarse con la teoría, esto puede ser debido a la similitud estructural de los miembros de la clase de fármacos que son los descongestionantes .

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra el efecto de la teobromina, y de una combinación de teobromina y pseudoefedrina, en tos inducida por ácido cítrico en conejillos de indias.

Descripción Detallada de la Invención Como se usa en la presente, el término "descongestionante" es una clase de fármaco definida, que se conoce bien por las personas con experiencia. Preferentemente, el descongestionante es un agonista receptor -adrenérgico . Puede elegirse cualquier forma adecuada del agente descongestionante. Esta incluye sales, pro- fármacos y metabolitos activos .

Como se usa en la presente, el tratamiento de la tos significa cualquier terapia que reduzca el número y/o la gravedad de la tos. Preferentemente, significa una reducción en el número de episodios de tos, es decir, un efecto antitusígeno directo que reduce la urgencia del cuerpo para toser. Por lo tanto, de acuerdo con una modalidad preferida de la invención, un agente comprende teobromina y un descongestionante, que se usa como una composición farmacéutica antitusígena.' Un agente de la invención es útil como un antitusigeno en el control de la tos. Preferentemente, se utiliza en el control de la tos no provocada .

El descongestionante puede usarse en una cantidad que se conoce fácilmente para su uso, aunque la combinación de acuerdo con esta invención significa que una dosis reducida puede ser efectiva. La dosis del antihistamínico que se administra con la teobromina por supuesto dependerá de los factores usuales, incluyendo su potencia, pero es preferentemente al menos 0.1, p.ej., al menos 5, y pueden ser hasta 50 mg/kg/día. Preferentemente, se dosifica el descongestionante en un intervalo de 0.1 a 30 mg/kg/día.

Puede elegirse cualquier forma adecuada de teobromina. Esta incluye sales, pro-fármacos y metabolitos activos. La teobromina también puede estar en forma de cacao o chocolate. Los intervalos adecuados de las dosis de teobromina se conocen en la técnica y dependerán de los factores usuales (edad, etc.); aunque el efecto sinérgico de la combinación signifique que puede reducirse la dosis efectiva.

Una combinación de acuerdo con la invención puede proporcionarse en una formulación sencilla o en formulaciones separadas, para la administración combinada, simultánea o secuencial .

Este descongestionante puede elegirse de los siguientes fármacos: efedrina, levmetamfetamina, nafazolina, oximetazolina, fenilefrina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, sinefrina y tetrahidrozolina . Más preferentemente, el descongestionante es pseudoefedrina.

Los compuestos de la invención pueden administrarse por medio de cualquier vía adecuada, tal como por medio de la vía oral, inhalada, intranasal, sublingual, intravenosa, rectal y vaginal .

Los compuestos de la invención son preferentemente combinaciones que se administran oralmente, por ejemplo, tabletas, troches, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos que se pueden dispersar. Las composiciones farmacéuticas preferidas de la invención son tabletas y cápsulas. Las dispersiones líquidas para la administración oral pueden ser jarabes,, emulsiones y suspensiones. Con mayor preferencia, la composición farmacéutica de la combinación es una tableta comprimida o cápsula ' con excipientes convencionales, ejemplos de estos se proporcionan enseguida.

Las composiciones proyectadas para su administración oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la producción de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes conservadores a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables . Las tabletas contienen los ingredientes activos combinados en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la producción de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tal como el carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de. sodio; agentes de granulado y desintegración, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes de aglutinado, por ejemplo gelatina de almidón, acacia, celulosa microcristalina o polivinil pirrolidona; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin recubrimiento o pueden estar recubiertas por medio de técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proporcionar una acción sostenida durante un largo periodo. Por ejemplo, puede utilizarse un material para el retraso del tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos combinados en mezcla con excipientes adecuados para la producción de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o humectantes pueden ser un fosfátido que se presenta en forma natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo es earato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alif ticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes de condimento y uno o más agentes edulcorante, tal como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones oleosas pueden formularse al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, aceite de ricino polioxietileno hidrogenado, ácidos grasos tal como el ácido oleico, o en un aceite mineral tal como parafina líquida o en otros tensoactivos o detergentes . Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesador, por ejemplo cera de abeja, parafina sólida o alcohol cetílico. Pueden agregarse agentes edulcorantes, tal como aquellos expuestos anteriormente, y agentes de condimento para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un. antioxidante tal como el ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos que se pueden dispersar adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan los ingredientes activos combinados en mezcla con un agente de dispersión o humectación, agente de suspensión y uno o más conservadores. También pueden estar presentes los agentes edulcorantes, condimentos y colorantes adecuados .

Las composiciones farmacéuticas combinadas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o mezclas, de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se presentan en la naturaleza, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que se presentan en la naturaleza, por ejemplo semilla de soya, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietil sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y condimentos .

Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol , sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador, condimento y agentes colorantes.

Las suspensiones y emulsiones pueden contener un vehículo, por ejemplo una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivinílico.

Composiciones combinadas de acuerdo con la invención pueden producirse utilizando técnicas de formulación convencional. En particular, puede utilizarse el secado por aspersión para producir micropartículas que comprende el agente activo dispersado o suspendido dentro de un material que proporcione las propiedades de liberación controlada.

El proceso de molienda, por ejemplo molienda de chorro, también puede utilizarse para formular la composición terapéutica.. Esto aplica particularmente a las partículas pensadas para la administración por inhalación. La manufactura de las partículas finas por molienda puede lograrse utilizando técnicas convencionales. El término "molienda" se usa en la presente para referirse a cualquier proceso mecánico que aplica suficiente fuerza a las partículas de material activo para romper o triturar las partículas en partículas finas. Los diferentes dispositivos y condiciones de molienda son adecuados para usarse en la producción de las composiciones de la invención.

La selección de las condiciones de molienda apropiadas, por ejemplo, intensidad de la molienda y duración, para proporcionar el grado requerido de fuerza,' estará dentro de la capacidad de la persona con experiencia. La molienda por bolas es un método preferido. Alternativamente, puede utilizarse un homogeneizador de alta presión, en donde un fluido que contiene las partículas se fuerza a través de una válvula con alta presión, produciendo condiciones de alto esfuerzo cortante y turbulencia. Las fuerzas de corte en las partículas, los impactos entre las partículas y superficies de la máquina u otras partículas, en cavitación debido a la aceleración del fluido, también pueden contribuir a la fractura de las partículas .

Los homogeneizadores adecuados incluyen el homogeneizador ElmsiFlex de alta presión, homogeneizador Niro Soavi de alta presión y el Microfluidificante Microfluidific . El proceso de molienda puede usarse para proporcionar micropartículas de masa con diámetros promedio -aerodinámicos. Si es higroscópico el agente activo puede molerse con un material hidrofóbico, como se describe anteriormente.

Si se requiere, las micropartículas producidas por el paso de molienda después pueden formularse con un excipiente adicional . Esto puede lograrse por medio de un proceso de secado por aspersión, p.ej., el secado por aspersión complementario. En esta modalidad, las partículas se suspenden en un solvente y se secan por aspersión complementaria con una solución o suspensión del excipiente adicional. Los excipientes adicionales preferidos incluyen polisacáridos . También pueden usarse otros excipientes farmacéuticamente efectivos.

Las composiciones de la combinación pensadas para administración por inhalación, tópica, intranasal, sublingual, intravenosa, rectal y vaginal pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido con la técnica para la producción de composición farmacéutica.

La terapia de acuerdo con la invención puede conducirse de forma generalmente conocida, dependiendo de varios factores, tal como el sexo, edad o condición del paciente, y la existencia o de otra forma de uno o más terapias concomitantes . La población de pacientes puede ser importante .

La presente invención se basa al menos en parte en los siguientes estudios.

Estudio Se designó un estudio para investigar la actividad antitusígena de teobromina en combinación con dos dosis diferentes de pseudoefedrina-, en tos inducida por ácido cítrico en conejillos de indias conscientes.

Dosis de Prueba 1 - vehículo de control 2 - teobromina (10 mg/kg. p.o.) - teobromina (10 mg/kg. p.o.) + pseudoefedrina (10 mg/kg. p.o.) - teobromina (10 mg/kg. p.o.) + pseudoefedrina (10 mg/kg. p.o.) Método Se utilizaron durante todo el estudio conejillos de indias machos Hartley Dunkin (400-500 g, proporcionados por Harían IK Ltd) .

Se distribuyeron aleatoriamente treinta conejillos de indias a uno de los cuatro grupos de tratamiento de acuerdo con el código de relación. El código de relación no se reveló al . investigador hasta que se registraron las toces de todos los animales.

Se dosificó a los conejillos de indias por medio de la alimentación forzada oral (volumen de dosis 2 mL/kg) con teobromina dosificada 2 horas previas a la exposición de ácido cítrico. La pseudoefedrina se dosificó 30 minutos previos a la exposición de ácido cítrico y los animales de control con vehículo se dosificaron tanto a las 2 horas y 30 minutos previas a la exposición con ácido cítrico.

Los conejillos de indias individuales se colocaron en una cámara de exposición con flujo de aire de 2 L/min con un tiempo de -10 minutos previos a la exposición con ácido cítrico para aclimatar. Con un t = 0 , se indujeron las respuestas a la tos por la exposición al aerosol de ácido cítrico (1 M) generadas por un nebulizador ultrasónico con una velocidad de nebulización de 0.6 mL/min durante 10 minutos .

Se . contabilizaron las toces a lo largo de 10 minutos desde la exposición de ácido cítrico y durante otros 5 minutos posteriores a la exposición.

Resultados Los resultados muestran que el tratamiento previo con' teobromína (10 mg/kg, p.o.) originaron una reducción significativa en el número de toces inducidas por ácido cítrico (13 ± 3) (véase la Figura 1) , así como también al inicio de la primera tos (156 ± 15s) (datos no mostrados) . En combinación con la pseudoefedrina (10 mg/kg y 30 mg/kg) , la respuesta inhibidora de la teobromina en la actividad tusígena inducida por ácido cítrico, se potenció con la dosis más alta, tanto con respecto al número total de episodios de tos (9 + 2 c.f. 13 ± 3) (Figura 1) y el inicio del tiempo de la primera tos (170 ± 15s c.f. 156 + 15s) (datos no mostrados) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 5

1. Agente que comprende teobromina y un descongestionante, caracterizado porque es una preparación combinada que se utiliza como terapia en forma simultánea, secuencial o por separado .

2. Agente de conformidad con la reivindicación 1, 10 caracterizado porque la terapia es para la tos .-

3. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende teobromina y un descongestionante.

4. Agente o composición de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizados porque el 15 descongestionante se selecciona de efedrina, .. levmetamfetamina, nafazolina, oximetazolina, fenilefrina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, sinefrina y tetrahidrozolin .

5. Agente o composición de conformidad con la reivindicación 4 , caracterizados porque el descongestionante es 20 pseudoefedrina.

6. Agente o composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el descongestionante es tal que se administra en una dosis de 0.1 a 30 mg/kg/día. 25 r