MX2012005386A

MX2012005386A - Uso de ingredientes activos poliméricos u oligoméricos.

Info

Publication number: MX2012005386A
Application number: MX2012005386A
Authority: MX
Inventors: Andrea Weib; Thomas Riemann; Martin Sippel
Original assignee: Braun Melsungen Ag
Priority date: 2009-11-12
Filing date: 2010-11-12
Publication date: 2012-09-12
Also published as: CA2780286C; WO2011058144A1; CA2780286A1; DE102009052721A1; EP2498833A1; CN102665778B; EP2498832B1; EP2498833B1; ES2438508T3; RU2557937C2; US9572913B2; US20120282213A1; CN102665778A; WO2011058148A1; BR112012011218A2; EP2498832A1; ES2456698T3; RU2012124072A

Abstract

Se describe el uso de sustancias activas poliméricas u oligoméricas con efecto biocida como aditivos en composiciones de artículos medicinales. Además se describen los artículos medicinales que contienen esos aditivos.

Description

USO DE INGREDIENTES ACTIVOS POLIMÉRICOS U OLIGO ÉRICOS PARA ARTÍCULOS MÉDICOS Campo de la Invención La invención se refiere al uso de ingredientes activos poliméricos u oligoméricos que tienen actividad biocida como un aditivo en una composición para artículos médicos.

Además la invención se refiere a un proceso para preparar un artículo médico, y a un artículo médico.

Antecedentes de la Invención Los artículos u objetos médicos que se insertan en el cuerpo de un paciente, por ejemplo catéteres intravasales, tubos de respiración o stents, deben tener una superficie tan lisa como sea posible para minimizar las quejas dé los pacientes y los depósitos en las superficies. Esos artículos médicos y sus empaques frecuentemente son preparados por métodos de tecnología de plásticos, por ejemplo moldeo por compresión, moldeo por extrusión, embutido y extrusión, desde un material plástico en el cual se pretende obtener superficies lo más lisas posible.

Con el fin de evitar infecciones, es ventajoso que los artículos médicos sean tratados con agentes activos antimicrobianos. Hay muchas exigencias sobre el tratamiento biocida de los artículos médicos, porque los artículos harán contacto con los tejidos y los fluidos corporales. Por ejemplo los catéteres, que se insertan a través de la superficie de la piel en las arterias y las venas, pero también tubos en incisiones o de drenaje torácico, frecuentemente son fuentes de infección. En particular en pacientes que requieren catéteres urinarios internos hay el riesgo de infecciones del tracto urinario, que pueden conducir a pielonef ritis bacteriana o crónica.

En el campo médico, los catéteres venosos centrales, en particular tienen un rol creciente en los tratamientos médicos y en las operaciones quirúrgicas. Los catéteres venosos centrales son empleados cada vez más frecuentemente dentro del alcance de la medicina de cuidados intensivos, pero también en aplicaciones, por ejemplo en los trasplantes de médula ósea y de órganos, hemodiálisis o cirugía cardiotoráxica .

Un riesgo de infección similar existe en todos los dispositivos que conectan los catéteres con por ejemplos contenedores de infusión fuera del cuerpo, por ejemplo piezas conectoras, piezas T, acoplamientos, filtros, sistemas de conductos, válvulas, jeringas y tapones multivia. Para el propósito de esta descripción y las reivindicaciones, todos esos objetos son llamados "artículos médicos": Sin embargo para los artículos médicos, especialmente los catéteres, no solo las altas existencias sobre una superficie lisa, por ejemplo, para evitar o reducir la agregación plaquetaria y formación de biopelículas, y por el tratamiento biocida que se suponen previene el crecimiento de microbios en la superficie o aun mater a todos los microbios, debe asegurarse, pero también debe asegurarse que el tratamiento biocida del los objetos médicos no afecta adversamente las propiedades del material de los artículos médicos. Además debe asegurarse que los artículos médicos, especialmente si han contacto con los fluidos, presentan por un lado una alta I efectividad biocida, pero no se liberan en el fluido por el otro, con el fin de evitar el enriquecimiento con sustancias activas biocidas en el cuerpo, la liberación de una sustancia biocida activa de un artículo médico después del contacto con el fluido también se conoce como "lixiviación".

Del documento EP 0 229 862 se conocen artículos médicos hechos de poliuretano en la superficie de los cuales se aplica un agente antimícrobiano. Del documento EP 0 379 269 se conocen artículos médicos, en especial tubos, formados de un polímero termoplástico que contienen clorohexidina como agente activo antimicrobiano. Esos artículos se prepara al primero proporcionar una mezcla de clorohexidina y pelotillas de plástico de un polímero termoplástico, que se procesa en una fusión en la cual la clorhexidina se distribuye, el material fundido es extruido a través de una matriz para formar el artículo médico. Sin embargo, el uso de agentes biocidas a base de biguadina no siempre es satisfactorio. En particular, existe la necesidad de mejora en vista de la lisura de la superficie de los artículos médicos y en vista de la reducción o control del efecto de lixiviación.

El Documento WO 2009/009814 A2 describe un material dental polimérico que consiste de un relleno de silicato modificadocon un derivado de guanidina polimérica en base a alquilenodiamina y/o oxidiamina de alquileno. El derivado de guanidina polimérico pol¡[2-(2-etoxietoxietil)guanidina clorhidrato] se describe explícitamente, pero no da resultados satisfactorios en términos de efectividad antimicrobiana y en términos de biocompatibilidad para la aplicación de productos médicos clase 3 que tenga contacto directo con la circulación sanguínea.

Además es el objeto de la presente invención proporcionar artículos médicos que ha sido tratados con sustancias activas biocidas y son altamente efectivas aun en vista del desarrollo de resistencias de las cepas bacterias frente a los agentes antimicrobianos convencionales.

Altas exigencias se esperan de las sustancia activas biocidas con las cuales se pretende para la preparación dé los artículos médicos. Por un lado, las sustancias activas biocidas deben alisarse lo suficiente bajo condiciones de la tecnología de procesamiento, específicamente moldeado termoplásticp, tal como extrusión o moldeo por inyección y las temperaturas y presiones que prevalecen, no deben descomponerse, y además deben ser compatibles con los otros componentes plásticos remanentes del artículo médico.

Especialmente para los artículos médicos que están en contacto directo con la circulación sanguínea, altas exigencias se aplican adicionalmente en la biocompatibilidad , en dónde factores tales como citotoxicidad, hemolisis o reacciones alérgicas son importantes. Además, debe evitarse que las sustancias activas biocidas sean liberadas en la sangre mientras que el artículo médico está provisto con una elevada efectividad antimicriobiana.

Breve Descripción de la Invención El objeto de la presente invención se obtiene mediante el uso de nuevos ingredientes activos poliméricos u oligoméricos como aditivos a materiales para artículos médicos.

Por lo tanto la presente invención se refiere al uso de ingredientes activos poliméricos u oligoméricos que tienen actividad biocida que pueden obtenerse mediante policondensación de una sal de adición acida de guanidína con una mezcla de aminas que contienen cuando menos una diamina y/o triamina, en donde cuando menos una amina se selecciona del grupo que consiste de i) una di amina que tiene cuando menos un radical cicloalifático; y ii) triamina de dialquileno como un aditivo en una composición para artículos médicos.

Se ha encontrado que cuando los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos se usan en composiciones que contienen materiales plásticos, especialmente polímeros termoplásticos, en donde los materiales plásticos se emplean para preparar artículos médicos, puede una lisura muy elevada de las superficies del material plástico sin los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos agregados. Además de la excelente actividad bioxida que los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos proporcionan a la composición para los artículos médicos, se ha encontrado también sorprendentemente que los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos proporcionan a las composiciones una propiedad de liberación fácilmente controlable (efecto de lixiviación). Los rangos de capacidad de control van desde no liberación hasta tasas de liberación tan elevadas como varios mg/m2/h.

Además se ha encontrado sorprendentemente que los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos que han de emplearse de acuerdo con la invención tienen buena biocompatibilidad , presentan una elevada efectividad antimicrobiana contra una amplia variedad de gérmenes y en adición ejercen solo una ligera influencia sobre los polímeros termoplásticos requeridos para preparar artículos médicos en términos de resistencia, brillo y durabilidad.

Los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos usados de acuerdo con la invención pueden tener la forma de homopolímeros y copolímeros. Es ventajoso si la sal de adición ácida de guanidina es cloruro de guanidina (o clorhidrato de guanididna). Sin embargo otras sales de adición ácidá de guanidina basadas en ácidos inorgánicos u orgánicos también son adecuadas por ejemplo los hidróxidos, hidrosulíatos y acetatos.

Los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos usados de acuerdo con la invención preferentemente tienen la forma de sus sales de hidróxido. Estas pueden obtenerse por ejemplo, mediante intercambio de aniones básicos de los correspondientes haluros, por ejemplo cloruros.

Los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos que tienen actividad biocida pueden obtenerse mediante policondensación de una sal de adición ácida de guanidina con una mezcla de aminas que contienen cuando menos una diamina y/o triamina, en donde cuando menos una amina se selecciona del grupo que consiste de i) una diamina que tiene cuando menos un radical cicloalifático; y ii) triamina de dialquileno.

Los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos obtenibles mediante la policondensación preferentemente tienen una estructura de poliguanidina o especia Iménte se usan triaminas de dialquileno, por ejemplo triamina de ; dietileno, una estructura de polüminoimidazol .

En una modalidad preferida de la presente invención, la mezcla de aminas comprende el componente i) (la diamina tiene cuando menos un radical cicloalifático) y/o el componente ii) (triamina de dialquileno) en una cantidad de cuando menos 10% molar, preferentemente cuando menos 25 molar, más preferentemente cuando menos 45% molar, particularmente cuando menos 85% molar, especialmente cuando menos 95% molar, respectivamente en basé a la mezcla total de aminas.

Preferentemente, la mezcla de aminas incluye una diamina de alquileno, más preferentemente un compuesto de la fórmula general NH2(CH2)nNH2 en el cual n representa un entero de 2 a 10, preferentemente 4 o 6. Las diaminas de alquileno preferentemente empleadas tienen grupos amino terminales. Se prefiere diamina de hexametileno (1,6-diamina de hexano). La diamina de alquileno puede emplearse mezclado con otras diaminas o triaminás en la reacción de policondensación, en donde cuando menos una amina se selecciona del grupo consistente de i) una diamina que tiene cuando menos un radical cicloalifático; y ii) triamina de dialquileno preferentemente seleccionadas del grupo que consiste de;4,4- metilenobis(ciclohexilamina) y/o triamina de dietileno para formar copolímeros.

Preferentemente la mezcla de aminas puede además incluir diaminas de oxialquileno.

Diaminas de oxialquileno adecuadas incluye en particular aquellas diaminas de oxialquileno que tienen grupos armiño terminales, en particular. Una diamina de oxialquileno preferida es un compuesto de la fórmula general NH2[(CH2)20)]n(CH2)2)NH2 en la cual n representa un entero de 2 a 6, preferentemente de 2 a 5, más preferentemente de 2 a 4, especialmente 2. Las diaminas de po lioxiten i lo , especialmente diaminas de trietilenog licol se prefieren. Diaminas de polioxipropileno, especialmente diaminas de di- o tripropileno glicol, pueden emplearse de una manera más preferentemente.

En una modalidad preferida, el ingrediente activo polimérico u oligomérico tiene la forma de un hom opol í me ro . En esos casos, la mezcla de aminas consiste de una diamina que tiene cuando menos un radical cicloalifático o de una triamina de dialquileno.

En otra modalidad preferida, la mezcla de aminas contiene la triamina, triamina de dietileno, en esta ariánt'e el ingrediente activo polimérico u oligomérico tiene así la forma un homopolímero por ejemplo poli(iminoimidazol).

En otra modalidad preferida la mezcla de aminas consiste de la diamina, 4,4'-metilenobis(ciclohexilamina), la policondensación con una sal de adición de ácido de guanidina produce el homopolímero poli(4,4'-metilenobis(ciclohex¡lamina clorhidrato), por ejemplo .

Más preferentemente, los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos pueden obtenerse por medio de la policondensación de una sal de adición de ácido de guanidina con una mezcla de aminas que contienen cuando menos un radical cicloalifático, incluyen por ejemplo diaminas cicloalifáticas , por ejemplo ciclohexanodiarnina, ciclopentanodiamina y sus derivados. Aquellas diaminas en las cuales cuando menos un grupo NH2 está directamente ligado al radical cicloalifático son particularmente preferidas. Son particularmente preferidas aquellas diaminas en las cuales ambos grupo NH2 están respectivamente ligados directamente a uno y el mismo radical cicloalifático o a diferentes radicales cicloalifáticos. En una modalidad particular la mezcla de aminas comprende 4,4'-metilenobis(ciclohexilamina) .

En otra modalidad preferida de la presente invención, la mezcla de aminas comprende cuando menos una triamina de dialqueleno. Las triaminas de dialquileno pueden tener radicáis de alquileno de diferentes longitudes de cadena. Sin embargo se prefieren las triaminas de dialquileno en las cuajes los grupos alquileno tienen la misma longitud. Los radicales de alquileno preferidos incluyen etileno, propileno y butilenó así 1 como hexileno. En una modalidad particularmente preférida la mezcla de aminas comprende la triamina de triamina de dietileno.

En otra modalidad preferida, los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos usados de acuerdo con la invención tienen la forma de copolímeros. Estos pueden ser ya sea copolímeros aleatorios o de bloque. En el caso de copolímeros la mezcla de aminas contiene cuando menos dos diferentes aminas. La mezcla de aminas contiene un primer componente y cuando menos un segundo componente, en el cual a) el primer componente es una diamina o triamina seleccionada del grupo consistente de i) una diamina que tiene cuando menos un radical cicloalifático; y ii) una triamina de dialquino, y en donde b) el segundo componente es una diamina o triamina seleccionada del grupo consistente de i) una diamina que tiene cuando menos un radical cicloalifático; y ii) una triamina de dialquino, iii) diamina de alquileno; y iv) diamina de oxialquileno; y en donde el primer componente es diferente del segundo componente.

Aquellos en los cuales el primer componente es 4,4- metilenobis(ciclohexilamino) y el segundo componente se selecciona de triamina de dietileno, diamina de hexametjileno y diamina de trietilenoglicol han probado ser ingredientes activos poliméricos u oligoméricos particularmente adecuados.

En otra modalidad preferida, el derivado de guánidina copolimérico contiene triamina de dietileno como primer componente, y el segundo componente se selecciona deí grupo que consiste de diamina de hexametileno y diamina de trietileno glicol.

Especialmente con respecto a la actividad bioxcida y el comportamiento de lixiviación en la incorporación de los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos en los materiales plásticos, especialmente los polímeros termoplásticos, que entonces se procesan como artículos médicos, aquellos derivados de guánidina copoliméricos en los cuales cuando menos un componente es diamina de alquileno, especialmente, diamina de hexametileno, han probado ser particularmente adecuados. Los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos obtenible por la policondensación de sal de adición de ácido de guánidina con una mezcla de aminas en la cual el primer componente es triamina de dietileno y/o 4,4-metilenobis(ciclohexilamina) y el segundo componente es diamina de hexametileno son particularmente preferidos.

Las mezclas de aminas que comprende triamina de dietileno y diamina de hexametileno son particularmente preferidos. Los ingredientes activos obtenidos no solo presenten excelentes propiedades antibacterianas, pero son adicionalmente biocompatibles, que hace que esos ingredientes activos particularmente adecuados para los artículos médicos que están en contacto directo con la circulación sanguínea.

En otra modalidad, el primer componente puede ser na que tiene cuando menos un radical cicloalifático y/o una triamina de dialquileno, y el segundo componente puede ser una diamina de oxialquileno, especialmente diamina de trietileno glicol.

En la preparación de copolímeros, puede variarse ampliamente la proporción de mezclado de las aminas que se van a emplear. Sin embargo, se prefieren aquellos ingredientes activos poliméricos u oligoméricos en los cuales los monómeros de la mezcla de aminas, esto es el primer y el segundo componente presentan una proporción molar dé 4:1 a 1:4, preferentemente de 2:1 a 1:2.

Los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos que se van a emplear de acuerdo con la invención preferentemente tienen un peso molecular promedio (promedio en peso) dentro del rango de 500 a 7000, especialmente de 1000 a 5000 daltones.

Los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos usados de acuerdo con la invención, todos tienen actividad antibacteriana que puede describirse por medio de la llamada "concentración de inhibición mínima". Esto representa la menor concentración de bactericida que inhibe el crecimiento de bacterias en una solución particular. Una concentración de inhibición mínima menor a 50 pg/ml es particularmente favorable. Preferentemente los ingredientes activos I poliméricos u oligoméricos que van a usarse de acuerdo con la invención tienen una concentración de inhibición mínima menor a 10 pg/ml, especialmente menor de 5 g/ml. Entre menor la concentración más efectivamente pueden emplearse los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos como biócidas.

En una modalidad preferida, los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos pueden emplearse de acuerdo con la invención tienen una concentración de inhibición mínima de 50 g/ml o menos, preferentemente 30 pg/ml o menos, más preferentemente 10 pg/ml o menos especialmente 5 pg/ml o menos.

Los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos que van a emplearse de acuerdo con la invención pueden prepararse de una manera relativamente simple. La policondensación puede efectuarse al mezclar un equivalente de una sal de adición ácida con un equivalente de la mezcla de aminas, seguido por calentamiento, preferentemente dentro de un rango de 140 a 180°C, y agitando el material fundido a temperaturas elevadas, preferentemente dentro de un rango de 140 a 180°C hasta que termina la evolución de gas. La policondensación usualmente se efectúa dentro de un periodo de varias horas, durante las cuales el material fundido s:e agita preferentemente a un rango de temperatura de 140 a 180°C. Un tiempo de reacción preferido es de 1 a 15 horas, preferentemente de 5 a 10 horas.

El proceso varía ligeramente dependiendo del producto final deseado; por ejemplo para preparar el homopolímero en base a 4,4'-metilenobis(ciclohexilamina), es favorable si la temperatura de reacción es de 170°C. En contraste, el homopolímero preparado en base de triamina de dietjleno 1 puede obtenerse a 150°C. La preparación de los ingredientes activos copoliméricos que se va a emplear de acuerdo cón la invención a su vez se efectúa dentro de un rango de temperatura de aproximadamente 170°C.

Además, sorprendentemente se ha encontrado que las estructuras cíclicas, por ejemplo las estructuras de ¡minoimidazol, pueden formarse dentro de las unidades poliméricas, por ejemplo, en la condensación de triaminas, de tal forma que los ingredientes activos que van a empelarse de acuerdo con la invención no pueden ser sólo derivados de guanidina poliméricos u oligoméricos sino también derivados de ¡minoimidazol poliméricos u oligoméricos.

En particular es ventajoso si el ingrediente activo polimérico u oligomérico tiene una estructura seleccionada del grupo que comprende: en las cuales HCI* significa que el HCI no presenta enlaces covaléntes, n es un número natural, preferentemente de 1 a 20, más preferentemente de 2 a 165, especialmente de 3 a 8, p, q y r son enteros que definen la proporción molar preferida de los fragmentos estructurales en las fórmulas.

En una modalidad preferida de la presente invención los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos pueden obtenerse por la policondensación de una sal de adición ácida de guanidina con una mezcla de aminas que contienen cuándo menos una diamina y/o triamina, en donde cuando menos: una amina se selecciona del grupo consistente de i) una diamina que tiene cuando menos un radical cicloa lifático ; y ii) triamina de dialquileno y en donde la mezcla de la sal de adición de ácido de guanidina y la mezcla de aminas se calienta a una temperatura por encima de 140°C, preferentemente dentro de un rango de 150 a 170°C, la mezcla de reacción se calienta a esa temperatura durante cuando menos 1 hora, preferentemente cuando menos 5 horas.

De acuerdo con la invención los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos se utilizan como aditivos en composiciones para artículos médicos. Dependiendo de la efectividad biocida de los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos así como el tipo y la construcción del artículo médico en una cantidad máxima de 10.0% en peso en referencia a una cantidad de 0.01 a 5% en peso y en especial en una cantidad de 1.0 a 4.0% en peso en relación a la composición del artículo médico.

Una ventaja especial de los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos que han de utilizarse de acuerdo con la invención es su integ rabilidad en plásticos, en especial en polímeros termoplásticos, que frecuentemente son los componentes esenciales de las composiciones para artículos médicos. Sorprendentemente se ha mostrado que los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos no solo pueden integrarse sin problemas en los plásticos, en especial en las composiciones poliméricas termoplásticas, sino que además no influye sobre las propiedades mecánicas, como por ejemplo resistencia a la tracción, o resistencia a la flexión. Además se ha mostrado sorprendentemente que el uso de ingredientes activos poliméricos u oligoméricos en composiciones que contienen materiales plásticos, en especial polímeros termoplásticos para artículos médicos durante el procesamiento conduce a superficies extremadamente planos y así a un efecto de lixiviación controlable. Así los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos biocidas pueden procesarse de tal forma que no se separan de la mezcla polimérica en líquidos como por ejemplo agua o etanol, lo que por ejemplo es importante para artículos médicos como por ejemplo catéteres. Por otro lado puede ser deseable una liberación especial1, por ejemplo en el caso de apositos para heridas. Las composiciones provistas con los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos , en especial polímeros termoplásticos para artículos médicos, presentan una efectividad antimicrobiana, aun cuando en caso de aplicaciones en catéteres no presentan efecto de lixiviación.

En una modalidad preferida la composición para artículos médicos además incluye materiales plásticos, especialmente polímeros termoplásticos, especialmente aquellos seleccionados de poliuretano, poliolefina, cloruro de polivinilo, policarbonato, poliestireno, polietersulfonas, siliconás y poliamidas. Más particularmente, las composiciones para artículos médicos incluyen poliuretano, polietileno o polipropileno.

En una modalidad particularmente preferida, el ingrediente activo oligomérico o polimérico puede también ligarse covalentemente al polímero termoplástico. En una modalidad, cuando menos 50% en peso, preferentemente cuando menso 75% en peso y especialmente cuando menos 95% en peso de los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos están enlazados convalentemente al termoplástico en la composición para artículos médicos. , Además las composiciones paera artículos médicos pueden contener otros aditivos usuales. Estos incluyén en particular rellenos que son inertes bajo condiciones fisiológicas. El sulfato de bario es particularmente adecuado. Por ejemplo un BaS04 adecuado puede ser comprado de la compañía Sachtleben Chemie GmbH bajo el nombre comercial Blancfix®. Los rellenos preferentemente están contenidos en una cantidad de |10 a 35% en peso, en base a la mezcla total, en las composiciones para artículos médicos. Ventajosamente, los rellenos tienen un tamaño de partícula promedio de 0.01 µ?? a 10 µp?.

Sin embargo en una modalidad preferida de la presente invención, la composición está sustancialmente libre de rellenos de silicato, porque estos podría afectar adversamente la lisura superficial y el efecto de lixiviación.

De acuerdo con la presente invención, "sustancialmente libre" significa que los rellenos de silicato puede estar presente en una cantidad por debajo de 1% en peso, preferentemente por debajo de 0.5% en peso, más preferentemente por debajo de 0.01% en peso, y especialmente libre de cualquier relleno de silicatos, los porcentajes en peso se basan en el peso total de la composición para la preparación del artículo médico.

En particular, los artículos médicos dentro del significado de la presente invención se seleccionan del grupo consistente de catéteres venosos centrales; catéteres venosos periféricos; tubos respiratorios, stents; productos para la aplicación en la anestesia regional, catéteres especiales, acoplamientos, filtros; productos para terapia por infusión, especialmente contenedores, puertos, sistemas de conductoras, filtros; accesorios, tales como conectores, picos, válvulas, tapones triples, jeringas, conductos, puertos de inyección; productos de formulación, especialmente equipos de transferencia, equipos de mezclado; productos urológicos, especialmente equipos de transferencia, equipos de mezclado; productos urológicos, especialmente catéteres, dispositivos para medir y recolectar orina; drenajes para heridas, apositos para heridos; materiales de sutura quirúrgica; auxiliares de implante así como implantes, especialmente implantes plásticos, por ejemplo, mallas para hernia, vellones, tejidos/telas tejidas, puertos, catéteres para puertos, prótesis vasculares, desinfectantes; instrumentos quirúrgicos desechables; drenajes torácicos; sondas; catéteres; alojamientos para dispositivos médicos, especialmente bombas de infusión, dispositivos y pantallas para diálisis; dentaduras artificiales; contenedores para líquidos, especialmente contenedores para lentes de contacto.

Los artículos médicos de acuerdo con la presente invención también incluyen partes accesorias para productos médicos, tales como partes moldeadas pro inyección y otras partes moldeadas. El uso de los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos como aditivos en recubrimientos para material de sutura quirúrgica es de particular importancia.

Un artículo médico preferido de acuerdo con la presente invención es un aposito para heridas.

Los artículos médicos particularmente preferidos incluyen artículos médicos tubulares. Esos artículos tienen cuando menos un componente tubular.

Los artículos médicos tubulares dentro del significado de la presente invención son aquellos artículos médicos que pueden conducir fluidos.

Los artículos médicos tubulares dentro del significado de la presente invención son aquellos artículos médicos que pueden conducir fluidos. En particular los artículos médicós se seleccionan del grupo consistente de catéteres, catéteres venosos centrales, catéteres venosos periféricos, tubos respiradores, stents, acoplamientos, puertos, sistemas de conductos, conectores, picos, válvulas, tapones triples, jeringas, conductos, puertos de inyección, drenajes para heridas, drenajes torácicos y sondas.

Los artículos médicos particularmente preferidos incluyen catéteres, especialmente aquellos preparados por la extrusión de composiciones incluyendo poliuretano y/o políetileno y/o poliamida.

Una poliamida particularmente adecuada puede obtenerse bajo el nombre comercial Pebax® (Arkema). Es una poliamida que incluye bloques de poliéter.

Debido a su excelente actividad antimicrobiana, los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos también son adecuados como aditivos para agentes de limpieza y desinfectas, especialmente desinfectantes para manos.

La presente invención además se refiere a un proceso para preparar un artículo médico, preferentemente un articulo médico tubular, que comprende las etapas siguientes: a) combinar u mezclar un ingrediente activo polimérico u oligomérico que tiene actividad biocida que puede obtenerse mediante policondensación de una sal de adición de ácido de guanidina con una mezcla de aminas que contienen cuando menos una diamina y/o triamina, en donde cuando menos una amina se selecciona del grupo consistente de i) una diamina que tiene cuando menos un radical cicloalifático; y ii) una triamina de dialquino, y en donde con cuando menos un material plástico, preferentemente un polímero termoplástico; b) someter la mezcla obtenida bajo a) a uno o más métodos de conformación para formar un artículo médico, preferentemente un artículo médico tubular.

Los ingredientes activos poliméricos u oligomérícos y materiales plásticos preferidos son aquellos mencionados antes.

La etapa de mezclado a) preferentemente se efectúa mediante amasado fundido El derivado de guanidina polimérico puede agregarse como solución acuosa al material plástico fundido seguido por mezclado en un extrusor. Preferentemente el amasado fundido se realiza a temperaturas por encima de 100°C, más preferentemente por encima de 150°C.

Preferentemente, los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos se someten a método de conformación en la etapa b) como pelotillas o como lote maestro. La producción de pelotillas puede efectuarse mediante procesos familiares a los expertos en la técnica de la tecnología de los plásticos, preferentemente, el lote maestro tiene la forma de pelotillas que contienen el ingrediente activo polimérico u oligomérico en una concentración mayor que la concentración final deseada para el artículo médico. Por lo tanto cuando un lote maestro se emplea, se diluye adicionalmente a la concentración final deseada al agregar adicionalmente material plástico.

El método de conformación empleado en la etapa b) del proceso de acuerdo con la invención es preferentemente un método de extrusión. Este último puede ser usado : para preparar por ejemplo componentes tubulares del catéter.

Los métodos de conformación se realizan preferentemente a temperaturas por encima del punto de fusión de la mezcla preparada en la etapa a), más preferentemente en un rango de temperatura por encima de 160°C, aun más preferentemente en el rango de 180 a 260°C.

Como resultado, se obtiene un material con propiedades antimicrobianas en el cual el aditivo (ingrediente activo polimérico u oligomérico) se mezcla físicamente o puede opcionalmente enlazarse químicamente al respectivo material plástico .

La presente invención además se refiere a un artículo médico que comprende un ingrediente activo polimérico u oligomérico que tiene una actividad biocida que puede obtenerse mediante la policondensación de una sal de adición ácida de guanidina con una mezcla de aminas que contienen cuando menos una diamina y/o triamina, en donde cuando menos una amina se selecciona del grupo consistente de i) una diamina que tiene cuando menos un radical cicloalifático ; y i i) una triamina de dialquino, y cuando menos un material plástico, preferentemente un polímero termoplástico.

Los ingredientes activos poliméricos u oligom éneos y materiales plásticos preferidos y los materiales plásticos preferidos son aquellos antes mencionados.

El polímero termoplástico que va a emplearse en el artículo médico de acuerdo con la invención y en el proceso de acuerdo con la invención preferentemente es un poliuretano termoplástico. Los poliuretanos obtenibles de una combinación de diisocianato de 4,4-difenilmetano (MDI) y un poliol a base de poliéter o de poliéter han probados er particularmente adecuados. Ventajosamente, el poliol incluye un éter de politetrametileno glicol. Otros polímeros termop ásticos adecuados que se usan preferentemente en composiciones para los artículos médicos de acuerdo con la invención se seleccionan por ejemplo de poliuretano, poliolefina, cloruro de polivinilo, policarbonato, poliestireno, poliétersulfona, siliconas y poli amidas. Más preferentemente las composiciones para artículos médicos incluyen poliuretano o polietíleno o I polipropileno o poliamida.

Los artículos médicos preferidos son aquellos mencionados antes. Los artículos médicos preferidos particularmente son apositos para heridas y catéteres.

Descripción Detallada de la Invención Otras características, detalles y ventajas de la invención pueden observarse del texto de las reivindicaciones y de la siguiente descripción de los ejemplos.

Ejemplo 1 - Síntesis de polí(4,4'-metilenobis(ciclohexil-amina)guanidina clorhidrato) (PMBCG) En una contracorriente de argón, 1 equivalente (8.12 g, 85 mmol) de clorhidrato de guanidina se agrega a un matraz de tres bocas de 100 mi que ha sido horneado tres veces. Subsecuentemente se agrega 1 equivalente (17.88 g, 85 mmol) de 4,4'-metilenobis(ciclohexilamina) en una caja de guantes.

El matraz está equipado con un termómetro interno y un condensador al reflujo con una válvula de retención de acuerdo con Stutz (referido como condensador Stutz de aquí en adelante) que ha sido horneado tres veces.

La mezcla de reacción se calienta en un baño de aceite, empezando una lenta evolución de gas a partir de una i temperatura de 100°C. Cuando se continúa aumentando la temperatura, la evolución de gas solo se vuelve más fuerte de manera lenta. Después de un total de 85 minutos, se alcanza una temperatura de 170°C.

Esta temperatura se mantiene durante nueve horas hasta que se completa la evolución de gas de acuerdo con la inspección visual.

Bajo enfriamiento con hielo y en un vació de bomba de aceite, el material fundido se enfría a la temperatura ambiente.

Bajo las condiciones antes mencionadas, las cantidades iniciales empeladas producen 24.48 g de un sólido transparente, incoloro y frágil.

La estructura del polímero obtenido puede mostrarse de acuerdo con la fórmula (I) (O en donde n= 1 a 8, predominantemente 1 a 3 Los radicales R1 y R2 pueden derivarse de cualquier monómero empleado o del clorhidrato de guanidina empelado, y por lo tanto están definidos de la siguiente forma: R1 se selecciona de H o y R2 se selecciona de NH2 o La mezcla de productos obtenida así contiene compuestos poliméricos correspondientes a las fórmulas (II), (III) y (IV): en donde n se define como en la fórmula (I).

Ejemplo 2 - Síntesis de un homopolímero basado en triamina de dietileno En un matraz de tres bocas de 100 mi con un termómetro interno, condensador de Stutz y pieza de succión con grifó que ha sido horneado tres veces y rellena con argón, 1 equivalente (8.12 g, 85 mmol) de clorhidrato de guanidina y 1 equivalente de (8.77 g, 85 mmol) de triamina de dietileno se calientan a una temperatura de 150 °C en 50 minutos mediante baño de aceite.

A partir del momento en el cual se alcanza una temperatura de 95°C, una evolución de gas puede observarse, que rápidamente aumenta cuando se aumenta adicionalmente la temperatura.

El material fundido se mantiene a 150°C durante cinco horas con agitación hasta que se completa la evolución de gas.

Bajo enfriamiento de hielo y en un vacio de bomba de aceite, el material fundido se enfría a la temperatura ambiente.

Bajo las condiciones antes mencionadas, las cantidades de partida empleadas dan 11.96g de un sólido blanco y frágil.

Sorprendentemente, la unidad monomérica repetida del ingrediente activo polimérico obtenido muéstrala estructura cíclica de acuerdo con la invención (V): en donde n = 1 a 12, predominantemente 2 a 8.

R3 es ya sea NH2 o R4 se selecciona de Así, la mezcla de producto obtenida contiene compuestos poliméricos que corresponden a las fórmulas (VI), (VII), y (VIII): Es posible que aproximadamente 90% de los anillos en las fórmulas (VI), (VII) y (VIII) portan carga positiva. Es también posible que la carga positiva no esté localizada en uno de los átomos de nitrógeno en el anillo, sino que está deslocalizado. Así una forma alternativa de representar la fórmula (VIII) es la siguiente fórmula (VIII'): Las fórmulas (l) a (IV) del ejemplo 2 puede también representarse análogamente, en donde la carga positiva se distribuye a los tres átomos de nitrógeno de la unidad de guanidina en una forma tautomérica.

Ejemplo 3 - Síntesis de copolímeros de guanidina En un matraz de reacción de acuerdo con los ejemplos antes descritos, 1 equivalente (8.12 g, 85 mmol) de clorhidrato de guanidina y 1 equivalente de los comonómeros, que están presentes en una proporción de mezclado de acuerdo con la tabla 1, comúnmente se calientan a una temperatura de 170°C en el transcurso de 30 minutos por medio de un baño de aceite.

El material fundido se mantiene a esta temperatura durante cinco horas con agitación. Bajo enfriamiento con hielo y en un vacío por bomba de aceite, el material fundido se enfría a la temperatura ambiente.

Tabla 1: Las proporciones de mezclado de las di- y trí aminas empleadas en la mezcla de amina para preparar los copolímeros de guanidina (eq= equivalente).

Ejemplo 4. Determinación de la concentración de inhibición mínima de los derivados de quanidina polimérica usada de acuerdo con la invención Para probar la actividad biocida de los derivados poliméricos de guanidina usados de acuerdo con la invención, los compuestos preparados de acuerdo con uno de los ejemplos previos se agregan a un medio nutritivo bacteriano, preferentemente caldo de soya tríptico, y se diluye a diferentes concentraciones.

Esas soluciones de diferentes concentraciones se inoculan con una suspensión de Escherichia coli y se incuban a 37°C durante 24 horas.

La "concentración de inhibición mínima" (MIC) s la menor concentración del biocida que se va a probar en la solución que aún inhibe el crecimiento de las bacterias. En la solución correspondiente, la turbidez del crecimiento de las bacterias no puede observarse.

Para el homopolímero preparado en el ejemplo 1 y en el ejemplo 2, correspondientes a la fórmula (I) y a la fórmula (V), y para los copolímeros obtenidos de las mezclas comonómericas C1 a C23 mencionadas en el ejemplo 3, la concentración de inhibición mínima (MIC) como se muestra en la tabla 2.

Tabla 2: Determinación de la concentración de inhibición mínima de derivados de quanidina polimérícas usada de acuerdo con la invención (MIC = concentración de inhibición mínima) Un polímero de control cuya actividad biocida es conocida y cuya concentración de inhibición mínima es usualrhente 5 pg/ml se empleo como control.

Se ha observado que todos los derivados de guianidina poliméricos usados de acuerdo con la invención, especialmente los copolímeros usados de acuerdo con la invención, tienen efecto biocida. En particular, los copolímeros que tienen diamina de hexametileno como el segundo muestran una concentración de inhibición mínima que está a un por debajo de 5 pg/ml : Tabla 3: Copolímeros seleccionados usados de acuerdo con la invención que tienen una concentración de inhibición mínima particularmente baja (MIC).

(MBC = 4,4'-metilenobis(ciclohexilamina), H M D = diamina de hexametileno, DETA = triamina de dietileno).

En los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos que tienen una actividad biocida, usados de acuerdo cbn la invención, en donde el ingrediente activo es un producto de una policondensación de la sal de adición ácida de guariidina con una mezcla de aminas que contiene cuando menos una diamina y/o triamina, se ha observado que es particularmente favorable si cuando menos una amina se selecciona de 4,4'-metilenobis(ciclohjxilamina) y triamina de dietileno. Convenientemente, la sal de adición ácida de guanidifia es clorhidrato de guanidina.

Se ha observado además que el ingrediente activo polimérico u oligomérico puede ser un homopolímero. Er este caos, es favorable si la mezcla de aminas consiste de la triamina triamina de dietileno, o si la mezcla de aminas consiste de la diamina 4,4'-metilenobis(ciclohexilamina).

También se ha visto que la mezcla de aminas puede contener un primer componente y cuando menos un segundo componente, en donde el primer componente es una diamjna o triamina seleccionada del grupo de 4,4'metilenobis(ciclohexilamina), triamina de dietileno, y en donde el segundo componente es una diamina o triamina seleccionada del grupo seleccionado del grupo de 4,4'metilenobis(ciclohexilamina), triamina de dietileno, diamina de hexametileno, diamina de trietileno glicol, y en donde el primer componente es diferente del segundo componente.

Más preferentemente, el primer componente es 4,4'metilenobis(ciclohexilamina), y el segundo componente se selecciona de triamina de dietileno, diamina de hexametileno, diamina de trietileno glicol.

El primer componente y el segundo componente están preferentemente en una proporción de mezclado de 4:1 a 1 :4. Las mezclas de aminas y la sal de guanidina se emplean preferentemente en cantidades aproximadamente equimoláres.

En los ingredientes activos poliméricos u oligoméricos usados de acuerdo con la invención en los cuales el ingrediente activo es un producto de una policondensacióh de una sal de adición de ácido de guanidina con una mezcla de aminas que contiene cuando menos una diamina y/o triamina, se ha visto que es particularmente ventajoso si se preparan por un proceso que comprende las etapas de proporcionar aproximadamente un equivalente de clorhidrato de guanidina, agregando aproximadamente un equivalente de una mezcla de aminas que contiene uno o dos de los compuestos del grupos que comprende una diamina que tiene cuando menos un radical cicloalifático, y dialquileno triamina, calentar a 1150 a 170°C, y agitar el material fundido a 150 a 170°C hasta que se completo la evolución de gas, pero cuando menos durante 5 horas.

Ejemplo 5- Protocolo general para producir un tubo de catéter a base de poliuretano a partir de gránulos de TPU tratados con ingredientes activos poliméricos u oligoméricos que van a emplearse de acuerdo con la invención Un poliuretano termoplástico alifático (en base a éter d epolitetrametileno glicol) se mezcla con 10 a 35% en peso, en base a la mezcla total, de sulfato de bario que tiene un tamaño de partícula promedio de 0.01 pm a 10 pm y 0.5 a 10% én peso de ingrediente activo polimérico u oligomérico que va a usarse de acuerdo con la invención, y la mezcla se extruyo. La extrusión se realizó usando el extrusor Maillefer tipo ED4530D a temperaturas por encima de 160°C. 3 Ejemplo 7 (Ejemplo comparativo) Se prepara una pieza de tubo de catéter de acuerdo con el ejemplo 6, pero sin agregar poliguanidina. Las piezas del tubo de catéter preparadas de acuerdo con los ejemplos 6 7 se examinaron mediante micrográficas de exploración de electrones. Mediante microscopía óptica, puede detectarse que las piezas de tubo de catéteres de acuerdo con la invención tenía una forma sustancialmente más lisa en comparación a las piezas de tubo de catéter de acuerdo con el ejemplo comparativo 7.

En adición, se midió la rugosidad superficial R2 [µ??]. Una rugosidad superficial Rz de 2.91 pm se detecto para el ejemplo comparativo 7, y una rugosidad superficial Rz de solo 2.32 pm se detecto para la pieza de la invención del tubo de catéter de acuerdo con el ejemplo 6.

Ejemplo 8 (Ejemplo comparativo) Se prepara una pieza de tubo de catéter de acuerdo con el ejemplo 6, pero se emplea poli[2-(23-eoxi)etoxietil)gunidinio cloruro] en una cantidad de 3% en peso en vez de poliguanidina que se emplea de acuerdo con la invención.

Las piezas de tubo de catéter de acuerdo con el ejemplo 6 (de acuerdo con la invención) y de acuerdo con el ejemplo comparativo 8 se sometieron a una prueba de proliferación.

La prueba de proliferación se basa en el publicación Nature Medicine, vol. 6, no. 8, 1053-1056; 2000. Así las piezas de tubo de catéteres que se va a probar se contaminan con diferentes gérmenes, y luego se observa el crecimiento en comparación con una muestra que no ha sido tratada antimicrobialmente. El tiempo requerido para que el crecimiento de los gérmenes alcance un valor predefinido (0.2 de inicio de OD) en comparación con la muestra que no ha sido tratada antimicrobialmente. Entre más largo el tiempo, mayor es la efectividad antimicrobiana de la muestra contra los gérmenes individuales.

La tabla 4 muestra los resultados de la prubea de proliferación usando diferentes gérmenes.

Tabla 4 De los resultados de la tabla 43, es claro que las piezas del tubo de catéter tratado de acuerdo con la invención son significantemente más eficientes frente a RSA, Staphy lococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y Enterococcus faecalis.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Uso de ingredientes activos poliméricos u oligoméricos que tienen actividad biocida que pueden obtenerse mediante policondensación de una sal de adición acida de guanidina con una mezcla de aminas que contienen cuando menos una qiiamina y/o triamina, en donde cuando menos una amina se selecciona del grupo que consiste de i) una diamina que tiene cuando menos un radical cicloalifático; y ii) triamina de dialquileno como un aditivo en una composición para artículos médicos.

2. El uso según la reivindicación 1 , caracterizado porque la sal de adición de ácido de guanidina es clorhidrato de guanidina .

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la alquileno diamina, más preferentemente un compuesto de la fórmula general NH2(CH2)nNH2 en el cual n representa un entero de 2 a 10, preferentemente 4 o 6.

4. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la diamina de oxialquileno es un compuesto de la fórmula general NH2[(CH2)20)]n(CH2)2)NH2 en la cual n representa un entero de 2 a 5, especialmente 2.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación: 1, caracterizada porque el ingrediente activo polimérico u oligomérico tiene la forma de un homopolímero.

6. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la mezcla de aminas contiene la triamina, triamina de dietileno.

7. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la mezcla de aminas consiste de la diamina, 4,4'-metilenobis(ciclohexilamina).

8. Uso de acuerdo con cuando menos las reivindicacioens 1 a 4 o 6 o 7, caracterizado porque la mezcla de aminas contiene un primer componente y cuando menos un segundo componente, en el cual a) el primer componente es una diamina o triamina seleccionada del grupo consistente de i) una diamina que tiene cuando menos un radical cicloalifático; y ii) una triamina de dialquino, y en donde b) el segundo componente es una diamina o triamina seleccionada del grupo consistente de i) una diamina que tiene cuando menos un radical cicloalifático; y ii) una triamina de dialquino, iii) diamina de alquileno; y iv) diamina de oxialquileno; y en donde el primer componente es diferente del segundo componente.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque el primer componente es 4,4-metilenobis(ciclohexilamino) y el segundo componente se selecciona de triamina de dietileno, diamina de hexametiléno y diamina de trietilenoglicol.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque el primer componente es triamina de dietileno, y el segundo componente se selecciona de diamina de hexametiléno y diamina de trietilenoglicol.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque en la cual el primer componentes triamina de dietileno y/o 4,4-metilenobis(ciclohexilamiña) y el segundo componente es diamina de hexametiléno.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque el primer componente es una diamina que tiene cuando menos un radical cicloa lifático y/o triamina de dialquileno y el segundo componente es una diamina de oxialquileno.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la diamina de oxialquileno es diamina de trietileno glicol.

14. El uso de acuerdo con cuando menos una de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizado porque el primer y el segundo componente presentan una proporción molar de 4:1 a 1:4, preferentemente de 2:1 a 1:2.

15. El uso de acuerdo con cuando menos una dé las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el ingrédiente activo oligomérico es un derivado de i m i no i m idazol .

16. EL uso de acuerdo con cuando menos una dé las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque el ingrediente activo polimérico u oligomérico tiene una estructura seleccionada del grupo que comprende: en las cuales HCI* significa que el HCI no presenta enlaces covalentes, n es un número natural, preferentemente de 1 a 20, más preferentemente de 2 a 165, especialmente de 3 a 8, p, q y r son enteros que definen la proporción molar preferida de los fragmentos estructurales en las fórmulas.

17. El uso de acuerdo con cuando menos una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque el ingrediente activo polimérico u oligomérico tiene un peso molecular promedio dentro del rango de 500 a 7000, especialmente de 1000 a 5000.

18. El uso de acuerdo con cuando menos una dé las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque el derivado de guanidina polimérico está presente en una cantidad máxima de 10.0% en peso en referencia a una cantidad de 0.01 a 5% en peso y en especial en una cantidad de 1.0 a 4.0% en peso en relación a la composición del artículo médico.

19. El uso de acuerdo con cuando menos una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque la composición para artículos médicos además incluye materiales plásticos, especialmente polímeros termoplásticos, especialmente aquellos seleccionados de poliuretano, poliolefina, cloruro de p o 11 v i n i I o , policarbonato, poliestireno, polietersulfonas, siliconas y poliamidas

20. El uso de acuerdo con cuando menos una de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque el artículo médico se selecciona del grupo consistente de catéteres venosos centrales; catéteres venosos periféricos; tubos respiratorios, stents; productos para la aplicación en la anestesia regional, catéteres especiales, acoplamientos, filtros; productos para terapia por infusión, especialmente contenedores, puertos, sistemas de conductoras, filtros; I accesorios, tales como conectores, picos, válvulas, tapones triples, jeringas, conductos, puertos de inyección; productos de formulación, especialmente equipos de transferencia, equipos de mezclado; productos urológicos, especialmente equipos de transferencia, equipos de mezclado; productos urológicos, especialmente catéteres, dispositivos para medir y recolectar orina; drenajes para heridas; apositos para heridos; materiales de sutura quirúrgica; auxiliares de implante así como implantes, especialmente implantes plásticos, por ejemplo, i mallas para hernia, vellones, tejidos/telas tejidas, puertos, catéteres para puertos, prótesis vasculares, desinfectantes; instrumentos quirúrgicos desechables; drenajes torácicos; sondas; catéteres; alojamientos para dispositivos médicos, especialmente bombas de infusión, dispositivos y pantallas para diálisis; dentaduras artificiales; contenedores para líquidos, especialmente contenedores para lentes de contacto; agentes de limpieza y desinfectantes.

21. Un proceso para preparar un artículo médico, preferentemente un artículo médico tubular, que comprendé las í etapas siguientes: \ a) combinar u mezclar un ingrediente activo polimérico u oligomérico que tiene actividad biocida que puede obtenerse mediante policondensacion de una sal de adición de ácidó de guanidina con una mezcla de aminas que contienen cuándo i menos una diamina y/o triamina, en donde cuando menps( una amina se selecciona del grupo consistente de ¡ i) una diamina que tiene cuando menos un radical cicloalifático ; y ii) una triamina de dialquino, y en donde ¡ , con cuando menos un material plástico, preferentemente un polímero termoplástico; I j b) someter la mezcla obtenida bajo a) a uno o más métodos de conformación para formar un artículo médicoj

22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21 , caracterizado porque el ingrediente activo polimérico u i oligomérico se somete a método de conformación en la etapa b) como pelotillas o como lote maestro. j I

23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21 ó 22, I caracterizado porque el mezclado en la etapa a) se realiza en un extrusor. ¡

24. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 21 a 23, caracterizado porque el método de conformación es extrusión. !

25. Un artículo médico que comprende un ingrediente activo polimérico u oligomérico que tiene una actividad biocida que puede obtenerse mediante la policondensacion de una sal de adición acida de guanidina con una mezcla de aminas que contienen cuando menos una diamina y/o triamina, en donde cuando menos una amina se selecciona del grupo consistente de i) una diamina que tiene cuando menos un radical cicloalifático; y ii) una triamina de dialquino, y cuando menos un material plástico.

26. el artículo médico de acuerdo con la rei indicación 25, caracterizado porque es un articulo médico tubular,, en especial un catéter.