MX2011006505A - Derivados de 1,2,4-oxadiazol y su uso terapeutico. - Google Patents

Derivados de 1,2,4-oxadiazol y su uso terapeutico.

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Nuria Aguilar Izquierdo
Marta Carrascal Riera
Julio Cesar Castro Palomino Laria
Silvia Fonquerna Pou
Aranzazu Cardus Figueras
Montserrat Erra Sola
Victor Giulio Matassa
Marta Mir Cepeda
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Abstract

(ver fórmula (I))n Nuevos derivados de fórmula general (I), o sales farmacéuticamente aceptables o N-óxidos de los mismos, donde, (i) A se selecciona del grupo que consiste en -N-, -0- y -S-; B y C se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -N- y -O-, con la condición de que al menos dos de A, B y C sean átomos de nitrógeno; o (ii) dos de A, B y C son-N-y uno d A, B y C es -NH-; G1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -NH- y -O-; G2 se selecciona del grupo que consiste en -NR4- y -O-; R1 representa: un grupo heteroarilo que contiene N, bicíclico, de 8 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con un grupo carboxialquilo C1-4 o un grupo aminoalquilo C1-4, un grupo piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, grupos alquilo C1-4, grupos carboxialquilo C1-4, grupos haloalquilo C1-4 , grupos alcoxi C14, grupos amino, grupos aminoalquilo C1-4 y grupos aminoalcoxi C1-4 un grupo piridona sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4 grupos haloalquilo C1-4 o grupos aminoalquilo C1-4, o un grupo de fórmula: (ver fórmula) donde • Ra representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo cicloalquilo C3-4 o un grupo -CF3 • Rb representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo -CF3 o un grupo alcoxi C1-4 • Rd representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo alcoxi C1-4 • Rc representa: o Un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxialquilo C1-4, un grupo aminoalquilo C1-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos hidroxi y grupos -CF3 o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un grupo carboxialquilo C1-2; o - (CH2) (0-4)-C(O)OR', - (CH2) (0-4)-C(O)NR'R'', -(CH2) (0-4)- NHC(O)R'', -S(O)2NR'R'' 1 -O- (CH2) (2-4)NR'R'', -O- (CH2) (1-4)C(O)OR'', -O-(CH2)(1-4)-C(O)NR'R'', -(CH2)(0-4)-NR'R'', -(CH2)(0-4)-CONHS(O)2R', -(CH2)(0-4)- NHS(O)2R' o -(CH2)(0-3)-NH-(CH2) (1-3)-(NH) (01)S(O)2R' donde, • R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, • R'' representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo carboxialquilo C1-4, un grupo haloalquilo C1-4, un grupo hidroxialquilo C1-4 o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 6 miembros, o • R' y R'' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene, como heteroátomos, un átomo de N y, opcionalmente, un átomo adicional seleccionado de N y O, y que está opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o carboxialquilo C1-4, o Rc junto con Rd forman un grupo cicloalquilo C5-6 opcionalmente sustituido con un grupo -NHRf, donde Rf se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un grupo carboximetilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo C1-4 y R4 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo cicloalquil C3-4-alquilo C1-4, un grupo aminoalquilo C1-4, un grupo haloalquilo C1-4 y un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o piridilo.

Description

DERIVADOS DE 1 , 2 , 4 -OXADIAZOL Y SU USO TERAPEUTICO Descripción de la Inveción La presente invención se refiere a nuevos compuestos químicos, en particular a derivados de 5-indazol, a procesos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Estos compuestos son potentes agonistas de los receptores S1P1 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y trastornos que se sabe que son susceptibles de mejoría por agonistas de los receptores de esfingosina 1-fosfato (S1P1) , tales como enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunes e inflamatorias crónicas, rechazo de trasplantes, enfermedades neoplásicas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis , dolor, enfermedades neurológicas, enfermedades virales e infecciosas.
El esfingosina 1-fosfato (S1P) es un mediador lipídico pleiotrópico que presenta un amplio espectro de actividades biológicas, incluidas la proliferación celular, supervivencia, tránsito de linfocitos, organización citoesquelética y morfogénesis. S1P se genera a partir de esfingosina endógena a través de la fosforilación por cinasas específicas, llamadas esfingosina cinasas 1 y 2. Los niveles de S1P en fluidos biológicos y tejidos están firmemente regulados por el equilibrio entre su síntesis por esfingosina REF.:220010 - - cinasas y su degradación por S1P liasa. Este firme control es importante ya que se ha vinculado una producción excesiva de S1P con varias afecciones patológicas, tales como la angiogénesis y los cambios en la permeabilidad vascular en el cáncer, inflamación, infarto de miocardio o rechazo de trasplantes .
Estudios de deleción de genes y farmacología inversa han demostrado que la mayoría de los efectos de S1P están mediados a través de cinco subtipos de receptores acoplados a proteína G, llamados S1P1 a S1P5 ' (Brinkmann, Pharmacology & therapeutics 115:84-105, 2007) . El interés en esta familia de receptores aumentó tras el descubrimiento de que eran la diana farmacológica de FTY720. Este compuesto, un análogo sintético de un producto natural derivado del hongo Isaria sinclairii , presentó un peculiar potencial inmunomodulador in vivo. Cuando se administró in vivo, causó linfopenia, debido al secuestro de linfocitos desde la sangre al interior de los ganglios linfáticos y placas de Peyer. La estrecha similitud estructural de FTY720 con esfingosina, junto con el descubrimiento de la formación de FTY720 fosforilado in vivo (FTY720P) indujo a especular que FTY720-P podría estar actuando como mimético de S1P. Esto resultó ser cierto y más tarde se demostró que FTY-P se une a 4 de los cinco receptores S1P conocidos, a saber S1P1, S1P3, S1P4 y S1P5.
El análisis de expresión identificó S1P1 como el - - receptor SIP dominante expresado sobre linfocitos. Además, la transferencia de células T deficientes en S1P1 a ratones sanos condujo a que las células fueran secuestradas en los ganglios linfáticos, como sucedía con animales tratados con fingolimod. Estos dos hechos apuntaron fuertemente a S1P1 como el principal receptor implicado en el efecto linfopénico de FTY-P in vivo (Baumruker et al, Exp . Opin. Invest . Drugs 2007; 16(3) : 283-289) . FTY720 está actualmente en ensayos en fase III para el tratamiento de esclerosis múltiple con episodios de recaída y remisión. Se supone que el fármaco actúa causando la retención de linfocitos patógenos en los ganglios linfáticos, evitando así su infiltración en el sistema nervioso central (SNC) .
En vista de los efectos fisiológicos, recientemente se han descrito varios agonistas de S1P1 para el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunes, tales como esclerosis múltiple (WO2008000419 , WO2008021532 ) , artritis reumatoide o enfermedad de Crohn (WO2007091501 ) , enfermedades inmunes e inflamatorias crónicas, tales como asma, rechazo de trasplantes ( O19940094 ) , cáncer ( O2003097028) , cáncer linfoide (WO2007143081) , trastornos relacionados con la angiogénesis, dolor (WO2004110421 , O2007089715) enfermedades neurológicas tales como neurodegeneración ( O2005025553 ) o demencia (WO2005058295) , enfermedades cardiovasculares (WO2004010987) .
- - Las enfermedades autoinmunes incluyen, pero sin quedar limitadas a las mismas, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, artritis psoriásica, tiroiditis tal como tiroiditis de Hashimoto, diabetes de tipo I, lupus eritematoso sistémico y síndrome de Sjógrn.
Los rechazos de trasplantes incluyen, pero sin quedar limitados a los mismos, rechazos de órganos tales como riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y trasplantes cutáneos y enfermedad de injerto contra huésped provocada por el trasplante de células madre.
Las enfermedades inmunes e inflamatorias que se pueden prevenir o tratar incluyen pero sin quedar limitadas a las mismas, asma, EPOC, síndrome de insuficiencia respiratoria, pancreatitis aguda o crónica y hepatitis; sarcoidosis crónica, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, síndrome de Behcet, afecciones inflamatorias de los ojos, tales como conjuntivitis y uveítis.
Las enfermedades neoplásicas malignas que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, tumores sólidos, metástasis tumorales y cánceres linfáticos .
Los trastornos relacionados con la angiogénesis que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar - - limitados a los mismos hemangiomas , neovascularización ocular, degeneración macular o retinopatía diabética.
El dolor, incluido el dolor neuropático, que se puede prevenir o tratar incluye, sin quedar limitado a los mismos, la profilaxis o el tratamiento del dolor crónico, donde el dolor crónico se selecciona de enfermedades musculares crónicas tales como dolor de espalda, dolor menstrual, dolor osteoartrít ico , dolor de la artritis reumatoide, dolor por inflamación gastrointestinal, dolor por inflamación del músculo cardíaco, dolor por esclerosis múltiple, dolor por neuritis, dolor por SIDA, dolor por quimioterapia, dolor por tumores, dolor neuropático, p . ej . , después de una amputación, neuralgia trigeminal, migraña o neuralgia post -herpética .
Las enfermedades cardiovasculares que se pueden prevenir o tratar incluyen, pero sin quedar limitadas a las mismas, insuficiencia cardiaca crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, arritmia o taquiarritmia , angina inestable, infarto agudo de miocardio y complicaciones de cirugía cardiaca. Enfermedades cardiovasculares también puede referirse a mejorar la eficacia de energía del corazón o el gasto cardiaco .
Las enfermedades neurológicas , incluidas la - - neurodegeneración , la demencia o la degeneración cerebral, que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, trastornos neurológicos , incluidos la enfermedad de Parkinson, trastornos del Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia espinal, apoplejía isquémica, lesión en la médula espinal, lesión cerebral asociada al cáncer y lesión en la médula espinal asociada al cáncer, síndrome de Shy-Drager, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad con cuerpos de Lewy, ictus, infarto cerebral, demencia por infartos múltiples y demencia geriátrica.
Las enfermedades víricas que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, infección por VIH, hepatitis C e infección por citomegalovirus .
Las enfermedades infecciosas que se pueden prevenir o tratar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, las enfermedades por patógenos fúngicos.
También se ha encontrado que ciertos derivados de 5-indazol son nuevos y potentes agonistas de S1P1 y, por lo tanto, pueden usarse en el tratamiento o la prevención de estas enfermedades.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a nuevos derivados de 5-indazol de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables o N-óxidos de los mismos Fórmula (I) donde , (i) A se selecciona del grupo que consiste en -N- , -0-y -S-; B y C independientemente se seleccionan del grupo que consiste en -N- y -0-, con la condición de que dos de A, B y C son átomos de nitrógeno o (ii) dos de A, B y C son -N- y uno de A, B y C es -NH-; G1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -NH- y -0-; G2 se selecciona del grupo que consiste en -NR4- y -0-; R1 representa : un grupo heteroarilo que contiene N, bicíclico, de 8 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con un grupo carboxialquilo Ci-4 o un grupo aminoalquilo Ci-4, un grupo piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, grupos alquilo Ci-4, grupos carboxialquilo Ci-4, grupos haloalquilo Ci-4, grupos álcoxi Ci-4, grupos amino, grupos aminoalquilo Ci-4 y grupos aminoalcoxi C1-4, - - un grupo piridona sustituido con uno o más grupos alquilo Ci-4; grupos haloalquilo C1-4 o grupos aminoalquilo Ci- 4 o un grupo de fórmula donde : · RA representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-4, un grupo cicloalquilo C3-4 o un grupo -CF3; • RB representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo -CF3 o un grupo alcoxi C1- ; representa un átomo de hidrógeno, un grupo alqu C1-4 o un grupo alcoxi Ci_4; • RC representa: o Un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxialquilo Ci-4, un grupo aminoalquilo Ci-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos hidroxi y grupos -CF3; o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un grupo carboxialquilo C1-2; - - o - (CH2) - (CH2) (o-íi-CtOjNR'R" , -(CH2) (0-4)-NHC(0)R' *7 - S (0) 2NR 1 R 1 1 , -O- (CH2) (2-4)NR' R' ' , -0- (CH2) (1_ 4)C(0)0R' , -0- (CH2) (i-4)-C(0)NR'R' ' , - (CH2) (0.4) -NR ' R ' ' , - (CH2) (0. 4)-CONHS(0)2R' , -(CH2) (0-4)- NHS(0)2R' o - (CH2) {0.3) -NH- (CH2) (1_3) -(NH) (o-i) S (0) R 1 donde, R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo R1 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-4, un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo carboxialquilo Ci-4( un grupo haloalquilo Ci-4, un grupo hidroxialquilo Ci-4 o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 6 miembros, o R' y R1 ' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene, como heteroátomos , un átomo de N y, opcionalmente , un átomo adicional seleccionado de N y 0, y que está opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o carboxialquilo Ci-4; o Rc junto con Rd forman un grupo cicloalquilo C5-6 opcionalmente sustituido con un grupo -NHRf, donde Rf se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un grupo carboximetilo ; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo C1-4; y - - R se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo cicloalquil C3_4-alquilo Ci-4, un grupo aminoalquilo Ci-4, un grupo haloalquilo Ci-4 y un grupo alquilo C!_4 lineal o ramificado que está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o piridilo.
Otros objetos de la presente invención son proporcionar un procedimiento para preparar los compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de los compuestos; compuestos de fórmula I para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal, el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones patológicas o enfermedades susceptibles de mejoría por agonistas de los receptores de esfingosina 1-fosfato (S1P1) , donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunes e inflamatorias crónicas, rechazo de trasplantes, enfermedades neoplásicas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis , dolor, enfermedades neurológicas , enfermedades virales e infecciosas, y métodos de tratamiento de afecciones patológicas o enfermedades susceptibles de mejoría por agonistas de receptores de esfingosina 1-fosfato (S1P1) , donde la afección patológica o enfermedad se selecciona de enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunes e inflamatorias crónicas, rechazo de trasplantes, enfermedades - - neoplásicas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis , dolor, enfermedades neurológicas , enfermedades virales e infecciosas, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un individuo con necesidad de tratamiento.
Como se emplea en la presente memoria, el término alquilo abarca radicales de hidrocarburo lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo y tere-butilo.
Como se emplea en esta memoria, un grupo haloalquilo es uno de los grupos alquilo, por ejemplo un grupo alquilo Ci-4 o Ci-2, que está unido a l, 2 ó 3 átomos de halógeno. El átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor. Preferiblemente, el grupo haloalquilo se elige entre -CHF -CF2H, -CF3 y -CH2CF3. Se prefieren -CF3 y -CH2CF3.
Como se emplea en esta memoria, el término hidroxialquilo abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo y 1 , 2 -dihidroxipropilo .
Como se emplea en esta memoria, el término aminoalquilo - - abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido con uno o más grupos amino. Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo y aminobutilo .
Como se emplea en esta memoria, el término carboxialquilo abarca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido con uno o más radicales carboxi . Los ejemplos de tales radicales incluyen carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxibutilo y 1 , 2 -dicarboxipropilo .
Como se emplea en la presente memoria, el término alcoxi abarca radicales que contienen oxi lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos, que tienen cada uno de 1 a 8, preferiblemente, de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales metoxi , etoxi, n-propoxi, i-propoxi , n-butoxi y terc-butoxi .
Como se emplea en esta memoria, el término aminoalcoxi abarca radicales alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido con uno o más grupos amino. Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometoxi, aminoetoxi, aminopropoxi y aminobutoxi .
Tal como se usa en la presente memoria, el término - - cicloalquilo abarca radicales carbocíclicos saturados, opcionalmente sustituidos y, a no ser que se indique de otro modo, un radical cicloalquilo tiene típicamente de 3 a 7 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando un radical cicloalquilo soporta 2 o más sustituyentes , los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. Salvo indicación específica en contra, los sustituyentes en un radical cicloalquilo están, a su vez, típicamente sin sustituir.
Como se emplea en esta memoria, el término radical heteroarilo típicamente abarca sistemas de anillos de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituidos que comprenden al menos un anillo heteroaromático y que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de 0, S y N. Un radical heteroarilo puede ser un solo anillo o dos o más anillos condensados, donde al menos un anillo contiene un heteroátomo. El radical heteroarilo opcionalmente sustituido está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Cuando un radical heteroarilo soporta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. Salvo indicación específica en contra, los sustituyentes en un radical heteroarilo están, a su vez, típicamente sin sustituir.
Los ejemplos incluyen piridilo, pirazinilo, - - pirimidinilo, piridazinilo, furilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo , ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo, pteridinilo, tiantrenilo, pirazolilo, 2H-pirazolo [3 , 4 -d] pirimidinilo, 1H-pirazolo [3 , 4-d] pirimidinilo, tieno [2 , 3 -d] pirimidinilo y los diversos radicales pirrolopiridilo .
Como se emplea en la presente memoria, el término grupo heteroarilo que contiene N, bicíclico, es típicamente un sistema de anillos de 8 a 10 miembros, condensado, opcionalmente sustituido, que comprende al menos un anillo heteroaromático, que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente uno o más, por ejemplo, 1, 2 ó 3, preferiblemente 1, heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, preferiblemente N. El radical heteroarilo que contiene N, bicíclico, opcionalmente sustituido, está típicamente sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Cuando un radical heteroarilo soporta 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. Salvo indicación específica en contra, los sustituyentes en un - - radical heteroarilo están, a su vez, típicamente sin sustituir .
Un ejemplo incluye benzofuranilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazínilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, pteridinilo, pirazolopirimidinilo, tienopirimidnilo y pirrolopiridilo . Se prefiere pirrolopiridilo . Se prefiere más lH-pirrolo-2 , 3-b] piridin-l-ilo.
Como se emplea en la presente memoria, el término radical heterocíclico abarca típicamente sistemas de anillos carbocíclicos C3-Ci0í saturados o insaturados, no aromáticos, opcionalmente sustituidos, preferiblemente anillos carbocíclicos C4-C6, tales como radicales de 4 , 5 ó 6 miembros, en los que uno o más, por ejemplo 1, 2 ó 3 de los átomos de carbono, preferiblemente 1 ó 2 de los átomos de carbono, se reemplazan por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Se prefieren radicales heterocíclicos saturados. Un radical heterocíclico puede ser un solo anillo o dos o más anillos condensados, donde al menos un anillo contiene un heteroátomo. Cuando un radical heterociclilo soporta 2 o más sustituyentes , los sustituyentes pueden ser iguales o distintos. Típicamente, los sustituyentes en un radical heterociclilo están, a su vez, típicamente sin sustituir, - - salvo indicación específica en contra.
Los ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen azetidilo, piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo y quinuclidinilo .
Como se emplea en la presente memoria, el término anillo heterocíclico que contiene N, saturado, es típicamente un radical heterocíclico, opcionalmente sustituido, de 4 a 6 miembros, como se define en la presente memoria, que es un anillo carbocíclico, de C4 a C6 , saturado, tal como un radical de , 5 ó 6 miembros, en el que uno de los átomos de carbono se reemplaza por N y en el que, opcionalmente, uno o más, por ejemplo 1 ó 2, preferiblemente 1 átomo de carbono adicional, se reemplaza por un heteroátomo seleccionado de N, 0 y S.
Los ejemplos incluyen azetidilo, piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y pirazolidinilo.
Como se emplea en esta memoria, algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar o bien sustituidos o sin sustituir en cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes , con lo que los átomos de - - hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos sustituidos están reemplazados por átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más sustituyentes , cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Tal como se usa en la presente memoria, el término átomo de halógeno incluye átomos de cloro, flúor, bromo o yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, lo más preferible bromo o flúor. El término halo cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Tal como se usa en la presente memoria, el término sal farmacéuticamente aceptable incluye sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico . Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo sodio o potasio) y de metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo, alquilaminas , arilalquilaminas y aminas heterocíclicas .
- - Otras sales preferidas de acuerdo con la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que un equivalente de un anión (X-) se asocia con la carga positiva sobre átomo de N. X- puede ser un anión de diversos ácidos minerales tal como por ejemplo cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico tal como por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, maleato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato . Preferiblemente, X- es un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato . Más preferiblemente, X- es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato .
En una modalidad de la presente invención: A se selecciona del grupo que consiste en -N- , -0- y - S-; B y C independientemente se seleccionan del grupo que consiste en -N- y -0-, con la condición de que al menos dos de A, B y C son átomos de nitrógeno; G1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -NH- y -0-; G2 se selecciona del grupo que consiste en -NR - y -0-; R1 representa: >· un grupo heteroarilo que contiene N, bicíclico, de 8 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con un grupo - - carboxialquilo Ci-4 o un grupo aminoalquilo Ci-4, un grupo piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, grupos alquilo Ci-4, grupos carboxialquilo Ci-4, grupos haloalquilo Ci-4, grupos alcoxi Ci-4, grupos amino, grupos aminoalquilo Ci-4 y grupos aminoalcoxi Ci-4, un grupo piridona sustituido con uno o más grupos alquilo Ci-4; grupos haloalquilo Ci-4 o grupos aminoalquilo Ci. 4 >· un grupo de fórmula donde : • Ra representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-4, un grupo cicloalquilo C3-4 o un grupo -CF3; ' • Rb representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-4, un grupo -CF3 o un grupo alcoxi Ci-4; • Rd representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-4 o un grupo alcoxi Ci-4; • Rc representa: o Un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxiaiquilo Ci-4, - - un grupo aminoalquilo Ci-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sust ituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos hidroxi y grupos -CF3; o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un grupo carboxialquilo Ci-2; o - (CH2) -(CH2) (0-4)-C(O)NR'R" , -(CH2) (0-4)-NHCÍOlR' 1, -S(0)2NR'R' 1 , -O- (CH2) (2-4)NR' R ' ' , -0- (CH2) d-4)C(0)OR1 1, -0- (CH2) (i-4)-C(0)NR»R" , - (CH2) (0-4) -NR ' R ' ' , - (CH2) «,-4)-CONHS(0)2R' , -(CH2) (0-4)- NHS(0)2R' o - (CH2) <0-3) -NH- (CH2) (1.3) - (NH) (o-i) S (0) 2R ' donde, R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cl-4 / R' 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-4, un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo carboxialquilo Ci-4, un grupo haloalquilo Ci-4/ un grupo hidroxialquilo Ci_4 o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 6 miembros, o R' y R1 ' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene, como heteroátomos , un átomo de N y, opcionalmente, un átomo adicional seleccionado de N y O, y que está opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o carboxialquilo Ci-4; o Rc junto con Rd forman un grupo cicloalquilo C5-6 - - opcionalmente sustituido con un grupo -NHRf, donde Rf se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un grupo carboximetilo ; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo C1-4; y R4 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo cicloalquil C3-4-alquilo Ci-4, un grupo aminoalquilo Ci-4, un grupo haloalquilo Ci-4 y un grupo alquilo Ci-4 lineal o ramificado que está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o piridilo .
Típicamente, en compuestos de fórmula I donde R4 es un grupo cicloalquil C3-4-alquilo Ci-4, el grupo se une al átomo de nitrógeno a través del grupo alquilo, es decir, -alquil Ci.4-cicloalquilo C3-4.
Típicamente, cuando Rc representa -(CH2)(0-4)-CONHS(0)2R', - (CH2) (0-4)-NHS(O)2R' o - (CH2) (0_3) -NH- (CH2) (1-3) - (NH) (o-i) S (0) 2R 1 , entonces R' no es un átomo de hidrógeno.
Típicamente, cuando Rc representa -(CH2) (o-4> -NHC(0)R'', entonces R'1 no es un átomo de hidrógeno.
Tal como se usa en la presente memoria, se forma un N-óxido a partir de las aminas o iminas básicas terciarias presentes en la molécula, usando un agente oxidante adecuado .
- - Típicamente, A se selecciona del grupo que consiste en -N- y -O- . Preferiblemente, A representa -N- .
Más preferiblemente, tanto A como B representan -N-y C representa -0- .
Típicamente, G1 representa un grupo -CH2- o -0- . Preferiblemente, G1 representa un grupo -CH2- .
Típicamente, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de flúor y grupos metilo. Preferiblemente, tanto R2 como R3 son grupos metilo.
Típicamente, R4 se selecciona del grupo que consiste en un grupo cicloalquil C3-4-alquilo Ci_4, un grupo haloalquilo Ci-4 y un grupo alquilo Ci-4 sin sustituir, lineal o ramificado.
Preferiblemente, G2 representa -NR4-, y R4 se selecciona del grupo que consiste en un grupo metilo, grupo etilo, grupo t-butilo, grupo ciclopropilmetilo y grupo 2 , 2 , 2 - trifluoroetilo . Más preferiblemente, R4 representa un grupo metilo o etilo.
Típicamente, R1 representa: un grupo piridilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de grupos · hidroxi y grupos alquilo Ci- ; > un grupo piridona sustituido con uno o dos grupos alquilo Ci-2; o - - un grupo de fórmula: donde : • Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo • Rb representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo r . l-l-4 / • Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci- • Rc representa: o un grupo hidroxialquilo Ci-4 o aminoalquilo Ci_4 sustituido con uno o más átomos de halógeno; o - (C¾) - (CH2) (o-2)-C(0)NR'R' 1 , -0- (CH2) (2- 3)NR 1 R 1 1 , - (CH2) (2-3)-NHC(0)R' ' , -S (0) 2NR 1 R ' 1 , - (CH2 ) (0-3, -NR ' R ' ' o - (CH2) (i-2) -C0NHS (0) 2R' donde, ¦ R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, ¦ R1 ' representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-4, un grupo carboxialquilo Ci-4, un grupo haloalquilo Ci-4 o un grupo hidroxialquilo C1-4< o ¦ R' y R' ' junto con el átomo de nitrógeno al - - que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene, como heteroátomos , un átomo de N y, opcionalmente , un átomo de N adicional, y que está opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o carboxialquilo Ci-2, o Rc junto con Rd forman un grupo ciclohexilo sustituido con un grupo carboximetilamino .
Preferiblemente, R1 representa: un grupo piridilo sustituido con dos o tres sust ituyentes seleccionados de grupos hidroxi, grupos metilo y etilo, o un grupo de fórmula : donde : • Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; • Rb representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; • Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; • Rc representa: - (CH2) (2-3) -C (O) OR' , - (CH2) 2-C (O) NR ' R ' ' o - (CH2) (2-3) -NR ' R 1 1 , donde o R' representa un átomo de hidrógeno; o R' ' representa un átomo de hidrógeno, un grupo - - carboxialquilo C1-2, un grupo haloalquilo Ci_4 o un grupo hidroxialquilo Ci-2; o o R1 y R' 1 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico, saturado, de 4 miembros, que contiene como heteroátomo, un átomo de nitrógeno y que está sustituido con un grupo carboxi .
Más preferiblemente, R1 representa un grupo de fórmula: donde : o Ra representa un átomo de hidrógeno; o tanto Rb como Rd representan grupos metilo; y o Rc representa - (CH2) (2-3) -C (0) OH o - (CH2) (2-3) -NHR1 1 , donde R' 1 se selecciona de un átomo de hidrógeno, un grupo carboxialquilo Ci-2 y un grupo hidroxialquilo Ci-2.
Típicamente, G1 representa un grupo -CH2-, G2 representa un grupo -NR4-, donde R4 representa un grupo metilo o etilo, tanto R2 como R3 representan un grupo metilo, y R1 representa: > un grupo piridilo sustituido con dos o tres sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, grupos metilo o etilo, o un grupo de fórmula: - - donde : • Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; • Rb representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, • Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, • Rc representa: - (CH2) (2-3) -C (0) 0R ' , - (CH2) 2-C (0) NR ' R ' ' o - (CH2) (2-3)-NR,R' ' , donde: o R' representa un átomo de hidrógeno; o R' ' representa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxialquilo C1-2, un grupo haloalquilo Ci-4 o un grupo hidroxialquilo Ci-2, o o R' y R' ' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíel ico , saturado, de 4 miembros, que contiene como heteroátomo, un átomo de nitrógeno y que está sustituido con un grupo carboxi .
Más preferiblemente, R1 representa un grupo de fórmula: en la que - - o Ra representa un átomo de hidrógeno; o tanto Rb como Rd representan un grupo metilo y o R° representa - (CH2) (2-3) -C(0) OH o - (CH2) (2-3) -NHR' 1 , donde R11 se selecciona de un átomo de hidrógeno, un grupo carboxialquilo Ci-2 y un grupo hidroxialquilo C1-2.
Típicamente, R1 representa: un grupo imidazo [1, 2-a]piridilo o un grupo 3H-pirrolo [2, 3-b]piridilo que está opcionalmente sustituido con un grupo carboxietilo; un grupo piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, grupos metilo, grupos etilo, grupos carboxietilo, grupos -CF3, grupos metoxi y grupos amino un grupo piridona sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos metilo y etilo; o un grupo de fórmula: donde : Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo ciclopropilo o un grupo CF3; Rb representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo metilo; Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; - - R° representa: o un grupo hidroxialquilo Ci-4 o un grupo aminoalquilo Ci-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de flúor y grupos hidroxi; o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 4 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con un grupo carboxialquilo Ci-2 o - (CH2) - (CH2) <0-4)-C(O)NR'R" , - (CHa) ,0-4) -NHC(0)R", -S(0)2NR'R' ' , -O- (CH2) <2-4)NR ' R '¦ , -O- (CH2) (1- 4)C(0)0R' -0- (CH2) (1-4)-C(0)NR'R" - (CH2) (0.4) -NR ' R ' 1 , - (CH2) (0- 4,-CONHS(0)2R' -(CH2) (0-4)- NHS(0)2R' O - (CH2) (0,3) -NH- (CH2) (i-3) - (NH) (o-i) S (0) 2R ' donde o R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o R' 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo ciclopropilo, un grupo piperidilo, un grupo carboxialquilo Ci-2, un grupo CF3, un grupo hidroxialquilo Ci- 4 / o o R1 y R 1 1 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene, como heteroátomos , un átomo de N y, opcionalmente, un átomo adicional seleccionado de N y O, y que está opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o carboxialquilo Ci-4, o Rc junto con Rd forman un grupo ciclohexilo - - opcionalmente sustituido con un grupo -NHRf, donde Rf se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un grupo carboximetilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de flúor y grupos metilo; y R4 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo cicloalquil C3-4-alquilo C1-2, un grupo aminoalquilo Ci-2, un grupo haloalquilo Ci-2 o R4 representa un grupo alquilo Ci- lineal o ramificado que está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o un grupo piridilo .
Típicamente, R1 representa un grupo de fórmula: donde : Ra representa un átomo de hidrógeno; Rb representa un grupo metilo o un grupo -CF3; Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo met i lo ; R° representa - ( CH2 ) <o -4 > - C ( 0) NR 1 R 1 1 , - (CH2) (0-4) -NHC(0)R' ' o - (CH2) (0-4) -NR' R< ' , donde o R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo - - metilo, o R' ' representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo carboxialquilo Ci-2 o un grupo hidroxialquilo C1-4, o o R' y R' 1 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíel ico de 4 a 6 miembros que contiene, como heteroátomos , un átomo de N y, opc ionalmente , un átomo adicional seleccionado de N y 0, y que está opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o carboxialquilo Ci-4, Más preferentemente, Rc representa - (CH2) (2-3) - NR 1 R 1 1 , donde R1 y R' 1 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene, como heteroátomos , un átomo de N y que está opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o carboxialquilo Ci-2.
Los compuestos preferidos de la invención se representan por la fórmula (I1), o sales farmacéuticamente aceptables o N-óxidos de los mismos: Fórmula ( I ' ) - - donde , G1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -O- ; G2 se selecciona del grupo que consiste en -NR4- y -0- ; R1 representa: Un grupo pirrolopiridilo, que está sin sustituir o sustituido con un grupo carboxialquilo Ci_2; un grupo piridilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, grupos alquilo CI-2Í grupos carboxialquilo Ci-2, grupos haloalquilo Ci-2, grupos alcoxi Ci-2 y grupos amino; un grupo piridona sustituido con 1, 2 ó 3 grupos alquilo Ci-2; o un grupo de fórmula: donde : Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-2, un grupo ciclopropilo o un grupo -CF3; Rb representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo alquilo Ci-2; Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-2 ; Rc representa: - - o un grupo hidroxialquilo Ci-3; o un grupo carboxietilpiperazina ; o - (CH2) <o-2)-C(0)OR' , - (CH2) (0-2)-C(O)NR'R' ' , -S(0)2NR,R1' o - (CH2) (o-4) -NR'R1 ' , donde, R' representa un átomo de hidrógeno, R' ' representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-2, un grupo ciclopropilo, un grupo carboxialquilo Ci-2, un grupo haloalquilo Ci-2, un grupo hidroxialquilo Ci-2 o un grupo piperidilo, o R1 y R' 1 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene, como heteroátomos , un átomo de N y, opcionalmente , un átomo adicional seleccionado de N y 0, y que está opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o carboxialquilo C1-2, o Rc junto con Rd forman un grupo ciclohexilo sustituido con un grupo -NHRf, donde Rf es un grupo carboximetilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de flúor y grupos alquilo Ci-2; y R4 se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, grupos fenilo, grupos ciclopropil-alquilo Ci-2, grupos aminoalquilo Ci-2, grupos haloalquilo Ci-2 y grupos alquilo Ci-4 lineales o ramificados que están opcionalmente sustituidos con un grupo fenilo o piridilo, - - donde los grupos pirrolopiridilo son típicamente grupos lH-pirrolo- [2 , 3 -b] iridilo .
Los compuestos individuales particulares de la invención incluyen: 4- (5- (6, 6-Dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-2H-indazol-3 -il) - 1,2, 4-oxadiazol-3 -il) bencenosulfonamida (4- (5- (6 , 6-Dimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-2H-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il) fenil ) metanol (4- (5- (1, 6, 6-Trimetil-4 , 5, 6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol-3 -il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) fenil) metanol 4- (5- (1, 6 , 6-Trimetil-4 ,5,6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 - il ) bencenosulfonamida 4-(5-(l-Etil-6, 6-dimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro-1H- indazol-3 -il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) bencenosulfonamida 5-(l-Etil-6, 6-dimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro- lH-indazol-3 -il) -3- (piridin-4 -il) -1,2 , 4 -oxadiazol Ácido 3- (4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7-tetrahidro-1H- indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) -2,6-dimetilfenil ) ropanoico Ácido 3- (4- (4- (5- (l-etil-6 , 6-dimetil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il) fenil) iperazin-l-il) propanoico Ácido 4- (5- (l-etil-6, 6-dimeti1-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol -3 -il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il ) benzoico 4- (5- ( 1-Etil-6, 6 -dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro- 1H- indazol- - - 3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) benzamida 5-(l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol - 3 -il) -3 - (4- (piperazin-l-il) fenil) -1,2 , 4-oxadiazol Ácido 2- (4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5,6, 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 - il) fenil) acético Ácido 1- (4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5,6, 7 -tetrahidro-lH- indazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol -3 - il ) bencil ) azetidina-3-carboxílico 2- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4,5, 6, 7-tetrahidro- 1H-indazol-3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il) fenil ) acetamida 1-Óxido de 4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H- indazol-3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol -3 - il ) iridina N- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il ) fenil ) piperidin-4 -amina 5- (l-Etil-6 , 6 -dimetil -4, 5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol- 3-il) -3- (6-metoxipiridin-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol 5- (5- (l-Etil-6, 6 -dimetil -4, 5,6, 7-tetrahidro- 1H- indazol -3-il) -1,2, 4 -oxadiazol -3-il) piridin-2-ol 4- (5- (l-Etil-6, 6 -dimetil -4 ,5,6, 7-tetrahidro- 1H- indazol -3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-ol 3- (4- (5- (l-Etil-6, 6 -dimetil -4, 5, 6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) -2,6-dimetilfenil) propanamida 4- (5- (1 -Bencil -6 , 6 -dimetil -4 ,5,6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol -3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 -il) benzamida - - 4- (5- (l-terc-Butil-6 , 6-dimetil-4 , 5,6, 7- tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) enzamida 5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7 -tetrahidro- lH-indazol -3-il) -3- (2-metoxipiridin-4-il) -1,2, 4-oxadiazol 4- (5- (l-Etil-6, 6-diraetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol- 3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -l-metilpiridin-2 (1H) -ona Ácido 1- (4- (5 - (l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol -3 - il) fenil) piperidina-4 -carboxilico (4- (5- (l-Etil-6 , 6-dimetil-4, 5, 6 , 7- tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 -il) fenil) metano1 4- (5- (6, 6-Dimetil-l-fenil-4, 5,6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 - il) benzamida 3-Etil-5- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -6-metilpiridin-2 -ol 5- (5- (l-Etil-6 , 6-dimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro- lH-indazol -3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol -3 -il) -3 -metilpiridin-2 -ol 4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol -3-il) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il) -3 -metilbenzamida 4- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol -3 - il ) bencil ) morfolina 3-Etil-5-(5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 -il) -1, 6-dimetilpiridin-2 (1H) -ona 5- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol- - - 3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) -1, 3 -dimetilpiridin-2 (1H) -ona N-Ciclopropil-4- (5-(l-etil-6, 6-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol -3 -il ) benzamida 1- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il) fenil) -N-metilmetanamina 5- (l-Etil-6 , 6-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -3 - (3 -metilpiridin-4 - il ) -1,2, 4-oxadiazol 4- (5- (6, 6-Dimetil-l- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil ) -4,5,6,7-tetrahidro-??- indazol-3 - il ) -1,2, 4-oxadiazol-3 - il) benzamida (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 - il) fenil ) metanamina 5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -3- (3-metilpiridin-2-il) -1,2, 4-oxadiazol 2- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3-il) -2,6-dimetilfenil ) etanamina 5- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4 ,5,6, 7- tetrahidro- 1H- indazol -3 - il) -1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 - il ) -4 -metilpiridin-2 -ol Ácido 3-(4-(5-(l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5, 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -3-metilfenil) propanoico 5- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol -3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -6 -metilpiridin-2 -ol 5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4 , 5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol - 3 -il) -3- (4-metilpiridin-3-il) -1,2, 4-oxadiazol - - 5- (l-Etil-6 , 6-dimetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -3 - (4- (trifluorometil ) iridin-3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol 5- (l-Etil-6 , 6-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -3 - ( imidazo [l,2-a]piridin-6-il) -1,2, 4 -oxadiazol 3- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 - il ) -3-metilfenil) propanamida 2- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro- 1H-indazol-3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 - il) -3 -metilfenil) etanamina 3- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol -3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 - il ) -2 , 6 -dimetilfenil ) propan-1-amina Ácido 4-(5-(l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5,6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol -3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il ) - 3 -(trifluorometil) benzoico 4- (5- (l-Etil-6 , 6-dimetil-4 , 5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol - 3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3- il) -3- (trifluorometil ) benzamida 5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol -3-il) -3- (2-metilpiridin-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol 5- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4 , 5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol -3 -il) -1 , 2 , 4 -oxadiazol -3- il) -6- (trifluorometil) piridin-2 -amina 3-Ciclopropil-4- [5- (l-etil-6 , 6-dimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, -oxadiazol-3 - il] benzamida 5- [5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4,5, 6, 7-tetrahidro- 1H- indazol -3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il] -6- (trifluorometil) piridin-2-ol 5- (5- (6, 6-Dimetil-l- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil ) -4,5,6,7- - - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -3-etil-6-metilpiridin-2 -ol Ácido 3- (4- (5- (l-etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) -3-(trifluorometil) fenil) propanoico 3- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il) - 3 - (trifluorometil) fenil ) propanamida 3-Etil-5- [5- (l-etil-6,6-dimetil-l,4,6,7-tetrahidropirano [4 , 3 -c] pirazol-3-il) -1,2,4 -oxadiazol-3-il] -6-metilpiridin-2-ol 3- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 -il) -3 -metilfenil) propan-1-amina 3- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3-il) -3- (trifluorometil) fenil) propan-1- amina 6- (5- (l-Etil-6 , 6-dimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol- 3 - il) - 1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 - il ) -1,2,3, 4 - tetrahidronaftalen-2 -amina 2- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol -3 -il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il ) -3 - (trifluorometil) fenil) etanamina Ácido 3- (2 , 6-dimetil-4- (5- (1, 6 , 6-trimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3- - - il) fenil) propanoico 3- (2 , 6-Dimetil-4 - (5- (1,6, 6 -trimetil-4 , 5,6, 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) propanamida Ácido 3- (4- (5- (6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 -il) -2,6-dimetilfenil) ropanoico 3- (4- (5- (6, 6-Dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -2,6-dimetilfenil ) propanamida Ácido 2- (6- (5- (l-etil-6 , 6-dimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3- il) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2 - ilamino) etanoico 3- (2, 6-Dimetil-4- (5- (1,6, 6 -trimetil -4 , 5,6, 7-tetrahidro-1H- indazol-3 - il) -1,2,4 -oxadiazol -3 - il ) fenil) propan- 1-amina 3- (4- (5- (6,6-Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il) -2,6-dimetilfenil) propan- 1-amina 2- (2 , 6-Dimetil-4- (5- (1,6, 6 -trimetil -4 , 5,6, 7-tetrahidro-1H- indazol-3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 - il) fenil) etanamina 2- (4- (5- (6, 6-Dimetil-4, 5, 6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3 - il ) -1,2, 4-oxadiazol-3 - il) -2,6-dimetilfenil ) etanamina 5- (5- (6 , 6-Dimetil-l- (piridin-3-ilmetil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -3-etil-6-metilpiridin-2 (1H) -ona - - Ácido 2- (dimetil-4 , 5,6, 7 -tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il) -2 , 6 -dimetilfenetilamino) etanoico Ácido 2- (3- (4- (5- (6, 6 -dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3 -il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il) -2,6-dimetilfeniDpropilamino) etanoico Ácido 3 - (dimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3 -il) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il) -2 , 6 -dimetilfenetilamino) propanoico 3-Etil-5- (5- (l-etil-4, 5, 6, 7-tetrahidro- lH-indazol-3-il) -1, 2,4-oxadiazol-3-il) -6 -metilpiridin-2 (1H) -ona 3-Etil-6-metil-5- (5- ( 1 , 6 , 6 -trimetil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il) iridin-2-ol 5- (5- (6 , 6 -Dimetil-4 , 5,6, 7 -tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3 -il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) - 3 -etil- 6 -metilpiridin-2 (1H) -ona 5- (5- (1- (2-Aminoetil) -6 , 6 -dimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il) -3-etil-6-metilpiridin-2-ol 3-Etil-5 - (5 - (l-etil-6, 6 -dimetil- , 5,6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il) -6 -metilpiridin-2 -amina 2- (4- (5- (6, 6 -Dimetil-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3- il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -2,6-dimetilfenil) -N, N-dimetiletanamina Ácido 3_(4_(4_(5_ (6, 6 -dimetil-4 ,5,6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il) fenil) iperazin-l-il) propanoico 3-Etil-5- (5- (l-etil-6,6-difluoro-4, 5, 6, 7 -tetrahidro- 1H- - - indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3-il) -6-metilpiridin-2 ( 1H) -ona Ácido 3- (3-etil-5- (5- ( l-etil-6 , 6-dimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol -3 -il) -6-metilpiridin-2-il) propanoico 5- (5- (1- (Ciclopropilmetil) -6, 6-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2,4 -oxadiazol-3-il) -3-etil-6-metilpiridin-2 (1H) -ona 3- (2, 6-Dimetil-4- (5- (1, 6 , 6-trimetil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 -il) fenil) propano-1 , 2 -diol ?- (2 , 6-Dimetil-4- (5- (1, 6 , 6 - trimetil-4 , 5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) - 1 , 2 , 4 -oxadiazol -3 - il ) fenetil) -2,2,2-trifluoroetanamina 2- (2 , 6-Dimetil-4- (5- (1, 6 , 6- trimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) fenetilamino) etanol Ácido 2- (2, 6-dimetil-4- (5- (1, 6, 6-trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, -oxadiazol-3 -il) fenetilamino) etanoico Ácido 1- (2, 6-dimetil-4- (5- (1, 6, 6 -trimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH- indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 -il) fenetil) azetidina-3-carboxílico Ácido 3- (2-metil-4- (5- (1, 6, 6 -trimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol- 3- il) fenil ) propanoico 4- (2, 6-Dimetil-4- (5- (1,6, 6 -trimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro- lH-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il) fenetil) morfolina - - 3- (4- (5- (6,6-Dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1 , 2 , 4 -oxadiazol -3- il) -2 , 6 -dimetilfenil) ropano-1 , 2-diol Ácido 3- (4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 - il ) fenilamido) propanoico 3- (4- (5- (6 , 6-Dimetil-l- (piridin-3-ilmetil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol -3 -il ) -2, 6-dimetilfenil) propano-1, 2-diol Ácido 3- (2-cloro-4- (5- (l-etil-6 , 6-dimetil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 -il) fenilsulfonamido) propanoico 3- (4- (5- (6, 6-Dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol- 3 -il) -2,6-dimetilfenil) ropano-1, 2-diol 3- (l-Etil-6, 6-dimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol - 3 -il) -5- (piridin-4 -il) - 1 , 2 , 4 -oxadiazol , 5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro- 1H- indazol -3-il) -3-o-tolil-l, 2 , 4-oxadiazol , Ácido 3- (5- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 -il) -lH-pirrolo [2,3-b] iridin-l-il) propanoico, Ácido - 3- (5- (5- (6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol -3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol- 3 - il) - 1H-pirrolo [2 , 3-b] piridin-l-il) propanoico, l-amino-3- {2 , 6-dimetil-4- [5- (1, 6 , 6 - trimetil -4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 - - - il] fenil}propan-2-ol N- (2- {2, 6-dimetil-4- [5- (1, 6, 6-trimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il] fenil}etil) -2 -met ilpropan- 2 -amina Ácido 3- {4- [3- (l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5, 6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-5-il] -3-metilfenil }propanoico [2- (4- {5- [6 , 6-dimetil-l- (piridin-3-ilmetil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il] -1,2, 4-oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenil) etil] amina Ácido 3 - (4-{5 - [1- (ciclopropilmetil) -6 , 6-dimetil- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il] -1,2 , 4 -oxadiazol-3 - il } -2 , 6-dimetilfenil) ropanoico (2- {4- [3- (l-etil-6, 6 -dimetil -4 , 5, 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-5- il] -3-metilfenil}etil) amina N- [2- (4-{5- [6, 6-dimetil-l- (piridin-3-ilmetil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il] -1,2 , 4-oxadiazol-3 - il} -2 , 6-dimetilfenil ) etil] glicina Ácido 3-{4 - [5- (l-etil-6, 6-difluoro- , 5, 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 -il] -2,6-dimetilfenil }propanoico Ácido 3- (4- {5 - [6, 6-dimetil-l- (piridin-3 - ilmet il ) - 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il] -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il } -2 , 6-dimetilfenil) ropanoico N- (2-{2,6-dimetil-4- [5- ( 1 , 6 , 6 - trimetil-4 , 5 , 6 , 7- - - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il] fenil}etil) - 2 -hidroxiacetamida 3- {4- [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il] -2 , 6 -dimetilfenil } -N-(raetilsulfonil) ropanamida ácido 3-{4- [5- (l-etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il] -2-metilfenil }propanoico 3-{4-[5-(l-etil-6, 6 -dimetil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 - il] -2, 6 -dimetilfenil }propano-1, 2-diol N-(2-{4-[5-(6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol- 3- il) -l,2,4-oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetilfenil}etil) -2,2,2-trifluoroetanamina N- ( {4- [5- (l-etil-6 , 6-dimetil-4, 5, 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol -3 - il] -3-metilfenil}sulfonil) -beta-alanina N- (3- {4- [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenil Jpropil) metanesulfonamida N- (3- {2 , 6-dimetil-4- [5- (1, 6, 6-trimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol- 3-il] fenil }propanoil) glicina (2- {4- [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] -2-metilfenil}etil) amina - - N- ( { 4 - [5 - (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol- 3 - il] -3 -metilfenil}sulfonil) glicina l-etil-6 , 6-dimetil-3- [3- (2-metil-4-piperidin-4-ilfenil) -1, 2 , 4-oxadiazol-5-il] -4,5,6, 7- tetrahidro- lH-indazol Ácido (4-{4- [5- (l-etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1 , 2 , 4 -oxadiazol -3 - il] - 3-metilfenil}piperidin-l-il) acético Ácido 3- (4- {4- [5- (l-etil-6, 6 -dimetil -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 - il] -3-metilfenil}piperidin-l-il) ropanoico (2- {4- [3- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3 -il) -1,2 , 4 -oxadiazol -5- il] -2,6-dimetilfenoxi } etil ) amina Ácido 3- {4- [5- (l-etil-6 , 6-dimetil- , 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol -3 - il] -2,5-dimetilfenil }propanoico Ácido {4- [3- (l-etil-6, 6 -dimetil -4, 5,6, 7- tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1 , 2 , 4 -oxadiazol -5- il] -2 , 6-dimetilfenoxi}acético Ácido 3- {4- [3- (l-etil-6 , 6-dimetil-4 , 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il] -2,6-dimetoxifenil }propanoico Ácido 3- {2-chloro-4- [3- (l-etil-6, 6 -dimetil -4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-5-il] -6-metoxifenil }propanoico - - (2-{2,6-dimetil-4- [5- ( 1 , 6 , 6-trimetil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il] fenil}etil) [2- (metilsulfonil) etil] amina Ácido 3 -{2 -etil -4- [5- ( l-etil-6 , 6 -dimetil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3 -il] -6-metilfenil }propanoico (2- {3- (trifluorometil) -4- [5- ( 1 , 6 , 6 -trimetil -4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il] fenil } etil) amina Ácido {4- [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetilfenil} acético [3- ({3 -etil -5- [5- (l-etil-6 , 6 -dimetil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il] -6-met ilpiridin-2 - il }oxi ) ropil] amina 1,6, 6 -trimetil -3- [3- (2-metil-4-piperidin-4-ilfenil) - 1,2, 4-oxadiazol-5-il] -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol 2- {4- [5- (l-etil-6, 6 -dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il] -2,6-dimetilfenil }acetamida 2-{4- [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7 - tetrahidro- 1H-indazol-3 -il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 -il] -2,6-dimetilfenil } acetamida (2-{3-etil-5- [5- (l-etil-6, 6 -dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-1H- indazol-3 - il) -1,2,4 -oxadiazol -3 - il] -6 -metilpiridin-2 -il }etil) amina - - (2- {2, 6-dimetil-4- [5- ( 1 , 6 , 6 -trimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 3 , 4-tiadiazol-2-il] fenoxi}etil) amina {2- [4- [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 - il] -2-(trifluorometil) fenil] etil}amina 2- { 2 , 6-dimetil-4- [5- (1,6, 6 -trimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 -il] fenil Jetanol ácido 1- (2- {2, 6-dimetil-4- [5- (1,6, 6-trimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-??- indazol-3- il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 -il] fenil }etil) iperidina-4-carboxílico [1- (2-{2, 6-dimetil-4- [5- ( 1 , 6 , 6 -trimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol- ácido 3-il] fenil }etil) iperidin-4 - il] acético ácido 1- (2-{2, 6-dimetil-4- [5- (1, 6, 6-trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-??- indazol-3- il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il] fenil } etil) pirrolidina-3 -carboxílico Ácido (3S) -1- (2-{2,6-dimetil-4- [5- (1,6, 6 -trimetil- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il] fenil}etil)pirrolidina-3-carboxílico N- (2-{2, 6-dimetil-4- [5- ( 1 , 6 , 6 -trimetil -4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] fenil} etil) -L-alanina - N- (2- {2 , 6-dimetil-4- [5- ( 1 , 6 , 6 -trimetil -4 , 5,6,7-tetrahidro- 1H- indazol-3 - il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il] fenil}etil) - - - 2 -met ilalanina N- (2- {2, 6-dimetil-4- [5- ( 1 , 6 , 6 -trimetil -4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il] fenil}etil) -D-alanina ácido 2- ( (2, 6-dimetil-4- (5- (1 , 6 , 6-trimetil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3 -il)fenetil) (metil ) amino) acético (2- {2, 6-dimetil-4- [5- (1 , 6 , 6- trimetil -4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-il] fenoxi }etil) amina {2- [4- [5- (l-etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 - il] -2- (trifluorometil) fenoxi] etil }amina (2- {2- (trifluorometil) -4- [5- (1 , 6 , 6 -trimetil -4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il] fenil}etil) amina (2- {2- (trifluorometil) -4- [5- ( 1 , 6 , 6- trimetil -4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH- indazol-3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il] fenoxi} etil) amina (2 , 2-difluoro-2- {2 -metil -4- [5- (1, 6, 6 -trime il -4, 5,6,7-tetrahidro-??- indazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il] fenil}etil) amina 1- {2 , 6-dimetil-4- [5- (1,6, 6 -trimetil -4 , 5,6, 7-tetrahidro-1H- indazol-3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 - il] fenil }propan-2 -ol 3- {2, 6-dimetil-4- [5- (1, 6 , 6 -trimetil -4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- - - lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il] fenil }propan-l-ol ácido [4- (2-{2, 6-dimetil-4- [5- (1 , 6 , 6-trimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol -3 -il] fenil} etil) piperazin-l-il] acético Ácido 1- (2-{4- [5- (l-etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol -3 -il] -2,6-dimetilfenil Jetil) piperidina-4 -carboxílico Ácido l-(2-{4-[5- ( l-etil-6, 6 -dimetil -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] -2-metilfenil} etil) piperidina-4 -carboxílico Ácido l-(2-{4-[3- ( l-etil-6, 6 -dimetil -4, 5,6,7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-5-il] -2-metilfenil } etil ) iperidina-4 -carboxílico Ácido l-{2-[4-[5- ( l-etil-6, 6 -dimetil -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol- 3 -il] -2- (trifluorometil) fenil] etil }piperidina-4 -carboxílico N-{2- [4- [5- ( l-etil-6, 6 -dimetil -4, 5,6,7 -tetrahidro-lH-indazol-3 -il ) -1,2, 4 -oxadiazol -3 -il] -2 - (trifluorometil) fenil] etil}glicina Ácido 4- [5- (l,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol- -il ) -1,2, 4 -oxadiazol - 3 -il] benzoico ácido 1- (2- {3-metil-4- [5- (1, 6 , 6-trimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-??- indazol-3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol- 3 -il] fenil }etil) piperidina-4 -carboxílico ácido (l-{2- [4- [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6,7- - - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il] -2-(trifluorometil) fenil] etil }piperidin-4 - il ) acético 2-[(2-{4-[5- (6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-l, 2-benzoisoxazol-3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il] -2,6-dimetilfenil }etil) amino] etanol N-{2-[(2-{4-[5- (6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzoisoxazol -3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il] -2,6-dimetilfenil}etil) amino] etil }metanesulfonamida N- (2-{4- [5- (6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7 -tetrahidro-1 , 2 -benzoisoxazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenil }etil) -2,2, 2 -trifluoroetanamina ácido 1- (2-{4- [5- (6, 6 -dimetil -4 , 5, 6, 7-tetrahidro-l, 2-benzoisoxazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il] -2,6-dimetilfenil } etil) piperidina-4 -carboxilico 3- {4- [5- (6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-l , 2-benzoisoxazol -3 -il ) -1,2, -oxadiazol-3 - il] -2,6-dimetilfenil Jpropano- 1 , 2 -diol ácido 1- (2-{2- (trifluorometil) -4- [5- (1, 6 , 6-trimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol -3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il] fenil } etil) iperidina-4 -carboxilico ácido 2- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1,6, 6-trimetil- 4,5,6, 7-tetrahidro- 1H- indazol-3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) fenetilamino) acético ácido 2 - (metil (2 - (trifluorometil ) -4 - (5- (1,6, 6 -trimetil -4,5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol-3 -il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3- - - il) fenetil) amino) acético ácido 1- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1,6, 6-trimetil- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) fenetil) azetidina-3 -carboxílico ácido 2- (1- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1, 6 , 6-trimetil- 4,5,6, 7 - tetrahidro-??- indazol-3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) fenetil) iperidin-4-il) acético ácido 1- (2, 6-dimetil-4- (5- (1,6, 6-trimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-??- indazol-3- il) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il) fenetil) piperidina-4-carboxílico ácido 1- (2, 6-dimetil-4- (5- (1, 6, 6-trimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) fenetil) piperidina-4-carboxílico ácido 1- (2 , 6-dimetil-4- (5- (1,6, 6-trimetil- ,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 3 , 4 -tiadiazol-2 -il) fenetil) piperidina-4 -carboxílico ácido 2 - (1- (2 , 6-dimetil-4- (5- (1, 6 , 6-trimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-??- indazol -3- il ) -1,3, 4- tiadiazol-2 -il) fenetil) iperidin-4-il) acético ácido 1- (2- (trifluorometil) -4- (5- ( 1 , 6 , 6 - trimetil- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3, 4 -oxadiazol-2-il) fenetil) piperidina-4 -carboxílico ácido 1 - (2 - (trifluorometil) -4 - (5 - (1,6, 6 - trimetil- 4,5,6, 7- tetrahidro-??- indazol - 3 - il ) -1,3, 4 - tiadiazol -2 -il) fenetil) piperidina-4 -carboxílico - - ácido 2- (1- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1,6, 6-trimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3, 4 -tiadiazol-2 -il) fenetil) iperidin-4-il) acético 2- (5- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5, 6, 7- tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) -lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-1-il) etanamina 5- (l-etil-6, 6-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH- indazol-3 -il) -3- (lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin- 5 -il) -1,2 , 4-oxadiazol 2- (5- (5- (1,6, 6-trimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro- lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol -3 -il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin- 1-il) etanamina 3- (lH-indazol-5-il) -5- (1, 6 , 6 - trimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol 5- (l-etil-6, 6-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH- indazol-3 -il) -3- (lH-indol-4-il) - 1 , 2 , 4 -oxadiazol 3- (lH-indol-4-il) -5- (l,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H- indazol-3 - il) -1,2, 4-oxadiazol 5- (l-etil-6, 6 -dimetil -4 ,5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol-3 -il) -3- (lH-indol-5-il) - 1 , 2 , 4 -oxadiazol 3- (??-benzo [d] imidazol-5-il) -5- (l-etil-6 , 6 -dimetil- 4,5,6, 7-tetrahidro-1H- indazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol ácido.— 2- (4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol -3-il) -lH-indol-l-il) acético ácido 2- (5- (5- (1, 6, 6-trimetil-4, 5, 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol -3-il) -lH-indol-l-il) acético - - ácido 3- (4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il) -lH-indol-1-il) ropanoico ácido 2 - (5 - (5 - (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il) -lH-indol-l-il) acético ácido 3- (5- (5- (l-etil-6, 6 -dimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il) -lH-indol-1-il) propanoico ácido 2- (1- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1,6, 6-trimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3 , 4-oxadiazol-2-il) fenetil) piperidin-4-il) acético ácido 2- (2- (trifluorometil) -4 - (5- (1 , 6 , 6-trimetil- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 3 , 4-tiadiazol-2-il) fenetilamino) acético ácido 1- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1, 6, 6-trimetil- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) fenetil) azetidina-3-carboxílico ácido 1- (2- (trifluorometil) -4- (3- (1, 6, 6-trimetil- 4,5,6, 7-tetrahidro- 1H- indazol-3 - il) -1,2,4- oxadiazol-5-il) fenetil) piperidina-4-carboxílico ácido 2- (1- (2- (trifluorometil) -4- (3- (1, 6, 6-trimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-lH- indazol -3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol-5-il) fenetil) piperidin-4 - il ) acético ácido 3- (3- (trifluorometil) -4- (5- (1,6, 6-trimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3- - - il) fenil) propanoico ácido 3 - (4 - (5- (l-etil-6, 6-diraetil-4f 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il) - 2-(trifluorometil) fenil) propanoico, y ácido 3- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1, 6, 6-trimetil- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) fenil) propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido de los mismos Son de excepcional interés: 4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3- il) encenosulfonamida Ácido 3- (4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2 , 4 -oxadiazol -3 - il ) -2,6-dimetilfenil ) propanoico Ácido 3-(4-(4-(5 - ( l-etil-6, 6 -dimetil -4 ,5,6,7 -tetrahidro- 1H- indazol -3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol- 3 -il) fenil) piperazin-l-il) propanoico 4- (5- (l-Etil-6, 6 -dimetil -4, 5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol -3-il) -1, 2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Ácido 1- (4- (5- (l-etil-6, 6 -dimetil -4, 5, 6 , 7 - tetrahidro-1H- indazol- 3-il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 -il ) bencil ) azetidina-3-carboxílico 2- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1, 2, 4 -oxadiazol-3 - il ) fenil) acetamida - - 3- (4- (5- (l-Etil-6, 6 -dimetil -4 ,5,6, 7- tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol- 3 - il ) -2,6-dimeti1 feni1 ) ropanamida 4- (5- (l-Bencil-6, 6 -dimetil -4 , 5, 6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il ) benzamida 4- (5- (l-terc-Butil-6 , 6 -dimetil -4 ,5,6 , 7- tetrahidro- 1H-indazol-3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il) benzamida 3-Etil-5- (5- (l-etil-6, 6 -dimetil -4, 5, 6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol -3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il ) -6 -metilpiridin-2 -ol 5- (5- (l-Etil-6, 6 -dimetil -4, 5,6, 7- tetrahidro- 1H- indazol - 3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) -3-metilpiridin-2-ol 4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 -il) -3 -metilbenzamida 5- (l-Etil-6, 6 -dimetil -4 , 5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol - 3 -il) -3- (3-metilpiridin-4-il) -1,2, 4 -oxadiazol 4- (5- (6, 6 -Dimetil- 1- ( 2 , 2 , 2 - trifluoroetil) -4,5,6,7-tetrahidro-??- indazol -3 -il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) enzamida 2- (4- (5- (l-Etil-6, 6 -dimetil -4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 -il) -2,6-dimetilfenil) etanamina Ácido 3 - (4 - (5 - (l-etil-6, 6 -dimetil -4, 5,6, 7-tetrahidro-1H- indazol- 3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 - il ) -3-metilfenil) propanoico 5- (5-(l-Etil-6, 6 -dimetil -4 , 5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol -3-il)-l,2, 4 -oxadiazol-3- il) -6 -metilpiridin-2 -ol - - 3- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7- tetrahidro- 1H-indazol-3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol - 3 - il ) -3 -metilfenil) propanamida 2- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4 , 5, 6, 7- tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -3 -metilfenil) etanamina 3- (4 -(5- (l-Etil-6, 6 -dimetil -4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1 , 2 , 4 -oxadiazol -3 -il) -2 , 6 -dimetilfenil ) ropan-1-amina 5- (5- (6, 6 -Dimetil -1- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) -4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol - 3 - il) -3-etil-6-metilpiridin-2-ol 6- (5- (l-Etil-6, 6 -dimetil -4 ,5,6, 7 -tetrahidro- lH-indazol -3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -1,2,3, 4 - tetrahidronaftalen- 2-amina 3- (2 , 6 -Dimetil -4- (5- (1,6, 6-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol -3-il) fenil) ropanamida 3- (4- (5- (6, 6 -Dimetil -4, 5,6,7 -tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol- 3-il) -2,6-dimetilfenil) ropanamida Ácido 2 - (6 - (5 - (l-etil-6, 6 -dimetil -4, 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1 , 2 , 4 -oxadiazol -3 - il ) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen- 2- ilamino) etanoico 3- (2 , 6 -Dimetil -4- (5- (1,6, 6-trimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) propan-1- amina 3- (4- (5- (6, 6-Dimetil-4, 5, 6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol- 3 -il) -2,6- - - dimetilfenil) propan-1 -amina 2- (2 , 6-Dimetil-4- (5- (1, 6 , 6-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1, 2 , 4 -oxadiazol -3- il ) fenil) etanamina 2- (4- (5- (6, 6-Dimetil-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 6-dimetilfenil) etanamina Ácido 2- (dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) -2 , 6 -dimetilfenetilamino) etanoico Ácido 2-(3-(4-(5- ( 6 , 6 -dimet il -4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) -2, 6-dimetilfenil) ropilamino) etanoico Ácido 3 - (dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3 -il) -1,2 , 4 -oxadiazol -3- il) -2 , 6 -dimetilfenetilamino) propanoico 5- (5- (1- (Ciclopropilmetil) -6 , 6 -dimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 -il) -3-etil-6-metilpiridin-2 (1H) -ona 3- (2, 6 -Dimetil-4- (5- (1,6, 6-trimetil-4 , 5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) fenil) propano- 1 , 2-diol N- (2, 6 -Dimetil-4- (5- (1,6, 6 -trimetil -4 , 5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol -3- il) fenetil) -2,2,2-trifluoroetanamina 2- (2, 6 -Dimeti 1-4- (5- (1, 6, 6 -trimetil -4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 -il) fenetilamino) etanol Ácido 2- (2, 6-dimetil-4- (5- (1, 6, 6-trimetil-4 , 5, 6, 7 tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3- - - il) fenetilamino) etanoico, Ácido 1- (2, 6-Dimetil-4- (5- (1,6, 6-trimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol -3-il) fenetil) azetidina-3-carboxílico, N- (2- {2, 6-dimetil-4- [5- ( 1 , 6 , 6 -trimet il-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il] fenil }etil) -2 -met ilpropan- 2 - amina ácido 3- {4 - [3 - ( 1-etil -6 , 6 -dimetil-4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol -5 - il] - 3-metilfenil}propanoico [2- (4- {5- [6, 6-dimetil-l- (piridin-3-ilmetil) -4,5,6,7-tetrahidro- 1H- indazol -3- il] -1,2, -oxadiazol -3 -il } -2,6-dimetilfenil) etil] amina N- ({4- [5- ( 1 -etil -6,6 -dimetil- 4, 5,6,7 -tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol -3 - il] - 3 -metilfenil }sulfonil) -beta-alanina 2- {4- [5- (l-etil-6, 6 -dimetil -4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 -il] -2,6-dimetilfenil Jacetamida (2-{3-etil-5-[5- (l-etil-6 , 6 -dimetil -4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro- 1H- indazol- 3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 -il] -6-metilpiridin-2-il } etil ) amina (2 -{2, 6 -dimetil -4- [5- (1 , 6 , 6- trimet il-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro- lH-indazol-3-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-il] fenoxijetil) amina - - 2 - { 2 , 6-dimetil-4- [5- (1,6, 6 -trimet il-4 , 5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] feniljetanol Ácido [1- (2-{2,6-dimetil-4- [5- ( 1 , 6 , 6- trimet il-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro- 1H- indazol-3- il ) -1,2, 4 -oxadiazol - 3 -il] fenil }etil) piperidin-4 - il] acético N- (2- {2, 6-dimetil-4- [5- (1, 6, 6 -trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il] fenil}etil) -L-alanina 3- {4- [5- ( 6,6 -dimeti 1-4, 5, 6, 7 -tetrahidro- 1,2-benzoisoxazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenil }propano-l , 2 -diol 5- (l-etil-6, 6-dimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol-3 -il) -3- (lH-indol-4-il) -1,2 , 4 -oxadiazol ; y ácido - (trifluorometil) -4- (5- (1,6, 6- trimetil 4,5,6, 7 -tetrahidro- lH-indazol-3-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) fenetil) azetidina-3-carboxílico.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden obtener siguiendo el esquema de reacción sintético representado en el esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 1 (III) (?) (I) - - Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar haciendo reaccionar intermedios de fórmula general (II) donde X representa un grupo hidroxi o un átomo de cloro, con intermedios de fórmula (III) en una reacción de una etapa. Esta reacción se realiza en un disolvente tal como DMF, NMP (N-dimetilpirrolidona) o THF, opcionalmente en presencia de uno o más agentes de acoplamiento tales como tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazolo-l-il) -1, 2 , 3, 3-tetramet iluronio (TBTU) , N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etil-carbodiimida (EDC) , diciclohexil carbodiimida (DCC) , 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) , hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' - tetrametiluronio (HBTU) , carbonil diimidazol (CDI) o similar y opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina, base de Hünig, hidruro sódico, carbonato potásico o similar. La temperatura de la reacción está entre 40 y 150°C y se realiza en un reactor convencional.
Un método alternativo para la preparación de compuestos de fórmula (I) puede hacerse siguiendo una síntesis en dos etapas. La primera etapa se realiza mediante intermedios de acoplamiento de fórmula (I) con uno o más agentes de acoplamiento como se ha descrito anteriormente y, después, en una segunda etapa, una ciclación posterior en un disolvente tal como xileno, tolueno, benceno, piridina, DMF, diclorometano, ácido acético, ácido trifluoroacético, a - - temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, opcionalmente en presencia de auxiliares tales como ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido clorhídrico, etc.), bases (por ejemplo, hidruro sódico, acetato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, trietilamina, etc.) , sales de tetralquilamonio o agentes de eliminación de agua tales como cloruro de oxalilo, un anhídrido de ácido carboxílico, tricloruro de fosforilo (P0C13) , fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) , tamices moleculares, etc.
En el caso particular en el que A es un átomo de azufre, se debe utilizar en la etapa de ciclación un reactivo tiation tal como agente de Laweson (2 , 4-bis (4-metoxifenil) -1 , 3 , 2 , 4 -ditiadifosfetan-2 , 4 -disulfuro) o P4S10. se utiliza un disolvente tal como tolueno, xileno o benceno a un intervalo de temperatura de temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente.
Como alternativa, pueden prepararse compuestos de fórmula general (I) como se muestra en el esquema de reacción 2, Esquema de reacción 2 - - La reacción se realiza haciendo reaccionar intermedios de fórmula general (IV) con intermedios de fórmula general (V) siguiendo los mismos procedimientos sintéticos descritos anteriormente en el esquema de reacción (I) Pueden prepararse intermedios de fórmula general (III) y (IV) siguiendo los esquemas de reacción sintéticos representados en el esquema de reacción 3.
Esquema de reacción 3 C—B (VI) (V) (III) Pueden obtenerse intermedios de fórmula (III) y (IV) a partir de los intermedios correspondientes de fórmula (VI) y (VII) , respectivamente, donde Y representa -CN, -COOH, -COCI o -COOR'. La síntesis se realiza haciendo reaccionar intermedios de fórmula (VI) o (VII) , con hidroxilamina o hidrazina o cualquier sal de las mismas como intermedios de fórmula (V) , respectivamente, en un disolvente tal como THF, metanol, etanol o piridina, opcionalmente en presencia de una base tal .como bicarbonato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, trietilamina o etóxido sódico, y a una temperatura - - que varía de la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente. Esta reacción puede realizarse opcionalmente en presencia de un agente de acoplamiento tal como tetrafluoroborato de 2 - ( lH-benzotriazolo-1- il ) -1 , 2 , 3 , 3 - tetrametiluronio, N- (3-dimetilaminopropil) -N1 -etil- carbodiimida, diciclohexil carbodiimida o 1- hidroxibenzotriazol .
En el caso particular de compuestos de fórmula general (I) donde A y B son nitrógeno y C es un oxígeno, pueden prepararse compuestos de fórmula general (la) siguiendo el esquema de reacción sintético representado en el esquema de reacción 4.
Esquema de reacción 4 Los compuestos de fórmula general (la) pueden prepararse por condensación de los derivados de ácido tetrahidroindazolo- 3 -carboxílico o ácido tetrahidroisoxazolo- 3 -carboxí1 ico de fórmula (lia) con el derivado de carboximidamida correspondiente de fórmula (Illa) en un disolvente tal como DMF, NMP o THF, en presencia de uno o más agentes de acoplamiento tales como tetrafluoroborato de 2 - ( lH-benzotriazolo- 1 - il ) - 1 , 2 , 3 , 3 - - - tetrametiluronio, N- (3 -dimetilaminopropil) -?' -etil-carbodiimida , diciclohexil carbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol , hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol -1-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio o carbonil diimidazol y opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina, base de Hünig, hidruro sódico o carbonato potásico, a una temperatura comprendida entre 40 y 150°C y en un reactor convencional.
Puede realizarse un método sintético alternativo acoplando en primer lugar intermedios de fórmula (lia) como se ha descrito anteriormente, y después por ciclación en un disolvente tal como xileno, tolueno, benceno, piridina, dimetilformamida, dielorómetaño, ácido acético o ácido tri luoroacético, a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, opcionalmente en presencia de auxiliares tales como ácido (por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido clorhídrico, etc.), bases (por ejemplo, hidruro sódico, acetato sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, trietilamina, etc.), sales de tetralquilamonio o agentes de eliminación de agua (por ejemplo, cloruro de oxalilo, un anhídrido de ácido carboxílico, tricloruro de fosforilo, fluoruro de tetrabutilamonio, tamices moleculares, etc.) Pueden prepararse compuestos, de fórmula general (Ha) siguiendo el esquema de reacción sintético representado en el - - esquema de reacción 5.
Esquema de reacción 5 Pueden prepararse intermedios de fórmula general (IX) por reacción de los derivados de cetona comerciales correspondientes de fórmula (VIII) con oxalato de dietilo en un medio básico tal como etóxido sódico en un disolvente prótico tal como etanol y a una temperatura comprendida entre 20°C y el punto de ebullición del disolvente. Las cetonas de fórmula general (VIII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse usando métodos sintéticos conocidos en la técnica .
Pueden prepararse intermedios de fórmula general (X) por condensación de los intermedios de fórmula (IX) con la hidrazina o hidroxilamina correspondiente en un medio básico tal como trietilamina y en un disolvente prótico tal como etanol a una temperatura comprendida entre 20 °C y el punto de ebullición del disolvente.
La hidrólisis de los derivados de éster etílico de fórmula (X) en condiciones básicas con una base tal como hidróxido sódico acuoso o hidróxido de litio en un disolvente tal "como metanol , etanol o THF o una mezcla de ellos a una temperatura comprendida entre 20 y 80°C o en condiciones - - ácidas con un ácido tal como HCl y un disolvente tal como agua o etanol o una mezcla de ellos a una temperatura comprendida entre 20 y 80 °C da los intermedios ácidos de fórmula (lia) .
Pueden prepararse intermedios de fórmula general (Illa) siguiendo el esquema de reacción sintético representado en el esquema de reacción 6.
Esquema de reacción 6 ™ (XU) (Illa) Pueden obtenerse intermedios de fórmula (Illa) por reacción de hidrocloruro de hidroxilamina o cualquiera de sus sales con el nitrilo correspondiente (XII) en un medio básico tal como bicarbonato sódico o trietilamina en un disolvente tal como THF, metanol o etanol y a una temperatura de 40 a 100°C. Si el derivado de cianoarilo de fórmula (XII) no está disponible en el mercado, puede obtenerse a partir del derivado correspondiente de fórmula (XI) donde X representa un bromuro o un triflato. por reacción con una fuente de un cianuro tal como cianuro de cobre (I) , en un disolvente con un punto de ebullición elevado tal como N-metilpirrrolidina , dimetilformamida o dimetilsulfóxido a una temperatura comprendida entre 150-200°C. Como alternativa, puede usarse dicianocinc con un catalizador de paladio tal como - - tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) en un disolvente con un punto de ebullición elevado, en un reactor convencional o un reactor de microondas.
En el caso particular en el que Ri representa un grupo de fórmula: donde Rc es - ( CH2 ) 2C00R 1 , pueden obtenerse intermedios de fórmula (Illb) siguiendo la ruta sintética mostrada en el esquema de reacción 7 .
Esquema de reacción 7 Una reacción de Heck del precursor correspondiente (XIII) , donde X representa triflato, bromo o yodo, que se conocen o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos, con acrilato produce el intermedio de fórmula (XIV) . La reacción de estos intermedios con hidroxilamina como se ha descrito anteriormente seguido de una - - hidrogenación catalítica, da intermedios de fórmula general (Illb) .
En el caso particular en el que RC es un grupo - (CH2) (0- ÍJ- 'R'1 o un grupo - (CH2) (0-4) -CONR ' R 11 , pueden obtenerse compuestos de fórmula (Id) , (le) y (If ) a partir de compuestos de fórmula general (Ib) en la que RC es un grupo - (CH2) (0-4) -C00R1 siguiendo la ruta sintética mostrada en el esquema de reacción 8.
Esquema de reacción 8 A partir de los compuestos de fórmula (Ib) , pueden prepararse los derivados de ácido correspondientes por hidrólisis básica en un disolvente prótico tal como metanol, etanol o agua con una base tal como hidróxido de litio o hidróxido sódico o por hidrólisis ácida en ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o dioxano/HCl, produciendo de esta manera compuestos de fórmula (Ic) - - Pueden prepararse derivados de amidas de fórmula (Id) haciendo reaccionar compuestos de fórmula (Ic) con amoniaco, una amina o un aminoácido de fórmula general HNR'R' 1 en presencia de un agente activante tal como N-(3-dimetilaminopropil) - ' -etil-carbodiimida (EDC) , diciclohexil carbodiimida (DCC) , 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) , hexafluorofosfato de (benzotriazol - 1- iloxi ) -tris- (dimetilamino) -fosfonio (BOP) o cloruro del ácido bis- (2-oxo-3 -oxazolidinil ) -fosfónico (BOP-Cl) , en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida , diclorometano o acetonitrilo .
La reducción de amidas primarias de fórmula general (Id) donde R'=R' 1 =H con complejo de borano-sulfuro de metilo en un disolvente tal como tetrahidrofurano, produce la amina primaria correspondiente de fórmula general (If ) .
Además, pueden prepararse aminas primarias de fórmula general (le) por transposición de Curtius de los derivados de ácido de fórmula general (Ic) usando una azida tal como azida sódica, difenilfosforil azida (DPPA) , etc, en medios ácidos tales como ácido sulfúrico o medios básicos tales como trietilamina, en un disolvente tal como tolueno, cloroformo, THF, etc. o en un disolvente prótico tal como terc-butanol o alcohol bencílico para producir la amina protegida con terc-butilcarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo (CBZ o Z) y posteriormente desprotección como se conoce en la técnica.
- - Pueden obtenerse compuestos generales de fórmula ( siguiendo la ruta sintética mostrada en el esquema reacción 9.
Esquema de reacción 9 Los compuestos de fórmula general (Ih) pueden prepararse por aminación reductora de los derivados de aldehido de fórmula general (XVII) con la amina o aminoácido correspondiente en medios ácidos tales como ácido acético, en un disolvente prótico tal como metanol o etanol y con un agente reductor tal como borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico a una temperatura de 0°C al punto de ebullición del disolvente.
Pueden obtenerse intermedios de fórmula (XVII) por oxidación de dioles de fórmula general (Ig) con un reactivo de oxidación tal como peryodato sódico, perclorato sódico, peryodato potásico, etc. en un disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, éter, opcionalmente con - - presencia de agua.
Pueden prepararse derivados de diol de fórmula general (Ig) por oxidación de los derivados de alilo de fórmula general (XVI) utilizando una cantidad catalítica de un agente oxidante tal como tetróxido de osmio y un co-oxidante tal como N-óxido de N-methylmorfolina , en un disolvente tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, éter o acetona, opcionalmente con presencia de agua.
Pueden prepararse derivados de alilo de fórmula general (XVI) por condensación de la carboximidamida correspondiente de fórmula (lile) con el ácido correspondiente de fórmula (lia) como se describe en el esquema de reacción 10.
Esquema de reacción 10 Pueden obtenerse intermedios de fórmula (lile) por reacción de Stille convencional del precursor correspondiente (XIII) donde X representa triflato, bromo o yodo, usando un alilestannano y un catalizador tal como tetraquis (trifenilfosfina) -paladio (0) , acetato de paladio, cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) o tris (dibencilidenoacetona) -dipaladio (0), en un disolvente tal como dimetilformamida o acetonitrilo y posterior reacción - - con hidroxilamina como se ha descrito anteriormente.
Pueden obtenerse compuestos generales de fórmula ( siguiendo la ruta sintética mostrada en el esquema reacción 11.
Esquema de reacción 11 Los compuestos de fórmula general (Ii) pueden prepararse por condensación del derivado de tetrahidroindazolo-3 - carboximidamida o tetrahidroisoxazolo- 3 - carboximidamida de fórmula (XVIII) con los derivados de ácido carboxílico correspondientes de fórmula (XIX) siguiendo el mismo procedimiento sintético descrito para la preparación de compuestos de fórmula general (la) .
Los intermedios de fórmula general (XIX) están disponibles en el mercado o pueden obtenerse siguiendo los métodos sintéticos convencionales ya conocidos en la técnica.
Pueden prepararse compuestos de fórmula general (XVIII) siguiendo el esquema de reacción sintético representado en el esquema de reacción 12.
- - Esguema de reacción 12 Pueden prepararse intermedios de fórmula general (XX) a partir de intermedios de fórmula general (II) por reacción con un agente de acoplamiento tal como N-(3-dimetilaminopropil ) -N1 -etil -carbodiimida (EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) como un catalizador y amoniaco acuoso al 32% en un disolvente tal como dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 20 y el punto de ebullición del disolvente en un reactor convencional.
Pueden prepararse intermedios de fórmula general (XXI) a partir de intermedios de fórmula general (XX) por reacción con tricloruro de fosforilo en piridina a una temperatura comprendida entre 0°C y 25 °C.
Pueden prepararse intermedios de fórmula general (XVIII) a partir de compuestos de fórmula general (XXI) - - siguiendo el mismo procedimiento sintético descrito para la preparación de intermedios de fórmula general (Illa) Los compuestos generales de fórmula (Ij) se pueden obtener siguiendo la ruta de síntesis indicada en el esquema de reacción 13.
Esquema de reacción 13 Los compuestos de fórmula general (Ij) se pueden - - preparar por aminación reductora de los derivados aldehídicos de fórmula general (XXII) con la amina o el aminoácido correspondiente en un medio ácido tal como ácido acético, en un disolvente prótico tal como metanol o etanol y con un agente reductor tal como borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio a una temperatura de 0°C al punto de ebullición del disolvente. Como alternativa al medio ácido se puede usar un ácido de Lewis tal como cloruro de zinc.
Los intermedios de fórmula (XXII) se pueden obtener por escisión oxidante de derivados alílicos de fórmula general (XXIII) usando una cantidad catalítica de un agente oxidante tal como tetróxido de osmio y un agente oxidante conjunto tal como N-óxido de N-metilmorfolina seguida por la adición de peryodato de sodio en una mezcla de disolventes tales como metanol, acetonitrilo, acetona y agua a una temperatura de 0°C al punto de ebullición de la mezcla. Esta escisión también se puede realizar por ozonolisis. Así, se burbujea ozono a través de una solución de un compuesto de fórmula general (XXII) en un disolvente tal como diclorometano a -78 °C seguida por la adición de un agente reductor tal como trifenilfosfina, tiourea, zinc en polvo o sulfuro de dimetilo. Después se puede añadir un disolvente conjunto tal como metanol a la mezcla de reacción y la reacción se efectúa a temperatura ambiente .
- - Los intermedios de fórmula (XXIII) pueden obtenerse por reacción de Stille convencional del precursor correspondiente (XIV) donde X representa triflato, bromo o yodo, usando un alilestannano y un catalizador tal como tetraquis (trifenilfosfina) -paladio ( 0) , acetato de paladio, cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) o tris (dibencilidenoacetona) -dipaladio (0), en un disolvente tal como dimetilformamida o acetonitrilo y posterior reacción con hidroxilamina como se ha descrito anteriormente.
Alternativamente, los compuestos de fórmula general (XXIII) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (XXV) por hidrólisis ya sea en medio ácido o básico. Los compuestos de fórmula general (XXV) se pueden obtener a partir de compuestos de fórmula general (XXVI) por reacción con etoxietino y borano en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio (II) y una fosf ina tal como trifenilfosfina . La reacción se puede efectuar en presencia de una base tal como hidróxido de sodio y en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dioxano o DMF desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente.
Los intermedios de fórmula general (XXIV) se pueden obtener a partir de fenoles de fórmula general (XXVI) por varios procedimientos alternativos. En el caso en el que X es un triflato la reacción se efectúa mediante el uso de un - - agente triflante tal como anhídrido tríflico o N-fenilfluorometanosulfonimida . En el caso particular en el que X es cloro o bromo, la reacción se puede efectuar usando POCI3, POCI3/PCI5 o POBr3/PBr3. compuestos de fórmula general (XXVI) pueden prepararse por desmetilación del correspondiente compuesto de fórmula general (XXVII) usando BBr3 o AlBr3 o BF3 o yodotrimetilsilano como agente desmetilante en un disolvente tal como diclorometano o 1 , 2-dicloroetano, cloroformo a una temperatura entre 0 y 60°C. Alternativamente, los compuestos de fórmula general (XXVI) pueden prepararse por desmetilación usando HBr en ácido acético como disolvente.
Finalmente, los compuestos de fórmula general (XXVII) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos generales descritos en las esquema de reacción 1 y 2 para los compuestos de fórmula general (I) .
Los compuestos de fórmula general (Ik) se pueden obtener como se indica en el esquema de reacción 1 .
Esquema de reacción 14 Los compuestos de fórmula (Ik) se pueden obtener por - - reacción de compuestos de fórmula general (XXVI) con el correspondiente agente alquilante en un medio básico tal como hidruro de sodio en un disolvente tal como THF o DMF a una temperatura de 0 a 150°C. Alternativamente, la funcionalidad fenólica de (XXVI) se puede acoplar a derivados alcohólicos adecuados usando un procedimiento de acoplamiento de Mitsunobu (Mitsunobu, O., Synthesis 1 (1981)). Las condiciones de acoplamiento preferidas incluyen el uso de una trialquilfosfina o triarilfosfina, tal como tri-n-butilfosfina o trifenilfosfina, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o diclorometano, y un reactivo azodicarbonílico, tal como azodicarboxilato de dietilo o 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina .
Los compuestos de fórmula general (Im) en los que A es o bien un grupo carboxi o un grupo amino también se pueden obtener como se indica en el esquema de reacción 15. La alquilación de compuestos de fórmula general (In) con el correspondiente agente alquilante de fórmula (XXVIII) en donde X es un átomo de halógeno tal como cloro, bromo, yodo o un sulfonato tal como mesilato, tosilato o triflato en un medio básico tal como hidruro de sodio, carbonato de cesio o carbonato de potasio en un disolvente tal como THF o DMF a una temperatura de 0 a 150 °C. Se pueden usar microondas como fuente alternativa de calor. Los compuestos de fórmula general (In) se pueden obtener a su vez de acuerdo con los - - procedimientos generales representados en las esquema reacción 1 y 2.
Esquema de reacción 15 Finalmente, el caso particular en el que A, B y C son nitrógeno, compuestos de fórmula general (lo) se pueden obtener como se indica en el esquema de reacción 16.
Esquema de reacción 16 NC R, (Vía) La condensación de compuestos de fórmula general (IVa) con etilimidatos de fórmula general (XXIX) se efectúa en un disolvente tal como etanol en presencia de tamiz molecular y una base tal como trietilamina a una temperatura de temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente. Los compuestos de fórmula general (XXIX) se pueden obtener a - - partir de derivados nitrilo de fórmula general (Vía) por reacción en etanol bajo catálisis ácida (HCl) .
Los compuestos de partida están disponibles en el mercado o pueden obtenerse siguiendo métodos sintéticos convencionales ya conocidos en la técnica.
Dependiendo de la naturaleza de las funcionalidades presentes en Ri y en los restos Ra a Ra, estas funcionalidades pueden requerir protección temporal. En la técnica se conocen grupos protectores apropiados e incluyen, por ejemplo, un terc-butilo o etilo o metilo para proteger un ácido, un terc-butiloxicarbonilo (BOC) para proteger una amina, etc. Estos grupos protectores pueden emplearse de acuerdo con la metodología convencional (por ejemplo, T.W. Greene, P. G. M. uts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, iley New York, 1991) .
Las síntesis de los compuestos de la invención se ilustra por los siguientes Ejemplos (1 a 203) incluyendo Ejemplos de Preparación (1 a 349) que no limitan el alcance de la invención de ningún modo.
Los Espectros de Resonancia Magnética Nuclear de 1H se registraron en un espectrómetro Mercury 200. Los espectros de masas de baja resolución (m/z) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZMD usando ionización ESI. Las separaciones cromatográficas se obtuvieron usando un sistema Waters 2690 equipado con una columna Symmetry C18 - - (2,1 x 50 mm, 3,5 µ?) para los métodos A y B y una columna Symmetry C18 (2,1 x 100 mm, 3,5 µ?) para el método C. La fase móvil era ácido fórmico (0,4 mi), amoniaco (0,1 mi), metanol (500 mi) y acetonitrilo (500 mi) (B) y ácido fórmico (0,46 mi), amoniaco (0,115 mi) y agua (1000 mi) (A), en la tabla siguiente se especifican los gradientes para cada método usado. El tiempo de re-equilibrio entre dos inyecciones fue de 1 min. El caudal fue 0,8 ml/min para el método A y 0,4 ml/min para los métodos B, C y D. El volumen de inyección fue 5 microlitros para los métodos A, B y D, y de 3 microlitros para el método C. Los cromatogramas obtenidos por detección con serie de diodos se recogieron a 210 nm.
Método de Purificación General : El sólido se disolvió en DMSO/MeOH, se inyectó en una columna de sílice C18 Biotage (40M, 25M o 25S dependiendo de la cantidad en bruto) y se eluyó en el sistema de purificación automático SP1® de Biotage. El gradiente usado fue - - ¾0/Acetonitrilo/MeOH (1:1) (0,1% v/v de HCOO H4 en ambas fases) de 0% a 100% de acetonitrilo/MeOH (1:1) en 80 volúmenes de columna. Se recogieron las fracciones apropiadas y el disolvente orgánico se evaporó a presión reducida o se liofilizó.
MÉTODOS SINTÉTICOS GENERALES: Método General 1: Una mezcla del benzonitrilo correspondiente (39,2 mmol) en metanol (50 mi), hidrocloruro de hidroxilamina (5,45 g, 78,4 mmol) y bicarbonato sódico (13,17 g, 156,8 mmol) se agitó a 75°C durante 6 h. La mezcla se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad para producir el compuesto del título (75-100% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Método General 2 : Una mezcla del derivado de ácido correspondiente (1,13 mmol), EDC (1,13 mmol) y HOBt (1,13 mmol) en DMF (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se añadió la bencimidamida correspondiente (1,13 mmol) y la mezcla se agitó a 140 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo básico/agua y el sólido formado se filtró, se lavó con agua y se secó en una estufa de vacío para dar el compuesto deseado (rendimiento = 10-90%) en forma de un sólido de color blanco.
Método General 3 : A una mezcla del éster metílico o etílico - - correspondiente (0,67 mmol) en metanol o etanol (3 mi) se le añadió respectivamente una solución 2 M de NaOH acuoso (12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante una noche. El disolvente orgánico se evaporó, se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El valor del pH de la capa acuosa se ajustó a 5-6 y el sólido formado se filtró y se secó en la estufa de vacío. El compuesto deseado (60-95% de rendimiento) se obtuvo en forma de un sólido de color blanco .
Método General 4: Una mezcla del éster terc-butílico correspondiente (0,56 mmol) en HC1 4 M en dioxano (3,5 mi) se agitó a ta durante una noche. El disolvente se evaporó y el sólido obtenido se lavó dos veces con éter diisopropílico . El sólido se secó en la estufa de vacío para producir (70-95% de rendimiento) del compuesto deseado.
Método General 5 : Una mezcla del ácido correspondiente (0,46 mmol), EDC (133 mg, 0,69 mmol), HOBt (94 mg, 0,69 mmol) y una solución al 32% de amoniaco acuoso (85 µ?, 0,69 mmol) en DMF (6,5 mi) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, se añadieron acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó, se lavó con NaHC03 al 4%, agua y salmuera y se secó para dar el compuesto del título (5-77% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
- - Método General 6 : Una mezcla del derivado de ácido correspondiente (0,77 mmol) , DPPA (189 µ? , 0,88 mmol) y trietilamina (235µ1, 0,51 mmol) en terc-butanol (4 mi) se agitó a 100 °C durante una noche. Se añadió acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con NaHC03 al 4% . y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en HCl 4 M en dioxano (10 mi) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó de acuerdo con el Método de Purificación General. El sólido obtenido se disolvió de nuevo en HCl 4 M en dioxano y se agitó durante 2 h a ta. Después, el disolvente se concentró y el producto cristalizó en éter dietílico. El compuesto del título se obtuvo (5-40% de rendimiento) en forma de la sal hidrocloruro .
Método General 7 : A una solución de la amida correspondiente (75 mg( 0,18 mmol) en tetrahidrofurano (4 mi) se le añadió gota a gota BH3 · SMe2 (107µ1, 0,21 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 65 °C. El disolvente se concentró y se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHC03 al 4% y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó de acuerdo con el Método de Purificación General. El sólido obtenido se disolvió de nuevo en HCl 5 N en dioxano y se agitó durante 2 h a ta. Después, el disolvente se - - concentró y el producto se cristalizó en éter dietílico. El compuesto del título se obtuvo (20-65% de rendimiento) en forma de la sal hidrocloruro.
Método General 8 : A una solución del aldehido correspondiente (200 mg, 0,46 mmol) en metanol (10 mi) se le añadieron la amina correspondiente (44 µ? , 0,55) y ácido acético (236 µ? , 4,14 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, se añadió NaBH3CN (15 mg, 0,23 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. El disolvente se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó de acuerdo con el Método de Purificación General para dar el compuesto deseado (25-85% de rendimiento) .
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN Preparación 1 (Z) -N1 -Hidroxi-4- (hidroximetil) bencimidamida obtuvo a partir de 4 - (hidroximetil) benzonitril - - (100% de rendimiento) siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 167 (M+l)+ Tiempo de retención: 0,68 min (Método B) Preparación 2 (E) -N' -Hidroxi-4-sulfamoilbencimidamida Se obtuvo (100% de rendimiento) a partir de 4-cianobencenosulfonamida siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 216 (M+l)+ Tiempo de retención: 0,70 min (Método B) XH RM (200 MHz, DMS0-D6) d ppm 5,9 (s, 2 H) 7,8 (s, 4 H) .
Preparación 3 3- (4- (4-Cianofenil) iperazin-l-il) ropanoato de etilo A una solución de 4 - (piperaz in- 1 - il ) benzonitrilo (3 g, 16,02 mmol) en acetonitrilo anhidro (40 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió Yb(0Tf)3 (0,2 g, 0,32 mmol) y después acrilato de etilo (3,49 mi, 32,04 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por - - filtración y el filtrado se concentró y se cromatograf ió para proporcionar el compuesto del título (86% de rendimiento) en forma de un sólido.
LRMS: m/z 288 (M+l)+ Tiempo de retención: 3,60 min (Método B) JH RMN (200 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1,3 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 2,6 (m, 6 H) 2,8 (t, J = 7,0 Hz, 2 H) 3,3 (m, 4 H) 4,2 (c, J = 7,0 Hz, 2 H) 6,8 (d, J" = 8,6 Hz, 2 H) 7,5 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) Preparación 4 3- (4- (4- (?' -Hidroxicarbamimidoil) fenil) piperazin-1-iDpropanoato de (Z) -etilo Se obtuvo (37% de rendimiento) a partir de la Preparación 3 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 321 (M+l)+ Tiempo de retención: 0,58 min (Método B) ? RMN (200 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 1,2 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 2,5 (m, 8 H) 2,6 (t, J = 6,4 Hz, 2 H) 3,1 (m, 2 H) 4,1 (c, J = 7,3 Hz, 2 H) 5,6 (s, 2 H) 6,9 (d, J = 9,0 Hz, 2 H) 7,5 (d, J = 9,0 Hz, 2 H) 8,3 (s, 1 H) .
- - Preparación 5 Trifluorometanosulfonato de 4-ciano-2, 6-dimetilfenilo A una suspensión de -hidroxi-3 , 5 -dimetilbenzonitrilo (5,10 g, 34,65 mmol) en DCM (100 mi) se le añadió trietilamina (7,25 mi, 52,02 mmol). A la solución obtenida se le añadió 1 , 1 , 1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil) metansulfonamida (14,9 g, 41,7 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió más cantidad de DCM y después se lavó con NaOH 0,5 N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir 11,8 g del compuesto deseado en forma de un sólido (rendimiento = 100%) .
LRMS : sin señal Tiempo de retención: 6,90 min (Método B) Preparación 6 3- (4-Ciano-2, 6-dimetilfenil) acrilato de (E) -metilo - - A una mezcla de la Preparación 5 (6,07 g, 21,74 mmol), acrilato de metilo (5,87 mi, 65,18 mmol), 1,3- bis - (difenilfosfino) propano (0,45 g, 1,09 mmol) y trietilamina (6,06 mi, 43,48 mmol) en DMF (30 mi) se le añadió acetato de paladio (0,25 g, 1,11 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 110°C. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre agua y se extrajo dos veces con éter dietílico. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se obtuvo un aceite de color pardo (68% de rendimiento) como el compuesto deseado.
LRMS : sin señal Tiempo de retención: 6,13 min (Método B) Preparación 7 3- (4- ( (Z) -N ' -Hidroxicarbamimidoi 1 ) -2,6- dimetilf enil) acrilato de (E) -metilo Se obtuvo (75% de rendimiento) a partir de 3-(4- ciano-2 , 6-dimetilfenil) acrilato de (E) -metilo siguiendo - - el Método General 1.
LRMS : m/z 249 (M+l)+ Tiempo de retención: 3,88 min (Método Preparación 8 3 - ( 4 - (N 1 - Hidroxicarbamimidoi 1 ) -2,6- dimetilf enil ) propanoato de (E) -metilo La Preparación 7 (1,1 g, 4,43 mmol) se disolvió en metanol (35 mi) y se añadió acetato sódico (0,55 g, 6,70 mmol) . Finalmente, se añadió cloruro de paladio (0,16 g, 0,90 mmol) y la mezcla se hidrogenó a 103,42 kPa (15 psi) durante 5 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir un aceite (82% de rendimiento) como el compuesto deseado.
LRMS: m/z 251 (M+l)+ Tiempo de retención: 3,64 min (Método B) - - Preparación 3 - (4-Ciano-2 , 6 - dime t i 1 f en i 1 ) acrilato de (E) -tere-butilo Se obtuvo (64%) a partir de la Preparación 5 y acrilato de tere-butilo siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 6.
LRMS: m/z 258 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,18 min (Método B) Preparación 10 3- (4- ( (E) -N' -Hidroxicarbamimidoil) -2,6-dimetilfenil) acrilato de (E) -tere-butilo Se obtuvo (76%) a partir de la Preparación 9 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 291 (M+l)+ - - Tiempo de retención: 4,89 min (Método B) Preparación 11 3- (4- (N1 -Hidroxicarbamimidoil) -2, 6-dimetilfenil) ropanoato de (E) - tere-butilo Obtenido (77%) a partir de la Preparación 10 siguiendo procedimiento experimental descrito para la Preparación 8.
LRMS: m/z 293 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,66 min (Método B) Preparación 12 2 - (4 , 4 -Dimetil-2 -oxociclohexil) -2 -oxoacetato de etilo A etanol (500 mi) se le añadió lentamente sodio (8,47 g, 0,37 mol), después se añadió 3 , 3-dimetilciclohexanona (15,5 g, 0,12 mol) en etanol (200 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Finalmente, se añadió oxalato de dietilo (16,65 mi, 0,12 mol) en etanol (100 mi) y la mezcla se agitó durante una noche a ta. El disolvente se concentró y el producto en bruto se disolvió de nuevo en agua - - y diclorometano . Se añadió una solución 5 N de HCl hasta que se alcanzó un valor de pH ácido y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con más cantidad de DCM y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. Se obtuvo un aceite (19,16 g) que contenía el compuesto deseado y el compuesto deseado en la forma ácida. La mezcla se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. Rendimiento = 69% LRMS: m/z 227 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,50 min (Método B) Preparación 13 l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazolo-3-carboxilato de etilo A una suspensión de sal del ácido oxálico de etilhidrazina (17,8 g, 0,12 mol) en etanol (200 mi) se le añadió trietilamina (18 mi, 0,13 mol). Se obtuvo una solución y se vertió sobre el producto en bruto de la Preparación 12 en etanol (300 mi) . La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h y después el disolvente se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo/agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se - - concentró. Se obtuvo un aceite (20,5 g) que contenía una mezcla del compuesto deseado y el compuesto deseado en la forma ácida. La mezcla se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. Rendimiento = 82% LRMS: m/z 251 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,59 min (Método B) Preparación 14 Ácido l-etil-6, 6 -dimetil-4 , 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazolo-3 -carboxílico Se obtuvo (86% de rendimiento) a partir de la Preparación 13 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 223 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,66 min (Método B) ?? RM (200 MHz , DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,2 (t, J = 7,2 Hz, 2 H) 1,4 (t, J = 6,2 Hz , 2 H) 2,3 (s, 2 H) 2,6 (t, J" = 6,2 Hz, 2 H) 4,0 (c, J = 7,0 Hz , 2 H) .
Preparación 15 6 , 6 -Dimetil-4 , 5,6, 7- tetrahidro-2H-indazolo-3 -carboxilato de etilo - - Se obtuvo (90% de rendimiento) a partir de la Preparación 12 e hidrazina hidrato siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 13.
LRMS: m/z 223 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,13 min (Método B) Preparación 16 Ácido 6 , 6 -dimetil-4 , 5,6, 7 - tetrahidro-2H-indazolo-3 -carboxílico Se obtuvo (95% de rendimiento) a partir de la Preparación 15 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 195 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,23 min (Método B) Preparación 17 1,6, 6-Trimetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazolo-3-carboxilato de etilo Se obtuvo (71% de rendimiento) a partir de la Preparación 12 y metil hidrazina siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 13.
- - LRMS: m/z 237 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,39 min (Método B) Preparación 18 Ácido 1,6,6- trimetil-4 , 5,6,7- tetrahidro- 1H- indazolo- 3 carboxílico Se obtuvo (95% de rendimiento) a partir Preparación 17 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 209 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,35 min (Método B) Preparación 19 4 -[ (Z) -Amino (hidroxiimino) metil] benzoato de etil Se obtuvo (80% de rendimiento) a partir de 4-c i anobenz oa t o de etilo siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 209 (M+l)+ Tiempo de retención: 3,65 min (Método B) K RMN (300 MHz, DMSO-d6 ) . d . ppm 1,37 (t, J" = 7,00 Hz, 3 H) 4,36 (c, J" = 6,96 Hz, 2 H) 5,99 (s, 2 H) 7,86 (d, 2 H) 7,99 (d, J = 8,51 Hz, 2 H) 9,95 (s, 1 H) - - Preparación 20 4- [5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro- lH-indazol- 3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il]benzoato de etilo Se obtuvo (45% de rendimiento) a partir de la Preparación 19 y la Preparación 14 siguiendo el Método .|Q General 2.
LRMS: m/z 395 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,85 min (Método B) XH RMN (300 MHz , CLOROFORMO-d) . d. ppm 1,07 (s, 6 H) 1,44 (m, 6 H) 1,63 (t, J = 6,32 Hz, 2 H) 2,42 (s, 2 H) 2,91 (t, J 15 = 6,18 Hz, 2 H) 4,17 (t, J = 7,14 Hz, 2 H) 4,40 (m, 2 H) 8,16 (d, J = 8,24 Hz, 2 H) 8,27 (m, 2 H) Preparación 21 4- {4- [5- (l-Etil-6, 6 -dimetil- 4, 5, 6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol-3 -il) -1, 2,4-oxadiazol-3-il] fenil}piperazina-l-or¡ carboxilato de tere-butilo 25 - - Se obtuvo (5% de rendimiento) a partir de la Preparación 22 y la Preparación 14 siguiendo el Método General 2.
LRMS : m/z 507 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,88 min (Método B) H RMN (300 MHz , CDC13) d ppm : 1,07 (s, 6H) , 1,44-1,47 (t, 3H) , 1,49 (s, 9H) , 1 , 61 - 1 , 66 (m, 2H) , 2,40 (s, 2H) , 2,88-2,92 (m, 2H) , 3,58-3,62 (m, 4H) , 3,26-3,29 (m, 4H), 4,14-4,21 (c, 2H) , 6,95-6,98 (d, 2H) , 8,09-8,12 (m, 2H) .
Preparación 22 4-{4- [ (Z) - Amino (hidroxiimino) metil] f enil }piperaz ina - 1 -carboxilato de tere-butilo Se obtuvo (73% de rendimiento) a partir de la Preparación 23 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 321 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,23 min (Método B) ? RMN (300 MHz, CDCl3) d ppm: 1,50 (s, 9H) , 3,11-3,27 (m, 4H), 3,52-3,64 (m, 4H) , 4,76-4,82 (m, 2H) , 6,89-6,92 (m, 2H) , 7,52 -7,55 (m, 2H) .
- - Preparación 23 4 - (4 -cianofenil) iperazina- 1 -carboxilato de tere-butilo Se disolvió 4 - (piperaz in- 1 - i 1 ) benzoni t r i lo (0,7 g, 3,74 mmol) en una mezcla de dioxano/agua (15 ml/7 mi) , después se añadió una solución 1 N de NaOH (5,2 mi) y finalmente BOC20 (0,82 g, 3,78 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se concentró, el residuo se disolvió de nuevo en agua y el valor del pH se ajustó a 7 mediante la adición de HCl 2 N. La capa acuosa se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar 1 g del compuesto deseado (rendimiento = 93%) en forma de un sólido de color blanco .
LRMS : m/z 288 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,33 min (Método B) XH RMN (300 MHz, CDC13) d ppm : 1,49 (s, 9H) , 3,33 -3,35 (m, 2H) , 3,57-3,59 (m, 2H), 6,84-6,87 (m, 2H) , 7,50-7,53 (m, 2H).
- - Preparación 24 {4- [5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il] fenil}acetato de etilo Se obtuvo (40% de rendimiento) a partir de la Preparación 25 y la Preparación 14 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 409 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,60 min (Método B) XH RMN (300 MHz , CLOROFORMO-d) . d. ppm 1,08 (s, 6 H) 1,25 (m, 3 H) 1,45 (m, 3 H) 1,6 (m, 2 H) 2,41 (s, 2 H) 2,91 (t, J = 6,32 Hz, 2 H) 3,67 (m, 2 H) 4,13 - 4,24 (m, 4 H) 7,42 (d, J = 8,24 Hz, 2 H) 8,19 (d, J = 8,24 Hz, 2 H) Preparación 25 { - [ (Z) -Amino (hidroxiimino) metil] £enil}acetato de etilo Se obtuvo (95% de rendimiento) a partir de la Preparación 26 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 223 (M+l)+ - - Tiempo de retención: 3,82 min (Método B) ¾ RM (300 MHz, CLOROFORMO-d) .6.ppm 1,26 (t, 3 H) 3,64 (s, 2 H) 4,16 (c, 2 H) 4,90 (s, 2 H) 7,33 (d, J= 8,51 Hz, 2 H) 7,60 (m, 2 H) Preparación 26 (4-Cianofenil) acetato de etilo Se disolvió ácido 2- (4-cianofenil) acético (1 g, 6,21 mmol) en una solución 1,25 M de HCl en etanol (11 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, el sólido formado se retiró por filtración y se secó en la estufa de vacío. Rendimiento = 89%.
LRMS: m/z 207 (M+17)+ Tiempo de retención: 5,33 min (Método B) ¾ RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) .5.ppm 1,26 (t, 3 H) 3,64 (s, 2 H) 4,16 (c, 2 H) 4,90 (s, 2 H) 7,33 (d, J = 8,51 Hz, 2 H) 7,60 (m, 2 H) Preparación 27 4- [5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2,4-oxadiazol-3-il] benzaldehído - - A una solución de cloruro de oxalilo (0,73 mi, 8,35 mmol) en DCM (20 mi) en una atmósfera de argón a -60 °C, se le añadió lentamente DIVISO (0,89 g, 11,39 mmol) manteniendo la temperatura a -60 °C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min. A esta mezcla se le añadió lentamente una suspensión del compuesto del título de la Preparación 28 (1,3 g, 3,8 mmol) en 10 mi de DCM. Finalmente, se añadió diisopropiletilamina (4,40 g, 25,3 mmol) y la mezcla se agitó a -60 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante una noche. Se separó el disolvente y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución al 4% de NaHC03. La capa orgánica se secó, se separó el disolvente al vacío y el producto bruto se purificó de acuerdo con el Método de Purificación General para dar el compuesto del título en forma de sólido (rendimiento=98%) .
LRMS: m/z 351 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,45 min (Método B) Preparación 28 {4- [5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 -il] fenil}metanol - - Se obtuvo (63% de rendimiento) a partir de la Preparación 1 y la Preparación 14 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 353 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,67 min (Método B) H RMN (300 MHz , CLOROFORMO- d) . d . ppm 1,08 (s, 6 H) 1,46 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) 1,62 (t, J = 6,45 Hz , 2 H) 2,41 (s, 2 H) 2,92 (t, J = 6,32 Hz, 2 H) 4,19 (c, J" = 7,42 Hz , 2 H) 4,79 (s, 2 H) 7,50 (d, J = 8,52 Hz , 2 H) 8,22 (d, J = 8,24 Hz , 2 H) Preparación 29 4- ({4- [5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2,4-oxadiazol-3-il] fenil}amino) piperidina- 1-carboxilato de tere-butilo Se obtuvo (10% de rendimiento) a partir de la Preparación 30 y la Preparación 14 siguiendo el Método General 2.
LRMS : m/z 521 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,80 min (Método B) ? RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) .5. ppm 1,07 (s, 6 H) 1,45 - - (m, 3 H) 1,48 (s, 9 H) 1,62 (m, 4 H) 2,08 (m, 2 H) 2,40 (s, 2 H) 2,85 -3,02 (m, 4 H) 3,52 (m, 1 H) 4,07 (m, 2 H) 4,18 (c, J" = 7,42 Hz, 2 H) 6,65 (d, J= 8,51 Hz, 2 H) 8,03 (d, J= 8,51 Hz, 2 H) Preparación 30 4- ({4- [ (Z) -Amino (Mdroxiinri.no)metil] fenil}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo Se obtuvo (79% de rendimiento) a partir de la Preparación 31 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 335 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,28 min (Método B) ¾ RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) .6.ppm 1,25 (m, 2 H) 1,47 (s, 9 H) 2,04 (d, J" = 12,64 Hz, 2 H) 2,92 (m, 2 H) 3,46 (m, 1 H) 3,73 (m, 1 H) 4,07 (m, 2 H) 4,79 (s, 2 H) 6,59 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) 7,45 (d, J" = 8,79 Hz, 2 H) Preparación 31 4- [ (4-Cianofenil) amino]piperidina-l-carboxilato de terc-butilo - - A una mezcla de 4 -aminobenzonitrilo (0,5 g, 4,23 mmol) y 4 -oxociclohexanocarboxilato de tere-butilo (1,26 g, 6,35 mmol) en THF (5 mi) a 0°C se le añadieron ácido acético (0,5 mi, 8,5 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (1,35 g, 6,35 mmol) . La mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min y a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron acetato de etilo y una solución al 5% de NaHC03 y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna con una mezcla de hexano/acetato de etilo (de 5/1 a 1/1) para dar el compuesto deseado (rendimiento = 47%) .
LRMS: m/z 302 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,33 min (Método B) xn RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) . d . ppm 1,37 (m, 2 H) 1,47 (s, 9 H) 2,03 (m, 2 H) 2,93 (t, J = 11,95 Hz, 2 H) 3,40 -3,54 (m, 1 H) 4,04 - 4,13 (m, 3 H) 6,56 (d, J = 9,06 Hz, 2 H) 7,43 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) Preparación 32 N" -hidroxi-6-metoxipiridina-3-carboximidamida Se obtuvo (100% de rendimiento) a partir de 6-metoxinicotinonitrilo siguiendo el Método General 1.
- - LRS: m/z 168 (M+l)+ Tiempo de retención: 0,65 min (Método B) ¾ RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) .6.ppm 3,94 (s, 3 H) 6,75 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 7,82 (dd, J = 8,93, 2,33 Hz, 1 H) 8,38 (d, J= 2,47 Hz, 1 H) Preparación 33 Ácido 4- [5- (l-bencil-6,6-dijnetil-4,5/6,7-tetra dro-lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]benzoico Se obtuvo (95% de rendimiento) a partir de la Preparación 34 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 429 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,57 min (Método B) XK RMN (300 MHz, CL0R0F0RM0-d) .5.ppm 1,00 (s, 6 H) 1,60 (s, 2 H) 2,27 (s, 2 H) 2,94 (s, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 7,15 (d, 1 H) 7,23 - 7,37 (m, 4 H) 8,23 (d, J= 6,98 Hz, 2 H) 8,34 (d, J= 6,35 Hz, 2 H) Preparación 34 4 - [5- (l-Bencil-6 , 6 -dimetil- 4 , 5,6,7- tetrahidro indazol-3 -il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il] benzoato de etil - - Se obtuvo (37% de rendimiento) a partir de la Preparación 19 y la Preparación 35 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 457 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,98 min (Método B) H RMN (300 MHz , CLOROFORMO- d) . d . ppm 1,00 (s, 6 H) 1,43 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 1,60 (m, 2 H) 2,27 (s, 2 H) 2,93 (t, J = 6,45 Hz, 2 H) 4,43 (c, J = 7,14 Hz , 2 H) 5,40 (s, 2 H) 7,16 (m, 2 H) 7,34 (m, 3 H) 8,17 (m, 2 H) 8,31 (m, 2 H) Preparación 35 Ácido l-bencil-6 , 6 -dimetil-4 , 5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazolo-3 -carboxílico Se obtuvo (75% de rendimiento) a partir de la Preparación 36 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 285 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,37 min (Método B) XU RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) . d . ppm 0,96 (s, 6 H) 1,50 (t, J = 6,45 Hz, 2 H) 2,21 (s, 2 H) 2,78 (t, J = 6,32 Hz, 2 H) 5,29 (s, 2 H) 7,09 (d, J = 6,87 Hz , 2 H) 7,29 - 7,34 (m, 3 H) - - Preparación 36 1 - B ene i 1 - 6 , 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH' indazolo-3 -carboxilato de etilo Se obtuvo (32% de rendimiento) a partir de la Preparación 12 y bencilhidrazina siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 13.
LRMS : m/z 313 ( +l)+ Tiempo de retención: 7,10 min (Método B) 1U RMN (300 MHz , CLOROFORMO - d) . d . ppm 0,93 (s, 6 H) 1,39 (t, J = 7,00 Hz , 3 H) 1,48 (t, J = 6,45 Hz, 2 H) 2,16 (s, 2 H) 2,75 (t, J = 6,32 Hz, 2 H) 4,40 (c, J = 7,14 Hz, 2 H) 5,30 (s, 2 H) 7,05 (m, 2 H) 7,27 (m, 3 H) Preparación 37 Ácido 1 - t ere -bu i 1 - 6 , 6 - dime t i 1 - 4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazolo-3-carboxílico - - Se obtuvo (65% de rendimiento) a partir Preparación 38 siguiendo el Método General 3.
LRMS : m/z 251 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,12 min (Método B) HPLC/EM 9 min: tr 6,32, M+251 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) . d . pm 1,02 ( 1,52 (t, J = 6,59 Hz, 2 H) 1,63 (s, 9 H) 2,59 ( 2,79 (t, J = 6,45 Hz, 2 H) Preparación 38 1 - tere -Butil - 6,6- dimeti 1 -4,5,6,7- te trahidro indazolo - 3 - carboxi lato de etilo Se obtuvo (24% de rendimiento) a partir de la Preparación 12 y terc-butilhidrazina siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 13.
LRMS : m/z 279 (M+l) + Tiempo de retención: 7,12 min (Método B) XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) . d . ppm 1,01 (s, 6 H) 1,39 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 1,50 (t, J = 6,59 Hz , 2 H) 1,63 (s, 9 H) 2,58 (s, 2 H) 2,76 (t, J = 6,18 Hz, 2 H) 4,36 (m, 2 H) - - Preparación 39 Ácido 6, 6-dimetil-l-fenil-4 , 5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazolo-3 -carboxílico Se obtuvo (70% de rendimiento) a partir de la Preparación 40 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 271 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,37 min (Método B) ?? RMN (300 MHz , CLOROFORMO- d) . d . ppm 1,01 (s, 6 H) 1,61 (t, J = 6,59 Hz, 2 H) 2,49 (s, 2 H) 2,87 (t, J = 6,45 Hz, 2 H) 7,38 - 7,53 (m, 5 H) Preparación 40 6 , 6-Dimetil-l- fenil-4 , 5, 6, 7- tetrahidro-lH-indazolo-3-carboxilato de etilo Se obtuvo (15% de rendimiento) a partir de la Preparación 12 y fenilhidrazina siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 13.
LRMS: m/z 299 (M+l)+ - - Tiempo de retención: 7,13 min (Método B) XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) . d . ppm 1,00 (s, 6 H) 1,42 (m, 3 H) 1,60 (m, 2 H) 2,46 (s, 2 H) 2,84 (t, J = 5,91 Hz, 2 H) 4,43 (m, 2 H) 7,34 - 7,55 (m, 5 H) Preparación 41 Ácido 6, 6-dimetil-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazolo-3 -carboxílico Se obtuvo (95% de rendimiento) a partir de la Preparación 42 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 277 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,92 min (Método B) ?? RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) . d . ppm 1,05 (s, 6 H) 1,56 (t, J = 6,45 Hz, 2 H) 2,37 (s, 2 H) 2,78 (t, J = 5,91 Hz, 2 H) 4,66 (c, J" = 8,33 Hz , 2 H) Preparación 42 6 , 6 -Dimetil-1- (2,2, 2 - trifluoroetil) -4,5,6,7- te rahidro-lH-indazolo-3-carboxilato de etilo Se obtuvo (28% de rendimiento) a partir de la Preparación 12 y (2 , 2 , 2-trifluoroetil) hidrazina siguiendo el - - procedimiento experimental descrito para la Preparación 13.
LRMS: m/z 305 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,72 min (Método B) XH RMN (300 MHz , CLOROFORMO-d) . d . ppm 1,08 (s, 6 H) 1,32 (m, 3 H) 1,61 (t, J = 6,45 Hz, 2 H) 2,42 (s, 2 H) 2,82 (t, J = 6,45 Hz, 2 H) 4,18 (m, 2 H) 4,72 (c, J = 8,24 Hz , 2 H) Preparación 43 Ácido 4- [5- (1- terc-butil-6 , 6-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il] benzoico Se obtuvo (100% de rendimiento) a partir de Preparación 44 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 395 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,70 min (Método B) Preparación 44 4 - [5 - ( 1 - tere -Butil - 6 , 6 -dimeti1 -4,5,6,7- tetrahidro- 1H indazol-3 -il) - 1, 2 , -oxadiazol-3 -il] benzoato de etilo Se obtuvo (14% de rendimiento) a partir de la Preparación 19 y la Preparación 37 siguiendo el Método - - General 2.
LRMS: m/z 423 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,11 min (Método B) XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) . d . ppm 1,11 (s, 6 H) 1,48 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 1,66 (t, J = 6,45 Hz, 2 H) 1,75 (s, 9 H) 2,71 (s, 2 H) 2,99 (t, J = 6,45 Hz, 2 H) 4,47 (c, J = 7,14 Hz, 2 H) 8,22 (m, 2 H) 8,33 (d, J = 8,24 Hz, 2 H) Preparación 45 Ácido 4- [5- (6,6-dimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il] benzoico Se obtuvo (100% de rendimiento) a partir de la Preparación 46 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 415 (M+l)+ empo de retención: 7,63 min (Método B) Preparación 46 4- [5- (6, 6-Dimetil-l-fenil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 - il] benzoato de etilo - - Se obtuvo (24% de rendimiento) a partir de la Preparación 19 y la Preparación 39 siguiendo el Método General 2.
LRMS : m/z 443 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,08 min (Método B) 1H RMN (300 MHz , CLOROFORMO - d) . d . ppm 1,05 (s, 6 H) 1,43 (t, J" = 6,45 Hz, 3 H) 1,69 (s, 2 H) 2,55 (s, 2 H) 3,01 (s, 2 H) 4,42 (m, 2 H) 7,39 - 7,61 (m, 5 H) 8,17 (d, J = 7,42 Hz, 2 H) 8,30 (m, 2 H) Preparación 47 l-Etil-3 - [3- ( 5 - e t i 1 - 6 -me toxi - 2 -me t i lpi ridin - 3 -i 1 ) -1,2,4- oxadiazol - 5-il] -6, 6-dimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol Se obtuvo (21% de rendimiento) a partir de la Preparación 48 y la Preparación 14 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 396 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,15 min (Método B) - - Preparación 48 5-Etil-N1 -hidroxi- 6-metoxi-2 -metilpiridina-3 -carboximidamida Se obtuvo (32% de rendimiento) a partir de la Preparación 49 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 210 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,2 min (Método B) Preparación 49 5-Etil-6-metoxi-2-metilnicotinonitrilo En un recipiente para horno microondas, la Preparación 50 (2,3 g, 10 mmol) se disolvió en DMF (30 mi) y se añadieron dicianocinc (1,18 g, 10,05 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,73 g, 1,5 mmol) . La mezcla se calentó en una atmósfera de nitrógeno en un dispositivo Biotage Initiator a 180°C y con absorbancia normal durante 30 min. La mezcla se vertió sobre acetato de etilo/agua y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo - - obtenido se purificó por cromatografía en columna con una mezcla de acetato de etilo en hexano (de 0 a 5%) . Rendimiento = 88%.
LRMS : m/z 177 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,12 min (Método B) K RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) . d . ppm 1,18 (t, J = 7,55 Hz, 3 H) 2,56 (c, J = 7,60 Hz, 2 H) 2,62 (s, 3 H) 3,99 (s, 3 H) 7,50 (s, 1 H) Preparación 50 3 -Bromo-5-etil- 6 -metoxi-2 -metilpiridina A una mezcla de la Preparación 51 (2,89 g, 13,37 mmol) y Ag2C03 (4,98 g, 18,05 mmol) en DCM (100 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió yoduro de metilo (4,83 mi, 77,5 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. Después, la mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se concentró a presión reducida para producir el compuesto final (75% de rendimiento) .
LRMS: m/z 232 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,50 min (Método B) ¾ RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) . d . ppm 1,17 (m, 3 H) 2,50 (m, 5 H) 3,91 (s, 3 H) 7,44 (s, 1 H) - - Preparación 51 5-Bromo-3-etil-6-metilpiridin-2 (1H) -ona A una solución de la Preparación 52 (3,22 g, 23,47 mraol) en metanol (85 mi) a 0°C se le añadió N-bromosuccinimida (4,39 g, 24,67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. Se añadió agua y el sólido obtenido se filtró. El filtrado se concentró parcialmente, se enfrió y el sólido formado también se filtró y se mezcló con el anterior. Rendimiento = 78% LRMS: m/z 218 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,07 min (Método B) ¾ RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) . d. ppm 1,19 (m, 3 H) 2,40 (S, 3 H) 2,53 (m, 2 H) 7,32 (s, 1 H) Preparación 52 3-Etil-6-metilpiridin-2 (1H) -ona A una solución de 3-etil-6-metilpiridin-2-amina (5 g, 36,7 mmol) en ácido sulfúrico (78 mi, 1,4 mol) a 0°C se le añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (2,18 g, - - 31,6 mmol) en agua (20 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche a ta. El valor del pH se ajustó a 9 mediante la adición de hidróxido sódico sólido y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar un sólido que se recristalizó en ciclohexano para producir el compuesto deseado (rendimiento = 64%) .
LRMS: m/z 138 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,93 min (Método B) XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) . d . ppm 1,2 (m, 3 H) 2,30 (s, 3 H) 2,54 (c, J = 7,23 Hz , 2 H) 5,98 (d, J = 6,87 Hz, 1 H) 7,18 (d, J = 6,87 Hz, 1 H) Preparación 53 l-Etil-3- [3- (6-metoxi-5-metilpiridin-3 -il) -1,2,4-oxadiazol-5-il] -6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol Se obtuvo (21% de rendimiento) a partir de la Preparación 54 y la Preparación 14 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 368 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,63 min (Método B) - - XH RM (300 MHz , METANOL- d4 ) . d . pm 1,14 (s, 6 H) 1,5 (m, 3 H) 1,70 (t, J = 5,49 Hz , 2 H) 2,33 (s, 3 H) 2,55 (s, 2 H) 2,9 (m, 2 H) 4,08 (s, 3 H) 4,25 (m, 2 H) 8,21 (s, 1 H) 8,78 (s, 1 H) Preparación 54 N ' -hidroxi - 6 -metoxi - 5 -metiIpiridina- 3 - carboximidamida Se obtuvo (100% de rendimiento) a partir de la Preparación 55 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 182 (M+l)+ Tiempo de retención: 1,37 min (Método B) H RMN (300 MHz, DMSO- d6 ) . d . pm 2,14 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 5,84 (s, 2 H) 7,77 (s, 1 H) 8,25 (m, 1 H) 9,58 (s, 1 H) Preparación 55 6-Metoxi-5-metilnicotinonitrilo Se obtuvo (57% de rendimiento) a partir de la Preparación 56 siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 49.
LRMS: m/z 149 (M+l)+ - - Tiempo de retención: 3,61 min (Método B) H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) . d . ppm 2,22 (s, 3 H) 4,02 (s, 3 H) 7,59 (s, 1 H) 8,34 (s, 1 H) Preparación 56 5 -Bromo-2 -metoxi-3 -metilpiridina Se obtuvo (83% de rendimiento) a partir de 5-bromo-3-metilpiridin-2 (1H) -ona siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 50.
LRMS : sin señal Tiempo de retención: 7,25 min (Método B) XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) . d . ppm 2,17 (s, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 7,48 (m, 1 H) 8,05 (m, 1 H) Preparación 57 Ácido 4- [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5 , 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il] -3 -metilbenzoico Se obtuvo (69% de rendimiento) a partir Preparación 58 siguiendo el Método General 3.
- - LRMS : m/z 381 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,19 min (Método B) Preparación 58 4- [5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5, 6 , 7 - etrahidro- 1H- indazol¦ 3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il] -3 -metilbenzoato de metilo Se obtuvo (23% de rendimiento) a partir de la Preparación 59 y la Preparación 14 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 395 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,80 min (Método B) Preparación 59 4- [ (Z) -Amino (hidroxiimino)metil] -3 -metilbenzoato de metilo Se obtuvo (35% de rendimiento) a partir de la Preparación 60 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 209 (M+l)+ - - Tiempo de retención: 2,98 min (Método B) Preparación 60 4-Ciano-3-metilbenzoato de metilo Se obtuvo (69% de rendimiento) a partir de 4 -bromo- 3-metilbenzoato de metilo siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 49.
LRMS : sin señal Tiempo de retención: 6,32 min (Método B) ? RM (300 MHz, CLOROFORMO- d) . d . ppm 2,62 (s, 3 H) 3,96 (s, 3 H) 7,69 (d, J = 1,97 Hz, 1 H) 7,93 (d, J = 9,61 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) Preparación 61 N1 -hidroxi-3 -metilpiridina-4 -carboximidamida Se obtuvo (88% de rendimiento) a partir de la Preparación 62 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 152 (M+l)+ Tiempo de retención: 0,65 min (Método B) *H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) . d . ppm 2,48 (s, 3 H) 7,33 (m, 1 H) 8,52 (m, 2 H) - - Preparación 62 3 -Metilisonicotinonitrilo A una solución de 1-óxido de 3 -metilpiridina (10,59 g, 0,1 mol) en ACN (22 mi) se le añadió gota a gota yodoetano (17,5 mi, 0,22 mol) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. El sólido formado se retiró por filtración, se disolvió de nuevo en agua (48 mi) y se calentó a 55°C. A esta temperatura, se añadió gota a gota KCN (12,3 g, 0,19 mol) en agua (32 mi) durante 3,5 h. Después, la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 2 h y a ta durante una noche. El producto deseado se extrajo con éter, se lavó con salmuera y se concentró. El sólido obtenido se recristalizó en éter diisopropílico . Rendimiento = 49% LRMS: m/z 119 (M+l)+ Tiempo de retención: 3,77 min (Método B) Preparación 63 Ácido 4- {5- [6, 6-dimetil-l- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) - 4,5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il] -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il}benzoico - - Se obtuvo (50% de rendimiento) a partir de la Preparación 64 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 421 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,22 min (Método B) 1H RM (300 MHz, DMSO-d6) .5.ppm 1,01 (s, 6 H) 1,59 (s, 2 H) 2,53 (m, 2 H) 2,82 - 2,86 (m, 2 H) 5,23 - 5,33 (m, 2 H) 8,11 - 8,24 (m, 4 H) Preparación 64 4 -{5- [6, 6-Dimetil-l- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il] -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il}benzoato de etilo Se obtuvo (31% de rendimiento) a partir de la Preparación 19 y la Preparación 41 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 449 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,82 min (Método B) XH RMN (300 MHz , CLOROFORMO- d) . d . ppm 1,09 (s, 6 H) 1,43 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 1,66 (t, J = 6,45 Hz , 2 H) 2,45 (s, 2 H) 2,94 (t, J = 6,45 Hz , 2 H) 4,43 (c, J = 7,14 Hz, 2 H) 4,75 (c, J = 8,24 Hz, 2 H) 8,18 (m, 2 H) 8,29 (m, 2 H) - - Preparación 65 ' -hidroxi - 3 -metilpiridina- 2 -carboximidamida Se obtuvo (100% de rendimiento) a partir de 3-metilpicolinonitrilo siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 152 (M+l)+ Tiempo de retención: 0,72 min (Método B) H RMN (300 MHz , CLOROFORMO-d) . d . ppm 2,59 (s, 3 H) 5,67 (s, 2 H) 7,22 (dd, J = 7,69, 4,94 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 8,43 - 8,47 (m, 1 H) Preparación 66 3-{3- [6- (Benciloxi) -4-metilpiridin-3-il] -1,2,4-oxadiazol-5-il}-l-etil-6, 6 -dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol Se obtuvo (57% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 67 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 444 (M+l)+ - - Tiempo de retención: 8,05 min (Método B) Preparación 67 6- (Benciloxi) -N' -hidroxi-4-metilpiridina-3-carboximidamida Se obtuvo (20% de rendimiento) a partir de la Preparación 68 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 258 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,23 min (Método B) Preparación 68 6- (Benciloxi) -4-metilnicotinonitrilo Se obtuvo (68% de rendimiento) a partir de la Preparación 69 siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 49.
LRMS: m/z 225 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,50 min (Método B) XH RMN (300 MHz , CLOROFORMO - d) . d . ppm 2,48 (s, 3 H) 5,42 (s, 2 H) 6,73 (s, 1 H) 7,33 - 7,47 (m, 5 H) 8,42 - - (s, 1 H) Preparación 2- (Benciloxi) - 5 -bromo - 4 -me t i lpiridina Se obtuvo (95% de rendimiento) a partir de 5-bromo - 4 -met i lp i ridin- 2 ( 1H ) - ona y bromuro de bencilo siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 50.
LRMS : m/z 278-280 (M+l)+ Preparación 70 5 - (l-Etil-6, 6-dimetil-4 ,5,6,7 - te trahidro - 1H-indazol-3-il) -3- ( 6 -me toxi - 2 -met i lpi ri din - 3-il) -1,2,4-oxadiazol Se obtuvo (66% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 71 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 368 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,78 min (Método B) - - Preparac ion 1 -Hidroxi - 6 -metoxi -2 -metilnicotinimidamida Se obtuvo (22% de rendimiento) a partir de la Preparación 72 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 182 (M+l)+ Tiempo de retención: 0,67 min (Método B) Preparación 72 6 -Metoxi -2 -metilnicotinonitrilo Se obtuvo (68% de rendimiento) a partir de la Preparación 73 siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 49.
LRMS: sin señal Tiempo de retención: 5,08 min (Método B) Preparación 73 3 -Bromo- 6 -metoxi -2 -metilpiridina - - Se obtuvo (68% de rendimiento) a partir de 5-bromo-6-metilpiridin-2 -ol siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 50.
LRMS: m/z 204 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,32 min (Método B) Preparación 74 ' -Hidroxi-4-metilpiridina-3 -carboximidamida Se obtuvo (33% de rendimiento) a partir de 4-metilnicotinonitrilo siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 152 (M+l)+ Tiempo de retención: 0,62 min (Método B) Preparación 75 N 1 -Hidroxi -4 - ( tri fluorometil) iridina- 3 -carboximidamida Se obtuvo (31% de rendimiento) a partir de 4- (trifluorometil) nicotinonitrilo siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 206 (M+l)+ empo de retención: 1,60 min (Método B) - - Preparación 76 ?' -hidroxiimidazo [1, 2-a] iridina- 6 -carboximidamida Se obtuvo (100% de rendimiento) a partir de la Preparación 77 siguiendo el Método General 1.
LRMS : m/z 177 (M+l)+ Tiempo de retención: 0,57 min (Método B) Preparación 77 Imidazo [1, 2-a] piridina-6-carbonitrilo Una solución de 6 -aminonicotinonitrilo (10 g, 0,08 mol) en CH3CN (300 mi) se trató con la solución de 2-cloroacetaldehído (26,4 mi, 0,21 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla se enfrió a ta durante una noche. El precipitado cristalino se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de CH3CN. El sólido se trató con una solución ac . de NaHC03 hasta alcanzar un valor de pH = 7 y después se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó para dar un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento = 95% - - m/z 144 (M+l)+ Tiempo de retención: 0,65 min (Método B) Preparación 78 4- [5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro- 1H- indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il] -3- (trifluorometil)benzoato de metilo Se obtuvo (36% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 79 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 449 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,68 min (Método B) ?? RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) . d . ppm 1,07 (s, 6 H) 1,47 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) 1,61 (m, 2 H) 2,41 (s, 2 H) 2,89 (t, J = 6,32 Hz, 2 H) 4,01 (s, 3 H) 4,17 (m, 2 H) 8,05 (d, 1 H) 8,31 (d, 1 H) 8,52 (s, 1 H) Preparación 79 4- [ (Z) -Amino (hidroxiimino) metil] -3- ( trifluorometil) benzoato de metilo - - Se obtuvo (30% de rendimiento) a partir de la Preparación 80 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 263 (M+l)+ Tiempo de retención: 3,75 min (Método B) ?? RMN (300 MHz , CLOROFORMO- d) . d . ppm 3,98 (s, 3 H) 4,89 (s, 2 H) 7,22 (s, 1 H) 7,70 (d, J = 7,97 Hz, 1 H) 8,25 (d, J = 9,06 Hz, 1 H) 8,41 (m, J = 1,65 Hz , 1 H) Preparación 80 4 -Ciano-3 - ( trifluorometil) benzoato de metilo Se obtuvo (55% de rendimiento) a partir de la Preparación 81 siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 49.
LRMS: m/z 247 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,88 min (Método B) H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) . d . ppm 4,01 (s, 3 H) 7,96 (d, J = 7,97 Hz, 1 H) 8,34 (d, J = 7,97 Hz, 1 H) 8,46 (s, 1 H) Preparación 81 3- (Trifluorometil) -4-{[ (trifluorometil) sulfonil] oxi}benzoato de metilo - - Se obtuvo (94% de rendimiento) a partir de la Preparación 82 siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 5.
LRMS: m/z 370 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,93 min (Método B) 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) .6. ppm 3,99 (s, 3 H) 7,63 (d, J = 8,51 Hz, 1 H) 8,35 (dd, J = 8,52, 1,92 Hz , 1 H) 8,45 (d, 1 H) Preparación 82 4-Hidroxi-3 - (trifluorometil) benzoato de metilo A una solución de la Preparación 83 (2,43 g, 11,8 mmol) en metanol (50 mi) se le añadió cloruro de acetilo (1,26 mi, 17,7 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a 60°C. El disolvente se concentró y el residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo/agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (rendimiento = 92) .
LRMS: m/z 219 (M-l)" Tiempo de retención: 5,63 min (Método B) - - ? RMN ( 300 ???, CLOROFORMO - d ) . d . ppm 3, 95 (s, 3 H) 6,10 (s, 1 H) 7,02 (d, J = 8,51 Hz, 1 H) 8,13 (dd, J = 8,52, 1,65 Hz, 1 H ) 8,26 (d, J = 1,92 Hz, 1 H) Preparación 83 Ácido 4-hidroxi-3- (trifluorometil) benzoic Una mezcla de ácido 4-metoxi-3- ( trif luoromet il) benzoico (2,36 g, 10,72 mmol) e hidrocloruro de piridina (12,39 g, 107 mmol) se calentó a 180°C durante 5 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la reacción en bruto se vertió sobre una solución al 10% de ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna usando una mezcla de DCM/MeOH (95/5) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (rendimiento = 84%) .
LRMS : m/z 205 (M-l)~ Tiempo de retención: 4,82 min (Método B) ? RMN (300 MHz, CLOROFORMO - d) . d . ppm 7, 05 (d, J - - = 8,51 Hz, 1 H ) 8,19 (dd, J = 8,52, 2,20 Hz, 1 H) 8,33 (d, J = 1,92 Hz , 1 H) Preparación 84 N 1 -Hidro i - 2 -me t i l ir idina- 3 - carboximidamida Se obtuvo (93% de rendimiento) a partir de la Preparación 85 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 152 (M+l)+ Tiempo de retención: 0,58 min (Método B) Preparación 85 2 -Met i lnico t inoni tri lo Se obtuvo (83% de rendimiento) a partir de 3-bromo- 2-metilpiridina siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 49.
LRMS: sin señal Tiempo de retención: 3,67 min (Método B) 1B RMN (300 MHz, CLOROFORMO - d) . d . ppm 2,81 (s, 3 H) 7,23 - 7,30 (m, 1 H) 7,91 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 8,70 (d, J = 4,67 Hz, 1 H) - - Preparación 86 6-Amino-N' -hidroxi-2- ( tri f luorome ti 1 ) piridina - 3 - carboximidamida Se obtuvo (54% de rendimiento) a partir de la Preparación 87 siguiendo el Método General 1.
LRMS : m/z 221 (M+l)+ Tiempo de retención: 0,52 min (Método B) Preparación 87 6 - Amino - 2 - ( tri flúororne til ) nicotinonitrilo Se obtuvo (100% de rendimiento) a partir de la Preparación 88 siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 49.
LRMS: m/z 186 (M-l)" Tiempo de retención: 4,77 min (Método B) 1K RMN (300 MHz , CLOROFORMO - d) . d . ppm 5,25 (s, 2 H) 6,68 (d, J = 9,06 Hz , 1 H) 7,78 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) - - Preparación 88 5 -Bromo- 6- ( trifluorometi1) iridin- 2 -amina Se obtuvo (81% de rendimiento) a partir de 6- (trifluorometil) piridin-2 -amina siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 51.
LRMS : m/z 241/243 (M+l)+ -|Q Tiempo de retención: 5,62 min (Método B) XH RM (300 MHz, CLOROFORMO-d) . d . ppm 4,76 (s, 2 H) 6,54 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 7,69 (d, J = 8,51 Hz, 1 H) Preparación 89 Ácido 3 -ciclopropil-4 - [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5,6,7-15 tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il] benzoico Se obtuvo (90% de rendimiento) a partir de la Preparación 90 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 407 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,42 min (Método B) ?? RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) . d . ppm 0,78 - 0,82 (m, 4 - - H) 1,08 (s, 6 H) 1,47 (t, J = 7,30 Hz , 3 H) 1,62 (t, J = 6,19 Hz, 2 H) 2,42 (s, 2 H) 2,74 (m, 1 H) 2,91 (t, J" = 6,19 Hz, 2 H) 4,19 (c, J = 7,41 Hz, 2 H) 7,80 (s, 1 H) 7,97 (d, J = 8,25 Hz, 1 H) 8,13 (d, J = 7,94 Hz , 1 H) Preparación 90 3 -Ciclopropil-4- [5-(l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il] benzoato de metilo A una solución de la Preparación 91 (1114 mg, 0,25 mmol) , K3PO4 (179 mg, 0,84 mmol) , ácido ciclopropilborónico (56 mg, 0,65 mmol) y triciclohexilfosf ina (14 mg, 0,05 mmol) en tolueno/agua (1,5 ml/0,1 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió Pd(0Ac)2 (6 mg, 0,02 mmol) . La mezcla se calentó a 100 °C durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió acetato de etilo y esta capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre gS04, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando una mezcla de hexano/acetato de etilo (de 7/1 a 5/1) . Rendimiento = 23% - - LRMS: m/z 421 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,85 min (Método B) ? RMN (300 MHz , CLOROFORMO - d) . d . pm 0,76 - 0,84 (m, 4 H) 1,09 (s, 6 H) 1,47 (t, J" = 7,28 Hz, 3 H) 1,63 (m, 2 H) 2,42 (s, 2 H) 2,74 (m, 1 H) 2,91 (m, 2 H) 3,95 (m, 3 H) 4,19 (c, J = 7,42 Hz, 2 H) 7,75 (d, J = 1,65 Hz, 1 H) 7,93 (dd, J = 8,10, 1,79 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 7,97 Hz, 1 H) Preparación 3-Bromo-4- [5- ( 1-etil - 6 , 6 -dimetil - 4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il] benzoato de metilo Se obtuvo (38% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 92 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 459/461 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,77 min (Método B) *H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) . d . ppm 1,08 (s, 6 H) 1,47 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) 1,62 (t, J" = 6,45 Hz , 2 H) 2,42 (s, 2 H) 2,91 (t, J = 6,32 Hz , 2 H) 3,97 (s, 3 H) 4,19 (c, J = 7,42 Hz , 2 H) 8,09 (m, 2 H) 8,42 (s, 1 H) - - Preparación 4- [ (Z) -Amino (hidroxiimino) metil] -3 -bromobenzoato de metilo Se obtuvo (25% de rendimiento) a partir de la Preparación 93 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 273 (M+l)+ Tiempo de retención: 3,30 min (Método B) XH RMN (300 MHz , CLOROFORMO-d) . d . ppm 3,95 (s, 3 H) 4,92 (s, 2 H) 7,57 (d, J" = 7,97 Hz , 1 H) 8,01 (dd, J" = 7,97, 1,65 Hz, 1 H) 8,29 (d, J = 1,65 Hz , 1 H) Preparación 93 3-Bromo-4-cianobenzoato de metilo Se obtuvo (55% de rendimiento) a partir de la Preparación 94 siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 49.
LRMS: sin señal Tiempo de retención: 4,93 min (Método B) H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) . d. ppm 4,02 (s, 3 H) 7,93 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 8,39 (d, J = 8,10, 1 H) 8,46 (s, 1 H) - - Preparación 94 3-Bromo-4-{ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi}benzoato de metilo Se obtuvo (81% de rendimiento) a partir de la Preparación 95 siguiendo el procedimiento experimental de la Preparación 5.
LRMS: m/z 380, 382 (M+17)+ Tiempo de retención: 6,90 min (Método B) XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) . d. ppm 3,96 (s, 3 H) 7,45 (m, 1 H) 8,07 (dd, J = 8,52, 1,92 Hz, 1 H) 8,37 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) Preparación 95 3-Bromo-4-hidroxibenzoato de metilo Se obtuvo (100% de rendimiento) a partir de ácido 3-bromo-4 -hidroxibenzoico siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 82.
LRMS: m/z 229, 231 (M-l) " Tiempo de retención: 5,30 min (Método B) ¾ RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) . d. ppm 3,90 (s, 3 H) 5,94 - - (s, 1 H) 7,07 (m, 1 H) 7,93 (m, 1 H) 8,20 (d, J = 1,65 Hz, 1 H) Preparación 96 3- [3- (5-Etil-6-metoxi-2-metilpiridin-3-il) -1,2,4- oxadiazol-5-il] - 6 , 6 -dimetil-1- (2,2, 2 - trifluoroetil) -4,5,6,7- 5 tetrahidro-lH-indazol -|Q Se obtuvo (37% de rendimiento) a partir de la Preparación 41 y la Preparación 48 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 449 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,21 min (Método B) ?? RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) . d . pm 1,08 (s, 6H) , 15 1,19-1,24 (t, 3H) , 1,62-1,66 (t, 2H) , 2,44 (s, 2H) , 2,58-2,65 (C, 2H) , 2,80 (S, 3H) , 2,90-2,94 (t, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 4,70- 4 , 78 (m, 2H) , 8, 12 (s, 1H) Preparación 97 l-Etil-3- (3- (5-etil-6-metoxi-2-metilpiridin-3-il) -20 1, 2 , 4-oxadiazol-5-il) - 6 , 6 -dimetil-1, 4 , 6 , 7 - tetrahidropirano [4 , 3 -c] irazol 25 - - Se obtuvo (17% de rendimiento) a partir de la Preparación 98 y la Preparación 48 siguiendo el Método General 2.
XH RMN (300 MHz , CLOROFORMO-d) .5.ppm: 1,19-1,24 (t, 3H) , 1,38 (s, 6H) , 1,47-1,52 (t, 3H) , 2,60-2,64 (m, 4H) , 2,80 (s, 3H) , 4,01 (s, 3H) , 4,18-4,25 (c, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 8,14 (s, 1H) Preparación 98 Acido l-etil-6, 6 -dimetil-1, 4,6, 7 - tetrahidropirano [4,3-c] irazolo-3 -carboxílico Se obtuvo (80% de rendimiento) a partir d Preparación 99 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 225 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,32 min (Método B) XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) . d . ppm 1,33 (ra, 6 H) (t, J = 7,28 Hz, 3 H) 2,58 (s, 2 H) 4,13 (c, J = 7,14 H) 4,85 (s, 2 H) Preparación 99 l-Etil-6 , 6 -dimetil-1, 4,6, 7-tetrahidropirano [4,3-c] irazolo-3 -carboxilato de etilo Se obtuvo (14% de rendimiento) a partir de la - - Preparación 100 y et i lhidrazina hidrato siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 13.
LRMS : m/z 253 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,27 min (Método B) 1H RMN (300 MHz , CLOROFORMO - d) . d . pm 1,33 (s, 6 H) 1,35 - 1,47 (m, 6 H) 2,57 (s, 2 H) 4,13 (m, 2 H) 4,39 (c, J = 7,05 Hz, 2 H) 4,84 (d, J" = 1,10 Hz , 2 H) Preparación 100 (6,6 -Dime til - 4 - oxo tetrahidro - 2H- iran- 3 -il) (oxo) acetato de etilo Se obtuvo (45% de rendimiento) a partir de 2,2-dimet i Idihidro- 2H-piran- 4 ( 3H) -ona siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 12.
LRMS: m/z 229 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,20 min (Método B) ? RMN (300 MHz, CLOROFORMO - d) . d . ppm 1,31 (s, 6 H) 1,40 (m, 3 H) 1,69 - 2,50 (m, 5 H) 4,36 (c, 2'H) - - Preparación 101 3 - ( 4 - (N ' -Hidroxicarbamimidoi 1 ) - 3 -metilfenil) ropanoato de (Z) -etilo Se obtuvo (56% de rendimiento) a partir de la Preparación 102 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 251 (M+l)+ Tiempo de retención: 3,56 min (Método B) Preparación 102 3- (4-Ciano-3-metilfenil) propanoato de etilo La Preparación 103 (7,7 g, 33,63 mmol) se disolvió en metanol (200 mi) y en una atmósfera de nitrógeno se añadió Pd/C (0,07 g, 0,07 mmol) . La mezcla se hidrogenó a 6,89 kPa (1 psi) durante 1 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (rendimiento = 97%) .
LRMS: m/z 218 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,06 min (Método B) ?. RMN (200 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,2 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 2,5 (s, 3 H) 2,6 (t, J = 7,6 Hz, 2H) 2,9 (t, J = 7,6 - - Hz, 2H) 4,1 (c, J = 7,2 Hz, 2H) 7,1 (m, 2H) 7,5 (d, J = 7,8 Hz, 1H) Preparación 103 3- (4-Ciano-3-metilfenil) acrilato de (E) -etilo Se obtuvo (66% de rendimiento) a partir de 4-bromo-2-metilbenzonitrilo y acrilato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 6.
LRMS: m/z 216 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,29 min (Método B) XH RM (200 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,3 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 2,6 (s, 3 H) 4,3 (c, J = 7,2 Hz, 2H) 6,5 (d, J = 16 Hz, 1H) 7,5 (m, 4H) Preparación 104 (Z) -N' -Hidroxiisonicotinimidamida Se obtuvo (56% de rendimiento) isonicotinonitrilo siguiendo el Método General LRMS: m/z 138 (M+l)+ Tiempo de retención: 0,64 min (Método B) - - Preparación 105 3- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2,4-oxadiazol-3-il) -2,6-dimetilfenil) ropanoato de metilo Se obtuvo (38% de rendimiento) a partir de la Preparación 8 y la Preparación 14 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 437 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,44 min (Método B) Preparación 106 3-(4-(4-(5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2,4-oxadiazol-3-il) fenil)piperazin-l-il) ropanoato de etilo Se obtuvo (6% de rendimiento) a partir de la Preparación 4 y la Preparación 14 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 507 (M+l)+ empo de retención: 5,89 min (Método B) - - Preparación 107 1- (4 - (5 - (l-Etil-6, 6 -dimetil-4 , 5,6, 7 - te trahidro -lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-i 1 ) feni 1 ) piperidina - 4 - carboxilato de etilo Se obtuvo a partir de la Preparación 108 y la Preparación 14 siguiendo el Método General 2. El compuesto del título se usó sin purificación adic ional .
LRMS : m/z 478 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,83 min (Método B) Preparación 108 1- (4- (N 1 -Hidroxicarbamimidoi 1 ) feniDpiperidina-4 - carboxilato de (E) -etilo Se obtuvo (84% de rendimiento) a partir de la Preparación 109 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 292 (M+l)+ Tiempo de retención: 3,85 min (Método B) - - Preparación 109 4- (4-Cianofenil) iperidina-l-carboxilato de etilo A una solución de 4-fluorobenzonitrilo (1,16 g, 9,55 mmol) en DMSO (20 mi) se le añadieron carbonato potásico (1,45 g, 10,5 mmol) y piperidina-4 -carboxilato de etilo (1,5 g, 9,55 mol) y la mezcla se agitó a 120°C durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió sobre acetato de etilo y se lavó dos veces con HCl 0,1 N, dos veces con NaHC03 saturado y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró y el residuo obtenido se purificó con una mezcla de hexano/acetato de etilo (de 95/5 a 1/1) para dar el compuesto del título. Rendimiento = 73%.
LRMS: m/z 259 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,13 min (Método B) Preparación 110 3- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) -3 -metilfenil) ropanoato de etilo - - Se obtuvo (14% de rendimiento) a partir de la Preparación 101 y la Preparación 14 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 479 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,86 min (Método B) Preparación 111 3- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il) - 3-( trifluorometil) fenil) propanoato de terc-butilo Se obtuvo (38% de rendimiento) a partir de la Preparación 112 y la Preparación 14 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 519 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,92 min (Método B) Preparación 112 3- (4- (?' -Hidroxicarbamimidoil) -3- (trifluorometil) fenil) propanoato de (Z) -terc-butilo - - Se obtuvo (31% de rendimiento) a partir de la Preparación 113 siguiendo el Método General 1.
LRMS : m/z 333 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,07 min (Método B) Preparación 113 3- (4-Ciano-3- (trifluorometil) fenil) propanoato de tere-butilo Se obtuvo (93% de rendimiento) a partir de la Preparación 114 siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 102.
LRMS: m/z 317 (M+17)+ Tiempo de retención: 6,82 min (Método B) Preparación 114 3- (4-Ciano-3- (trifluorometil) fenil) acrilato de (E) -tere-butilo Se obtuvo (55% de rendimiento) a partir de Preparación 115 y terc-butilacrilato siguiendo procedimiento experimental descrito para la Preparación 6.
- - LRMS: m/z 298 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,03 min (Método B) ¾ RMN (200 MHz, CL0R0F0RM0-d) d ppm 1,5 (s, 9 H) 6,5 (d, J , 1H) 7,6 (d, J = 16 Hz, 1H) 7,8 (m, 3H) Preparación 115 Trifluorometanosulfonato de 4-ciano-3- (trifluorometil) fenilo Se obtuvo (86% de rendimiento) a partir de 4-hidroxi-2-(trifluorometil)benzonitrilo siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 5.
LRMS: sin señal Tiempo de retención: 6,61 min (Método B) ¾ RMN (200 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7,7 (m, 2H) 8,0 (d, J = 8,6 Hz, 1H) Preparación 116 6- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4,5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il) -1,2,3 , 4 - tetrahidronaftalen- 2-ilcarbamato de tere-butilo - - Se obtuvo (94% de rendimiento) a partir de la Preparación 117 y la Preparación 14 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 492 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,88 min (Método B) Preparación 117 6 - (?' -Hidroxicarbamimidoil) -1,2,3, - tetrahidronaftalen-2-ilcarbamato de (Z) -tere-butilo Se obtuvo (100% de rendimiento) a partir de la Preparación 118 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 306 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,09 min (Método B) Preparación 118 6 -Ciano- 1, 2,3,4- tetrahidronaftalen-2 -ilearbamato de tere-butilo Se obtuvo (79% de rendimiento) a partir de la Preparación 119 siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 49.
LRMS: m/z 273 (M+l)+ - - Tiempo de retención: 6,31 min (Método B) Preparación 119 6 -Bromo- 1 ,2,3,4- tetrahidronaftalen-2 - ilcarbamato butilo Se obtuvo (99% de rendimiento) a partir de la Preparación 120 siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 23.
LRMS: m/z 326, 328 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,14 min (Método B) Preparación 120 6 -Bromo- 1, 2,3, 4 -tetrahidronaftalen-2 -amina A una solución de la 6-bromo 2-tetralona (2 g, 8,89 mmol) y NH40Ac (5,52 g, 71,61 mmol) en MeOH (100 mi) se le añadió NaCNB}^ (0,67 g, 10,66 mmol) a temperatura ambiente.
La solución de color amarillo resultante se agitó a esa temperatura durante 20 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 2 M, se agitó durante 10 min y el metanol se evaporó. La mezcla se extrajo dos veces con CH2CI2 · La capa acuosa se basificó con NaOH 1,0 N a un valor de pH de 10 - - y después se extrajo dos veces con CH2C12 · Los extractos se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron al vacío para producir 1,31 g (65% de rendimiento) del producto deseado en forma de un aceite de color amarillo que se usa sin purificación adicional .
LRMS: m/z 226,1 (M+H)+, 209 (M+H- NH3)+.
Tiempo de retención: 3,84 rain (Método B) XH RMN (300 MHz , CD30D) d 7,27-7,35 (m, 8H) , 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 4H) , 3,56 (m, 1H), 3,17 ( dd , J = 3,9, 16,2 Hz, 1H) , 2,95 (m, 2H) , 2,81 (dd, J = 9,9, 16,2 Hz, 1H) , 2,19-2,29 (m, 1H) , 1,79-1,92 (m, 1H) Preparación 121 3- (2, 6-Dimetil-4- (5- (1, 6, 6 - trime ti 1 - 4 , 5,6,7-te rahidro - lH-indazol -3-il) -1,2,4- oxadiazol - 3 -il) fenil) ropanoato de terc-butilo Se obtuvo (25% de rendimiento) a partir de la Preparación 11 y la Preparación 18 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 479 (M+H)+ Tiempo de retención: 8,09 min (Método B) - - Preparación 122 3- (4- (5- (6,6-Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) -2,6-dimetilfenil) ropanoato de terc-butilo Se obtuvo (59% de rendimiento) a partir de la Preparación 11 y la Preparación 123 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 452 (M+H) + Tiempo de retención: 8,19 min (Método B) Preparación 123 Ácido 6 , 6 -dimetil-4 , 5,6,7- tetrahidrobenzo [d] isoxazolo-3 -carboxílico Se obtuvo (71% de rendimiento) a partir de la Preparación 124 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 196 (M+H) + Tiempo de retención: 5,53 min (Método B) XH RMN (200 MHz, DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,5 (t, J = 6,4 Hz, 2 H) 2,5 (s, 2 H) 2,5 (t, J = 1,6 Hz, 2 H) - - Preparación 124 6 , 6 -Dime ti 1 -4,5,6,7- tetrahidrobenzo [d] isoxazolo- 3 -carboxilato de etilo Se obtuvo (90% de rendimiento) a partir de la Preparación 12 e hidrocloruro de hidroxilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 13.
LRMS : m/z 224 (M+H) + Tiempo de retención: 6,55 min (Método B) Preparación 125 5 - ( 6 , 6 -Dimetil - 1- (piridin-3 - ilme ti 1 ) -4,5,6,7- tetrahidro - 1H- indazol - 3 -il) -3- ( 5 - et i 1 - 6 -me toxi - 2 - metilpiridin-3 -il) - 1, 2 , 4 -oxadiazol Preparación 126 y la Preparación 48 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 459 (M+H) + Tiempo de retención: 7,90 min (Método B) - - Preparación 126 Ác ido 6,6-dimetil-l- (piridin-3-ilmetil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazolo-3 -carboxí lico Se obtuvo (85% de rendimiento) a partir de la Preparación 127 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 286 (M+H)+ Tiempo de retención: 4,90 min (Método B) Preparación 127 6 , 6 -Dime il - 1- (piridin-3- ilme t i 1 ) - 4 , 5 , 6 , 7 -te trahidro - 1H- indazolo- 3 - carboxi lato de etilo Se obtuvo (76% de rendimiento) a partir de la Preparación 12 y 3 - ( hidra z ini lmet i 1 ) pi ridina siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 13.
LRMS: m/z 314 (M+H)+ Tiempo de retención: 6,02 min (Método B) - - Preparación 128 2- (4- (5- (6, 6-Dimetil-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol - 3-il) -1,2,4 -oxadiazol -3 - il) -2 , 6 -dimetilfenetilamino) acetato de etilo Se obtuvo (10% de rendimiento) a partir del Ejemplo 72 y 2-oxoacetato de etilo siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 453 ( +H) + Tiempo de retención: 6,05 min (Método B) Preparación 129 2- (3-(4- (5-(6, 6-Dimetil-4, 5,6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol - 3-il) -1,2,4 -oxadiazol - 3 - il ) -2 , 6 -dimetilf enil) propilamino) acetato de etilo Se obtuvo (41% de rendimiento) a partir del Ejemplo 70 y 2-oxoacetato de etilo siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 467 (M+H) + Tiempo de retención: 6,36 min (Método B) - - Preparación 130 3- (4- (5- (6, 6-Dimetil-4, 5, 6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3 -il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2,6-dimetilfenetilamino) propanoato de etilo A una solución del Ejemplo 72 (100 mg, 0,26 mmol) en etanol (5 mi) se le añadió acrilato de etilo (30 mi, 300 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a ta. El producto en bruto se evaporó y se purificó de acuerdo con el Método de Purificación General (64% de rendimiento) .
LRMS: m/z 467 (M+H) + Tiempo de retención: 6,07 min (Método B) Preparación 131 5- (l-Etil-4,5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -3- (5-etil-6-metoxi-2-metilpiridin-3 -il) -1, 2 , 4 -oxadiazol Se obtuvo (20% de rendimiento) a partir de la Preparación 132 y la Preparación 48 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 368 (M+H) + - - Tiempo de retención: 7,92 min (Método B) Preparación 132 Ácido l-etil-4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazolo - 3 -carboxí lico Se obtuvo (70% de rendimiento) a partir de la Preparación 133 siguiendo el Método General 3.
LRMS : m/z 195 (M+H)+ Tiempo de retención: 4,78 min (Método B) Preparación 133 l-Etil-4, 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazolo-3-carboxilato de etilo (3 Se obtuvo (70% de rendimiento) a partir de la Preparación 134 y la sal oxálica de e11 lhidraz ma siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 13.
LRMS: m/z 223 (M+H)+ Tiempo de retención: 5,75 min (Método B) - - Preparación 134 2-0x0-2- (2-oxociclohexil) cetato de etilo Se obtuvo (85% de rendimiento) a partir de ciclohexanona y oxalato de dietilo siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 12.
LRMS: m/z 199 (M+H) + Tiempo de retención: 5,57 min (Método B) Preparación 135 3- (5-Etil-6 -me toxi - 2 -me t i lpi ridin - 3-il) -5 - (1,6,6-trime t il - 4,5,6,7- te trahidro - 1H- indazol - 3-il) -1,2,4-oxadiazol Se obtuvo (10% de rendimiento) a partir de la Preparación 18 y la Preparación 48 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 382 (M+H) + Tiempo de retención: 6,47 min (Método B) - - Preparación 136 3- (3- (5-Etil-6-metoxi-2-metilpiridin-3-il) -1,2,4-oxadiazol-5-il) -6 , 6-dimetil-4 , 5,6,7-tetrahidrobenzo [d] Isoxazol Se obtuvo (40% de rendimiento) a partir de la Preparación 123 y la Preparación 48 siguiendo el Método General 2.
LRMS : m/z 369 (M+H) + Tiempo de retención: 8,12 min (Método B) Preparación 137 2- (3- (3- (5-Etil-6-metoxi-2-metilpiridin-3-il) -1,2,4-oxadiazol-5-il) -6 , 6 -dimetil-4 , 5, 6 , 7 - tetrahidrb-lH-indazol-l-il) etilcarbamato de terc-butilo Se obtuvo (14% de rendimiento) a partir de la Preparación 138 y la Preparación 48 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 512 (M+H) + - - Tiempo de retención: 4,18 min (Método A) Preparación 138 Ácido 1- (2- (terc-butoxicarbonilamino) etil) -6, 6-dimetil-4,5,6, 7 -tetrahidro-lH-indazolo-3 -carboxílico Se obtuvo (77% de rendimiento) a partir de la Preparación 139 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 338 (M+H) + Tiempo de retención: 6,08 min (Método B) Preparación 139 1- (2- ( tere-Butoxicarbonilamino) etil) -6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazolo-3-carboxilato de etilo una suspensión de NaH (al 60%) (130 mg, 3,24 mmol) en DMF (2 mi) en una · atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución de la Preparación 15 (600 mg, 2,70 mmol) en DMF (2 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió 2 -bromoet i 1 carbamato de tere-butilo (665 mg , - - 2,97 mmol) en DMF (0,5 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a t.a.
El disolvente se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna usando una mezcla de hexano/acetato de etilo (de 3/1 a 2/1) como eluyente para dar el compuesto deseado en forma del isómero principal (51% de rendimiento) .
LRMS : m/z 366 (M+H) + Tiempo de retención: 6,82 min (Método B) Preparación 140 3-Etil-5- (5- (l-etil-6, 6 - dime t i 1 - 4 , 5,6,7- t e rahidro - 1H- indazol - 3 - i 1 ) - 1 , 2 , 4 - oxadi azol - 3 - i 1 ) -N- (4 -me toxibencil ) - 6-metilpiridin-2 -amina Se obtuvo (4% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 141 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 502 (M+H)+ Tiempo de retención: 7,90 min (Método B) - - Preparación 141 (Z) -5-Etil-N" -hidroxi-6- (4 -metoxibencilamino) -2-metilnicotinimidamida Se obtuvo (21% de rendimiento) a partir de la Preparación 142 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 315 (M+H) + Tiempo de retención: 3,32 min (Método B) Preparación 142 5-Etil-6- (4 -metoxibencilamino) -2-metilnicotinonitrilo Se obtuvo (47% de rendimiento) a partir de 1 Preparación 143 y 1- (clorometil) -4 -metoxibenceno siguiendo e procedimiento experimental descrito para la Preparación 139.
LRMS: m/z 282 (M+H) + empo de retención: 6,58 min (Método B) Preparación 143 6 -Amino-5-etil-2 -metilnicotinonitrilo - - A una solución de la Preparación 144 (2,97 g, 13,81 mmol) en DMF (30 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió CuCN (1,85 g, 20,71 mmol) y la mezcla se agitó a 150°C durante una noche. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y el sólido formado se filtró y se disolvió de nuevo en una mezcla de acetato de etilo y amoniaco acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró para dar el compuesto del título (67% de rendimiento) .
LRMS: m/z 162 (M+H) + Tiempo de retención: 3,37 min (Método B) Preparación 144 5-Bromo-3-etil-6-metilpiridin-2 -amina Se obtuvo (94% de rendimiento) a partir de 3-etil-6-metilpiridin-2 -amina siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 51.
LRMS: m/z 215 (M+H)+, 217 (M+H) + Tiempo de retención: 3,48 min (Método B) Preparación 145 (Z) -4-Alil-N' -hidroxi-3, 5-dimetilbencimidamida - - Se obtuvo (69% de rendimiento) a partir de la Preparación 146 siguiendo el Método General 1.
LRMS : m/z 205 (M+H)+ Tiempo de retención: 4,07 min (Método B) Preparación 146 4-A1Í1-3 , 5-dimetilbenzonitrilo A una solución de la Preparación 5 (5 g, 14,74 mmol) en DMF (175 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron al i 11 ribut i 1 e s tannano (5,50 mi, 17,74 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,71 g, 1,48 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a 90°C. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo/agua y se añadió acetato de etilo. La mezcla se filtró sobre Decalite y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto en bruto obtenido se usó sin purificación adicional (80% de rendimiento) .
LRMS : sin señal Tiempo de retención: 6,69 min (Método B) - - Preparación 147 3- (4- (4 - (5- (6,6-Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1, 2, 4 -oxadiazol-3 -il) fenil) iperazin-l-il) ropanoato de etilo Se obtuvo (12% de rendimiento) a partir de 1 Preparación 4 y la Preparación 48 siguiendo el Método Genera 2.
LRMS: m/z 480 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,38 min (Método B) Preparación 148 5- (l-Etil-6, 6-difluoro-4 ,5,6, 7 - tetrahidro- lH-indazol -3¦ il) -3- (5- etil- 6-metoxi -2 -metilpiridin-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol Se obtuvo (7% de rendimiento) a partir de la Preparación 149 y la Preparación 123 siguiendo el Método General 2.
- - LRMS: m/z 404 (M+l)+ empo de retención: 7,72 min (Método B) Preparación 149 Ácido l-etil-6, 6-difluoro-4, 5, 6, 7 - tetrahidro-lH-indazolo-3-carboxílico Se obtuvo (7% de rendimiento) a partir de la Preparación 150 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 231 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,73 min (Método B) Preparación 150 l-Etil-6, 6-difluoro-4 , 5,6,7- tetrahidro-lH-indazolo-3 -carboxilato de etilo A una solución de la Preparación 151 (150 mg, 0,63 mmol) en DCM (6 mi) se le añadió trifluoruro de (dietilamino) azufre (415 µ? , 3,17 mmol) a -78°C. Se dejó durante 10 min a -78 °C y durante 2 h a temperatura - - ambiente. Se añadió más cantidad de DCM y después se lavó con NaHC03 al 4%, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir 163 mg del compuesto deseado en forma de un sólido (58% de rendimiento) .
LRMS: m/z 259 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,65 min (Método B) Preparación 151 l-Etil-6 -oxo-4 ,5,6,7- tetrahidro- 1H- indazolo-3 -carboxilato de etilo La Preparación 152 (371 mg, 1,4 mmol) se disolvió en HCl 1 M (10 mi, 10 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Después, se añadió NaHC03 sólido (valor de pH de 7) y se agitó durante 15 min. Se añadió CHC13 y después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir 282 mg del compuesto deseado en forma de un sólido (85% de rendimiento) .
LRMS: m/z 237 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,67 min (Método B) - - Preparación 152 6-Etoxi-l-etil-4 , 5-dihidro-lH-indazolo-3-carboxilato de etilo A una suspensión de ácido etilhidrazina oxálico (0,75 g, 4,99 mmol) en EtOH (6 mi) se le añadió trietilamina (754 µ? , 5,4 mmol) . La solución resultante se añadió lentamente a una solución de la Preparación 153 en EtOH (6 mi) . La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después, se concentró y se añadió Et20 y después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró y el aceite resultante se purificó por cromatografía en columna con una mezcla de hexano/EtOAc (4:1) . El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido (34% de rendimiento) .
LRMS : m/z 265 (M+l)+ empo de retención: 6,22 min (Método B) Preparación 153 2- (4-Etoxi-2-oxociclohex-3-enil) -2 -oxoacetato de etilo - - A una solución de sodio (1,23 g, 53 mmol) en EtOH (60 mi) se le añadió 3-etoxiciclohex-2-enona (5 g, 36 mmol) en EtOH (10 mi) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se añadió lentamente oxalato de dietilo (4,83 mi, 36 mmol) en EtOH (10 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se concentró, se añadió acetato de etilo y después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir 2,71 g del compuesto deseado en forma de un sólido (32% de rendimiento) .
LRMS : m/z 211 ( +l)+ Tiempo de retención: 5,83 min (10 min) Preparación 154 3- (3-Etil-5- (5- (l-etil-6, 6 -dimetil - 4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, -oxadiazol-3 -il) - 6 -metilpiridin-2 -11) propanoato de metilo Se obtuvo (44% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 155 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 453 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,70 min (9 min) - - Preparación 155 3- (3-Etil-5- (N1 -hidroxicarbamimidoil) -6-metilpiridin-2-il) propanoato de (Z) -metilo Se obtuvo (51% de rendimiento) a partir Preparación 156 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 266 (M+l)+ Tiempo de retención: 2,90 min (9 min) Preparación 156 3 - (5-Ciano-3-etil- 6-metilpiridin-2 -il) propanoato metilo A una solución de la Preparación 157 (100 mg, 0,43 mmol) en MeOH (4 mi) se le añadió Pd/C en cantidad catalítica y se sometió a una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 30 min. Después de la filtración del catalizador y de la concentración, se obtuvieron 94 mg del compuesto deseado en forma de un sólido (86% de rendimiento) .
LRMS: m/z 233 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,73 min (9 min) - - Preparación 157 3- (5-Ciano-3-etil-6-metilpiridin-2-il) acrilato de (E) -metilo Se obtuvo (44% de rendimiento) a partir de la Preparación 158 y acrilato de metilo siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 6.
LRMS: m/z 231 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,20 min (9 min) Preparación 158 6-Bromo-5-etil-2-metilnicotinonitrilo Una mezcla de 5-etil-6 -hidroxi-2 -metilnicotinonitrilo (1,1 g, 6,8 mmol) , tribromuro de fosforilo (2 g, 7 mmol) y tribromofosfina (0,7 mi, 7,4 mmol) se agitó a 120°C durante 3 h. La mezcla resultante se añadió lentamente a una mezcla de hielo y agua. Se añadió DCM y después se lavó con agaa y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para producir 1,53 g del compuesto deseado en forma de un sólido (94% de rendimiento) .
- - LRMS: m/z 225, 227 (M+l)+ Tiempo de retención: 3,08 min (5 min) Preparación 159 5- (1- (Ciclopropilmetil) -6 , 6 -dimetil-4 , 5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -3- (5-etil-6-metoxi-2-metilpiridin-3-il) -1,2, 4-oxadiazol Se obtuvo (44% de rendimiento) a partir de la Preparación 149 y la Preparación 158 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 423 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,25 min (10 min) Preparación 158 Ácido 1- (ciclopropilmetil) -6 , 6-dimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazolo-3 -carboxílico Se obtuvo (100% de rendimiento) a partir de la Preparación 159 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 249 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,67 min (Método B) - - Preparación 159 1- (Ciclopropilmetil) -6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra dro-lH-indazolo-3-carboxilato de etilo A una suspensión de NaH (130 mg, 3,2 mmol) en DMF (2 mi) se le añadió la Preparación 15 (600 mg, 2,7 mmol) en EMF (2 mi) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 30 min. Después, se añadió (bromometil)ciclopropano (400 mg, 3 mmol) en DMF y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Se añadió acetato de etilo y después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se purificó por cromatografía en columna con una mezcla de hexano/EtOAc (8:2) para producir 746 mg del compuesto deseado en forma de un sólido (50% de rendimiento) .
LRMS: m/z 277 (M+l) + Tiempo de retención: 5,78 min (Método B) Preparación 162 3- (4-Alil-3,5-dimetilfenil) -5- (l,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-l,2,4-oxadiazol - - Se obtuvo (33% de rendimiento) a partir de la Preparación 145 y la Preparación 18 siguiendo el Método General 2.
LRMS : m/z 377 (M+H)+ Tiempo de retención: 8,08 min (Método B) Preparación 163 2 - (2 , 6 -Dimetil-4 - ( 5 - (1,6,6- trimetil-4 ,5,6,7-te trahidro -lH-indazol-3 -il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -i 1 ) feni 1 ) ace taldehído A una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 87 (1,72 g, 2,39 mmol) en metanol (15 mi) y agua (2 mi) se le añadió NaI04 (1,46 g, 6,8 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El metanol se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 1,52 g del compuesto del título (85% de rendimiento) .
LRMS: m/z 379 (M+H)+ Tiempo de retención: 7,33 min (Método B) - - Preparación 164 3- (2-Metil-4- (5- (1,6, 6 - trimetil - 4 , 5,6, tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol i 1 ) feni 1 ) propanoato de etilo Se obtuvo (54% de rendimiento) a partir de la Preparación 165 y la Preparación 18 siguiendo el Método General 2.
LRMS : m/z 423 (M+H)+ Tiempo de retención: 7,76 min (Método B) Preparación 165 3 - ( 4 - (N 1 - Hidroxicarbamimidoi 1 ) - 2 -metilfenil) ropanoato de (Z) -etilo " Se obtuvo (27% de rendimiento) a partir de la Preparación 166 siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 8.
LRMS: m/z 251 (M+H)+ Tiempo de retención: 3,71 min (Método B) - - Preparación 166 3- (4- ( (Z) -?' -Hidroxicarbamimidoil) -2- metilf enil ) acrilato de (E) -etilo Se obtuvo (89% de rendimiento) a partir de la Preparación 167 siguiendo el Método General 1.
LRMS : m/z 249 (M+H)+ Tiempo de retención: 4,04 min (Método B) Preparación 167 3 - ( 4 - Ciano - 2 -met i 1 f eni 1 ) acri lato de (E) -etilo Se obtuvo (79% de rendimiento) a partir de 4- bromo- 3 -met ílbenzonitrilo y acrilato de etilo siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 6.
LRMS: m/z 216 (M+H)+ Tiempo de retención: 6,24 min (Método B) - - Preparación 168 3- (4-A1Í1-3, 5-dimetilf enil ) - 5 - (6 , 6 -dimetil- ,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -l,2,4- oxadiaz Se obtuvo (56% de rendimiento) a partir de Preparación 145 y la Preparación 16 siguiendo Método General 2.
LRMS : m/z 377 (M+H)+ Tiempo de retención: 8,08 min (Método B) Preparación 169 2- (4 - (5- (6, 6-Dimetil-4, 5,6, 7 - tetrahidro- 1H- indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il) -2,6- dimetilfenil) acetaldehído Se obtuvo a partir del Ejemplo 94 siguiendo el procedimiento descrito para la Preparación 163. (95% de rendimiento) .
- - Preparación 170 3- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH ol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) benzamido) propanoato de Se obtuvo (77% de rendimiento) a partir del compuesto del título del Ejemplo 10 y 3 -aminopropanoato de tere-butilo- HCl siguiendo el Método General 5.
LRMS: m/z 495 (M+H)+ Tiempo de retención: 7,47 (Método B) Preparación 171 3- (4-A111-3, 5-dimetilfenil) -5- (6, 6-dimetil-l- (piridin-3-ilmetil) -4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro- lH-indazol-3 -il) -1,2,4-oxadiazol Se obtuvo (54% de rendimiento) a partir de la Preparación 145 y la Preparación 35 siguiendo el Método - - General 2.
LR S: m/z 377 (M+H) + Tiempo de retención: 8,08 min (Método B) Preparación 172 2- (4- (5- (6, 6-Dimetil-l- (piridin-3-ilmetil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2,6-dimetilfenil) acetaldehído Se obtuvo a partir del Ejemplo 96 siguiendo el procedimiento descrito para la Preparación 163. (98% de rendimiento) .
Preparación 173 3- (2 -Cloro- 4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5 , 6 , 7 - tetrahidro-lH- indazol- 3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) fenilsulfonamido) ropanoato de terc-butilo Se obtuvo (29% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 174 siguiendo el Método - - General 2.
LRMS: m/z 566 (M+H)+ empo de retención: 7,72 min (Método B) Preparación 174 3- (2-Cloro-4- (?' -hidroxicarbamimidoil) fenilsulfonamido) propanoato de (Z) -terc-butilo Se obtuvo (98% de rendimiento) a partir de la Preparación 175 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 378 (M+H) + Tiempo de retención: 3,07 (Método B) Preparación 3 - (2 -Cloro-4-cianofenilsulfonamido) ropanoato de terc-butilo A una solución de 3-aminopropanoato de terc-butilo-HCl (l,54g, 8,5 mmol) en DCM (25 mi) se le añadió trietilamina (2,48 mi, 17,8 mmol) y se agitó durante 10 min. Se añadió lentamente cloruro de 2-cloro-4-cianobenceno-l-sulfonilo (2 g, 8,47 mol) en forma de un sólido y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 h a temperatura - - anibiente. Se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 2,92 g del compuesto del título (100% de rendimiento) .
LRMS: m/z 345 (M+H) + Tiempo de retención: 6,10 (Método B) Preparación 176 3- (3- (4-Alil-3,5-dimetilfenil) -l,2,4-oxadiazol-5-il) -6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrábenzo [d] isoxazol Se obtuvo (63% de rendimiento) a partir de la Preparación 145 y la Preparación 123 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 377 (M+H) + Tiempo de retención: 8,08 min (Método B) Preparación 177 2- (4- (5- (6, 6-Dimetil-4,5, 6,7-tetra drobenzo [d] isoxazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il) -2, 6-dimetilfenil) acetaldehído obtuvo a partir del Ejemplo 98 siguiendo - - procedimiento descrito para la Preparación 163. (98% rendimiento) .
Preparación 178 (Z) -1-Etil-N' -hidroxi-S, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazolo-3 -carboximidamida Se obtuvo (100% de rendimiento) a partir de la Preparación 179 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 237 (M+H) + Tiempo de retención: 4,22 min (Método B) Preparación 179 l-Etil-6, 6-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazolo-3-carbonit ilo Se añadió gota a gota P0C13 (14 mi, 0,15 mol) a una solución de la Preparación 180 (30,20 g, 0,14 mol) en piridina (200 mi) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió de nuevo en éter y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se concentró. El sólido obtenido se recristalizó en hexano para producir el - - compuesto final en forma de un sólido de color blanco (88% de rendimiento) .
XH RMN (300 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,4 (t, J" = 7,4 Hz, 3 H) 1,5 (t, J = 6,5 Hz , 2 H) 2,3 (s, 2 H) 2,6 (t, J = 6,5 Hz, 2 H) 4,1 (c, J = 7,4 Hz , 2 H) Preparación 180 l-Etil-6, 6 -dimetil- , 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazolo-3-carboxamida Se obtuvo (71% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 siguiendo el Método General 5.
JH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) 5 ppm 1,0 (s, 6 H) 1,4 (m, 3 H) 1,5 (m, 2 H) 2,3 (s, 2 H) 2,8 (t, J = 6,3 Hz , 2 H) 4,0 (m, 2 H) 5,3 (m, 1 H) 6,7 (s, 1 H) Preparación 181 3- (4-Bromo-2-metilfenil) -5- (l-etil-6, 6 -dimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol Se obtuvo (35% de rendimiento) a partir de la Preparación 182 y la Preparación 14 siguiendo el Método - - General 2.
LRMS: m/z 415-417 (M+H+) Tiempo de retención: 8,33.min (Método B) Preparación 182 (Z) -4-Bromo-N' -hidroxi-2 -me ilbencimidamida Se obtuvo (60% de rendimiento) a partir de 4-bromo-2-metilbenzonitrilo siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 229-231 (M+H) + Tiempo de retención: 3,17 min (Método B) Preparación 183 3- (5- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2 , 4-oxadiazol-3 -il) -lH-pirrolo [2, 3 -b] piridin-1-il) ropanoato de etilo Se obtuvo (70% de rendimiento) a partir de la Preparación 184 y la Preparación 14 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 464 (M+H)+ Tiempo de retención: 7.63 (Método B) - - Preparación 184 3- (5- (?' -Hidroxicarbamimidoil) -lH-pirrolo [2,3- ] iridin-l-il) ropanoato de (Z) -etilo Se obtuvo (76% de rendimiento) a partir de Preparación 185 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 277 (M+H)+ Tiempo de retención: 3.33 (Método B) Preparación 185 3 - (5-Ciano-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-l-il) propanoato etilo A una solución de lH-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carbonitrilo (435 mg, 3,04 mmol) en DMF (15 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió Cs2003 (2 g, 6,14 mmol) y se agitó durante 30 min. Después, se añadió lentamente 3-brcmopropanoato de etilo (585 µ?, 4,56 mmol) y la - - mezcla de reacción resultante se agitó a 80°C durante 2 h. Se añadieron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se concentró. Se purificó por cromatografía en columna con una mezcla de hexano/EtOAc (3:1) para producir 739 mg del compuesto deseado en forma de un sólido (93% de rendimiento) .
LRMS: m/z 244 (M+H)+ Tiempo de retención: 2,82 (Método A) Preparación 186 3- (5- (5- (6,6-Dimetil-4,5/6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il) -lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)propanoato de etilo Se obtuvo (33% de rendimiento) a partir de la Preparación 178 y la Preparación 123 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 437 (M+H)+ Tiempo de retención: 7.62 (Método B) PREPARACIÓN 187 3- (4- (3- (l-etil-6, 6-dimetil-4,5, 6 , 7 - tetrahidro-indazol- 3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol - 5 - il) -3 -metilfenil) ropano de t-butilo - - Se obtuvo (43% de rendimiento) a partir de la Preparación 178 y la Preparación 188 siguiendo el Método General 2.
L S: m/z 465 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,03 min (Método B) PREPARACIÓN 188 Ácido 4- (3 -t-butoxi-3 -oxopropil) -2 -metilbenzoico Se obtuvo (77% de rendimiento) a partir de la Preparación 189 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 102, trabajando a 1,05 kg/cm2 (15 psi) .
LRMS: m/z 263 (M-l)+ Tiempo de retención: 3,30 min (método A) PREPARACIÓN 189 Ácido 4- (3 - t-butoxi-3 -oxoprop-l-enil) -2 -metilbenzoico Una mezcla de ácido 4 -bromo-2 -metilbenzoico (2 g, 9,3 mmol) , acrilato de t-butilo (1,55 g, 12,1 mmol) , N,N-dimetilalanina (0,09 g, 0,74 mmol) y carbonato de potasio (2,57 g, 18,6 mmol) en NMP (50 mL) , se añadió acetato de - - paladio (0,1 g, 047 mmol) en atmósfera de argón. La reacción se agitó durante una noche a 120 °C. Después de enfriar a t.a., la mezcla se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se obtuvo un aceite oscuro (77%) como compuesto del título.
LR S: m/z 261 (M-l)+ Tiempo de retención: 6,62 min (Método B) PREPARACIÓN 190 3- (4 - (5- (1- (ciclopropilmetil) -6 , 6 -dimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il) -2, 6-dimetilfenil) propanoato de t-butilo Se obtuvo (36% de rendimiento) a partir de la Preparación 11 y la Preparación 158 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 506 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,25 min (Método B) K NMR (300 MHz, CLOROFORMO - d) d ppm 1, 08 (s, 6 H) 1,48 (s, 9 H) 1,54 - 1,72 (m, 3 H) 2,21 - 2,55 (m, 12 H) 2,78 - 3,07 (m, 4 H) 4,03 (d, J"=6,87 Hz , 2 H) 7,87 (s , 2 H) .
- - PREPARACIÓN 191 2- (4- (5- (6, 6-Dimetil-l- (piridin-3-ilmetil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3 -il) -2,6-dimetilfenetil) acetato de etilo Se obtuvo (37% de rendimiento) a partir de la Preparación 172 y 2 -aminoacetato de etilo siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 543 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,62 min (Método B) PREPARACIÓN 192 3- (4- (5- (l-etil-6, 6-difluoro-4, 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) -2,6-dimetilfenil) propanoato de t-butilo Se obtuvo (35% de rendimiento) a partir de la Preparación 149 y la Preparación 158 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 487 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,77 min (Método B) - - PREPARACIÓN 193 3- (4- (5- (6, 6-dimetil-l- (piridin-3-ilmetil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il) -2,6-dimetilfeniDpropanoato de t-butilo Se obtuvo (46% de rendimiento) a partir de la Preparación 126 y la Preparación 158 siguiendo el Método General 2.
LRMS : m/z 543 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,95 min (Método C) PREPARACIÓN 194 3- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il) -2 -metilfenil) propanoato de etilo Se obtuvo (55% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 165 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 438 (M+l) + - - Tiempo de retención: 7,83 min (Método B) XH NMR (300 MHz, CLOROFOR O-d) d ppm 1,07 (s, 6 H) 1,26 (t, J=7,14 Hz, 3 H) 1,37 (t, J=7,28 Hz, 2 H) 1,46 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 1,62 (t, J=6,45 Hz, 2 H) 2,40 (s, 3 H) 2,52 - 3,06 (m, 8 H) 4,17 (dq, J=10,03, 7,19 Hz, 4 H) 7,25 (s, 1 H) 7,97 (dd, J=7,97, 1,37 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 195 3- (4-alil-3,5-dimetilfexiil) -5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-l,2,4-oxadiazol Se obtuvo (76% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 145 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 391 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,21 min (Método B) PREPARACIÓN 196 3- (4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il) -3-metilfenilsulfonamido)propanoato de t-butilo - - Se obtuvo (22% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 197 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 544 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,65 min (Método B) PREPARACIÓN 197 3- (4- ( ' -hidroxicarbamimidoil) -3 -metilfenilsulfonamido) propanoato de t-butilo Se obtuvo (52% de rendimiento) a part Preparación 198 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 358 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,42 min (Método B) PREPARACIÓN 198 3 - (4 -cyano-3 -metilfenilsulfonamido) propanoato butilo Se obtuvo (82% de rendimiento) a partir de la Preparación 199 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 49.
- - LRMS: ra/z 325 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,00 min (Método B) XH NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,43 (s, 9 H) 2,49 (t, 2 H) 2,64 (s, 3 H) 3,16 (q, 2 H) 7,76 (d, J=0,82 Hz , 2 H) 7, 83 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 199 3- (4-bromo-3-metilfenilsulfonamido)propanoato de t-butilo A una solución de 3 -aminopropanoato de t-butilo (1,1 g, 7,44 mmol) y trietil amina (2,1 mL, 14,85 mmol) en DCM (35 mL) se añadió cloruro de 4 -bromo- 3 -metilbenceno- 1 -sulfonilo (2 g, 7,42 mmol)y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. El disolvente se separó, se añadió agua y se extrajo con AcOEt, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título (81%) .
LRMS : m/z 379 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,67 min (Método B) ?? NMR (300 MHz, CLOROFORMO - d) d ppm 1,43 (s, 9 H) 2,37 - 2,51 (m, 5 H) 3,01 - 3,27 (m, 2 H) 5,30 (t, J=6,45 Hz, 1 H) 7,43 - 7,85 (m, 3 H) .
- - PREPARACIÓN 200 2- (3- (2, 6-dimetil-4- (5- ( 1 , 6 , 6 - trimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3 -il) fenil) ropanamido) acetato de t-butilo Se obtuvo (70% de rendimiento) a partir del Ejemplo 64 y 2-aminoacetato de t-butilo siguiendo el Método General 5, usando HATU y DIEA.
LRMS: m/z 522 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,58 min (Método B) PREPARACIÓN 201 3- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2,4-oxadiazol-3-il) -2 -metilfenil) ropanoato de etilo Se obtuvo (29% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 202 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 530 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,65 min (Método B) - - PREPARACIÓN 202 2- (4- (?' -hidroxicarbamimidoil) -3-metilfenilsulfonamido) acetato de fc-butilo Se obtuvo (39% de rendimiento) a partir de 1 Preparación 203 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 344 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,20 min (Método B) XH NMR (300 Hz , CLOROFORMO-d) d ppm 1,38 (s, 9 H) 2,5 (d, J=10,16 Hz, 3 H) 3,67 (s, 2 H) 5,72 - 6,29 (m, 1 H) 7,4 - 7, 84 (m, 3 H) .
PREPARACIÓN 203 2- (4-ciano-3-metilfenilsulfonamido) acetato de t-butilo Se obtuvo (35% de rendimiento) a partir de 1 Preparación 204 siguiendo el procedimiento descrito en 1 Preparación 49.
LRMS: m/z 311 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,87 min (Método B) XH NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,37 (s, 9 H) 2,6 - - (s, 3 H) 3,72 (s, 2 H) 7,62 - 8,15 (m, 3 H) .
PREPARACIÓN 204 2- (4-bromo-3-metilfenilsulfonamido) acetato de t-butilo Se obtuvo (65% de rendimiento) a partir de cloruro 4-bromo-3-metilbenceno-l-sulfonilo y 2 -aminoacetato de t-butilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 199.
LRMS: m/z 365 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,57 min (Método B) ?? NMR (300 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 1,36 (s, 9 H) 2,46 (s, 3 H) 3,68 (d, J=5,49 Hz, 2 H) 5,07 (t, .7=5,36 Hz , 1 H) 7,38 - 7, 85 (m, 3 H) .
PREPARACIÓN 205 4- (4- (5- ( 1-etil- 6,6 -dimetil-4, 5,6,7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 -il) -3 -metilfenil) piperidina-1-carboxilato de t-butilo Se obtuvo (14% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 206 siguiendo el Procedimiento General 5 a 90 °C.
¾ NMR (250 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,01 (s, 6 H) 1,34 (t, - - J=7,l Hz, 3 H) 1,42 (s, 9 H) 1,55 (m, 2 H) 1,79 (m, 2 H) 2,58 (m, 2 H) 2,84-2,74 (m, 4 H) 4,21-4,05 (m, 4 H) 7,38 (d, J=10,8, 2 H) 7,93 (d, J=8 Hz, 1 H) .
PREPARACIÓN 206 4- (4- (?' -hidroxicarbamimidoil) -3 -metilfenil) iperidina-1-carboxilato de t-butilo Se obtuvo (66% de rendimiento) a partir de la Preparación 207 siguiendo el Procedimiento General 1 en etanol a 90°C.
XH NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,41 (s, 9 H) 1,72 (d, J=12,6 Hz, 2 H) 2,34 (s, 3 H) 2,83-2,60 (m, 2 H) 4,06 (d, J=12,6 Hz, 2 H) 7,07 (d, J=9,3, 1 H) 7,28 (d, J=7,4 Hz , 1 H) 7, 63 (sa, 1 H) .
PREPARACIÓN 207 4- (4-Cyano-3-metilfenil) piperidina-l-carboxilato de t-butilo Se obtuvo (97% de rendimiento) a partir de la Preparación 208 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 102.
- - XH NMR (250 MHz , DMSO-ds) d ppm 1,40 (s, 9 H) 1,73 (d, J= 12,6 Hz, 2 H) 2,45 (m, 2 H) 2,75 (m, 2 H) 4,06 (d, J=12,6 Hz, 2 H) 7,24 (d, J=8,5, 1 H) 7,37 (s, 1 H) 7,67 (d, J=8,5 Hz , 1 H ) .
PREPARACIÓN 208 4 - ( 4 - c i ano -3-metilfenil) -5, 6 - d hidro i r i dina -1 ( 2H) - carboxi 1 a to de t-butilo A una mezcla de 4 -bromo - 2 -me t i lbenzoni t ri 1 o (1,06 g, 5,39 mmol) , 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - te t rame t i 1 - 1 , 3 , 2 -dioxaborol an - 2 - i 1 ) -5, 6-dihidropiridina-l (2H) -carboxilato de t-butilo (2 g, 6,47 mmol) y carbonato de potasio (1,5 g, 5,39 mmol) en dioxano/agua (20 mL) en atmósfera de Ar , se añadió Pd(PPh3)4 (0,62 g, 0,54 mmol) y la reacción se agitó durante una noche a 110°C. La reacción bruta se filtró sobre celite y se purificó por cromatografía en fase normal con hexano/AcOEt de 2 a 10% para dar el compuesto del título (88%) . 1U NMR (250 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,45 (s, 9 H) 2,52 (m, 2 H) 3,56 (t, J=5,3 Hz, 2 H) 4,05 (m, 2 H) 6,37 (s, 1 H) 7,44 (d, J=7,6, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,74 (d, J=8 , 2 Hz , 1 H) .
- - PREPARACIÓN 209 2- (4- (3- (l-etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-5-il) -2,6-dimetilfenoxi) etilcarbamato de t-butilo En un vial de micrcondas la Preparación 210 (278 mg, 0,76 mmol) , 2-hidroxietilcarbamato de t-butilo (176 \L, 1,14 nmol), trifenilfosfina (279 mg, 1,1 mmol) y DIAD (289 µ?_, 1,1 mmol) se disolvieron en THF anhidro (2 mL) . La mezcla se agitó a 80°C durante 1 h y después el disolvente se separó, el producto bruto se redisolvió en DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó de acuerdo con el método General de Purificación para dar el compuesto del título (39%) .
LRMS: m/z 510 (M+l) + Tiempo de retención: 5,88 min (Método B) PREPARACIÓN 210 4- (3- (l-etil-6/6-d±netil-4,5,6,7-tetra dro-lH-indazol-3-il) -1,2,4-oxadiazol-5-il) -2, 6-dimetilfenol A la Preparación 211 (480 mg, 1,26 mmol) se añadió BBr3 1 H en - - DCM (3,2 mL, 3,2 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. Después, la reacción bruta se vertió en MeOH saturado con NaHCX¾, se filtró y la solución se concentró. El sólido se redisolvió en DCM y se lavó con agua, se secó y se concentró para dar el compuesto del título (58%) .
LRMS: m/z 367 (M+l) + Tiempo de retención: 7,57 min (Método B) PREPARACIÓN 211 3- (l-etil-6, 6-diitietil-4, 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -5- (4-metaxi-3,5-dinietilfenil) -1,2,4-oxadiazol Se obtuvo (37% de rendimiento) a partir de la Preparación 178 y 4-metoxi-3, 5-dimetilbenzoico ácido siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 381 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,90 min (Método B) PREPARACIÓN 212 3- (4- (5- (l-Etil-6,6-diinetil-4,5,6,7-tetra dro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il) -2, 5-dimetilfenil)propanoato de metilo - - Se obtuvo (20% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 213 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 437 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,74 min (Método B) PREPARACIÓN 213 3 - (4 - (?' -hidroxicarbamimidoil) -2,5-dimetilfenil) propanoato de metilo Se obtuvo (25% de rendimiento) a partir de la Preparación 214 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 251 (M+l)+ Tiempo de retención: 3,62 min (Método B) 1H NMR (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 2,28 (s, 3 H) 2,37 (s, 3 H) 2,57 (t, J=7,97 Hz , 2 H) 2,90 (t, 2 H) 3,70 (s, 3 H) 4,79 (s ancho, 2 H) 7,00 (s, 1 H) 7,17 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 214 3- (4-ciano-2, 5-dimetilfenil) propanoato de metilo Se obtuvo (65% de rendimiento) a partir de la Preparación 215 siguiendo el procedimiento descrito en la - - Preparación 49.
LRMS: m/z 218 (M+l)+ Tiempo de retención: 3,08 min (método A) XH NMR (300 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 2,35 (s, 3 H) 2,52 (s, 3 H) 2,63 (t, J=7,97 Hz, 2 H) 2,99 (t, J=7,83 Hz, 2 H) 7, 13 (s, 1 H) 7,41 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 215 3- (4 -bromo-2, 5-dimetilfenil) propanoato de metilo A una solución de la Preparación 216 (1,5 g, 5,83 mmol) en MeOH (25 mL) a 0°C se añadió lentamente cloruro de acetilo (0,44 mL, 6,17 mmol) y después la mezcla se calentó a 60°C durante 2 h. El producto bruto se redisolvió en AcOEt, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite (90%) .
LRMS: m/z 272 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,07 min (Método B) 1H NMR (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 2,28 (s, 3 H) 2,37 (s, 3 H) 2,57 (t, J=7,97 Hz, 2 H) 2,90 (t, 2 H) 3,70 (s, 3 H) 4,79 (s ancho, 2 H) 7,00 (s, 1 H) 7,17 (s, 1 H) .
- - PREPARACIÓN 216. ácido 3- (4 -bromo-2 , 5 -dimetilfenil) ropanoico A una suspensión de la Preparación 217 (2,2 g, 6,2 mmol) en agua (15 mL) , se añadió KOH (1,3 g, 25 mmol) y la mezcla se calentó a 120 °C durante 5h. La solución se aciduló hasta la precipitación de un sólido blanco que se separó por filtración. A este sólido se añadió HCl 5N (10 mL) y la mezcla se calentó a 160 °C durante una noche. El sólido blanco se filtró dando así el compuesto del título (95%) .
LRMS: m/z 257 (M-l)+ Tiempo de retención: 7,07 min (método A) XH NMR (300 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 2,27 (s, 3 H) 2,34 (s, 3 H) 2,62 (t, J=7,97 Hz, 2 H) 2,87 (t, 2 H) 7,02 (s, 1 H) 7,33 (S, 1 H) .
PREPARACIÓN 217 2- (4-bromo-2, 5-dimetilbencil)malonato de dietilo A una suspensión de NaH (2,57 g, 64,25 mmol) en DME (16 mL) a 0°C y en atmósfera de Ar se añadió lentamente malonato - - de dietilo (10 mL, 65,87 mmol) . La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h y después se añadió 1 -bromo- 4- (clorometil) -2 , 5-dimetilbenceno (3 g, 12,85 mmol) disuelto en DME (31 mL) y la mezcla se agitó a t.a. durante lh y después durante una noche a 120°C. El disolvente se separó, se añadió éter dietílico y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en fase normal con hexano/éter dietílico de 0 a 10% para dar el compuesto del título (68%) .
LRMS : m/z 359 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,37 min (Método B) K NMR (200 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 1,22 (t, J=7,03 Hz, 6 H) 2,29 (d, J=5,47 Hz, 6 H) 3,14 (d, J=7,81 Hz , 2 H) 3,59 (t, J=7,81 Hz, 1 H) 4,17 (q, J=7,03 Hz, 4 H) 6,99 (s, 1 H) 7,31 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 218 2- (4- (3- (l-etil-e^-dimetil- ^e^-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2 , 4-oxadiazol-5-il) -2 , 6 -dimetilfenoxi) acetato de t-butilo Se obtuvo (83% de rendimiento) a partir de Preparación 210 y 2 -bromoacetato de t-butilo siguiendo - - procedimiento descrito en la Preparación 139.
LRMS: m/z 481 (M+l)+ empo de retención: 8,05 min (Método B) PREPARACIÓN 219 3- (2-etil-4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -6-metilfenil) ropanoato de etilo Se obtuvo (64%) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 220 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 465 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,01 min (Método B) PREPARACIÓN 220 3- (2-etil-4- (?' -hidroxicarbamimidoil) -6-metilfenil) ropanoato de etilo Se obtuvo (64% de rendimiento) a partir de la Preparación 221 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 8.
LRMS: m/z 279 (M+l)+ - - Tiempo de retención: 4,57 min (Método D) K NMR (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,04 - 1,43 (m, 6 H) 2,36 (s, 3 H) 2,44 (dd, J=8,65, 7,83 Hz, 2 H) 2,68 (q, J=7,51 Hz, 2 H) 2,88 - 3,11 (m, 2 H) 4,02 - 4,28 (m, J=7,14, 7,14, 6,18, 0,96 Hz, 2 H) 4,87 (s ancho, 2 H) 7,29 (d, J=9,89 Hz, 2 H) .
PREPARACIÓN 221 3- (2-etil-4- ( (Z) -N' -hidroxicarbamimidoil) -6-metilfenil) acrilato de etilo Se obtuvo (59% de rendimiento) a partir de la Preparación 222 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 8.
LRMS: m/z 277 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,95 min (Método D) PREPARACIÓN 222 3- (4-ciano-2-etil-6-metilfenil) acrilato de etilo Se obtuvo (78%) a partir de la Preparación 223 y acrilato de metilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 6.
- - LRMS: m/z 244 (M+l)+ Tiempo de retención: 11,42 min (Método D) PREPARACIÓN 223 Trifluorometanosulfonato de 4 -ciano-2 -etil- 6 -metilfenilo Se obtuvo (90% de rendimiento) a partir de la Preparación 224 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 5.
*H NMR (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,27 (t, J=7,55 Hz, 3 H) 2,44 (s, 3 H) 2,81 (q, J=7,69 Hz , 2 H) 7,34 - 7,67 (m, 2 H) PREPARACIÓN 224 3 -etil-4 -hidroxi-5-metilbenzonitrilo Se obtuvo (78% de rendimiento) a partir de la Preparación 225 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 49.
LRMS: m/z 162 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,57 min (Método D) ¾ NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,24 (t, J=7,42 Hz, 3 H) 2,27 (s, 3 H) 2,64 (q, J=7,51 Hz, 2 H) 5,55 (s, 1 H) 7,30 (s, 2 H) - - PREPARACIÓN 225 4 -bromo-2 -etil - 6 -metilfenol A una solución de 2-etil-6-metilfenol (5 g, 36,7 mmol) en cloroformo (52 mL) se añadió bromo (1,88 mL, 37 mmol) disuelto en cloroformo (2 mL) y la reacción se agitó a t.a. durante 3 h. Después, NaHS03 40% p/v (50 mL) se añadió y la mezcla se agitó durante 30 min, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El aceite así obtenido se recristalizó en hexano frío para dar el compuesto del titulo (70%) como un sólido blanco.
LRMS: m/z 216 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,47 min (Método B) XH NMR (300 MHz, CLOR0F0RMO-d) d ppm 1,23 (t, J=7,55 Hz, 3 H) 2,22 (s, 3 H) 2,59 (q, J=7,42 Hz, 2 H) 7,11 (s, 2 H) PREPARACIÓN 226 3- (3- (trifluorometil) -4- (5- (1, 6 , 6 - trimetil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- lH-indazol-3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol- 3 -il) fenil) ropanoato de t-butilo - - Se obtuvo (14%) a partir de la Preparación 18 Preparación 112 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 505 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,83 min (Método B) PREPARACIÓN 227 3 - (3-etil-5 - (5 - (l-etil-6, 6 - dime t i 1 - 4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) me ti lpiridin - 2 - i loxi ) ropi lcarbamato de t-butilo Se obtuvo (32%) a partir del Ejemplo 28 y 3-hidroxipropi lcarbamato de fc-butilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 209.
LRMS: m/z 539 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,17 min (Método B) 1H NMR (300 MHz, CLOROFORMO - d) d ppm 1,07 (s, 6 H) 1,45 (s, 9 H) 1,54 - 1,67 (m, 5 H) 2,41 (s, 2 H) 2,62 (q, J=7,51 Hz, 2 H) 2,80 (s, 3 H) 2,90 (t, .7=6,45 Hz, 2 H) 3,30 (q, J"=5,59 Hz , 2 H) 4,19 (q, J"= 7 , 14 Hz, 2 H) 4,52 (t, «7= 5, 91 Hz, 2 H) 8,18 (s, 1 H) .
- - PREPARACION 228 2- (3-etil-5- (5- (l-etil-6 , 6 -dimetil-4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il) - 1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il) - 6 -metilpiridin-2 -il) acetaldehido A una solución de la Preparación 229 (87 mg, 0,2 mmol) en THF (2 mL) se añadió una solución concentrada de HCl (2 mL) y la mezcla se agitó durante una noche a t.a. El disolvente se separó, el producto bruto se redisolvió en AcOEt y se lavó con K2C03 acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título (96%) como un sólido.
LRMS: m/z 408 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,92 min (Método B) PREPARACIÓN 229 (E) -3 - (6 - (2- e to ivini 1) -5-etil-2-metilpiridin-3-il) -5- (l-etil-6, 6 -dimetil-4, 5,6, 7 - tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2,4-oxadiazol - - Una solución de 40% de etoxietino en hexano (66 ?? , 0,27 mmol) en atmósfera de Ar se enfrió> a 0°C y se añadió BH3. THF 1 M en THF (90 µ??, 0,09 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. 0,38 mL de esta solución se añadieron a una mezcla de la Preparación 230 (100 mg, 0,23 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg , 0,02 mmol), NaOH (27 mg , 0,68 mmol) y PPh3 (17,7 mg , 0,07 mmol) en THF (0,3 mL) y la mezcla se agitó durante una noche a 80°C. El disolvente se separó, el producto bruto se redisolvió en AcOEt y se lavó con solución saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título (84%) .
LRMS : m/z 436 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,03 min (Método B) PREPARACIÓN 230 3- ( 6 -bromo - 5 - e ti 1 - 2 -me ti lpir idin - 3 - i 1 ) -5- ( 1 -etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1 , 2 , 4 -oxadiazol Una mezcla del Ejemplo 28 (1 g, 2,62 mmol), P0Br3 (0,79 g, 2,75 mmol) y PBr3 (0,261 mL , 2,75 mmol) - - se calentó a 120°C durante 90 min y se vertió en agua con hielo, se extrajo el producto con cloroformo, se reunieron las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El sólido así obtenido se suspendió en éter dietílico, se filtró y secó para dar el compuesto del título (73%) .
LRMS : m/z 444 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,10 min (Método B) ?? NMR (300 MHz, CLOROFORMO - d) d ppm 1, 09 (s, 6 H) 1,29 (td, J=7,48, 3,16 Hz, 3 H) 1,47 (td, J=7,28, 3,02 Hz, 3 H) 1,56 - 1,69 (m, 2 H) 2,43 (s, 2 H) 2,80 (q, J"=7,42 Hz, 2 H) 2,90 (m, 5 H) 4,20 (qd, J"=7,23, 2,75 Hz, 2 H) 8,31 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 231 3- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4,5, 6 , 7 - tetrahidro- 1H-indazol-3 -il) - 1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) -2- ( trifluorometil) fenil) ropanoato de terc-butilo Se obtuvo (34%) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 232 siguiendo el Método General 2.
- - LRMS : m/z 519 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,30 min (Método B) PREPARACIÓN 232 3- (4- (N1 -hidroxicarbamimidoil) -2- (trifluorometil) fenil) propanoato de t-butilo Se obtuvo (58% de rendimiento) a partir de la Preparación 233 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 8.
LRMS: m/z 333 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,63 min (Método B) PREPARACIÓN 233 3- (4- ( (Z) -N' -hidroxicarbamimidoil) -2- ( ri f luorome ti 1 ) fenil ) acr i la to de fc-butilo Se obtuvo (100%) a partir de la Preparación 234 siguiendo el Método General 1, usando trietilamina como base .
LRMS: m/z 331 (M+l)+ - - Tiempo de retención: 6,07 min (Método B) PREPARACIÓN 234 3 - ( 4 -Ciano - 2 - ( trif luorome t i 1 ) fenil) acrilato -butilo Se obtuvo (60%) a partir de la Preparación 235 y acrilato de t-butilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 6.
LRMS : m/z 298 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,08 min (Método B) PREPARACIÓN 235 Trifluorometanosulfonato de 4-ciano-2- (trifluorometil) fenilo Se obtuvo (72%) a partir de 4-hidroxi-3- (trifluorometil) benzonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 5.
LRMS: sin señal Tiempo de retención: 6,62 min (Método B) - - PREPARACIÓN 236 4- (3-metil-4- (5- (1, 6 , 6- trimetil-4 , 5, 6 , 7 -tetrahidro-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) fenil)piperidina-l-carboxilato de t-butilo Se obtuvo (7%) a partir de la Preparación 18 y la Preparación 206 siguiendo el Método General 2.
?? NMR (250 MHz, DMS0-d&) d ppra 1,01 (s, 6 H) 1,42 (s, 9 H) 1,54 (m, 2 H) 1,79 (ra, 2 H) 2,50 (s, 3 H) 2,58 (s, 2 H) 2,78 (m, 5 H) 3,32 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 4,09 (m, 2 H) 7,28 (d, J=8,2, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,93 (d, J=8 Hz, 1 H) .
PREPARACIÓN 237 3- (4- (3- (l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-5-il) -2,6-dimetoxifenil) propanoato de t-butilo Se obtuvo (34%) a partir de la Preparación 178 y la Preparación 238 siguiendo el Método General 1.
K NMR (250 MHz, DMSO-d6) d pptn 1,01 (s, 6 H) 1,33 (t, J=6,8 Hz, 3 H) 1,37 (s, 9 H) 1,53 (t, J=6 , 6 Hz , 2 H) 2,33 (t, - - J=7,7, 2 H) 2,47 (sa, 2 H) 2,71 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,86 (t, J=7,4, 2 H) 3,92 (s, 6 H) 4,11 (c, J=7,4 Hz, 2 H) 7,37 (s, 2 H) .
PREPARACIÓN 238 ácido 4- (3- -butoxi- 3 -oxopropil) -3, 5 -dimetoxibenzoico Se obtuvo (86% de rendimiento) a partir de la Preparación 239 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 102.
XH NMR (250 MHz, DMSO-ds) d ppm 1,37 (s, 9 H) 2,25 (t, J=7,7 Hz, 2 H) 2,76 (t, J=7,7, 2 H) 3,74 (s, 6 H) 7,14 (s, 2 H) .
PREPARACIÓN 239 ácido 4- (3 - t-butoxi-3 -oxoprop-l-enil) -3,5-dimetilbenzoico Se obtuvo (44%) a partir de ácido 4-bromo-3,5-dimetoxibenzoi co y acrilato de t-butilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 6.
XH NMR (250 MHz, DMSO-de) d ppm 1,47 (s, 9 H) - - 3,91 (s, 6 H) 6,75 (d, J=16,5, 1 H) 7,22 (s, 2 H) 7,88 (d, J=16,5, 1 H) .
PREPARACIÓN 240 ácido 4 - ( 3 - t-butoxi - 3 - oxopro i 1 ) - 3 - cloro - 5 -metoxibenzoico Se obtuvo (92%) a partir de la Preparación 241 siguiendo el Método General 3, usando LiOH a t.a.
XH NMR (250 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,46 (s, 9 H) 2,44 (m, 2 H) 3,12 (m, 2 H) 3,91 (s, 3 H) 7,45 (sa, 1 H) , 7,73 ( sa , 1 H) .
PREPARACIÓN 241 4- (3- -butoxi-3 -oxopropil) -3 -cloro- 5 -metoxibenzoato de metilo Se obtuvo (77%) a partir de la Preparación 242 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 102 usando Pt/C 5%.
XH NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,44 (s, 9 H) 2,42 (m, 2 H) 3,09 (m, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,91 (s, 3 H) 7,40 (d, J=l,4 - - Hz, 1 H) , 7,66 (d, J=l,6 Hz , 1 H) .
PREPARACIÓN 242 4- (3- -butoxi-3 -oxoprop-l-enil) -3 -cloro-5-metoxibenzoato de metilo Se obtuvo (51%) a partir de la Preparación 243 y acrilato de t-butilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 6.
?? NMR (250 MHz , DMS0-d6) d ppm 1,44 (s, 9 H) 2,42 (m, 2 H) 3,09 (m, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,91 (s, 3 H) 7,40 (d, J=l,4 Hz, 1 H) , 7,66 (d, J=l,6 Hz, 1 H) .
PREPARACIÓN 243 3-cloro-5-metoxi-4- ( trifluorometilsulfoniloxi) benzoato de metilo Se obtuvo (93% de rendimiento) a partir de la Preparación 244 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 5.
XH NMR (250 MHz, DMSO-de) d ppm 3,94 (s, 3 H) 3,99 (s, 3 H) 7,60 (s, 1 H) 7, 77 (s, 1 H) .
- - PREPARACIÓN 244 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxibenzoato de metilo A una suspensión de ácido 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxibenzoico (0,2 g, 0,99 mmol) en MeOH (1,6 mL) se añadió ácido sulfúrico (0,02 mL) y la mezcla se agitó a refllujo durante 10 h. Después, el disolvente se separó, se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con DCM, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título (98%) . 1H NMR (250 MHz, DMS0-d6) d ppm 3,82 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 7,41 (s, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 10,45 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 245 2 - (2 , 6-dimetil -4 - ( 5 - ( 1 , 6 , 6 - trime til- 4 , 5,6,7-tetrahidro-??- indazol - 3 - i 1 ) -1,3,4- t iadiazol - 2 -i 1 ) fenoxi ) e t i lcarbama to de t-butilo Una solución de la Preparación 246 (0,97 g, 2,53 - - mmol) en HBr 47% (10 mL) se calentó a 120°C durante 16 h. Después, se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el intermedio fenólico como un sólido blanco. Se obtuvo el compuesto final (88%) a partir de este intermedio y 2 - hidroxi e t i 1 carbamat o de t-butilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 209, usando DEAD a t.a. 1H NMR (250 MHz, D S0-d5) d ppm 1,01 (s, 6 H) 1,40 (s, 9 H) 1,53 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,30 (s, 6 H) 2,77 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 3,32 (s, 2 H) 3,76 (s, 3 H) 3,80 (t, J=5,5 Hz, 2 H) 4,06 (m, 2 H) 7,11 (t, J=5,5 Hz, 1 H) 7,68 (s, 2 H) .
PREPARACIÓN 246 2 - (4-metoxi-3 , 5-dimetilfenil) -5- (1,6, 6- trimetil-4,5,6,7- tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,3, 4- tiadiazol Una suspensión de la Preparación 247 (1 g, 2,6 mmol) y reactivo de Laweson (1,26 g, 3,12 mmol) en tolueno (10 mL) se calentó a 120°C durante 6 h. Se añadió y la mezcla se extrajo con AcOEt, las orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se - - concentraron. El producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en fase normal con DCM/MeOH de 0 a 5% para dar el compuesto del título como un sólido blanco (97%) .
XH NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,05 (s, 6 H) 1,58 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,34 (s, 6 H) 2,35 (sa, 2 H) 2,93 (t, J=6,8 Hz, 2 H) 3,76 (s, 3 H) 3,78 (s, 2 H) 7,66 (s, 2 H) .
PREPARACIÓN 247 N' - (4-metoxi-3 , 5-dimetilbenzoil) -1,6,6- trimetil-4,5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -carbohidrazida A una solución de la Preparación 249 (2,5 g, 12,87 mmol) en piridina (20 mL) se añadió la Preparación 248 (3,5 g, 15,44 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 20 h. La reacción bruta se vertió en una solución acuosa de HC1 al 10% (25 mL) a 0°C y el producto se extrajo con AcOEt , la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en fase normal con DCM/MeOH de 0 a 2% dando el compuesto del título (57%) .
XH NMR (250 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,01 (s, 6 H) 1,50 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,32 (s, 6 H) 2,33 (sa, 2 H) - - 2,78 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,73 (s, 6 H) 7,53 (s, 2 H) PREPARACIÓN 248 cloruro de 1 , 6 , 6 - trime ti 1 - 4 , 5 , 6 , 7 - t etrahidro -indazol-3- carboni lo A la Preparación 14 (4 g, 19,2 mmol) se añadió cloruro de tionilo (15 mL , 206 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 h. Se añadió tolueno y se separó el disolvente para dar el compuesto del título (83%) .
LRMS : m/z 223 (M+14)+ (éster metílico) Tiempo de retención: 5,92 min (Método B) PREPARACIÓN 249 4 -metoxi-3 , 5-dimetilbenzohidrazida Una solución de la Preparación 250 (4,29 g, 22,1 mmol) en hidrato de hidrazina (16,1 mL, 331,3 mmol) se agitó a reflujo durante lh y después el disolvente se separó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (100%) . 1H NMR (250 MHz, DMS0-d6) d ppm 2,24 (s, 6 H) - - (s, 3 H) 7,50 (s, 2 H) .
PREPARACIÓN 250 4 -metoxi - 3 , 5 -dimetilbenzoato de metilo A una suspensión de ácido 4 -metoxi - 3 , 5 - dimetilbenzoico (4 g, 22,2 mmol) en MeOH (60 mL) se añadió ácido sulfúrico (1 mL) y la mezcla se agitó a reflujo durante 1 día. Se añadió agua y se extrajo con AcOEt , se reunieron las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El aceite así obtenido se purificó por cromatografía en fase normal con 5% de MeOH/DCM para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (99%) .
JH NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,30 (s, 6 H) 3,74 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 7,71 (s, 2 H) .
PREPARACIÓN 251 2 - (2 , 6-dimetil -4 - ( 5 - (1,6,6 - t rime t i 1 - 4 , 5,6,7- te trahidro -lH-indazol-3-il)-l,3,4-oxadiazol-2- i 1 ) f enoxi ) e ti lcarbama to de t-butilo - - El intermedio fenólico se obtuvo a partir de la Preparación 252 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 210. Después se obtuvo el compuesto del título (14%) a partir de este intermedio y 2-hidroxietilcarbamato de t-butilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 209, usando DEAD a t.a.
K NMR (250 MHz, DMSO-<¾) d ppm 1,01 (s, 6 H) 1,40 (s, 9 H) 1,53 (t, J=6,l Hz, 2 H) 2,31 (sa, 6 H) 2,74 (t, J=6,l Hz, 2 H) 3,32 (sa, 2 H) 3,80 (m, 5 H) 4,06 (m, 2 H) 4,06 (m, 2 H) 7,10 (t, J=6,l Hz, 1 H) 7,73 (s, 2 H) .
PREPARACIÓN 252 2- (4-metoxi-3 , 5-dimetilfenil) -5- (1,6, 6-trimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3,4-oxadiazol Una solución de la Preparación 247 (0,6 g, 1,56 mmol) en P0C13 se calentó a reflujo durante 20 min, el disolvente se separó y el residuo se vertió en una solución acuosa saturada de NaHC03. El producto se extrajo con DCM y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del título (94%) .
XH NMR (250 MHz, DMS0-d5) d ppm 1,06 (s, 6 H) 1,59 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,34 (s, 6 H) 2,38 (sa, 2 H) 2,88 (t, J=6 , 3 Hz, 2 H) 3,76 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 7,84 (s, 2 H) .
- - PREPARACIÓN 253 2- (4- (5- (l-etil-6, 6 -dimetil-4 , 5, 6, 7 - tetrahidro-indazol-3-il) -1, 2,4-oxadiazol-3-il) -2-(trifluorometil) fenoxi) etilcarbamato de t-butilo Se obtuvo (63%) a partir de la Preparación 254 y 2-hidroxietilcarbamato de t-butilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 209.
LRMS: m/z 550 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,90 min (Método B) ?? NMR (300 MHz, METANOL- d4) 6 ppm 1,09 (s, 6 H) 1,36 -1,50 (m, 12 H) 1,65 (t, J=6,32 Hz, 2 H) 2,50 (s, 2 H) 2,90 (t, J=6,32 Hz, 2 H) 3,50 (t, J=5,77 Hz, 2 H) 4,11 - 4,32 (m, 4 H) 7,38 (d, J=9,61 Hz, 1 H) 8,26 - 8,38 (m, 2 H) .
PREPARACIÓN 254 4- (5- (l-etil-6, 6 -dimetil-4, 5, 6, 7- tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) -2 - (trifluorometil) fenol Se obtuvo (2%) a partir de la Preparación 14 y la - - Preparación 255 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 407 (M+l)+ empo de retención: 7,53 min (Método B) PREPARACIÓN 255 N1 , 4 -dihidroxi-3 - ( trifluorometil) bencimidamida Se obtuvo (100%) a partir de 4-hidroxi-3-(trifluorometil) benzonitrilo siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 221 (M+l)+ Tiempo de retención: 1,67 min (Método B) PREPARACIÓN 256 3- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1, 6 , 6 - trimetil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3 -il) fenil) ropanoato de t-butilo Se obtuvo (14%) a partir de la Preparación 18 y la Preparación 232 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 505 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,13 min (Método B) - - PREPARACIÓN 257 2- (2- ( trifluorometil) -4- (5- ( 1,6,6 -trimetil -4, 5,6,7 -tetrahidro- 1H- indazol - 3 - il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il) fenoxi) etilcarbamato de t-butilo Se obtuvo (34%) a partir de la Preparación 258 y 2-hidroxietilcarbamato de t-butilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 209.
LRMS: m/z 536 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,83 min (Método B) PREPARACIÓN 258 2- (trifluorometil) -4- (5- (1, 6 , 6 - trimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro- 1H- indazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il) fenol Se obtuvo (4%) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 255 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 393 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,33 min (Método B) - - PREPARACIÓN 259 2,2-difluoro-2- (2-metil-4- (5- (1, 6, 6- trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro- 1H- indazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il) fenil) etilcarbamato de fc-butilo Se obtuvo (33%) a partir de la Preparación 18 y la Preparación 260 siguiendo el Método General 2.
LRMS : m/z 502 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,72 min (Método B) XH NMR (300 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 1,08 (s, 6 H) 1,57 (s, 9 H) 1,62 (t, J=6,45 Hz, 2 H) 2,41 (s, 2 H) 2,50 - 2,62 (m, 3 H) 2,91 (t, J=6,32 Hz, 2 H) 3,70 - 3,94 (m, 5 H) 7,58 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 8,01 - 8,15 (m, 2 H) PREPARACIÓN 260 2 , 2 -difluoro-2 - (4 - (N1 -hidroxicarbamimidoil) -2 -metllfenil) etilcarbamato de fc-butilo Se obtuvo (99%) a partir de la Preparación 18 y la Preparación 261 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 330 (M+l)+ - - Tiempo de retención: 4,50 min (Método B) PREPARACIÓN 261 2 - (4-ciano-2-metilfenil) -2 , 2 -difluoroetilcarbamato t-butilo Se obtuvo (59% de rendimiento) a partir de la Preparación 262 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 49.
LRMS: m/z 297 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,27 min (Método B) PREPARACIÓN 262 2- ( 4 -bromo-2 -metilfeni 1 ) - 2 , 2 - di fluoroeti lcarbamato de t-butilo Se obtuvo (100% de rendimiento) a partir de la Preparación 263 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 23.
LRMS: m/z 351 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,05 min (Método B) XH NMR (300 MHz , CLOROFORMO- d ) d ppm 1,38 (s, 9 H) 2,47 (s ancho, 3 H) 3,58 - 3,92 (m, 2 H) 7,12 - 7,46 (m, 3 H) .
- - PREPARACIÓN 263 2 - ( 4 -bromo- 2 -metilfeni 1 ) -2,2- di flúoroetanamina Se obtuvo (58%) a partir de la Preparación 264 siguiendo el Método General 7.
LRMS : m/z 251 (M+l)+ Tiempo de retención: 3,82 min (Método B) PREPARACIÓN 264 2- (4-bromo-2-metilfenil) -2 , 2 -difluoroacetamida A la Preparación 265 se añadió NH3 7N en MeOH (20 mL)y la mezcla se agitó a t.a. durante 4 h. El disolvente se separó y el producto bruto se purificó por cromatografía en fase normal con hexano/AcOEt 1 : 1 para dar el compuesto del título (91%) .
LRMS: m/z 265 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,68 min (Método B) K NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,37 (s, 3 H) 7,45 (d, 1 H) 7,49 - 7,65 (m, 2 H) 8,13 (s ancho, 1 H) 8,38 (s ancho, 1 H) .
- - PREPARACIÓN 265 2- (4-bromo-2-metilfenil) -2,2-difluoroacetato de etilo Se suspendió en DMSO (10 mL) y se añadieron 4-bromo-1-yodo-2-metilbenceno (0,75 mL, 5,25 mmol) y 2-bromo-2,2-difluoroacetato de etilo (1,11 mL, 8,67 mmol) y la mezcla se agitó a 55°C durante 6 h. La reacción se vertió en una solución saturada de cloruro de amonio enfriada con hielo y el producto se extrajo con éter dietílico, se reunieron las capas orgánicas y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar el compuesto del título (92%) .
LRMS: m/z 294 (M+l) + Tiempo de retención: 7,05 min (Método B) PREPARACIÓN 266 3- (2,6-dimetil-4- (5- (l,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2,4-oxadiazol-3-il) fenil)propanoato de etilo Se obtuvo (54%) a partir de la Preparación 18 y la Preparación 267 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 437 (M+l)+ - - Tiempo de retención: 7,87 min (Método B) ¾ MR (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,07 (s, 6 H) 1,28 (t, J=7,14 Hz, 3 H) 1,60 (t, J=6,45 Hz, 2 H) 2,40 (m, 8 H) 2,42 - 2,52 (m, 2 H) 2,90 (t, J"=6,32 Hz, 2 H) 2,96 - 3,11 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,18 (q, J=7,14 Hz, 2 H) 7,88 (s, 2 H) .
PREPARACIÓN 267 3- (4- (?' -hidroxicarbairiiiiddoil) -2, 6-dimetilfenil)propanoato de etilo Se obtuvo (77% de rendimiento) a partir de la Preparación 268 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 8.
LRMS: m/z 265 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,13 min (Método D) ¾ NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,28 (t, J"=7,14 Hz, 3 H) 2,35 (s, 6 H) 2,38 - 2,50 (m, 2 H) 2,84 - 3,12 (m, 2 H) 4,17 (q, J=7,14 Hz, 2 H) 4,85 (s ancho, 2 H) 7,27 (s, 2 H) .
PREPARACIÓN 268 3 - (4- ( (Z) -N' -hidroxicarbamimidoil) -2,6-dimetilfenil) acrilato de etilo HO-N - - Se obtuvo (66%) a partir de la Preparación 2 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 263 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,20 min (Método D) PREPARACIÓN 269 3- (4-ciano-2, 6 -dimetilfenil) acrilato de etilo Se obtuvo (59%) a partir de la Preparación 5 y acrila de etilo siguiendo el procedimiento descrito en Preparación 6.
LRMS: m/z 230 Tiempo de retención: 6,50 min (Método B) PREPARACIÓN 270 2- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-te rahidro-lH-indazol-3 -il) -1, 2,4-oxadiazol-3-il) -2,6-dimetilfenil) acetaldehído Se obtuvo (79%) a partir del Ejemplo 115 siguiendo procedimiento descrito en la Preparación 163.
LRMS: m/z 393 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,55 min (Método B) - - PREPARACIÓN 271 2 - (4 - (5 - (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-1H- indazol - 3 - il) -1,2, 4 - oxadi azol - 3 - i 1 ) - 2 -metilfenil) acetaldehído Se obtuvo (90%) a partir de la Preparación 272 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 87 seguido por el procedimiento descrito en la Preparación 163.
LRMS : m/z 379 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,35 min (Método B) PREPARACIÓN 272 3- (4-alil-3-metilfenil) -5- (l-etil-6,6- dime til -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2,4-oxadiazol Se obtuvo (44%) a partir de la Preparación 18 y la Preparación 273 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 377 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,17 min (Método B) - - PREPARACIÓN 4-alil-N' - hidroxi - 3 -me ti lbenc imidamida Se obtuvo (100%) a partir de la Preparación 274 siguiendo el Método General 1.
LRMS : m/z 191 (M+l)+ Tiempo de retención: 3,45 min (Método B) PREPARACIÓN 4-alil-N' -hidroxi-3 -me tilbencimidamida Se obtuvo (100%) a partir de 4-bromo-3-metilbenzonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 146.
LRMS : sin señal Tiempo de retención: 6,45 min (Método B) XH NMR (400 MHz, CLOROFORMO - d) d ppm 2,32 (s, 3 H) 3,41 (d, J=6,25 Hz, 2 H) 4,99 (dq, .7=17,05, 1,74 Hz, 1 H) 5,13 (dq, .7=10,01, 1,48 Hz, 1 H) 5,69 - 6,12 (m, J=16,75, 10,21, 6,25, 6,25 Hz , 1 H) 7,23 (d, J=8,21 Hz, 1 H) 7,35 - 7,52 (m, 2 H) .
- - PREPARACIÓN 275 2 - (4 - (3- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7 - te trahidro -1H- indazol - 3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol - 5 - il ) - 2 -metilfenil) acetaldehido Se obtuvo (88%) a partir de la Preparación 276 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 87 seguido por el procedimiento descrito en la Preparación 163.
LRMS: m/z 379 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,40 min (Método B) PREPARACIÓN 276 5 - (4-alil-3 -me ti 1 f en i 1 ) -3- (l-etil-6,6 - dime t il -4,5, 6, 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2,4-oxadiazol Se obtuvo (8% de rendimiento) a partir de la Preparación 277 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 146.
LRMS: m/z 377 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,08 min (Método B) - - PREPARACIÓN 277 5- ( -Bromo-3 -metilfenil) -3- (l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5,6,7- tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol Se obtuvo (81%) a partir de la Preparación 178 y 4- bromo-3 -metilbenzoico ácido siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 417 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,13 min (Método B) PREPARACIÓN 278 2- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7- tetrahidro-lH- indazol -3 -il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2- (trifluorometil) fenil) acetaldehído siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 87 seguido por el procedimiento descrito en la Preparación 163.
LRMS: m/z 433 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,67 min (Método B) - - PREPARACIÓN 279 3- (4-alil-3- (trifluorometil) fenil) -5- (l-etil-6,6-dimetil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1, 2 , 4 -oxadiazol Se obtuvo (48%) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 280 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 431 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,35 min (Método B) ?. NMR (400 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 1,07 (s, 6 H) 1,46 (t, J=7,23 Hz, 3 H) 1,63 (t, J=6,25 Hz, 2 H) 2,41 (s, 2 H) 2,91 (t, J=6,25 Hz, 2 H) 3,63 (d, J=6,64 Hz, 2 H) 4,19 (q, J=7,29 Hz, 2 H) 5,05 - 5,21 (m, J=3,27, 1,59, 1,59, 1,37 Hz , 2 H) 5,88 - 6,07 (m, .7=16,80, 10,16, 6,64, 6,64 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 8,31 (dd, J=8,01, 1,37 Hz , 1 H) 8,50 (d, J=l, 56 Hz, 1 H) .
PREPARACIÓN 280 4 -ali1-N' -hidroxi-3 - ( trifluorome i1) bencimidamida HO-N - - Se obtuvo (97%) a partir de la Preparación 2 siguiendo el Método General 1.
LRMS : m/z 245 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,05 min (Método B) PREPARACIÓN 282 4-alil-3- (trifluorometil) benzonitrilo Se obtuvo (85% de rendimiento) a partir de Preparación 235 siguiendo el procedimiento descrito en Preparación 146.
LRMS: sin señal Tiempo de retención: 6,72 min (Método B) PREPARACIÓN 282 4- (5- (1,6, 6-trimetil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH- indazol-3 -il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) benzoato de etilo Se obtuvo (33%) a partir de la Preparación Preparación 19 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 381 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,82 min (Método B) - - PREPARACIÓN 283 2- (3-metil-4- (5- ( 1 , 6 , 6 - trimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-indazol-3 -il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il) fenil) acetaldehído Se obtuvo (89%) a partir de la Preparación 284 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 87 seguido por el procedimiento descrito en la Preparación 163.
LRMS: m/z 365 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,12 min (Método B) PREPARACIÓN 284 3- (4-Alil-2-metilfenil) -5- (1, 6, 6 -trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol Se obtuvo (55%) a partir de la Preparación 18 y la Preparación 285 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 363 (M+l)+ Tiempo de retención: 20,02 min (Método C) 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,07 (s, 6 H) 1,52 - 1,74 (m, 2 H) 2,39 (s, 2 H) 2,67 (s, 3 H) 2,90 (t, J=6,25 Hz, 2 H) 3,42 (d, J=6,64 Hz, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,87 - 5,30 - - (m, J-=8,99, 1,66, 1,66, 1,37 Hz, 2 H) 5,75 - 6,16 (m, J=17,00, 10,26, 6,69, 6,69 Hz , 1 H) 7,02 - 7,23 (m, 2 H) 8,10 (d, J=8,21 Hz, 1 H) .
PREPARACIÓN 285 (Z) -4-alil-N' -hidroxi-2-metilbencimidamida Se obtuvo (38%) a partir de la Preparación 286 siguiendo el Método General 1. a LRMS: m/z 191 (M+l)+ Tiempo de retención: 3,27 min (Método B) PREPARACIÓN 286 4-alil-2 -metilbenzonitrilo Se obtuvo (63%) a partir de 4-alil-l-bromo-2-metilbenceno siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 146.
LRMS: sin señal Tiempo de retención: 6,51 min (Método B) XH NMR (400 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 2,51 (s, 3 H) 3,39 (d, J=6,64 Hz, 2 H) 4,93 - 5,30 (m, 2 H) 5,75 - 6,08 (m, 1 H) 7,09 (dd, J=7,62, 0,98 Hz, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 7,51 (d, J=7,82 Hz, 1 H) .
- - PREPARACIÓN 287 2- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1, 6 , 6 - trimetil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3 -il) fenil) acetaldehído Se obtuvo (100%) a partir de la Preparación 288 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 87 seguido por el procedimiento descrito en la Preparación 163.
LRMS : m/z 419 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,45 min (Método B) PREPARACIÓN 289 3- (4-alil-3- ( trifluorometil) fenil) -5- (1,6,6- t imetil -4,5, 6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2 , 4-oxadiazol Se obtuvo (35%) a partir de la Preparación 18 y la Preparación 280 siguiendo el Método General 2, calentando a 100°C.
LRMS: m/z 417 (M+l)+ - - Tiempo de retención: 8,10 min (Método B) XH NMR (300 MHz, CLOROFORMO - d) d ppm 1,07 (s, 6 H) 1,61 (t, J=6,45 Hz, 2 H) 2,40 (s, 2 H) 2,90 (t, J= 5 , 91 Hz, 2 H) 3,63 (d, J"=6,32 Hz, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 5,00 - 5,24 (m, 2 H) 5,84 - 6,11 (m, 1 H) 7,49 (d, J= 7 , 97 Hz, 1 H) 8,31 (d, J= 7 , 97 Hz, 1 H) 8,49 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 289 1- (2 , 6 -dimetil-4 - ( 5 - (1,6,6 - trime ti 1 - 4 , 5,6,7-tetrahidro- 1H- indazol - 3-il) -4H-l,2,4-triazol-3-i 1 ) f ene ti 1 ) piperidina - 4 - carboxi lato de etilo A una solución de la Preparación 290 (0,167 g, 0,75 mmol) en etanol (1 mL) , se añadieron tamiz molecular y trietilamina (1,3 mL, 9 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Después se añadió la Preparación 292 (0,18 mg , 0,50 mmol) disuelta en etanol (2 mL) y la mezcla se agitó a 80 °C durante una noche. El disolvente se separó, el producto bruto se redisolvió en DCM y se lavó con agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto así obtenido se purificó - - por cromatografía en fase normal con DCM/MeOH para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (40%) .
LRMS : m/z 519 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,18 min (Método B) PREPARACIÓN 290 1,6,6- rime til -4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3 -carbohidrazida A una solución de la Preparación 292 (0,73 g, 3,28 mmol) en etanol (30 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0,2 mL, 4,10 mmol) y la mezcla se calentó en el microondas a 120°C durante lh. El disolvente se separó, el producto bruto se redisolvió en DCM, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto se purificó de acuerdo con el Método General de Purificación para dar el compuesto del título (31%) .
LRMS: m/z 223 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,73 min (Método B) 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO - d ) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,51 (t, J=6,25 Hz, 2 H) 2,31 (s, 2 H) 2,79 (t, J=6,45 Hz, 2 H) 3,71 (a, 3 H) .
- - PREPARACIÓN 291 1- (4- (etoxi (imino)metil) -2 , 6-dimetilfenetil) piperidina-4 -carboxilato de etilo A la Preparación 293 (0,5 g, 1,59 mmol) se añadió una solución saturada de HCl en etanol (5 mL) y la mezcla se agitó a 0°C durante dos días. El disolvente se separó para dar el compuesto del título (78%) .
LRMS : m/z 361 (M+l)+ Tiempo de retención: 3,13 min (Método B) PREPARACIÓN 292 1,6, 6- trimetil-4 , 5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -carboxilato de metilo A la Preparación 18 (1 g, 4,80 mmol), se añadió HCl 3N en metanol (20 mL, 60 mmol) y la solución se agitó durante una noche a 80°C. Después, el disolvente se separó, se añadió NaOH 2N y el producto se extrajo con AcOEt, se reunieron las capas orgánicas, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar el compuesto - - del título (68%) .
LRMS: m/z 223 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,97 min (Método B) PREPARACIÓN 293 1,6, 6- trimetil-4 , 5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -carboxilato de metilo Se obtuvo (36%) a partir de la Preparación 294 (2 g, 11,55 mmol) y piperidina-4 -carboxilato de etilo (2 g, 12,72 mmol) siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 315 (M+l)+ Tiempo de retención: 3,82 min (Método B) PREPARACIÓN 294 3 , 5-dimetil-4 - (2 -oxoetil) benzocarbonitrilo Se obtuvo (100%) a partir de la Preparación 146 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 87 seguido por el procedimiento descrito en la Preparación 163.
LRMS: m/z 174 (M+l)+ empo de retención: 5,23 min (Método B) - - PREPARACIÓN 295 2- (2, 6-Dimetil-4- (5- ( 1 , 6 , 6 - trimetil-4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3 , 4-oxadiazol-2-il) fenil) acetaldehído Se obtuvo (29%) a partir de la Preparación 296 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 87 seguido por el procedimiento descrito en la Preparación 163.
LRMS: m/z 379 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,78 min (Método B) PREPARACIÓN 296 2- (4-AH1-3 , 5-dimetilfenil) - 5- (1, 6 , 6 - trimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3, 4-oxadiazol Se obtuvo (81% de rendimiento) a partir de la Preparación 297 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 146.
LRMS: m/z 377 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,75 min (Método B) - - PREPARACIÓN 297 trimetanosulfonato de 2, 6 -dimetil-4 - (5- (1, 6, 6-trimetil-4,5, 6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,3, 4 -oxadiazol-2 -11) fenilo Se obtuvo (87%) a partir de la Preparación 298 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 5, usando NaH en DMF .
LR S: m/z 485 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,73 min (Método B) PREPARACIÓN 298 2 , 6 -dimetil-4- (5- (1, 6 , 6- trimetil-4 , 5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -l,3,4-oxadiazol-2-il) fenol Se obtuvo (52% de rendimiento) a partir de la Preparación 252 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 210.
LRMS: m/z 353 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,68 min (Método B) - - PREPARACIÓN 299 2- (2, 6 -Dimetil-4 - (5- (1, 6, 6-trimetil-4 , 5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3 , 4-tiadiazol-2-il) fenil) acetaldehído Se obtuvo (11%) a partir de la Preparación 300 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 87 seguido por el procedimiento descrito en la Preparación 163.
LR S: m/z 395 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,18 min (Método B) PREPARACIÓN 300 2- (4 -Alil- 3, 5-dimetilfenil) -5- (1, 6 , 6 - trimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3, 4- tiadiazol Se obtuvo (82% de rendimiento) a partir de la Preparación 301 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 146.
LRMS: m/z 393 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,92 min (Método B) - - PREPARACIÓN 301 trimetanosulfonato de 2 , 6 -dimetil-4 - (5 - (1, 6 , 6- trimetil-4,5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3 , 4- tiadiazol-2 -il) fenilo Se obtuvo (83%) a partir de la Preparación 302 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 5, usando NaH en DMF.
LRMS: m/z 501 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,95 min (Método B) PREPARACIÓN 302 2 , 6 -dimetil-4- (5- (1, 6, 6 - trimetil-4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1, 3 , 4 -tiadiazol-2 -il) fenol A la Preparación 246 (1,41 g, 3,69 mmol) , se añadió HBr 48% (10,43 mL, 92,1 mmol) y la mezcla se calentó en un tubo con cierre hermético a 100°C durante 2 h. Se añadió una solución acuosa de NaOH hasta pH 6-7 y el producto se extrajo con cloroformo, las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio y - - se concentraron para dar el compuesto del título (95%) .
LRMS: m/z 369 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,07 min (Método B) PREPARACIÓN 303 2- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1,6, 6- trimetil-4 , 5, 6, 7- tetrahidro- lH-indazol-3 -il) -1,3, 4-oxadiazol-2 - il) fenil) acetaldehído Se obtuvo (93%) a partir de la Preparación 304 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 87 seguido por el procedimiento descrito en la Preparación 163.
LRMS: m/z 419 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,90 min (Método B) PREPARACIÓN 304 2- (4-alil-3- (trifluorometil) fenil) -5- (1,6, 6-trimetil- 4,5,6, 7-te rahidro-lH-indazol-3-il) -1,3, 4-oxadiazol obtuvo (74% de rendimiento) a partir de - - Preparación 305 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 146.
LR S: m/z 417 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,68 min (Método B) XH NMR (400 MHz , CLOROFORMO - d) d ppm 1,07 (s, 6 H) 1,61 (t, J=6,45 Hz, 2 H) 2,40 (s, 2 H) 2,89 (t, J=6,25 Hz, 2 H) 3,64 (d, J=6 , 64 Hz, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,94 - 5,29 (m, 2 H) 5,66 - 6,12 (m, J= 16 , 80 , 10,16, 6,64, 6,64 Hz , 1 H) 7,51 (d, J"=7,82 Hz , 1 H) 8,28 (dd, «7=8,21, 1,56 Hz, 1 H) 8,43 (d, J= 1 , 56 Hz , 1 H) .
PREPARACIÓN 305 tri f luorome tanosul fonato de 2- (trif luorometil) -4- (5- (l,6,6-trimetil-4,5,6,7- te trahidro -lH-indazol-3-il ) - 1 , 3 , 4 - oxadiazol - 2-il) fenilo Se obtuvo (70%) a partir de la Preparación 306 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 5, usando NaH en DMF .
LRMS: m/z 525 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,63 min (Método B) - - PREPARACIÓN 306 2 - ( trif luorome til ) - 4 - (5- (1,6,6 - trimetil - 4,5,6,7- tetrahidro - 1H- indazol - 3-il) -1,3,4- oxadiazol - 2 - i 1 ) fenol Se obtuvo (29% de rendimiento) a partir de la Preparación 307 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 210.
LRMS : m/z 393 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,85 rain (Método B) PREPARACIÓN 307 2 - ( 4 -me to i - 3 - ( tri f luorome ti 1 ) fenil) - 5- (1,6,6- trimetil-4 ,5,6,7- te trahidro - 1H- indazol - 3 - i 1 ) -1,3,4- oxadiazol Se obtuvo (68% de rendimiento) a partir de la Preparación 308 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 252.
LRMS: m/z 407 (M+l)+ - - Tiempo de retención: 7,22 min (Método B) PREPARACIÓN 308 N' - (4-metoxi-3 - ( trifluorometil) benzoil) -1, 6, 6-trimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-carbohidrazida Se obtuvo (91%) a partir de la Preparación 18 y la Preparación 309 siguiendo el Método General 5.
LRMS: m/z 425 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,25 min (Método B) PREPARACIÓN 309 4 -metoxi-3 - (trifluorometil) benzohidrazida Se obtuvo (89% de rendimiento) a partir de la Preparación 310 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 249.
LRMS: m/z 235 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,48 min (Método B) PREPARACIÓN 310 4-metoxi-3- (trifluorometil) benzoato de metilo - - Se obtuvo (97%) a partir de ácido 4-metoxi-3- (trifluorometil ) benzoico siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 250.
LRMS : sin señal Tiempo de retención: 6,18 min (Método B) PREPARACIÓN 311 2- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1, 6 , 6 - trimetil-4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3 , 4- tiadiazol-2- il) fenil) acetaldehído Se obtuvo (91%) a partir de la Preparación 312 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 87 seguido por el procedimiento descrito en la Preparación 163.
LRMS: m/z 435 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,32 min (Método B) PREPARACIÓN 312 2- (4-alil-3- (trifluorometil) fenil) -5- (1,6, 6-trimetil- 4,5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 3, 4-tiadiazol - - Se obtuvo (60% de rendimiento) a partir de la Preparación 313 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 146.
LRMS : m/z 433 (M+l)+ Tiempo de retención: 20,00 min (Método C) XH NMR (400 Hz, CLOROFORMO - d) d ppm 1,07 (s, 6 H) 1,60 (t, J=6,25 Hz, 2 H) 2,38 (s, 2 H) 2,94 (t, J=6,45 Hz, 2 H) 3,62 (d, J=6,64 Hz, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 4,95 - 5,27 (m, 2 H) 5,82 - 6,27 (m, 1 H) 7,49 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J"=8,01, 1,76 Hz, 1 H) 8,28 (d, J=l , 56 Hz , 1 H) .
PREPARACIÓN 313 tri f luorome tanosul fonato de 2 - ( tri f luorome i 1 ) -4- (5 - (l,6,6-trimetil-4,5,6,7- t e trahidro -lH-indazol-3-il) - l,3,4-tiadiazol-2-il)fenilo Se obtuvo (100%) a partir de la Preparación 314 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 5, usando NaH en DMF .
LRMS: m/z 541 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,87 min (Método B) - - PREPARACIÓN 314 2- (trifluorometil) -4- (5- (1, 6 , 6- trimetil-4 , 5 , 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 3, 4 - tiadiazol-2 -il) fenol Una mezcla de la Preparación 315 (0,2 g, 0,47 mmol) e hidrocloruro de piridina (0,55 g, 4,73 mmol) se calentó a 200°C en un tubo con cierre hermético durante 6 h. Se añadió AcOEt y la mezcla se lavó con HCl 1N y salmuera, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite (95%) .
LRMS: m/z 409 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,18 min (Método B) PREPARACIÓN 315 2- (4-metoxi-3- (trifluorometil) fenil) -5- (1,6, 6-trimetil-4, 5, 6, 7- tetrahidro- lH-indazol-3-il) -1, 3 , 4-tiadiazol Se obtuvo (63% de rendimiento) a partir de la Preparación 308 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 246.
- - LRMS: m/z 423 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,53 min (Método B) PREPARACIÓN 316 2- (5- (5- (l-etil-6, 6 -dimetil-4 , 5 , 6 , 7- tetrahidro-??-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-1-il) etilcarbamato de t-butilo Se obtuvo (49%) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 317 siguiendo el Método General 2.
H NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,08 (s, 6 H) 1,39 (s, 9 H) 1,46 (t, 3 H) 2,41 (s, 2 H) 2,92 (t, J=5,7 Hz , 2 H) 3,59 (c, J=5,7 Hz, 2 H) 4,19 (c, J=7,l Hz, 2 H) 4,46 (t, J=5,2 Hz, 2 H) 5,00 (sa, 1 H) 6,55 (d, J"=3,5 Hz , 1 H) 8,74 (s, 1 H) 9, 15 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 317 2- (5- (?' -hidroxicarbamimidoil) -lH-pirrolo [2,3-b] iridin-l-il) etilcarbamato de t-butilo Se obtuvo (69%) a partir de la Preparación 318 siguiendo el Método General 1.
H NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,25 (s, 9 H) 3,39 - - (s, 2 H) 4,77 (s, 3 H) 6,48 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,58 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 318 2 - (5 -ciano-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-l-il) etilcarbamato de t-butilo Se obtuvo (48%) a partir de la Preparación 319 y 2-bromoetilcarbamato de t-butilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 139.
XH NMR (250 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1,28 (s, 9 H) 3,23 (sa, 2 H) 4,33 (t, J=5,7 Hz , 3 H) 6,63 (d, J=3 , S Hz , 1 H) 6,94 (t, J=5,2 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 8, 63 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 319 lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridina-5-carbonitrilo Se obtuvo (85%) a partir de 5-bromo-lH-pirrolo [2 , 3 -b]piridina siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 49, bajo calentamiento convencional (110°C) usando NMP como disolvente.
XH NMR (250 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 6,61 (d, J=3 , 5 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 8,60 (s, 1 H) - - 30 (sa, 1 H) .
PREPARACIÓN 320 5- (?' -hidroxicarbamimidoil) -lH-pirrolo [2, 3-b] iridina arboxilato de t-butilo Se obtuvo (60%) a partir de la Preparación 321 siguiendo el Método General 1, calentando a 55°C en etanol .
XH NMR (250 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 1,38 (s, .9 H) 5,77 (sa, 2 H) 6,50 (d, J=4 , 1 Hz , 1 H) 7,57 (d, J=4 , 1 Hz , 1 H) 8,03 (s, 1 H) 8,47 (s, 1 H) 9,53 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 321 5-ciano-lH-pirrolo [2, 3 -b] piridina- 1-carboxilato de t-butilo A una suspensión de la Preparación 319 (1,22 g, 8,52 mraol) en acetonitrilo (20 mL) , se añadieron 4-DMAP (1,14 g, 9,37 mmol) y Boc20 (2,05 g, 9,37 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante lh. Después de eso, el disolvente se separó y el producto bruto se purificó por cromatografía en fase normal usando hexano/AcOEt de 20% a 70% para dar el compuesto del título como un sólido blanco (98%) .
- - ¾ NMR (250 MHz, CLOROFOPMO-d) d ppm 1,62 (d, J=4,l Hz, 1 H) 7,97 (d, J=4,l Hz, 1 H) 8,62 (s, 1 H) 8,80 (s, 1 H) (sa, 9 6.78 H) .
PREPARACIÓN 322 2- (5- (5-(l,6,6-trirrietil-4,5,6,7-tetraMdro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il) -lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)etilcarbamato de fc-butilo Se obtuvo (22%) a partir de la Preparación 323 y 2-bromoetilcarbamato de t-butilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 139.
¾ NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,31 (s, 9 H) 1,57 (t, J=6 Hz, 2 H) 2,83 (t, <J=6 Hz, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 4,34 J=5,8 Hz, 2 H) 6,66 (s, 1 H) 6,98 (t, J=5,5 Hz, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 8 (s, 1 H) 8,93 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 323 3- (lH-pirrolo [2 , 3 -b] iridin- 5 - il) - 5- (1,6, 6-trimetil- 4,5, 6, 7- tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, -oxadiazol Se obtuvo (79%) a partir de la Preparación 18 y la - - Preparación 320 siguiendo el Método General 2.
NMR (250 MHz , CLOROFORMO- d) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,55 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,83 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 6,63 (s, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 8,63 (s, 1 H) 8,89 (s, 1 H) 12,06 (sa, 1 H) .
PREPARACIÓN 324 5- (?' -hidroxicarbamimidoil) -lH-indazol-l-carboxilato de t-butilo Se obtuvo (22%) a partir de la Preparación 325 siguiendo el Método General 1, usando trietilamina como base y agitando a t.a.
LRMS: m/z 277 (M+l)+ Tiempo de retención: 3,92 min (Método B) PREPARACIÓN 325 5-ciano-lH-indazol-l-carboxilato de t-butilo Se obtuvo (82% de rendimiento) a partir de Preparación 326 siguiendo el procedimiento descrito en - - Preparación 321.
LRMS: m/z 244 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,98 min (Método B) PREPARACIÓN 326 lH-indazol-5-carbonitrilo A una mezcla de lH-indazol-5-amina (2 g, 15 mmol) y hielo (15 g) , se añadió HCl concentrado (3,5 mL) . Después se añadió NaN02 (1,04 g, 15,1 mmol) disuelto en agua (3 mL) a 0°C y la mezcla se agitó durante 30 min. La solución se neutralizó con Na2C03 hasta pH 7 y se añadió lentamente a una mezcla de NaCN (2,44 g, 49,8 mmol) y CuCN (1,67 g, 18,6 mmol) en agua (11 mL) y AcOEt (25 mL) . La agitación se mantuvo a 0°C durante 30 min y después a t.a. durante 2 h 30 min. La suspensión se filtró a través de Celite, las capas se separaron y la fracción acuosa se lavó con AcOEt, las fracciones orgánicas se reunieron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en fase normal usando AcOEt para dar el compuesto del título (45%) .
LRMS: m/z 144 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,23 min (Método B) - - PREPARACIÓN 327 4- (?' -hidroxicarbamimidoil) -lH-indol-l-carboxilato t-butilo Se obtuvo (85%) a partir de la Preparación 328 siguiendo el Método General 1, usando trietilamina como base y agitando a temperatura ambiente.
LRMS: m/z 276 (M+l)+ Tiempo de retención: 4,43 min (Método B) H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,64 (s, 9 H) 5,85 (s, 2 H) 7,11 (d, J=3,85 Hz, 1 H) 7,35 (t, J=7,83 Hz , 1 H) 7,48 (d, J=7,69 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=3,85 Hz, 1 H) 8,13 (d, J=8,24 Hz , i H) 9, 74 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 328 4-ciano-lH-indol-l-carboxilato de t-butilo Se obtuvo (98%) a partir de lH-indol-4-carbonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 321.
LRMS : m/z 243 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,95 min (Método B) XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,65 (s, 9 H) 6,85 - - (d, J=3,85 Hz, 1 H) 7,51 (t, J"=7,97 Hz, 1 H) 7,77 (d, J=7,69 Hz, 1 H) 7,95 (d, J"=3,85 Hz , 1 H) 8,38 (d, J=8,24 Hz, 1 H) .
PREPARACIÓN 329 4 - (5- (1, 6 , 6 -trimetil-4 , 5,6,7- tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) -lH-indol-l-carboxilato de t-butilo Se obtuvo (10%) a partir de la Preparación 18 y la Preparación 327 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 448 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,25 min (Método B) PREPARACIÓN 330 5- (?' -hidroxicarbamimidoil) -lH-indol-l-carboxilato de t-butilo Se obtuvo (75%) a partir de la Preparación 331 siguiendo el Método General 1, usando trietilamina como base y agitando a t.a.
LRMS: m/z 276 (M+l)+ - - Tiempo de retención: 4,32 min (Método B) PREPARACIÓN 331 5-ciano-lH-indol-l-carboxilato de t-butilo Se obtuvo (96%) a partir de lH-indol-5-carbonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 321.
LRMS : m/z 243 (M+l)+ Tiempo de retención: 6,87 min (Método B) XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,68 (s, 9 H) 6,86 (d, J"=3,85 Hz, 1 H) 7,76 (d, J= 8 , 79 Hz, 1 H) 7,89 (d, J"=3,57 Hz, 1 H) 8,09 - 8,34 (m, 2 H) .
PREPARACIÓN 332 1 -hidroxi -lH-benzo [d] imidazol-5 - carboximidamida Se obtuvo (100%) a partir de la Preparación 333 siguiendo el Método General 1, usando hidroxilamina acuosa sin base.
LRMS: m/z 177 (M+l)+ Tiempo de retención: 0,52 min (Método B) - - PREPARACIÓN 333 ??-benzo [d] imidazol-5-carbonitrilo Una suspensión de 3 , 4-diaminobenzonitrilo (0,6 g, 4,37 mmol) en ortoformiato de trietilo (10 mL) y dos gotas de ácido fórmico se agitó a 80 °C durante 2 h 30 min. El disolvente se separó y el producto bruto se purificó por cromatografía en fase normal usando DCM/MeOH de 0 a 10% y usando hidróxido de amonio como aditivo para dar el compuesto del título (34%) .
LRMS : m/z 144 (M+l)+ Tiempo de retención: 2,95 min (Método B) PREPARACIÓN 334 2- (4- (5- (l-etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2,4 -oxadiazol-3 -il) - lH-indol-l-il) acetato de etilo Se obtuvo (78%) a partir del Ejemplo 190 y 2-bromoacetato de etilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 139, usando Cs2C03 como base y calentando a 80 °C.
LRMS: m/z 448 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,60 min (Método B) - - PREPARACIÓN 335 2- (5- (5- (l,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -lH-indol-l-il) acetato de etilo Se obtuvo (5%) a partir de la Preparación 18 Preparación 336 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 434 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,45 min (Método B) PREPARACIÓN 336 2- (5- ( ' -hidroxicarbamimidoil) -lH-indol-l-il) acetato etilo Se obtuvo (34%) a partir de la Preparación 18 y la Preparación 337 siguiendo el Método General 1.
LRMS: m/z 262 (M+l)+ Tiempo de retención: 3,00 min (Método B) PREPARACIÓN 337 2- (5-ciano-lH-indol-l-il) acetato de etilo - - Se obtuvo (98%) a partir de lH-indol-5-carboni tri lo y 2 - bromoac tato de etilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 334.
LRMS : m/z 229 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,65 min (Método B) XH NMR (400 MHz, CLOROFORMO - d) d ppm 1,26 (t, J=7 ,23 Hz, 3 H) 4,23 (q, .7=7,29 H z , 2 H) 4,87 (s, 2 H) 6,64 (dd, J=3,13, 0,78 Hz, 1 H) 7,21 (d, J=3,13 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=8,60 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J"=8,60, 1,56 Hz, 1 H) 7,98 (d, -7=1,56 Hz , 1 H) .
PREPARACIÓN 338 3 - (4 - (5 - (l-etil-6, 6 -dimetil - 4,5,6,7 - te trahidro-lH- indazol - 3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il) -1H- indol- 1-i 1 ) ropanoato de etilo Se obtuvo (70%) a partir del Ejemplo 190 y 3-bromopropanoato de etilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 334, calentando a 130 °C en microondas .
LRMS: m/z 462 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,75 min (Método B) - - PREPARACIÓN 339 2- (5- (5- (l-etil-6, 6 -dimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) -lH-indol-l-il) acetato etilo Se obtuvo (15%) a partir del Ejemplo 192 y 2-bromoacetato de etilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 334.
LRMS: m/z 449 (M+l)4 Tiempo de retención: 7,55 min (Método B) PREPARACIÓN 340 3- (5- (5 - (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol -3-il) -1,2,4-oxadiazol-3-il) -1H- indol- 1- il) propanoato de etilo Se obtuvo (14%) a partir del Ejemplo 192 y 3-bromopropanoato de etilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 338.
LRMS: m/z 462 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,70 min (Método B) - - PREPARACIÓN 341 2- (2- (trifluorametil) -4- (3- (1,6,6-trimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-5-il) fenil) acetaldehído Se obtuvo (100% de rendimiento) a partir de la Preparación 342 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 163.
LRMS : m/z 419 (M+l) + Tiempo de retención: 7,36 min (Método B) XH NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1,07 (s, 6 H) 1,60 (t, J"=6,45 Hz, 2 H) 2,39 (s, 2 H) 2,83 (t, J"=6,45 Hz, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,02 (s, 2 H) 7,51 (d, J=8,21 Hz, 1 H) 8,43 (dd, J=8,21, 1,56 Hz, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 9,80 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 342 3- (2- (trifluorametil) -4- (3- (l,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-5-il) fenil)propano-l,2-diol Se obtuvo (93% de rendimiento) a partir de la Preparación 343 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 87.
- - LR S: m/z 451 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,13 min (Método B) XH NMR (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (t, 2 H) 2,4 (s, 2 H) 2,8 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 3,0 (m, 1 H) 3,1 (m, 1 H) 3,6 (m, J=7,6, 7,6 Hz , 1 H) 3,8 (m, 1 H) 3,9 (s, 3 H) 4,0 (m, 1 H) 7,7 (d, J=8,2 Hz , 1 H) 8,4 (d, J=8,2 Hz , 1 H) 8,6 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 343 5 - (4-alil-3- ( tri fluorometil) fenil) -3- (1,6,6-trimetil-4, 5,6, 7 - tetrahidro- 1H- indazol- 3 - il ) -1,2,4-oxadiazol Se obtuvo (78%) a partir de la Preparación 344 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 146, calentando a 60°C durante 3,5 h .
LRMS: m/z 417 (M+l)+ Tiempo de retención: 8,02 min (Método B) XH NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,5 (s, 6 H) 1,6 (t, J"=6,4 Hz, 2 H) 2,4 (m, 2 H) 2,8 (t, J"=6,4 Hz, 2 H) 3,6 (d, J=6,3 Hz, 2 H) 3,9 (s, 3 H) 5,2 (m, 2 H) 6,0 (m, 1 H) 7,5 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,4 (d, J"=8,2 Hz , 1 H) 8 , 6 (s, 1 H) .
- - PREPARACIÓN 344 trifluorornetañosulfonato de 2- (trifluorometil) -4- (3-(1,6, 6- trimetil-4 , 5, 6 , 7- tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2,4-oxadiazol-5-il) fenilo Se obtuvo (81% de rendimiento) a partir de la Preparación 345 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 314.
LRMS: m/z 525 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,92 min (Método B) XH NMR (400 MHz, CL0R0F0RM0-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,8 (t, J=6,4 Hz , 2 H) 3,9 (s, 3 H) 7,7 (d, J=9,0 Hz, 1 H) 8,6 (dd, J=8,8, 2,1 Hz , 1 H) 8,7 (d, J=2 , 0 Hz, 1 H) .
PREPARACIÓN 345 2- (trifluorometil) -4- (3- (1, 6, 6 -trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-5-il) fenol Se obtuvo (41%) a partir de la Preparación - - siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 210, agitando durante 150 h a 0°C.
LRMS : m/z 393 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,33 min (Método B) 1K NMR (400 MHz, CLOROFORMO - D ) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,4 (s, 2 H) 2,8 (t, .7=6,3 Hz, 2 H) 3,8 (s, 3 H) 7,2 (d, J"= 8 , 6 Hz , 1 H) 8,2 (dd, J=8 , 6 , 2,0 Hz, 1 H) 8,4 (d, J=2,0 Hz, 1 H) .
PREPARACIÓN 346 5 - ( 4 -me to i - 3 - ( tri f luorome ti 1 ) fenil) -3 - (1,6,6-trime ti 1 - , 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2,4-oxadiazol Se obtuvo (72%) a partir de la Preparación 347 y ácido 4 -me t oxi - 3 - ( t r i f luoromet i 1 ) benzoi co siguiendo el Método General 2, usando NMP como disolvente.
LRMS: m/z 407 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,60 min (Método B) XH NMR (400 MHz, CLOROFORMO - D ) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (t, J=6,4 Hz, 2 H) 2,4 (s, 2 H) 2,8 (t, J=6 , 3 Hz , 2 H) 3,8 (s, 3 H) 4,0 (s, 3 H) 7,1 (d, J= 8 , 6 Hz , 1 H) 8,4 (d, J=9,0 Hz, 1 H) 8,5 (s, 1 H) .
- - PREPARACIÓN 347 ?' -hidroxi-1, 6 , 6- t rime til -4, 5, 6,7-tetrahidro-indazol-3 - carboximidamida Se obtuvo (99%) a partir de la Preparación 348 siguiendo el Método General 1, usando tr ietilamina como base .
LRMS : m/z 223 (M+l)+ Tiempo de retención: 3,80 min (Método B) 1K NMR (400 MHz, CLOROFORMO - D ) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,5 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,3 (s, 2 H) 2,6 (t, J"=6,3 Hz, 2 H) 3,7 (s, 3 H) 5,2 (s, 2 H) 8,0 (s, 1 H) .
PREPARACIÓN 348 1,6, 6 - trimetil-4 , 5,6, 7- tetrahidro- lH-indazol-3 -carbonitrilo Se obtuvo (74% de rendimiento) a partir de la Preparación 349 siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 179.
LRMS: m/z 190 (M+l)+ - - empo de retención: 6,03 min (Método B) PREPARACIÓN 349 1,6, 6- trimetil-4, 5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-carboxamida A NH3 0 , 5M en dioxano (100 mL) se añadió la Preparación 248 y la mezcla se agitó durante una noche a t.a. en atmósfera de nitrógeno. El disolvente se separó, el producto bruto se redisolvió en AcOEt y se lavó con NaOH 2N y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título (88%) .
LRMS : m/z 208 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,07 min (Método B) EJEMPLOS EJEMPLO 1 4 - (5- (6 , 6-Dimetil- , 5,6, 7 - tetrahidro - 2H- indazol - 3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol - 3 - il) bencenosulfonamida - - Se obtuvo (10% de rendimiento) a partir de la Preparación 16 y la Preparación 2 siguiendo el Método General 2.
LRMS : m/z 374 (M+l)+ Tiempo de retención: 15,33 min (Método C) XH RMN (200 MHz , DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,6 (t, J = 6,2 Hz, 2 H) 2,5 (s, 2 H) 2,5 (s, 2 H) 2,8 (t, J = 6,1 Hz, 2 H) 8,0 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) 8,3 (d, J" = 8,6 Hz, 2 H) 8,4 (s, 1 H) EJEMPLO 2 (4- (5- (6, 6-Dimetil-4, 5,6, 7 - te trahidro - 2H -indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il) fenil) me taño1 Se obtuvo (19% de rendimiento) a partir de la Preparación 16 y la Preparación 1 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 325 (M+l)+ Tiempo de retención: 16,04 min (Método C) XH RMN (200 MHz, DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,5 (t, J = 6,1 Hz, 2 H) 2,4 (s, 2 H) 2,8 (t, J = 6,1 Hz , 2 H) 4,6 (s, 2 H) 7,5 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) 8,0 (d, J" = 8,2 Hz , 2 H) - - EJEMPLO 3 (4- (5- (l,6,6-Trinetil-4,5/6,7-tetra <iro-lH-iiidazol-3-il) oxadiazol-3-il) fenil)metanol Se obtuvo (19% de rendimiento) a partir de la Preparación 18 y la Preparación 1 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 339 (M+l) + Tiempo de retención: 16,83 min (Método C) ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 1,07 (s, 6 H) 1,61 (t, 2 H) 2,40 (t, 2 H) 2,91 (t, J = 6,26 Hz, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,78 (s, 2 H) 7,49 (d, J= 8,61 Hz, 2 H) 8,21 (d, J = 8,22 Hz, 2 H) EJEMPLO 4 4- (5- (l,6,6-Trimetil-4,5, 6,7-tetraMdro-lH-indazol-3-il) -1,2,4-oxadiazol-3-i1)bencenosulfonamida Una mezcla del Ejemplo 1 (25 mg, 0,07 mmol) , carbonato potásico (5 mg, 0,04 mmol) y yoduro de metilo (5 mi, 0,08 - - mmol) en DMF (1 mi) se calentó a 110°C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó de acuerdo con el Método de Purificación General. Rendimiento = 11%.
LRMS: m/z 388 (M+l)+ Tiempo de retención: 16,10 min (Método C) *H RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 1,08 (s, 6 H) 1,61 (t, 2 H) 2,41 (s, 2 H) 2,91 (t, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 8,04 (d, J = 8,22 Hz, 2 H) 8,37 (d, J = 8,61 Hz , 2 H) EJEMPLO 5 4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) bencenosulfonamida Se obtuvo (41% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 2 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 402 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,15 min (Método C) XH RMN (200 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,03 (s, 6 H) 1,36 (t, J = 7,22 Hz, 3 H) 1,57 (t, 2 H) 2,50 (s, 2 H) 2,83 (t, 2 H) 4,17 (c, 2 H) 8,03 (d, J = 8,59 Hz , 2 H) 8,27 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) - - EJEMPLO 6 5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3- il) -3- (piridin-4-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol Se obtuvo (55% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 104 siguiendo el Método -|Q General 2.
LRMS: m/z 324 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,29 min (Método C) XH RM (200 MHz , CDC13) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,5 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,6 (m, 2 H) 2,4 (s, 2 H) 2,9 (t, J = 6,4 Hz, 2 15 H) 4,2 (c, J" = 7,3 Hz , 2 H) 8,1 (d, J = 5,9 Hz, 2 H) 8,8 (d, J = 5,9 Hz, 2 H) .
EJEMPLO 7 Ácido 3 - (4- (5 - (l-etil-6,6-dimetil-4,5,6,7- te rahidro - 1H- indazol - 3-il) -1,2,4 -oxadiazol -3 - i 1 ) -2,6-20 dimetilf enil) propanoico 25 - - Se obtuvo (83% de rendimiento) a partir de la Preparación 105 siguiendo el Método General 3. El producto ácido deseado se disolvió de nuevo en dioxano, se añadió NaOH 2 N y la mezcla se agitó a 40°C durante una noche. El dioxano se concentró, se añadió éter dietílico y el sólido formado se filtró para dar el compuesto del título en forma de una sal de sodio (83% de rendimiento) .
LRMS: m/z 423 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,85 min (Método C) ¾ RMN (200 MHz, DMSO-D6) .6.ppm 1,0 (s, 6 H) 1,4 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,6 (t, J" = 5,9 Hz, 2 H) 2,4 (m, 6 H) 2,5 (m, J = 2,0 Hz, 4 H) 2,9 (m, 4 H) 4,2 (c, J= 7,3 Hz, 2 H) 7,7 (s, 1 H) 12,3 (s, 1 H) EJEMPLO 8 Ácido 3- (4- (4- (5- (l-etil-6,6-ciimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il) fenil)piperazin-l-il)propanoico Se obtuvo (83% de rendimiento) a partir de la Preparación 106 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 479 (M+l)+ Tiempo de retención: 14,34 min (Método C) XH RMN (200 MHz, DMS0-D6) d ppm 1,0 (m, J = 3,9 Hz, 6 H) 1,2 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) 1,6 (c, 2 H) 2,4 (t, J" = 7,0 Hz , 2 H) 2,6 (m, 2 H) 2,6 (t, J = 7,0 Hz, 2 H) 2,8 (c, J = 7,4 - - ??, 2 ?) 3,2 (m, J = 6,5, 6,5 ?? , 2 ?) 3,3 (m, 8 ?) 7,1 (d = 8,6 ??, 2 ?) 7,9 (d, J = 8,6 ??, 2 ?) EJEMPLO 9 Ácido 4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5,6, 7 - tetrahidro- indazol-3 -il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 -il) benzoico Se obtuvo (66% de rendimiento) a partir de la Preparación 20 siguiendo el Método General 3.
LRMS : m/z 367 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,70 min (Método C) 1K RMN (300 MHz, DMSO-d6) d pm : 1,01 (s, 6H) , 1,32 -1,37 (t, 3H) , 1,54 -1,58 (t, 2H) , 2,79-2,83 (t, 2H) , 4,12-4,18 (c, 2H) , 8,11-8,14 (d, 2H) , 8,17-8,20 (d, 2H) EJEMPLO 10 4- (5- (l-Etil-6 , 6-dimetil-4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro- 1H- indazol - 3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) benzamida Se obtuvo (72% de rendimiento) a partir del Ejemplo 9 - - siguiendo el Método General 5.
LRMS : m/z 366 (M+l)+ Tiempo de retención: 16,82 min (Método C) EJEMPLO 11 5-(l-Etil-6, 6 -dimetil -4 , 5,6,7 - te trahidro - 1H-indazol-3-il) -3- (4- (piperazin-l-il) fenil) -1,2,4-oxadiazol La Preparación 21 (20 mg , 0,04 mmol) se disolvió en DCM (2 mi) y se añadió ácido t r i f luoroacét i co (148 µ? , 1,91 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. Los disolventes se concentraron y el residuo se cristalizó en éter dietílico. El compuesto del título se obtuvo en forma de una sal del ácido t r i f luoroacé t i co (rendimiento = 86%) .
LRMS: m/z 407 (M+l)+ Tiempo de retención: 12,68 min (Método C) 1U RMN (300 MHz, DMSO -D6 ) .6. ppm 1,0 (s, 6 H) 1,3-1,37 (t, 3 H) 1,51-1,6 (m, 2 H) 2,73-2,84 (m, 2 H) 3,15-3,24 (m, 6 H) 3,44-3,55 (m, 4 H) 4,11-4,24 (c, 2 H) 7,1 (d, 2 H) 7,9 (d, 2 H) - - EJEMPLO 12 Ácido 2- (4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) acético Se obtuvo (77% de rendimiento) a partir de la Preparación 24 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 381 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,11 min (Método C) XH RMN (300 MHz, CD3OD).5.ppm 1,09 (s, 6 H) 1,43 (m, 3 H) 1,65 (m, 2 H) 2,50 (m, 2 H) 2,91 (m, 2 H) 3,58 (m, 2 H) 4,19 (m, 2 H) 7,48 (m, 2 H) 8,04 (m, 2 H) EJEMPLO 13 Ácido 1- (4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, -oxadiazol-3-il)bencil) azetidina-3-carboxílico Una mezcla de la Preparación 27 (34 mg , 0,1 mmol), ácido azet idina - 3 - carboxí 1 ico (12 mg , 0,12 mmol) y ácido acético (0,9 mmol) en metanol (3 mi) se - - agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió NaBH3CN (6 mg , 0,08 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche a ta. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó de acuerdo con el Método de Purificación General. Rendimiento = 47%.
LRMS: m/z 436 (M+l)+ Tiempo de retención: 14,21 min (Método C) ?? RMN (300 MHz , CD3OD) . d. ppm 1,09 (s, 6 H) 1,24 - 1,34 (m, 2 H) 1,43 (t, 3 H) 1,58 - 1,71 (m, 2 H) 2,50 (s, 2 H) 2,86 - 2,98 (m, 2 H) 4,06 - 4,25 (m, 4 H) 4,35 (s, 2 H) 7,63 (d, 2 H) 8,21 (d, 2 H) EJEMPLO 14 2- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) fenil) acetamida Se obtuvo (57% de rendimiento) a partir del Ejemplo 12 siguiendo el Método General 5.
LRMS: m/z 380 (M+l)+ Tiempo de retención: 16,76 min (Método C) XH RMN (300 MHz, CD3OD) d ppm 1,08 (s, 6 H) 1,47 (t, 2 - - H) 1,54 - 1,68 (m, 2 H) 2,42 (s, 2 H) 2,91 (t, 2 H) 3,67 (s, 2 H) 4,19 (c, 3 H) 7,43 (d, 2 H) 8,23 (d, 2 H) EJEMPLO 15 1-Óxido de 4 - (5 - (l-etil-6 , 6 -dimetil- , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il) iridina A una solución del Ejemplo 6 (260 mg, 0,8 mmol) en DCM (10 mi) a 0°C se le añadió en porciones mCPBA (350 mg , 2,03 mmol) . Después, la mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, dos veces con una solución al 4% de NaHCC>3 y una vez con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró a presión reducida y el aceite obtenido se mezcló con éter dietílico. Precipitó un sólido como el compuesto del título. Rendimiento = 66%.
LRMS: m/z 339 (M+l)+ Tiempo de retención: 15,50 min (Método C) H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ) . d. pm 1,01 (s, 6H) 1,35 (t, J = 7,14 Hz, 3H) 1,56 (t, J = 6,18 Hz, 2H) 2,44 - 2,56 (m, 2H) 2,80 (t, J = 6,32 Hz, 2H) 4,16 (d, J = 7,14 Hz , 2H) 8,01 (d, J = 7,14 Hz, 2H) 8,38 (d, J = 7,14 Hz , 2H) - - EJEMPLO 16 N- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH- ol-3-il)-l,2 , 4-oxadiazol-3 -il) fenil) iperidin-4 -amina Se obtuvo a partir de la Preparación 29 siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 11.
LRMS: m/z 421 (M+l)+ ¦|Q Tiempo de retención: 13,19 min (Método C) XH RMN (300 MHz, CDCl3).6.ppm 1,1 (s, 6 H) 1,5 (c, 3 H) 1,6 (t, 2 H) 1,66-1,68 (m, 4 H) 2,05-2,19 (m, 2 H) 2,4 (s, 1 H) 2,73-2,81 (m, 2 H) 2,86-2,92 (m, 2 H) 3,2 (d, 2 H) 3,44- 3,52 (m, 1 H) 3,86-3,96 (m, 1 H) 4,2 (t, 2 H) 6,6 (d, 2 H) 15 8,0 (d, 2 H) EJEMPLO 17 5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro- lH-indazol-3 - il) -3- (6-metoxipiridin-3-il) - 1, 2 , 4-oxadiazol Se obtuvo (41% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 32 siguiendo el Método General 2. 25 LRMS: m/z 354 (M+l)+ - - Tiempo de retención: 20,10 min (Método C) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) .6.ppm 1,00 - 1,13 (m, 6 H) 1,45 (t, 3 H) 1,69 (m, 2 H) 2,34 - 2,47 (s, 2 H) 2,89 (t, 2 H) 4,08 (s, 3 H) 4,18 (c, 2 H) 6,84 (d, 1 H) 8,34 (d, 1 H) 8,97 - 9,06 (m, 1 H) EJEMPLO 18 5- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4, 5, 6, V-tetrahidro-lH-indazol-S-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-ol A una mezcla del Ejemplo 17 (100 mg, 0,28 mmol) e hidruro sódico (127 mg, 0,85 mmol) en acetonitrilo (4 mi) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota TMSCl (107 µ? , 0,85 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 65 °C. Se añadió agua y se extrajo dos veces con DCM. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando una mezcla de MeOH en DCM (de 0 a 5%) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento = 52%.
LRMS: m/z 340 (M+l)+ Tiempo de retención: 15,95 min (Método C) ?? RMN (300 MHz , CDCl3) .6.ppm 1,07 (s, 6 H) 1,46 (t, J = - - 7,3 Hz, 3 H) 1,65 (m, 2 H) 2,41 (s, 2 H) 2,87 (t, 2 H) 4,18 (c, J = 7,3 Hz, 2 H) 6,70 (d, J = 9,61 Hz , 1 H) 8,17 (dd, J = 9,61, 2,47 Hz, 1 H) 8,34 (d, J = 2,47 Hz, 1 H) EJEMPLO 19 4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol- 3 -il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il) iridin-2 -ol A una solución del Ejemplo 15 (130 mg, 0,38 mmol) en THF (2 mi) a 0°C se le añadieron trietilamina (0,16 mi, 1,15 mmol) y anhídrido trifluoroacético (0,53 mi, 5,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se vertió sobre una solución al 4% de NaHC03, hielo y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró. El producto en bruto se purificó de acuerdo con el Método de Purificación General para dar el compuesto del título (rendimiento = 27%) .
LRMS: m/z 340 (M+l)+ Tiempo de retención: 15,92 min (Método C) XH RMN (300 MHz, CDCl3) d ppm 1,10 (m, 6 H) 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,62 - 1,68 (m, 2 H) 2,42 (s, 2 H) 2,89 (t, 2 H) 4,20 (c, J = 7,2 Hz, 2 H) 7,01 (m, 1 H) 7,43 - 7,54 (m, 2 H) - - EJEMPLO 20 3- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3 1,2, 4-oxadiazol-3-il) -2,6-dimetilfenil) r panamida Se obtuvo (77% de rendimiento) a partir del Ejemplo 7 siguiendo el Método General 5.
LRMS: m/z 422 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,52 min (Método C) ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d ppm: 1,07 (s, 6H) , 1,43-1,47 (t, 3H) , 1,60-1,64 (t, 2H) , 2,27-2,44 (m, 2H) , 2,41 (s, 6H) , 2,89-2,93 (t, 2H) , 3,03-3,09 (m, 4H) , 4,15-4,22 (c, 2H) , 7,88 (s, 1H) .
EJEMPLO 21 4- (5- (l-Bencil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra dro-lH-indazol-3-il) -1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Se obtuvo (50% de rendimiento) a partir de la Preparación siguiendo el Método General 5.
LPJMS: m/z 428 (M+l) + Tiempo de retención: 18,61 min (Método C) - - ¾ RMN (300 MHz, CDCl3) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,6 (m, 2 H) 2,3 (s, 2 H) 2,9 (t, 2 H) 5,4 (s, 2 H) 5,61-5,76 (m, 1 H) 6,07-6,22 (m, 1 H) 7,1 (d, 2 H) 7,31-7,36 (m, 3 H) 7,9 (d, 2 H) 8,3 (d, 2 H) EJEMPLO 22 4- (5- (l-terc-Butil-6, 6-<iimetil-4, 5, 6, 7-tetraMdro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida Se obtuvo (67% de rendimiento) a partir de la Preparación siguiendo el Método General 5.
LRMS: m/z 394 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,33 min (Método C) K RMN (300 MHz, CDC13) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (s, 2 H) 1,69-1,79 (s, 9 H) 2,66-2,74 (m, 2 H) 2,92-2,99 (m, 2 H) 5,68-5,75 (m, 1 H] 6 6,22 (m, 1 H) 7,9 (d, 2 H) 8,3 (d, 2 H) EJEMPLO 23 5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4,5,6,7-tetra dro-lH-indazol-3-il) -3-metoxipiridin-4-il) -1,2,4-oxadiazol Se obtuvo (51% de rendimiento) a partir del Ejemplo - - 19 siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 50.
LRMS: m/z 354 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,77 min (Método C) H RMN (300 MHz, CD3OD).5.ppm 1,09 (s, 6 H) 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,60 (m, 2 H) 2,50 (s, 2 H) 2,84 (m, 2 H) 3,99 (s, 3 H) 4,19 (c, J = 7,2 Hz, 2 H) 7,5 (m, 1 H) 7,6 (m, 1 H) 8,3 (m, 1 H) EJEMPLO 24 4- (5- (l-Etil-6, 6 -dime il-4 , 5, 6 , 7 - tetrahidro - 1H-indazol-3 -il) - 1 , 2 , -oxadiazol - 3 - il ) - 1-metilpiridin-2 (1H) -ona Se obtuvo (19% de rendimiento) a partir del Ejemplo 19 siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 50.
LRMS: m/z 354 (M+l)+ Tiempo de retención: 15,51 min (Método C) ? RMN (300 MHz, CD30D) d ppm 1,08 (s, 6 H) 1,45 (m, 3 H) 1,65 (m, 2 H) 2,50 (s, 2 H) 2,85 (m, 2 H) 3,64 (s, 3 H) 4,2 (m, 2 H) 7,01 (d, 1 H) 7,3 (m, 1 H) 7,82 (d, 1 H) - - EJEMPLO 25 Ácido 1- (4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) - 1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) fenil) iperidina-4-carboxilico Se obtuvo (81%) a partir de la Preparación 1 uiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 450 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,15 min (Método C) EJEMPLO 26 (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5, 6, 7-tetrahicLro-lH-indazol-3- -l, 2, -oxadiazol-3-il) fenil)me año1 Se obtuvo (63% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 1 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 353 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,02 min (Método C) XH RM (200 MHz, DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,4 (t, J = 7,3 - - Hz, 3 H) 1,6 (t, J" = 6,2 Hz, 2 H) 2,5 (d, J = 1,6 Hz, 2 H) 2,8 (t, J = 6,1 Hz, 2 H) 4,2 (c, J" = 7,3 Hz, 2 H) 4,6 (s, 2 H) 5,4 (s, 1 H) 7,5 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) 8,0 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) EJEMPLO 27 4- (5- (6,6-Dimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il) benzamida Se obtuvo (61% de rendimiento) a partir de la Preparación 45 siguiendo el Método General 5.
LRMS : m/z 414 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,14 min (Método C) XH RMN (300 MHz, CDCl3) d ppm 1,08 (s, 6H) 1,70 (m, 2H) 2,55 (m, 2H) 3,02 (s, 2H) 7,36-7,57 (m, 5H) 7,94-7,96 (m, 2H) , 8,31-8,34 (m, 2H) EJEMPLO 28 3-Etil-5- (5 - (l-etil-6, 6 - dime ti 1 - 4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il) - 6 -metilpiridin-2 -ol Se obtuvo (75% de rendimiento) a partir de la - - Preparación 47 siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 18.
LRMS: m/z 382 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,69 min (Método C) ? RMN (300 MHz , CD30D) d ppm 1,08 (s, 6 H) 1,23 (t, 3 H) „l,43 (t, 3 H) 1,65 (t, 2 H) 2,47 - 2,53 (m, 2 H ) 2,58 (c, 2 H) 2,65 - 2,74 (m, 3 H) 2,88 (t, 2 H) 4,19 (c, 2 H) 7,98 - 8,09 (m, 1 H) EJEMPLO 29 5- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4,5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 - il) -3 -metilpiridin-2 -ol Se obtuvo (62% de rendimiento) a partir de la Preparación 53 siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 18.
LRMS: m/z 354 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,28 min (Método C) ?? RMN (300 MHz, CDCl3) d ppm 1,08 (s, 6 H) 1,46 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) 1,6 (m, 2 H) 2,25 (s, 3 H) 2,41 (s, 2 H) 2,88 (t, 2 H) 4,18 (c, J = 7,28 Hz , 2 H) 8,05 (s, 1 H) 8,25 (s, 1 H) - - EJEMPLO 30 4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro- 1H- indazol -3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -3-metilbenzamida Se obtuvo (75% de rendimiento) a partir de la Preparación 57 siguiendo el Método General 5.
LRMS : m/z 380 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,55 min (Método C) 1U RMN (300 MHz , CDC13) d ppm 1,08 (s, 6 H) 1,41 - 1,52 (m, 2 H) 1,54 - 1,69 (m, 2,06 Hz, 3 H) 2,42 (s, 2 H) 2,75 (s, 3 H) 2,84 - 2,97 (m, 2 H) 4,11 -4,27 (m, 2 H) 7,66 - 7,76 (m, 1 H) 7,77 - 7,86 (m, 1 H) 8,20 - 8,31 (m, 1 H) EJEMPLO 31 4- (4- (5-(l-Etil-6, 6 -dimetil- 4 ,5,6,7 - etrahidro -lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) bencil) mor f ol ina Se obtuvo (37% de rendimiento) a partir de la - - Preparación 27 y morfolina siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejenplo 13.
LR S: m/z 422 (M+l)+ Tiempo de retención: 12,77 min (Método C) ¾ RMN (200 MHz, DMS0-D6) 5 ppm 1,0 (s, 6 H) 1,4 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 1,6 (m, 2 H) 2,4 (m, 4 H) 2,5 (s, 2 H) 2,8 (s, 2 H) 3,3 (s, 2 H) 3,6 (m, 4 H) 4,2 (c, J = 7,1 Hz, 2 H) 7,5 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) 8,0 (d, J" = 8,0 Hz, 2 H) EJEMPLO 32 3-Etil-5- (5- (l-etil-6, 6-&Lmetil-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il) -1, 6-dimetilpiridin-2 (1?) -ona Se obtuvo (87% de rendimiento) a partir del Ejemplo 28 siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 50 usando CS2GO3 como base y DMF como disolvente.
LRMS: m/z 396 (M+l) + Tiempo de retención: 19,06 min (Método C) XH RMN (300 MHz, CDC13) d ppm 1,08 (s, 6 H) 1,19 - 1,26 (m, 3 H) 1,47 (t, J = 7,28 Hz, 2 H) 1,62 (t, J = 6,45 Hz, 3 H) 2,42 (s, 3 H) 2,61 (c, J = 7,42 Hz, 2 H) 2,77 (s, 2 H) 2,88 (t, J = 6,32 Hz, 2 H) - - 3,67 (s, 3 H) 4,19 (c, J = 7,14 Hz, 2 H) 7,84 (s, 1 H) EJEMPLO 33 5- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-axadiazol-3-il) -l,3-dimetilpiridin-2 (1H) -ana Se obtuvo (76% de rendimiento) a partir del Ejemplo 29 siguiendo el procedimiento experimental descrito para la Preparación 50 usando Cs2Q03 como base y DMF como disolvente.
LRMS: m/z 368 (M+l) + Tiempo de retención: 18,06 min (Método C) ¾ RMN (300 MHz, CDC13) 5 ppm 1,08 (s, 6 H) 1,46 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) 1,62 (t, J = 6,32 Hz, 2 H) 2,23 (s, 3 H) 2,42 (s, 2 H) 2,89 (t, J = 6,45 Hz, 2 H) 3,64 (s, 3 H) 4,19 (c, J = 7,42 Hz, 2 H) 7,91 - 7,96 (m, 1 H) 8,24 - 8,28 (m, 1 H) EJEMPLO 34 N-Ciclopropil-4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil- , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol-3 - il) benzamida - - Se obtuvo (45% de rendimiento) a partir del Ejemplo 9 y ciclopropilamina siguiendo el Método General 5.
LRMS : m/z 406 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,43 min (Método C) XH RMN (300 MHz, CDCl3) d ppm 0,66 (m, 2 H) 0,92 (m, 2 H) 1,08 (s, 6 H) 1,43 - 1,50 (m, 3 H) 1,61 -1,67 (m, 2 H) 2,42 (s, 2 H) 2,85 - 2,97 (m, 3 H) 4,15 - 4,25 (m, 2 H) 7,86 (d, J = 8,24 Hz, 2 H) 8,28 (d, J = 8,24 Hz , 2 H) EJEMPLO 35 1- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4,5, 6 , 7- tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) fenil) -N-metilmetanamina Se obtuvo (34% de rendimiento) a partir de la Preparación 27 y metilamina siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 13.
LRMS: m/z 366 (M+l)+ Tiempo de retención: 12,21 min (Método C) H RMN (200 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,4 (m, 3 H) 1,6 (t, J" = 6,1 Hz, 2 H) 2,6 (m, 2 H) 2,8 (m, 2H) 3,4 (s, 3 H) 4,2 (m, 4 H) 7,7 (d, J" = 8,2 Hz, 2 H) 8,1 (d, J = 8,2 - - Hz, 2 H) 9,2 (s, 2 H) EJEMPLO 36 5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -3- (3 -metilpiridin-4-il) -1,2, 4-oxadiazol Se obtuvo (9% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 61 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 338 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,09 min (Método C) XH RMN (300 MHz, CDCl3) d ppm 1,08 (s, 6 H) 1,47 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) 1,63 (t, J = 6,32 Hz, 2 H) 2,42 (s, 2 H) 2,69 (s, 3 H) 2,91 (t, J = 6,18 Hz, 2 H) 4,18 (c, J = 7,14 Hz, 2 H) 8,06 (d, J = 4,94 Hz, 1 H) 8,58 - 8,65 (m, 2 H) EJEMPLO 37 4- (5- (6, 6-Dimetil-l- (2 , 2 , 2 - trifluoroetil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2 , 4-oxadiazol-3- il) benzamida - - Se obtuvo (9% de rendimiento) a partir de la Preparación 63 siguiendo el Método General 5.
LRMS : m/z 420 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,51 min (Método C) XH RMN (300 MHz , CDCl3) d ppm 1,08 (s, 6H) 1,65 (m, 2H) 2,45 (s, 2H) 2,92-2,95 (m, 2H) 4,73-4,76 (m, 2H) 7,93-7,96 (m, 2H) 8,30-8,33 (m# 3H) EJEMPLO 38 (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) fenil)metanamina A una solución de la Preparación 27 (200 mg, 0,57 mmol) en metanol (6 mi) se le añadió hidrocloruro de hidroxilamina (40, g, 0,58 mmol) en agua (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con HCl 0,1 N, una solución al 4% de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró. El sólido obtenido se disolvió en AcOH (6 mi) y se añadió polvo de cinc (80 mg, 1,2 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche en una - - atmósfera de argón. Se añadió metanol y la mezcla se filtró sobre Decalite. El filtrado se concentró y se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaOH 2 N, agua y salmuera, después se secó y se concentró. El aceite obtenido se disolvió de nuevo en HC1 4 M en dioxano y se agitó a ta durante una noche. El precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico para producir el compuesto final en forma de la sal hidrocloruro . Rendimiento = 51%.
LRMS: m/z 352 (M+l)+ Tiempo de retención: 12,58 min (Método C) ¾ RMN (200 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,4 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,6 (t, J= 6,2 Hz, 2 H) 2,5 (m, 2 H) 2,8 (m, 2 H) 4,2 (d, J = 7,3 Hz, 4 H) 7,7 (d, J" = 8,2 Hz, 2 H) 8,1 (d, J" = 8,2 Hz, 2 H) 8,4 (s, 3 H) EJEMPLO 39 5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -3- (3-metilpiridin-2-il) -1, 2 , 4-oxadiazol Se obtuvo (33% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 65 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 338 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,57 min (Método C) - - XH RM (300 MHz, CD3OD) .d.??a? 1,03 - 1,15 (m, 6 H) 1,39 - 1,50 (m, 3 H) 1,60 - 1,73 (m, 2 H) 2,48 - 2,58 (m, 2 H) 2,83 - 3,00 (m, 5 H) 4,17 - 4,29 (m, 2 H) 7,98 - 8,12 (m, 1 H) 8,51 - 8,63 (m, 1 H) 8,74 -8,89 (m, 1 H) EJEMPLO 40 2- (4- (5- (l-Etil-6,6-dinetil-4,5,6,7-tetra dro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-axadiazol-3-il) -2, 6-dimetilfenil) etanamina Se obtuvo (35% de rendimiento) a partir del Ejemplo 7 siguiendo el Método General 6.
LRMS : m/z 394 (M+l) + Tiempo de retención: 13,38 min (Método C) ¾ RMN (400 MHz, DMSO-D6) ,5.ppm 1,0 (s, 6 H) 1,4 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,6 (t, J = 6,1 Hz, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,5 (s, 2 H) 2,8 (m, 4 H) 3,0 (m, 2 H) 4,2 (c, J = 7,4 Hz, 2 H) 7,7 (s, 2 H) 8,1 (s, 3 H) EJEMPLO 41 5- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra dro-lH-indazol-3-il) - 1,2,4-oxadiazol-3-il) -4-metilpiridin-2-ol - - La Preparación 66 se disolvió en TFA y la mezcla se agitó a 45°C durante 1,5 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en NaOH 1 N y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó de acuerdo con el Método de Purificación General para dar el coopuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento = 89%.
LRMS : m/z 354 (M+l) + Tiempo de retención: 16,60 min (Método C) ¾ RMN (300 MHz, DMSO-d6) .5.ppm 0,99 - 1,03 (s, 6 H) 1,34 (t, 3 H) 1,54 (t, 2 H) 2,45 (s, 3 H) 2,5 (m, 2 H) 2,76 (t, 2 H) 4,15 (c, 2 H) 6,36 (m, 1 H) 8,09 (m, 1 H) EJEMPLO 42 Ácido 3- (4- (5- (l-etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra dro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il) -3-metilfenil)propanoico Se obtuvo (92% de rendimiento) a partir de la Preparación 110 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 409 (M+l) + Tiempo de retención: 19,11 min ¾í RM (400 MHz, DMSO-D6) ,d.??t? 1,0 (s, J = 10,6 Hz, 6 H) 1,4 (t, J= 7,2 Hz, 3 H) 1,6 (t, J = 6,1 Hz, 2 H) 2,5 (m, J=30,l Hz, 2 H) 2,6 (m, 4 H) 2,8 (m, 4 H) 3,2 (s, 1 H) 4,2 (c, J" = 6,8 Hz, 2 H) 7,3 (m, - - 2 H) 7,9 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) 12,2 (s, 1 H) EJEMPLO 43 5- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -6-metilpiridin-2-ol Se obtuvo (65% de rendimiento) a partir de la Preparación 70 siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 18.
LRMS: m/z 354 (M+l)+ Tiempo de retención: 16,44 min (Método C) XH M (300 MHz, CDCl3) d ppm 1,08 (s, 6 H) 1,46 (t, J = 7,14 Hz, 3 H) 1,62 (t, J = 6,32 Hz, 2 H) 2,41 (s, 2 H) 2,81 (s, 3 H) 2,88 (t, J = 6,32 Hz , 2 H) 4,18 (c, J = 7,42 Hz , 2 H) 6,55 (d, J = 9,61 Hz, 1 H) 8,27 (d, J = 9,61 Hz, 1 H) EJEMPLO 44 5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7 -tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -3- (4-metilpiridin-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol Se obtuvo (7% de rendimiento) a partir de la - - Preparación 14 y la Preparación 74 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 338 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,28 min (Método C) 1K RMN (300 MHz , CDCl3) d ppm 1,08 (s, 6 H) 1,43 -1,51 (m, 3 H) 1,61 - 1,66 (m, 2 H) 2,42 (s, 2 H) 2,71 (s, 3 H) 2,90 - 2,94 (m, 2 H) 4,14 - 4,23 (m, 2 H) 7,27 - 7,28 (m, 1 H) 8,58 (d, J = 4,94 Hz , 1 H) 9,31 (s, 1 H) EJEMPLO 45 5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, V-tetrahidro-lH-indazol-S-il) -3- (4- (trifluorometil) iridin-3 -il) - 1, 2 , 4 -oxadiazol Se obtuvo (33% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 75 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 392 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,88 min (Método C) XH RMN (300 MHz, CDC13) d ppm 1,08 (s, 6 H) 1,43 - 1,51 (m, 3 H) 1,61 - 1,65 (m, 2 H) 2,42 (s, 2 H) 2,88 (t, J = 6,18 Hz, 2 H) 4,19 (c, 2 H) 7,74 (d, J = 5,22 Hz , 1 H) 8,96 (d, J - - = 5,22 Hz, 1 H) 9,24 (s, 1 H) EJEMPLO 46 5 - ( 1-Eti1-6,6-dimeti1 -4,5,6,7-tetrahidro- 1H- indazol - 3 -il) -3- (imidazo [1, 2-a]piridin-6-il) - 1, 2 , 4 -oxadiazol Se obtuvo (33% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 76 siguiendo el Método General 2.
LRMS: ra/z 363 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,38 min (Método C) XH RM (300 MHz, CDC13) d ppm 1,09 (s, 6 H) 1,48 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) 1,63 - 1,68 (m, 2 H) 2,43 (s, 2 H) 2,92 (t, 2 H) 4,20 (c, J = 7,42 Hz, 2 H) 7,67 - 7,75 (m, 3 H) 7,90 (d, 1 H) 9,15 (s, 1 H) EJEMPLO 47 3- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4,5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 - il) -3 -metilfenil) propanamida - - Se obtuvo (73% de rendimiento) a partir del Ejemplo 42 siguiendo el Método General 5.
LRMS : m/z 408 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,86 min (Método C) ""? ' RMN (400 MHz, CDCl3) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,5 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,6 (t, J = 6,5 Hz , 2 H) 2,4 (s, 2 H) 2,6 (m, 2 H) 2,7 (s, 3 H) 2,9 (t, J = 6,5 Hz , 2 H) 3,0 (t, J = 7,8 Hz , 2 H) 4,2 (c, J = 7,2 Hz, 2 H) 5,3 (s, 2 H) 7,2 (d, J = 7,4 Hz, 2 H) 8,1 (d, J = 7,8 Hz , 1 H) EJEMPLO 48 2- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) - 1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il) -3 -metilfenil) etanamina Se obtuvo (26% de rendimiento) a partir del Ejemplo 42 siguiendo el Método General 6.
LRMS: m/z 380 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,16 min (Método C) XH RMN (400 MHz , DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,3 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,5 (t, J = 6,5 Hz, 2 H) 2,5 (s, J = 2,0 Hz, 3 H) 2,6 (s, 2 H) 2,8 (t, 2 H) 2,9 (t, J = 8,6 Hz , 2 H) 3,1 (t, J = 8,6 Hz, 2 H) 4,1 (c, J = 7,0 Hz , 2 H) 7,3 (d, 1 H) 7,3 (s, 1 H) 7,9 (s, 3 H) 7,9 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) - - EJEMPLO 49 3- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2,4-oxadiazol-3-il) -2 , 6 -dimetilfenil) propan-1-amina Se obtuvo (65% de rendimiento) a partir del Ejemplo 7 siguiendo el Método General 7.
LMS: m/z 408 (M+l) + Tiempo de retención: 14,64 min (Método C) EJEMPLO 50 Ácido 4- (5- (l-etil-6,6-diinetil-4,5,6,7-tetraMdro-m-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il) -3- (trifluorametil)benzoico Se obtuvo (93% de rendimiento) a partir de la Preparación 78 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 435 (M+l) + Tiempo de retención: 19,02 min (Método C) ¾ RMN (300 MHz, CL0R0F0RM0-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,5 (m, 3 H) 1,6 (t, J = 6,5 Hz, 2 H) 2,4 (s, 2 H) 2,9 (t, J= 6,3 Hz, 2 H) 4,2 (c, - - 7,1 Hz, 2 H) 8,1 (d, J" = 8,0 Hz, 1 H) 8,4 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 8,6 1 H) EJEMPLO 51 4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol- 1) -l,2,4-oxadiazol-3-il) -3- (trifluorometil) benzamida Se obtuvo (60% de rendimiento) a partir del Ejemplo 50 siguiendo el Método General 5.
LRMS: m/z 434 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,54 min (Método C) K RMN (300 MHz , CDC13) d ppm 1,08 (s, 6H) 1,45-1,50 (m, 2H) 1,60-1,65 (t, 3H) 2,42 (s, 2H) 2,87-2,91 (m, 2H) 4,16-4,20 (c, 2H) 8,06-8,10 (m, 2H) 8,32 (s, 1H) EJEMPLO 52 5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4 , 5,6,7- tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -3- (2-metilpiridin-3-il) -1,2, 4-oxadiazol Se obtuvo (49% de rendimiento) a partir de la - - Preparación 14 y la Preparación 84 siguiendo el Método General 2.
LRMS : m/z 338 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,05 min (Método C) XH RMN (300 MHz , CD30D) d ppm 1,08 (s, 6 H) 1,39 - 1,48 (m, 3 H) 1,60 - 1,69 (m, 2 H) 2,50 (s, 2 H) 2,85 - 2,94 (m, 5 H) 4,14 - 4,25 (m, 2 H) 7,43 - 7,51 (m, 1 H) 8,49 (d, 1 H) 8, 54 - 8, 62 (m, 1 H) EJEMPLO 53 5- (5- (l-Etil-6 , 6-dimetil-4 , 5, 6 , 7 - tetrahidro- lH-indazol-3-il) - 1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) -6- (trifluorometil) iridin-2 -amina Se obtuvo (21% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 86 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 407 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,83 min (Método C) XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) .5. ppm 1,00 (s, 6 H) 1,30 -1,37 (m, 3 H) 1,53 (t, J = 6,04 Hz , 2 H) 2,45 - 2,49 (m, 2 H) 2,72 (t, J = 5,36 Hz, 2 H) 4,14 (c, J = 7,23 Hz, 2 H) 6,78 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 7,08 (s, 2 H) 7,84 (d, J = 8,51 Hz , 1 H) - - EJEMPLO 54 3-Ciclopropil-4- [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il] benzamida Se obtuvo (13% de rendimiento) a partir de la Preparación 89 siguiendo el Método General 5.
LRMS: m/z 406 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,97 min (Método C) XH RM (300 MHz , CDC13) d ppm: 0,78-0,92 (m, 4H) , 1,07 (s, 6H) , 1,44-1,49 (t, 3H) , 1,60-1,64 (m, 2H) , 2,42 (s, 2H) , 2,71-2,77 (m, 1H) , 2,88-2,92 (t, 2H) , 4,15-4,22 (c, 2H) , 7,58 (s, 1H) , 7,63-7,65 (d, 1H) , 8,12-8,15 (d, 1H) EJEMPLO 55 5- [5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il] -6- (trifluorometil) piridin-2 -ol A una solución del Ejemplo 53 (50 mg, 0,12 mmol) en ácido sulfúrico (262 µ?, 4,92 mmol) a 0°C se le añadió gota a gota nitrito sódico (7,6 mg, 0,11 mol) en agua (0,3 mi). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a ta. Se añadió hidróxido sódico hasta alcanzar - - un valor de pH neutro y el producto se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna con una mezcla de DCM/MeOH. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento = 80%.
LRMS: m/z 407 (M+l) + Tiempo de retención: 18,05 min (Método C) ¾ RMN (300 MHz, CDCl3) d ppm 1,08 (s, 6 H) 1,46 (t, 3 H) 1,62 (t, J = 6,32 Hz, 2 H) 2,41 (s, 2 H) 2,87 (t, J = 6,18 Hz, 2 H) 4,18 (c, J = 7,14 Hz, 2 H) 6,99 (d, J = 9,06 Hz, 1 H) 8,09 (d, J = 9,06 Hz, 1 H) EJEMPLO 56 5- (5- (6,6-Dimetil-l- (2,2,2-trifluoroetil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro- lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -3-etil-6-metilpiridin-2-ol Se obtuvo (70% de rendimiento) a partir de la Preparación 96 siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 18.
LRMS: m/z 436 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,60 min (Método C) ¾ RMN (300 MHz, CDCl3) d ppm: 1,08 (s, 6H) , 1,24-1,28 (t, 3H) , 1,63-1,67 (t, 2H) , 2,44 (s, 2H) , 2,58-2,64 (c, 2H) , 2,75 (s, 3H) , - - 2,89-2,93 (t, 2H), 4,70-4,78 (m, 2H) , 8,04 (s, 1H) EJEMPLO 57 Ácido 3- (4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il) - 1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il) - 3 -(trifluorometil) fenil) ropanoico Se obtuvo (100% de rendimiento) a partir de la Preparación 111 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 463 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,76 min (Método C) H'RMN (200 MHz , DMS0-D6) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,4 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,5 (t, J = 6,2 Hz , 2 H) 2,8 (m, 8 H) 4,2 (c, J = 7,2 Hz, 2 H) 7,8 (m, J = 19,7, 8,0 Hz, 3 H) 12,2 (s, 1 H) EJEMPLO 58 3- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4,5, 6, 7 - tetrahidro- 1H-indazol-3 -il) - 1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) -3- (trifluorometil) fenil) ropanamida - - Se obtuvo (79% de rendimiento) a partir del Ejemplo 57 siguiendo el Método General 5.
LRMS: m/z 462 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,65 min (Método C) XH RMN (200 Hz , CDC13) ; d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,4 (m, 3 H) 1,6 (t, J = 6,1 Hz, 2 H) 2,4 (s, 2 H) 2,6 (t, J = 7,4 Hz , 2 H) 2,9 (t, J = 5,9 Hz, 2 H) 3,1 (t, J = 7,4 Hz, 2 H) 4,2 (c, J = 7,2 Hz, 2 H) 5,4 (s, 2 H) 7,5 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 7,7 (s, 1 H) 7,8 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) EJEMPLO 59 3-Etil-5- [5- (l-etil-6,6-dimetil-l,4,6,7-tetrahidropirano [4 , 3 -c] irazol-3 -il) - 1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il] -6-metilpiridin-2 -ol Se obtuvo (8% de rendimiento) a partir de la Preparación 97 siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 18.
LRMS: m/z 384 (M+l)+ Tiempo de retención: 15,08 min (Método C) 1U RMN (300 MHz, CDCl3) d ppm 1,19-1,28 (m, 3H) , 1,38 (s, 6H) , 1,47-1,51 (t, 3H) , 2,53-2,64 (m, 4H) , 2,74 (s, 3H) , 4,17-4,25 (c, 2H) , 4,97 (s, 2H) , 8,04 - - (s, 2H) EJEMPLO 60 3- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4,5, 6 , 7 - tetrahidro-lH indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) -3 -metilfenil) ropan amina Se obtuvo (59% de rendimiento) a partir del Ejempl siguiendo el Método General 7.
LRMS: ra/z 394 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,78 min (Método C) EJEMPLO 61 3- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4,5, 6 , 7 - tetrahidro- 1H-indazol-3-il) - 1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) -3- ( trifluorometil) fenil) propan-1-amina Se obtuvo (50% de rendimiento) a partir del Ejemplo 58 siguiendo el Método General 7.
LRMS: m/z 448 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,79 min (Método C) - - EJEMPLO 62 6 - (5 - (l-Etil-6,6 -dimetil - 4,5,6,7 -tetrahidro-indazol - 3-il) -1,2,4- oxadiazol - 3-il) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- amina Una mezcla de la Preparación 116 (612 mg , 1,06 mmol) en HC1 4 M en dioxano (4 mi) se agitó a ta durante una noche. Se añadieron agua y éter dietílico y las capas se separaron. La capa acuosa se ajustó a un valor de pH básico y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto deseado (73% de rendimiento) .
LRMS : m/z 391 (M+l)+ Tiempo de retención: 12,62 rain (Método C) 1 RMN (200 MHz , DMSO-D6) d ppm 1,1 (m, 6 H) 1,4 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 1,6 (m, 2 H) 2,0 (m, 4 H) 2,8 (m, 2 H) 3,0 (m, 3 H) 3,2 (m, J = 17,2 Hz , 2 H) 3,5 (m, 2 H) 4,2 (c, J" = 7, 0 Hz, 2 H) 7,4 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 7,8 (m, 2 H) 8,4 (s , 3 H) - - EJEMPLO 63 2- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) -3-(trifluorometil) fenil) etanamina Se obtuvo (11% de rendimiento) a partir del Ejemplo 57 siguiendo el Método General 6.
LRMS: m/z 434 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,18 min (Método C) XH RM (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,3 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,5 (t, J = 6,3 Hz, 2 H) 2,5 (m, J" = 2,0 Hz, 2 H) 2,7 (t, J = 6,1 Hz, 2 H) 3,1 (d, J" = 7,4 Hz, 2 H) 3,2 (d, J = 7,4 Hz, 2 H) 4,2 (m, 2 H) 7,8 (d, J" = 9,0 Hz, 1 H) 7,9 (d, J = 7,8 Hz, 2 H) EJEMPLO 64 Ácido 3- (2, 6-dimetil-4- (5- (1, 6, 6 - trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 -il) fenil) ropanoico - - Se obtuvo (76% de rendimiento) a partir de la Preparación 121 siguiendo el Método General 4.
LRMS : m/z 409 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,08 min (Método C) XH RMN (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,5 (t, J = 6,3 Hz, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,5 (s, 2 H) 2,5 (d, J = 2,0 Hz, 2 H) 2,8 (t, J = 6,1 Hz, 2 H) 2,9 (m, 2 H) 3,8 (s, 3 H) 7,7 (s, 2 H) EJEMPLO 65 3- (2, 6-Dimetil-4- (5- (1,6, 6 - t rime til - 4 , 5,6,7-te trahidro -lH-indazol-3-il) -1,2,4- oxadiazol - 3 -il) feni 1 ) propanamida Se obtuvo (100% de rendimiento) a partir del Ejemplo 64 siguiendo el Método General 5.
LRMS: m/z 408 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,66 min (Método C) 1U RMN (400 MHz , DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,5 (t, J = 6,3 Hz, 2 H) 2,2 (m, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,4 (s, 2 H) 2,8 (t, J = 6,1 Hz, 2 H) 2,8 (m, 2 H) 3,8 (s, 3 H) 6,8 (s, 1 H) 7,3 (s, 1 H) 7,7 (s, 2 H) - - EJEMPLO 66 Ácido 3- (4- (5- (6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 6-dimetilfenil) propanoico Se obtuvo (69% de rendimiento) a partir de la Preparación 122 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 396 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,76 min (Método C) ¾ RM (200 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,6 (t, J" = 5,9 Hz, 2 H) 2,5 (s, J" = 1,8 Hz , 2 H) 2,6 (s, 2 H) 2,8 (t, J = 6,2 Hz, 2 H) 2,9 (m, 2 H) 3,3 (s, 6 H) 7,7 (s, 2 H) 12,3 (s, 1 H) EJEMPLO 67 3- (4- (5- (6, 6-Dimetil-4, 5, 6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il) -2,6-dimetilfenil) ropanamida - - Se obtuvo (97% de rendimiento) a partir del Ejemplo 66 siguiendo el Método General 5.
LRMS: m/z 395 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,55 min (Método C) XH RMN (200 MHz , DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,6 (t, J = 6,2 Hz, 2 H) 2,2 (m, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,6 (s, 2 H) 2,8 (m, 4 H) 6,8 (s, 1 H) 7,4 (s, 1 H) 7,7 (s, 2 H) EJEMPLO 68 Ácido 2- (6- (5- (l-etil-6 , 6 -dimetil -4 , 5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2 -ilamino) etanoico Se obtuvo (10% de rendimiento) a partir del Ejemplo 62 y ácido 2-oxoacético siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 450 (M+l)+ Tiempo de retención: 15,61 min (Método C) XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 0,8 (s, 6 H) 1,1 (t, 3 H) 1,3 (c, J = 5,7 Hz, 2 H) 1,5 (m, 2 H) 1,9 (m, 2 H) 2,6 (m, 5 H) 2,7 (m, 2 H) 3,0 (s, 2 H) 3,9 (c, J = 7,0 Hz , 2 H) 7,1 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 7,6 (m, 2 H) - - EJEMPLO 69 3 - (2 , 6 -Dimetil -4 - ( 5 - (1,6,6 - trimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-??- indazol - 3-il) -1,2,4 -oxadiazol - 3 -il) feni 1 ) ropan - 1 - amina Se obtuvo (27% de rendimiento) a partir del Ejemplo 65 siguiendo el Método General 7.
LRMS : m/z 394 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,45 min (Método C) XK RMN (400 MHz, DMSO - D6 ) . d . pm 1,0 (s, 6 H) 1,6 (m, 2 H) 1,7 (m, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,5 (s, 2 H) 2,7 (m, 2 H) 2,8 (m, 2 H) 2,9 (m, 2 H) 3,8 (s, 3 H) 7,7 (s , 2 H) 7,9 (m, 3 H) .
EJEMPLO 70 3 - (4 - (5- (6 , 6 -Dimetil -4 , 5,6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il) -2,6-dimetilfenil)propan-l- amina Se obtuvo (21% de rendimiento) a partir del Ejemplo 67 siguiendo el Método General 7.
- - LRMS : m/z 381 ( +l)+ Tiempo de retención: 14,28 min (Método C) XH RMN (400 MHz , DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,6 (t, J = 6,3 Hz, 2 H) 1,7 (m, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,7 (s, 2 H ) 2,7 (m, 2 H) 2,8 (t, J" = 6,1 Hz, 2 H) 2,9 (m, 2 H) 7,8 (s, 2 H) 8,0 (s, 3 H) EJEMPLO 71 2 - (2 , 6-Dimetil-4 - ( 5 - (1,6,6 - trimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro -lH-indazol-3 -il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-i 1 ) feni 1 ) etanamina Se obtuvo (23% de rendimiento) a partir del Ejemplo 64 siguiendo el Método General 6.
LRMS : m/z 380 (M+l)+ Tiempo de retención: 12,75 min (Método C) 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,5 (t, J = 6,3 Hz, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,5 (s, 2 H) 2,8 (m, 4 H) 3,0 (m, 2 H) 3,8 (s, 3 H) 7,7 (s, 2 H) 8,1 (s, 3 H) - - EJEMPLO 72 2- (4- (5- (6, 6-Dimetil-4, 5, 6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-i 1 ) -2,6- dime t i 1 feni 1 ) e tanamina Se obtuvo (43% de rendimiento) a partir del Ejemplo 66 siguiendo el Método General 6.
LRMS: m/z 367 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,54 min (Método C) XK RMN (400 MHz , DMSO-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,6 (t, J = 6,3 Hz, 2 H) 2,4 (s, J = 8,2 Hz, 6 H) 2,7 (s, 2 H) 2,8 (t, J = 6,1 Hz, 2 H) 2,9 (m, 2 H) 3,0 (m, 2 H) 7,8 (s, 2 H) 8,1 (s, 3 H) EJEMPLO 73 5- (5- (6, 6-Dimetil-l- (piridin-3 -ilmetil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il) -3-etil-6-metilplrldln-2 (1H) -ona - - Se obtuvo (8% de rendimiento) a partir de la Preparación 125 siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 18.
LRMS: m/z 445 (M+l)+ Tiempo de retención: 16,64 min (Método C) XH RMN (300 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,3 (t, 3 H) 1,6 (m, 2 H) 2,3 (s, 2 H) 2,6 (c, J = 7,4 Hz , 2 H) 2,8 (s, 3 H) 2,9 (t, J = 6,2 Hz, 2 H) 5,4 (s, 2 H) 7,3 (dd, 1 H) 7,5 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H) 8,1 (s, 1 H) 8,6 (m, 2 H) 11,9 (s, 1 H) EJEMPLO 74 Ácido 2 - (dimetil-4, 5, 6 , 7- tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il) -2 , 6-dimetilfenetilamino) etanoico Se obtuvo (20% de rendimiento) a partir de la Preparación 128 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 425 (M+l)+ Tiempo de retención: 16,48 min (Método C) *H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,6 (t, J" = 6,3 Hz, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,6 (s, 2 H) 2,8 (t, J" = 6,3 Hz , 2 H) 2,8 (d, J = 16,4 Hz, 2 H) 3,0 (d, J" = 9,8 Hz , 2 H) 3,2 7 - (s, 2 H) 7,7 (s, 2 H) EJEMPLO 75 Ácido 2- (3- (4- (5- (6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) -2,6-dimetilfeniDpropilamino) etanoico Se obtuvo (15% de rendimiento) a partir de la Preparación 129 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 439 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,16 min (Método C) EJEMPLO 76 Ácido 3- (dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -2 , 6-dimetilfenetilamino) propanoico Se obtuvo (42% de rendimiento) a partir de la Preparación 130 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 439 (M+l)+ Tiempo de retención: 14,99 min (Método C) E RMN (400 MHz , DMSO-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,6 - - (t, J = 6,3 Hz, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,5 (m, J= 6,7 Hz, 2 H) 2,6 (s, 2 H) 2,8 (t, J= 6,1 Hz, 2 H) 2,8 (m, 2 H) 2,9 (m, 2 H) 3,0 (t, J = 6,7 Hz, 2 H) 7,7 (s, 2 H) EJEMPLO 77 3-Etil-5- (5- (l-etil-4, 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2,4-oxadiazol-3-il) -6-metilpiridin-2 (1H) -ana Se obtuvo (63% de rendimiento) a partir de la Preparación 131 siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 18.
LRMS: m/z 433 (M+l) + Tiempo de retención: 14,98 min (Método C) ¾ RMN (300 MHz, CIOROPORMO-D) d ppm 1,3 (t, 3 H) 1,5 (t, 3 H) 1,9 (m, 4 H) 2,6 (m, 4 H) 2,8 (m, 3 H) 2,9 (t, J = 6,0 Hz, 2 H) 4,2 (c, J = 7,4 Hz, 2 H) 8,1 (s, 1 H) 12,0 (s, 1 H) EJEMPLO 78 3-Etil-6-metil-5- (5- (1,6, 6-trimetil-4, 5 , 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il)piridin-2-ol - - Se obtuvo (26% de rendimiento) a partir de la Preparación 135 siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 18.
LRMS: m/z 368 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,40 min (Método C) B. RMN (300 MHz , CL0R0F0RM0-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,2 (m, 5 H) 2,4 (s, 2 H) 2,6 (m, 2 H) 2,7 (s, 3 H) 2,9 (m, 2 H) 3,9 (s, 3 H) 8,0 (s, 1 H) 10,4 (s, 1 H) EJEMPLO 79 5- (5- (6,6-Dimetil-4,5,6,7- tetrahidrobenzo [d] isoxazol - 3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol - 3 - il) - 3 - etil-6-metilpiridin-2 (1H) -ona Se obtuvo (80% de rendimiento) a partir de la Preparación 136 siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 18.
LRMS: m/z 355 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,34 min (Método C) XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,3 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) 1,7 (m, 2 H) 2,6 (m, 4 H) 2,8 (s, 3 H) 2,8 (m, 2 H) 8,0 (s, 1 H) 12,4 (s, 1 H) - - EJEMPLO 80 5- (5- (1- (2-Aminoetil) -6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -3-etil-6-metilpiridin-2-ol Se obtuvo (82% de rendimiento) a partir de la Preparación 137 siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 18.
LRMS: m/z 397 (M+l)+ Tiempo de retención: 11,07 min (Método C) XH RMN (300 MHz , METAN0L-D4) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,2 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) 1,7 (t, J = 6,3 Hz , 2 H) 2,6 (m, 4 H) 2,7 (s, 3 H) 2,9 (t, J = 6,2 Hz, 2 H) 3,5 (m, 2 H) 4,4 (m, 2 H) 8,0 (s, 1 H) EJEMPLO 81 3-Etil-5- (5- (l-etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) - 1, 2 , 4 -oxadiazol-3 - il) - 6 -metilpiridin-2 -amina - - Se obtuvo (28% de rendimiento) a partir de la Preparación 140 siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 41.
LRMS: m/z 381 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,75 min (Método C) EJEMPLO 82 2 - (4 - (5- (6 , 6 -Dime til- 4 , 5,6,7-te trahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1,2,4 -oxadiazol - 3 -il) -2,6-dimetilfenil) -N, N- dime ti le tanamina Se obtuvo (40% de rendimiento) a partir del Ejemplo 72 y formaldehído siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 395 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,72 min (Método C) *H RMN (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,6 (t, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,5 (d, J = 2,0 Hz , 2 H) 2,6 (s, 2 H) 2,7 (m, J = 9,4 Hz, 2 H) 2,8 (s, 6 H) 3,1 (m, 2 H) 6 , 5 ( s , 1 H) 7 , 7 (s , 2 H) - - EJEMPLO 83 Ácido 3- (4- (4- (5- (6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 -il) fenil) iperazin- 1-il) propano Se obtuvo (47% de rendimiento) a partir de la Preparación 147 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 452 (M+l)+ Tiempo de retención: 14,28 min (Método C) XH RMN (400 MHz , DMSO-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,6 (t, J = 6,1 Hz, 2 H) 2,4 (m, J = 7,0, 7,0 Hz, 2 H) 2,6 (m, 2 H) 2,6 (s, 2 H) 2,8 (t, J" = 6,1 Hz, 2 H) 3,3 (s, 8 H) 7,1 (d, J = 9,0 Hz, 2 H) 7,9 (d, J" = 9,0 Hz, 2 H) EJEMPLO 84 3-Etil-5- (5- (l-etil-6, 6-difluoro-4 , 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) -6 -metilpiridin-2 (1H) -ona - - Se obtuvo (30% de rendimiento) a partir de la Preparación 148 siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 18.
LRMS: m/z 390 (M+l)+ Tiempo de retención: 15,66 min (Método C) *H RMN (300 MHz , CL0R0F0RM0-D) d ppm 1,3 (m, 3 H) 1,5 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 2,3 (m, 2 H) 2,6 (c, J = 7,3 Hz, 2 H) 2,8 (s, 3 H) 3,2 (m, 4 H) 4,2 (c, J = 7,1 Hz, 2 H) 8,1 (s, 1 H) 12,3 (s, 1 H) EJEMPLO 85 Ácido 3- (3-etil-5- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il) -6-metilpiridin-2 -il) ropanoico Se obtuvo (96% de rendimiento) a partir de la Preparación 154 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 438 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,79 min (Método C) ?? RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,3 (m, 3 H) 1,5 (t, J" = 7,1 Hz, 3 H) 1,7 (m, 2 H) 2,4 (s, 2 H) 2,8 (m, 2 H) 2,9 (m, 7 H) 3,2 (m, 2 H) 4,2 (m, 2 H) 8,4 (s, 1 H) - - EJEMPLO 86 5- (5- (1- (Ciclqpropilmetil) -6, 6-dimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro- H-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il) -3-etil-6-metilpiridin-2 (1H) -ona Se obtuvo (30% de rendimiento) a partir de la Preparación 159 siguiendo el procedimiento experimental descrito para el Ejemplo 18.
LRMS: m/z 408 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,41 min (Método C) ¾ RMN (300 MHz, CLOROPORMO-D) d ppm 0,4 (m, 2 H) 0,6 (m, 2 H) 1,1 (s, 6 H) 1,3 (t, J= 7,4 Hz, 3 H) 1,3 (m, 1 H) 1,6 (t, J= 6,3 Hz, 2 H) 2,4 (s, 2 H) 2,6 (c, J= 7,6 Hz, 2 H) 2,8 (s, 3 H) 2,9 (t, J= 6,2 Hz, 2 H) 4,0 (d, J= 6,9 Hz, 2 H) 8,1 (s, 1 H) 12,3 (s, 1 H) EJEMPLO 87 3- (2,6-Dimetil-4- (5- (l,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il) fenil)propano-l,2-diol A una solución de la Preparación 162 (1,7 g, 4,5 mmol) en una mezcla de THF/terc-butanol (35 ml/5 mi) se le - - añadieron 1-óxido de 4 -metilmorfolina (1,07 g, 9,1 mmol) y óxido de osmio (VIII) (555 µ? , 0,09 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche a ta. Después, se añadió una solución al 40% de Na2S03 y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 1,72 g del compuesto del título (92% de rendimiento) .
LRMS : m/z 411 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,80 min (Método C) EJEMPLO 88 N- (2, 6-Dimetil-4- (5- (1, 6, 6 -trimetil-4 , 5, 6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il) fenetil) -2,2,2-trifluoroetanamina Se obtuvo (82% de rendimiento) a partir de Preparación 163 y 2 , 2 , 2 -trifluoroetanamina siguiendo Método General 8.
LRMS: m/z 462 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,74 min (Método C) XH RMN (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,5 ( = 6,1 Hz, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,5 (m, 2 H) 2,5 (m, 8 H) 3,8 - - 3 H) 7,7 (s, 2 H) EJEMPLO 89 2- (2, 6-Dimetil-4- (5- (1, 6, 6 -trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) fenetilamino) etanol Se obtuvo (48% de rendimiento) a partir de la Preparación 163 y 2 -aminoetanol siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 424 (M+l)+ Tiempo de retención: 12,86 min (Método C) ? RMN (400 MHz , DMS0-D6 ) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,5 (t, J" = 6,1 Hz, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,5 (s, 2 H) 2,8 (t, J" = 5,9 Hz , 2 ?) 2,9 (s, 2 H) 3,1 (m, 4 H) 3,7 (s, 2 H) 3,8 (s, 3 H) 5,3 (s, 1 H) 7,7 (s, 2 H) EJEMPLO 90 Ácido 2- (2, 6-dimetil-4- (5- (1, 6 , 6- trimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3 -il) fenetilamino) etanoico obtuvo (25% de rendimiento) - - Preparación 163 y ácido 2 -aminoacético siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 438 (M+l)+ Tiempo de retención: 15,57 min (Método C) XH RM (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,5 (t, J = 6,3 Hz, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,8 (m, J = 5,9, 5,9 Hz, 2 H) 3,0 (m, J=15,3 Hz, 2 H) 3,1 (m, J = 10,6 Hz, 2 H) 3,7 (dd, J = 14,5, 4,7 Hz, 2 H) 3,8 (s, 3 H) 3,9 (s, 2 H) 7,7 (s, 2 H) 9,5 (s, 1 H) EJEMPLO 91 Ácido 1- (2 , 6-dimetil-4- (5- (1, 6, 6- trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenetil) azetidina-3 -carboxilico Se obtuvo (74% de rendimiento) a partir de la Preparación 163 y ácido azetidina-3-carboxílico siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 464 (M+l)+ Tiempo de retención: 14,72 min (Método C) XH RMN (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,5 (t, J = 6,3 Hz, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,4 (s, 2 H) 2,8 (t, J = 6,3 Hz, - - 2 H) 2,9 (m, 2 H) 3,2 (m, 2 H) 3,6 (m, 1 H) 3,8 (s, 3 H) 4,2 (m, 4 H) 7,7 (s, 2 H) EJEMPLO 92 Ácido 3- (2-me il-4- (5- (1,6, 6- trimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il) fenil) ropanoico Se obtuvo (20% de rendimiento) a partir de la Preparación 164 siguiendo el Método General 3.
LRMS : m/z 395 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,71 min (Método C) XH RMN (200 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,6 (s, 2 H) 2,4 (s, 3 H) 2,5 (m, 4 H) 2,8 (m, 4 H) 3,8 (s, 3 H) 7,4 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) 7,8 (m, J" = 10,2 Hz , 2 H) EJEMPLO 93 4- (2 , 6-Dimetil-4- (5- (1,6, 6- trimetil-4, 5 , 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il) fenetil) morfolina - - Se obtuvo (87% de rendimiento) a partir de la Preparación 163 y morfolina siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 450 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,20 min (Método C) XH RMN (200 MHz , DMSO - D6 ) . d . ppm 1,0 (s, 6 H) 1,5 (t, J = 6,2 Hz, 2 H) 2,5 (s, 6 H) 2,5 (s, 2 H) 2,8 (t, J" = 5,7 Hz, 2 H) 3,2 (m, 4 H) 3,6 (m, 4 H) 3,8 (s, 3 H) 4,0 (m, 4 H) 7,7 (s, 2 H) 11,6 (s, 1 H) EJEMPLO 94 3_ (4_ (5_ (6,6-Dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2,4 -oxadiazol- 3 - il) -2,6- dimetil feni 1 ) propano -1,2-diol Se obtuvo (68% de rendimiento) a partir de la Preparación 168 siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 87.
LRMS: m/z 397 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,12 min (Método C) 1K RMN (200 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,6 (t, J = 6,2 Hz, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,5 (s, 2 H) 2,8 (m, 4 H) 3,4 (m, 2 H) 3,6 (m, 1 H) 4,7 (m, 2 H) 7,7 (s, 2 H) - - EJEMPLO 95 Ácido 3- (4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro ndazol-3 -i1) -1,2, 4 -oxadiazol -3 - i1) fenilamido) propanoico Se obtuvo (47% de rendimiento) a partir de la Preparación 170 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 438 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,19 min (Método C) XH RMN (300 MHz , METANOL-D4) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,4 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,6 (t, J = 6,3 Hz , 2 H) 2,5 (s, 2 H) 2,6 (t, J = 6,8 Hz, 2 H) 2,9 (t, J = 6,3 Hz , 2 H) 3,7 (t, J = 6,8 Hz, 2 H) 4,2 (c, J = 7,3 Hz, 2 H) 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 8,2 (d, J" = 8,4 Hz, 2 H) EJEMPLO 96 3- (4- (5- (6, 6-Dimetil-l- (piridin-3 -ilmetil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) -2,6-dimetilfenil)propano-l,2-diol - - Se obtuvo (52% de rendimiento) a partir de la Preparación 171 siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 87.
LRMS : m/z 488 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,14 min (Método C) 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO - D ) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,9 (m, 4 H) 3,6 (m, 1 H) 3.7 (m, 1 H) 4,0 (m, 1 H) 5,4 (s, 2 H) 7,3 (m, 1 H) 7.5 (m, 1 H) 7,9 (s, 2 H) 8,5 (d, J = 1,6 Hz , 1 H) 8.6 (dd, J" = 4,8, 1,5 Hz , 1 H) EJEMPLO 97 Ácido 3-(2-cloro-4-(5-(l-etil-6,6- dimetil - 4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4- oxadiazol -3 -il) fenilsulfonamido) ropanoico Se obtuvo (84% de rendimiento) a partir de la Preparación 173 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 423 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,08 min (Método B) 1U RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,4 - - (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,6 (t, J = 6,2 Hz, 2 H) 2,4 J- = 6,9 Hz, 2 H) 2,6 (s, 2 H) 2,9 (t, J" = 5,9 Hz H) 3,2 (t, J = 6,6 Hz, 2 H) 4,2 (c, J = 7,3 Hz , 2 8,2 (m, 3 H) EJEMPLO 98 3 - (4- (5 - (6 , 6 -Dime til- 4 , 5,6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1,2,4- oxadiazol - 3 -i 1 ) -2,6- dime ti 1 feni 1 ) ropano -1,2-diol Se obtuvo (52% de rendimiento) a partir de la Preparación 176 siguiendo el procedimiento experimental descrito en el Ejemplo 87.
LRMS : m/z 398 (M+l)+ Tiempo de retención: 5,47 min (Método B) XH RMN (300 MHz, DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,6 (t, J = 6,2 Hz, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,6 (s, 2 H) 2,7 (m, 1 H) 2,8 (t, J = 6,2 Hz, 2 H) 2,9 (dd, .7=13,6, 3,7 Hz, 1 H) 3,4 (m, 2 H) 3,7 (m, 1 H) 4,7 (m, 2 H) 7,7 (s, 2 H) - - EJEMPLO 99 3- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -5- (piridin-4-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol Se obtuvo (72%) a partir de ácido isonicotínico y la Preparación 179 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 324 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,77 min (Método C) *H RMN (400 MHz , DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,3 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,5 (t, J = 6,5 Hz , 2 H) 2,5 (s, 2 H) 2,7 (t, J = 6,3 Hz, 2 H) 4,1 (c, J" = 7,0 Hz , 2 H) 8,1 (dd, 2 H) 8,9 (dd, 2 H) EJEMPLO 100 5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -3-o-tolil- 1, 2 , 4 -oxadiazol A una solución de la Preparación 181 (50 mg , 0,12 mmol) en una mezcla de DMF (2 mi) y agua (1 mi) se le - - añadieron PdCl2 (6 mg , 0,04 mmol) y Cs2C03 (196 mg , 0,6 mmol) y se calentó a 120°C en condiciones de microondas durante 2 h. La reacción en bruto se purificó siguiendo el Método de Purificación General para producir 17 mg del compuesto del título (42% de rendimiento) .
LRMS: m/z 337 (M+l)+ Tiempo de retención: 20,82 min (Método C) XH RMN (400 MHz, DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,3 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) 1,5 (t, J = 6,3 Hz , 2 H) 2,47 (s, 3 H) 2,48 (s, 2 H) 2,8 (t, J = 6,1 Hz, 2 H) 4,1 (c, J = 7,0 Hz, 2 H) 7,4 (m, 3 H) 8,0 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) EJEMPLO 101 Ácido 3- (5 - (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-11) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -lH-pirrolo [2,3-b] iridin-l-il) propanoico Se obtuvo (82%) a partir de la Preparación 183 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 435 (M+l)+ - - Tiempo de retención: 18,68 min (Método C) XH RMN (300 MHz, CLOROFORMO - D ) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,5 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,6 (t, J = 6,5 Hz, 2 H) 2,4 (s, 2 H) 2,9 (t, J = 6,2 Hz, 2 H) 3,0 (t, <J = 6,7 Hz, 2 H) 4,2 (c, J = 7,2 Hz, 2 H) 4,6 (t, J = 6,7 Hz , 2 H) 6,5 (d, J = 3,3 Hz, 1 H) 7,3 (d, J = 3,3 Hz , 1 H) 8,8 (s, 1 H) 9,2 (s, 1 H) EJEMPLO 102 Ácido 3 - (5 - (5 - (6 , 6 - dime t i 1 - 4 , 5,6,7-te trahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il) -lH-pirrolo [2,3-b]piridin-l-il)propanoico Se obtuvo (86%) a partir de la Preparación 186 siguiendo el Método General 3.
LRMS : m/z 408 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,68 min (Método C) H RMN (300 MHz, CLOROFORMO - D ) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,7 (t, «7 = 6,0 Hz, 2 H) 2,6 (s, 2 H) 2,9 (t, J = 6,0 Hz, 2 H) 3,0 (t, J = 6,5 Hz , 2 H) 4,7 (t, J = 6,5 Hz, 1 H) 6,6 (d, J = 3,6 Hz, 1 H) 7,4 (d, J = 3,6 Hz, 1 H) 8,7 (d, J = 1,6 Hz, 1 H) 9,1 (d, J = 1,6 Hz , 1 H) - - EJEMPLO 103 l-amino-3-{2, 6 -dimetil-4 - [5- (1,6, 6-trimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il] fenil}propan-2 -ol A una suspensión de Ejemplo 87 (200 mg, 0,49 rnmol) en THF (7 mL) se añadió diisopropiletilamina (0,17 mL, 0,98 rnmol) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,042 mL, 0,54 rnmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 2h. Después se añadió amoniaco 7 en metanol (1,7 mL, 11,9 mmol) y la mezcla se agitó durante dos días a 75°C. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó de acuerdo con el Método de Purificación General. El sólido así obtenido se redisolvió en HCl 4M en dioxano (5 mL) y se agitó durante una noche a t.a. Después el disolvente se separó y el producto se cristalizó en éter diisopropílico para dar el compuesto del título (36% de rendimiento) como sal hidrocloruro.
LRMS : m/z 410 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,29 min (Método C) XH NMR (200 MHz, DMS0-c¼) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,55 (t, J=5,86 Hz, 2 H) 2,41 (s, 6 H) 2,45 (s, 2H) 2,68 - 2,97 (m, 6 H) 3,82 (s, 3 H) 3,98 (s, 1 H) 5,54 (s, 1 H) 7,72 (s, 2 H) 8,04 (s, 3 H) .
- - EJEMPLO 104 N- (2-{2,6-dimetil-4- [5- (l,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il] fenil}etil) -2-xnetilpropan-2-atnina Se obtuvo (95% de rendimiento) a partir de la Preparación 163 y 2-metilpropan-2-amina siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 436 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,89 min (Método C) ¾ NMR (200 MHz, DMS0-c¼) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1.33 (s, 9 H) 1,55 (t, J=5,95 Hz, 2 H) 2,45 (s, 6 H) 2,50 (s, 2 H) 2,80 (t, J"=5,95 Hz, 2 H) 2,86 - 2,96 (m, 2 H) 3,01 - 3,19 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 7,75 (s, 2 H) 9,10 (s, 2 H) .
EJEMPLO 105 ácido 3-{4- [3- (l-etil-6,6-dinietil-4/5,6,7-tet ahidro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-axadiazol-5-il] -3-metilferiil}prqpaiioico Se obtuvo (95% de rendimiento) a partir de la Preparación 187 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 409 (M+l)+ - - Tiempo de retención: 19,51 min (Método C) 1H NMR (200 MHz, DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1.3 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 1,5 (t,- J=6,2 Hz, 2 H) 2,6 (t, J=7,2 Hz, 2 H) 2,7 (s, 3 H) 2,7 (t, J=6 , 2 Hz , 2 H) 2,9 (t, .7=7,4 Hz, 4 H) 4,1 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 7,3 (m, 2 H) 8,0 (d, J=8,2 Hz , 1 H) .
EJEMPLO 106 [2- (4 -{5- [6,6-dimetil-l- (piridin-3 -ilmetil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il] -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il} -2 , 6-dimetilfenil) etil] amina Se obtuvo (26% de rendimiento) a partir de la Preparación 172 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 38.
LRMS: m/z 457 (M+l)+ Tiempo de retención: 12,36 min (Método C) 1H NMR (300 MHz, METHANOL- d4 ) d ppm 1,04 - 1,20 (m, 2 H) 1,69 (t, J=4,94 Hz, 2 H) 2,53 - 2,65 (m, 2 H) 2,87 - 3,20 (m, 4 H) 3,34 (s ancho, 12 H) 5,69 (s, 2 H) 7,85 (s, 2 H) 8,06 - 8,15 (m, 1 H) 8,46 (d, J=8,79 Hz, 1 H) 8,81 - 8,89 (m, 2 H) .
- - EJEMPLO 107 ácido 3- (4-{5- [1- (ciclopropilmetil) -6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H- ndazol-3-il] -1,2,4-oxadiazol-3-il}-2, 6-diinetilfenil) propanoico Se obtuvo (72% de rendimiento) a partir de la Preparación 190 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 449 (M+l)+ Tiempo de retención: 20,55 min (Método C) EJEMPLO 108 (2-{4- [3- (l-etil-6,6-diinetil-4,5,6,7-tetra dro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-5-il] -3-metilfenil}etil) amina Se obtuvo (22% de rendimiento) a partir de la Preparación 190 siguiendo el Método General 6.
LRMS: m/z 380 (M+l) + Tiempo de retención: 13,21 min (Método C) ¾ NMR (200 MHz, DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,3 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 1,5 (t, J"=6,2 Hz, 2 H) 2,5 (s, 3 H) 2,7 (s, 2 H) 2,7 (m, 2 H) 3,0 - - (m, J=7,8 Hz, 2 H) 3,1 (m, 2 H) 4,1 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 7,4 (m, 2 H) 8,0 (S, 3 H) 8,1 (d, J=7,8 Hz, 1 H) .
EJEMPLO 109 N- [2- (4-{5- [6,6-dimetil-l- (piridin-3-ilmetil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il] -l,2,4-oxadiazol-3-il}-2, 6-dimetilfenil) etil] glicina Se obtuvo (13% de rendimiento) a partir de la Preparación 191 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 515 (M+l) + Tiempo de retención: 14,90 min (Método C) ¾ NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,6 (t, J"=4,7 Hz, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,8 (t, 2 H) 3,0 (m, 2 H) 3,1 (m, 2 H) 3,6 (s, 2 H) 4,0 (s, 2 H) 5,6 (s, 2 H) 7,7 (s, 1 H) 7,7 (s, 2 H) 7,9 (d, J"=8,0 Hz, 1 H) 8,7 (s, 1 H) 9,5 (s, 1 H) .
EJEMPLO 110 ácido 3-{4- [5- (l-etil-6,6-áiflTioro-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetilfenil}propanoico - - Se obtuvo (82% de rendimiento) a partir de la Preparación 192 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 431 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,68 min (Método C) 1H NMR (300 MHz , CLOROFORMO - d) d ppm 1,51 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 2,31 (tt, J=13,70, 7,04 Hz , 2 H) 2,43 (S, 6 H) 2,50 - 2,61 (m, 2 H) 2,99 - 3,30 (m, 6 H) 4,20 (q, J=7,14 Hz, 2 H) 7,88 (s, 2 H) .
EJEMPLO 111 ácido 3- (4-{5- [6, 6-dimetil-l- (piridin-3- ilmetil) -4,5,6, 7 - tetrahidro- 1H- indazol- 3 - i 1] -1,2,4- oxadiazol-3-il}-2, 6 - dime t i 1 f eni 1 ) propanoico Se obtuvo (71% de rendimiento) a partir de la Preparación 193 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 486 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,64 min (Método C) - - EJEMPLO 112 N-(2-{2,6-dimetil-4- [5- (l,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetr^dro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il] fenil}etil) -2-hidroxiacetainida Se obtuvo (28% de rendimiento) a partir del Ejemplo 71 y ácido 2-hidroxiacético siguiendo el Método General 5.
LRMS: m/z 438 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,97 min (Método C) XH NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,6 (t, J"=6,3 Hz, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,5 (s, 2 H) 2,8 (t, J=6,3 Hz, 4 H) 3,2 (m, 2 H) 3,3 (s, 2 H) 5,5 (s, 3 H) 7,7 (s, 2 H) 8,1 (t, J=5,9 Hz, 1 H) .
EJEMPLO 113 3 -{4- [5- (l-etil-6,6-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetilfenil}-N- (metilsulfonil) ropanamida Se obtuvo (29% de rendimiento) a partir del Ejemplo 7 y metanosulfonamida siguiendo el Método General 5.
LRMS: m/z 500 (M+l)+ - - Tiempo de retención: 19,34 min (Método C) XH NMR (300 MHz, CL0R0F0RM0-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,5 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 1,6 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,4 (s, 2 H) 2,5 (t, 2 H) 2,9 (t, 2 H) 3,1 (t, 2 H) 3,3 (s, 3 H) 4,2 (q, J=7,4 Hz, 2 H) 7,9 (s, 2 H) .
EJEMPLO 114 ácido 3-{4- [5- (l-etil-6, 6 -dimetil-4 , 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) - 1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il] -2-metilfenil}propanoico Se obtuvo (45% de rendimiento) a partir de la Preparación 194 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 409 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,43 min (Método C) EJEMPLO 115 3 -{4- [5- (l-etil-6, 6 -dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol -3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il] -2 , 6 -dimetilfenil}propano-1,2-diol - - Se obtuvo (62% de rendimiento) a partir de la Preparación 195 siguiendo el procedimiento descrito en el Ej emplo 87.
LRMS : m/z 425 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,65 min (Método C) 1K NMR (200 MHz , DMS0-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,35 (t, .7=7,12 Hz, 3 H) 1,56 (t, J= 6 , 25 Hz, 2 H) 2,40 (s, 6 H) 2,58 - 2,88 (m, 4 H) 3,34 - 3,44 (m, 2 H) 3,54 - 3,73 (m, 1 H) 4,15 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 4,58 - 4,78 (m, 2 H) 7,69 (s, 2 H) .
EJEMPLO 116 N-(2-{4-[5-(6, 6-dimetil-4 , 5,6, 7 - te trahidro - 1H-indazol - 3 - i 1 ) -l,2,4-oxadiazol-3-il] -2,6-dime t i 1 f eni 1 } e t i 1 ) -2,2, 2 -tri fluoroe tanamina Se obtuvo (37% de rendimiento) a partir de la Preparación 169 siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 448 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,06 min (Método C) XH NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,6 (t, J=6,0 Hz, 2 H) 2,4 (m, 8 H) 2,8 (t, J= 5 , 9 Hz , 2 H) 3,1 (m, 4 H) 4,2 (m, 2 H) 7,8 (s, 2 H) .
- - EJEMPLO 117 N- ({4- [5- (l-etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il] -3 -metilfenil}sulfonil) -beta-alanina Se obtuvo (79% de rendimiento) a partir de la Preparación 196 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 488 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,06 min (Método C) H NMR (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,35 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 1,56 (t, J=5,36 Hz, 2 H) 2,38 (t, J"=6,73 Hz, 4 H) 2,69 (s, 3 H) 2,80 (t, J=5,91 Hz, 2 H) 2,93 - 3,07 (m, 2 H) 4,07 - 4,24 (m, 2 H) 7,77 - 7,90 (m, 2 H) 8,21 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 12,29 (s ancho, 1 H) .
EJEMPLO 118 N- (3 -{4- [5- (l-etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il] -2,6-dimetilfenil}propil) metanosulfonamida - - A una solución del compuesto del título del Ejemplo 49 (42 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (5 niL) se añadió trietilamina (50 |iL, 0,36 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Después, se añadió cloruro de metanosulfonilo (9,56 flL, 0,12 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante una noche. Se añadió más diclorometano y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en fase normal usando hexano/AcOEt (de l/l a 1/2) y diclorometano/MeOH (95/5) para dar el compuesto del título (6,5% de rendimiento) .
LRMS: m/z 486 (M+l) + Tiempo de retención: 19,52 min (Método C) ¾ NMR (300 MHz, CLOROPORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,3 (m, 3 H) 1,5 (t, 2 H) 1,6 (m, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,4 (s, 2 H) 2,7 (m, 2 H) 2,9 (t, J=5,8 Hz, 2 H) 3,0 (s, 3 H) 3,3 (m, J=7,0, 7,0, 7,0 Hz, 2 H) 4,2 (q, 2 H) 7,9 (s, 2 H) .
EJEMPLO 119 N- (3-{2, 6-dimetil-4- [5- (1, 6 , 6 - trimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il] fenil}propanoil) glicina Se obtuvo (66% de rendimiento) a partir de la Preparación 200 siguiendo el Método General 4.
- - LR S: m/z 466 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,81 min (Método C) lK NMR (400 MHz, DMS0-c¾) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,55 (t, J"=5,87 Hz, 2 H) 2,26 - 2,34 (m, 2 H) 2,39 (s, 6 H) 2,47 (s, 2 H) 2,80 (t, J"=5,67 Hz, 2 H) 2,84 - 2,94 (m, 2 H) 3,76 (d, J=5,87 Hz, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 7,70 (s, 2 H) 8,23 (t, J=5,48 Hz, 1 H) .
EJEMPLO 120 (2-{4- [5- (l-etil-6,6-djjnetil-4,5,6,7-tetra ciro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il] -2-metilfenil}etil) amina Se obtuvo (13% de rendimiento) a partir del Ejemplo 114 siguiendo el Método General 6.
L-MS: m/z 380 (M+l) + Tiempo de retención: 12,92 min (Método C) EJEMPLO 121 N- ({4- [5- (l-etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra dro-lH-indazol-3-il) -1, 2,4-oxadiazol-3-il] -3-metilfenil}sulfcanil) glicina Se obtuvo (45% de rendimiento) a partir de la - - Preparación 201 siguiendo el Método General 4.
LRMS : m/z 474 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,15 min (Método C) XH NMR (300 MHz , DMS0-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,35 (t, J=7,14 Hz, 3 H) 1,52 - 1,63 (m, 2 H) 2,45 - 2,55 (m, 2 H) 2,68 (s, 3 H) 2,77 - 2,86 (m, 2 H) 3,66 (d, J=6,04 Hz, 2 H) 4,09 - 4,26 (m, 2 H) 7,81 (d, J=8,51 Hz, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 8,17 (d, J"=8,24 Hz, 1 H) 8,23 (t, J=6,18 Hz, 1 H) .
EJEMPLO 122 l-etil-6, 6 -dimetil- 3 - [3 - (2 -metil - 4-piperidin-4-ilfenil) -1,2, 4 - oxadiazol - 5 -il] -4,5,6,7- tetrahidro-lH-indazol Se obtuvo (81% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 205 siguiendo el Método General 4, calentando a 50 °C.
LRMS: m/z 420 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,47 min (Método C) XH NMR (250 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,01 (s, 6 H) 1,34 (t, J=7,l Hz, 3 H) 1,55 (m, 2 H) 1,98-1,84 (m, 4 H) 2,60 (s, 3 H) 2,88-3,07 (m, 2 H) 2,97 (m, 4 H) 4,15 (q, J=7,l Hz, 2 H) 7,26 (d, J=6,3 Hz, 2 H) 7,98 (d, J=8,5 Hz, 1 H) .
- - EJEMPLO 123 ácido (4-{4-[5-(l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il] -3-metilfenil}piperidin-l-il) acético El éster etílico se obtuvo a partir del Ejemplo 122 y 2-bromoacetato de etilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 185 usando el carbonato de sodio a t.a. Después, a una solución del intermedio así obtenido (30 mg, 0,06 mmol) en THF/MeOH (4,5/1,2 mL) se añadió una solución de LiOH.H20 (10 mg, 0,24 mmol) en agua (0,75 mL) y la mezcla se agitó a 50°C durante lh. Después, el disolvente se separó, el producto bruto se resuspendió en agua (4 mL) y se añadió HC1 al 10% (0,4 mL) hasta pH 1-2, al que se observó la precipitación del producto deseado. El disolvente se separó a vacío y el sólido se lavó con éter dietílico para dar el producto deseado como sal hidrocloruro (52%) .
LRMS : m/z 478 (M+l)+ Tiempo de retención: 16,38 min (Método C) ¾ NMR (250 MHz, DMSO-d<j) d ppm 1,01 (s, 6 H) 1,35 (t, J=7,l Hz, 3 H) 1,55 (m, 2 H) 2,02-1,91 (m, 4 H) 2,59 (m, 2 H) 2,78 (m, 2 H) 2,98 (m, 2 H) 3,47 (d, J=ll Hz, 2 H) 3,81 (m, 2 H) 7,15 (q, J=7,l Hz, 2 H) 7,26 (d, J=7,7 Hz, 2 H) 7,97 (d, J=7,7 Hz, 1 H) .
- - EJEMPLO 124 ácido 3- (4-{4- [5- (l-etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il] -3-metilfenil}piperidin-l-il) rqpanoico El éster etílico se obtuvo a partir del Ejemplo 122 y acrilato de etilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 3. El producto final se obtuvo (33% de rendimiento) en forma de hidrocloruro a partir de este intermedio siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 123.
LRMS: m/z 492 (M+l)+ Tiempo de retención: 14,78 min (Método C) ¾ NMR (250 MHz, DMSO-c¼r) d ppm 1,01 (s, 6 H) 1,35 (t, J=7,l Hz, 3 H) 1,55 (m, 2 H) 1,94-1,11 (m, 4 H) 2,59 (m, 2 H) 2,66 (m, 2 H) 2,98 (m, 2 H) 3,47 (d, J=ll Hz, 2 H) 3,81 (m, 2 H) 7,15 (q, J=7,l Hz, 2 H) 7,26 (d, J=7,7 Hz, 2 H) 7,97 (d, J=7,7 Hz, 1 H) .
EJEMPLO 125 (2-{4- [3- (l-etil-6,6-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-5-il] -2, 6-dimetilfenc3xi}etil) amina - - Se obtuvo (100% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 209 siguiendo el Método General 4.
LRMS : m/z 410 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,45 min (Método C) 1H NMR (400 MHz , DMS0-d5) d ppm 1,01 (s, 6 H) 1,35 (m, 3 H) 1,55 (t, J=6,3 Hz , 2 H) 2,40 (s, 6 H) 2,59 (s, 2 H) 2,66 (t, J= 6 , 3 Hz , 2 H) 3,30 (m, 2 H) 4,12 (m, 4 H) 7,91 (s, 2 H) 8,33 (s, 3 H) .
EJEMPLO 126 ácido 3-{4-[5-(l-etil-6,6- dimeti 1- 4 ,5,6,7-tetrahidro- 1H- indazol -3 -il) - 1, 2 , 4 -oxadiazol - 3 - il] -2,5- dimeti 1 f eni 1 }propanoico Se obtuvo (78% de rendimiento) como la sal de sodio a partir de la Preparación 212 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 423 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,77 min (Método C) - - EJEMPLO 127 ácido {4- [3- (l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5, 6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-S-il) -1,2 , 4-oxadiazol-5-il] -2 , 6 -dimetilfenoxi}acético Se obtuvo (79% de rendimiento) como la sal de sodio a partir de la Preparación 218 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 425 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,43 min (Método C) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,01 (s, 6 H) 1,35 (t, J=7,2 Hz, 3 H) 1,55 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,42 (m, 6 H) 2,53 (s, 2 H) 2,67 (t, J=6,3 Hz , 2 H) 4,11 (m, 2 H) 4,16 (s, 2 H) 7,83 (s, 2 H) .
EJEMPLO 128 ácido 3 -{4- [3- (l-etil-6, 6 -dimetil-4, 5, 6,7- tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-5-il] -2,6-dimetoxifenil}propanoico El compuesto del título de la Preparación 237 (0,11 g, - - 0,21 mmol) se disolvió en ácido fórmico (0,35 mL, 9,34 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 24h. El disolvente se separó y el producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en fase normal usando 2% de MeOH en DCM, dando un sólido blanco que se disolvió en MeOH (1 mL) , se añadió metóxido de sodio (0,010 g, 0,14 mmol) y la mezcla se agitó a 65 °C durante 2h. El disolvente se separó y el sólido se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del título como la sal de sodio (46%) .
LRMS: m/z 455 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,63 min (Método C) XH NMR (250 MHz, DMSO-de) d ppm 1,06 (s, 6 H) 1,44 (t, J=6,8 Hz, 3 H) 1,60 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 2,40 (s, 2 H) 2,56 (t, J=8,2 Hz, 2 H) 2,83 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 3,05 (t, J=8,22 Hz, 2 H) 3,91 (s, 6 H) 4,18 (c, J=7,4, 2 H) 7,44 (s, 2 H) .
EJEMPLO 129 ácido 3 -{2 -cloro-4- [3- (1-etil- 6 , 6 -dimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-5-il] -6-metoxifenil}propanoico El éster t-butílico se obtuvo a partir de la Preparación 178 y la Preparación 240 siguiendo el Método - - General 2. Después se obtuvo el compuesto final (12% de rendimiento) como la sal de sodio a partir del intermedio previo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 128.
LRMS: m/z 459 (M+l)+ Tiempo de retención: 20,43 min (Método C) H NMR (250 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,01 (s, 6 H) 1,33 (t, 3 H) 1,53 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 2,07 (m, 2 H) 2,47 (s, 2 H) 2,71 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,92 (m, 2 H) 3,97 (s, 3 H) 4,10 (c, J=7,4 Hz, 2 H) 7,59 (s, 1 H) 7,74 (s, 1 H) .
EJEMPLO 130 (2-{2, 6-dimetil-4- [5- (1, 6 , 6- trimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3 -il] fenil}etil) [2- (metilsulfonil) etil] amina Se obtuvo (26% de rendimiento) a partir de la Preparación 163 y 2- (metilsulfonil) etanamina siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 486 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,01 min (Método C) XH NMR (200 MHz, DMSO-d5) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,55 (t, J=6,44 Hz, 2 H) 2,40 (s, 6 H) 2,47 (s, 2 H) 2,59 - 2,71 (m, 2 H) 2,75 - 2,86 (m, 4 H) 2,95 - 3,02 (m, 2 H) 3,01 (s, 3 H) - - 3,25 (t, J=6,83 Hz, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 7,70 (s, 2 H) 8,17 (s, 1 H) EJEMPLO 131 ácido 3-{2-etil-4- [5- ( 1-etil - 6 , 6 -dimetil -4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il] -6-metilfenil}propanoico Se obtuvo (71% de rendimiento) como sal de sod partir de la Preparación 219 siguiendo el Método General LRMS: m/z 437 (M+l)+ Tiempo de retención: 20,30 min (Método C) EJEMPLO 132 (2-{3- (trifluorometil) -4- [5- (1, 6, 6- trimetil-4 , 5 , 6 , 7 tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il] £enil}etil) amina Se obtuvo (25% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir del Ejemplo 204 siguiendo el Método General 6.
LRMS: m/z 420 (M+l)+ Tiempo de retención: 12,72 min (Método C) - - XH NMR (250 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,53 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,51 (s, 2 H) 2,69 (t, J=6 , 1 Hz , 2 H) 3,12 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 3,22 (d, J=7,0 Hz, 2 H) 3,81 (m, 3 H) 7,81 (m, 1 H) 7, 92 (m, 2 H) 8,0 (m, 3 H) .
EJEMPLO 133 ácido {4- [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il] -2 , 6 -dimetilfenil}ac tico A una suspensión de la Preparación 195 (2,65 g, 6,79 mmol) en acetona/agua (26,5/13 mL) y AcOH (26,5 mL, 463 mmol) a 0°C se añadió lentamente KMn04 (3,22 g, 20,38 mmol) manteniendo la temperatura a 0°C. Después de dos días, la reacción se paró con K2S208 en agua, se añadió AcOEt y la mezcla se filtró sobre Celite, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en fase normal con hexano/AcOEt (con 1% de AcOH) de 0 a 40%. El producto deseado se obtuvo (34%) como un sólido blanco.
LRMS: m/z 409 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,53 min (Método C) XH NMR (200 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,36 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,56 (t, J=5,66 Hz, 2 H) 2,36 (s, 6 H) 2,49 - - (s, 2 H) 2,68 - 2,89 (m, 2 H) 3,70 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,20 Hz, 2 H) 7,74 (s, 2 H) 12,36 (s, 1 H) EJEMPLO 134 [3- ({3-etil-5- [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il] -6-metilpiridin-2 -il}oxi) propil] amina Se obtuvo (25% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 227 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 439 (M+l)+ Tiempo de retención: 14,60 min (Método C) K NMR (300 MHz, DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,2 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 1,4 (t, J=7,3 Hz, 3 H) 1,6 (t, J=6,0 Hz , 2 H) 2,1 (q, 2 H) 2,6 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 2,7 (s, 2 H) 2,8 (t, J=5,8 Hz, 2 H) 3,0 (t, J=6,9 Hz , 2 H) 3,6 (s, 3 H) 4,2 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 4,4 (t, J=5,6 Hz, 2 H) 8,1 (s, 1 H) .
EJEMPLO 135 1,6, 6- trimetil-3- [3- (2-metil-4-piperidin-4-ilfenil) -1,2, 4-oxadiazol-5-il] -4,5,6,7- tetrahidro-lH-indazol - - Se obtuvo (96% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 236 siguiendo el Método General 4, calentando a50°C.
LRMS: m/z 406 (M+l)+ empo de retención: 12,60 min (Método C) XH NMR (250 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,01 (s, 6 H) 1,54 (m, 3 H) 2,04-1,83 (m, 4 H) 2,50 (s, 3 H) 2,60 (s, 2 H) 3,13-2,71 (m, 5 H) 3,39 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 7,27 (m, 2 H) 7,99 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,75 (sa, 1 H) 8,85 (sa, 1 H) .
EJEMPLO 136 2 -{4- [5- (l-etil-6, 6 -dimetil-4, 5, 6,7- tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il] -2,6-dimetilfenil}acetamida El éster etílico se obtuvo a partir del Ejemplo 135 y acrilato de etilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 3. El producto final se obtuvo (36% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir del intermedio previo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 123.
LRMS: m/z 478 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,83 min (Método C) XH NMR (250 MHz, DMS0-d5) d ppm 1,01 (s, 6 H) 1,56 (t, - - J=6,l Hz, 2 H) 2,03 (m, 4 H) 2,60 (s, 2 H) 3,48 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 7,29 (m, 2 H) 7,95 (d, J=7,9 Hz, 1 H) .
EJEMPLO 137 , .. . . 2 -{4- [5- (l-etil-6, 6 -dimetil-4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro- 1H-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il] -2,6-dimetilfenil}acetamida Se obtuvo (53% de rendimiento) a partir del Ejemplo 133 siguiendo el Método General 5.
LRMS: m/z 408 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,86 min (Método C) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,36 (t, J=7,35 Hz, 3 H) 1,56 (t, J=6,35 Hz, 2 H) 2,35 (s, 6 H) 2,49 (s, 2 H) 2,81 (t, J=6, 35 Hz, 2 H) 3,57 (s, 2 H) 4,15 (q, ,7=7,35 Hz, 2 H) 6,97 (s, 1 H) 7,45 (s, 1 H) 7,71 (s, 2 H) EJEMPLO 138 (2-{3-etil-5- [5- (1-etil- 6 , 6 -dimetil-4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) - 1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 - il] -6-metilpiridin-2-il}etil) amina - - Se obtuvo (12% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 228 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 38.
LRMS: m/z 409 (M+l)+ empo de retención: 13,39 min (Método C) XH NMR (300 MHz , DMSO-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,2 (t, J=7,4 Hz, 3 H) 1,4 (t, J=l , 3 Hz , 3 H) 1,6 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,5 (s, 2 H) 2,7 (m, J=15,0, 7,6 Hz, 4 H) 2,8 (s, 3 H) 3,2 (m, 2 H) 3,3 (m, 2 H) 4,2 (q, J=7,2 Hz, 2 H) 8,2 (s, 1 H) .
EJEMPLO 139 (2-{2, 6-dimetil-4- [5- (1, 6 , 6- trimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3, -tiadiazol-2-il] fenoxi}etil) amina Se obtuvo (67% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 245 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 412 (M+l)+ Tiempo de retención: 12,17 min (Método C) ¾ NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,01 (s, 6 H) 1,52 (t, J=6,8 Hz, 2 H) 2,35 (s, 6 H) 2,77 (t, J=6 , 6 Hz, 2 H) 3,32 (sa, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 4,00 (m, 4 H) 7,72 (s, 2 H) 8,31 (sa, 3 H) .
- - EJEMPLO 140 {2- [4- [5- ( 1-etil- 6,6 -dimetil-4, 5, 6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3 -il) -1, 2,4-oxadiazol-3-il] -2- ( trifluorometil) fenil] etil}amina Se obtuvo (22% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir del Ejemplo 205 siguiendo el Método General 6.
LRMS : m/z 434 (M+l)+ Tiempo de retención: 14,00 min (Método C) XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,36 (t, J=7,32 Hz, 3 H) 1,51 - 1,62 (m, 2 H) 2,50 (s, 2 H) 2,81 (t, J=6,06 Hz, 2 H) 3,10 (m, 2 H) 3,14 - 3,23 (m, 2 H) 4,17 (q, J=7,32 Hz, 2 H) 7,80 (d, J"=7,82 Hz, 1 H) 8,14 (s, 3 H, NH3+) 8,32 (s, 1 H) 8,35 (d, J"=7,82 Hz, 1 H) EJEMPLO 141 2 -{2, 6 -dimetil-4- [5- (1,6, 6- trimetil-4 , 5, 6 , 7 -tetrahidro- -indazol-3 -il) -1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 -il] fenil}etanol A una solución de la Preparación 163 (1,5 g, 3,96 mmol) - - en MeOH/dicloroetano (15/5 mL) se añadió NaBH4 (0,45 g, 11,9 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a t.a. Después, el disolvente se separó, el producto bruto se redisolvió en DCM y se lavó con agua, la capa orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del título (97%) como un sólido blanco.
LR S: m/z 381 (M+l)+ .
Tiempo de retención: 18,74 min (Método C) ?? NMR (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,6 (t, 2 H) 2,4 (s, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,9 (t, J=6,0 Hz, 2 H) 3,0 (t, J=7,4 Hz, 2 H) 3,8 (m, J=6,0, 6,0, 6,0 Hz, 2 H) 3,9 (s, 3 H) 7,9 (s, 2 H) .
EJEMPLOS 142 a 149 ácido 1- (2 -{2, 6-dimetil-4- [5- (1, 6, 6 -trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il] fenil}etil) iperidina-4-carboxílico ácido [1- (2-{2, 6-dimetil-4- [5- (1, 6 , 6 - trimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3 -il] fenil}etil) iperidin-4-il] acético ácido 1- (2-{2, 6-dimetil-4- [5- (1, 6, 6-trimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro- 1H- indazol- 3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol- 3 -il] fenil}etil) irrolidina-3 -carboxílico ácido (3S) -1- (2-{2, 6-dimetil-4- [5- (1, 6, 6- trimetil- 4,5,6,7- tetrahidro-lH- indazol -3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol- 3 -il] fenil}etil) irrolidina-3 -carboxílico - - N- (2-{2, 6-dimetil-4- [5- (1, 6, 6-trimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il] fenil}etil) -L-alanina N- (2-{2, 6-dimetil-4- [5- (1, 6, 6- trimetil-4, 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il] fenil}etil) -2 -metilalanina N- (2-{2, 6-dimetil-4- [5- (1, 6, 6 - trimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il] fenil}etil) -D-alanina ácido 2- ( (2 , 6-dimetil-4- (5- (1, 6, 6 - trimetil-4 , 5 , 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3 -il) fenetil) (metil) amino) acético Los Ejemplos 142 a 149 se obtuvieron como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 163 y los aminoácidos correspondientes siguiendo el Método General 8. tr (Método LRMS Ej emplo R 1H NMR d ppm C) (M+l) (min) ¾ NMR (300 MHz, 142 13,47 492 DMS0-D6) d ppm 1,0 (s, 6 H) 1,6 (t, - - - - - - - - H) 2,41 (s, 6 H) 2,47 (s, 2 H) 2,59 (s, 3 H) 2,73 - 2,84 (m, 4 H) 2,88 - 2,98 (m, 2 H) 3,36 (s, 2 H) 3,57 (s, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 6,62 (s, 1 H) 7,71 (s, 2 H) EJEMPLO 150 (2 -{2 , 6-dimetil-4- [5- (1, 6 , 6- trimetil-4 , 5, 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,3, 4-oxadiazol-2 -il] fenoxi}etil) amina Se obtuvo (89% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 251 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 396 (M+l)+ Tiempo de retención: 10,70 min (Método C) XH NMR (250 MHz , DMS0-d6) d ppm 1,01 (s, 6 H) 1,53 (t, J=6,5 Hz, 2 H) 2,37 (s, 6 H) 2,46 (sa, 2 H) 2,74 (t, J=5,5 Hz, 2 H) 3,25 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 4,02 (t, J=4,9 Hz, 2 H) 7,76 (s, 2 H) 8,21 (sa, 3 H) .
- - EJEMPLO 151 {2- [4- [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) - 1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il] -2-( trifluorometil) fenoxi] etil}amina Se obtuvo (89% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 253 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 450 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,48 min (Método C) 1H NMR (300 MHz, METANOL-d4) d ppm 1,09 (s, 6 H) 1,43 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 1,65 (t, J=6,45 Hz, 2 H) 2,51 (s, 2 H) 2,90 (t, J=6,32 Hz, 2 H) 3,46 (t, 2 H) 4,20 (q, J=7,14 Hz, 2 H) 4,47 (t, J=5,08 Hz, 2 H) 7,45 (d, J=9,61 Hz, 1 H) 8,26 -8,47 (m, 2 H) .
EJEMPLO 152 (2 -{2- (trifluorometil) -4- [5- (1, 6, 6-trimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il] fenil}etil) amina obtuvo (39% de rendimiento) como sal hidrocloruro - - partir del Ejemplo 206 siguiendo el Método General 6.
LRMS : m/z 420 (M+l)+ Tiempo de retención: 12,80 min (Método C) XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 0,99 - 1,03 (m, 6 H) 1,49 - 1,62 (t, J=5,61 Hz, 2 H) 2,48 (s, 2 H) 2,80 (t, J=5,67 Hz, 2 H) 3,12 (m, 2 H) 3,17 (m, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 7,80 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 8,14 (s, 3 H, NH3+) 8,31 (s, 1 H) 8,34 (d, J=7,82 Hz, 1 H) EJEMPLO 153 (2 -{2- (trifluorometil) -4- [5- (1, 6, 6-trimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il] fenoxi}etil) amina Se obtuvo (99% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 257 siguiendo el Método General 6.
LRMS: m/z 436 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,07 min (Método C) E NMR (300 MHz, METANOL- d4 ) d ppm 1,09 (s, 6 H) 1,64 (t, -7=6,45 Hz, 2 H) 2,49 (s, 2 H) 2,90 (t, J=6,32 Hz, 2 H) 3,46 (t, J=5,22 Hz, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,47 (t, «7=5,22 Hz, 2 H) 7,45 (d, J=9,34 Hz , 1 H) 8,23 - 8,47 (m, 2 H) - - EJEMPLO 154 (2, 2-difluoro-2-{2-metil-4- [5- (1, 6 , 6 - trimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro- lH-indazol- 3 -il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il] fenil}etil) amina Se obtuvo (87% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 259 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 402 (M+l)+ Tiempo de retención: 12,51 min (Método C) ?? NMR (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,07 (s, 6 H) 1,60 (t, J=6,04 Hz, 2 H) 2,40 - 2,70 (m, 5 H) 2,85 (t, J=6,04 Hz , 2 H) 3,65 - 4,01 (m, 5 H) 7,76 (d, J=8,79 Hz, 1 H) 7,95 - 8,25 (m, 2 H) 8,75 (s ancho, 2 H) EJEMPLO 155 l-{2, 6-dimetil-4- [5- (1,6, 6- trimetil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro -lH-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il] fenil}propan-2 -ol A una solución de la Preparación 163 (0,15 g, 0,4 mmol) a 0°C en THF (5 mL) se añadió lentamente, bajo atmósfera de Ar, MeMgBr 3M en éter dietílico (0,2 mL, 0,6 mmol) . La mezcla - - se agitó durante una noche a t.a. y después la reacción se inactivo con una solución saturada de NH4C1 y se extrajo con AcOEt, se lavó con agua, se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en fase normal con hexano/AcOEt de 0 a 50% para dar el compuesto del título (27%) .
LRMS: m/z 395 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,65 min (Método C) XH NMR (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,1 (s, 6 H) 1,3 (d, J=6,3 Hz, 3 H) 1,6 (t, 2 H) 2,4 (s, 2 H) 2,4 (s, 6 H) 2,9 (m, 4 H) 3,9 (s, 3 H) 4,1 (m, 1 H) 7,9 (s, 2 H) .
EJEMPLO 156 3 -{2, 6-dimetil-4- [5- (1, 6, 6- trimetil-4 , 5, 6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il] fenil}propan-l-ol A una solución de la Preparación 266 (0,059 g, 0,14 mmol) en THF (1,9 mL) a -5°C se añadieron LiBH4 2M en THF (0,68 mL , 1,35 mmol) y EtOH (0,25 mL) , bajo atmósfera de Ar, y la reacción se agitó a t.a. durante 5h. Después, se añadió una solución saturada de NH4CI (2 mL) para inactivar la mezcla, la capa orgánica se extrajo y se lavó con salmuera, se secó y - - se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en fase normal con hexano/AcOEt 6:4 para dar el compuesto del título (73%) como un sólido bl anco .
LRMS: m/z 395 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,33 min (Método C) 1H NMR (300 MHz, CLOROFORMO - d) d ppm 1,08 (s, 6 H) 1,40 (t, «7=4,67 Hz , 1 H) 1,52 - 1,65 (m, 4 H) 1,71 - 1,85 (m, 2 H) 2,41 (s, 6 H) 2,71 - 2,83 (ra, 2 H) 2,91 (t, J"=6,04 Hz, 2 H) 3,68 - 3,83 (m, 2 H) 3,87 (s, 2 H) 7,88 (s, 1 H) .
EJEMPLO 157 ácido [4 - (2 - {2 , 6 -dimetil -4 - [5 - (1,6, 6 - trimetil- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2,4-oxadiazol-3-il] fenil}etil)piperazin-l-il] acético Se obtuvo (13% de rendimiento) a partir de la Preparación 163 y 2 - (piperazin- 1 - il ) acetato de etilo siguiendo el Método General 8 seguido de tratamiento básico con NaOH 2N.
LRMS: m/z 507 (M+l)+ Tiempo de retención: 15,09 min (Método C) - - EJEMPLO 158 ácido 1- (2-{4- [5- (l-etil-6,6-d^imetil-4,5,6,7-tetra dro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-cxadiazol-3-il] -2,6-dinetilfenil}et¿l)piperidina-4-carboxílico Se obtuvo (45% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 270 y piperidina-4-carboxílico ácido siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 506 (M+l)+ Tiempo de retención: 14,32 min (Método C) ¾ NMR (400 MHz, EMSO-ds) 6.ppm 1,02 (s, 6 H) 1,35 (t, J=7,23 Hz, 3 H) 1,56 (t, J"=6,35 Hz, 2 H) 1,83 - 1,99 (m, 2 H) 2,10 (m, 3 H) 2,45 (s, 6 H) 2,80 (t, J"=6,35 Hz, 2 H) 2,93 - 3,24 (m, 6 H) 3,57 (s, 2 H) 3,71 (s, 2 H) 4,15 (q, J=7,03 Hz, 2 H) 7,64 - 7,86 (m, 2 H) 10,75 (s, 1 H) .
EJEMPLO 159 ácido l-(2-{4-[5- (l-etil-6, 6 -dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahid.ro- 1H- indazol - 3 - il) -1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 - il] -2-metilfenil}etil) iperidina-4-carboxílico - - Se obtuvo (31% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 271 y piperidina-4-carboxílico ácido siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 492 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,84 min (Método C) XH NMR (400 MHz , DMS0-ds) d ppm 1,00 (s, 6 H) 1,33 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,54 (t, J=6,25 Hz , 2 H) 1,87 - 2,12 (m, 5 H) 2,42 (s, 3 H) 2,78 (t, J=6,25 Hz, 2 H) 2,89 - 3,03 (m, 2 H) 3,16 (m, 4 H) 3,52 - 3,63 (m, 2 H) 4,13 (q, J"=7,20 Hz , 2 H) 7,39 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 11,32 (s, 1 H, NH+) 12,56 (s, 1 H, COOH) EJEMPLO 160 ácido 1- (2 -{4- [3- (l-etil-6 , 6-dimetil-4 , 5 , 6, 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-5-il] -2-metilfenil}etil) piperidina-4 -carboxílico Se obtuvo (41% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 275 y piperidina-4 -carboxílico ácido siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 492 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,88 min (Método C) XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,33 (t, - - J=7,23 Hz, 3 H) 1,54 (t, J=6,25 Hz , 2 H) 1,81 - 1,98 (m, 2 H) 2.08 (m, 3 H) 2,47 (s, 3 H) 2,72 (t, J=6,06 Hz , 2 H) 2,93 - 3.09 (m, 2 H) 3,11 - 3,29 (m, 4 H) 3,59 - 3,68 (m, 4 H) 4,11 (q, J=7,03 Hz, 2 H) 7,43 - 7,55 (m, 1 H) 7,92 - 8,07 (m, 2 H) 10,62 (s, 1 H) EJEMPLO 161 ácido l-{2- [4- [5- (l-etil-6 , 6 -dimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il] -2-(trifluorometil) fenil] etil}piperidina-4 -carboxílico Se obtuvo (49% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 278 y piperidina-4 - carboxí 1 ico ácido siguiendo el Método General 8.
LRMS : m/z 546 (M+l)+ Tiempo de retención: 14,80 min (Método C) *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,36 (t, J=7,03 Hz, 3 H) 1,57 (t, J=6,06 Hz, 2 H) 1,89 (q, J"=ll,85 Hz, 2 H) 2,04 - 2,16 (m, 3 H) 2,81 (t, J=6 , 06 Hz , 2 H) 2,96 - 3,12 (m, 2 H) 3,23 - 3,37 (m, 4 H) 3,55 -3,69 (m, 2 H) 4,17 (q, J"=7,03 Hz, 2 H) 7,84 (d, J=8,21 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,37 (d, J=8,21 Hz , 1 H) 10,62 (s, 1 H, NH+) - - EJEMPLO 162 N-{2- [4- [5- (l-etil-6,6-dinietil-4,5í6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il] -2- (trifluorametil) fenil] etil}glicina Se obtuvo (20% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 278 y 2-aminoacetato de t-butilo siguiendo el Método General 8 seguido de tratamiento con HCl 4N en dioxano.
LRMS: m/z 492 (M+l) + Tiempo de retención: 17,11 min (Método C) ¾ NMR (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,36 (t, J=5,86 Hz, 3 H) 1,53 - 1,62 (m, 2 H) 2,74 - 2,87 (m, 2 H) 3,22 - 3,28 (m, 4 H) 3,94 - 4,01 (m, 2 H) 4,11 - 4,24 (m, 2 H) 7,78 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,37 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 9,39 (s, 2 H, NH2+) EJEMPLO 163 ácido 4- [5 - (1,6, 6 - trimetil-4 , 5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -11] benzoico Se obtuvo (77% de rendimiento) a partir de la Preparación 282 siguiendo el Método General 3.
- - LRMS: m/z 353 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,10 min (Método C) XH NMR (400 MHz , DMS0-D6) 6 ppm 1,0 (s, 6 H) 1,6 (t, J=6,3 Hz, 2 H) 2,5 (s, 2 H) 2,8 (m, 2 H) 3,8 (s, 3 H) 8,1 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 8,2 (m, 2 H) .
EJEMPLO 164 ácido 1- (2-{3-metil-4- [5- (1 , 6 , 6- trimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il] fenil}etil) piperidina- 4 -carboxílico Se obtuvo (28% de rendimiento) a partir de la Preparación 283 siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 478 (M+l)+ Tiempo de retención: 12,87 min (Método C) 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,45 - 1,62 (m, 2 H) 1,80 - 1,97 (m, 2 H) 1,98 - 2,18 (m, 3 H) 2,47 (s, 2 H) 2,60 (s, 3 H) 2,73 - 2,85 (m, 2 H) 2,90 - 3,07 (m, 2 H) 3,06 - 3,20 (m, 2 H) 3,25 -3,35 (m, 2 H) 3,53 - 3,67 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 7,21 - 7,45 (m, 2 H) 7,98 (d, J= 7,42 Hz, 1 H) 10,41 -10,66 (m, 1 H) - - EJEMPLO 165 ácido (l-{2- [4- [5- (1-etil- 6,6 -dimetil-4, 5,6,7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il] -2- ( trifluorometil) fenil] etil}piperidin-4-il) acético Se obtuvo (64% de rendimiento) a partir de la Preparación 278 siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 560 (M+l)+ Tiempo de retención: 14,47 min (Método C) ¾ NMR (400 MHz, DMSO-ci6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,36 (t, .7=7,23 Hz, 3 H) 1,44 - 1,54 (m, 2 H) 1,57 (t, J=6,06 Hz, 2 H) 1,92 (d, J=14,46 Hz, 3 H) 2,24 (d, J=5,47 Hz, 2 H) 2,81 (t, J=5,86 HZ, 2 H) 2,96 - 3,11 (m, 2 H) 3,35 (s, 2 H) 3,50 -3,65 (m, 4 H) 4,17 (q, J=7,03 Hz, 2 H) 7,82 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,39 (d, J"=8,99 Hz, 1 H) EJEMPLOS 166 a 169 2-[(2-{4-[5- (6, 6 -dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-l, 2-benzoisoxazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il] -2,6-dimetilfenil}etil) amino] etanol N-{2-[(2-{4-[5- (6, 6 -dimetil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro- 1 , 2 -benzoisoxazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il] -2,6- - - dimetilfenil}etil) amino] etil}metanosulfonamida N- (2-{4- [5- (6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzoisoxazol-3-il) -1,2,4 -oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenil}etil) -2,2, 2 - trifluoroetanamina ácido 1- (2-{4- [5- (6, 6 -dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-l, 2-benzoisoxazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il] -2,6-dimetilfenil}etil) piperidina-4-carboxílico Los Ejemplos 166 a 169 se obtuvieron como s hidrocloruro a partir de la Preparación 177 y las aminas aminoácidos correspondientes siguiendo el Método General 8.
- - EJEMPLO 170 3 -{4- [5- (6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-l, 2-benzoisoxazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il] -2,6-dimetilfenil}propano-l, 2 -diol Se obtuvo (85% de rendimiento) a partir de la Preparación 176 siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 87.
LRMS: m/z 398 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,76 min (Método C) XH NMR (300 MHz , DMS0-d6) d ppm 1,00 - 1,10 (m, 6 H) - - 1,63 (s, 2 H) 2,41 (s, 6 H) 2,65 (s, 2 H) 2,66 - 2,74 (m, 1 H) 2,78 (t, J=6,18 Hz, 2 H) 2,89 (dd, J=13,60, 3,71 Hz, 1 H) 3,60 - 3,74 (m, 1 H) 4,63 - 4,78 (m, 2 H) 7,71 (s, 2 H) EJEMPLOS 171 a 175 ácido 1- (2-{2- (trifluorometil) -4- [5- (1, 6, 6-trimetil- 4,5, 6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il] fenil}etil) piperidina-4-carboxílico ácido 2- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1,6, 6-trimetil- 4,5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il) fenetilamino) acético ácido 2 - (metil (2 - (trifluorometil) -4- (5- (1,6, 6- trimetil- 4,5, 6, 7- tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 - il) fenetil) amino) acético ácido 1- (2 - (trifluorometil) -4- (5- (1,6, 6- trimetil- 4,5,6,7- tetrahidro- lH-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il) fenetil) azetidina-3 -carboxílico ácido 2-(l-(2- (trifluorometil) -4- (5- (1,6, 6-trimetil- 4,5,6,7- tetrahidro- lH-indazol -3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il) fenetil) piperidin- 4 -il) acético Los Ejemplos 171 a 175 se obtuvieron como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 287 y los aminoácidos - - correspondientes siguiendo el Método General 8 - - 25 - - EJEMPLO 176 ácido 1- (2, 6-dimetil-4- (5- (1, 6 , 6 - trimetil-4, 5 , 6 , 7¦ tetrahidro-lH-indazol-3-il) -4H- 1, 2 , 4 - triazol-3 - 11) fenetll) iperidina-4-carboxílico Se obtuvo (10% de rendimiento) a partir de la Preparación 289 siguiendo el Método General 3.
- - LRMS : m/z 491 (M+l)+ Tiempo de retención: 10,42 min (Método C) XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,47-1,64 (m, 4 H) 1,82 (d, J"=15,24 Hz, 2 H) , 2,09 (t, J=ll,33 Hz, 2 H) 2,19 (d, ,7=1,95 Hz, 2 H) 2,36 (s, 6 H) 2,73 - 2,83 (m, 4 H) 2,87-2,96 (m, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 7,66 (s, 2 H) .
EJEMPLO 177 Ácido 1 - ( 2 , 6 - dime t i 1 - 4 - ( 5 - ( 1 , 6 , 6 - tr ime t i 1 -4,5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3,4-oxadiazol-2-il) fenetil) piperidina-4-carboxílico Se obtuvo (24% de rendimiento) a partir de la Preparación 295 y p ipe r idina - 4 - carboxí 1 i co ácido siguiendo el Método General 8.
LRMS : m/z 492 (M+l)+ Tiempo de retención: 12,03 min (Método C) ? NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,54 (t, J"=6,06 Hz, 2 H) 1,78 - 1,94 (m, 2 H) 2,02 -2,18 (m, 2 H) 2,75 (t, J= 6 , 06 Hz , 2 H) 3,11 (s ancho, 7 H) 3,32 (s ancho, 13 H) 3,81 (s, 3 H) 7,73 (s, 2 H) .
- - EJEMPLO 178 Ácido 1- (2, 6-dimetil-4- (5- (1, 6, 6-trimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3 , 4- tiadiazol-2-il) fenetil) iperidina-4-carboxílico Se obtuvo (19% de rendimiento) a partir de la Preparación 299 y piperidina-4 -carboxílico ácido siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 508 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,19 min (Método C) XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,54 (t, J=6,25 Hz, 3 H) 1,81 (d, J=ll,33 Hz, 2 H) 2,09 (t, J-=10,55 Hz, 2 H) 2,38 (s, 6 H) 2,45 (s, 2 H) 2,67 (m, 2 H) 2,74 -2,95 (m, 5 H) 3,76 (s, 3 H) 7,63 (s, 2 H) .
EJEMPLO 179 ácido 2- (1- (2, 6-dimetil-4- (5- (1, 6 , 6- trimetil-4 , 5 , 6, 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 3, 4- iadiazol-2-il) fenetil) iperidin-4 -il) acético - - Se obtuvo (42% de rendimiento) a partir de la Preparación 299 y ácido 2 - (piperidin- - il ) acético siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 522 (M+l)+ Tiempo de retención: 11,63 min (Método C) 1K NMR (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,47 - 1,64 (m, 4 H) 1,91 (m, 3 H) 2,25 (d, J"=6,25 Hz , 2 H) 2,44 (s, 6 H) 2,45 (s, 2 H) 2,78 (t, J"=6,25 Hz, 2 H) 2,93 - 3,17 (m, 6 H) 3,64 (d, J=ll,33 Hz , 2 H) 3,76 (s, 3 H) 7,68 (s, 2 H) 10,36 (s, 1 H) 12,23 (s, 1 H) EJEMPLO 180 ácido 1- (2- ( trifluorometil) -4- (5- (1, 6, 6- trimetil-4,5,6,7- tetrahidro- 1H- indazol -3 - il) -1,3, 4 -oxadiazol-2 -il) fenetil) piperidina- 4 - carboxí lico Se obtuvo (59% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 303 y piperidina - 4 - carboxí 1 ico ácido siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 532 (M+l)+ Tiempo de retención: 11,27 min (Método C) 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,55 - - (t, J=6,25 Hz, 2 H) 1,81 - 1,96 (m, 2 H) 2,02 - 2,17 (m, 3 H) 2,47 (s, 2 H) 2,76 (t, J"=6,25 Hz, 2 H) 2,97 -3,13 (m, 2 H) 3,23 - 3,38 (m, 4 H) 3,63 (d, J=10,94 Hz, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 7,86 (d, J=8,21 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,35 (d, J"=8,21 Hz , 1 H) 10,65 (s, 1 H) .
EJEMPLO 181 ácido 1- ( 2 - ( tri flúororne il ) -4 - (5 - (1,6, 6- trime ti 1 -4,5,6,7- e trahidro - 1H- indazol - 3-il) -1,3,4- t iadiazol - 2 -i 1 ) f enet i 1 ) iperidina-4 - carboxí lico Se obtuvo (57% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 311 y piperidina-4 -carboxí lico ácido siguiendo el Método General 8.
LRMS : m/z 548 (M+l)+ Tiempo de retención: 12,30 min (Método C) XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,54 (t, J=5,86 Hz, 2 H) 1,88 (d, J"=ll,72 Hz , 2 H) 2,09 (m, 3 H) 2,46 (s, 2 H) 2,70 - 2,86 (m, 2 H) 3,04 (m, 2 H) 3,44 - 3,69 (m, 2 H) 3,77 (s, 3 H) 7,81 (d, J=8,21 Hz, 1 H) 8,30 (m, 2 H) 10,54 (s, 1 H) 12,58 (s, 1 H) .
- - EJEMPLO 182 ácido 2- (1- (2- (trifluorametil) -4- (5- (l,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -l,3,4-tiadiazol-2-il) fenetil)piperidin-4-il) acético Se obtuvo (63% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 311 y ácido 2- (piperidin-4-il) acético siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 562 (M+l) + Tiempo de retención: 12,30 min (Método C) ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,46 - 1,63 (m, 4 H) 1,82 - 1,99 (m, 3H) 2,23 (d, J"=5,47 Hz, 2 H) 2,46 (s, 2 H) 2,79 (t, .7=5,67 Hz, 2 H) 2,94 - 3,10 (m, 2 H) 3,52 - 3,64 (m, 2 H) 3,77 (s, 3 H) 7,80 (d, .7=8,21 Hz, 1 H) 8,19 - 8,37 (m, 2 H) 10,26 (s, 1 H) 12,23 (s, 1 H) .
EJEMPLO 183 2- (5- (5- (l-etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-1-il) etanamina - - Se obtuvo (73% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 316 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 406 (M+l)+ Tiempo de retención: 12,82 min (Método C) XH NMR (250 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,36 (t, J=7,l Hz, 3 H) 1,57 (t, J=6 Hz, 2 H) 2,83 (t, J=5,5 Hz , 2 H) 3,33 (s, 2 H) 4,16 (c, J=6,8 Hz, 7,1 Hz , 2 H) 4,60 (t, J=6 Hz, 2 H) 6,73 (d, <J=3,5 Hz, 1 H) 7,77 (d, J=3 , 5 Hz, 1 H) 8,22 (sa, 3 H) , 8,69 (s, 1 H) , 8,96 (s, 1 H) .
EJEMPLO 184 5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -3- (lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) -1, 2 , 4-oxadiazol Se obtuvo (40% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 320 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 363 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,67 min (Método C) ¾ NMR (250 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,36 (t, J=7,l Hz, 3 H) 1,56 (t, J=6 Hz, 2 H) 2,82 (t, J=5,8 Hz, 2 H) 3,23 (s, 2 H) 4,16 (c, J=7,l Hz , 2 H) 6,63 (d, J=3 Hz , 1 H) 7,62 (s, 1 H) 8,63 (s, 1 H) , 8,92 (s, 1 H) , 12,05 (s, 1 H) .
- - EJEMPLO 185 2-(5-(5-(l,6, 6- trimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol- 3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il) -lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-1- il) etanamina Se obtuvo (91% de rendimiento) como sal hidrocloruro a -|Q partir de la Preparación 322 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 392 (M+l)+ Tiempo de retención: 12,02 min (Método C) XH NMR (250 MHz , DMS0-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,56 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 2,82 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 3,34 (m, 2 H) 3,83 (s, 15 3 H) 4,60 (t, J=6,6 Hz, 2 H) 6,74 (s, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 8,21 (sa, 2 H) , 8,66 (s, 1 H) , 8,97 (s, 1 H) .
EJEMPLO 186 3- (lH-indazol-5-il) -5- (1, 6 , 6- trimetil-4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol Se obtuvo (16% de rendimiento) a partir de la Preparación 18 y la Preparación 324 siguiendo el Método General 2.
- - LRMS : m/z 349 (M+l)+ Tiempo de retención: 17,66 min (Método C) 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,05 (s, 6 1,59 (t, J"=6,32 Hz, 2 H) 2,53 (m, 2 H) 2,86 J= 6 , 18 Hz, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 7,75 (d, J= 8 , 51 Hz H) 8,07 (d, J=8,79 Hz , 1 H) 8,31 (s, 1 H) 8,59 (s H) .
EJEMPLO 187 5- (l-etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -3- (1H- indol -4-il) -1,2,4-oxadiazol Se obtuvo (31% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 327 siguiendo el Método General 2.
LRMS : m/z 362 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,28 min (Método C) 1E NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,03 (s, 6 H) 1,37 (t, J=7,14 Hz, 3 H) 1,58 (t, J=6,32 Hz, 2 H) 2,86 (t, J"= 6 , 18 Hz, 2 H) 3,30 - 3,40 (m, 2 H) 4,17 (q, J"=7,32 Hz, 2 H) 7,08 (d, J"= 1 , 92 Hz, 1 H) 7,28 (t, J"=7,69 Hz, 1 H) 7,56 (t, J=2,47 Hz , 1 H) 7,65 (d, J"=7,97 Hz, 1 H) 7,90 (d, J"=7,42 Hz, 1 H) 11,51 ( s ancho, 1 H) .
- - EJEMPLO 188 3- (lH-indol-4-il) -5- ( 1 , 6 , 6 - trimetil-4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol Se obtuvo (24% de rendimiento) a partir de la Preparación 329 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 348 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,57 min (Método C) XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,05 (s, 6 H) 1,59 (t, J=6,32 Hz, 2 H) 2,46 - 2,60 (m, 2 H) 2,87 (t, J=6,18 Hz, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 7,10 (t, J=2,47 Hz, 1 H) 7,30 (t, J"=7,69 Hz, 1 H) 7,58 (t, J"=2,75 Hz , 1 H) 7,67 (d, J=7,97 Hz, 1 H) 7,91 (d, J= 1 , 42 Hz , 1 H) 11,53 (s ancho , 1 H ) .
EJEMPLO 189 5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7 -tetrahidro- lH-indazol-3 -il) -3- (lH-indol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol Se obtuvo (19% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 330 siguiendo el Método - - General 2.
LRMS : m/z 362 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,30 min (Método C) 1Ü NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,03 (s, 6 H) 1,37 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 1,58 (t, J=6,32 Hz, 2 H) 2,84 (t, J"=6,18 Hz, 2 H) 3,30 - 3,40 (m, 2 H) 4,16 (q, J=7,14 Hz, 2 H) 6,62 (s ancho, 1 H) 7,48 (t, J=2,75 Hz, 1 H) 7,56 (d, J= 8 , 51 Hz, 1 H) 7,82 (d, J"=9,89 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 11,45 (s ancho, 1 H) .
EJEMPLO 190 3 - (??-benzo [d] imidazol - 5-il) - 5- (l-etil-6,6-dime ti 1 -4,5,6,7- tetrahidro -lH-indazol-3-il) -1,2,4-oxadiazol Se obtuvo (18% de rendimiento) a partir de la Preparación 14 y la Preparación 332 siguiendo el Método General 2.
LRMS: m/z 363 (M+l)+ Tiempo de retención: 15,10 min (Método C) NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,03 (s, 6 H) 1,36 (t, 3 H) 1,58 (t, J"=6,32 Hz , 2 H) 2,84 (t, 2 H) 4,17 (q, 2 H) 7,52 - 8,59 (m, 3 H) .
- - EJEMPLO 191 ácido 2- (4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 -il) -IH-indol-l-il) acético Se obtuvo (96% de rendimiento) como sal de sodio a partir de la Preparación 334 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 420 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,12 min (Método C) XH NMR (300 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,04 (s, 6 H) 1,37 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 1,59 (t, J=6,32 Hz, 2 H) 2,87 (t, J=6,18 Hz, 2 H) 3,17 (s, 2 H) 4,73 (s ancho, 2 H) 7,02 (d, J=2,75 Hz, 1 H) 7,27 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,49 (d, J=3,30 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=8,51 Hz, 1 H) 7,89 (d, .7=7,42 Hz, 1 H) .
EJEMPLO 192 ácido 2-(5-(5-(l,6, 6-trimetil-4, 5, 6, 7 - tetrahidro- 1H-indazol-3 -il) -1, 2,4-oxadiazol-3-il) -IH-indol-l-il) acético Se obtuvo (38% de rendimiento) como sal de sodio a partir de la Preparación 335 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 406 (M+l)+ - - Tiempo de retención: 18,39 min (Método C) 1H NM (400 MHz , DMS0-d6) d ppm 1,03 (s, 6 H) 1,56 (t, J=6,25 Hz, 2 H) 2,48 (s, 2 H) 2,84 (t, J= 6 , 25 Hz, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 4,66 (s, 2 H) 6,55 (d, J=3,13 Hz, 1 H) 7,39 (d, J= 3 , 13 Hz, 1 H) 7,47 (d, J=8,99 Hz, 1 H) 7,79 ( dd , J=8,60, 1,56 Hz , 1 H) 8,29 (d, J= 1 , 56 Hz, 1 H) .
EJEMPLO 193 Ácido 3- (4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 - oxadiazol - 3 - i 1 ) -1H-indol - 1 - il ) ropanoico Se obtuvo (19% de rendimiento) como sal de sodio a partir de la Preparación 338 siguiendo el Método General 3.
LRMS : m/z 434 (M+l)+ Tiempo de retención: 19,01 min (Método C) XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,03 (s, 6 H) 1,37 (t, J=7,28 Hz, 3 H) 1,59 (t, ,7=6,32 Hz , 2 H) 2,64 (t, J=6,73 Hz , 2 H) 2,86 (t, J=6,32 Hz , 2 H) 4,17 (q, J=7,14 Hz, 2 H) 4,45 (t, J=6,73 Hz, 2 H) 7,05 (d, J=2,75 Hz, 1 H) 7,32 (t, J=7,83 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=3,02 Hz, 1 H) 7,77 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7, 91 (d, J=6, 87 Hz, 1 H) .
- - EJEMPLO 194 ácido 2- (5- (5- (l-etil-6 , 6-dimetil-4, 5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) -IH-indol-l-il) acético Se obtuvo (72% de rendimiento) como sal de sodio a partir de la Preparación 339 siguiendo el Método General 3.
LRMS: m/z 420 (M+l)+ Tiempo de retención: 18,75 min (Método C) ?? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,03 (s, 6 H) 1,37 (t, J=7,23 Hz, 3 H) 1,58 (t, J=6,25 Hz, 2 H) 2,84 (t, .7=6,06 Hz , 2 H) 4,16 (q, J=7,03 Hz, 2 H) 4,66 (s, 2 H) 6,55 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=3,13 Hz , 1 H) 7,47 (d, J=8,60 Hz , 1 H) 7,79 (dd, J=8,60, 1,56 Hz, 1 H) 8,24 - 8,35 (m, 1 H) .
EJEMPLO 195 ácido 3- (5- (5- (l-etil-6, 6 -dimetil -4 , 5,6,7- tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) -lH-indol-1-il) ropanoico - - a partir de la Preparación 340 siguiendo el General 3.
LRMS : m/z 434 (M+l)+ Tiempo de retención: 16,41 min (Método C) EJEMPLO 196 ácido 2- (1- (2- ( trif luorometil) -4- (5 trimetil-4,5,6,7- te trahidro - lH-indazol-3-il) -1 oxadiazol-2-il)fenetil)piperidin-4-il)acético Se obtuvo (34% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 303 y ácido 2 - ( p ipe ridin - 4 - i 1 ) acét i co siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 546 (M+l)+ Tiempo de retención: 11,17 min (Método C) ? NMR (400 MHz , DMSO-d6) .6 ppm 1,02 (s, 6 H) 1,49 - 1,65 (m, 4 H) 1,85 - 2,02 (m, 3 H) 2,24 (d, J=6,64 Hz, 2 H) 2,47 (s, 2 H) 2,76 (t, J= 6 , 06 Hz, 2 H) 2,95 - 3,11 (m, 2 H) 3,22 - 3,38 (m, 4 H) 3,59 (m, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 7,81 - 7,91 (m, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 8,35 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 10,39 (s, 1 H) .
- - EJEMPLO 197 ácido 2- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1, 6, 6-trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-l,3,4-tiadiazol-2 -il) fenetilamino) acético Se obtuvo (31% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 311 y 2-aminoacetato de t-butilo siguiendo el Método General 8 seguido por el Método General 4.
LRMS: m/z 494 (M+l)+ Tiempo de retención: 14,33 min (Método C) ¾ NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,03 (s, 6 H) 1,45 - 1,64 (m, 2 H) 2,46 (s, 2 H) ' 2 , 73 - 2,88 (ra, 2 H) 3,16 - 3,38 (m, 4 H) 3,77 (s, 3 H) 3,98 (s, 2 H) 7,75 (d, .7=7,03 Hz, 1 H) 8,30 (s, 2 H) 9,42 (s, 2 H) .
EJEMPLO 198 ácido 1- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1, 6, 6-trimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il) fenetil) azetidina-3-carboxílico - - Se obtuvo (40% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 311 y azetidina-3 -carboxílico ácido siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 520 (M+l)+ Tiempo de retención: 13,57 min (Método C) XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,54 (t, J=6,45 Hz, 2 H) 2,46 (s, 2 H) 2,79 (t, J=6,45 Hz, 2 H) 3,03 -3,14 (m, 2 H) 3,38 - 3,53 (m, 3 H) 3,77 (s, 3 H) 4,09 - 4,41 (m, 4 H) 7,83 (d, J=7,42 Hz , 1 H) 8,20 - 8,36 (m, 2 H) 10,81 (s, 1 H) .
EJEMPLO 199 ácido 1- (2- ( trifluorometil) -4- (3- (1,6, 6-trimetil- 4,5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , -oxadiazol-5-il) fenetil) iperidina-4-carboxílico Se obtuvo (53% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 341 y piperidina-4 -carboxílico ácido siguiendo el Método General 8.
LRMS: m/z 532 (M+l)+ Tiempo de retención: 12,17 min (Método C) XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) - - 1,53 (t, J=6,25 Hz, 2 H) 1,84 - 2,00 (m, 2 H) 2,03 -2,16 (m, 3 H) 2,45 (s, 2 H) 2,72 (t, J=6,25 Hz , 2 H) 2,97 - 3,10 (m, 2 H) 3,58 - 3,67 (m, 2 H) 3,79 (s, 3 H) 7,91 (d, J=8,21 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 8,47 (d, J=8,21 Hz, 1 H) 10,81 (s, 1 H) .
EJEMPLO 200 ácido 2 - ( 1 - ( 2 - ( trif luorometil ) -4 - (3 - (1,6,6-trimetil -4 ,5,6,7- tetrahidro- 1H- indazol - 3-il) -1,2,4-oxadiazol-5-il) fenetil)piperidin-4-il) acético Se obtuvo (26% de rendimiento) como sal hidrocloruro a partir de la Preparación 341 y ácido 2 - (piper idin- 4 - i 1 ) acético siguiendo el Método General 8.
LRMS : m/z 546 (M+l)+ Tiempo de retención: 12,72 min (Método C) XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 1,02 (s, 6 H) 1,46 - 1,63 (m, 4 H) 1,80 - 2,03 (m, 3 H) 2,24 (d, J"=6,25 Hz, 2 H) 2,45 (s, 2 H) 2,72 (t, J=6,06 Hz, 2 H) 3,03 (m, 2 H) 3,59 (d, J=ll,33 Hz , 2 H) 3,79 (s, 3 H) 7,89 (d, J= 8 , 21 Hz, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 8,47 (d, .7=8,21 Hz, 1 H) 10,30 (s, 1 H) 12,23 (s, 1 H) .
- - EJEMPLO 201 ácido 3- (3- (trifluorometil) -4- (5- (1,6, 6-trimetil- 4,5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 -il) fenil) propanoico Se obtuvo (99%) a partir de la Preparación 225 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 449 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,05 min (Método B) EJEMPLO 202 Ácido 3- (4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) - 1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) -2- (trifluorometil) fenil) propanoico Se obtuvo (75%) a partir de la Preparación 230 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 463 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,65 min (Método B) - - EJEMPLO 203 ácido 3- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1, 6, 6-trimetil- 4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) - 1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il) fenil) ropanoico Se obtuvo (100%) a partir de la Preparación 256 siguiendo el Método General 4.
LRMS: m/z 449 (M+l)+ Tiempo de retención: 7,48 min (Método B) ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Ensayo de unión a 35S-GTP-g: El efecto de los compuestos se midió usando un ensayo de unión a 35S-GTPyS. En pocas palabras, se incubaron membranas en un tampón que contenía HEPES pH 7,4 20 mM, NaCl 100 mM, MgCl2 10 mM, GDP 10 µ?, 50 µ3/t?1 de saponina y 0,2% de BSA libre de ácidos grasos a diversas concentraciones (0,1 nM-10 µ?) y 35S-GTPyS 0,1 nM. Se usó S1P 10 µ? como eficacia máxima de 100%. El ensayo se incubó durante 90 min a temperatura ambiente con mezcla suave y se terminó filtrando la mezcla de reacción a través de placas filtrantes GF/C usando el sistema de filtración Manifold. Inmediatamente después, los filtros se lavaron con tampones de fosfato - - sódico a H 7,4. Después de secar las placas filtrantes, se añadió líquido de centelleo a cada pocilio y se midió la unión a 35S-GTPyS en un contador de centelleo Trilux.
- Los resultados se indican en la Tabla 1, Tabla 1 EJEMPLOS CE50 (nM) 5 40 8 17 21 18 36 48 42 16 48 8 56 31 68 1,9 74 1,7 91 16 97 26 99 146 104 8.5 117 11.7 137 3.6 138 13 139 7.3 141 4.6 - - Los derivados de 5-indazol de la invención también se pueden combinar con otros compuestos activos en el tratamiento de enfermedades que se sabe que son susceptibles de mejoría por tratamiento con un agonista del receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P1) .
Las combinaciones de la invención pueden comprender opcionalmente una o más sustancias activas adicionales que se sabe que son útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunes e inflamatorias crónicas, rechazo de trasplantes, enfermedades neoplásicas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis , dolor, enfermedades neurológicas , enfermedades virales e infecciosas, tales como (a) interferones beta tales como Betaseron, Avonex o Rebif, (b) , inmunomoduladores tales como acetato de glatiramer, (c) inhibidores de la síntesis y reparación del ADN, tales como Mitoxantrona, (d) anticuerpos anti-integrina alfa 4, tales como Natalizumab (Tysabri) , (e) antagonistas de integrina alfa 4 tales como R-1295, TBC-4746, - - CDP-323, ELND-002, Firategrast y TMC-2003, (f ) , inhibidores de dihidrofolato reductasa, tales como Metotrexato o CH-1504, (g) glucocorticoides tales como prednisona o metilprednisolona, (h) , inhibidores de DHODH tales como Teriflunomida, (i) ésteres de ácido fumárico, tales como BG-12, (j) inmunomoduladores tales como Laquinimod, (k) anticuerpos monoclonales anti-CD20 tales como Rituximab, Ocrelizumab Ofatumumab o TRU-015, (1) anti-CD52 tal como alemtuzumab, (m) anti-CD25 tal como daclizumab, (n) anti-CD88, tal como eculizumab o pexilizumab, (o) inhibidores de calcineurina tales como ciclosporina A o tacrolimus, (p) inhibidores de IMPDH, tales como micofenolato mofetil, (q) agonistas de los receptores de cannabinoides tales como Sativex, (r) antagonistas de quimiocina CCR1 tales como MLN-3897 o PS-031291, (s) antagonistas de quimiocina CCR2 tales como INCB-8696, (t) interferón alfa tal como Sumiferon P, (u) inhibidores de la activación de NF-kappaB tales como FAE y MLN-0415, (v) inhibidores de JAK tales como CP-690550 o INCB018424, (W) inhibidores de Syk, tales como R-112, (x) inhibidores de PKC, tales como NVP-AEB071, (y) inhibidores de fosfodiesterasa IV tales como GRC-4039, (z) inhibidores de P38 tales como ARRY-797, y (aa) inhibidores de MEK, tales como ARRY-142886 o ARRY-438162, Las combinaciones de la invención pueden usarse en el tratamiento de trastornos que son susceptibles de mejoría por - - agonistas de receptores de esfingosina 1-fosfato (S1P1) . Así, la presente solicitud incluye métodos de tratamiento de estos trastornos, así como el uso de combinaciones de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estos trastornos.
Los ejemplos preferidos de estos trastornos son esclerosis múltiple, rechazo de trasplantes, lupus eritematoso sistémico, asma, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica y enfermedad de Crohn, más preferiblemente esclerosis múltiple, rechazo de trasplantes, asma y artritis reumatoide, y lo más preferiblemente esclerosis múltiple.
Los compuestos activos en las combinaciones de la invención se pueden administrar por cualquier vía adecuada, dependiendo de la naturaleza del trastorno que se trata, p. ej . por vía oral (como jarabes, comprimidos, cápsulas, pastillas, preparaciones de liberación controlada, preparaciones de disolución rápida, etc) ; por vía tópica (como cremas, pomadas, lociones, atomizadores nasales o aerosoles, etc) ; por inyección (subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc. ) o por inhalación (como polvo seco, solución, dispersión, etc) .
Los compuestos activos en la combinación, es decir, el agonista de esfingosina 1-fosfato de la invención, y el resto de compuestos activos opcionales se pueden administrar juntos - - en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones destinadas a la administración por separado, simultánea, concomitante o secuencial por la misma vía o por una vía diferente.
Una modalidad de la presente invención consiste en un kit que comprende un agonista de esfingosina 1-fosfato de la invención junto con instrucciones para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con otro compuesto activo útil en el tratamiento de esclerosis múltiple, rechazo de trasplantes, lupus eritematoso sistémico, asma, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica y enfermedad de Crohn.
Otra modalidad de la presente invención consiste en un envase que comprende un agonista de esfingosina 1-fosfato de formula (I) y otro compuesto activo útil en el tratamiento de esclerosis múltiple, rechazo de trasplantes, lupus eritematoso sistémico, asma, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica y enfermedad de Crohn.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en el sector farmacéutico.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos, - - conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o granulado; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede presentar como un bolo, electuario o pasta.
Una formulación de jarabe generalmente consistirá en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con agentes saborizantes o colorantes.
Cuando la composición está en forma de un comprimido, se puede usar cualquier vehículo farmacéutico rutinariamente usado para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa .
Se puede fabricar un comprimido por prensado o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos obtenidos por prensado se pueden preparar prensando en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de fluencia libre tal como polvo o granulado, opcionalmente mezclado con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, lubricante, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar moldeando en una - - máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente , los comprimidos pueden estar recubiertos o ranurados y se pueden formular de manera que proporcionen liberación lenta o controlada del ingrediente activo contenido en ellos.
Cuando la composición está en forma de cápsula, cualquier encapsulación rutinaria es adecuada, por ejemplo, usando los vehículos mencionados anteriormente en una cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula de gelatina blanda, se puede considerar cualquier vehículo farmacéutico usado rutinariamente para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones de polvo seco para liberación tópica en el pulmón por inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o blísteres de, por ejemplo, una hoja de aluminio laminada para usar en un inhalador o insuflador. Las formulaciones contienen por lo general una mezcla de polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base de polvo adecuada (sustancia vehículo) tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 2 µg y 150 µg de cada ingrediente terapéuticamente activo. Alternativamente, el o los ingredientes activos se - - pueden presentar sin excipientes .
El envasado de la formulación para inhalación puede realizarse usando dispositivos inhaladores adecuados tales como el Genuair® (conocido antiguamente como Novolizer SD2FL) que se describe en las siguientes solicitudes de patente: WO 97/000703, WO 03/000325 y WO 03/061742.
Las composiciones típicas para administración nasal incluyen las que se han mencionado antes para inhalación e incluyen adicionalmente composiciones no presurizadas en forma de una solución o suspensión en un vehículo inerte tal como agua, opcionalmente en combinación con excipientes convencionales tales como tampones, antimicrobianos, agentes modificadores de la tonicidad y agentes modificadores de la viscosidad que se pueden administrar por medio de una bomba nasal.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo, una crema, pomada, loción o pasta o están en forma de un aposito medicado, parche o membrana.
Preferiblemente la composición está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido, cápsula o dosis medida de aerosol, de manera que el paciente se puede administrar una dosis individual .
La cantidad de cada ingrediente activo que se requiere para producir un efecto terapéutico variará lógicamente - - dependiendo del ingrediente activo particular, la vía de administración, el paciente en tratamiento y el trastorno o enfermedad particular que se trata.
Las dosis eficaces están, normalmente, en el intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por día. La dosificación diaria se puede administrar en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, por día. Preferiblemente, los ingredientes activos se administran una o dos veces al día.
Cuando se usan combinaciones de sustancias activas, se contempla que todos los agentes activos sean administrados al mismo tiempo, o con un intervalo de tiempo muy pequeño entre ellos. Alternativamente, uno o dos ingredientes activos se pueden tomar por la mañana y el o los demás el mismo día más tarde. O, en otro escenario, uno o dos ingredientes activos se podrían tomar dos veces al día y el o los demás una vez al día, ya sea en el mismo momento de una de las administraciones que se hacen dos veces al día, o en otro momento. Preferiblemente, al menos dos y más preferiblemente todos los ingredientes activos se tomarían juntos al mismo tiempo. Preferiblemente, al menos dos, y más preferiblemente todos los ingredientes activos se administrarían como una mezcla.
Las siguientes formas de preparaciones se citan - - como ejemplos de formulaciones: EJEMPLO DE COMPOSICIÓN 1 Se prepararon 50.000 cápsulas, que contenían cada una 100 mg de 5 - (1-Etil -6 , 6 -dimetil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -3- (3-metilpiridin-2-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol (ingrediente activo) , de acuerdo con la siguiente formulación : Procedimiento Los ingredientes anteriores se tamizaron a través de un tamiz de malla 60 se cargaron en un mezclador adecuado y se rellenaron con la mezcla 50.000 cápsulas de gelatina.
EJEMPLO DE COMPOSICIÓN 2 Se prepararon 50.000 comprimidos, que contenían cada uno 50 mg de 5 - ( 1 -etil - 6 , 6 -dimet il - 4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro- 1H- indazol - 3 - il ) -3- ( 3 -metilpiridin- 2 - il ) -1 , 2 , -oxadiazol (ingrediente activo), a partir de la siguiente formulación: - - Procedimiento Todos los materiales en polvo se hicieron pasar a través de un tamiz con una abertura de 0,6 mm, después se mezclaron en un mezclador adecuado durante 20 minutos y se comprimieron formando comprimidos de 300 mg usando sacabocados de bisel plano y disco de 9 mm. El tiempo de disgregación de los comprimidos fue de unos 3 minutos.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (27)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de fórmula general (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo: Fórmula (I) caraterizado porque, (i) A se selecciona del grupo que consiste en -N- , -0-y -S-; B y C se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -N- y -0-, con la condición de que dos de A, B y C sean átomos de nitrógeno; o (ii) dos de A, B y C son -N- y uno de A, B, y C es -NH- ; G1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -NH- y -0-; G2 se selecciona del grupo que consiste en -NR4- y -O- ; R1 representa: un grupo heteroarilo que contiene N, bicíclico, de 8 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con un grupo carboxialquilo Ci-4 o un grupo aminoalquilo Ci-4 , un grupo piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, grupos alquilo Ci-4 , grupos carboxialquilo Ci-4 , grupos haloalquilo Ci-4, grupos alcoxi C1-4< grupos amino, grupos aminoalquilo Ci-4 y grupos aminoalcoxi Ci-4 , un grupo piridona sustituido con uno o más grupos alquilo Ci-4 ; grupos haloalquilo Ci-4 o grupos aminoalquilo 0?- 4 , o un grupo de fórmula: donde : • Ra representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-4 , un grupo cicloalquilo C3-4 o un grupo -CF3; • Rb representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-4 , un grupo - CF3 o un grupo alcoxi Ci-4 ; • Rd representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-4 o un grupo alcoxi Ci- ; • Rc representa: o Un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxialquilo Ci- 4 , un grupo aminoalquilo Ci-4 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos hidroxi y grupos -CF3; o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un grupo carboxialquilo Ci-2; o - (CH2) ,o-4)-C(0)OR' , - (CH2) (0-4)-C(O)NR'R' 1 , -(CH2)(0-4)-NHC(0)R"f -S (0) 2NR 1 R 1 ' , -0- (CH2) (2-4)NR'Rl ' , -0- (CH2) (1. 4)C(0)0R'', -O- (CH2) d_4) -C (O) NR ' R ' ' , - (CH2 ) (0-4) -NR ' R ' ' , - (CH2) (0- 4)-CONHS(0)2R' , -(CH2) (0-4)- NHS(0)2R' o - (CH2) (0-3) -NH- (CH2) (1-3) - (NH) (o-i)S(0)2R' donde, ¦ R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-4, ¦ R' 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-4, un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo carboxialquilo Ci-4, un grupo haloalquilo Ci- , un grupo hidroxialquilo C1-4 o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 6 miembros, o ¦ R' y R1 1 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene, como heteroátomos , un átomo de N y, opcionalmente, un átomo adicional seleccionado de N y 0, y que está opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o carboxialquilo Ci-4, o Rc junto con Rd forman un grupo cicloalquilo C5-6 opcionalmente sustituido con un grupo -NHRf, donde Rf se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un grupo carboximetilo;— — - ..... ... _ R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo Ci-4; y R4 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo cicloalquil C3- -alquilo C1-4, un grupo aminoalquilo Ci-4, un grupo haloalquilo Ci-4 y un grupo alquilo Ci-4 lineal o ramificado que está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o piridilo.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A se selecciona del grupo que consiste en -N- y -O- .
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque A representa -N- .
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque e tanto A como B representan -N- y C representa -O- .
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque G1 representa un grupo -CH2- o -0- .
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque G1 representa un grupo -CH2- .
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de flúor y grupos metilo.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R2 y R3 son los dos grupos metilo.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R4 se selecciona del grupo que consiste en un grupo cicloalquil C3-4-alquilo Ci-4, un grupo haloalquilo Ci-4 y un grupo alquilo Ci-4 sin sustituir, lineal o ramificado.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque G2 representa-NR4- y donde R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, un grupo etilo, un grupo t-butilo, un grupo ciclopropilmetilo y un grupo 2 , 2 , 2-trifluoroetilo.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R4 representa un grupo metilo o etilo.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 representa : > un grupo piridilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi y grupos alquilo Ci- ; > un grupo piridona sustituido con uno o dos grupos alquilo Ci-2; o un grupo de fórmula: donde : • Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 ; · Rb representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 ; • Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 ; • Rc representa: o un grupo hidroxialquilo C1-4 o aminoalquilo Ci-4 sustituido con uno o más átomos de halógeno; o - (CH2) (2-3)-C(0)OR' , - (CH2) (0-2)-C(O)NR'R' ' , -0- (CH2) (2- 3)NR'R'', - (CH2) {2-3)- HC(0)R" , -S (0) 2NR ' R 1 1 , - (CH2) (0.3) -NR 1 R · ' o - (CH2) (i-2) -C0NHS (0) 2R' donde, ¦ R 1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, ¦ R' ' representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-4, un grupo carboxialquilo Ci-4, un grupo haloalquilo C1-4 o un grupo hidroxialquilo C1-4, o ¦ R1 y R' 1 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene, como heteroátomos , un átomo de N y, opcionalmente, un átomo de N adicional, y que está opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o carboxialquilo Ci-2, o R° junto con Rd forman un grupo ciclohexilo sustituido con un grupo carboximetilamino .
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R1 representa: un grupo piridilo sustituido con dos o tres sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, grupos metilo y etilo, o > un grupo de fórmula : donde : • Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; • Rb representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; • Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; • Rc representa: - (CH2) (2-3) -C (0) OR' , - (CH2) 2-C (0) NR 1 R ' ' o - (CH2) (2-3) -NR'R' ' , donde o R' representa un átomo de hidrógeno; o R1 ' representa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxialquilo Ci-2, un grupo haloalquilo Ci-4 o un grupo hidroxialquilo Ci-2; o o R' y R 1 1 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico, saturado, de 4 miembros, que contiene como heteroátomo, un átomo de nitrógeno y que está sustituido con un grupo carboxi .
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R1 representa un grupo de fórmula: donde : o Ra representa un átomo de hidrógeno; o tanto Rb como Rd representan grupos metilo; y o Rc representa - (CH2) ( 2 - 3 ) -C (0) OH o - (CH2) (2-3) -NHR' ' , donde R1 1 se selecciona de un átomo de hidrógeno, un grupo carboxialquilo C1-2 y un grupo hidroxialquilo C1-2.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque: G1 representa un grupo -CH2-, G2 representa un grupo -NR4-, donde R4 representa un grupo metilo o etilo, tanto R2 como R3 representan un grupo metilo, y R1 representa: > un grupo piridilo sustituido con dos o tres sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, grupos metilo o etilo, o un grupo de fórmula: donde : 10 · Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; • Rb representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, • Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, • Rc representa: - (CH2) (2.3) -C (0) OR' , - (CH2) 2-C (0) NR ' R ' ' o - (CH2) (2-3) -NR'R' ' , donde: ^ o R' representa un átomo de hidrógeno; o R' 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxialquilo Ci-2, un grupo haloalquilo Ci-4 o un grupo hidroxialquilo Ci-2, o o R' y R' 1 junto con el átomo de nitrógeno al que ^ están unidos forman un grupo heterocíclico, saturado, de 4 miembros, que contiene como, heteroátomo, un átomo de nitrógeno y que está sustituido con un grupo carboxi .
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R1 representa un grupo de fórmula: 25 en la que o Ra representa un átomo de hidrógeno; o tanto Rb como Rd representan un grupo metilo y o Rc representa - (CH2) (2-3) -C (0) OH o - (CH2) (2-3) -NHR' ' , donde R1 ' se selecciona de un átomo de hidrógeno, un grupo carboxialquilo Ci-2 y un grupo hidroxialquilo Ci-2.
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue R1 representa: un grupo imidazo [1, 2 -a] piridilo o un grupo 3H-pirrolo [2 , 3-b] piridilo que está opcionalmente sustituido con un grupo carboxietilo; un grupo piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, grupos metilo, grupos etilo, grupos carboxietilo, grupos -CF3, grupos metoxi y grupos amino un grupo piridona sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos metilo y etilo; o > un grupo de fórmula: donde : RA representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo ciclopropilo o un grupo CF3; RB representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo metilo; RD representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; RC representa: o un grupo hidroxialquilo Ci-4 o un grupo aminoalquilo Ci-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de flúor y grupos hidroxi ; o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 4 a 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con un grupo carboxialquilo Ci-2 o - (CH2) (0-4)-C(0)OR' , -(CH2) <o-4>-C(0)NR'R" , - (CH2) (0-4) -NHC(0)R' ', -S (0) 2NR'R' ' , -0- (CH2) (2-4)NR' R' ' , -0- (CH2) (1- ÍJCÍOJOR' 1, -0- (CH2) ( I-CIOI R'R1 ' - (CH2) <o-4) -NR'R1 1 , - (CH2) (0- 4)-CONHS(0)2R' -(CH2)(0-4)- NHS(0)2R' o - (CH2 ) (0.3) -NH- (CH2 ) (1.3, - (NH) (o-i) S (0) 2R' donde o R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o R1 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo ciclopropilo, un grupo piperidilo, un grupo carboxialquilo C1-2, un grupo CF3, un grupo hidroxialquilo Ci- 4 / o o R1 y R' ' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene, como heteroátomos , un átomo de N y, opcionalmente, un átomo adicional seleccionado de N y 0, y que está opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o carboxialquilo Ci-4, o Rc junto con Rd forman un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido con un grupo -NHRf , donde R£ se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un grupo carboximetilo ; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de flúor y grupos metilo; y R4 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo cicloalquil C3-4-alquilo Ci-2, un grupo aminoalquilo Ci-2, un grupo haloalquilo Ci-2 o R4 representa un grupo alquilo Ci-4 lineal o ramificado que está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o un grupo piridilo .
18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R1 representa un grupo de fórmula : caracterizado porque: Ra representa un átomo de hidrógeno; Rb representa un grupo metilo o un grupo -CF3; Rd representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; Rc representa - (CH2) (0-4) -C (O)NR'R' ' , - (CH2) (0-4) - HC (0) R' ' o - (CH2) (o-4)-NR,R' ' , donde o R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, o R' ' representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo carboxialquilo C1-2 o un grupo hidroxialquilo o R' y R1 ' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene, como heteroátomos , un átomo de N y, opcionalmente, un átomo adicional seleccionado de N y 0, y que está opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o carboxialquilo Ci- ,
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque Rc representa - (CH2) (2-3) -NR1 R' 1 , donde R1 y R1 1 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene, como heteroátomos, un átomo de N y que está opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o carboxialquilo C1-2..
20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de fórmula general (?') , o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido del mismo : Fórmula ( I ' ) donde , G1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -O- G2 se selecciona del grupo que consiste en -NR4- y -O- ; R1 representa: Un grupo pirrolopiridilo, que está sin sustituir o sustituido con un grupo carboxialquilo Ci-2; > un grupo piridilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, grupos alquilo C1-2, grupos carboxialquilo C1-2, grupos haloalquilo Ci- 2, grupos alcoxi C1-2 y grupos amino; > un grupo piridona sustituido con 1, 2 ó 3 grupos alquilo Ci-2; o un grupo de fórmula : donde : • Ra representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-2, un grupo ciclopropilo o un grupo -CF3; • Rb representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o un grupo alquilo C1-2; , • R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-2 ; • Rc representa: o un grupo hidroxialquilo Ci-3; o un grupo carboxietilpiperazina ; O - (CH2) (o-2)-C(0)OR' , - (CH2) (0-2)-C(O)NR'R' ' , -S(0)2NR,R1' o - (CH2) (0- ) -NR'R' ' , donde, ¦ R' representa un átomo de hidrógeno, ¦ R1 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-2, un grupo ciclopropilo, un grupo carboxialquilo Ci_2, un grupo haloalquilo Ci_2, un grupo hidroxialquilo Ci_2 o un grupo piperidilo, o ¦ R' y R' 1 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene, como heteroátomos , un átomo de N y, opcionalmente , un átomo adicional seleccionado de N y O, y que está opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o carboxialquilo Ci-2, o Rc junto con Rd forman un grupo ciclohexilo sustituido con un grupo -NHRf, donde Rf es un grupo carboximetilo; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de flúor y grupos alquilo Ci-2; y R4 se selecciona del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, grupos fenilo, grupos ciclopropil-alquilo Ci- , grupos aminoalquilo Ci-2, grupos haloalquilo C1-2 y grupos alquilo Ci-4 lineales o ramificados que están opcionalmente sustituidos con un grupo fenilo o piridilo.
21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de: 4- (5- (6, 6-Dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol -3 -il ) bencenosulfonamida (4- (5- (6 , 6-Dimetil-4 ,5,6 , 7-tetrahidro-2H-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il ) fenil) metanol (4-(5-(l,6, 6-Trimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, -oxadiazol-3-il) fenil ) metanol 4- (5- (1,6, 6-Trimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il ) bencenosulfonamida 4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH- indazol-3-il) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il) bencenosulfonamida 5- (l-Etil-6, 6 -dimetil -4 ,5,6, 7 -tetrahidro- lH-indazol-3 -il) -3- (piridin-4-il) - 1 , 2 , 4 -oxadiazol Ácido 3- (4 - (5- (l-etil-6, 6 -dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2,4 -oxadiazol-3 - il ) -2,6-dimetilfenil) propanoico Ácido 3-(4-(4-(5- (l-etil-6 , 6-dimetil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) piperazin-l-il) ropanoico Ácido 4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol -3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il ) benzoico 4- (5- (l-Etil-6, 6-diraetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro- 1H- indazol -3 -il ) -1,2, 4 -oxadiazol -3 - il ) benzamida 5- (l-Etil-6, 6 -dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro- 1H- indazol -3-il ) -3 - (4 - (piperazin-l-il ) fenil ) -1,2, 4 -oxadiazol Ácido 2- (4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol -3 -il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il) fenil) acético Ácido 1- (4- (5- (l-etil-6 , 6 -dimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro-lH- indazol -3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) bencil) azetidina-3-carboxílico 2- (4- (5- (l-Etil-6, 6 -dimetil-4 ,5, 6, 7-tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3- il) fenil) acetamida 1-Óxido de 4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7-tetrahidro-1H- indazol-3 - il ) -1,2,4 -oxadiazol -3 -il ) piridina N- (4- (5- (l-Etil-6, 6 -dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2 , -oxadiazol-3- il) fenil) piperidin-4 -amina 5- (l-Etil-6, 6 -dimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro-1H-indazol-3 -il) -3 - (6 -metoxipiridin-3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol 5- (5- (l-Etil-6, 6 -dimetil -4 , 5,6, 7-tetrahidro-1H- indazol-3 - il ) - 1 , 2 , 4 -oxadiazol -3 - il ) piridin-2 -ol 4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol- 3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3- il) piridin-2-ol 3- (4- (5- ( l-Etil-6, 6 -dimetil -4, 5, 6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 -il) -2,6-dimetilfenil ) ropanamida 4- (5- (l-Bencil-6 , 6 -dimetil -4 ,5,6 , 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 -il) benzamida 4- (5- (l-terc-Butil-6, 6 -dimetil-4 , 5,6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il ) benzamida 5- (l-Etil-6, 6 -dimetil -4 ,5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol - 3 -il) -3- (2-metoxipiridin-4-il) - 1 , 2 , 4 -oxadiazol 4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol -3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol -3 -il) -l-me ilpiridin-2 (1H) -ona Ácido 1- (4- (5- (l-etil-6, 6 -dimetil -4 ,5,6, 7-tetrahidro-1H- indazol -3 -il ) -1,2,4 -oxadiazol-3 - il ) fenil ) piperidina-4-carboxílico (4- (5- (l-Etil-6, 6 -dimetil -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol - 3 - il ) fenil) metanol 4- (5- (6, 6-Dimetil-l-fenil -4, 5,6, 7 -tetrahidro-1H-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) benzamida 3-Etil-5- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il) -6-metilpiridin-2-ol 5- (5- (l-Etil-6, 6 -dimetil -4 , 5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol -3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3- il ) -3 -metilpiridin-2 -ol 4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3 - il ) -1 , 2 , 4 -oxadiazol - 3 - il ) -3 -metilbenzamida 4- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il ) bencil) morfolina 3-Etil-5- (5- (l-etil-6, 6-dimetil -4, 5, 6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -1, 6 -dimetilpiridin-2 (1H) -ona 5- (5- (l-Etil-6, 6 -dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-1H- indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -1, 3 -dimetilpiridin-2 (1H) -ona N-Ciclopropil-4- (5- (l-etil-6, 6 -dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro- 1H- indazol-3- il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il ) benzamida 1- (4- (5- (l-Etil-6, 6 -dimetil-4, 5, 6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1, 2,4-oxadiazol-3-il) fenil) -N-metilmetanamina 5- (l-Etil-6, 6 -dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-1H- indazol -3-il ) -3 - (3 -metilpiridin-4- il) -1,2, 4-oxadiazol 4- (5- (6 , 6 -Dimetil-1- (2 , 2 , 2 - rifluoroetil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il) benzamida (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) metanamina 5- (l-Etil-6, 6 -dimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro- lH-indazol-3-il ) -3- (3 -metilpiridin-2- il ) -1,2, 4-oxadiazol 2- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3 -il ) -1,2, 4 -oxadiazol -3 - il) -2,6-dimetilfenil ) etanamina 5- (5- (l-Etil-6, 6 -dimetil -4 , 5,6, 7-tetrahidro- 1H- indazol - 3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) -4 -metilpiridin-2 -ol Ácido 3- (4- (5- (l-etil-6 , 6-dimetil-4 , 5, 6 , 7-tetrahidro- lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 - il ) -3-metilfenil ) ropanoico 5- (5- (l-Etil-6 , 6-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro- lH-indazol-3-il) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-i.l) -6-metilpiridin-2-ol 5- (l-Etil-6 , 6-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -3- (4-metilpiridin-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol 5- (l-Etil-6,6-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -3- (4- (trifluorometil) piridin-3-il) - 1 , 2 , 4 -oxadiazol 5-(l-Etil-6, 6-dimetil- , 5,6, 7 -tetrahidro- lH-indazol -3-il) -3- (imidazo [1, 2-a] piridin-6-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol 3- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro- 1H-indazol-3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il) -3 -metilfenil ) propanamida 2- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) -3 -metilfenil ) etanamina 3- (4- (5- (l-Etil-6, 6 -dimetil-4, 5, 6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) -2 , 6 -dimetilfenil ) propan-1-amina Ácido 4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-1H-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 -il) -3- (trifluorometil) benzoico 4- (5- (l-Etil-6, 6 -dimetil -4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) -3- (trifluorometil ) enzamida 5- (l-Etil-6, 6 -dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3- il) -3- (2-metilpiridin-3-il) -1,2, 4-oxadiazol 5- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol- 3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) -6- (trifluorometil)piridin-2-amina 3-Ciclopropil-4- [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] benzamida 5- [5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4 , 5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol -3-il) -l,2,4-oxadiazol-3-il] -6- (trifluorometil ) piridin-2 -ol 5- (5- (6, 6-Dimetil-l- (2, 2 , 2-trifluoroetil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -3-etil-6-metilpiridin-2-ol Ácido 3 - (4 - (5 - (l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 - il) -3- (trifluorometil) fenil) propanoico 3- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -3- (trifluorometil) fenil) propanamida 3-Etil-5- [5- (l-etil-6,6-dimetil-l,4,6,7-tetrahidropirano [4 , 3 -c] pirazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3 -il] -6-metilpiridin-2 -ol 3- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol -3 -il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) -3 -metilfenil) propan-1-amina 3- (4- (5- (l-Etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -3- (trifluorometil) fenil) propan-1-amina 6- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-1H- indazol -3-il) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3-il) -1,2,3 , 4 - tetrahidronaftalen- 2 - amina 2- (4- (5- (l-Etil-6, 6-dimetil-4,5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) -3- -··- (trifluorometil) fenil) etanamina Ácido 3- (2, 6-dimetil-4- (5- (1, 6, 6-trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH- indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il) fenil) ropanoico 3- (2, 6-Dimetil-4- (5- (1, 6 , 6 -trimetil -4 , 5,6, 7-tetrahidro-1H- indazol-3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il ) fenil) propanamida Ácido 3- (4- (5- (6 , 6-dimetil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -2,6-dimetilfenil ) propanoico 3- (4- (5- (6, 6-Dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol -3 -il ) -1,2, 4-oxadiazol-3 - il ) -2,6-dimetilfenil ) propanamida Ácido 2 - (6- (5- (l-etil-6 , 6-dimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2,4 -oxadiazol -3 - il ) -1,2,3,4-tetrahidronaftalen- 2- ilamino) etanoico 3- (2, 6-Dimetil-4- (5- (1, 6, 6 -trimetil -4, 5,6, 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol -3 -il) fenil) propan-1 -amina 3- (4- (5- (6,6-Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -2,6-dimetilfenil) propan-1 -amina 2- (2, 6-Dimetil-4- (5- (1, 6, 6 -trimetil -4 , 5,6, 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol -3 -il) fenil) etanamina 2- (4- (5- (6,6-Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol -3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il ) -2,6-dimetilfenil) etanamina 5- (5- (6, 6-Dimetil-l- (piridin-3-ilmetil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) -3-etil-6-metilpiridin-2 (1H) -ona Ácido 2 - (dimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il) -2 , 6 -dimetilfenetilamino) etanoico Ácido 2-(3-(4-(5- (6 , 6 -dimetil-4 ,5,6,7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol -3 - il ) -1,2,4 -oxadiazol-3 -il) -2,6-dimetilfenil)propilamino) etanoico Ácido 3 - (dimetil-4 , 5,6, 7 -tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3 -il) -1, 2,4-oxadiazol-3-il) -2, 6 -dimetilfenetilamino) propanoico 3-Etil-5- (5- (l-etil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il ) -1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 - il ) -6 -metilpiridin-2 ( 1H) -ona 3-Etil-6-metil-5- (5- (1, 6 , 6-trimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, -oxadiazol-3 - il ) iridin-2-ol 5- (5 - ( 6 , 6 -Dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) -3 -etil-6 -metilpiridin-2 (1H) -ona 5- (5- (1- (2-Aminoetil) -6 , 6 -dimetil-4 ,5,6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -3-etil-6-metilpiridin-2-ol 3-Etil-5-(5- (1-etil- 6, 6 -dimetil-4, 5 , 6 , 7-tetrahidro- 1H-indazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il ) -6 -metilpiridin-2 -amina 2- (4- (5- (6, 6-Dimetil-4, 5, 6, 7- tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) -2, 6-dimetilfenil ) -N, -dimetiletanamina Ácido 3-(4-(4-(5- (6, 6 -dimetil -4, 5 ,6, 7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) piperazin-l-il) propanoico 3-Etil-5- (5- (l-etil-6, 6-difluoro-4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-lH-indazol -3 -il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il ) -6 -metilpiridin-2 ( 1H) -ona Ácido 3- (3-etil-5- (5- ( 1-etil -6 , 6 -dimetil -4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -6-metilpiridin-2-il) propanoico 5- (5- (1- (Ciclopropilmetil) -6, 6-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il) -3-etil-6-metilpiridin-2 (1H) -ona 3- (2 , 6-Dimetil-4- (5- (1,6, 6-trimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) propano-1, 2-diol N- (2, 6-Dimetil-4- (5- ( 1 , 6 , 6 - rimetil- , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3 -il) fenetil) -2,2,2-trifluoroetanamina 2- (2, 6-Dimetil-4- (5- (1,6, 6 -trimet il -4 , 5,6, 7-tetrahidro-1H- indazol-3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il ) feneti lamino) etanol Ácido 2- (2 , 6 -dimetil -4- (5- (1, 6 , 6 -trimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro- 1H- indazol - 3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) fenetilamino) etanoico Ácido 1- (2 , 6 -dimetil -4- (5- (1,6, 6 -trimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3- il) fenetil) azetidina-3 -carboxílico Ácido 3- (2-metil-4- (5- (1,6, 6-trimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol -3-il) fenil) propanoico 4- (2 , 6-Dimetil-4- (5- (1, 6 , 6-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) fenetil ) morfolina 3- (4- (5- (6 , 6-Dimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -2 , 6-dimetilfenil) propano-1 , 2-diol Ácido 3-(4-(5-(l-etil-6, 6 -dimetil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il) fenilamido) propanoico 3- (4- (5- (6, 6-Dimetil-l- (piridin-3 - ilmetil ) -4,5,6,7-tetrahidro- 1H- indazol -3-il) -1,2, 4-oxadiazol -3 -il ) -2,6-dimetilfenil) propano- 1 , 2 -diol Ácido 3- (2 -cloro-4- (5- (l-etil-6 , 6-dimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3-il) fenilsulfonamido) ropanoico 3- (4- (5- (6, 6-Dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il ) -1,2, 4-oxadiazol -3 -il ) -2,6-dimetilfenil ) propano-1 , 2 -diol 3- (l-Etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro- 1H- indazol-3 -il) -5- (piridin-4-il) - 1 , 2 , 4 -oxadiazol 5- (l-Etil-6, 6 -dimeti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH- indazol-3 -il) -3-o-tolil-l, 2 , 4-oxadiazol Ácido 3-(5-(5-(l-etil-6, 6 -dimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro-1H- indazol-3 -il) -1, 2, 4 -oxadiazol-3-il) -lH-pirrolo [2,3- b] piridin-l-il) ropanoico Ácido 3- (5- (5- (6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzo [d] isoxazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -1H- irrolo [2 , 3 -b] piridin- 1- il ) ropanoico l-amino-3- {2 , 6-dimetil-4- [5- (1,6, 6-trimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] fenil}propan-2-ol N- (2-{2, 6-dimetil-4- [5- ( 1 , 6 , 6 -trimetil -4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] fenil }etil) -2-metilpropan-2-amina Ácido 3-{4 - [3- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-5-il] -3-metilfenil }propanoico [2- (4-{5- [6, 6-dimetil-l- (piridin-3-ilmetil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il] -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il} -2 , 6-dimetilfenil) etil] amina Ácido 3 - (4- {5 - [1- (ciclopropilmetil ) -6 , 6-dimetil- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il] -1,2, 4-oxadiazol-3 -il } -2 , 6-dimetilfenil) propanoico (2-{4- [3- (l-etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-5-il] -3-metilfenil}etil) amina N- [2 - (4 - { 5 - [6 , 6-dimetil-l- (piridin-3-ilmetil) -4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il] -1,2, 4-oxadiazol-3-il} -2,6-dimetilfenil ) etil] glicina Ácido 3-{4- [5- (l-etil-6, 6-difluoro-4, 5, 6, 7-tetrahidro- lH-indazol-3-il) -1,2 , 4-oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenil }propanoico Ácido 3- (4- {5- [6 , 6 -dimetil- 1- (piridin-3 - ilmetil ) - 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il] -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il} -2 , ß-dimetilfenil) propanoico N- (2- {2, 6-dimetil-4- [5- ( 1 , 6 , 6 -trimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il] fenil}etil) - 2 -hidroxiacetamida 3- {4- [5- (l-etil-6, 6 -dimetil- ,5,6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3- il] -2 , 6 -dimetilfenil } -N- (metilsulfonil) propanamida ácido 3-{4 - [5- (l-etil-6, 6 -dimetil -4 , 5,6, 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il] -2-metilfenil }propanoico 3- {4- [5- ( l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7 -tetrahidro-1H-indazol -3 -il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il] -2 , 6 -dimetilfenil }propano-1, 2-diol N- (2-{4- [5- (6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol- 3- il) -1,2 , 4 -oxadiazol- 3 -il] -2 , 6 -dimetilfenil } etil ) -2,2,2-trifluoroetanamina N- ( {4- [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-indazol-3 -il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il] -3 -metilfenil } sulfonil) -beta-alanina N- (3-{4- [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3-il] -2,6- dimetilfenil }propil ) metanesulfonamida N- (3- {2, 6-dimetil-4- [5- ( 1 , 6 , 6 -trimetil -4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] fenil }propanoil) glicina (2- {4- [5- (1-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il] -2 -metilfenil } etil) amina N- ( { 4 - [5 - (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] -3-metilfenil } sulfonil ) glicina l-etil-6,6-dimetil-3- [3- (2-metil-4-piperidin-4-ilfenil) -1,2 , 4-oxadiazol-5-il] -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol Ácido (4-{4-[5-(l-etil-6, 6-dimetil-4, 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol -3 - il] -3-metilfenil}piperidin-l-il) acético Ácido 3- (4-{4- [5- (l-etil-6 , 6-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il] -3-metilfenil }piperidin-l-il) ropanoico (2- {4- [3- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5 , 6 , 7-tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol -5- il] -2,6-dimetilfenoxi}etil) amina Ácido 3-{4 - [5 - (l-etil-6, 6-dimetil- , 5,6, 7-tetrahidro-1H- indazol-3 - il) -1,2,4 -oxadiazol -3 - il] -2,5-dimetilfenil Jpropanoico Ácido {4 - [3- (l-etil-6, 6-dimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-5-il] -2 , 6 -dimetilfenoxi} acético Ácido 3- {4- [3- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-5-il] -2,6-dimetoxifenil}propanoico Ácido 3- {2-chloro-4- [3- (l-etil-6 , 6-dimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-5-il] -6-metoxifenil }propanoico (2- {2, 6-dimetil-4- [5- (1, 6, 6 -trimetil- , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] fenil}etil) [2- (metilsulfonil ) etil] amina Ácido 3-{2-etil-4- [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3 -il] -6-metilfenil }propanoico (2- {3- (trifluorometil) -4- [5- ( 1 , 6 , 6 - trimet il-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] fenil}etil) amina Ácido {4- [5- (l-etil-6 , 6-dimetil-4, 5,6, 7- tetrahidro- 1H-indazol-3 -il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il] -2, 6 -dimetilfenil } acético [3- ({3-etil-5- [5- (l-etil-6 , 6 -dimet il-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il] -6-metilpiridin-2-il}oxi)propil] amina 1,6, 6 - trimeti 1 -3 - [3 - (2 -met il-4 -piperidin-4 - ilfenil) -1,2, 4-oxadiazol-5- il] -4,5,6, 7- tetrahidro- 1H- indazol 2- {4 - [5- (l-etil-6, 6 -dimeti 1-4, 5, 6, 7 -tetrahidro- 1H-indazol-3 -il ) -1,2, 4 -oxadiazol -3 - il] -2,6-dimetilfenil Jacetamida 2-{4- [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro- 1H-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenil }acetaraida .. . (2-{3-etil-5-[5-(l-etil-6, 6-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 - il] -6-metilpiridin-2-il }etil) amina (2- {2 , 6-dimetil-4- [5- (1, 6 , 6 -trimetil -4 , 5, 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3 , 4-tiadiazol-2 -il] fenoxi}etil) amina {2- [4- [5- (l-etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2,4-oxadiazol-3-il] -2- ( trifluorometil) fenil] etil }amina 2 - { 2 , 6-dimetil-4- [5- (1,6 , 6 -trimetil -4 , 5,6, 7 -tetrahidro-lH- indazol-3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 - il] fenil }etanol ácido 1- (2- {2, 6-dimetil-4- [5- (1, 6 , 6-trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] fenil }etil) iperidina-4 -carboxilico [1- (2-{2,6-dimetil-4- [5- ( 1 , 6 , 6 -trimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , -oxadiazol- ácido 3-il] fenil }etil) piperidin-4-il] acético ácido 1- (2- {2 , 6-dimetil-4- [5- (1, 6, 6 -trimetil -4 , 5,6,7-tetrahidro- 1H- indazol-3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol- 3 -il] fenil }etil) pirrolidina-3 -carboxílico ácido (3S) -1- (2-{2, 6-dimetil-4- [5- (1,6, 6 -trimetil-4,5,6, 7 -tetrahidro- lH-indazol -3 -il) -1,2 , 4 -oxadiazol -3- il] fenil}etil) irrolidina-3 -carboxílico N- (2- {2, 6-dimetil-4- [5- (1, 6, 6 -trimetil -4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] fenil}etil) -L-alanina N- (2- {2, 6-dimetil-4- [5- ( 1 , 6 , 6 -trimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] fenil}etil) -2 -metilalanina N- (2- {2, 6-dimetil-4- [5- ( 1 , 6 , 6 -trimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il] fenil }etil) -D-alanina ácido 2- ( (2 , 6-dimetil-4- (5- (1 , 6 , 6-trimeti1-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il)fenetil) (metil) amino) acético (2- {2, 6-dimetil-4- [5- (1, 6, 6-trimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-il] fenoxi }etil) amina {2- [4- [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il] -2 - (trifluorometil) fenoxi] etil }amina (2- {2- (trifluorometil) -4- [5- ( 1 , 6 , 6 -trimetil -4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il] fenil } etil ) amina (2- {2- (trifluorometil) -4- [5- ( 1 , 6 , 6 -trimetil -4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-1H- indazol-3-il)-l,2, 4 -oxadiazol-3 -il] fenoxi}etil) amina (2, 2-difluoro-2- {2-metil-4- [5- (1 , 6 , 6-trimetil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] fenil }etil) amina 1- {2 , 6-dimetil-4- [5- (1, 6 , 6 -trimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] fenil }propan-2-ol 3- {2 , 6-dimetil-4- [5- (1, 6 , 6 -trimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-1H- indazol -3 - il) -1,2,4 -oxadiazol-3 - il] fenil }propan-l-ol ácido [4- (2- {2 , 6-dimetil-4- [5- (1 , 6 , 6-trimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] fenil}etil) piperazin-l-il] acético Ácido l-(2-{4-[5- (l-etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il] -2,6-dimetilfenil }etil) piperidina-4 -carboxílico Ácido l-(2-{4-[5- (l-etil-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1 , 2 , 4-oxadiazol-3 - il] -2-metilfenil}etil) piperidina-4 -carboxí1ico Ácido l-(2-{4-[3- (l-etil-6, 6-dimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro- 1H- indazol -3 - il ) -1, 2 , 4-oxadiazol-5-il] -2-metilfenil } etil) piperidina-4-carboxí1ico Ácido l-{2- [4- [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il] -2- (trifluorometil) fenil] etil }piperidina-4 -carboxílico N-{2- [4- [5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il] -2- (trifluorometil) fenil] etil }glicina Ácido 4- [5- (1, 6 , 6-trimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro- 1H-indazol -3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il] benzoico ácido 1- (2- {3-metil-4- [5- (1 , 6 , 6-trimetil -4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il] fenil}etil) iperidina-4 -carboxílico ácido (l-{2-[4-[5- (1 -etil -6, 6 -dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il] -2-(trifluorometil) fenil] etil }piperidin-4 - il ) acético 2- [(2-{4-[5- (6, 6 -dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-l, 2-benzoisoxazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] - 2,6-dimetilfenil }etil) amino] etanol N-{2-[(2-{4-[5- (6, 6 -dimetil-4 ,5,6, 7 - tetrahidro- 1 , 2 -benzoisoxazol-3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il] - 2,6-dimetilfenil }etil) amino] etil }metanesulfonamida N-(2-{4-[5- (6, 6 -dimetil-4, 5, 6, 7 -tetrahidro- 1,2 -benzoisoxazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenil}etil) -2,2, 2 -trifluoroetanamina ácido 1- (2-{4 - [5- (6, 6 -dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-l, 2-benzoisoxazol-3-il) -1,2, 4 -oxadiazol -3 - il ] -2,6-dimetilfenil } etil) iperidina-4 -carboxílico 3- {4- [5- (6, 6 -dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-l, 2 -benzoisoxazol -3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il] -2,6-dimetilfenil Jpropano- 1 , 2 -diol ácido 1- (2 - { 2 - (trifluorometil ) -4 - [5 - (1,6, 6 -trimetil -4,5,6, 7- tetrahidro- lH-indazol -3 -il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 - il] fenil}etil) piperidina-4-carboxílico ácido 2- (2- (trifluorometil) -4 - (5- (1,6, 6 -trimetil - 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3 -il) fenetilamino) acético ácido 2- (metil (2- (trifluorometil) -4- (5- (1, 6 , 6-trimetil- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3 -il) fenetil) amino) acético ácido 1- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1 , 6 , 6- trimetil - 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) fenetil) azetidina-3 -carboxílico ácido 2- (1- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1, 6, 6- trimetil -4,5,6, 7- tetrahidro- 1H- indazol-3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol - 3 -il) fenetil) piperidin-4-il) acético ácido 1- (2, 6-dimetil-4- (5- (1,6, 6 - trimetil -4 , 5,6,7-tetrahidro- lH-indazol -3 -il) -4H-1, 2 , 4 -triazol-3-il) fenetil) piperidina-4-carboxílico ácido 1- (2, 6-dimetil-4- (5- (1, 6, 6 -trimetil -4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) fenetil) piperidina-4-carboxílico ácido 1- (2, 6-dimetil-4- (5- ( 1 , 6 , 6- trimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 3 , 4-tiadiazol-2-il) fenetil) piperidina-4 -carboxílico ácido 2- (1- (2, 6-dimetil-4- (5- (1, 6, 6 -trimetil -4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) fenetil)piperidin-4-il) acético ácido 1- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1,6, 6-trimetil- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3, 4 -oxadiazol-2 -il) fenetil) piperidina-4-carboxílico ácido 1- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1, 6, 6-trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) - 1 , 3 , 4 -tiadiazol-2 -il) fenetil) piperidina-4-carboxílico ácido 2- (1- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1, 6, 6-trimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3 , 4 -tiadiazol -2 -il) fenetil) iperidin-4-il) acético 2- (5- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) -lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-1 - i1 ) etanamina 5- (l-etil-6 , 6 -dimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -3- (lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-il) -1,2 , 4-oxadiazol 2-(5-(5-(l,6, 6-trimetil-4 , 5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol - 3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol -3- il) -lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-1-il ) etanamina 3- (lH-indazol-5-il) -5- ( 1 , 6 , 6 - trimetil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol 5- (l-etil-6, 6 -dimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol - 3 -il) -3- (lH-indol-4-il) - 1 , 2 , 4 -oxadiazol 3- (lH-indol-4-il) -5- ( 1 , 6 , 6 -trimetil -4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol 5- (l-etil-6, 6 -dimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro- 1H- indazol -3 -il) -3- (lH-indol-5-il) - 1 , 2 , 4 -oxadiazol 3- (??-benzo [d] imidazol-5-il) -5-(l-etil-6, 6-dimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2, 4-oxadiazol ácido 2- (4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) -lH-indol-l-il) acético ácido 2- (5- (5- (1, 6 , 6-trimetil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 -il) -lH-indol-l-il) acético ácido 3- (4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4 , 5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 -il ) -lH-indol-1-il ) propanoico ácido 2- (5- (5- (l-etil-6 , 6-dimetil-4 , 5, 6 , 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) -lH-indol-l-il) acético ácido 3-(5-(5-(l-etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7 - tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,2 , 4 -oxadiazol-3 -il) -lH-indol-1-il ) propanoico ácido 2- (1- (2- ( trifluorometil) -4- (5- (1, 6, 6-trimetil- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3 , 4 -oxadiazol-2 -il) fenetil) piperidin-4 -il ) acético ácido 2- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1,6, 6-trimetil- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1,3 , 4 -t iadiazol-2 -il ) fenetilamino) acético ácido 1- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1, 6 , 6-trimetil- 4,5,6, 7 - tetrahidro-??- indazol-3 -il ) -1,3, 4 - 1 iadiazol-2 -il) fenetil) azetidina-3 -carboxílico ácido 1- (2 - (trifluorometil) -4 - (3 - ( 1 , 6 , 6 - trimetil-4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4- oxadiazol-5- il) fenetil) iperidina-4-carboxílico ácido 2- (1- (2- (trifluorometil) -4- (3- (1, 6, 6-trimetil- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-indazol-3 -il) -1,2 , 4-oxadiazol-5-il) fenetil) piperidin-4-il) acético ácido 3- (3- (trifluorometil) -4- (5- (1, 6 , 6-trimetil- 4,5,6, 7-tetrahidro-lH- indazol-3 - il ) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) fenil) propanoico ácido 3- (4- (5- (l-etil-6, 6-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro lH-indazol-3-il) -1, 2 , 4 -oxadiazol-3 - il ) -2-(trifluorometil) fenil) propanoico, y ácido 3- (2- (trifluorometil) -4- (5- (1, 6, 6-trimetil- 4,5,6, 7 -tetrahidro-??-indazol-3 - il) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) fenil) propanoico; o una sal farmacéuticamente aceptable o N-óxido de los mismos .
22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque es para uso en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por agonistas de los receptores de esfingosina 1-fosfato (S1P1) .
23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la afección patológica o enfermedad se selecciona de enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunes e inflamatorias crónicas, rechazo de trasplantes, enfermedades neoplásicas malignas, trastornos relacionados con la angiogénesis , dolor, enfermedades neurológicas , enfermedades virales e infecciosas.
24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el estado patológico o enfermedad se selecciona de esclerosis múltiple, rechazo de trasplantes, lupus eritematoso sistémico, asma, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, y enfermedad de Crohn.
25. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24.
27. Un producto de combinación caracterizado porque comprende (i) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21; y (ii) otro compuesto seleccionado de: a) Interferones beta tales como Betaseron, Avonex o Rebif b) Inmunomoduladores tales como acetato de glatiramer c) Inhibidores de la síntesis y reparación del ADN, tales como Mitoxantrona d) Anticuerpos anti-integrina alfa 4, tales como Natalizumab (Tysabri) e) Antagonistas de alfa 4 integrina tales como R-1295, TBC-4746, CDP-323, ELND-002, Firategrast y TMC-2003 f) Inhibidores de dihidrofolato reductasa, tales como Metotrexato o CH-1504 g) Glucocorticoides tales como prednisona o metilprednisolona h) Inhibidores de DHODH tales como teriflunomida i) Esteres de ácido fumárico, tales como BG-12 j ) Inmunomoduladores tales como Laquinimod k) Anticuerpos monoclonales anti-CD20 tales como Rituximab, Ocrelizumab, Ofatumumab o TRU-015 1) Anti-CD52 tal como alemtuzumab m) Anti-CD25 tal como daclizumab n) Anti-CD88, tal como eculizumab o pexilizumab o) Inhibidores de calcineurina tales como ciclosporina A o tacrolimus p) Inhibidores de IMPDH, tales como micofenolato mofetil q) Agonistas de los receptores de cannabinoides tales como Sativex r) Antagonistas de quimiocinas CCRl tales como MLN-3897 o PS-031291 s) Antagonistas de quimiocinas CCR2 tales como INCB-8696 t) Interferón alfa tal como Sumiferon MP u) Inhibidores de la activación de NF-kappaB tales como FAE y MLN-0415 v) Inhibidores de JAK tales como CP-690550 o INCB018424 w) Inhibidores de Syk, tales como R-112 x) Inhibidores de PKC, tal como VP-AEB071 y) Inhibidores de fosfosdiesterasa IV tales como GRC-4039 z) Inhibidores de P38 tales como ARRY-797 aa) Inhibidores de MEK, tales como ARRY- 142886 o ARRY-438162 RESUMEN DE LA INVENCIÓN Fórmula (I) Nuevos derivados de fórmula general (I) , o sales farmacéuticamente aceptables o N-óxidos de los mismos, donde, (i) A se selecciona del grupo que consiste en -N- , -0-y -S-; B y C se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -N- y -0-, con la condición de que al menos dos de A, B y C sean átomos de nitrógeno; o (ii) dos de A, B y C son -N- y uno de A, B y C es -NH- ; G1 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -NH- y -°-'· G2 se selecciona del grupo que consiste en -NR4- y -O- ; R1 representa: un grupo heteroarilo que contiene N, bicíclico, de 8 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con un grupo carboxialquilo Ci-4 o un grupo aminoalquilo Ci-4, > un grupo piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos hidroxi, grupos alquilo Ci-4, grupos carboxialquilo Ci-4, grupos haloalquilo Ci-4/ grupos alcoxi C1-4, grupos amino, grupos aminoalquilo Ci-4 y grupos aminoalcoxi C1-4, un grupo piridona sustituido con uno o más grupos alquilo Ci-4; grupos haloalquilo Ci-4 o grupos aminoalquilo Ci- 4, o > un grupo de fórmula : donde : • Ra representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-4, un grupo cicloalquilo C3-4 o un grupo -CF3 ; • Rb representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-4, un grupo -CF3 o un grupo alcoxi Ci-4; • Rd representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo alcoxi C1- ; • Rc representa: o Un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxialquilo Ci-4, un grupo aminoalquilo C1- que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos hidroxi y grupos -CF3; o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un grupo carboxialquilo Ci-2; o - (CH2) - (CH2) (o-4)-C(0) R'R' ' , -(CH2) (0-4)-NHC (O) R ' 1 , -S(0)2NR'R' ' , -0- (CH2) (2-4)NR'R' 1 , -0- (CH2) (1. 4)C(0)0R'', -0- (CH2) (1-4)-C(0)NR'R' ' , - (CH2) (0.4) -NR ' R 1 1 , - (CH2) (0_ 4)-C0NHS(0)2RI , -(CH2) (0-4)- NHS(0)2R' o - (CH2) (0.3) -NH- (CH2) (i-3) - (NH) (o-i) S (0) 2R 1 donde, ¦ R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-4, ¦ R1 ' representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-4, un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo carboxialquilo Ci-4, un grupo haloalquilo Ci-4, un grupo hidroxialquilo Ci-4 o un anillo heterocíclico que contiene N, saturado, de 6 miembros, o ¦ R' y R' 1 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene, como heteroátomos , un átomo de N y, opcionalmente , un átomo adicional seleccionado de N y 0, y que está opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o carboxialquilo Ci- , o Rc junto con Rd forman un grupo cicloalquilo C5-6 opcionalmente sustituido con un grupo -NHRf, donde Rf se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un grupo carboximetilo ; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo C1-4; y R4 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo cicloalquil C3_4-alquilo Ci-4/--un grupo aminoalquilo Ci-4, un grupo haloalquilo Ci-4 y un grupo alquilo Ci-4 lineal o ramificado que está opcionalmente sustituido con un grupo fenilo o piridilo.
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