TW201024287A - New compounds - Google Patents

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TW201024287A
TW201024287A TW098142730A TW98142730A TW201024287A TW 201024287 A TW201024287 A TW 201024287A TW 098142730 A TW098142730 A TW 098142730A TW 98142730 A TW98142730 A TW 98142730A TW 201024287 A TW201024287 A TW 201024287A
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tetrahydro
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TW098142730A
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Matassa Victor Giulio
Izquierdo Nuria Aguilar
Cepeda Marta Mir
Riera Marta Carrascal
Pou Silvia Fonquerna
Figueras Aranzazu Cardus
Palomino Laria Julio Cesar Castro
Sola Montserrat Erra
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Almirall Sa
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Description

201024287 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是關於新穎化合物，詳言之是關於5_吲唑衍生 物，其製備方法以及含有其之醫藥組合物。此等化合物是 S1P1受體之有效促效劑且因此其適用於治療、預防或抑制 已知易由神經鞘胺醇-u磷酸酯受體促效劑 (sphingosine-l-phosphate receptors agonist ; S1P1)改善之 疾病以及病症，諸如自體免疫疾病、慢性免疫以及發炎性 疾病移植排斥反應、惡性贅生性疾病（malignant ne〇piastic disease )、jk 官生成相關病症（angi〇genic_reiated disorder)、疼痛、神經疾病、病毒性疾病以及傳染性疾病。 【先前技術】 鞘胺醇-1 磷酸酯（sphing〇sine-l phosphate; S1P)是 展現廣泛範圍之生物活性的多效性脂質介體，所述活性包 含細胞增瘦、存活、淋巴球遷移、細胞骨架形成（cyt〇skeletal organization)以及形態發生。SIP是自内源性鞘胺醇經由 稱為鞘胺醇激酶1以及2之特定激酶進行磷酸化而產生。 生物流體以及組織中之S1P含量是藉由其由鞘胺醇激酶合 成與其由S1P解離酶降解之間的平衡來緊密調節。因為 S1P之過量產生與多種病理學病狀（諸如癌症、炎症、心 肌梗塞或移植排斥反應中之血管生成以及血管滲透性變 化）相關，所以此緊密控制很重要。
基因缺失研究以及逆向藥理學已提供證據證明，S1P 201024287 之大部分作用是經由稱為S1P1至S1P5之5種G蛋白偶合 受體亞型來介導（Brinkmann, Pharmacology & therapeutics 115:84-105, 2007)。在發現此受體家族是FTY720之藥理學 標靶後，增加了對其之關注。此化合物，一種來源於真菌 辛克萊棒束孢（Zswk szkc/azW/)之天然產物的合成類似物 展現特殊活體内免疫調節潛在性。當活體内投與時，其引 起淋巴球減少症，此歸因於淋巴球自血液隔離至淋巴結以 ❻ 及派亞氏淋巴叢（Peyer’s patch)中。;FTY720與鞘胺醇之 封閉結構相似性以及發現活體内形成墙酸化FTY720 (FTY720P)促使推測FTY720-P可充當S1P之模擬物。這 證明是事實且稍後進行說明：FTY-P結合5種已知S1P受 體中之4種’亦即S1P1、S1P3、S1P4以及S1P5。 表現分析鑑別出S1P1為表現於淋巴球上之主要S1P 受體。此外，S1P1缺陷型T細胞轉移至正常小鼠中導致細 胞隔離於淋巴結中，正如用芬戈莫德（fmgolimod)處理之 動物所發生。這兩個事實有力地指出，S1P1為活體内 ❷ FTY-P之淋巴球減少作用所涉及之主要受體（Baumruker 等人，Exp. Opin. Invest. Drugs 2007; 16(3): 283-289)。 FTY720目前正用於治療復發缓解型多發性硬化症 (relapsing-remitting multiple sclerosis)之 III 期試驗。假定 藥物藉由使病原性淋巴球滯留於淋巴結中，由此防止其浸 潤中樞神經系統（central nervous system; CNS )來起作用。 鑒於生理作用，近年來已揭露若干種用於治療或預防 以下疾病之S1P1促效劑：自體免疫疾病，諸如多發性硬 201024287 化症（multiple sclerosis ) ( W02008000419、 WO2008021532)、類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis) 或克羅恩氏病（Crohn’s disease) (W02007091501);慢性 免疫以及發炎性疾病，諸如哮端、移植排斥反應 (WO 199400943 )、癌症（W02003097028 )、淋巴惡性疾病 (lymphoid malignancy) ( W02007143081 )、血管生成相關 病症、疼痛（W02004110421、W02007089715);神經疾 病，諸如神經退化（W02005025553 )或癡呆 (W02005058295);心血管疾病（W02004010987)。 |自體免疫疾病包含（但f限於）類風濕性關節炎，多 硬化症、發炎性腸病（inflammatory bowel disease^(諸 如克羅恩氏病以及潰癌性結腸炎（ulcerative colitis ))、牛 皮癬性關節炎（psoriatic arthritis)、甲狀腺炎（諸如橋本氏 曱狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis))、1 型糖尿病（type I di^bete)、全身性紅斑狼瘡 qsystemic lupus erythematpHs) 以及休格連氏症候群（Sj6gm’s syndrome)。 移植排斥反應包含（但不限於）器官排斥反應，諸如 腎、肝、心臟、肺、胰腺、角膜以及皮膚移植，以及由幹 細胞移植產生之移植物抗宿主疾病（graft>versus_h〇st disease) ° 可預防或治療之免疫以及發炎性疾病包含（但不限 於）哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD)、呼吸窘迫症候群 (respiratory distress syndrome)、急性或慢性胰腺炎以及肝 炎’慢性肉狀瘤病（chronic sarcoidosis)、接觸性皮膚炎 201024287 (contact dermatitis)、異位性皮膚炎（at〇pic d飄麻s)、 過敏性鼻炎（allergic rhinitis)、過敏性結膜炎（allergic conjunctivitis)、貝切特氏症候群（Behcet syndr〇me)、發 炎性眼病（inflammatory eye condition)(諸如結膜炎以及 葡萄膜炎）。 可預防或治療之惡性贅生性疾病包含（但不限於）實 體癌症、腫瘤轉移以及淋巴惡性疾病。 ❹ 可預防或治療之血管生成相關病症包含（但不限於） 血管瘤、眼部新血管生成（ocular ne〇vascularizati〇n)、黃 斑變性（macular degeneration )或糖尿病性視網膜病 (diabetic retinopathy )。 可預防或治療之疼痛（包含神經痛）包含（但不限於） 預防或治療慢性疼痛，其中慢性疼痛是選自慢性肌肉疾 病，諸如背痛、月經期間疼痛、骨關節炎期間疼痛、類風 濕性關節炎期間疼痛、腸胃發炎期間疼痛、心肌發炎期間 疼痛、多發性硬化症期間疼痛、神經炎期間疼痛、後天免 ❹ 疫缺乏症候群（AH3S)期間疼痛、化學治療期間疼痛、腫 瘤疼痛、神經痛（例如截肢術後）、三叉神經痛（trigeminal neuralgia )、偏頭痛或范療後神經痛（p〇st herpetic neuralgia) ° 可預防或治療之心血管疾病包含（但不限於）慢性心 臟衰竭（chronic heart failure )、充血性心臟衰竭（congestiVe heart failure )、心律不整或快速型心律失常、不穩定心絞痛 (unstable angina )、急性心肌梗塞（acute myocardial 201024287 infarction)以及心臟手術之併發症。心血管疾病亦可指改 善心臟能量效率或心輸出量。 可預防或治療之神經疾病（包含神經退化、癡呆或腦 退化）包含（但不限於）神經病症，包含帕金森氏病 (Parkinson’s desease )、似帕金森氏病（Parkinsonian disorder)、亨廷頓氏症（Huntington’s disease)、阿茲海默 氏病（Alzheimer’s disease )、肌肉萎縮性侧索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis)、脊椎缺血、缺血性中風、 脊趙損傷、癌症相關腦損傷以及癌症相關脊髓損傷、香- © 德症候群（Shy-Drager syndrome)、進行性核上眼神經麻癖 症（progressive supranuciear palsy )、路易體疾病（Lewy b〇dy disease)、中風、腦梗塞、多發性梗塞性癡呆（multi_infarct dementia)以及老年癡呆。 可預防或治療之病毒性疾病包含（但不限於）人類免 疫缺陷病毒（HIV)感染、C型肝炎以及細胞巨大病毒感 染（cytomegalovirus infection )。
可預防或治療之傳染性疾病包含（但不限於）病 真菌疾病。 ’、 W 現已發現某些5-吲唑衍生物是S1P1之新穎以及有效 促效劑且因此可用於治療或預防此等疾病。 【發明内容】 因此，本發明是針對新穎式（I)之5_吲唑衍生物或 其醫藥學上可接受之鹽或N氧化物。 12 201024287
以及 參
制條件Α Α η 所構細鱗巾選出，其限 ==:及C中之兩者為氮原子，或(i〇A、B 兩者為-Ν·且A、B以及C中之一者為·ΝΗ_ ; 由-CH2-、_NH-以及-〇_所構成的族群中選出； G2是由-NR4-以及_〇_所構成的族群中選出；
Ri表示： >視情況經Cl-4羧烧基或Cw胺基烧基取代之8至10 員雙環含N雜芳基， >視情況經一或多個選自羥基、Cm烷基、<^_4羧烷 基、Cw鹵烷基、cM烷氧基、胺基、Cm胺基烷基以及 Cm胺基烷氧基之取代基取代的吡啶基， >經一或多個Ci_4烧基、Cl-4鹵炫基或Ci_4胺基烧基 取代之吡啶酮基，或 >下式基團：
Rd 13 201024287 其中： • Ra表示氫原子、鹵素原子、CM烷基、Cw環烷基 或-CF3基團； • Rb表示氫原子、鹵素原子、Cm烧基、-CF3基團或 Ci„4烧氧基； • Rd表示氫原子、Cw烷基或Cm烷氧基； • Re表示： 〇氫原子、Ci_4經烧基、Ci-4胺基烧基，其視情泥經 一或多個選自鹵素原子、羥基以及-CF3基團之取代基取代； 〇視情況經Q_2羧烷基取代之4至6員飽和含N雜環； o -(CH2)(0.4)-C(O)OR, 、-(CH2)(〇.4)-C(0)NR,Rt* 、 -(ch2)(0.4)-nhc(o)r”、-S(0)2NR’Rn、-o-(ch2)(2_4)nr’r，，、 -0-(CH2)(i.4)C(0)0R" 、 -0-(CH2)(1-4)-C(0)NR’R’’ 、 -(CH2)(〇.4)-NR,Rm 、 -(ch2)((M)-conhs(o)2r，、 -(CH2)(〇-4)-NHS(0)2R' 或 R|表示氫原子或Cm烷基，
Rn表示氫原子、Cl-4烷基、C3 4環烷基、Cl_4羧烷基、 Cl·4齒烧基、Cl禮燒基或6員飽和含N雜環，或 R以及R,'連同其所連接之氮原子一起形成4至6員 雜=:該_裒基含有—個N原子以及視情況存在之另一 Γ及0之原子作為雜原子且視情況缝基或c!-4 叛炫基取代， 或Rc連同Rd 一起形成視情況經-NHRf基團取代之C5_6 201024287 晨烧基其中Rf是由氫原子以及羧曱基所構成的族群中選 出， I以及&是獨立地由氫原子、鹵素原子以及 基所構成的族群中選出；且 、心是由氫原子、苯基、CM環烷基_Ci_4烷基、Cm胺 基烷基、cM由烷基以及視情況經苯基或啦啶基取代之直 鏈或分支鏈cM烧基所構成的族群中選出。 鲁 、本發明之其他目的在於提供一種製備所述化合物之 方法；包括有效量之所述化合物的醫藥組合物；用於治療 人體或動物體之式！化合物，本發明之化合物用於製造供 治療易由神經鞘胺醇_1_磷酸酯受體促效劑（sipi)改善之 病理學病狀或疾病之藥劑的用途，其中所述病理學病狀或 疾病疋選自自體免疫疾病、慢性免疫以及發炎性疾病、移 植排斥反應、惡性贅生性疾病、血管生成相關病症、、疼痛、 神經疾病、病毒性疾病以及傳染性疾病，以及治療易由神 經鞘胺醇-1_磷酸酯受體促效劑（S1P1)改善之病理學病狀 ❹ ⑤祕的方法，其帽述紐學錄或雜是選自自體免 疫疾病、慢性免疫以及發炎性疾病、移植排斥反應、惡性 贅生性疾病、血官生成相關病症、疼痛、神經疾病、病毒 性疾病以及傳染性疾病，所述方法包括向需要治療之個體 投與治療有效量的本發明之化合物。 如本文中所使用，術語燒基包含具有！至S個碳原 子、較隹1至4個碳原子之視情況經取代之直鍵或分支鍵 煙基。實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基以 15 201024287 及第三丁基。 如本文中所使用’鹵烷基是與1、2或3個鹵素原子 連接之所述烷基（例如（^^或Cm烷基）。所述鹵素原子較 佳為氟原子。所述鹵烷基較佳選自-CH2F、-CF2H、-CF3以 及-CH2CF3。-CF〗以及-CH2CF3為較佳。 如本文中所使用，術語經烧基包含具有1至4個碳原 子之直鏈或分支鏈烷基，任一碳原子均可經一或多個經基 取代。所述基團之實例包含經甲基、經乙基、經丙基、經 丁基以及1,2-二羥丙基。 如本文中所使用’術語胺基烷基包含具有1至4個碳 原子之直鏈或分支鏈烧基，任一碳原子可經一或多個胺基 取代。所述基團之實例包含胺基曱基、胺基乙基、胺基丙 基以及胺基丁基。 如本文中所使用’術語叛烧基包含具有1至4個碳原 子之直鏈或分支鏈烧基，任一碳原子均可經一或多個缓基 取代。所述基團之實例包含羧曱基、羧乙基、羧丙基、羧 丁基以及1，2-二羧丙基。 如本文中所使用，術語烧氧基包含各具有1至8個、 較佳1至4個碳原子之視情況經取代之直鏈或分支鏈含氧 基團。實例包含曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 正丁氧基以及第三丁氧基。 如本文中所使用，術語胺基烧氧基包含具有1至4個 碳原子之直鏈或分支鏈烧氧基’任一碳原子均可經一或多 個胺基取代。所述基團之實例包含胺基甲氧基、胺基乙氧 201024287 基、胺基丙氧基以及胺基丁氧基。 如本文中所使用，術語環炫基包含視情況經取代之飽 和碳環基，且除非另外規定，否則環烷基通常具有3至7 個碳原子、較佳3至4個碳原子。實例包含環丙基、環丁 基、環戊基以及環己基。當環烧基帶有2個或2個以上取 代基時’所述取代基可相同或不同。除非另外規定，否則 環烷基上之取代基通常自身未經取代。 如本文中所使用，術語雜芳基通常包含視情況經取代 之5至1〇員環系統，其包括至少一個雜芳族環且含有至少 一個選自Ο、S以及N之雜原子。雜芳基可為單環或兩個 或兩個以上稠環，其中至少一個環含有雜原子。所述視情 況經取代之雜芳基通常未經取代或經卜2或3個可相同或 不同之取代基取代。當雜芳基帶有2個或2個以上取代基 時’所述取代基可相同或不同。除非另外規定，否則雜芳 基上之取代基通常自身未經取代。 實例包含°比咬基、《比嗪基、鳴咬基、噠嗅基、咬喃基、 苯並呋喃基、噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、苯並噁唑基、 咪唑基、苯並咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯 基、σ比咬基、苯並嗟嗤基、朵基、吲唾基、嘌呤基、喧 啉基、異喹啉基、呔嗪基、鉞啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、 啥11 秦基、Π辛琳基、三嗤基、吲唤基、吲哚琳基、異吲嗓琳 基、異吲哚基、咪唑啶基、喋啶基、噻嗯基、吡唑基、2Η_ °比唾並[3,4-d]嘧啶基、1沁吡唑並[3,4-d]嘧啶基、噻吩並 [2,3-d]嘧啶基以及多種吡咯並吡啶基。 17 201024287 如本文中所使用，術語雙環含N雜芳基通常為視情況 經取代之8至10員稠環系統，其包括至少一個含有氮原子 以及視情>兄存在之一或多個（例如1、2或3個，較佳1 個）選自〇、S以及N之其他雜原子（較佳為N)之雜芳 環。所述視情況經取代之雙環含N雜芳基通常未經取代或 經1、2或3個可相同或不同之取代基取代。當雜芳基帶有 2個或2個以上取代基時，所述取代基可相同或不同。除 非另外規定，否則雜芳基上之取代基通常自身未經取代。 實例包含苯並咬喃基、笨並喔唾基、苯並味唾基、苯 © 並噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、 呔嗪基、鉞啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、喹嗪基、咔啉基、 吲哚啉基、異吲哚啉基、異吲哚基、喋啶基、吡唑並嘧啶 基、嗟吩並嘧啶基以及吼咯並吡啶基。吡咯並吡啶基為較 佳。1H·吡咯並p，3-b]吡啶-1-基為更佳。 如本文中所使用，術語雜環基通常包含視情況經取代 之非芳族、飽和或不飽和CVC1()碳環系統’較佳為C4_C6 碳％，諸如4、5或6員基團，其中一或多個（例如丨、2 或3個碳原子，較佳1或2個）碳原子經選自N、〇以及 S之雜原子置換。飽和雜環基為較佳。雜環基可為單環或 兩個或兩個以上稠環，其中至少一個環含有雜原子。當雜 %基帶有2個或2個以上取代基時，所述取代基可相同或 不同。除非另外規定，否則雜環基上之取代基通常自身未 經取代。 雜環基之實例包含氮雜環丁烷基（azetidyl)、旅咬基、 18 201024287 π比嘻啶基、吼洛琳基、旅唤基、嗎琳基、硫代嗎琳基、。比 唾琳基、吼峻咬基以及咬基。 如本文中所使用，術語飽和含Ν雜環通常為4至6員 視情況經取代之如本文所定義之雜環基’其為飽和q至 Q碳環，諸如4、5或6員基團，其中一個碳原子經N置 換且其中視情況一或多個（例如1或2個，較佳1個）其 他碳原子經選自Ν、Ο以及S之雜原子置換。
實例包含氮雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、吡洛琳 基、°辰嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基以及吡唑啶基。 如本文中所使用，本發明之通用結構中存在的一些原 子、基團、部分、鏈或環“視情況經取代”。此意謂此等 原子、基團、部分、鏈或環可未經取代或在任何位置經 或多個（例如1、2、3或4個）取代基取代，藉此與未經 ，代^原子、基團、部分、鏈或環鍵結之氫原子經化學: 可接文之原子、基團、部分、鏈或環置換。當存在兩個 兩個以上取代基時’各取代基可相同或不同。 如本文巾所制，術語自素原子包含氣、氟、演或蛾 ，子’通常域、減_子，最佳為誠氟。術 在用作字首時具有相同定義。 土 _如本文中所使用，術語醫藥學上可接受之鹽包含盥醫 =學上可接受之酸或_成_。醫㈣上可接受之酉复包 3無機酸，例如鹽酸、硫酸、俩、二猶、氫漠酸、氫 t酸以及硝酸；以及有機酸，例如檸檬酸、反丁烯二酸、 順丁烯二酸、蘋級、社酸、抗壞錯、乙二酸、丁二 19 201024287 酸、酒石酸、苯甲酸、r^ m甲^^ m茲風馱、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或 ^本^酸。醫樂學上可接受之驗包含驗金 鉀）以及驗土金屬（例如㈣幻餘化物；以及有機2 例如烷基胺、芳烷基鞍以及雜環胺。 本發明之其他較佳鹽為四級錢化合物，其中 離子°°糾原子上之正電荷締合。X,可為各種益= 之陰離子，例域離子、_子、猶子、雜根:石= 根、磷酸根；或有機酸之陰離子，例如乙酸根、順丁歸二 酸根、反丁烯二酸根、檸檬酸根、乙二酸根、丁二酸根、 酒石酸根、蘋果酸根、杏仁酸根、三氟乙酸根、甲^ 以及對曱笨俩根。X·較佳為選自以下之陰離子：氣離才 Γ乙子-、德、硝酸根、乙酸根、順丁烯二酸 根、乙一酸根、丁二酸根或三氟乙酸根 漠離子、三氟乙酸根或甲俩根。 冑鼠離子、 在一實施例中： =疋由·Ν-、-〇以及-S-所構成的族群中. 以及C是獨立地由以及〇 、， 出’：限:条件為Α、Β以及c中之至選 仏疋由销2_、_丽_以及 嘗為氣原子； =二魏4_以及-◦_所構成的族群中選選出； 員雙減麵Gl·4胺基叫代之8至10 >視情況經一或多個選自輕基、 ll-4繞境 20 201024287 基、L鹵烧基ά氧基、胺基、Ci 4胺基烧基以及 Cl·4胺基炫氧基之取代基取代的吼唆基， >經-或多個cl-4燒基、C14鹵烧基或匕4胺基烧基 取代之吡啶酮基，或 >下式基團：
其中： • Ra表示氫原子、鹵素原子、Ci_4烧基、Cp環烧基 或-CF3基團； _ i • Rb表示氫原子、鹵素原子、Cl_4烷基、_CF3基團或 Cl-4烧氧基； • Rd表示氫原子、（^·4烷基或Cm烷氧基； • Rc表示：
〇鼠原子、Ci_4經烧基、Cm胺基烧基’其視情況經 一或多個選自齒素原子、經基以及—CF3基團之取代基取代； 〇視情況經(^_2羧烷基取代之4至6員飽和含n雜環； o -(CH2)(〇-4)-C(0)OR' 、 -(CH2)(〇-4)-C(〇)NR,R"、 •(ch2)(()-4)-nhc(o)r”、_s(o)2nr'r”、-0-(ch2)(2.4)nr，r”、 -0-(CH2)(1.4)C(0)0Rm 、 -0-(CH2)(1.4)-C(0)NR'R"、 -(CH2)(0-4)-NR'R’， 、 -(CH2)((MrC0NHS(0)2R， 、 •(CH2)(〇-4)，NHS(0)2R’ 或-(CH2)(0_3)-NH-(CH2)(i-3广(nh)((M) s(o)2r’，其中 21 201024287 R'表示氫原子或Cm烷基， r 表示氫原子、Cl.4燒基、C3·4環絲、Cl_邊烧基、 1-4 、元土、Cl·4羥烷基或6員飽和含1N[雜環，或 ’以及R，’連同其所連接之氮原子—起形成4至6員 徊^雜環基含有—㈣原子以及視情況存在之另一 r 及Q之原子作為雜料，且視情I經竣基或 匕1_4竣燒基取代， ❹ 一或Rc連同Rd 一起形成視情況經-NHRf基團取代之c5_6 T烷基，其中Rf是由氩原子以及羧曱基所構成的族群中選 出， R2以及R3疋獨立地由氫原子、鹵素原子以及Cm烧 基所構成的族群中選出；且 -R是由氫原子、苯基、C：34環烷基_Ci 4烷基、Ci 4胺 基烷基、cM鹵烷基以及視情況經苯基或吡啶基取代之直 鏈或分支鏈Cm烧基所構成的族群中選出。 通常在R4為C3_4環烷基_Cm烷基之式合物中，所 述基團經由烷基與氮原子鍵結，亦即_Ci4烷基_c34環烷基。 通常當 Rc 表示-(CH2)㈣-C0NHS(0)2R，、 -(cH2)(〇-4)-NHS(0)2R' ^ -(CH2)(0.3)-NH-(CH2)(1.3)-(NH)(0.1) S(〇)2R’時，則R’不為氫原子。 通常當Rc表示-(CH2)(0_4rNHC(O)R”時，則R”不為氫 原子。 如本文t所使用，N氧化物是使用習知氧化劑，由分 子中存在之三級鹼性胺或亞胺形成。 22 201024287 選出。Α較佳
A通常是由-N-以及·〇-所構成的族 表示-N-。 、件T 更佳地，A與B皆表示且c表示 仏通常表示-CH2-或-〇-基團。Gl °
&以及R3通常是獨立地由氫原^隹f 2·基團。 所構成的族群中選出。仏叫較佳皆為甲Y子以及甲基 R4通常是由c3.4環絲_Cl禮基、Ci 鏈或分支縣鮮代之h絲所構成的 & s &較佳表示视4-，且&是由甲基、乙d 環丙基甲基以及2,2,2-二氟乙基所構成的族群中選出。R4 更佳地表示甲基或乙基。 、
Ri通常表示： >經一個、兩個或三個選自羥基以及Ci_4烷基之取代 基取代的吡啶基； >經一或兩個Ci-2烷基取代之吡啶_基；或 >下式基團：
其中： • Ra表示氫原子或Q-4烷基； • Rb表示氫原子或Cm烷基； • Rd表示氫原子或Cm烷基； • Re表示： 23 201024287 〇經一或多個鹵素原子取代之Ci-4羥烧基或Ci_4胺基 烷基； 〇 -(ch2)(2.3)-c(o)or’ 、-(CH2)(0.2)-C(O)NR'R"、 -0_(CH2)(2-3)NR，R，，、-(ch2)(2.3)-nhc(o)r，，、-s(o)2nr，r，，、 (CH2)(0_3rNR'R”或-(CH2)(1_2)-C0NHS(0)2R，，其中 R'表示氫原子或甲基， R”表示氫原子、Cl_4烷基、Cl 4羧烷基、Ci 4鹵烷基 或Ci_4經烧基，或
Rt以及R”連同其所連接之氮原子一起形成4至6員 雜環基’該雜環基含有一個N原子以及視情況存在之另一 個N原子作為雜原子，且視情況經羧基或Ci 2羧烷基取代， 或Rc連同Rd 一起形成經羧曱基胺基取代之環己基。 艮較佳表示： >經兩個或三個選自羥基、甲基以及乙基之取代基取 代的°比咬基，或 >下式基團：
其中： • Ra表示氫原子或甲基； • Rb表示氫原子、曱基； • Rd表示氫原子或曱基； • 表示：_(CH2)(2_3)-C(〇)〇R|、_(ch2)2-c(0)nr，r” 201024287 或-(CH2)(2_3rNR'R”，其中 〇 R'表示氫原子； 〇 R”表示氫原子、Cm羧烷基、烷基或Ci 2羥 烧基；或 雜尺以及1^’連同其所連接之氮原子一起形成4員飽和 代，土，謗雜環基含有一個氮原子作為雜原子且經羧基取 Φ ^更佳地表示下式基團：
Rd 其中： 〇Ra表示氫原子； 〇 Rb與皆表示甲基；且 〇 Rc，示-(CH2)(2-3rC(0)0H 或-(CH2)㈤厂 NHR，，，其中 ❹ R疋選^氣原子、Cw羧烷基以及Cm羥烷基。 4 通常，Gi表示-CH2-基團，G2表示-NR4-基團（其中 R &不甲基或乙基），R2與R3皆表示曱基，且 Ri表示： >經兩個或三個選自羥基、甲基或乙基之取代基取代 的吡啶基，或 >下式基團： 25 201024287
其中： • Ra表示氫原子或曱基； • Rb表示氫原子、曱基， • Rd表示氫原子或曱基， • Rc 表示：-(CH2)(2-3)-C(0)0R’、、(ch2)2-C(0)NH，R” 或-(CHJpwNR’R"，其中： 〇 R表不氮原子； 〇R"表示氫原子、Cw羧烷基、cM鹵烷基或Ci 2羥 烧基，或 π二R’以及R”連同其所連接之氮原子一起形成4員飽和 雜壤基’該雜縣含有—魏原子作為雜原子且經羧基取 R1更佳地表示下式基團：
其中 〇 Ra表示氫原子； ◦ Rb與Rd皆表示曱基且 ” β 0 Rc表示-(CH2)(2_3)-C(0)0H 或_(CH2)(2-3rNHR，，，其中 疋選自氣原子、Ci_2羧_烧基以及Ci_2經烧基。 201024287
Ri通常表示： >視情況經叛乙基取代之咪唑並[丨»比啶基或3乐 吡咯並[2,3-b]吡啶基； >視情況經一或多個選自經基、甲基、乙基、叛乙基、 -CF3基團、甲氧基以及胺基之取代基取代的吼啶基； >經一或多個選自曱基以及乙基之取代基取代的吡 啶酮基；或
參 >下式基團：
Rd 其中： • Ra表示氫原子、甲基、環丙基或CF3基團； • Rb表示氫原子、氯原子或曱基； • Rd表示氫原子或曱基； • Rc表不· 〇經一或多個選自氟原子以及經基之取代基取代的 Ci_4經烧基或C 1-4 胺基烧基； 〇視情況經Ci_2缓烧基取代之4至6貝飽和含n雜環; 〇 _(CH2)(〇-4)-C(0)OR’ 、 -(CH2)(〇.4)-C(〇)NR'R"、 -(ch2)(〇-4)-nhc(o)r”、-S(0)2NR，Rn、-〇-(ch2)(2.4)nr，r”、 -0-(CH2)(1.4)C(0)0R" 、 -O-(CH2)(1.4)-C(O)NR'R"-(CH2)(0.4)-NR,R" 、 -(CH2)(0.4)-CONHS(O)2R'-(CH2)(0-4)-NHS(O)2R· 肖 27 201024287 -〜H2)(o-3rNH-(CH2)u.3r(NH)㈣S(0)2r， 〇 表示氫原子或甲基， 〇R"表示氫原子、甲基、環丙基、哌啶基、Cl2羧烷 基、cf3基團、Ci 4羥烷基，或 π〇R’以及R”連同其所連接之氮原子一起形成4至6員 雜裱基’該雜環基含有一個Ν原子以及視情況存在之另一 個選自Ν以及〇 U作為雜原子，且視情彡兄經叛 Ci-4緩烧基取代， / 或Rc連同Rd 一起形成視情況經_NHRf ，基’其…由氮原一甲基所構成； 群中及且~是由氫料、氣原子以及甲基所構成的族 由t原子、苯基、°3-4環絲-Cl_2烷基、C〜 土元土 u鹵烷基所構成的族群中選出或R4表_、K2胺 經苯基或，基取代之直鏈或分支鏈Cm燒基广現情沉 Ri通常表示下式基團：
Ra Rb 〇 斗。
Rd 其中： • Ra表示氫原子， • Rb表示甲基或eh基團， • Rd表示氫原子或甲基； 28 201024287 • Rc 表示-(CH2)(0.4)-C(0)NR，R，，、-(CH2)(0_4)-NHC(O)Rn 或-(CH2)((M)-NR’R’，，其中 o R’表示氫原子或甲基， 〇 R”表示氫原子、甲基、Ci 2羧烷基或Cl_4羥烷基， 田〇 R以及R”連同其所連接之氮原子一起形成4至6員 雜裱基’該雜環基含有一個N原子以及視情況存在之另一
個選自1S[以及〇之原子作為雜原子，且視情況經叛基或 Cl-4叛烧基取代，
Rc更佳地表示-(CH2)(2_3)_NR，RM，其中R丨以及R，丨連同 二所，接之氮原子-起形成4至6員雜環基，該雜環基含 =個N原子作為雜原子，且崎況織基或&•邊烧基 化合物由式⑺表示，或為其醫藥學
其中
Gl是由-CHr以及所構成的族群中選出； G2是由-NR4-以及_〇_所構成的族群中選出； Ri表示： 29 201024287 >吡咯並吡啶基，其未經取代或經Cm羧烷基取代； >視情況經1、2或3個選自羥基、Ci-2烧基、Ci_2叛 烷基、Cu鹵烷基、Cw烷氧基以及胺基之取代基取代的吡 咬基； >經1、2或3個Cu烷基取代之吡啶酮基；或 >下式基團： d〇 Rb
Rd 其中： • Ra表示氫原子、Ci_2烧基、環丙基或-CF3基團； • Rb表示氫原子、氯原子或Cu烧基； • Rd表示氫原子或Ci_2烧基； • Rc表示： 〇 Cu經烧基； 〇竣乙基派嗪基； ° -(CH2)(0.2)-C(O)〇R' 、_(ch2)(〇.2)-c(o)nr，r，，、 ❹ -S(0)2NR'R”或_(CH2)(0_4)-NR’R’’，其中 R’表示氫原子， RM表示氫原子、Ci-2烷基、環丙基、Cm羧烷基、
Cl_2鹵烷基、Ci_2羥烷基或哌啶基，或 π 以及R”連同其所連接之氮原子一起形成4至6員 雜環基’該雜環基含有一個Ν原子以及視情況存在之另一 個選自Ν卩及〇之原子作為雜原子，且視情況經叛基或 30 201024287
Ci_2叛烧基取代， 或Rc連同Rd—起形成視情況經-NHRf基團取代之環 己基，其中Rf為羧曱基； R2以及R3是獨立地由氮原子、氣原子以及Ci_2烧基 所構成的族群中選出；且 R4是由氳原子、苯基、環丙基-Cu烷基、Cu胺基烷 基、Cu鹵烷基以及視情況經苯基或吡啶基取代之直鏈或 分支鏈烷基所構成的族群中選出， 其中所述°比咯並11比咬基通常為1Η-°比洛並[2, 基。 本發明之特定個別化合物包含： 4-(5-(6,6-二曱基-4,5,6,7-四氩-2H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁 二唑-3-基)苯磺醯胺、 (4-(5-(6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基）-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基）甲醇、 (4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7_ 四氫 _1Η-吲峻-3-基)-1,2,4_ 〇 噁二唑-3-基)苯基）甲醇、 4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氳-111-吲嗤-3-基)-1，2,4-σ惡二。坐-3-基)苯續酿胺、 4- (5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲口坐-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯磺醯胺、 5- (1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲吐-3， 基)-3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑、 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3- 31 201024287 基)-1，2,4-。惡二峻-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙酸、 3- (4-(4-(5-(1-乙基_6,6_二甲基_4,5,6,7_四氫_m吲唑 _3-基)-1，2,4-喔二唑-3-基)苯基)哌嗪基)丙酸、 4_(5-(1-乙基-6,6-二甲基 _4,5,6,7_ 四氫 _1Η·吲唑 _3_ 基)-1，2,4-π惡二峻-3-基)苯曱酸、 4- (5-(1-乙基-6,6-二甲基 _4,56,7四氫 _m_ 吲唑 _3_ 基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯胺、 5- (1-乙基-6,6,二甲基_4,5,6,7-四氮_m_ 0弓丨嗤-3_ 基)_3_(4_(旅嗪-1-基)苯基)·1，2,4·β惡二峻、 2-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3- 基)-1,2,4-11 惡二嗤-3-基)苯基）乙酸、 1- (4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-111-°引嗤_3· 基)-1，2,4-嗤二唑_3-基)苯曱基)氮雜環丁烷_3_甲酸、 2- (4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-111-°引唾-3- 基)-1，2,4-π惡二吐-3-基)笨基）乙酿胺、 4- (5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-,嗅-3- 基)·1，2,4-α惡二吐-3-基)β比咬1-氧化物、 N-(4-(5-(l-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-出“引唾-]-基)-1，2,4-β惡二峻-3-基)苯基)派咬-4-胺、 5- (1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氮-1Η_ 〇引 〇坐 _3_ 基)-3-(6-曱氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑、 5-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氮-1H-σ引唾-3_ 基)-1，2,4-β惡二峻-3-基)°比唆-2-醇、 4-(5-(1·乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氣-1Η-α引唾-3- 201024287 基)-l，2,4-tf惡二峻-3-基)π比咬-2-醇、 3- (4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-α引口坐-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二曱基苯基)丙醯胺、 4- (5-(1-苯甲基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3-基)-1，2,4-°惡二嗤-3-基)苯甲酿胺、 4-(5-(1-第二丁基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-σ弓丨峻-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯胺、 參 5-(1-乙基 -6,6_ —甲基·4,5,6,7·四鼠-1Η-11 引 〇坐-3- 基)-3-(2-曱氧基吼啶-4-基)-1，2,4-噁二唑、 4- (5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H- σ引嗤_3· 基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-1-甲基吼啶_2(1Η)_酮、 1-(4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫 基)_1，2,4-σ惡二β坐-3-基)苯基)〇底咬-4-甲酸、 (4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7·四氫-1Η·,唾 _3- 基惡二嗤-3-基)苯基)曱醇、 4·(5-(6,6-二甲基-1-苯基 _4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 _3_ Φ 基)-1，2,4-噁二唑基)苯曱醯胺、 3- 乙基-5-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫]Η_π引唾 -3-基)-l，2,4-tf惡二峻-3-基)-6-曱基σ比咬-2-醇、 5- (5-(1-乙基-6,6-二曱基 _4,5,6,7-四氫-1Η-吲唾 _3· 基)-1，2,4-°惡二0坐-3-基)-3-甲基〇比咬-2-醇、 4- (5-(1-乙基-6,6-二曱基 _4,5,6,7-四氫-1Η- D引唾 _3_ 基)-1，2,4_°惡二0坐_3_基)_3_曱基苯曱酿胺、 4-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7·四氫-1H “引唑 _3_ 33 201024287 基)-l,2,4-噁二唑-3-基)苯曱基)嗎啉、 3- 乙基-5-(5-(1-乙基-6,6_二曱基-4,5,6,7-四氫-111_〇弓卜坐 -3-基)-1，2,4-π惡二嗤-3-基)-1，6-二甲基吼淀 _2(1H)-嗣、 5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-D弓丨嗤-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-1，3-二甲基吼啶-2(1H)-酮、 N-環丙基-4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫_lH-吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基)苯曱醯胺、 1- (4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-σ引嗤-3_ 基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)-Ν·甲基曱胺、 5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η- σ引唾-3-基)-3-(3-甲基π比唆-4-基)-1,2,4-α惡二唾、 4- (5-(6,6-二曱基-1-(2,2,2-三氟乙基)_4,5,6,7-四氫-111-吲唆-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯曱醯胺、 (4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氩-1H- °弓丨唾-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基）曱胺、 5- (1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-,唾-3-基)-3-(3-曱基》»比唆-2-基)-1，2,4_°惡二 tr坐、 2- (4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7·四氫-1HH3- 基H，2,4·噁二唑-3-基)-2,6-二曱基苯基）乙胺、 5-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H- η引嗤 _3_ 基)-1，2,4-°惡二峻-3-基)-4-曱基吼咬-2-醇、 3- (4-〇(1_ 乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫_iH-〇弓卜坐-3- 基)_1，2,4·噁二唑各基)-3_甲基苯基)丙酸、 5-(5-(1-乙基 _6,6_ 二曱基-4,5,6,7-四氩-1H- 〇弓卜坐-3- 201024287 基·)-1’2,4-°惡·~~坐-3-基)-6-甲基〇比咬_2_醇、 5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲峻-3-基)-3-(4-曱基吼啶-3-基)-1，2,4-噁二唑、 5-(1-乙基 _6,6-二甲基 _4,5,6,7_ 四氬-1H-吲嗤-3-基)-3-(4-(三氟曱基)吼咬-3-基)-1，2,4-σ惡二σ坐、 5-(1-乙基-6,6-二甲基 _4,5,6,7_ 四氫-1Η-吲唑-3-基)_3·(味唑並[l,2_a]吡啶·6_基)_1，2,4_«惡二唑、 φ 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3- 基)_1，2,4-β惡一°坐-3_基)-3-甲基苯基)丙酿胺、 2- (4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3- 基)-1，2,4-噁二唑_3·基)·3_曱基苯基）乙胺、 3- (4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基_4,5,6,7_ 四氫-111-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙-1-胺、 4- (5-(1-乙基-6,6-二甲基 _4,5,6,7_ 四氳-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噪二嗤-3-基)-3-(三氟曱基)苯甲酸、 4- (5-(1-乙基-6,6-二甲基 '5,6,7-四氫 _1Η-吲唑-3- © 基Η，2,4·"惡二唑各基)_3_(三氟甲基)苯甲醯胺、 5- (1-乙基-6,6-二曱基 _4,5,6,7_ 四氳-1Η-吲唑-3-基)-3-(2-甲基吼咬-3-基)-1，2,4-噁二唑、 5-(5-(1-乙基 _6,6-二曱基 _4,5,6,7_ 四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4_°惡二峻·3_基)_6_(三氟曱基)π比咬_2_胺、 3-環丙基-4-[5-(1-乙基_6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲 唑_3-基)-1，2,4-噁二唑I基]苯甲醯胺、 5-[5-(1-乙基-6,6-二甲基'W·四氫_1Η-吲唑_3_ 35 201024287 基)-1,2,4-°惡二嗤-3-基]-6-(三I甲基)π比咬_2_醇、 5- (5-(6,6_二曱基-l-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-0引0坐-3-基)-1，2,4-11惡二〇坐-3-基)-3-乙基-6-甲基吼咬-2-醇、 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7·四氫引0圭-3-基)-1，2,4-°惡二嗤-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酸、 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫-1H-0引唾-3-基)·1，2,4·α惡二α坐·3_基)_3_(三氟曱基)苯基)丙釀胺、 3-乙基-5-[5-(1-乙基-6,6·二甲基_l，4,6,7-四氫痕喃並 [4,3_c]a比σ坐各基)-1，2,4_π惡二0坐·3_基]_6_甲基π比咬_2-醇、 ❹ 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7·四氫-1Η-σ引0坐-3- 基)-1，2,4-°惡二〇坐-3-基)-3-甲基苯基)丙小胺、 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基_4,5,6,7-四氫弓丨唾-3· 基)-1，2,4-0惡二吐-3-基)_3·(三I甲基)苯基)丙_1_胺、 6- (5-(1-乙基-6,6-二甲基·4,5,6,7-四氫-1Η- 〇弓丨嗤-3-基)-1,2,4-°惡二0坐-3-基)-1，2,3,4-四氫萘-2-胺、 2- (4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7·四氫引唾-3· 基)-1，2,4_°惡二°坐_3_基)_3_(三氟甲基)苯基)乙胺、 ◎ 3- (2,6--一 曱基_4-(5-(1，6,6-二甲基_4,5,6,7-四氮-1Η-α引 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙酸、 3-(2,6-—曱基·4-(5-(1，6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫-111-〇引 嗤-3-基)-1，2,4-德二嗤-3-基)苯基)丙醯胺、 3-(4-(5-(6,6-二曱基-4,5,6,7_ 四氫苯並[d]異噁唑 _3_ 基)-1，2,4-噁二唑各基)_2,6·二甲基苯基)丙酸、 3-(4-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫苯並[d]異 0惡唑 _3_ 36 201024287 基)-1，2,4-β惡二嗤-3-基)-2,6_二曱基苯基)丙酿胺、 2- (6-(5-(1-乙基-6,6-·—曱基-4,5,6,7-四氮-1Η-σ弓丨0坐-3-基Η，2,4·噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氫萘_2_基胺基)乙酸、 3- (2,6-二甲基-4-(5-(1，6,6-三甲基_4,5,6,7_ 四氫-1Η-吲 唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3_基)苯基)丙_1_胺、 3-(4-(5-(6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫苯並[d]異噁唑-3-基)-1，2,4-σ惡二0坐-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙小胺、 2-(2,6-二曱基-4-(5-(1，6,6-三甲基_4,5,6,7_ 四氫-1Η-0 引 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基）乙胺、 2-(4-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫苯並[d]異噁唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二曱基苯基）乙胺、 5-(5-(6,6-二甲基-1-(吡啶-3-基曱基)-4,5,6,7-四氫-111-σ引0坐-3-基)-1，2,4-°惡二0坐-3-基)-3 -乙基-6-曱基吼咬-2(1H)- 2- (二曱基-4,5,6,7-四氫苯並[d]異喔嗤_3_基)_ι，2,4-端 一°坐-3-基)-2,6-二甲基苯乙基胺基）乙酸、 2·(3-(4-(5_(6,6-二甲基-4,5,6,7·四氫苯並[d]異 〇惡唆-3- 基)-1，2,4_°惡二嗤基)-2,6-二曱基苯基)丙胺基)乙酸、 3- (二曱基-4,5,6,7-四氫苯並[d]異》惡嗤_3_基)·ι，2,4-口惡 一唾-3-基)-2,6-二甲基苯乙基胺基)丙酸、 3-乙基-5-(5-(1-乙基-4,5,6,7-四氫-1Η· 〇引嗤-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基吡啶-2(ιη)-酮、 3-乙基-6-甲基-5-(5-(1，6,6-三曱基·4,5,6,7-四氳-1Η-吲 唾-3-基)-1，2,4-β惡二峻-3-基比咬_2-醇、 37 201024287 5-(5-(6,6·二曱基-4,5,6,7-四氫苯並[d]異噁唑_3_ 基)-l，2,4-噁二唑-3-基)-3-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)·酮、 5-(5-(1-(2-胺基乙基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-lH-n 引 σ坐-3-基)-1，2,4-β惡二嗤-3-基)·3_乙基-6-曱基吼咬-2-醇、 3-乙基-5-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-0 引口圭 -3-基)-1，2,4-嗔二嗤-3-基)-6-甲基π比咬·2-胺、 2- (4-(5-(6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫苯並[d]異喔唾 _3_ 基)-1，2,4-α惡二嗤-3-基)_2,6·二曱基苯基)-N，N-二甲基乙胺、 3- (4-(4-(5-(6,6-二曱基·4,5,6,7-四氫苯並[d]異"惡唾-3- 〇 基)_1，2,4-β惡二β坐-3-基)苯基)派唤-1-基)丙酸、 3-乙基-5-(5-(1-乙基-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-1H-D引口坐 -3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基吡啶-2(1H)_酮、 3-(3-乙基-5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氣-111_ 0引嗤-3-基)-1，2,4-β惡二°坐-3-基)-6-曱基η比咬-2-基)丙酸、 5-(5-(1-(環丙基甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-111-口弓| 唾-3-基)-l，2,4-w惡二嗤-3-基)-3_乙基-6-甲基《比咬-2(1H)-酮、 3-(2,6-二曱基-4_(5-(l，6,6-三甲基_4,5,6,7-四氫-111-0引 ❹ 唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙_1,2-二醇、 N-(2,6-二曱基-4-(5·(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氳-1Η-σ?| 唑_3-基)-1，2,4-噁二唑_3_基)苯乙基)·2,2,2-三氟乙胺、 2-(2,6-二甲基-4-(5·(1，6,6-三甲基·4,5,6,7-四氫-1Η·σ 引 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)笨乙基胺基）乙醇、 2-(2,6_ 二曱基-4·(5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)笨乙基胺基）乙酸、 38 201024287 1-(2,6-二甲基-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-口引 唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯乙基)氮雜環丁烷-3-甲酸、 3- (2-甲基-4-(5-(1,6,6-三甲基 _4,5,6,7-四氫-1H-0 弓卜坐-3_ 基)-1,2,4-°惡二吐-3-基)苯基)丙酸、 4- (2,6-二曱基_4_(5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-11^-〇引 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯乙基)嗎啉、 3·(4-(5-(6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-口引唾-3-基)-1，2,4_ 噁二唑-3-基)-2,6-二曱基苯基)丙-1,2-二醇、 ❹ 3-(4-(5-(1_ 乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-ΐΗ-α弓丨唾_3_ 基)-l，2,4-fl惡二吐-3-基)苯基酿胺基)丙酸、 3-(4-(5_(6,6-二甲基·1_(吡啶-3·基曱基)_4,5,6,7-四氫 -1Η-吲唑！基)-1，2,4_α惡二唑_3_基)·2,6_二甲基苯基)丙巧} 二醇、 3-(2-氯-4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲 σ坐_3_基)-1，2,4_σ惡二0坐_3_基)苯續酿胺基)丙酸、 3_(4_(5_(6,6_ 二曱基·4,5,6,7_ 四氫苯並[d]異噁唑 _3_ ❹ 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙]，2_二醇、 3-(1-乙基-6,6- 一 曱基 _4,5,6,7-四氫 _ιη- π引 α坐 _3_ 基)-5_(吼咬-4-基)-1，2,4-β惡二峻、 5- (1-乙基-6,6·二曱基_4,5,6,7_四氫_1Ή-吲唑_3_基)各 鄰甲苯基-1，2,4-噁二唑、 3-(5-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫·1η_4@-3-基)-1，2,4-β惡一嗤-3-基)-1Η-°比洛並[2,3-b]«比唆小美、雨酸、 3-(5-(5,6,6-. ^.4,5,6,7^^ 39 201024287 基)-l，2,4-噁二唑-3-基)-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶-1_基）丙酸、 1-胺基-3-{2,6-二甲基-4-[5-(l，6,6-三甲基_4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]苯基}丙-2-醇、 1<[-(2-{2,6-二曱基-4-[5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)_2-曱基丙-2-胺、 3-{4-p-(l-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7_ 四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-3-甲基苯基}丙酸、 [2-(4-{5-[6,6-二曱基-1-(吼啶-3-基曱基)-4,5,6,7-四氳 -1H-吲唑-3-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2,6-二甲基苯基）乙基] 胺、 3-(4-{5-[1-(環丙基甲基)-6,6-二曱基_4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2,6-二曱基苯基)丙酸、 乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)_1，2,4_噁二唑-5-基]-3-曱基苯基}乙基)胺、 N-[2-(4-{5-[6,6-二甲基小卜比啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四 氫-1Η-吲唑-3-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2,6-二曱基苯基）乙 基]甘胺酸、 3-{4-[5-(1-乙基-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-2,6-二曱基苯基}丙酸、 3_(4·{5-[6,6-二曱基-1-(吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四氫 -1Η-吲唑-3-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2,6-二曱基苯基)丙酸、 Ν-(2-{2,6-二曱基-4-[5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫_lH-吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)-2·羥基乙醯胺、 3-{4·[5-(1-乙基-6,6-二曱基_4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3- 201024287 基)-l，2,4-fl惡二峻-3-基]-2,6-二甲基苯基}-N-(甲續醯基）丙 酿胺、 3-{4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-111-11引唾-3- 基)-1，2,4-0惡二唾-3-基]-2-甲基苯基}丙酸、 3-{4-[5-(1·乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1HH3-基)-1，2,4-σ惡二唾-3-基]-2,6-二曱基苯基}丙-1，2-二醇、 Ν-(2-{4_[5-(6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3-基Η，2,4-噁二唑-3-基]-2,6·二甲基苯基}乙基)-2,2,2-三氟 ®乙胺、 Ν-({4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-α 引嗤-3- 基)-1，2,4-°惡二峻-3-基]-3-曱基苯基}續醮基)-β-丙胺酸、 !^-(3-{4-[5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7_四氯-111-〇引唾 -3_S)-1，2,4-^.一吐-3-基]-2,6-二甲基苯基}丙基）甲確酿 胺、 N-(3-{2,6-二甲基-4-[5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7·四氫-1H-吲唑-3·基)-1，2,4·噁二唑-3-基]苯基}丙醯基)甘胺酸、 ❹ （2-{4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-Π 弓丨唾-3- 基)-1，2,4-噁二唑-3-基]_2_甲基苯基}乙基)胺、 义（{4-[5-(1-乙基-6,6_二甲基-4,5,6,7-四氮-111-0引唾-3-基)_1，2,4-噁二唑-3-基]-3_曱基苯基}磺醯基)甘胺酸、 1-乙基-6,6-二甲基-3-[3-(2-甲基-4- 〇辰咬-4-基苯 基)-1，2,4-σ惡二 °坐-5_基]-4,5,6,7-四氮-1Η·Β引唾、 (4-{4-[5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氮-1Η-α弓卜坐-3-基)-1，2,4-0惡二Β坐-3-基]-3-曱基苯基}0底咬-1-基）乙酸、 41 201024287 3_(4-{4-[5-(l-乙基·6,6-二甲基·4,5,6,7_四氫-1H-吲峻 -3-基)-l，2,4-e惡二嗤-3-基]-3-曱基苯基}旅咬_i_基)丙酸、 (2-{4-[3·(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-3卜坐-3- 基)-1，2,4_π惡二峻_5_基]-2,6-二曱基苯氧基}乙基)胺、 3-{4-[5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-111-°引唾_3- 基)-1，2,4-°惡二°坐-3·基]-2,5-二曱基苯基}丙酸、 {4-[3-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-11 引唾 _3~ 基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,6-二甲基笨氧基}乙酸、 3-{4-[3-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7_ 四氫-1H-H 唾_3· ® 基)-1，2,4-α惡二°坐-5-基]-2,6-二曱氧基苯基}丙酸、 3-{2-氯-4-[3-(l-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-识-〇引 唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-6·甲氧基苯基}丙酸、 (2-{2,6-二甲基-4-[5-(l,6,6-三曱基_4,5,6,7-四氫-1幵-1!引 嗤-3-基)-1，2,4_°惡二ϋ坐·3_基]苯基}乙基)[2-(甲確酿基）乙基1 胺、 3-{2-乙基-4-[5-(1_ 乙基-6,6·二曱基-4,5,6,7-四氫_;lH- 吲唆-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基]-6-曱基苯基}丙酸、 (2-{3-(三氟甲基)·4-[5-(1，6,6-三甲基_4,5,6,7-四氫-1Η_ 吲唑_3-基)-1，2,4-噁二唑·3·基]苯基}乙基)胺、 {4-[5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η_ ,唾 _3_ 基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,6-二曱基苯基}乙酸、 [3-({3-乙基-5-[5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫-1Η_ 吲嗤·3_基)_1，2,4-σ惡二峻-3-基]_6-曱基η比咬_2_基}氧基)丙基] 胺、 42 201024287 1，6,6-三甲基-3-[3-(2-甲基-4·哌啶-4-基苯基)-1,2,4-口惡 二〇坐-5-基]·4,5,6,7-四氮-1Η-α5ΐα坐、 2-{4-[5-(1-乙基-6,6·二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唾-3-基)-1,2,4-噁二《坐-3-基]-2,6-二曱基苯基}乙醯胺、 2-{4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫_1Η-σ弓卜坐-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,6-二曱基苯基}乙醯胺、 (2-{3-乙基-5-[5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-111- 吲唑基)-1，2,4-噁二唑基]-6-甲基吡啶-2-基}乙基)胺、 (2-{2,6-二甲基-4-[5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-σ 引 唑各基)-1，3,4-噻二唑_2·基]苯氧基}乙基)胺、 {2-[4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫_111-11引嗤-3-基)-1,2,4-0惡二σ坐-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]乙基}胺、 2-{2,6-二甲基-4-[5，(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-口引 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙醇、 1-(2-{2,6-二曱基-4-[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)派咬_4-甲酸、 〇 [1_(2-{2,6-二甲基-4-[5-(l，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)哌啶-4-基] 乙酸、 1-(2-{2,6-二甲基-4-[5-(l，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1H-σ弓卜坐-3-基)-1，2,4-β惡二°坐-3-基]苯基}乙基)π比u各σ定_3-甲酸、 (3S)-l-(2-{2,6-二甲基-4-[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫 -1Η-吲唑-3-基)-1，2,4-噫二唑-3-基]苯基}乙基)吡咯啶-3-甲 酸、 43 201024287 Ν-(2-{2,6·二曱基-4-[5-(l，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)-L-丙胺酸、 N-(2-{2,6-二甲基-4-[5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-α引唾-3-基)-1,2,4-°惡二唾-3-基]苯基}乙基)-2-甲基丙胺酸、 N-(2-{2,6-二甲基-4·[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-α引11坐-3-基)-1，2,4-β惡二嗤-3-基]苯基}乙基)-D-丙胺酸、 2-((2,6-二曱基-4-(5-(1,6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯乙基)(甲基)胺基）乙酸、 (2-{2,6-二甲基-4-[5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲 唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]苯氧基}乙基)胺、 {2-[4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氮-1H-0 弓卜圭-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-2-(三氟曱基)苯氧基]乙基}胺、 (2-{2-(三氟甲基)-4-[5·(1,6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)胺、 (2-{2-(三氟曱基)-4-[5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]苯氧基}乙基)胺、 (2,2-二氟-2-{2-曱基-4-[5-(1，6,6·三曱基-4,5,6,7·四氫 -1Η-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)胺、 1-{2,6·二甲基-4-[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7·四氫-1Η-吲 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]苯基}丙-2-醇、 3_{2,6·二曱基-4-[5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]苯基}丙-1-醇、 [4-(2-{2,6-二曱基-4-[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫 -1Η-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)哌嗪小基] 201024287 乙酸、 1-(2-{4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-iH-n引唾 -3-基)-l，2,4-ff惡一嗤-3-基]-2,6-二甲基苯基}乙基)α底咬·4_甲 酸、 1-(2-{4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1^1“弓卜坐 _3_基)-l，2,4-p惡二唆-3-基]曱基笨基}•乙基)旅咬_4_曱酸、 1-(2-{4-[3-(1-乙基-6,6_二甲基-4,5,6,7-四氫-11^-口引唾 3-基)-1，2,4-11惡二峻-5-基]-2-曱基苯基}乙基)派咬_4-甲酸、 ® 1-{2-[4-[5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-111-0引哇 -3-基)-1，2,4-β惡二嗤-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]乙基辰咬_4_ 甲酸、 Ν·{2-[4-[5-(1·乙基-6,6_二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η_"引嗤 -3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]乙基}甘胺酸、 4-[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3·基)-1，2,4· 噁二唑-3-基]苯甲酸、 1- (2-{3-甲基-4-[5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑 ❿ -3-基)-1，2,4-σ惡二0坐-3-基]苯基]乙基)旅咬-4-甲酸、 (1·{2-[4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氮-1Η·π 引口坐 -3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-(三氟曱基)苯基]乙基}哌啶-4-基）乙酸、 2- [(2-{4-[5-(6,6·二甲基-4,5,6,7-四氫-1，2-苯並異噁唑 -3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,6-二甲基苯基}乙基）胺基]乙 醇、 N-{2-[(2-{4-[5-(6,6-二曱基-4,5,6,7-四氮-U-苯並異噁 45 201024287 唑_3_基)-1，2,4_°惡二唑_3_基]-2,6-二曱基苯基}乙基)胺基]乙 基}曱磺醯胺、 N-(2-{4-[5-(6,6-二甲基_4,5,6,7-四氳-1,2-苯並異德唑 3_基)-1，2,4-噁二唑基]_2,6_二曱基苯基}乙基)_2,2,2_三 氟乙胺、 1- (2-{4-[5-(6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1，2-苯並異《惡〇坐 -3-基)-1，2,4_喔二嗤-3·基]-2,6-二甲基苯基}乙基)π辰咬_4曱 酸、 3-{4-[5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1,2-苯並異。惡嗤-3- ❹ 基)-1，2,4-嗔二唑-3-基]·2,6-二曱基苯基}丙_1，2_二醇、 1_(2-{2_(三氟曱基）-4_[5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7_四氫 -1Η-吲嗤-3-基)-1，2,4-喔二嗤-3-基]苯基}乙基）旅咬-4-甲 酸、 2- (2-(三氟曱基)-4-(5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1Η- 吲唑各基)-1，2,4_喔二唑_3_基)苯乙基胺基）乙酸、 2-(甲基(2-(三氟甲基)-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7_四氫 -1HH3-基)-1，2,4-»惡二唑-3-基)苯乙基)胺基）乙酸、 ❹ 1-(2-(三氟甲基)-4-(5-(1，6,6-三曱基4,5,6,7-四氳-111· 0弓丨嗤·3_基)-1，2,4·-β惡一β坐基)本乙基)氮雜環丁烧-3 -曱酸、 2_(1-(2-(三氟曱基）-4-(5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氳 -1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基）苯乙基）σ底啶冬基）乙 酸、 1-(2,6-二曱基-4-(5-(1，6,6-三曱基 _4,5,6,7-四氫-1Η-吲 峻各基)_4H-1，2,4·三《圭-3_基)苯乙基)β底咬_4_曱酸、 46 201024287 1-(2,6·二甲基-4-(5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫_111-吲 嗤各基)-1，3,4-0惡二〇坐-2_基)苯乙基)派咬_4-甲酸、 1- (2,6-二甲基-4-(5_(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-111_吲 嗤-3-基)-1，3,4-嗔二0坐-2-基)苯乙基)π底咬_4_甲酸、 2- (1-(2,6-二曱基-4-(5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1Η- 吲嗤_3_基)-1，3,4-嗔二。坐-；2-基)苯乙基)〇底咬本基）乙酸、 1-(2-(三氟曱基)-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯乙基)哌啶_4-曱酸、 1- (2-(三氟甲基)-4-(5-(1，6,6_ 三甲基_4,5,6,7_ 四氫-1Η-吲唑-3-基)-1，3,4-噻二唑-2-基)苯乙基)派啶-4-甲酸、 2- (1-(2-(三氟甲基）-4-(5-(1,6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑_3_基)-1，3,4-噻二唑-2-基）苯乙基）哌啶-4-基）乙 酸、 2-(5-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-σ引0坐-3-基)-1，2,4-噁二唑-3·基)-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基）乙胺、 5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氳-1H- 0弓丨嗤-3-O 基)-3·(1Η-σ比11 各並[2,3-b]n比唆-5-基)-1，2,4-喔二嗤、 2- (5-(5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-1Η-吼咯並[2,3-b]吼啶-1-基）乙胺、 3- (1Η_吲唑-5-基)-5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 嗤-3-基)-1，2,4-噁二唑、 5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-3-(1Η-吲哚-4-基)-1，2,4-噁二唑、 3-(1Η-0 引π朵-4-基)-5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氮_1只-口弓丨 47 201024287 唑-3-基)-1,2,4-噁二唑、 5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-3_(1Η-吲哚-5-基)_1，2,4-噁二唑、 3-(1Η-苯並[d]咪唑-5-基）-5-(1-乙基-6,6-二曱基 -4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑、 2-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基·4,5,6,7_ 四氫-1H-吲唑_3_ 基)-1,2,4-°惡二峻-3-基)-11^-°引111朵-1-基）乙酸、 2- (5-(5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1Η- σ引嗅-3- 基)_1，2,4-噁二唑-3-基)-1Η-吲哚-1-基）乙酸、 © 3- (4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氮 基)-1，2,4_噁二唑-3-基)-1Η-吲哚-1-基)丙酸、 2- (5-(5-(1-乙基-6,6-* — 曱基-4,5,6,7-四氮-1Η-σ弓丨嗤-3· 基)-1,2,4-°惡二ϋ坐-3-基)-1Η-σ引σ朵-1-基)乙酸、 3- (5-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-ΙΗ-α弓卜坐_3_ 基)-1，2,4-嗔二β坐-3-基)-111-11引鳴-1-基)丙酸、 2-(1-(2-(三氟曱基）-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唾基)-1，3,4_°惡二嗤-；2-基）苯乙基）旅唆冰基）乙 酸、 2-(2-(三氟曱基)-4-(5-(1，6,6_三曱基_4,5,6,7-四氫_ιη_ σ引唾各基)-1，3,4_嗔二唾_2_基)苯乙基胺基）乙酸、 1-(2-(三氟曱基)-4-(5-(1，6,6-三甲基_4,5,6,7-四氫-1Η- °弓丨嗤_3_基)-1，3,4-嗔二唑基)苯乙基)氮雜環丁烷_3_甲酸、 1_(2-(三氟甲基)-4-(3-(1，6,6-三甲基·4,5,6,7-四氫-1H- 0引0坐_3_基)-1，2,4·°惡二唾_5·基)苯乙基)π辰咬_4_甲酸、 48 201024287 2-(1-(2-(三氟曱基）_4-(3-(l，6,6-三甲基_4,5,6,7-四氫 -1H-+坐_3_基)-1，2,4-喔二唑彳基）笨乙基）旅啶_4_基）乙 酸、 3-(3-(二氟甲基)-4-(5-(1，6,6-三甲基_4,5,6,7-四氫-1H- 吲唑_3_基)-1，2,4-噪二嗅基)苯基)丙酸、 3- (4-(5-(1-乙基-6,6·二甲基·4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3- 基)-1，2,4_0惡一峻-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酸以及 ⑩ 3-(2-(三氟曱基)-4-(5_(1，6,6-三甲基_4,5,6,7-四氳-1Η- 吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙酸， 或其醫藥學上可接受之鹽或Ν氧化物。 備受關注的是： 4- (5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氳-1Η-吲嗤-3-基)-1，2,4-π惡二°坐_3·基)苯續酿胺、 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲嗤 _3_ 基)-1，2,4_噁二唑-3-基)·2,6-二甲基苯基)丙酸、 3- (4-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7_四氳-1Η-σ引嗤 ❿ 基)·1，2,4-Β惡二峻-3-基)苯基)旅嗪-1-基)丙酸、 4- (5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7_ 四氫·1Η- °弓丨嗤-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯曱醯胺、 1- (4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基·4,5,6,7-四氫-1Η-0弓丨嗤-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯曱基)氮雜環丁烷_3_曱酸、 2- (4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-111-〇弓丨〇圭-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基）乙醯胺、 3- (4-(5-(1-乙基-6,6·二曱基·4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3- 49 201024287 基)-l，2,4_e惡一嗤-3·基)_2,6_二甲基苯基)丙酿按、 4_(5_(1-苯曱基-6,6-二曱基_4,5,6,7四氫 基)-l，2,4-噁二唑-3-基)苯曱醯胺、 — 4- (5-(1_第二丁基-6,6-二甲基_4,5,6,7，tiHH3«_ 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯曱醯胺、 一 3- 乙基-5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫_1如引唾 -3_基)-1，2,4-σ惡二0坐各基)_6_曱基η比咬-2-醇、 5- (5-(1-乙基-6,6-二甲基 _4,5,6,7_ 四氫-1Η-吲唑-3- 基)-1，2,4-β惡二嗤-3-基)-3-曱基η比咬_2·醇、 〇 4- (5-(1-乙基-6,6-二曱基 _4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-曱基苯甲醯胺、 5- (1-乙基-6,6-二曱基 _4,5,6,7-四氫 _1H-吲唑-3-基)-3-(3-曱基°比咬-4-基)-1，2,4_°惡二嗤、 4- (5-(6,6-二曱基-l-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯曱醯胺、 2- (4-(5-(1-乙基·6,6-二曱基_4,5,6,7-四氩-1H-吲唑-3- 基)·1，2,4·噁二唑-3-基)·2,6-二甲基苯基）乙胺、 ❹ 3- (4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基_4,5,6,7_ 四氫-1Η-吲唑-3-基)-1，2,4·鳴二0坐_3_基)·3-甲基苯基)丙酸、 5- (5-(1-乙基-6,6-二甲基·4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3-基)-1,2,4_ρ惡二唾_3_基)-6_甲基π比咬_2醇、 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫-lH-吲唑-3-基)-l，2,4-^I惡二唑-3-基)-3-甲基苯基)丙醯胺、 2-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7_ 四氫-1H-吲唑-3- 50 201024287 基)-1,2,4-β惡二嗤-3-基)-3-甲基苯基）乙胺、 3-(4-(5-(1-乙基·6,6-一 曱基-4,5,6,7-四氫-111-0引嗤-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2,6·二曱基苯基)丙小胺、 5- (5-(6,6-二甲基-1-(2,2,2_三氟乙基)-4,5,6,7·四氩-1Η-°引峻-3-基)-l，2,4_fl惡二吐-3-基)-3-乙基—6-曱基吼咬_2_醇、 6- (5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H_ 吲吐-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)·1，2,3,4-四氮蔡 _2_胺、 3-(2,6-二甲基-4-(5-(1，6,6-三甲基_4,5,6,7-四氫-1Η-吲 嗤-3-基)-l，2,4-ff惡二°坐-3-基)苯基)丙醯胺、 3-(4_(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫苯並⑷異噁唑·3-基)-1，2,4-°惡二°坐-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙醢胺、 2- (6-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫_1H-口引嗤-3-基)-1,2,4-噁二唑_3_基)-1，2,3,4-四氫萘基胺基）乙酸、 3- (2,6·二曱基-4-(5-(l，6,6-三甲基·4,5,6,7-四氫-111_吲 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙小胺、 3-(4-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫苯並间異0惡唾_3_ © 基)-1，2,4-σ惡二峻-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙_1_胺、 2-(2,6-二甲基-4-(5-(1，6,6-三甲基 _4,5,6,7-四氫-1Η-口引 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基）乙胺、 2-(4-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7_ 四氫苯並[d]異喔唑 _3_ 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二曱基苯基)乙胺、 2-(二甲基-4,5,6,7-四氳苯並[d]異噪唾-3-基)_1,2,4_〇惡 二唑-3-基)-2,6-二甲基苯乙基胺基）乙酸、 2-(3-(4-(5_(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫苯並问異。惡唑_3_ 51 201024287 基)-1，2,4·嚼二唑_3_基)_2,6_二甲基笨基)丙胺基)乙酸、 3-(二甲基-4,5,6,7-四氫笨並[(1]異噁唑冬基)_1，2,4_噁 二咬-3-基)-2,6-二曱基苯乙基胺基)丙酸、 5-(5-(1-(環丙基曱基)_6,6-二曱基_4,5,6,7-四氫-1H-吲 嗤-3-基)-1，2,4·嗔一啥_3_基)·3-乙基_6_曱基π比咬_2(ih)_酮、 3-(2,6-二曱基-4-(5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唆-3_基)-1，2,4-σ惡二β坐-3-基)苯基)丙_1，2_二醇、 Ν-(2,6-二曱基-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲 唑-3-基)-1，2,4·喔二唑-3-基)苯乙基)_2,2,2·三I乙胺、 2-(2,6-二曱基-4-(5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯乙基胺基）乙醇、 2- (2,6-二曱基-4-(5-(l，6,6-三甲基·4,5,6,7-四氫-1H-D 引 嗤-3-基)-1，2,4-β惡二°坐-3-基)苯乙基胺基）乙酸、 1-(2,6-二甲基-4-(5·(1，6,6·三曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-0 引 嗤-3-基)-1,2,4^惡二°坐_3_基)苯乙基)氮雜環丁烧_3_曱酸、 N-(2-{2,6-二甲基-4-[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H_ 0引嗤_3·基)-1，2,4_α惡二嗤-3-基]苯基}乙基)_2_甲基丙_2·胺、 3- {4-[3·(1-乙基-6,6-二曱基_4,5,6,7·四氫弓卜坐-3-基)-1，2,4_噁二唑-5-基]-3-甲基苯基}丙酸、 [2-(4-{5-[6,6-二曱基-1-(0比咬-3-基曱基)-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-3-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2,6·二甲基苯基）乙基] 胺、 Ν_({4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-lH-吲唆-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基]-3-甲基苯基}磺醢基)_β_丙胺酸、 201024287 2-{4-[5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-11^-〇引嗤-3- 基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,6-二曱基苯基}乙醯胺、 (2-{3-乙基-5-[5-(l-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7:四氫-1H-σ弓卜圭-3-基)-1，2,4_σ惡二嗤-3-基]-6-曱基β比咬J2-基}乙基)胺、 (2-{2,6-二曱基-4-[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲 唑_3_基)-I，3,4-噻二唑_2_基]苯氧基}乙基)胺、 2- {2,6-二甲基-4-[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7_ 四氫-1Η-吲 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑基]苯基}乙醇、 [1-(2-{2,6-二甲基-4-[5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫 -1Η-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)派啶_4_基] 乙酸、 N-(2-{2,6-二甲基-4-[5_(l，6,6-三甲基-4,5,6,7·四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)_L_丙胺酸、 3- {4-[5-(6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-l，2·苯並異噁唑-3-基)_l,2,4-噁二唑-3-基]2,6-二甲基苯基}丙_l，2-二醇、 5-(1-乙基-6,6-.一 曱基-4,5,6,7_ 四氮-1H- 0引嗤-3-© 基吲哚-4-基)-1，2,4-噁二唑、 1-(2·(三氟曱基;Μ-(5·(1，6,6-三甲基_4,5,6,7_四氫-1H-吲唑-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯乙基)氮雜環丁烷-3-甲酸。 通式（I)化合物可按照圖1中所示之合成流程來獲得。 圖1
53 201024287 通式（i)化合物可藉由在一鍋反應（ one pot reaction) 中使通式（II)中間物（其中X表示羥基或氯原子）與中 間物式（III)反應來製備。此反應是在溶劑（諸如二曱基 曱酸胺 （DMF ) 、N-二甲基π比洛咬酮 (N-dimethylpyrrolidone;NMP)或四氫呋喃（THF))中’
視情況在一或多種偶合劑（諸如四氟硼酸2-(lH-苯並三唑 -1-基）-1，2,3,3-四曱基 （2-(lH_benzotriazole-l-yl)-1,2,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate > TBTU )' N-(3-二曱胺基丙基）-N，-乙基-碳化二亞胺 (N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethyl-carbodiimide ； EDC)、一環己基碳化二亞胺（dicyCi〇hexyicarb〇diimide ; DCC)、1-每基苯並三唑（、 六1磷酸0(苯並三唑小基）_Ν,Ν，Νι，Ν，_四曱基 ( °-(benzotriaz〇l-l-yl)-N,N,N5,N5-tetramethyluroniium hexafluorophosphate ; HBTU )、羰基二咪唑（carb〇nyl diir^idazole; CDI)或其類似物）存在下以及視情況在鹼（諸
如二乙胺、霍氏鹼（Hiinig’s base)、氫化鈉、碳酸鉀或其 類似物）存在下進行。反應之溫度介於贼與15(rc之間 且在標準反應器中進行。 …製備式（I)化合物之替代性方法可按照兩步合成法 =订。第-步驟是藉由使式（π)中間物與—或多種如 前所述之偶合舰合，且接著在第二步射，隨後在溶 („二二苯、甲笨、笨、吡啶、DMF、二氣甲烷、乙酸 -氟乙I巾’於至溫或高溫下’視情況在諸如以下之 54 201024287 劑存在下進行環化步驟來進行：酸（例如三氟乙酸、乙酸、 鹽酸等）、驗（例如氫化鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、ί炭酸钟、三 乙胺等）、四烧基錢鹽或除水劑（諸如乙二醯氯、甲酸酐、 二乳化麟酿（P0C13)、氣化四 丁基敍（tetrabutylammonium fluoride ; TBAF )、分子 _ 等）。 在A表示硫原子之特定情況下’環化步驟中必須使用 諸如勞森試劑（Laweson Reagent) ( 2,4-雙(4-甲氧基苯 基卜:^二^工硫雜二磷雜環丁烧-以-工硫化物）*^% 之硫雜化試劑。在室溫至溶劑沸點之溫度範圍内使用諸如 甲本、二甲苯或苯之溶劑。 或者’通式（I)化合物可如圖2中所示製備。 圖2
通式UV)中間物與通式（v)中間物反應來進行。 通式（III)以及（IV)之中間物可按照圖3中 合成流程來製備。 圖3 55 201024287 Y*Ri (VI)
C---B (V) c-
A hR,
B (V) C~~~b (HI)
式（辽〇以及（IV)之中 ^ (VII)之中間物獲得，其中γ八司物可由相應式（VI)以2 或-COOR’。所述合成^2示领、-COOH、-COC 醇、吼咬）中，視情、兄4日广劑（諸如THF、甲醇、2 酸鉀、三乙胺、乙醇納)^如碳酸氫納、碳酸納、辞 點之溫度範圍下’分別使式(VI) t二中間物之羥胺或肼或其任何鹽反應來進行二丨 心σ 1月況在偶合劑（諸如四氟硼酸2_(1沁苯並三唑^ 基)-1，2,3一，3:四曱基、Ν_(3_二甲胺基丙基邱，·乙基-碳化二 亞胺、一壤己基碳化二亞胺、1-羥基苯並三唑）存在下 行。 在Α以及Β為氮且c為氧之通式（I)化合物的特货 情況下’通式（la)化合物可按照圖4中所示之合成流毛 來製備。 ^ 圖4
(IIa) (Ilia)
56 201024287 所述通式（la)化合物可藉由在溶劑（諸如DMF、NMp 或=HF)中，在一或多種偶合劑（諸如四氣硼酸2-(1Η-苯 ，三唾+基…办四甲基善仏二甲胺基丙幻界乙 基^化二亞胺、二環己基碳化二亞胺、以基苯並三也、 六氟磷酸0-(苯並三唑基) tfill -Λ. \ "一fc 2 視情況紐（諸如三乙胺、霍_、氫 化納、、兔酸鉀）存在下，於贼與15〇ΐ<
在標準反應器中，使式（Ha) 之四氫吲唉、3- 舻 酸衍生物與式(IIIa)之_亞_胺
替代合成方法可藉由首先使如先前戶斤 間物偶合，且隨後在溶劑（諸如二甲苯、 I ::基甲醯胺、二氯甲烧、乙酸、三氣乙酸/中本： 或南溫下，視叙在諸㈣τ之助_在 化 行^例如三I乙酸、乙酸、鹽酸等）、驗（例^^進 乙酉夂鈉、碳酸納、碳酸鉀、三乙胺等）、四烧基錢鹽或除水 二醯氣、？贿、三氯化磷醯、氟細丁基銨、 備。通式（叫化合物可按照圖5中所示之合成流程來製 圓5
通式（IX)中間物可藉由在驗性介質（諸如乙醇⑽鋼） 57 201024287 中，在質子性溶劑（諸如乙醇 。 點之間的溫度下，使相應式 且於20它與所述溶劑沸 二乙酯反應來製備。通式 π)之酮衍生物與乙二酸 此項技術中已知之合成方法^之鋼為市售的或可使用 通式（X)中間物可II由 中且在質子性溶劑（諸如乙醇”質。（諸如三乙胺） 點之間的溫度下，使式（Ιχ) ，於20 C與所述溶劑沸 來製備。 間物與相應肼或羥胺縮合 在鹼性條件下，在溶劑（諸如 物）中，於2(TC肖8(rc之間的^ 酵或挪或其 風氣化鈉或氫氧化鐘水溶液）^ 使用驗（諸如 與啊之間的溫度下，使用萨„性條件下，於2(TC 如水或乙醇或其混合物），二=^Ηα)以及溶劑（諸 到式（Ila)之酸中間物。 工）之乙酯衍生物，得 製備 通式（陶中間物可按照圖6令所示之合成流程來 圖6 x~~Ri (XI) h2n (ΧΠ) © 二ΐ(:如THF、甲醇或乙醇)二 ^ (ΧΙΟ 不為市售的，則其可由相應式式(=== 58 201024287 恤基)’雜由在高沸點溶劑(諸如n-甲基甲醢胺或二甲刺中，於_吖 或者，氰;可==$氰化_反應來獲得。 應m催化劑（諸如肆(三苯基膦)娜)）—起使用。 iRi表：下式基團之特定情況下，
' :rc4_(CH2)2CO〇r，，式（mb)中間物可按照圖 7中所示之合成路徑來獲得。 圖7
已知或可根據已知程序製備之相應前驅體（XIII)(其 中X表示三氟甲磺酸酯基、溴基或碘基）與丙烯酸酯之赫 克反應（Heckreaction)得到式（XIV)中間物。如上文所 述使此等中間物與羥胺反應，隨後進行催化氫化反應，得 到通式（Illb)中間物。 在 Rc 為-(CH2V4rNR，R，，基團或-(CH2)(〇_4)-CONR，R，，基 59 201024287 團之特況下，式（Id)、（Ie)以 照圖8中所示之合成η口物可按 之通式（lb)化合物獲得。 暴圏 圖8
自式（lb)化合物，相應酸衍生物可藉由在質子性溶 劑（諸如甲醇、乙醇或水）中使用鹼（氫氧化鋰或氫氧化 鈉）進行鹼性水解，或藉由在三氟乙酸、鹽酸（cl〇rhidric acid)或二噁烷/HC1中酸性水解來製備，由此得到式（Ic) 化合物。 式（Id)之醯胺衍生物可藉由在活化劑（諸如N_(3_ 二甲胺基丙基)-N’-乙基-碳化二亞胺（EDC)、二環己基碳 化二亞胺（DCC)、1-羥基苯並三唑（HOBt)、六氟填酸(苯 並三唑-1-基氧基）_參-(二甲胺基鎸 ((benzotriazol-1 -yl〇xy)-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate ; BOP)、雙-(2-侧氧基_3_喔唑咬基)_ 膦酸氯化物（bis-(2-ox〇-3-〇xazolidinyl)-phosphonic acid 201024287 chloride ; BOP-C1))存在下，在溶劑（諸如四氫咬喃、二 °惡烧、一曱基甲醯胺、二氯甲燒、乙腈）中，使式（ic) 化合物與氨、通式HNR’R”之胺或胺基酸反應來製備。 在溶劑（諸如四氫呋喃）中用硼烷二甲硫醚錯合物還 原通式（id)之一級醯胺（其中卜尺”=11)，得到相應通式 (1〇之一級胺。 此外’通式（Ie)之-級胺可藉由使用疊氮化物（諸 如疊氮化鈉、疊氮二苯基磷醯(離; DPPA：)等）’在雜介質（諸如硫酸）或祕介質（諸如 j胺）中’在溶劑（諸如甲苯、氯仿、THF等）中，或 諸如第三丁醇或苯曱醇)，，對通式(Ic) (CUrtiUS rearrangement)， 佯護之胺且)絲甲倾基（⑽或2) 通財術中所已知脫除保護基來製備。 獲得。；（）化合物可按照圖9中所示之合成路徑來
圖9
61 (XVII) 201024287 所述通式（ih)化合物可藉由在酸性介質（諸如乙酸） 中，^質子性溶劑中（諸如甲醇或乙醇）且使用還原劑（諸 如硼虱化鈉魏基喊⑽），於代至所述溶劑彿點之漆 度下’用減胺或胺級使通式（XVII)福衍生物還肩 胺化來製備。 (XVII)中間物可藉由在溶劑（諸如曱醇、乙醇、 m n乙⑹t ’視情況在水存在下’用氧 籲 =(诸如触_、過驗納、過 (Ig)之二醇來獲得。 ㈣通 通式（Ig)之二_生物可藉由在㈣（諸如甲醇、 二四氫咳喃、二规、乙_、丙酮）中，視产況 化劑(諸如四氧化餓)以及輔助 使相2丙基衍生物可藉由如圖1G中所述， 合來H 亞胺_與相應式（叫之酸縮
92—N
囷10
OH HO-ISI
Ra. Rb
,^ (IIIc) R^3 Gi (XVI)、 (諸，三;基膦;::藉乙== ，二苯亞甲基丙叫二：， 胺乙腈）中，使相應前驅體（施）（其中X表示三敦 62 201024287 甲磺酸酯基、溴基或碘基）進行標準斯迪勒反應（Stille reaction) ’以及隨後如先前所述與經胺反應來獲得。 通用式（Ii)化合物可按照圖u中所示之合成路徑來 獲得。 圖11
❹ 所述通式（Ii)化合物可藉由按照對於製備通式㈤ 化合物所述之相同合成程序，使式（xvm)之四氫十坐_3_ 2亞胺《•氫㈣亞祕飾生物與相 應式（XIX)之羧酸衍生物縮合來製備。 通式（XIX)中間物為市售的志可私M , ,Λ ρ皂的或可按照此項技術中已
知之習知合成方法來獲得。 议q 丁 U
通式（XVIII)化合物可按照圖 來製備。 12中所示之合成流程 圖12 63 201024287
❹ (XVIII) 通式（XX)中間物可由通式（π)中間物，萨 二:中’於與所述溶劑“之 /皿又下’在‘準反應器中，與偶合劑（諸如·一 土丙基)_Ν’_乙基-碳化二亞胺（EDC)) : 1韻^三伟⑽）以及观水反應來為製催備化劑 通式（χχυ中間物可由通式⑽ = 吼咬中，於(TC與2穴之間的溫 巧物’藉由 來製備。 X /、一氟化磷醢反
通式（xvm)中間物可按照對 間物所述之相同合成程序，〖備通式（Ilia) 通用式（Ij)化合物可按gg二XI)化合物製備 獲得。 13中所示之合成路徑 圖13 64 201024287
所述通式（Ij)化合物可藉由在酸性介質（諸如乙酸） 中’在質子性溶劑中（諸如甲醇或乙醇）且使用還原劑（諸 如删氫化納或氰基硼氩化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉），於 〇c至所述溶劑沸點之溫度下，用相應胺或胺基酸使通式 (XXII)之醛衍生物還原胺化來製備。可使用路易斯酸 (Lewis acid)(諸如氯化鋅）來替代所述酸性介質。 式（XXII)中間物可藉由使用雜量之氧化劑（諸如 65 201024287 四氧化鐵）以及輔助氧化劑（諸如N-甲基嗎啉-N-氧化物） 氧化裂解通式（XXIII)之烯丙基衍生物，隨後在溶劑（諸 如甲醇、乙腈、丙酮以及水）之混合物中，於0。〇至所述 混合物沸點之溫度下添加過碘酸鈉來獲得。此裂解亦可藉 由臭氧分解來執行。因此，於-78°c下將臭氧鼓泡通過通式 (XXII)化合物於溶劑（諸如二氣甲烷）中之溶液，隨後 添加還原劑（諸如三苯基膦、硫脲、辞粉或二曱基硫醚）。 接著可將共溶劑（諸如甲醇）添加至反應混合物中且於室 溫下執行反應。 0 式（XXIII)中間物可藉由使用烯丙基錫烷以及催化 劑（諸如肆(三苯基膦)_鈀(0)、乙酸鈀、氯化雙(三苯基膦） 鈀(II)或參(二笨亞甲基丙酮)·二鈀，在溶劑（諸如二曱 基甲醯胺、乙腈）中，使相應前驅體（XXIV)(其中X表 不二氟曱磺酸酯基、溴基或碘基）進行標準斯迪勒反應， 以及隨後如先前所述與羥胺反應來獲得。 ，者，通式（XXIII)化合物可由通式（xxv)化合 物，藉由在鹼性或酸性介質中水解來製備。通式（xxv) 化合物可由通式（XXVI)化合物，藉由在把催化劑（諸如〇 =酸師I))以及膦（諸如三苯基膦）存在τ，與乙氧基乙 ^=及硼烧反應來獲得。所述反應可在鹼（諸如氫氧化納） =、下且在溶劑（諸如四氫呋喃、二噁烷或1)_^ 至溫至溶劑沸點下執行。 通式2㈣可藉纟若干種#纽程序，由 工 ）之笨酚獲得。在X為三氟曱磺酸酯基之情 66 201024287 況下’所述反麟诚帛三氣料攸 =或队苯基三氟甲俩胺）來執行。在祕= 定情況下，反應可藉由使用Pon :虱^吴之特 驗舰3來執行。 Cl3、P〇C_或 #通tXXVI)化合物可藉由使用Bm叫或bf3 =二甲_烧作為去甲基化劑，在溶劑（諸如二氣甲烧 ==一化合物去甲基化來製 進仃去甲基化來製備。 〃 w 、最後’通式（XXVII)化合物可根據圖i以及2 於通式（I)化合物所述之通用程序來製備。 通式（Ik)化合物可如圖14中所示來庐 圖14
所述式（Ik)化合物可藉由在鹼性介質（諸如氫化鈉） 中，在溶劑（諸如THF或DMF)中，於〇。〇至15〇它之溫 度下’使通式（XXVI)化合物與相應烷基化劑反應來獲得。 或者’可使用光延偶合程序（Mitsunobu coupling procedure) (Mitsunobu，0.，Synthesis 1 (1981))，使（χχνι)之酚系官 旎基與合適之醇衍生物偶合。較佳偶合條件包含在合適之 67 201024287 溶劑（諸如四氮呋喃或二氯甲烷） 如偶氮二·二乙料u =及^亂二縣試劑（諸 ，(偶氮二羰基)二哌咭、由，估 用三烧基膦或三芳基膦(諸如三正丁基 ^二使 A為羧基或胺基之通式（1 } 一本基膦）。 所示來獲得。 'Um)化合物亦可如圖15中
^χχ> 、 (V Φ Γ;應ίΓνιΙΙ)'__ (其中x為下諸 仏===如_基:、= 使用微波作為替代熱;。通基化。可 以及2中料之翻程縣獲得(：°化合物料根據圖1 化合特定情況下，通式⑻ 囷16 68 201024287
NC—— (Via) ^容劑（諸如乙醇）中，在分子筛以及驗（諸如三乙 ❹ 胺）存在下，於室溫至溶劑海點之溫度下，使通式（IVa) 化合物與通式（XXIX)之醯亞胺乙g旨縮合。通式（χχιχ) 化合物可由通式（VIa)之腈衍生物，藉由在乙醇中在酸性 (HC1)催化下反應來獲得。 起始化合物為市售的或可按照此項技術中已知之習 知合成方法來獲得。 視Ri以及殘基Ra至Rd中存在之官能基的性質而定， 此等官能基可能需要暫時保護。適當保護基為此項技術所 ❹ 已知且包含例如保護酸之第三丁基或乙基或曱基、保護胺 之第二丁氧幾基（B0C)等。此等保護基可根據標準方法 來使用（例如 T.W. Greene，P. G. M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,第 3 版，Wiley New York，1991 )。 【實施方式】 本發明之化合物的合成是藉由以下實例（1至203X包 含製備實例（1至349))來說明，所述實例不以任何方式 限制本發明之範疇。 69 201024287
在Varian汞200光譜儀上記錄4核磁共振光譜（lH
Nuclear Magnetic Resonance Spectra) 〇 在使用 esi 電離之
Micromass ZMD質譜儀上記錄低解析度質譜（L〇w Resolution Mass Spectra) (m/z)。使用對於方法 A 以及 B 裝備有對稱性C18 (2.1x50毫米’ 3.5微米）管柱以及對於 方法C裝備有對稱性C18 (2.1x100毫米，35微米）管柱 的Waters 2690系統獲得層析分離物。移動相為甲酸（〇4 毫升）、氣水（〇·1毫升）、曱醇（500毫升）以及乙腈（5〇〇 毫升）（Β)’以及曱酸（〇·46毫升）、氨水（〇115毫升） 以及水（1000毫升）（Α)，梯度在以下表格中針對各所用 方法而規定。兩次注射之間的重新平衡時間為丨分鐘。流 速對於方法Α為0.8毫升/分鐘且對於β、c以及D為 毫升/分鐘。注射體積對於方法A、B以及D為5微升且對 於方法C為3微升。在210 nM下收集二極體陣列層析圖。
通用純化方法： 將固體溶解於DMSO/MeOH中，注入Bi〇tage C18二 氧化矽管柱（40M、25M或25S，根據粗物質量）中且在 來自Bi〇tage之SP1®自動純化系統上溶離。所用梯度為 Η》/乙腈/MeOH (1:1)(兩相皆有 〇1% v/v hc〇〇nh4)， 201024287 自 〇%至 1〇〇〇/0乙腈/MeOH (1:1)，8〇 管 溶離份且職壓下蒸發或綠錢飾。。收集適當 il·用合成方法： 通用方法1: 將相應苯甲腈（39.2毫莫耳）之甲醇f 經胺鹽酸鹽（Μ公克，78.4毫莫耳）以及科）溶液、 公克，156·8毫莫耳）之混合物於抑下^氧納（額
渡所述混合物且賴液紐至乾，剌 ^小# °過 題化合物（75姻％產率）。 】呈白色固體狀之標 通用方法2 : 將相應酸衍生物（1.13毫莫耳）、EDc (113毫莫耳） 以及HOBt (U3亳莫耳）於DMF (5亳升）中之混合物 於室溫下鮮1〇分鐘。接著添加相絲？酿亞胺酿胺 (1，13毫莫耳）且於140°C下攪拌混合物4小時。將反應混 合物傾倒於鹼性冰/水上且過濾所形成之固體並用^洗 滌，在真空烘箱中乾燥，得到呈白色固體狀之所需化合物 (產率=10-90%)。 通用方法3 : 分別向相應甲酯或乙酯（0.67毫莫耳）於甲醇或乙醇 (3毫升）中之混合物中添加2 MNaOH水溶液（12毫莫耳） 且於90 C下授拌反應混合物隔夜。蒸發有機溶劑，添加水 且用乙醚萃取混合物。將水層之pH值調整至5-6且過遽 所形成之固體並在真空烘箱中乾燥。獲得呈白色固體狀之 所需化合物（60-95%產率）。 71 201024287 通用方法4 : 將相應第三丁酯（0.56毫莫耳）於4MHC1之二噪烧 溶液（3.5毫升）中之混合物於室溫下攪拌隔夜。蒸發溶 劑且用—異丙謎洗滌所得固體兩次。在真空煤箱中乾燥所 述固體’得到（70-95%產率）所需化合物。 ' 通用方法5 : 將相應酸（0.46毫莫耳）、EDC ( 133毫克，〇 69毫莫 耳）、HOBt ( 94毫克，_毫莫耳）以及32%氨水溶液⑻ 微升’ 0.69毫莫耳）於DMF (6.5毫升）巾之混合物於室 溫下授拌隔夜。接著添加乙酸乙酯以及水且分離有機層， 用4乂 NaHC〇3、水以及鹽水洗膝並乾燥，得到呈白色固體 狀之標題化合物（5-77%產率）。 通用方法6 : 將相應酸触物（G.77毫莫耳）、DppA (189 0.88毫莫耳）以及三乙胺⑵5微升，〇 51毫莫耳）於第 :巧(4毫升）中之混合物於10(TC下攪拌隔夜。添加乙 ^乙酉日且用4% NaHC〇3以及鹽水洗務有機層，乾燥並遭 ^將殘餘物再溶解於4 M HC1之二铖溶液（1〇毫升） 二Si:?拌混合物隔夜。濃縮反應混合物且根據通 用純化方法來純化殘餘物。將所得固體再溶解於4 mHd 溶液中且於室溫下授拌2小時。接著 結晶。獲得呈㈣鹽形式之標題化合物 通用方法7 : 201024287 向相應醯胺（75毫克，0.18毫莫耳）之四氫呋喃 毫升）溶液中逐滴添加BH3.SMe2(107微升，0.21毫莫耳）。 於65C下擾拌反應混合物隔夜。濃縮溶劑且添加乙酸乙 酯。用4% NaHC〇3以及鹽水洗滌有機層，乾燥且濃縮。 根據通用純化方法來純化殘餘物。將所得固體再溶解於5 N HC1之二噁烷溶液中且於室溫下攪拌2小時。接著濃 e φ 溶劑且使產物在乙醚中結晶。獲得呈鹽酸鹽形式之/各 合物（20-65%產率）。 不喊化 通用方法8: 向相祕（200毫克，0.46毫莫耳）之甲 溶液中添加相應胺（44微升，0.55毫箪 冤开） 微升，4.14毫莫耳）且於室、乙酸（236 尾夫吁」且尽至〆皿下攪拌3〇
NaBH3CN(l5毫克，〇.23毫莫） 刀里接者添加 以及鹽水祕，城乾燥， 7用水 化方法來純化所得粗物質，得;二。艮據通用純 率）。 彳需化σ物（25-85%產 製備實例 製備1 ⑹-Ν’_經基-4侧基)苯甲酿亞鞍酿胺 73 201024287
OH
I
r^S 按照通用方法1，由4-(羥曱基)苯曱腈獲得（100%產 率）。 LRMS: m/z 167 (M+l)+ 滯留時間：0.68分鐘（方法B) 製備2 (E)-N’-羥基-4-胺磺醯基苯甲醯亞胺醯胺
按照通用方法1，由4-氰基苯磺醯胺獲得（100%產 率）。 LRMS: m/z 216 (M+l)+ 滯留時間：0.70分鐘（方法B) !H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 5.9 (s, 2 H) 7.8 (s，4 H)。 製備3 3-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)丙酸乙酯 201024287 於氮氣氛圍下向4·(料-1-基)笨甲腈 毫莫耳）<無水乙腈（㈣升）溶液中依序添加t_3 (0.2公克，0.32毫莫耳）以及丙埽酸乙酉旨（3 49毫升：‘ 宅莫耳）。於室溫下麟反應混合物隔夜。澹除催化劑且濃 &遽液並進行層析’得到固體標題化合物（86%產率）。 LRMS: m/z288 (M+l)+ 滯留時間：3.60分鐘（方法B)
4 NMR (200 MHz,氯仿-D) δ ppm 1.3 (t, j=7 2 Hz 3 H) 2.6 (m, 6 H) 2.8 (t, J=1.0 Hz, 2 H) 33 (m> 4 H) 4 2 (q >7.0 Hz，2 H) 6.8 (d, *7=8.6 Hz，2 H) 7.5 (d，J=8.6 Hz，2 H) ’ 製備4 ’ (Z)-3-(4-(4-(N，-羥基甲脒基)苯基)哌嗪小基)丙酸乙醋
ΝΗ2 ❹ 按照通用方法1，由製備物3獲得（37%產率）。 LRMS: m/z 321 (M+l)+ 滞留時間：0.58分鐘（方法Β) !H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.2 (t, j=7 2 Hz 3 H) 2.5 (m, 8 H) 2.6 (t, J=6A Hz, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4.1 (q J=7.3 Hz，2 H) 5.6 (s，2 H) 6.9 (d，J=9.0 Hz，2 H) 7 5 (d */=9.0 Hz，2 H) 8.3 (s，1 H)。 製備5 三氟甲磺睃4-氰基-2,6-二曱基苯酯 75 201024287
向4-羥基-3,5-二甲基苯甲腈（5.1〇公克，34以+ 耳）之DCM( 100毫升）懸浮液中添加_ 52.02臺草耳1。向所得滚洛由、、各丄
52.02毫莫耳）。向所得溶液中添加 -N-(二氣甲確酿基）甲橫酿胺（14.9公^ 於至咖下授拌混合物隔夜。添加更多DCM且接著用〇 =ΟΗ、水以及鹽水洗滌。經硫魏乾财機層 ^ N Q 侍到11.8公克呈固體狀之所需化合物（產率=1〇〇。/\ ， LRMS:無信號 ° ° 坪留時間：6.90分鐘（方法b )製傷6 氓^3、4'氰基_2,6_二曱基苯基)丙烯酸甲酯
於氮氣氛圍下向製備物5 (6.07公克，21.74亳莫 丙稀酸甲_ (5.87毫升 基)丙燒（〇.45公克，u
’ 65.18毫莫耳）、1，3-雙-(二笨基鱗 公克’ 1.09毫莫耳）以及三乙胺（6.06毫升， 於DMF( 30亳升）中之混合物中添加乙酸 ’ 1.11毫莫耳）。於1HTC下攪拌反應混合物 76 201024287 隔夜。冷卻至室溫後，將混合物傾隹懈水上且用乙醚萃取 2次。用水以及财紐合併之有機層， 浪縮。獲得的棕色油狀物（68%產 、、瓜祕乾鹿且 LRMS:無信號 ；為所需化合物。 滯留時間：6.13分鐘（方法Β) 製備7 Ο 魯 (E)_3-(4-((Z)-N’_經基甲脒基)_2 甲酯 j’6&甲基苯基)丙烯酸
按照通用方法1 ’由(E)-3-(4-氦其〇 烯酸甲酯獲得（75%產率）。 土，6、二甲基苯基)丙 LRMS: m/z 249 (M+l)+ 冰留時間.3.88分鐘（方法b) 製備8 .二_基)丙酸甲輯 一將製備物7 ( 1.1公克，4.43亳莫在、 卺升）中且添加乙酸銅（0.55公古' /各解於甲醇（35 A克，6.7〇毫莫耳)。最後， 77 201024287 添加氯倾（G.16公克，_毫莫耳）且於15 ；^平 下使混合物氫化5小時。濾、除催化劑且濃織液。 t再溶解於DCM巾朋水_。經硫_錢有機層且 浪縮’得到的錄物⑻％麵）為所需化合物。 LRMS: m/z251 (M+l)+ 滯留時間：3.64分鐘（方法b ) 製備9
LRMS: m/z 258 (M+l)+
滯留時間：7.18分鐘（方法b 製備10 (Ε)·3_(4-((Ε)界甲脎基)私二甲基苯基)丙稀酸 第三丁酯
按照通用方法1，由製備物9獲得（76%) LRMS: m/z 291 (M+l)+ 78 201024287 甲基苯基）丙酸第三 (E)-3-(4-(N，-羥基曱脒基)_2‘二 丁酯 ，— 滯留日間：4.89分鐘（方法b ) 製備11
按知對於製備8所述之實驗程序 (77% )。 LRMS: m/z 293 (M+l)+ 滯留時間：4.66分鐘（方法B) 製備12
，由製備物10獲得 甲基-2-側氧基環己基侧氧基乙酸乙醋
m向(獨毫升）中緩慢添加納（8.47公克，0.37 二添加3,3:二甲基環已_(15.5公克，〇.12莫耳) ^ ' G毫升）溶液且於室溫下祕混合物15分鐘。 ^ ’添加乙二酸二乙醋（16.65毫升，G12莫耳）之乙 醇（10G亳升）溶液且於室溫下挽拌混♦物隔夜。濃縮溶 劑且將粗物質再溶解於水以及二氯甲烧中。添加5 N HC1 浴液直至pH值呈酸性且分離各層。用更多DCM萃取水層 且用鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。獲得 79 201024287 3有所需化合物以及呈酸式之所需化合物的油狀物（19.16 公克）。混合物不經進一步純化即可用於下一反應。產率 =69%。 LRMS: m/z 227 (M+l)+ 滞留時間：6.50分鐘（方法b ) 製備13
基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
向乙肼之乙二酸鹽（17.8公克’0.12莫耳）之乙醇（200 毫升）懸浮液中添加三乙胺（18毫升，〇13莫耳）。獲得 溶液且傾倒於製備物12之粗產物的乙醇溶液（3〇〇毫升） 上。於至溫下攪拌反應混合物4小時且接著濃縮溶劑。將 T物再轉於乙酸乙g旨/水巾且分離各層。用更多乙酸乙 酉Γ萃取水層且用鹽水洗條合併之有機層，纟域酸鈉乾燥且 濃縮。獲得含麵需化合物與呈酸紅所需化合物之混合
物的油狀物（2G.5公克）。混合物不經進〜步純化即可用 於下一反應。產率=82%。 LRMS: m/z 251 (M+l)+ 滯留時間：6.59分鐘（方法B) 製備14
1-^基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑_3_甲酸 80 201024287 按照通用方法3，由製備物13獲得（86%產率）。 LRMS: m/z 223 (M+l)+ 滯留時間：5.66分鐘（方法B) lR NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm L0 (s, 6 H) 1.2 (t, J=7.2 Hz, 2 H) 1.4 (t，《7=6.2 Hz, 2 H) 2.3 (s, 2 H) 2.6 (t, J=6.2 Hz，2 H) 4.0 (q, J=7.0 Hz，2 H)。 製備15 6,6-二甲基-4,5,6,7-四風-2Η·α弓丨峻_3-甲酸乙醋
按照對於製備13所述之實驗程序，由製備物12以及 水合肼獲得（90%產率）。 LRMS: m/z 223 (M+l)+ 滯留時間：6.13分鐘（方法B) 製備16 6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-2Η-σ弓丨嗤-3-甲酸
按照通用方法3，由製備物15獲得（95%產率）。 LRMS: m/z 195 (M+l)+ 滯留時間：5.23分鐘（方法B) 製備17 1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫·1Η_吲唑-3_甲酸乙酯 81 201024287
按照對於製備13所述之實驗程序，由製備物12以及 曱肼獲得（71%產率）。 LRMS:m/z 237 (M+l)+ 滯留時間：6.39分鐘（方法B) 製備18 1，6,6-三甲基-4,5,6,7_四氫-1H-吲唑-3-甲酸
按照通用方法3，由製備物17獲得（95%產率）。 LRMS: m/z 209 (M+l)+ 滯留時間：5.35分鐘（方法B) 製備19 4-[(Z)-胺基(羥基亞胺基）曱基】苯曱酸乙酯
按照通用方法1，由4-氰基苯曱酸乙酯獲得（80%產 率）。 LRMS: m/z 209 (M+l)+ 滯留時間：3.65分鐘（方法B) NMR (300 MHz, DMSO-^) δ ppm 1.37 (t, J=7.00 Hz, 3 H) 4.36 (q, 7=6.96 Hz, 2 H) 5.99 (s, 2 H) 7.86 (d, 2 H) 82 201024287 7.99 (d, 7=8.51 Hz, 2 H) 9.95 (s, 1 H) 製備20 4-[5-(l-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 _3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基】苯甲酸乙酯
按照通用方法2，由製備物19以及製備物14獲得 0 (45%產率)。 LRMS: m/z 395 (M+l)+ 滯留時間：7.85分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氯仿δ ppm 1.07 (s, 6 Η) 1.44 (m, 6 Η) 1.63 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 2.42 (s, 2 H) 2.91 (t, J=6.18 Hz, 2 H) 4.17 (t, J=7.14 Hz, 2 H) 4.40 (m, 2 H) 8.16 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 8.27 (m, 2 H) 製備21 G 4-{4-[5-(l-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲峻-3_ 基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}哌嗪小甲酸第三丁酯
按照通用方法2,由製備物22以及製備物14獲得（5% 產率）。 LRMS: m/z 507 (M+l)+ 83 201024287 滯留時間：7.88分鐘（方法B) b NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 1·〇7 (s，6H)， 1.44-1.47 (t，3H)，1.49 (s, 9H)，1.61-1.66 (m, 2H), 2.40 (s， 2H), 2.88-2.92 (m, 2H)，3.58-3.62 (m，4H)，3.26-3.29 (m，4H) 4.14-4.21 (q, 2H)，6.95-6.98 (d, 2H), 8.09_8·12 (m，2H)。 ’ 製備22 4-{4-[(Z)-胺基(羥基亞胺基）甲基]苯基}哌嗪甲酸$ 三丁酯
按照通用方法1，由製備物23獲得（73%產率）。 LRMS: m/z321 (M+l)+ 滯留時間：4.23分鐘（方法B) !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 1.50 (s, 9H), 3.11-3.27 (m, 4H), 3.52-3.64 (m, 4H), 4.76-4.82 (m, 2H), 6.89-6.92 (m，2H)，7.52-7.55 (m，2H)。 製備23 4-(4-氰基苯基)哌嗪-l_曱酸第三丁酯
將4-(派嗪-1-基)苯甲腈（〇.7公克，3.74毫莫耳）溶 解於二噁烷/水（15毫升/7毫升）之混合物中’接著添加1 NNaOH溶液（5.2毫升）且最後添加b〇C20 ( 0.82公克， 201024287 3.78毫莫耳）。於室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮溶 劑且將殘餘物再溶解於水中並藉由添加2 N HC1將pH值 調整至7。用氯仿萃取水層且用鹽水洗滌有機層，經硫酸 鎮乾燥且於減壓下蒸發，得到1公克呈白色固體狀之所需 化合物（產率=93%)。 LRMS: m/z288 (M+l)+ 滯留時間：6.33分鐘（方法b) ❹ lH NMR (3〇〇 MHz，CDC13) δ ppm: 1.49 (s，9H), 3·33-3.35 (m, 2H), 3.57-3.59 (m, 2H), 6.84-6.87 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 2H)。 製備24 {4-[5-(l-乙基 〇 二甲基-4,5,6,7·四氫 _1H吲唑·3_ 基鳴一峻_3_基]苯基}乙酸乙醋。
按照通用方法2，由製備物25以及製備物14獲得 (40%產率）。 LRMS: m/z 409 (M+l)+ 滯留時間：7.60分鐘（方法b) NMR (300 MHz,氯仿4 δ ppm 1.08 (s，6 Η) 1.25 (m, 3 Η) 1.45 (m, 3 Η) 1.6 (m, 2 Η) 2.41 (s, 2 Η) 2.91 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 3.67 (m, 2 H) 4.13 - 4.24 (m, 4 H) 7.42 (d, ^/=8.24 Hz, 2 H) 8.19 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 85 201024287 製備25 {4-[(Z)-胺基(輕基亞胺基）甲基]笨基}乙酸乙酯
按照通用方法1，由製備物26獲得（95%產率）。 LRMS: m/z 223 (M+l)+ 滯留時間：3.82分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氣仿δ ppm 1.26 (t，3 H) 3 64 (s 2 H) 4.16 (q, 2 H) 4.90 (s, 2 H) 7.33 (d, J=8.51 Hz, 2 H) 7.60 (m, 2 H) 製備26 (4-氰基苯基）乙酸乙酯
將2-(4-氰基苯基）乙酸（1公克，6.21毫莫耳）溶解於 1.25 MHC1之乙醇溶液（11毫升）中且將混合物加熱至回 流歷時3小時。冷卻至室溫後，濾出所形成之固體且在真 ❹ 空烘箱中乾燥。產率=89%。 LRMS:m/z 207 (M+17)+ 滯留時間：5.33分鐘（方法B) b NMR (300 MHz，氣仿δ ppm 1.26 (t，3 Η) 3.64 (s， 2 Η) 4.16 (q, 2 Η) 4.90 (s, 2 Η) 7.33 (d, /=8.51 Hz, 2 H) 7.60 (m, 2 H) 製備27 86 201024287 甲基-4，S，6,7-四氫-1H-吲唑-3_ 乙基-6,6-二甲』 基)-l，2,4-噁二唑_3•基】笨曱搭
於氣氣、-
基乙胺U4G毫升，25.3毫莫耳）且於 _ 見拌混合物1小時並於室溫下攪拌隔夜。移除溶劑 且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用4% NaHc〇3溶液洗 滌。乾燥有機層，於真空中移除溶劑且根據通用純化方法 來純化粗物質，得到呈固體狀之標題化合物（產率=98%)。 LRMS: m/z351 (M+l)+ 滯留時間：7.45分鐘（方法B) 製備28 {4-[S-(l_ 乙基-6,6·二甲基·4,5,6,7_ 四氫-1H_ 〇弓丨唾 j 基)-l，2,4-噁二唑_3_基】苯基}甲醇
87 201024287 按照通用方法2,由製備物1以及製備物14獲得（63% 產率）。 LRMS: m/z 353 (M+l)+ 滯留時間·· 7.67分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氯仿-ύ〇 δ ppm 1.08 (s, 6 Η) 1.46 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.62 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 2.41 (s, 2 H) 2.92 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.19 (q, J=1 Λ2 Hz, 2 H) 4.79 (s, 2 H) 7.50 (d, /=8.52 Hz, 2 H) 8.22 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 製備29 4·({4-[5·(1·乙基-6,6·二 T 基-4,5,6,7·四氮·1Η·α弓丨嗅-3_ 基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
按照通用方法2，由製備物30以及製備物14獲得 (1〇%產率）。 LRMS:m/z 521 (M+l)+ 滯留時間：7.80分鐘（方法B) 1H NMR (300 MHz,氯仿-ί〇 δ ppm 1.07 (s，6 Η) 1.45 (m, 3 Η) 1.48 (s, 9 Η) 1.62 (m, 4 Η) 2.08 (m, 2 Η) 2.40 (s, 2 Η) 2.85 - 3.02 (m, 4 Η) 3.52 (m, 1 Η) 4.07 (m, 2 Η) 4.18 (q, /=7.42 Hz, 2 H) 6.65 (d, J=8.51 Hz, 2 H) 8.03 (d, /=8.51 Hz, 2H) 製備30 201024287 4-«4-[(z)-胺基(輕基亞胺基)甲基]笨基}胺基)呢& 甲酸第三丁酯
按照通用方法1，由製備物31獲得（79%產率）。 LRMS: m/z 335 (M+l)+
滯留時間：4.28分鐘（方法B) b NMR (300 MHz，氣仿-β〇 δ ppm 1.25 (m 9 tr、 v 9 ^ W) 1.47 (s, 9 H) 2.04 (d, J=12.64 Hz, 2 H) 2.92 (m, 2 H) 3.46 (m 3.73 (m，1 H) 4.07 (m, 2 H) 4.79 (s，2 H) 6.59 (d，^ 2 H) 7.45 (d, J=8.79 Hz, 2 H) Z， 製備31 4-[(4-氰基苯基)胺基】旅咬-1-甲酸第三丁g|
於〇°C下向4-胺基苯曱腈（0.5公克，4.23毫莫耳）γ 及4-側氧基環己烷甲酸第三丁酯（1.26公克，6.35毫莫以 於THF (5毫升）中之混合物中添加乙酸（0.5毫升] 毫莫耳）以及三乙醯氧基棚氫化鈉（1.35公克，635毫 耳）。於此溫度下攪拌混合物15分鐘且於室溫下搜掉3莫 時。添加乙酸乙酯以及5% NaHC〇3溶液且分離有機居小 89 201024287 用水、鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。濃縮溶劑且藉由管柱層 析法，用己烷/乙酸乙酯（5/1到1/1)之混合物來純化殘餘 物，得到所需化合物（產率=47% )。 LRMS: m/z 302 (M+l)+ 滯留時間：6.33分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz，氣仿-d) δ ppm 1.37 (m, 2 Η) 1.47 (s，9 Η) 2.03 (m，2 Η) 2.93 (t，J=11.95 Hz, 2 Η) 3.40 - 3.54 (m, 1 H) 4.04 - 4.13 (m, 3 H) 6.56 (d, J=9.06 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 製備32 Ν’-羥基-6-甲氧基吡啶-3-甲醯亞胺醯胺
按照通用方法1，由6-甲氧基煙鹼腈獲得（100%產 率）。 LRMS: m/z 168 (M+l)+ 滯留時間：0.65分鐘（方法B) b NMR (300 MHz，氣仿-J) δ ppm 3.94 (s, 3 Η) 6.75 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=8.93, 2.33 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=2M Hz, 1 H) 製備33 4-[5-(1·苯曱基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H·吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基]苯曱酸 201024287
按照通用方法3 ’由製備物34獲得（95%產率）。 LRMS: m/z 429 (M+l)+ 滯留時間：7.57分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氯仿δ ppm 1.00 (s，6 Η) 1.60 (s, 2 Η) 2.27 (s, 2 Η) 2.94 (s, 2 Η) 5.40 (s, 2 Η) 7.15 (d, 1 Η) 7.23 - 7.37 (m, 4 Η) 8.23 (d, J=6.98 Hz, 2 H) 8.34 (d, J=6.35 Hz, 2 H) 製備34 4_[5-(l-苯甲基_6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 _3_ 基)-l，2,4-噁二唑_3_基】苯甲酸乙酯
❹ 按照通用方法2，由製備物19以及製備物35獲得 (37%產率）。 LRMS: m/z 457 (M+l)+ 滯留時間.7.98分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氣仿·ί〇 δ ppm 1.00 (s, 6 Η) 1·43 (t， /=7.14 Hz, 3 Η) 1.60 (m, 2 Η) 2.27 (s, 2 Η) 2.93 (t, J=6A5 Hz, 2 H) 4.43 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 5.40 (s, 2 H) 7.16 (m, 2 H) 7.34 (m, 3 H) 8.17 (m, 2 H) 8.31 (m, 2 H) 製備35 201024287 1-苯甲基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-曱酸
按照通用方法3，由製備物36獲得（75%產率）。 LRMS: m/z 285 (M+l)+ 滯留時間：6.37分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氯仿-J) δ ppm 0.96 (s, 6 Η) 1.50 (t, ./=6.45 Hz, 2 Η) 2.21 (s, 2 Η) 2.78 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 5.29 (s, ® 2 H) 7.09 (d, J=6.87 Hz, 2 H) 7.29 - 7.34 (m, 3 H) 製備36 1-苯曱基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-曱酸乙
按照對於製備13所述之實驗程序，由製備物12以及 苯曱肼獲得（32%產率）。 LRMS:m/z313(M+l)+ 滯留時間：7.10分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz，氯仿-J) δ ppm 0.93 (s, 6 H) 1.39 (t, J=7.00 Hz, 3 H) 1.48 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 2.16 (s, 2 H) 2.75 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.40 (q, J=7.U Hz, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 7.05 (m, 2 H) 7.27 (m，3 H) 製備37 92 201024287 1-第三丁基〇二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
按照通用方法3，由製備物38獲得（65%產率）。 LRMS: m/z251 (M+l)+ 滯留時間：7.12分鐘（方法B) HPLC/EM 9 分鐘：tr 6.32, M+251 © iHNMRpOOMHz，氯仿-ί〇δρριη 1.02(s, 6H) 1.52(t, J=6.59 Hz, 2 H) 1.63 (s, 9 H) 2.59 (s, 2 H) 2.79 (t, J=6.45 Hz, 2H) 製備38 1-第三丁基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸 乙酯
按照對於製備13所述之實驗程序，由製備物12以及 第三丁肼獲得（24%產率）。 LRMS: m/z279 (M+l)+ 滯留時間：7.12分鐘（方法B) bNMR (300 MHz，氯仿-J) δ ppm 1·01 (s，6 Η) 1.39 (t， 7=7.14 Hz, 3 Η) 1.50 (t, J=6.59 Hz, 2 Η) 1.63 (s, 9 Η) 2.58 (s, 2 H) 2.76 (t, /=6.18 Hz, 2 H) 4.36 (m, 2 H) 製備39 93 201024287 6,6-二甲基-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1Η·吲唑-3_曱酸
按照通用方法3，由製備物40獲得（70%產率）。 LRMS: m/z271 (M+l)+ 滯留時間：6.37分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氯仿δ ppm 1.01 (s，6 Η) 1.61 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 2.49 (s, 2 H) 2.87 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 7.38 -7.53 (m，5 H) 製備40 6,6-二曱基_1·苯基-4,5,6,7·四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
按照對於製備13所述之實驗程序，由製備物12以及 苯肼獲得（15%產率）。 〇 LRMS:m/z 299 (M+l)+ 滯留時間：7.13分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氯仿-ί/) δ ppm 1.00 (s，6 Η) 1.42 (m, 3 Η) 1.60 (m, 2 Η) 2.46 (s, 2 Η) 2.84 (t, J=5.91 Hz, 2 H) 4.43 (m, 2 H) 7.34 - 7.55 (m, 5 H) 製備41 6,6·二甲基-l-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑 94 201024287 -3-甲酸
按照通用方法3，由製備物42獲得（95%產率）。 LRMS: m/z 277 (M+l)+ 滯留時間：5.92分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz，氯仿δ ppm 1.05 (s, 6 Η) 1.56 (t, /=6.45 Hz, 2 H) 2.37 (s, 2 H) 2.78 (t, J=5.91 Hz, 2 H) 4.66 (q, J=8.33 Hz, 2 H) 製備42 6,6-二曱基-1-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氳-1H-吲唑 -3-甲酸乙酯
按照對於製備13所述之實驗程序，由製備物12以及 (2,2,2-三氟乙基)肼獲得（28%產率）。 LRMS: m/z 305 (M+l)+ 滯留時間：6.72分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氯仿δ ppm 1.08 (s，6 Η) 1.32 (m, 3 Η) 1.61 (t, /=6.45 Hz, 2 H) 2.42 (s, 2 H) 2.82 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 4.18 (m, 2 H) 4.72 (q, /=8.24 Hz, 2 H) 製備43 4-[5-(1·第三丁基-6,6·二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唾-3-基)_1，2,4-噁二唑-3_基】苯甲酸 95 201024287
按照通用方法3，由製備物44獲得（100%產率）。 LRMS: m/z 395 (M+l)+ 滯留時間：7.70分鐘（方法b) 製備44 4 [5 (1 第二丁基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氮峻-3· 基)-1，2,4-嗔二唑冰基】苯甲睃乙酯
按照通用方法2，由製備物19以及製備物37獲得 (14%產率）。 LRMS: m/z 423 (M+l)+ 滯留時間：8.11分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氯仿δ ppm 1.11 (s，6 Η) 1.48 (t， 7=7.14 Hz, 3 H) 1.66 (t, 7=6.45 Hz, 2 H) 1.75 (s, 9 H) 2.71 (s, 2 H) 2.99 (t, J=6A5 Hz, 2 H) 4.47 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 8.22 (m, 2 H) 8.33 (d, 7=8.24 Hz, 2 H) 製備45 4-[5·(6,6-二曱基·1·苯基·4,5,6,7-四氮·1Η·11 弓丨嗤-3-基)-1，2,4·噁二唑-3-基]苯曱酸 201024287
按照通用方法3,由製備物46獲得⑽ LRMS：m/24i5(M+ir ) 滯留時間：7.63分鐘（方法B) 製備46
4-[5-(6,6- 一曱基小苯基·4,5,6,7四氫_ih巧丨唑 基喔二唾_3-基]苯甲酸乙醋
按照通用方法2 ’由製備物19以及製備物39獲得 (24%產率）。 LRMS: m/z 443 (M+l)+ 滯留時間：8.08分鐘（方法B) 七 NMR (300 MHz,氯仿δ ppm 1.05 (s，6 Η) 1.43 (t， /=6.45 Hz, 3 H) 1.69 (s, 2 H) 2.55 (s, 2 H) 3.01 (s, 2 H) 4.42 (m, 2 H) 7.39 - 7.61 (m, 5 H) 8.17 (d, J=7A2 Hz, 2 H) 8.30 (m, 2 H) 製備47 1-乙基-3-[3-(5-乙基-6-曱氧基-2-甲基0比唆-3· 基)_1，2,4_嗔二唾-5-基】-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫_1Η-β弓丨嗤 97 201024287
按照通用方法2，由製備物48以及製備物14獲得 (21%產率）。 LRMS: m/z 396 (M+l)+ 滯留時間：8.15分鐘（方法B) ❿ 製備48 5-乙基-N，-羥基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-甲醯亞胺醯
按照通用方法1，由製備物49獲得（32%產率）。 LRMS: m/z 210 (M+l)+ 滯留時間：4.2分鐘（方法B) 製備49. 5-乙基-6-甲氧基-2-曱基煙鹼腈
在微波爐容器中，將製備物50(2.3公克，10毫莫耳） 溶解於DMF( 30毫升）中且添加氰化鋅（1.18公克，10.05 98 201024287 毫莫耳）以及Pd(m3)4a73公克，15毫 氛圍下在Biotage引發裝置中於 、1孔 —abS_nCe)下加〇c以及正常吸光率 Λ ^ I σ物30分鐘。將混合物傾 ，於，乙酉旨/水上且用水、鹽水洗 餘且。濃縮。藉^柱層’用乙酸乙醋之己烧溶 至5/。）之混合物來純化所得之殘餘物。產率=齡。 LRMS: m/z 177 (M+l)+ ❹
滞留時間：7.12分鐘（方法b ) lHNMR(300 MHz，氯仿，咖 L18〇7.55Hz 3 Η) 2,6 (q, ,=7.60 Hz, 2 H) 2.62(, 3 Η) 3.99 (s,3H) 7.50 (s，lH) 製備50.
3-漠-5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡咬 於氮氣氛圍下向製備物51 (2.89公克，13.37毫莫耳） 以及Ag2C〇3 (4.98公克，18.05毫莫耳）於DCM (100毫 升）中之混合物中添加破曱燒（4.83毫升，77 5毫莫耳） 且於室溫下攪拌混合物隔夜。接著經矽藻土過濾反應混合 物且於減壓下濃縮，得到最終化合物（75%產率）。 LRMS：m/z 232 (M+l)+ 滯留時間：7.50分鐘（方法b) H NMR (300 MHz，氯仿§ ppm i 17 (m，3 H) 2 5〇 (m，5 Η) 3.91 (s, 3 Η) 7.44 (s，1 Η) 99 201024287 製備51.
5_溴-3-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)， 於0°C下向製備物52 (3.22公克，23 47 甲醇（85毫升）溶液中添加N•漠丁二酿 :耳）之 24.67亳莫耳）且於室溫下擾拌反應混合物隔夜。公克^ 且過濾、所得固體。部分濃縮濾液，冷卻且亦過 固體並與先前一份固體混合。產率=78%。、〉 LRMS: m/z218 (M+l)+ 滯留時間·· 6.07分鐘（方法B) NMR (300 MHz,氯仿-岣 δ ppm U9 (m，3 〇 (s, 3 Η) 2.53 (m, 2 Η) 7.32 (s, 1 Η) · 製備52 3-乙基-6-甲基吡啶-2(1Η)-酮
W/NH 於0°C下向3-乙基-6-甲基吼啶-2·胺（5公克，36 7毫 莫耳）之雜（78 t升’ 1.4莫耳）溶液中逐滴添加亞頌 酸納（2.18公克，31.6毫莫耳）之水（2〇毫升）溶液。於 室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由添加固體氫氧化钿脾 值調整至9且用乙酸乙酯萃取產物兩次。乾燥有機層且濃 縮’得到固體，使其在環己烧中再結晶，得到所需/匕合物 201024287 (產率=64%)。 LRMS: m/z 138 (M+l)+ 滯留時間：4.93分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz，氯仿-c〇 δ ppm 1.2 (m，3 Η) 2.30 (s, 3 H) 2.54 (q, «7=7.23 Hz, 2 H) 5.98 (d, J=6.87 Hz, 1 H) 7.18 (d, /=6.87 Hz, 1 H) 製備53 1-乙基-3-[3-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-1，2，‘噁二唑 -5-基]-6,6-二甲基-4,5,6,7·四氫-1H-吲唑
按照通用方法2，由製備物54以及製備物14獲得 (21%產率）。 LRMS: m/z 368 (M+l)+ 〇 滯留時間：6.63分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz，甲醇_ί/4) δ ppm 1.14 (s, 6 Η) 1.5 (m, 3 Η) 1.70 (t, J=5A9 Hz, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 2.55 (s, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 4.08 (s, 3 H) 4.25 (m, 2 H) 8.21 (s, 1 H) 8.78 (s, 1H) 製備54 Ν’-羥基-6-曱氧基-5-曱基吡啶-3-曱醯亞胺醯胺 101 201024287
按照通用方法1，由製備物55獲得（100%產率）。 LRMS: m/z 182 (M+l)+ 滯留時間：1.37分鐘（方法B) !H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.14 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 5.84 (s, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 8.25 (m, 1 H) 9.58 (s, 1 H) 製備55 ❿ 6-曱氧基-5-曱基煙鹼腈
按照對於製備49所述之實驗程序，由製備物56獲得 (57%產率）。 LRMS: m/z 149 (M+l)+ 滯留時間：3.61分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz，氣仿-ί〇 δ ppm 2.22 (s, 3 Η) 4.02 (s, 3 Η) 7.59 (s, 1 Η) 8.34 (s, 1 Η) 製備56 5-漠-2-曱氧基-3-甲基0比唆
按照對於製備50所述之實驗程序，由5-溴-3-曱基吡 啶-2(1Η)-酮獲得（83%產率）。 LRMS:無信號 102 201024287 滯留時間：7.25分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氣仿-J) δ ppm 2.17 (s, 3 Η) 3.93 (s, 3 Η) 7.48 (m, 1 Η) 8.05 (m, 1 Η) 製備57 ‘[5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲吐-3-基)_1，2,4_噁二唑-3-基]-3-曱基苯甲酸
按照通用方法3，由製備物58獲得（69%產率）。 LRMS: m/z381 (M+l)+ 滯留時間：6.19分鐘（方法B) 製備58 4-[5-(1·乙基 -6,6-二曱基· -4,5,6,7-四氮-1H- 0弓丨唾-3-基)-1，2,4-噁二唑-3·基]-3-曱基苯曱酸曱酯
按照通用方法2，由製備物59以及製備物14獲得 (23%產率）。 LRMS: m/z 395 (M+l)+ 滯留時間：7.80分鐘（方法B) 103 201024287 製備59 4-[(Z)-胺基(羥基亞胺基)曱基]-3-曱基苯曱酸曱酯
按照通用方法1，由製備物60獲得（35%產率）。 LRMS:m/z 209 (M+l)+ 滯留時間：2.98分鐘（方法B) 製備60 4-氰基-3-甲基苯甲酸曱酯
按照對於製備49所述之實驗程序，由4-溴-3-甲基苯 曱酸曱酯獲得（69%產率）。 LRMS:無信號 滯留時間：6.32分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氣仿-6〇 δ ppm 2.62 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 Η) 7.69 (d, J=7.97 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 製備61 Ν’-羥基-3-甲基吡啶-4-甲醯亞胺醯胺
按照通用方法1，由製備物62獲得（88%產率）。 201024287 LRMS: m/z 152 (M+l)+ 滯留時間：0.65分鐘（方法B) 巾 NMR (300 MHz,氣仿-c/) δ ppm 2 48 (s, 3 H) 7 33 (m, 1 Η) 8.52 (m, 2 Η) 製備62 3-甲基異煙鹼腈
© 向1曱基σ比咬1-氧化物（10.59公克，ο ι莫耳）之乙 腈（ACN) (22宅升）溶液中逐滴添加碟乙烧（m毫升， 0.22莫耳）且於室溫下攪拌混合物2小時。濾出所形成之 固體，再溶解於水中（48毫升）且升溫至55。〇。於此溫度 下，經3.5小時逐滴添加KCN ( 12.3公克，0.19莫耳）之 水（32毫升）溶液。接著於此溫度下攪拌反應混合物2小 時且於室溫下授拌隔夜。用乙瞬取所需產物，用鹽水洗 滌且濃縮。使所得固體在二異丙醚中再結晶。產率=49%。 ❹ LRMS: m/z 119 (M+l)+ 滯留時間：3.77分鐘（方法b) 製備63 {5 [6,6 一甲基小(2,2,2_二氟乙基)-4,5,6,7_四氫瓜 吲唑-3-基】-1，2,4-喔二唑_3_基}苯甲酸
按照通用方法3，由製備物Μ麟（5〇%產率）。 105 201024287 LRMS: m/z 421 (M+l)+ 滯留時間：7.22分鐘（方法B) !H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ ppm 1.01 (s, 6 H) 1.59 (s, 2 H) 2.53 (m, 2 H) 2.82 - 2.86 (m, 2 H) 5.23 - 5.33 (m, 2 H) 8.11 - 8.24 (m, 4 H) 製備64 4-{5-[6,6·二曱基-1-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H· 吲唑-3-基]_1，2,4_噁二唑-3-基}苯甲酸乙酯
按照通用方法2,由製備物19以及製備物41獲得 (31%產率）。 LRMS: m/z 449 (M+l)+ 滯留時間：7.82分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氯仿-J) δ ppm 1·09 (s，6 Η) 1.43 (t， J=1.U Hz, 3 Η) 1.66 (t, /=6.45 Hz, 2 H) 2.45 (s, 2 H) 2.94 (t, Q «7=6.45 Hz，2 H) 4.43 (q，/=7.14 Hz，2 H) 4.75 (q，J=8.24 Hz, 2 H) 8.18 (m, 2 H) 8.29 (m, 2 H) 製備65 Ν’-羥基-3-甲基吡啶-2-甲醯亞胺醯胺
按照通用方法1，由3-甲基2-氰基吡啶獲得（100%產 106 201024287 率）。 LRMS: m/z 152 (M+l)+ 滯留時間：0.72分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz，氣仿δ ppm 2.59 (s, 3 Η) 5.67 (s, 2 Η) 7.22 (dd, J=7.69, 4.94 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 8.43 - 8.47 (m, 1 H) 製備66
3-{3-[6-(苯曱氧基)-4-曱基《比啶-3-基]-1，2,4-噁二唑-5-基*}_1_乙基·_6,6-二甲基·，4,5,6,7·四氮-ΙΗ-0引唾
(57%產率）。
LRMS: m/z 444 (M+l)+ 滯留時間：8.05分鐘（方法B) 製備67
6-(苯曱氧基)-Ν’-羥基-4-曱基吡啶-3-甲醯亞胺酿胺 按照通用方法1，由製備物68獲得（20%產率）。 LRMS: m/z 258 (M+l)+ 107 201024287 滯留時間：4.23分鐘（方法B) 製備68 6-(苯曱氧基)-4-甲基煙鹼腈
按照對於製備49所述之實驗程序，由製備物69獲得 (68%產率）。 LRMS: m/z 225 (M+l)+ 滯留時間：6.50分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz，氯仿-β〇 δ ppm 2.48 (s, 3 Η) 5.42 (s, 2 Η) 6.73 (s, 1 Η) 7.33 - 7.47 (m, 5 Η) 8.42 (s, 1 Η) 製備69 2-(苯曱氧基)·5-溴-4-甲基吨啶
按照對於製備50所述之實驗程序，由5-溴-4-曱基吡 啶-2(1Η)-酮以及苯曱基溴獲得（95%產率）。 LRMS: m/z 278-280 (M+l)+ 製備70 5-(1-乙基·6,6-二甲基 _4,5,6,7_ 四氮·1Η· α弓丨嗤 基)-3-(6·曱氧基-2-甲基吨啶-3-基)-1，2,4-噁二唑 108 201024287
按照通用方法2,由製備物14以及製備物71獲得 (66%產率）。 LRMS: m/z368 (M+l)+ 滯留時間：7.78分鐘（方法B) 製備71 Ν’-羥基-6-甲氧基-2-甲基煙鹼酿亞胺醯胺
按照通用方法1，由製備物72獲得（22%產率）。 LRMS: m/z 182 (M+l)+ 滯留時間：0.67分鐘（方法B) 製備72 6-甲氧基-2-曱基煙鹼腈 η
按照對於製備49所述之實驗程序，由製備物73獲得 (68%產率）。 LRMS:無信號 滯留時間：5.08分鐘（方法Β) 製備73 109 201024287 3->臭-6_曱氧基-2-甲基0比咬^
按照對於製備50所述之實驗程序，由5-溴-6-曱基吡 啶-2-醇獲得（68%產率）。 LRMS: m/z 204 (M+l)+ 滯留時間：6.32分鐘（方法B) 製備74 Ν’-羥基-4-曱基吡啶-3-甲醯亞胺醯胺
ΗΟ』 按照通用方法1，由製備物4-曱基煙鹼腈獲得（33% 產率）。 LRMS: m/z 152 (M+l)+ 滯留時間：0.62分鐘（方法B) 製備75 Ν’-羥基-4-(三氟曱基)吡啶-3-甲醯亞胺醯胺
HO』 按照通用方法1，由4-(三氟甲基)煙鹼腈獲得（31% 產率）。 LRMS: m/z 206 (M+l)+ 滯留時間：1.60分鐘（方法B) 製備76 201024287 Ν’-羥基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-曱醯亞胺醯胺
按照通用方法1，由製備物77獲得（100%產率）。 LRMS: m/z 177 (M+l)+ 滯留時間：0.57分鐘（方法B) 製備77 味嗤並[l，2-a】°比淀-6-甲腈
用2-氯乙醛溶液（26.4毫升，0.21莫耳）處理6-胺基 煙鹼腈（10公克，0.08莫耳）之CH3CN (300毫升）溶液 且將混合物升溫至回流歷時6小時。將混合物冷卻至室溫 隔夜。過濾結晶沈澱物且用少量CH3CN洗滌。用NaHC03 水溶液處理固體直至pH = 7，接著用DCM萃取。乾燥 (MgS04)有機層且蒸發，得到淺黃色固體。產率=95%。 m/z 144 (M+l)+ 滯留時間：〇·65分鐘（方法B) 製備78 4-[5·(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-(三氟曱基)苯甲酸甲酯 111 201024287
按照通用方法2，由製備物14以及製備物79獲得 (36%產率）。 LRMS: m/z 449 (M+l)+ 滯留時間：7.68分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz，氯仿-J) δ ppm 1.07 (s，6 Η) 1.47 (t， J=7.28 Hz, 3 H) 1.61 (m, 2 H) 2.41 (s, 2 H) 2.89 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.01 (s, 3 H) 4.17 (m, 2 H) 8.05 (d, 1 H) 8.31 (d, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 製備79 4-[(Z)-胺基(羥基亞胺基)甲基]-3_(三氟曱基)苯曱酸甲
按照通用方法1，由製備物80獲得（30%產率）。 LRMS: m/z 263 (M+l)+ 滯留時間：3.75分鐘（方法B) NMR (300 MHz，氯仿δ ppm 3.98 (s，3 Η) 4.89 (s, 2 Η) 7.22 (s, 1 Η) 7.70 (d, J=7.97 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=9.06 Hz，1 H) 8.41 (m，/=1.65 Hz, 1 H) 製備80 4-氰基-3-(三氟甲基)苯甲酸曱酯 112 201024287 〇
按照對於製備49所述之實驗程序，由製備物81獲得 (55%產率）。 LRMS: m/z 247 (M+l)+ 滯留時間：5.88分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氣仿δ ppm 4.01 (s, 3 Η) 7.96 (d, J=7.97 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=1.91 Hz, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 製備81 3-(三氟曱基)-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯甲酸甲
按照對於製備5所述之實驗程序，由製備物82獲得 (94°/。產率）。 LRMS: m/z 370 (M+l)+ ◎ 滯留時間：6.93分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz，氣仿-J) δ ppm 3.99 (s，3 Η) 7.63 (d, /=8.51 Hz, 1 H) 8.35 (dd, J=8.52, 1.92 Hz, 1 H) 8.45 (d, 1 H) 製備82 4-羥基-3-(三氟曱基)苯甲酸曱酯 〇
向製備物83 (2·43公克，11.8毫莫耳）之甲醇（50 113 201024287 毫升）溶液中添加乙醯氣（1.26毫升，17.7毫莫耳）且於 60C下授拌混合物隔仪。濃縮溶劑且將殘餘物再溶解於乙 酸乙醋/水中。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥且於減遷下 蒸發，得到呈白色固體狀之標題化合物（產率=92% )。 LRMS:m/z219(M-l)· 滯留時間：5.63分鐘（方法B) H NMR (300 MHz,氯仿δ ppm 3.95 (s, 3 H) 6.10 (s, 1 H) 7.02 (d, 7=8.51 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=8.52, 1.65 Hz, 1 H)8.26 (d, J=1.92 Hz, 1 H) ❹ 製備83 4-羥基-3-(三氟甲基)苯甲酸 0
將4-曱氧基-3-(三氣曱基)苯甲酸（2.36公克，10.72 毫莫耳）與吡啶鹽酸鹽（12.39公克，107毫莫耳）之混合 物於180°C下加熱5小時。冷卻至室溫後，將反應粗物質 傾倒於10%檸檬酸溶液上且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌 有機層，經硫酸鎖乾燥且於減壓下蒸發。藉由管柱層析法， 使用DCM/MeOH (95/5)之混合物來純化所得油狀物，得 到呈白色固體狀之標題化合物（產率=84%)。 LRMS: m/z 205 (M-1)' 滯留時間：4.82分鐘（方法b) 4 NMR (300 MHz，氯仿-c/) § ppm 7.05 (d，J=8.51 Hz， 1 H) 8.19 (dd, *7=8.52, 2.20 Hz，1 H) 8.33 (d，J=i.92 Hz，1 H) 114 201024287 製備84 Ν’-羥基-2-曱基吡啶-3-甲酿亞胺醯胺
按照通用方法1，由製備物85獲得（93%產率）。 LRMS: m/z 152 (M+l)+ 滯留時間：0.58分鐘（方法B)
製備85 2-曱基煙鹼腈
按照對於製備49所述之實驗程序，由3-溴-2-曱基吡 啶獲得（83%產率）。 LRMS:無信號 滯留時間：3.67分鐘（方法B)
4 NMR (300 MHz,氯仿-为5卩?1112.81(5,3 11)7.23-7.30 (m, 1 Η) 7.91 (d, 7=7.69 Hz, 1 Η) 8.70 (d, /-4.67 Hz, 1 H) 製備86 6-胺基-Ν’-羥基-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯亞胺醯胺
按照通用方法1，由製備物87獲得（54%產率）。 LRMS: m/z 221 (M+l)+ 115 201024287 滯留時間：0.52分鐘（方法B) 製備87 6-胺基-2-(三氟甲基)煙鹼腈
cf3 按照對於製備49所述之實驗程序，由製備物88獲得 (100%產率）。
LRMS: m/z 186 (M-1)' 滯留時間：4.77分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz，氯仿δ ppm 5.25 (s, 2 H) 6.68 (d, /=9.06 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 製備88 5-漠-6-(二氣甲基)n比唆-2-胺 fYNH2 cf3
按照對於製備51所述之實驗程序，由6-(三氟曱基) 吡啶-2-胺獲得（81%產率）。 LRMS: m/z 241/243 (M+l)+ 滯留時間：5.62分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氯仿δ ppm 4.76 (s, 2 Η) 6.54 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 製備89 3-環丙基-4-[5-(l-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基】苯甲酸 116 201024287
按照通用方法3,由製備物90獲得（9〇%產率）。 LRMS: m/z 407 (M+l)+ 滯留時間：7.42分鐘（方法b) H NMR (300 MHz,氯仿4 § ppm 〇 78 _ 〇 82 (m，4 H) ❹ I.08 (s，6 i.47 ⑴ J=7.30 Hz, 3 Η) 1.62 (t, J=6.19 Hz，2 Η) 2.42 (s，2 Η) 2·74 (m，1 H) 2.91 (t，j=6 19 Hz, 2 H) 4 19 (q， ^ 7.41 Hz, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 7.97 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 製備90 3-環丙基-4-[5-(l乙基_6,6-二甲基_4,5,6,7四氫1H吲 唾-3-基)_i，2,4_噁二唑_3_基】苯甲竣甲醋 Ν—Ν / /Γ 〇 於氮氣氛圍下向製備物91(1114毫克，〇 25毫莫耳）、 31^(179毫克，〇.84毫莫耳）、環丙基酉朋酸（56毫克， 鼋莫耳）以及三環己基膦（14亳克，〇 〇5毫莫耳）之 本/水（1.5毫升/0J毫升）溶液中添加pd(〇Ac)2 (6毫 ^ 0·02+毫莫耳）。於氮氣氛圍下於1〇〇。〇下加熱混合物隔 仗。接著將反應混合物冷卻至室溫且於真空中濃縮。將乙 酸乙酯添加至殘餘物中且用水、鹽水洗滌此有機層，經 117 201024287
MgS04乾燥，過濾且於真空下蒸發溶劑。藉由管柱層析 法，使用己烷/乙酸乙酯（7/1至5/1)之混合物來純化殘餘 物。產率=23% LRMS: m/z 421 (M+l)+ 滯留時間：7.85分鐘（方法B)
b NMR (300 MHz,氣仿δ ppm 0.76 0.84 (m, 4 Η) 1.09 (s, 6 Η) 1.47 (t, /=7.28 Hz, 3 H) 1.63 (m, 2 H) 2.42 (s, 2 H) 2.74 (m, 1 H) 2.91 (m, 2 H) 3.95 (m, 3 H) 4.19 (q，《7=7.42 Hz, 2 H) 7.75 (d, 7=1.65 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=8.10, 1.79 Hz, 1 H) 8.12 (d,/=7.97 Hz, 1 H) 製備91 3_>臭-4-[5-(1·乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氮嗅 -3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸曱酯
按照通用方法2，由製備物14以及製備物92獲得 (38%產率）。 LRMS: m/z 459/461 (M+l)+ 滯留時間：7.77分鐘（方法B) W NMR (300 MHz，氯仿-6〇 δ ppm 1.08 (s, 6 Η) 1.47 (t， J=7.28 Hz, 3 H) 1.62 (t, J=6A5 Hz, 2 H) 2.42 (s, 2 H) 2.91 (t, J-6.32 Hz, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 4.19 (q, J=7A2 Hz, 2 H) 8.09 (m, 2 H) 8.42 (s, 1 H) 118 201024287 製備92 4-[(Z)-胺基(羥基亞胺基）甲基]-3-溴苯甲酸甲酯
按照通用方法1，由製備物93獲得（25%產率）。 LRMS: m/z273 (M+l)+ 滯留時間：3.30分鐘（方法B)
4 NMR (300 MHz，氣仿-c〇 δ ppm 3.95 (s，3 Η) 4.92 (s, 2 Η) 7.57 (d, J=7.97 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=7.97, 1.65 Hz, 1 H)8.29 (d, J=1.65 Hz, 1 H) 製備93 3-溴-4-氰基苯曱酸曱酯 :士 按照對於製備49所述之實驗程序，由製備物94獲得 (55°/。產率）。 LRMS:無信號 滯留時間：4.93分鐘（方法B) iH NMR (300 MHz，氯仿δ ppm 4.02 (s，3 H) 7.93 (d, J=8.24 Hz, 1 Η) 8.39 (d，/=8.10, 1 Η) 8.46 (s，1 Η) 製備94 3_溴-4-{[(三氟甲基)磺醯基】氧基}苯甲酸甲酯
119 201024287 按照製備5之實驗程序，由製備物95獲得（81%產率）。 LRMS: m/z 380, 382 (M+17)+ 滯留時間：6.90分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氯仿-ί〇 δ ppm 3.96 (s, 3 Η) 7.45 (m, 1 Η) 8.07 (dd, J=8.52, 1.92 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=220 Hz, 1H) 製備95 3-溴-4-羥基苯甲酸曱酯 0
按照對於製備82所述之實驗程序，由3-溴-4-羥基苯 曱酸獲得（100%產率）。 LRMS: m/z 229, 231 (M-1)' 滯留時間：5.30分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氯仿δ ppm 3.90 (s，3 H) 5.94 (s, 1 Η) 7.07 (m, 1 Η) 7.93 (m, 1 Η) 8.20 (d, J=l.65 Hz, 1 H) 製備96 ❿ 3-[3-(5-乙基-6-曱氧基-2-甲基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑 -5-基]·6,6·二曱基-l-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲
按照通用方法2,由製備物41以及製備物48獲得 120 201024287 (37%產率）。 LRMS: m/z 449 (M+l)+ 滯留時間：8.21分鐘（方法b) NMR (300 MHz,氯仿 _d) δ ppm 1.08 (s，6H)， 1.19-1.24 (t, 3H), 1.62-1.66 (t, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.58-2.65 (q, 2H), 2.80 (S, 3H), 2.90-2.94 (t, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.70-4.78 (m, 2H), 8.12(s, 1H) ❹ 製備97 乙基-3-(3-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3- 基)-l，2,4-嚼二唑_5_基）_6,6_二甲基四氫哌喃並 [4,3-(^]°比唾
按照通用方法2 ’由製備物98以及製備物48獲得 (17%產率）。 H NMR (3〇〇 MHz，氣仿-d) δ ppm: 1.19-1.24 (t, 3H)， 1H) 1-38 (s, 6H), 1.47-1.52 (t, 3H), 2.60-2.64 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 4.01 (S, 3H), 4.18-4.25 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 8.14 (s, 製備98 甲酸 1乙基6,6-一甲基如砂四氣艰嗓並[a中比唾_3· 121 201024287
按照通用方法3，由製備物99獲得（80%產率）。 LRMS: m/z 225 (M+l)+ 滯留時間：4.32分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氯仿-J) δ ppm 1.33(m，6 Η) 1.45 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 2.58 (s, 2 H) 4.13 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 4.85 (s, 2 H) 製備99 1-乙基_6,6·二曱基-1，4,6,7-四氮痕喃並[4,3-c]α比唾-3· 甲酸乙酯
按照對於製備13所述之實驗程序，由製備物100以 及水合乙肼獲得（14%產率）。 LRMS: m/z 253 (M+l)+ 滯留時間：5.27分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz，氣仿-6〇3卩卩!111.33(5,6 11)1.35-1.47 (m, 6 Η) 2.57 (s, 2 Η) 4.13 (m, 2 Η) 4.39 (q, /=7.05 Hz, 2 Η) 4.84 (d,J=1.10Hz, 2H) 製備100 (6,6-二甲基-4-侧氧基四氫-2H-哌喃-3-基)(侧氧基）乙 酸乙酯 122 201024287
按照對於製備12所述之實驗程序，由2,2-二曱基二氫 -2H-哌喃-4(3H)-酮獲得（45%產率）。 LRMS: m/z 229 (M+l)+ 滯留時間：5.20分鐘（方法B)
4 NMR (300 MHz,氯仿δ ppm 1.31 (s，6 Η) 1.40 (m, 3 Η) 1.69 - 2.50 (m, 5 Η) 4.36 (q, 2 Η) 製備101 (Ζ)-3-(4-(Ν’_羥基曱脒基)-3-曱基苯基)丙酸乙酯
按照通用方法1，由製備物102獲得（56%產率）。 LRMS: m/z 251 (M+l)+ 滯留時間：3.56分鐘（方法B) 製備102
3-(4-氰基-3-甲基苯基)丙酸乙酯
將製備物103 (7.7公克，33.63毫莫耳）溶解於曱醇 (200毫升）中且於氮氣氛圍下添加Pd/C (0.07公克，0.07 毫莫耳）。於1磅/平方吋下使混合物氳化1小時。濾除催 化劑且濃縮濾液，得到標題化合物（產率=97%)。 LRMS: m/z 218 (M+l)+ 123 201024287 滯留時間：6.06分鐘（方法B) 4 NMR (200 MHz,氯仿-ί〇 δ ppm 1.2 (t, J=7.2Hz，3 Η) 2.5 (s, 3 H) 2.6 (t, J=7.6Hz, 2H) 2.9 (t, J=7.6Hz, 2H) 4.1 (q, J=7.2Hz, 2H) 7.1 (m, 2H) 7.5 (d, J=7.8Hz, 1H) 製備103 (E)-3-(4_氰基-3-曱基苯基)丙烯酸乙酯
按照對於製備6所述之實驗程序，由4-溴-2-曱基苯甲 腈以及丙浠酸乙醋獲得（66%產率）。 LRMS: m/z216 (M+l)+ 滯留時間：6.29分鐘（方法B) 4 NMR (200 MHz,氯仿δ. ppm 1.3 (t, J=7.2Hz，3 H) 2.6 (s, 3 H) 4.3 (q, J=7.2Hz, 2H) 6.5 (d, J=16Hz, 1H) 7.5 (m, 4H) 製備104 (Z)-Nf-羥基異煙鹼醯亞胺醯胺
OH NH2 按照通用方法1，由異煙鹼腈獲得（56%產率）。 LRMS: m/z 138 (M+l)+ 滯留時間：0.64分鐘（方法B) 製備105 201024287 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7·四氫-1H-吲唾-3-基)·1，2,4·噁二唑-3-基)-2,6-二曱基苯基)丙酸甲酯
按照通用方法2,由製備物8以及製備物14獲得（38% 產率）。 LRMS: m/z 437 (M+l)+ 〇 滯留時間：8.44分鐘（方法Β) 製備106 3-(4-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唾 -3-基)-1，2,4_德二峻-3-基)苯基)旅嗓-1-基)丙酸乙醋
按照通用方法2,由製備物4以及製備物14獲得（6% ^ 產率）。 ❿ LRMS: m/z 507 (M+l)+ 滯留時間：5.89分鐘（方法Β) 製備107 1-(4·(5·(1-乙基-6,6·二甲基-4,5,6,7-四氮-1Η·α弓丨峻_3· 基)-1，2,4-嗔二吐-3-基)苯基)派咬-4-甲酸乙醋
125 201024287 按照通用方法2,由製備物108以及製備物14獲得。 標題化合物不經進一步純化即可使用。 LRMS: m/z 478 (M+l)+ 滯留時間·· 7.83分鐘（方法B) 製備108
(Ε)-1·(4-(Ν，-經基甲脎基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯 按照通用方法1，由製備物109獲得（84%產率）。 LRMS: m/z 292 (M+l)+ 滯留時間：3.85分鐘（方法b) 製備109
^(4_氰基苯基)哌啶甲酸乙酯 ’ 9.55 毫莫耳）之 dMS〇(2q ◎ 向4_氟苯曱腈（1.16公克，9.55毫莫耳 毫升）溶液中添加碳酸鉀（145公克，1〇 5
0.1 N 次。乾燥有機層且滚縮且用己燒/乙酸 之混合物純化所得殘餘物，得到標劍 LRMS: m/z 259 (M+l)+ (1.45公克，10.5毫莫耳）以及 1 ’ 9.55莫耳）且於i2〇°C下搜拌 i(^〇3洗滌兩次且用鹽水洗務一 己燒/乙酸乙酯（95/5至ία) 传·到標題化合物。產率^73%。 126 201024287 滯留時間：6.13分鐘（方法B) 製備110 3·(4_(5-(1·乙基二甲基·_4,5,6,7·四氯-ΙΗ-口弓丨唆-3-基)-1，2,4-喔二峻-3-基)-3-甲基苯基)丙酸乙醋
按照通用方法2，由製備物101以及製備物14獲得 (14%產率）。 LRMS: m/z 479 (M+l)+ 滯留時間：7.86分鐘（方法B) 製備111 3-(4-(5-(1-乙基-6,6·二甲基-4,5,6,7·四氫-1H-吲唆 _3· 基)-1，2,4-嗔二峻-3-基)-3-(三氣曱基)苯基)丙酸第三丁醋
按照通用方法2，由製備物112以及製備物14獲得 (38%產率）。 LRMS:m/z519(M+l)+ 滯留時間：7.92分鐘（方法B ) 製備112 (Z)-3-(4-(N’_羥基甲脒基)-3-(三氟甲基）苯基）丙酸第 三丁酯 127 201024287
按照通用方法1，由製備物113獲得（31%產率）。 LRMS: m/z 333 (M+l)+ 滞留時間：5.07分鐘（方法B) 製備113 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)丙酸第三丁酯
按照對於製備102所述之實驗程序，由製備物114獲 得（93%產率）。 LRMS:m/z317(M+17)+ 滯留時間：6.82分鐘（方法B) 製備114 (E)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)丙烯酸第三丁酯
按照對於製備6所述之實驗程序，由製備物115以及 丙烯酸第三丁酯獲得（55%產率）。 LRMS: m/z 298 (M+l)+ 滯留時間：7.03分鐘（方法B) 201024287 b NMR (200 MHz，氯仿-J) $ppm 1.5 (s，9 H) 6_5 (d, J=16Hz, 1H) 7.6 (d, J=16Hz，1H) 7.8 (m，3H) 製備115 三氟甲磺酸4-氰基-3-(三氟甲基)苯酯
按照對於製備5所述之實驗程序，由4-羥基-2-(三氟 甲基)苯甲腈獲得（86%產率）。 LRMS:無信號 滯留時間：6.61分鐘（方法B) 4 NMR (200 MHz,氣仿-均 3ppm 7.7 (m，2H) 8.0 (d, J=8.6Hz, 1H) 製備116 6-(5-(1-乙基·6,6·二曱基-4,5,6,7·四氫-1H-吲唾-3-基)-l，2,4-喔二峻-3-基)-l，2,3,4-四氮蔡-2-基胺基甲酸第三
按照通用方法2，由製備物117以及製備物14獲得 (94%產率）。 LRMS: m/z 492 (M+l)+ 滯留時間：7.88分鐘（方法B) 129 201024287 製備117 (Z)-6_(N^羥基甲脒基)-l，2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸 第三丁酯
按照通用方法1，由製備物118獲得（100%產率）。 LRMS: m/z 306 (M+l)+ 滯留時間：4·09分鐘（方法B) 製備118 6-氰基-1，2,3,4-四氫萘-2-基胺基甲酸第三丁酯
按照對於製備49所述之實驗程序，由製備物119獲 得（79%產率）。 LRMS: m/z 273 (M+l)+ 滯留時間：6.31分鐘（方法B) 製備119 6_溴-1，2,3,4-四氫萘-2-基胺基曱酸第三丁酯
按照對於製備23所述之實驗程序，由製備物120獲 得（99%產率）。 LRMS: m/z 326, 328 (M+l)+ 滯留時間：7.14分鐘（方法B) 130 201024287 製備120
6H，2,3,4-四氫蔡_2胺 於至溫下向6-溴2-四氫萘酮（2公克，8.89毫莫耳）
混合物兩次。用1.0 N NaOH鹼化水層至pH 10 ’接著用 CHfl2萃取兩次。經無水MgS〇4乾燥萃取物且於真空中 濃縮’得到1.31公克（65%產率）呈黃色油狀物之所需產 物’其不經進一步純化即可使用。 LRMS: m/z 226.1 (M+H)+, 209 (M+H- NH3)+. 滞留時間.3.84分鐘（方法B ) !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.27-7.35 (m, 8H), 7 05 ❹ (d, J = 8.4 Hz, 4H), 3.56 (m, IH), 3.17 (dd, J = 3.9, 16.2 Hz IH), 2.95 (m, 2H), 2.81 (dd5 J = 9.9, 16.2 Hz, IH), 2.19.2 29 (m，IH), 1.79-1.92 (m，IH) 製備121 3-(2,6-二甲基-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氳 _扭_0引 唑-3-基)-I，2,4-噁二唑·3·基)苯基)丙酸第三丁酯
按照通用方法2，由製備物11以及製備物ι8獲得 131 201024287 (25%產率）。 LRMS: m/z 479 (M+H)+ 滞留時間：8.09分鐘（方法b ) 製備122
3-(4-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫苯並间異噁唑-3-基)-1，2,4-嚼二唑-3-基)_2,6_二甲基苯基)丙酸第三丁酯 按照通用方法2，由製備物u以及製備物123獲得 (59%產率）。 LRMS: m/z 452 (M+H)+ 滯留時間· 8.19分鐘（方法b ) 製備123 6.6- 一曱基-4,5,6,7-四氮苯並间異嚼唾_3_甲酸
按照通用方法3，由製備物124獲得（71 %產率） LRMS: m/z 196 (M+H)+ 滯留時間：5.53分鐘（方法B) NMR (200 MHz，DMSO-D6) δ ppm i.o (s 6 Η) ι $ (t, J=6A Hz, 2 H) 2.5 (s, 2 H) 2.5 (t, /=1.6 Hz, 2 H) 製備124 6.6- 二甲基-4,5,6,7-四氫苯並[d]異嚼唾曱酸乙酉匕 132 201024287
按照對於製備13所述之實驗程序，由製備物12以及 羥胺鹽酸鹽獲得（90%產率）。 LRMS: m/z 224 (M+H)+ 滯留時間：6.55分鐘（方法B) 製備125 5-(6,6-二曱基-1-(吡啶-3-基曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲 峻-3-基)-3-(5-乙基_6-甲氧基-2-甲基0比咬-3-基)-1，2,4-噪二 峻
按照通用方法2，由製備物126以及製備物48獲得 (21%產率）。 LRMS: m/z 459 (M+H)+ 滯留時間：7.90分鐘（方法B) 製備126 6,6-二曱基-1-(吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7_四氫-111-吲唑 -3-甲酸
按照通用方法3，由製備物127獲得（85%產率）。 LRMS: m/z 286 (M+H)+ 133 201024287 滯留時間：4.90分鐘（方法B) 製備127 6,6-二曱基-1-(«比啶-3-基曱基)-4,5,6,7·四氫-1H-吲唑 -3-甲酸乙酯
按照對於製備13所述之實驗程序，由製備物12以及 3-(肼基甲基)啦啶獲得（76%產率）。 LRMS: m/z 314 (M+H)+ 滯留時間：6.02分鐘（方法B) 製備128 2-(4-(5-(6,6·二甲基-4,5,6,7-四氫苯並[d]異噁唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二曱基苯乙胺基）乙酸乙酯
按照通用方法8,由實例72以及2-侧氧基乙酸乙酯獲 得（10%產率）。 LRMS: m/z 453 (M+H)+ 滯留時間：6.05分鐘（方法B) 製備129 2-(3-(4-(5-(6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫苯並[(!】異噁唑-；3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)·2,6-二甲基苯基)丙胺基）乙酸乙酯 201024287
按照通用方法8,由實例70以及2-侧氧基乙酸乙酯獲 得（41%產率）。 LRMS: m/z 467 (M+H)+ 滯留時間：6.36分鐘（方法B) 製備130 ❹ 3-(4-(5-(6,6-二甲基·4,5,6,7-四氫苯並[d]異噁唑-3- 基)-1，2,4-嗔二唾-3-基)-2,6-二甲基苯乙胺基)丙酸乙醋
向實例72 ( 100毫克，0.26毫莫耳）之乙醇（5毫升） 溶液中添加丙烯酸乙酯（30微升，300毫莫耳）且於室溫 下攪拌反應混合物隔夜。蒸發粗物質且根據通用純化方法 來純化（64%產率）。 LRMS: m/z 467 (M+H)+ 滯留時間：6.07分鐘（方法B) 製備131 5-(1-乙基-4,5,6,7-四風-1H-0弓丨唾-3-基)-3-(5-乙基-6-曱 氧基-2-甲基咐•啶-3-基)-1,2,4-噁二唑
135 201024287 按照通用方法2，由製備物132以及製備物48獲得 (20%產率）。 LRMS: m/z 368 (M+H)+ 滯留時間：7.92分鐘（方法B) 製備132 1-乙基-4,5,6,7·四氫-1H-吲唑-3-甲酸
按照通用方法3，由製備物133獲得（70%產率）。 LRMS: m/z 195 (M+H)+ 滯留時間：4.78分鐘（方法B) 製備133 1_乙基_4,5,6,7·四風-1Η·α弓丨唆·3_曱酸乙醋
按照對於製備13所述之實驗程序，由製備物134以 及乙肼之乙二酸鹽獲得（70%產率）。 LRMS: m/z 223(M+H)+ 滯留時間：5.75分鐘（方法B) 製備134 2-側氧基-2-(2-侧氧基環己基）乙酸乙醋
按照對於製備12所述之實驗程序，由環己酮以及乙 201024287 二酸二乙酯獲得（85%產率）。 LRMS: m/z 199 (M+H)+ 滯留時間：5.57分鐘（方法B) 製備135 3-(5-乙基-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-5-(1，6,6-三甲基 ·4,5,6,7·四氫-1H·吲唑-3_基)-1，2,4·噁二唑
按照通用方法2，由製備物18以及製備物48獲得 (10%產率）。 LRMS: m/z 382 (M+H)+ 滯留時間：6.47分鐘（方法B) 製備136 3-(3-(5-乙基-6-曱氧基-2-曱基吡啶-3-基)-1，2,4-噁二唑 -5-基)-6,6·二甲基-斗^木了-四氫苯並⑷異噁唑
按照通用方法2，由製備物123以及製備物48獲得 (40%產率）。 LRMS: m/z 369 (M+H)+ 滯留時間：8.12分鐘（方法B) 製備137 2-(3-(3_(5_乙基-6-甲氧基-2-甲基0比咬-3-基)_1，2,4_嗔 137 201024287 二唑-5-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7·四氫-1H-吲唑-1-基）乙基胺 基曱酸第三丁酯
按照通用方法2，由製備物138以及製備物48獲得 (14%產率）。 LRMS: m/z 512 (M+H)+ 滯留時間：4.18分鐘（方法A) 製備138 1-(2-(第三丁氧羰基胺基）乙基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四 氫-1H-，唑-3-甲酸
按照通用方法3，由製備物139獲得（77%產率）。 LRMS: m/z 338 (M+H)+ 滯留時間：6.08分鐘（方法B) 製備139 1-(2-(第三丁氧羰基胺基）乙基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四 氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
138 201024287 於氮氣氛圍下向NaH(60%)(130毫克，3.24毫莫耳） 之0娜（2毫升）懸浮液中添加製備物15 (600毫克，2.7〇 毫莫耳）之DMF (2毫升）溶液。於室溫下攪拌混合物3〇 分鐘且接著添加2-溴乙基胺基曱酸第三丁酯（665毫克， 2.97毫莫耳）之DMF (〇.5毫升）溶液並於室溫下攪拌反 應混合物隔夜。 濃縮溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用水以及鹽 ❾ 水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由管柱層析法，使用己 烧/乙酸乙自旨（3/1至2/1)之混合物作為溶賴來純化所得 油狀物，得到呈主要異構體之所需化合物（51%產率）。 LRMS: m/z 366 (M+H)+ 滯留時間：6.82分鐘（方法b) 製備140 3-乙基-5-(5-(1-乙基〇二甲基_4,5,6,7_四氫吲唑 -3_基)-1，2,4·喔二唑·3·基)-N-(4-甲氧基苯曱基)_卜甲基吡啶 -2-胺
按照通用方法2，由製備物14以及製備物141獲得 (4%產率）。 LRMS: m/z 502 (M+H)+ 滯留時間：7.90分鐘（方法b) 製備141 139 201024287 (Z)-5-乙基_n，_輕基-6-(4-甲氧基苯甲基胺基)甲基 煙鹼醢亞胺釀胺
按照通用方法1，由製備物142獲得（21°/〇產率）。 LRMS: m/z 315 (M+H)+ 滯留時間：3.32分鐘（方法B) 製備142
5-乙基-6-(4-甲氧基苯甲基胺基)-2-甲基煙驗腈 按照對於製備139所述之實驗程序，由製備物143以 及1-(氯甲基M-曱氧基苯獲得（47%產率）。 LRMS: m/z 282 (M+H)+ 滯留時間：6.58分鐘（方法B) 製備143 t胺舍5_乙基_2_甲基煙驗腈
毫莫耳） 中添加CuCN (1.85公克，20.71 拌混合物隔夜。將反應混合物傾 固體並再溶解於乙酸乙酯與氨水 ’用水洗滌’乾燥且濃縮，得到 140 201024287 標題化合物（67%產率）。 LRMS: m/z 162 (M+H)+ 滯留時間：3.37分鐘（方法B) 製備144 5->臭-3-乙基-6-甲基ϋ比唆-2-胺 丄 NH2 按照對於製備51所述之實驗程序，由3-乙基-6-甲基 ❿ 吡啶-2-胺獲得（94%產率）。 LRMS: m/z 215 (M+H)+, 217 (M+H)+ 滯留時間：3.48分鐘（方法B) 製備145 (Z)-4-烯丙基-Ν’-羥基-3,5-二曱基苯甲醯亞胺醯胺 Η2丫、ΟΗ ❹ 按照通用方法1，由製備物146獲得（69%產率）。 LRMS: m/z 205 (M+H)+ 滯留時間：4.07分鐘（方法B) 製備146 4-烯丙基-3,5-二甲基苯曱腈
於氮氣氛圍下向製備物5 (5公克，14.74毫莫耳）之 141 201024287 DMF (175毫升）溶液中添加烯丙基三丁基錫烷（5 5〇毫 升，17.74毫莫耳）以及pd(pph3)4 (1 71公克，丨48毫莫 耳）且於90°C下攪拌混合物隔夜。將反應混合物傾倒於冰 /水上且添加乙酸乙酯。經Decalite過濾混合物且分離有機 層，用水以及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。所得粗物 質不經進一步純化即可使用（80%產率）。 LRMS:無信號 滯留時間：6.69分鐘（方法B)
製備147 3-(4-(4-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氣苯並间異喔嗅_3_ 基)-1，2,4-嚼二唾二基)苯基)痕嗪+基)丙睃乙
按照通用方法2’由製備物4以及製備物48獲得（12%
產率） LRMS: m/z 480 (M+l)+ 滯留時間：4.38分鐘（方法B) 製備148 5-(1-乙基-6,6-二氟·4,5,6,7-四氫·1H-吲唑 _3 基)_3_(5_ 乙基-6-甲氧基_2_甲基吡啶-3-基)-1，2,4_噁二唑 土 142 201024287
按照通用方法2’由製備物149以及製備物ι23 (7%產率）。 LRMS: m/z 404 (M+l)+ 滯留時間：7.72分鐘（方法B) 製備149
1-乙基_6,6_二氣-4,5,6,7-四氫-1H-b弓丨唾甲睃 按照通用方法3，由製備物150獲得（7%產率）。 LRMS: m/z 231 (M+l)+ 滯留時間：4.73分鐘（方法B) 製備150 1-乙基-6,6-二氟_4·5·6/7-四备-1H-吲唾甲酸乙醋
’ 0.63亳莫耳）之 二氟化物，三氟化(二乙胺基) )使其於-78 C下靜置1〇分鐘 添加更多DCM且接著用40/〇 143 201024287 經硫酸鎂乾燥有機層且濃縮，
NaHC03、水以及鹽水洗滌。 得到163公克呈固體狀之所需化合物（58%產率）。 LRMS:m/z 259 (M+1)+ 滯留時間：5.65分鐘（方法B) 製備151
1-乙基-6-側氧基-4,5,6,7-四氫-ΙΗ-η弓丨唾甲酸乙醋 將製備物152(371毫克，1.4毫莫耳）溶解於1ΜΗα (ίο毫升，ίο毫莫耳）中且於室溫下攪拌所得溶液15小 時。接著添加NaHC〇3固體（PH7)且攪拌15分鐘。添加 CHCI3且接著用水以及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層且 濃縮，得到282公克呈固體狀之所需化合物（85%產率）。 LRMS: m/z 237 (M+l)+ 滞留時間.4.67分鐘（方法B ) 製備152
6-乙氧基-1-乙基-4,5-二氫-111-°弓丨嗤-3-曱酸乙醋 向乙肼乙二酸（0.75公克，4.99毫莫耳）之Et0H (6 亳升）懸浮液中添加三乙胺（754微升，5.4毫莫耳）。將 所得溶液緩慢添加至製備物丨53之EtOH(6毫升）溶液中。 144 201024287 於室溫下攪拌所得反應混合物1小時。接著將其濃縮且添 加EhO並接著用水以及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層且 濃縮並藉由管柱層析法，用己烷/AcOEt (4:1)之混合物來 純化所付油狀物。獲得呈固體狀之標題化合物（34%產 率）〇 LRMS: m/z 265 (M+l)+
酯 滯留時間：6.22分鐘（方法B) 製備153 2-(4-乙氧基-2-側氧基環己-3-烯基)_2_側氧基乙酸乙
、向納〇,23公克’ 53毫莫耳）之Et〇H (60毫升）溶 液中添加3-乙氧基環己-2姻（5公克，％毫莫耳）之
⑴毫升）鎌。於室溫下攪_得溶液丨小時且 接者緩慢添加乙二酸二乙醋（4.83毫升，％毫莫耳）之 毫升)溶液。於室溫下攪拌反應混合物隔夜。 1其濃縮踢加乙酸乙S旨並接_知及财紐。 酸鎂乾燥有機層且濃縮，得到2.71公古g A 合物（32%產率）。 &克呈固體狀之所需化 LRMS: m/z 211 (M+l)+ 滯留時間：5.83分鐘（10分鐘） 製備154 甲基-4,5,6,7-四氫-1H- 3-(3-乙基-5-(5-(1-乙基-6,6-二 145 201024287 吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-基)丙酸甲酯
按照通用方法2，由製備物14以及製備物155獲得 (44%產率）。 LRMS: m/z 453 (M+l)+ 滯留時間：7.70分鐘（9分鐘）
製備155 (Z)-3-(3-乙基-5-(N，-經基甲脒基)-6-甲基《比啶-2-基)丙 酸甲酯
按照通用方法1，由製備物156獲得（51%產率）。 LRMS: m/z 266 (M+l)+
滯留時間：2.90分鐘（9分鐘） 製備156 3-(5-氰基_3_乙基-6-曱基0比咬-2-基)丙酸甲醋 向製備物157 (100毫克，0.43毫莫耳）之MeOH (4 毫升）溶液中添加催化量之Pd/C且於氫氣氛圍下經受大氣 壓30分鐘。過濾催化劑且濃縮後，獲得94毫克呈固體狀 之所需化合物（86%產率）。 146 201024287 LRMS: m/z 233 (M+l)+ 滯留時間：5.73分鐘（9分鐘） 製備157 (E)-3-(5-氰基·3-乙基-6-甲基咕啶-2-基)丙烯酸曱酯
按照對於製備6所述之實驗程序，由製備物158以及 〇 丙烯酸曱酯獲得（44%產率）。 LRMS: m/z 231 (M+l)+ 滯留時間：6.20分鐘（9分鐘） 製備158 6-溴-5-乙基-2-甲基煙驗腈
將5-乙基-6-羥基-2-曱基煙鹼腈（u公克，6 8毫莫 耳）、三溴化磷酿（2公克，7毫莫耳）W及三顏⑽ 毫升’ 7.4毫莫耳）之混合物於12(rc下授掉3小時。將所 得混合物緩慢添加至冰與水之混合物中。添加〇cM且接 著用水以及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層且 1.53公克呈固體狀之所需化合物（94%產率）。、 LRMS: m/z 225, 227 (M+l)+ 滯留時間：3.08分鐘（5分鐘） 製備159 -四氫-1H-吲唑 5-(1-(環丙基甲基)_6,6_二甲基_4,5,6,7 147 201024287 -3·基)-3-(5-乙基-6-曱氧基·2-甲基0比咬
按照通用方法2，由製備物149以及製備物158獲得 (44%產率）。 LRMS: m/z 423 (M+l)+ 滯留時間：8.25分鐘（10分鐘） 製備158 1-(環丙基甲基)-6,6-二曱基_4,5,6,7_四氫-1H-吲唑-3- 甲酸
按照通用方法3，由製備物159獲得（100%產率）。 LRMS: m/z 249 (M+l)+ 滯留時間：4.67分鐘（方法B) 製備159 1-(環丙基曱基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3· 甲酸乙酯
於氮氣氛圍下向NaH(130毫克，3.2毫莫耳）之DMF 148 201024287 (2毫升）懸浮液中添加製備物15 (600毫克，2.7毫莫耳） = DMF (2毫升）溶液且攪拌30分鐘。接著添加(漠甲基) 環丙烧（400亳克’ 3毫莫耳）之DMF溶液且攪拌反應混 合物16小時。添加乙酸乙酯且接著用水以及鹽水洗滌。經 硫酸鎂乾燥有機層，濃縮且藉由管柱層析法，用己烷 /AcOEt (8:2)之混合物來純化，得到746毫克呈固體狀之 所需化合物（50%產率）。 LRMS: m/z 277 (M+1 广 滯留時間：5.78分鐘（方法B) 製備162 烯丙基-3,5_二甲基苯基)-5-(1，6，卜三f基_4,5,6,7_ 四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑 ’ ’ ’
按照通用方法2， (33%產率）。
LRMS: m/z 377 (M+H)+ 滯留時間：8.08分鐘（方法B) 製備163 2-(2,6_ 二甲基-4-(5-(1，6,6·三甲基·4,5,6,7^ιη^ 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基）乙醛 149 201024287
〇 向實例87中所述之化合物（172公克，2 3 ^甲醇（15毫升）以及水（2毫升）中之溶液中添加細〇) 上46,克，6.8毫莫耳）且於室溫下攪拌混合物隔夜。濃 縮甲醇且將殘餘物溶解於乙噚乙酯以及水中。分離有機 層，用水以及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到丨.52 公克標題化合物（85%產率）。 LRMS: m/z 379 (M+H)+ 滯留時間：7.33分鐘（方法B ) 製備164 3-(2-甲基·4-(5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙酸乙酯
按照通用方法2，由製備物165以及製備物18獲得 (54%產率）。 LRMS: m/z 423 (M+H)+ 滞留時間：7.76分鐘（方法B) 製備165 (Z)-3-(4-(N，-羥基甲脒基)-2-曱基苯基)丙酸乙酯 150 201024287
按照對於製備8所述之實驗程序，由製備物166獲得 (27%產率）。 LRMS: m/z 251 (M+H)+ 滯留時間：3.71分鐘（方法B) 製備166 (E)-3-(4-((Z)-N’_羥基曱脒基)-2-曱基苯基）丙烯酸乙
按照通用方法1，由製備物167獲得（89%產率）。 LRMS: m/z 249 (M+H)+ 滯留時間：4.04分鐘（方法B) 〇 製備167 (E)-3-(4-氰基-2-曱基苯基)丙烯酸乙酯
按照對於製備6所述之實驗程序，由4-溴-3-甲基苯曱 腈以及丙烯酸乙酯獲得（79%產率）。 LRMS: m/z 216 (M+H)+ 151 201024287 滯留時間：6.24分鐘（方法B) 製備168 3-(4-烯丙基-3,5-二曱基苯基)-5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4·噁二唑
按照通用方法2，由製備物145以及製備物16獲得 (56%產率）。 LRMS: m/z 377 (M+H)+ 滯留時間：8.08分鐘（方法B) 製備169 2-(4-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7·四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二曱基苯基）乙醛
按照對於製備163所述之程序，由實例94獲得。（95% 產率）。 製備170 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯胺基)丙酸乙酯 152 201024287
按照通用方法5,由實例10之標題化合物以及3-胺基 丙酸第三丁酯.HC1獲得（77%產率）。 LRMS: m/z 495 (M+H)+
滯留時間：7.47 (方法B) 製備171 3-(4-烯丙基-3,5-二曱基苯基)-5-(6,6-二甲基-1十比啶 -3-基曱基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑
按照通用方法2，由製備物145以及製備物35獲得 (54%產率）。 LRMS: m/z 377 (M+H)+ 滯留時間：8.08分鐘（方法B) 製備172 2-(4·(5·(6,6-二曱基·1·(η 比咬-3-基曱基)-4,5,6,7-四風 -1Η-吲唑-3-基)-1，2,4_噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基）乙醛 153 201024287
按照對於製備163所述之程序，由實例96獲得。（98% 產率）。 製備173 3-(2氣-4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7·四氫-1H-吲 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯磺醯胺基)丙酸第三丁酯 ❿
按照通用方法2，由製備物14以及製備物174獲得 (29%產率）。 LRMS: m/z 566 (M+H)+ 滯留時間：7.72分鐘（方法B) 製備174 (Z)-3-(2-氯-4-(N’-羥基甲脒基)苯磺醯胺基）丙酸第三 丁酯
NH2 按照通用方法1，由製備物175獲得（98%產率）。 LRMS: m/z 378 (M+H)+ 154 201024287 滯留時間：3.07 (方法B) 製備175 3-(2-氣_4_氰基苯磺醢胺碁)丙酸第三丁酯
向3-胺基丙酸第三丁酯.HC1 (1.54公克，8.5亳莫耳） 之DCM (25毫升）溶液中添加三乙胺（2.48毫升，17 8 毫莫耳）且攪拌1〇分鐘。缓慢添加呈固體狀之2-氯-4_氛 基苯-1-磺醯氯（2公克，8.47毫莫耳）且於室溫下搜掉所 得反應混合物3小時。添加乙酸乙輯以及水。分離有機層， 用水以及鹽水洗滌’經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到2.92公克 標題化合物（100%產率）。 LRMS: m/z 345 (M+H)+ 滯留時間：6.10 (方法B) 製備176
3-(3-(4-烯丙基_3,5·二甲基苯基）_u，4嚼二唾_5_ 基)-6,6-二曱基·4,5,6,7_四氫苯並间異噁峻
按照通用方法2，由製備物145以及匍振 (63%產率）。 及製備物⑵獲得 + LRMS: m/z 377 (M+H) 155 201024287 滯留時間：8.08分鐘（方法B) 製備177 2·(4-(5-(6,6-二曱基-4,5,6,7·四氫苯並[d]異噁唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二曱基苯基）乙醛
按照對於製備163所述之程序，由實例98獲得。（98% ❿ 產率）。 製備178 (Z)-l-乙基-N，-羥基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫·1Η·吲唑 -3-甲醯亞胺醯胺
按照通用方法1，由製備物179獲得（100%產率）。 LRMS: m/z 237 (M+H)+ ❹ 滯留時間：4.22分鐘（方法B) 製備179 1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3-甲腈
於〇°C下將P〇Cl3 (14毫升，0.15莫耳）逐滴添加至 製備物180 (30.20公克，0.14莫耳）之吡啶（200毫升） 156 201024287 溶液中且於室溫下攪拌反應混合物1小時。蒸發溶劑且將 殘餘物再溶解於乙醚以及水中。用水、鹽水洗滌有機層且 濃縮。使所得固體在己烧中再結晶’得到呈白色固體狀之 最終化合物（88%產率）。 H NMR (300 MHz,氯仿-D) δ ppm 1.0 (s，6 H) 1.4 (t， ^=7.4 Hz, 3 H) 1.5 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.3 (s, 2 H) 2.6 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.1 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 製備180 1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
按照通用方法5，由製備物14獲得（71%產率）。 4 NMR (300 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.0 (s，6 H) 1.4 (m, 3 Η) 1.5 (m, 2 Η) 2.3 (s, 2 Η) 2.8 (t, J=63 Hz, 2 H) 4.0 (m, 2 H) 5.3 (m，1 H) 6.7 (s，1 H) 製備181 3-(4-溴-2-曱基苯基)-5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四 氫-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑
按照通用方法2，由製備物182以及製備物14獲得 (35%產率）。 157 201024287 LRMS: m/z 415-417 (M+H)+ 滯留時間：8.33分鐘（方法B) 製備182 (Z)-4-溴-Ν’-羥基-2-甲基苯曱醯亞胺醢胺
按照通用方法1，由4-溴-2-甲基苯甲腈獲得（60%產 率）。 LRMS: m/z 229-231 (M+H)+ 滯留時間：3.17分鐘（方法B) 製備183 3-(5-(5-(1-乙基·6,6-二甲基-4,5,6,7-四風-1Η-α弓丨峻-3· 基)_1，2,4_噁二唑_3_基)-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基）丙酸乙 酯
按照通用方法2，由製備物184以及製備物14獲得 (70%產率）。 LRMS: m/z 464 (M+H)+ 滯留時間：7.63 (方法B) 製備184 (Z)-3-(5-(Nf-羥基曱脒基)-1Η-«比咯並[2,3-b]吼啶-1-基) 158 201024287 丙酸乙酯
按照通用方法1，由製備物185獲得（76%產率） LRMS: m/z 277 (M+H)+ 滯留時間：3.33 (方法B) 製備185 3_(5_氰基-1Η-β比洛並[2,3_b]»tbH-基)丙酸乙醋
於氮氣氣圍下向1Η-Π比嘻並[2,3-b]n比唆_5·甲猜（435 ❹毫克，3.〇4毫莫耳）之DMF ( i 5毫升）溶液中添加Cs2C〇3 (2公克’ 6.14宅莫耳）且攪拌30分鐘。接著緩慢添加 溴丙酸乙酯（585微升，4.56毫莫耳）且於8〇它下攪拌所 得反應混合物2小時。添加乙酸乙酯以及水。用水、鹽水 洗滌有機層且濃縮。藉由管柱層析法，用己烷/Ac〇Et(3:1) 之混合物來將其純化，得到739毫克呈固體狀之所需化合 物（93%產率）。 LRMS: m/z 244 (M+H)+ 滯留時間：2.82 (方法A) 159 201024287 製備186 3-(5-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫苯並[d]異噁唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-1Η-吡咯並[2,3-b】吡啶-1-基）丙酸乙 酯
按照通用方法2，由製備物178以及製備物123獲得 (33%產率）。 LRMS: m/z 437 (M+H)+ 滯留時間：7.62 (方法B ) 製備187 3-(4-(3-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-5-基)-3-曱基苯基)丙酸第三丁酯
按照通用方法2，由製備物178以及製備物188獲得 (43%產率）。 LRMS: m/z 465 (M+l)+ 滯留時間：8.03分鐘（方法B) 製備188 4-(3-第三丁氧基-3-側氧基丙基)-2-甲基苯甲酸 201024287
A 按照製備l〇2中所述之程序，於ls碎/平方 由製備物189獲得（77〇/。產率）。 輝作 LRMS: m/z 263 (M-l)+ 滯留時間：3.30分鐘（方法A) 製備189 4-(3-第二丁氧側氧基丙小烯基)_2甲基笨甲酸
A
HO 於氬氣氛圍下向4-溴-2-甲基笨甲酸（2公克，93毫 莫耳）、丙烯酸第三丁自旨（1.55公克，12j毫莫耳）、N，N_ 二曱基丙胺酸（0.09公克，0.74毫莫耳）以及碳酸鉀（2’·57
LRMS: m/z 261 (M-l)+ 滯留時間：6.62分鐘（方法B) 製備190
吲唑-3-基)_1，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-- τ 丞_4,5,6,7-四氫_1H-二甲基苯基）丙酸第三 161 201024287 丁酯
按照通用方法2，由製備物11以及製備物158獲得 (36%產率）。 LRMS: m/z 506 (M+l)+ 冰留時間.8.25分鐘（方法B ) 4 NMR (300 MHz，氣仿·ί〇 δ ppm 1.08 (s, 6 Η) 1.48 (s, 9 Η) 1.54 - 1.72 (m, 3 Η) 2.21 - 2.55 (m, 12 Η) 2.78 - 3.07 (m，4 Η) 4.03 (d，*7=6.87 Hz, 2 Η) 7.87 (s，2 H)。 製備191 2-(4-(5_(6,6_二甲基小(吼啶-3·基甲基)-4,5,6,7-四氫 -1Η-吲唑-3-基)_l，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯乙胺基) 乙酸乙酯
獲得（37%產率）。 LRMS: m/z 543 (M+l)+ 滞留時間：5.62分鐘（方法B ) 製備192 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3- 162 201024287 基)-1,2,4-噁二唑-3_基)-2,6-二甲基苯基)丙酸第三丁酯
按照通用方法2，由製備物149以及製備物158獲得 (35%產率）。 LRMS: m/z487 (M+l)+ ❹ 滯留時間：7.77分鐘（方法B) 製備193 3-(4-(5-(6,6-二曱基-1-(°比啶-3·基曱基)-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二曱基苯基）丙酸 第三丁酯
按照通用方法2，由製備物126以及製備物158獲得 (46%產率）。 LRMS: m/z 543 (M+l)+ 滯留時間：7.95分鐘（方法C) 製備194 3-(4-(5-(1乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7_四氳-111-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)丙酸乙酯 163 201024287
按照通用方法2，由製備物14以及製備物165獲得 (55%產率）。 LRMS: m/z 438 (M+l)+ 滯留時間：7.83分鐘（方法b) H NMR (300 MHz,氯仿-ί/) δ ppm 1.07 (s，6 Η) 1.26 (t, 7=7.14 Hz, 3 Η) 1.37 (t, /=7.28 Hz, 2 H) 1.46 (t, J=7.28 Hz, 3 ❹ H) 1.62 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 2.52 - 3.06 (m, 8 H) 4.17 (dq，J=l〇.〇3, 7.19 HZ，4 H) 7.25 (s, 1 H) 7.97 (dd， /=7.97, 1.37 Hz，1 H) 8.03 (s, 1 H)。 製備195 3-(4-烯丙基_3,5_二甲基苯基)-5-(1-乙基-6,6-二甲基 •4,5,6,7-四氫-ιη·吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑
按照通用方法2，由製備物Μ以及製備物145獲得 (76%產率）。 LRMS: m/z 391 (M+l)+ 滯留時間：8.21分鐘（方法B) 製備196 3-(4-(5-(1•乙基_6,6_二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3- 164 201024287 基)-l，2,4-噁二唑-3-基)-3-甲基苯磺醯胺基)丙酸第三丁酯
按照通用方法2，由製備物14以及製備物197獲得 (22%產率）。 LRMS: m/z 544 (M+l)+
滯留時間：7.65分鐘（方法B) 製備197 3-(4-(N’-羥基甲脒基)-3-曱基苯磺醯胺基)丙酸第三丁
ho'n h2n 按照通用方法1，由製備物198獲得（52%產率）。 LRMS: m/z 358 (M+l)+ 滯留時間：4·42分鐘（方法B) 製備198 3-(4-氰基-3-曱基苯磺醯胺基)丙酸第三丁酯
按照製備49中所述之程序，由製備物199獲得（82% 產率）。 LRMS: m/z 325 (M+l)+ 165 201024287 滯留時間：6.00分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氣仿-J) δ ppm 1.43 (s，9 Η) 2.49 (t, 2 Η) 2.64 (s, 3 Η) 3.16 (q, 2 Η) 7.76 (d, /=0.82 Hz, 2 Η) 7.83 (s, 1 H)。 製備199 3-(4-溴-3-甲基苯磺醯胺基)丙酸第三丁酯
向3-胺基丙酸第三丁酯（1.1公克，7.44毫莫耳）以 及三乙胺（2.1毫升，14.85毫莫耳）之DCM (35毫升） 溶液中添加4-溴-3-曱基苯-1-磺醯氯（2公克，7.42毫莫耳） 且於室溫下攪拌混合物1小時。移除溶劑，添加水且用 AcOEt萃取，用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥且蒸發溶 劑，得到標題化合物（81%)。 LRMS:m/z379 (M+l)+ 滯留時間：6.67分鐘（方法B)
4 NMR (300 MHz,氯仿_6〇3卩卩1111.43(3,9 11)2.37- 2.51 (m, 5 Η) 3.01 - 3.27 (m, 2 Η) 5.30 (t, J=6A5 Hz, 1 H) 7.43 - 7.85 (m，3 H)。 製備200 2-(3-(2,6-二甲基-4-(5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7·四氫-1H-吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基)苯基）丙醯胺基）乙酸第三丁 酯 166 201024287
tCr〇i^
ο I 按照通用方法5,使用六氟磷酸0-(7-偶氮苯並三唑-1-基)-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基 （HATU )以及Ν，Ν-二異丙基乙胺 (DIEA)，由實例64以及2-胺基乙酸第三丁酯獲得（70% 產率）。
LRMS: m/z 522 (M+l)+ 滯留時間：7.58分鐘（方法B) 製備201 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7_ 四氫 _111-吲嗤-3-基)-1，2,4-德二嗅-3-基)-2-甲基苯基)丙酸乙醋
❿ 按照通用方法2，由製備物14以及製備物202獲得 (29%產率）。 LRMS: m/z 530 (M+l)+ 滯留時間：7.65分鐘（方法B) 製備202 2-(4-(N’-羥基甲脒基)-3-曱基苯磺醯胺基）乙酸第三丁
167 201024287 按照通用方法1，由製備物203獲得（39%產率）。 LRMS: m/z 344 (M+l)+ 滯留時間：4.20分鐘（方法b) H NMR (300 MHz，氯仿δ ppm 1.38 (s, 9 Η) 2.52 (d, J=10.16 Hz, 3 H) 3.67 (s, 2 H) 5.72 - 6.29 (m, 1 H) 7.40 -7.84 (m, 3 H)。 製備203 2-(4-氰基-3-曱基苯磺醯胺基)乙酸第三丁酯
按照製備49中所述之程序，由製備物204獲得（35% 產率）。 LRMS: m/z 311 (M+l)+ 滯留時間：5.87分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氣仿δ ppm 1.37 (s，9 Η) 2.64 (s, 3 Η) 3.72 (s，2 Η) 7.62 - 8.15 (m, 3 Η)。 製備204 〇 2-(4-演-3-甲基苯項酿胺基）乙酸第三丁醋
按照製備199中所述之程序，由4-溴-3-曱基苯-1-磺 醯氣以及2-胺基乙酸第三丁酯獲得（65%產率）。 LRMS: m/z 365 (M+l)+ 滯留時間：6.57分鐘（方法B) 168 201024287 4 NMR (300 MHz，氣仿δ ppm 1.36 (s，9 Η) 2.46 (s, 3 H) 3.68 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 5.07 (t, J=536 Hz, 1 H) 7.38 - 7.85 (m, 3 H)。 製備205 4-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基)-3-曱基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
按照通用程序5，於90°C下由製備物14以及製備物 206獲得（14%產率）。 !H NMR (250 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.01 (s, 6 Η) 1.34 (t，J=7.1 Hz, 3 Η) 1.42 (s，9 Η) 1.55 (m, 2 Η) 1.79 (m, 2 Η) 2.58 (m, 2 H) 2.84-2.74 (m, 4 H) 4.21-4.05 (m, 4 H) 7.38 (d, J=10.8, 2 H) 7.93 (d，J=8 Hz，1 H)。 製備206
❹ SI 4-(4-(N’-羥基甲脒基)-3-曱基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁
按照通用程序1 ’在乙醇中於90°C下由製備物207獲 得（66%產率）。 lR NMR (250 MHz, DMSO-^) 6 ppm 1.41 (s, 9 H) 1.72 (d, J=12.6 Hz, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.83-2.60 (m, 2 H) 4.06 (d, J=12.6 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=9.3, 1 H) 7.28 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 169 201024287 7.63 (sa，1 Η)。 製備207 4·(4-氰基-3-甲基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 按照製備102中所述之程序，由製備物208獲得（97% 產率）。
NMR (250 MHz, DUSO-d6) δ ppm 1.40 (s, 9 Η) 1.73 (d, J=12.6 Hz, 2 H) 2.45 (m, 2 H) 2.75 (m, 2 H) 4.06 (d, Q J=12.6 Hz, 2 H) 7.24 (d, J=8.5, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz，1 H)。 製備208 4_(4-氰基-3-甲基苯基)-5,6-二氫0比咬甲酸第三 丁酯 於氬氣氛圍下向4-溴-2-曱基苯甲腈（1.06公克，5.39 毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼[ί^-2-基)·5,6- Θ 二氫吡啶-1(2H)·曱酸第三丁酯（2公克，6.47毫莫耳）以 及碳酸鉀（1.5公克，5.39毫莫耳）於二噁烷/水（20毫升） 中之混合物中添加Pd(PPh3)4 (0.62公克，0.54毫莫耳）且 於110°C下攪拌反應物隔夜。經矽藻土過濾粗反應物且藉 由正相層析法，用2%至10%之己烷/AcOEt來純化，得到 標題化合物（88%)。 lH NMR (250 MHz, DMSO-c?5) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 2.52 170 201024287 (m, 2 Η) 3.56 (t, J=5.3 Hz, 2 H) 4.05 (m, 2 H) 6.37 (s, 1 H) 7.44 (d，JN7.6, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1 H)。 製備209 2-(4-(3-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7_四氫-111-吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-5-基)-2,6-二甲基苯氧基）乙基胺基甲酸第
在微波小瓶中，將製備物210 (278毫克，0.76毫莫 耳）、2-羥乙基胺基甲酸第三丁酯（176微升，1.14毫莫耳）、 三苯基膦（279毫克，1.1毫莫耳）以及偶氮二曱酸二異丙 酯（DIAD) (289微升，1.1毫莫耳）溶解於無水THF (2 毫升）中。於80°C下攪拌混合物1小時且接著移除溶劑， 將粗物質再溶解於DCM中，用水以及鹽水洗滌，乾燥且 濃縮。根據通用純化方法來純化殘餘物，得到標題化合物 (39%)。 LRMS:m/z510(M+l)+ 滯留時間：5.88分鐘（方法B) 製備210 4-(3-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氳-1H-吲唾-3-基)-1，2,4-噁二唑-5-基)-2,6-二甲基苯酚 171 201024287
向製備物211(480毫克，L26毫莫耳）中添加】 之DCM溶液（3.2毫升’ 3.2毫莫耳）且於室溫下柄二3 合物2小時。接著將粗反應物傾倒於以飽和之 MeOH上，過濾且濃縮溶液。將固體再溶解於DCM中且 用水洗滌，乾燥且濃縮，得到標題化合物（58%)<5 LRMS: m/z 367 (M+l)+ 滯留時間：7.57分鐘（方法B) 製備211 3-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7_四氫吲唑j 基)·5_(4_甲氧基_3,5_二甲基笨基)喔二唑
按照通用方法2，由製僙物178以及4_曱氧基_3,5、二 甲基苯甲酸獲得（37%產率）。 〜 LRMS: m/z 381 (M+l)+ 滯留時間：7.90分鐘（方法B) 製備212 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基_4,5,6,7_ 四氫_m_吲唑、& 基)-1，2,4-嗔二嗤各基)_2,5_二甲基苯基)丙酸甲酯 172 201024287
按照通用方法2，由製備物14以及製備物213獲得 (20%產率）。 LRMS: m/z 437 (M+l)+ 滯留時間：7.74分鐘（方法B) 製備213 © 3-(4-(1Ψ-羥基甲肺基)-2,5-二甲基苯基)丙酸甲酯
按照通用方法1，由製備物214獲得（25%產率）。 LRMS: m/z 251 (M+l)+ 滯留時間：3.62分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz，氯仿-c〇 δ ppm 2.28 (s，3 Η) 2.37 (s, 3 Η) 2.57 (t, /=7.97 Hz, 2 Η) 2.90 (t, 2 Η) 3.70 (s, 3 Η) ❹ 4.79 (br. s” 2 Η) 7.00 (s，1 Η) 7.17 (s，1 Η)。 製備214 3-(4-氰基-2,5-二甲基苯基)丙酸曱酯
按照製備49中所述之程序，由製備物215獲得（65% 產率）。 LRMS: m/z 218 (M+l)+ 173 201024287 滯留時間：3.08分鐘（方法A) 4 NMR (300 MHz，氣仿-J) δ ppm 2.35 (s, 3 Η) 2.52 (s, 3 Η) 2.63 (t, J=7.97 Hz, 2 H) 2.99 (t, /=7.83 Hz, 2 H) 7.13 (s, 1 Η) 7·41 (s，1 H)。 製備215 3-(4->臭-2,5-二甲基苯基)丙酸甲醋
於〇°C下向製備物216 (1.5公克，5.83毫莫耳）之 MeOH( 25毫升）溶液中缓慢添加乙醯氯（0.44毫升，6.17 毫莫耳）且接著於60°C下加熱混合物2小時。將粗物質再 溶解於AcOEt中，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到 呈油狀物之標題化合物（90%)。 LRMS: m/z 272 (M+l)+ 滯留時間：7.07分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz,氯仿-J) δ ppm 2.28 (s, 3 Η) 2.37 (s, 3 Η) 2.57 (t, J-7.91 Hz, 2 H) 2.90 (t, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 4.79 (br. s.，2 H) 7.00 (s，1 H) 7.17 (s，1 H)。 製備216 3-(4->臭-2,5-二甲基苯基)丙酸
向製備物217(2.2公克，6.2毫莫耳）之水（15毫升） 懸浮液中添加KOH (1.3公克，25毫莫耳）且於120°C下 201024287 白色固體，藉由 (10毫升）且於 由此得到標題化 加熱混合物5小時。酸化溶液直至沈凝出 過濾將其分離。向此固體中添加5 N HC1 160°C下加熱混合物隔夜。過濾白色固體， 合物（95%)。 LRMS:m/z 257 (M-l)+ 滯留時間：7.07分鐘（方法A) b NMR (300 MHz，氣仿-ί/) δ ppm 2.27 (s 3
(s，3 Η) 2.62 (t，J=7.97 Hz, 2 Η) 2.87 (t，2 m Ή) 2.34 7.33 (S，i H)。 屮 7.02 (s，1 H) 製備217 2-(4-演_2,5_二甲基苯甲基)丙二酸二乙醋 a 於〇°C下以及於氬氣氛圍下向NaH (2.57公克，64 25 毫莫耳）之DME 〇6毫升）懸浮液中緩慢添二丙^酸= 乙酯（1〇毫升，65.87毫莫耳）。於室溫下攪拌混合物2 ^ 時且接著添加溶解於DME (31毫升）中之^漠―^(氯甲 基)-2,5-二甲基苯（3公克，12.85毫莫耳）並於室溫下攪 拌混合物1小時且接著於12(TC下攪拌隔夜。移除溶劑， 添加乙趟且用水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由 正相層析法，用〇〇/0至1〇〇/0之己烷/乙醚來純化由此獲得之 粗物質’得到標題化合物（68%)。 LRMS: m/z359 (M+l)+ 滯留時間：7.37分鐘（方法B) 175 201024287 NMR (200 MHz,氯仿δ ppm 1.22 (t, *7=7.03 Hz, 6 H) 2.29 (d, J=5M Hz, 6 H) 3.14 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 3.59 (t, «7=7.81 Hz, 1 H) 4.17 (q, J=7.03 Hz, 4 H) 6.99 (s，1 H) 7.31 (s, 1 H)。 製備218 2-(4-(3-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-5-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙酸第三丁酯
按照製備139中所述之程序，由製備物210以及2-溴乙酸第三丁酯獲得（83%產率）。 LRMS: m/z481 (M+l)+ 滯留時間：8.05分鐘（方法B) 製備219 3·(2-乙基-4-(5-(1·乙基-6,6-二曱基·4,5,6,7·四氮·1Η· 吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基苯基)丙酸乙酯
按照通用方法2，由製備物14以及製備物220獲得 (64% ) ° LRMS: m/z 465 (M+l)+ 滯留時間：8.01分鐘（方法B) 製備220 176 201024287 3-(2-乙基-4-(N’-輕基甲勝基)-6-甲基苯基)丙酸乙醋
按照製備8中所述之程序，由製備物221獲得（64%)。 LRMS: m/z279 (M+l)+ 滯留時間：4.57分鐘（方法D) 士 NMR (300 MHz,氯仿δ ppm 1.04 - 1.43 (m, 6 Η) ❹ 2.36 (s, 3 Η) 2.44 (dd, J=8.65, 7.83 Ηζ，2 Η) 2.68 (q，/=7.51
Hz, 2 Η) 2.88 - 3.11 (m, 2 Η) 4.02 - 4.28 (m, /=7.14, 7.14, 6.18, 0.96 Hz, 2 H) 4.87 (br. s., 2 H) 7.29 (d, /=9.89 Hz, 2 H)。 製備221 3-(2-乙基-4-((Z)-N’-羥基曱脒基)-6-甲基苯基）丙烯酸 乙酯
按照製備8中所述之程序，由製備物222獲得（59°/〇)。 LRMS: m/z 277 (M+l)+ 滯留時間：4.95分鐘（方法D) 製備222 3-(4-氣基-2-乙基-6-曱基苯基)丙稀酸乙醋
按照製備6中所述之程序，由製備物223以及丙烯酸 177 201024287 曱酯獲得（78%)。 LRMS: m/z 244 (M+l)+ 滯留時間：11.42分鐘（方法D) 製備223 三氣曱續酸4-氣基-2-乙基-6-甲基苯醋
按照製備5中所述之程序，由製備物224獲得（90%)。 4 NMR (300 MHz,氣仿δ ppm 1.27 (t，/=7.55 Hz, ❿ 3 Η) 2.44 (s, 3 Η) 2.81 (q, J=1.69 Hz, 2 H) 7.34 - 7.67 (m, 2 H) 製備224 3-乙基-4-經基-5-甲基苯甲猜
按照製備49中所述之程序，由製備物225獲得（78% )。 LRMS: m/z 162 (M+l)+ 滯留時間：6.57分鐘（方法D) 4 NMR (300 MHz,氣仿-J) δ ppm 1.24 (t, «7=7.42 Hz， 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.64 (q, 7=7.51 Hz, 2 H) 5.55 (s, 1 H) 7.30 (s, 2 H) 製備225 4->臭-2-乙基-6-曱基苯紛
178 201024287 向2-乙基-6-甲基苯酚（5公克，36 7毫莫耳）之氯仿 (52毫升）溶液中添加溶解於氣仿（2毫升）中之溴（188 毫升，37毫莫耳），且於室溫下攪拌反應物3小時。接著 添加40%NaHS〇3p/v (5〇毫升）且攪拌混合物30分鐘， 用水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。用冷己烷使由此 獲得之油狀物再結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物 (70〇/〇 ) 〇 ❹ LRMS: m/z216 (M+l)+ 滯留時間：6.47分鐘（方法B) b NMR (300 MHz，氯仿δ ppm 1.23 (t，J=7.55 Hz， 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.59 (q, 7=7.42 Hz, 2 H) 7.11 (s, 2 H) 製備226 3-(3-(三氟曱基)-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7·四氫-1H_ 吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙睃第三丁酯
按照通用方法2，由製備物18以及製備物112獲得 (14%)〇 LRMS: m/z 505 (M+l)+ 滯留時間：7.83分鐘（方法B) 製備227 3-(3-乙基-5-(5-(1-乙基-6,6·二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基°比啶-2-基氧基）丙基 胺基曱酸第三丁酯 179 201024287
按照製備209中所述之程序，由實例28以 基胺基曱酸第三丁酯獲得（32%)。 及3、趣丙 LRMS: m/z 539 (M+l)+ 滯留時間：8.17分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz，氯仿-G?) § ppm 1.07 (s 6
(s，9 Η) 1.54 - 1.67 (m，5 Η) 2.41 (s，2 H) 2 62 (q I，）L45 2 H) 2.80 (s，3 H) 2.90 (t，《7=6.45 HZ，2 H) 3.30 (cj ^.51 Hz， 2 H) 4.19 (q，J=7.14 Hz, 2 H) 4.52 (t，J=5 91 Hz ; =.59 Hz: 1H)。 · ，2I1)8.18(s: 製備228 2-(3-乙基·5·(5·(1-乙基 _6,6_ 吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑·3-基)-6-
向製備物229(87毫克，0.2亳莫耳）之TH ^ 溶液中添加濃HC1溶液（2毫升）且於室溫下授^2見4八升） 隔夜。移除溶劑，將粗物質再溶解於Ac0Et中且用 水溶液、水以及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得2到 固體狀之標題化合物（96%)。 LRMS: m/z 408 (M+l)+ 180 201024287 滞留時間：7.92分鐘（方法B) 製備229 (£)-3-(6-(2-乙氧基乙烯基）_5_乙基_2_甲基吼啶_3_ 基）-5-(1-乙基二曱基·4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-嚼二峻
於氬氣氛圍下將40%乙氧基乙炔之己烷溶液（66微 升’ 0.27毫莫耳）冷卻至〇。〇且添加imbH3.THF之THF 溶液（90微升，〇.〇9毫莫耳）並於室溫下攪拌混合物2小 時。將0.38毫升此溶液添加至製備物23〇 ( 1〇〇毫克，〇 23 毫莫耳）、Pd(OAc)2(5 毫克，〇.〇2 毫莫耳）、NaOH(27 毫克’ 0.68毫莫耳）以及pph3 (17.7毫克，0.07毫莫耳） 於THF (〇.3毫升）中之混合物中且於8〇。〇下攪拌混合物 隔夜。移除溶劑，將粗物質再溶解於Ac〇Et中且用飽和 ❹ NaHC〇3溶液、水以及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮， 得到標題化合物（84%)。 LRMS:m/z436(M+l)+ 滯留時間：8.03分鐘（方法B) 製備230 3-(6-溴-5-乙基-2-甲基吡啶-3-基)-5-(1乙基_6,6二甲 基-4,5,6,7-四氫-111-|1弓|唾-3-基)-1，2,4-嚼二嗤 181 201024287
將實例28 ( i公克，2.62毫莫耳）、p〇Br3 ( 〇 79公克， 2.75毫莫耳）以及pBo (0.261亳升，2 75毫莫耳）之混 合物於120°C下加熱90分鐘且傾倒於冰水上，用氯仿萃取 產物，將有機層合在一起，用水以及鹽水洗滌，經硫酸鎂 乾燥且濃縮。將由此獲得之固體懸浮於乙醚中，過濾且乾 燥，得到標題化合物（73%)。 LRMS:m/z 444 (M+l)+ 滞留時間：8.10分鐘（方法b) NMR (300 MHz，氣仿劝 δ ppm L09 (s，6 Η) 1.29 (td，《7=7.48, 3.16 Hz, 3 H) 1.47 (td，j=7.28, 3.02 Hz, 3 H) 1.56 - 1.69 (m，2 H) 2.43 (s，2 H) 2.80 (q, J=7.42 Hz, 2 H) 2.90 (m，5 H) 4.20 (qd，J=7.23, 2.75 Hz, 2 H) 8.31 (s, 1 H)。 製備231 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基_4,5,6,7_ 四氫·1H_吲唑各 基)-l，2,4-鳴二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酸第三丁酯 _ F _
按照通用方法2，由製備物14以及製備物232獲得 (34%) 〇 LRMS:m/z519(M+l)+ 201024287 滯留時間：8.30分鐘（方法B) 製備232 3-(4-(]>Γ-羥基甲脒基)-2-(三氟曱基）苯基）丙酸第三丁
按照製備8中所述之程序，由製備物233獲得（58%)。 LRMS: m/z 333 (M+l)+ 滯留時間：5.63分鐘（方法B) 製備233 3-(4-((Z)-Nf-羥基甲胨基)-2-(三氟甲基）苯基）丙烯酸 第三丁酯
按照通用方法1，使用三乙胺作為鹼，由製備物234 獲得（100%)。 LRMS: m/z 331 (M+l)+ 滯留時間：6.07分鐘（方法B) 製備234 3-(4-氰基-2-(三氟曱基)苯基)丙烯酸第三丁酯
F
183 201024287 按照製備6中所述之程序，由製備物235以及丙烯酸 第三丁酯獲得（60%)。 LRMS: m/z 298 (M+l)+ 滯留時間：7.08分鐘（方法B) 製備235 三氟甲磺酸4-氰基-2-(三氟曱基)苯酯
F
按照製備5中所述之程序，由4-羥基-3-(三氟甲基)苯 曱腈獲得（72%)。 LRMS:無信號 滯留時間：6.62分鐘（方法B) 製備236 4-(3-甲基-4-(5-(l，6,6-三曱基-4,5,6,7·四氫-1H-吲吐-3_ 基)-1，2,4-噁二唑-3·基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
按照通用方法2，由製備物18以及製備物206獲得 (7%) 〇 lR NMR (250 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.01 (s, 6 Η) 1.42 (s, 9 Η) 1.54 (m, 2 Η) 1.79 (m, 2 Η) 2.50 (s, 3 Η) 2.58 (s, 2 Η) 2.78 (m, 5 Η) 3.32 (m, 2 Η) 3.83 (s, 3 Η) 4.09 (m, 2 Η) 7.28 (d，JN8.2, 1 Η) 7.31 (s，1 Η) 7.93 (d，J=8 Hz，1 H)。 184 201024287 製備237 3-(4-(3-(1-乙基·6,6-二甲基-4,5,6,7·四氫-111-吲峻-3-基)-1，2,4-喔二峻-5-基)-2,6-二甲氧基苯基)丙酸第三丁醋
十 按照通用方法1，由製備物178以及製備物238獲得 (34%)。 !HNMR (250 MHz, DMSO-^) δ ppm 1.01 (s, 6 Η) 1.33 (t, J=6.8 Hz, 3 H) 1.37 (s, 9 H) 1.53 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.33 (t, J=7.7, 2 H) 2.47 (sa, 2 H) 2.71 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.86 (t, J=7.4, 2 H) 3.92 (s，6 H) 4.11 (c, J=7.4 Hz, 2 H) 7.37 (s，2 H)。 製備238 4-(3-第三丁氧基-3·侧氧基丙基)-3,5-二曱氧基苯甲酸
按照製備102中所述之程序，由製備物239獲得 (86%)。 lU NMR (250 MHz, DMSO-i/5) δ ppm 1.37 (s, 9 Η) 2.25 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 2.76 (t, J=7.7, 2 H) 3.74 (s, 6 H) 7.14 (s, 2 H)。 製備239 4_(3_第三丁氧基-3-侧氧基丙-1_烯基)-3,5-二甲氧基苯 185 201024287 甲酸
OH
Ο 按照製備6中所述之程序，由4-溴-3,5-二曱氧基苯甲 酸以及丙烯酸第三丁酯獲得（44%)。
NMR (250 MHz, DMSO-A) δ ppm 1.47 (s，9 Η) 3.91 (s，6 Η) 6.75 (d, J=16.5, 1 Η) 7.22 (s，2 Η) 7.88 (d, J=16.5, 1 H)。 製備240 4-(3-第三丁氧基-3-侧氧基丙基)-3-氣-5-甲氧基苯甲 酸
OH
Ο 按照通用方法3，使用LiOH，於室溫下，由製備物 241 獲得（92%)。
]H NMR (250 MHz, DMSO-i/5) δ ppm 1.46 (s, 9 Η) 2.44 (m，2 Η) 3.12 (m，2 Η) 3.91 (s，3 Η) 7.45 (sa, 1 Η), 7.73 (sa，1 H)。 製備241 4-(3-第三丁氧基-3-侧氧基丙基)-3-氣-5-甲氧基苯曱 酸甲酯 186 201024287
f 按照製備102中所述之程序，使用5% Pt/C，由製備 物242獲得（77%)。 !H NMR (250 MHz, DMSO-J5) δ ppm 1.44 (s, 9 Η) 2.42 (m, 2 Η) 3.09 (m, 2 Η) 3.88 (s, 3 Η) 3.91 (s, 3 Η) 7.40 (d, J=1.4 Hz, 1 H)，7.66 (d, J=1.6 Hz, 1 H)。 製備242 4-(3-第三丁氧基-3-侧氧基丙-1-烯基)-3-氣-5-甲氧基 苯甲酸甲酯
按照製備6中所述之程序，由製備物243以及丙烯酸 第三丁酯獲得（51%)。 lR NMR (250 MHz, DMSO-i/5) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 2.42 (m，2 H) 3.09 (m, 2 H) 3.88 (s，3 H) 3.91 (s，3 H) 7.40 (d, J=1.4 Hz, 1 H)，7.66 (d，J=1.6 Hz，1 H)。 製備243 3-氣-5-甲氧基-4-(三氟甲磺醯基氧基)苯曱酸甲酯
187 201024287 按照製備5中所述之程序，由製備物244獲得（93°/〇)。 !H NMR (250 MHz, DMSO-^) δ ppm 3.94 (s, 3 Η) 3.99 (s, 3 Η) 7.60 (s，1 Η) 7.77 (s，1 H)。 製備244 3_氣-4-羥基-5-甲氧基苯甲酸曱酯
向3-氯-4-經基-5-曱氧基苯曱酸（〇·2公克，0.99毫莫 耳）之MeOH ( 1.6毫升）懸浮液中添加硫酸（0.02毫升） 且在回流下攪拌混合物10小時。接著移除溶劑，添加水且 用DCM萃取水層，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到標題化合 物（98%)。 H NMR (250 MHz，DMSO-^4) δ ppm 3.82 (s，3 H) 3.89 0, 3 Η) 7.41 (s，1 Η) 7.54 (s，1 Η) 10.45 (s，1 Η)。’ 製備245 2-(2,6-二甲基-4-(5-(1,6,6-三甲基_4,5,6,7-四氫-1Η-»引 唑_3-基)-1，3,4-嗟二唑·2_基）苯氧基）乙基胺基甲酸第三丁
將製備物246 (〇.97公克，2·Μ毫莫耳）之4?% HBr 〇〇毫升）溶液於12(TC下加熱16小時。接著添加水且用 201024287 DCM萃取混合物，經硫酸鈉乾燥且濃縮’得到呈白色固體 狀之苯酚中間物。按照製備209中所述之程序，於室溫下 使用偶氮二甲酸二乙酯（DEAD)，由此中間物以及2_羥乙 基胺基曱酸第三丁酯獲得最終化合物（88%)° b NMR (250 MHz, DMSO-A) δ ppm 1.01 (s，6 H) 1.40 (s, 9 Η) 1.53 (t, J=6.5 Hz，2 Η) 2.30 (s，6 Η) 2.77 (t，J=6.5 Hz, 2 H) 3.32 (s, 2 H) 3.76 (s，3 H) 3.80 (t, J=5.5 Hz，2 H) 4.06 (m，2 H) 7.11 (t，J=5.5 Hz，iH) 7.68 (s，2 H) ° 製備246 2-(4-曱氧基-3,5-二曱基苯基)-5-(l，6,6-三甲基_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1,3,4-噻二唑
將製備物247(1公克，2.6毫莫耳）以及勞森試劑（1.26 公克，3.12毫莫耳）之甲苯（10毫升）懸浮液於12〇。(：下 加熱6小時。添加水且用AcOEt萃取混合物，合併有機層 且用水以及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由正相層 析法，用0%至5%之DCM/MeOH來純化由此獲得之粗物 質’得到呈白色固體狀之標題化合物（97%)。 !H NMR (250 MHz, DMSO-c/,) δ ppm 1.05 (s, 6 Η) 1.58 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.34 (s, 6 H) 2.35 (sa, 2 H) 2.93 (t, J=6.8
Hz，2 H) 3.76 (s，3 H) 3.78 (s，2 H) 7.66 (s, 2 H)。 製備247 189 201024287 N’-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲醢基三甲基 -4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醢肼
向製備物249 (2.5公克，12.87毫莫耳）之吡啶（20 毫升）溶液中添加製備物248 (3.5公克，15.44毫莫耳） 且於室溫下攪拌混合物20小時。於〇°C下將粗反應物傾倒 於10% HC1水溶液（25毫升）上且用AcOEt萃取產物， 經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。藉由正相層析法，用〇%至 2%之DCM/MeOH來純化粗物質’得到標題化合物（57〇/〇)。 4 NMR (250 MHz, DMSO〇 δ Ppm 1.01 (s，6 H) 1.50 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.32 (s, 6 H) 2.33 (sa, 2 H) 2.78 (t, J=6.3 Hz，2H)3.73(s，6H)7.53(s，2H)。 ’ 製備248 1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-°弓丨唾幾基氣
向製備物14 (4公克，19.2毫莫耳）中添加亞硫醯氣 (15亳升，206毫莫耳）且於8(rc下攪拌混合物i小時。 添加甲苯且移除溶劑，得到標題化合物（83%)。 LRMS: m/z 223 (M+14)+ (甲酯） 滯留時間：5.92分鐘（方法B) 製備249 190 201024287 4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲醯肼
將製備物250(4.29公克，22.1毫莫耳）之水合肼（161 毫升，331.3毫莫耳）溶液在回流下攪拌1小時且接著移 除溶劑，得到呈白色固體狀之標題化合物（1〇〇〇/0)。 H NMR (250 MHz, DMSO-J^) δ ppm 2.24 (s, 6 Η) 3.66 (s，3 Η) 7.50 (s，2 H)。 · 製備250 4-甲氧基-3,5-二曱基苯甲酸曱酯
向4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲酸（4公克，22.2毫莫耳） 之MeOH (60毫升）懸浮液中添加硫酸（1毫升）且在回 流下攪拌混合物1日。添加水且用AcOEt萃取，將有機層 合在一起且經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由正相層析法，用
MeOH/DCM來純化由此獲得之油狀物’得到呈無色油狀物 的標題化合物（99%)。 …^ 'H NMR (250 MHz, DMSO-^) δ ppm 2.3〇 r, ^ 74 (s，3 H) 3.87 (s，3 H) 7.71 (s，2 H)。 V，〇 i 製備251 2-(2,6_ 二甲基-4-(5-(l，6,6-三曱基_4,5,6,7_ 四氫 _m喷 唑-3-基)_l，3,4_喔二唑·2·基）苯氧基）乙基胺基甲酸第三丁 S曰 191 201024287
按照製備210中所述之程序，由製備物252獲付本酴 中間物。接著按照製備209中所述之程序，於室溫下使用 DEAD，由此中間物以及2-羥乙基胺基曱酸第三丁酯獲得 標題化合物（14%)。 !H NMR (250 MHz, DMSO-^5) δ ppm 1.01 (s, 6 Η) 1.40 (s, 9 Η) 1.53 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 2.31 (sa, 6 H) 2.74 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.32 (sa, 2 H) 3.80 (m, 5 H) 4.06 (m, 2 H) 4.06 (m, 2 H) 7.10 (t，J=6.1 Hz，1 H) 7.73 (s，2 H)。 製備252 2-(4-曱氧基-3,5-二甲基苯基)-5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-l，3,4-噁二唑
將製備物247 ( 0.6公克，1.56毫莫耳）之p〇ci3溶液 在回流下加熱20分鐘，移除溶劑且將殘餘物傾倒於飽和 NaHC〇3水溶液上。用DCM萃取產物且經硫酸鈉乾燥有機 層並濃縮，得到標題化合物（94%)。 H NMR (250 MHz，DMSO〇 δ ppm 1.〇6 (s，6 H) 1.59 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.34 (s, 6 H) 2.38 (sa, 2 H) 2.88 (t, J=6.3
Hz，2 H) 3.76 (s, 3 H) 3.84 (s，3 H) 7.84 (s, 2 H)。 201024287 製備253 2_(4-(5-(l-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7·四氫-1H-吲唆-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟曱基)苯氧基）乙基胺基甲酸 第三丁酯
w 按照製備209中所述之程序，由製備物254以及2- 羥乙基胺基甲酸第三丁酯獲得（63%)。 LRMS: m/z 550 (M+l)+ 滯留時間：7.90分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz，曱醇-4)3卩卩1111.09(5,611)1.36-1.50 (m, 12 Η) 1.65 (t, /=6.32 Hz, 2 H) 2.50 (s, 2 H) 2.90 (t, /=6.32 Hz, 2 H) 3.50 (t, /=5.77 Hz, 2 H) 4.11 - 4.32 (m, 4 H) 7.38 (d, «7=9.61 Hz, 1 H) 8.26 - 8.38 (m, 2 H)。 G 製備254 4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲峻-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯酚
按照通用方法2，由製備物14以及製備物255獲得 (2%) ° LRMS: m/z 407 (M+l)+ 193 201024287 滯留時間：7.53分鐘（方法B) 製備255 N’，4-二羥基-3-(三氟甲基)苯甲醯亞胺醯胺
按照通用方法1，由4-羥基-3-(三氟曱基)笨曱腈獲得 (100%)° LRMS: m/z 221 (M+l)+ 滯留時間：1.67分鐘（方法B) 製備256 3-(2-(三氟曱基)·4-(5·(1，6,6·三曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)·1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙酸第三丁酯
按照通用方法2，由製備物18以及製備物232獲得 (14%)。 LRMS: m/z 505 (M+l)+ 滯留時間：8.13分鐘（方法B) 製備257 2-(2-(三氟曱基)-4-(5-(1,6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基）苯氧基）乙基胺基曱酸第三 丁酯 201024287
按照製備209中所述之程序，由製備物258以及2-羥乙基胺基曱酸第三丁酯獲得（34%)。 LRMS: m/z 536 (M+l)+ 滯留時間：7·83分鐘（方法B)
製備258 2_(三氟甲基)-4·(5-(1，6,6·三甲基-4,5,6,7·四氫-1H-吲 唑-3-基)_1，2,4_噁二唑-3-基)苯酚
按照通用方法2，由製備物14以及製備物255獲得 (4%)。
LRMS: m/z 393 (M+l)+ 滯留時間：7.33分鐘（方法B) 製備259 2,2·二氣-2·(2-甲基-4·(5-(1，6,6·二甲基 _4,5,6,7_ 四氮 -1Η-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基）苯基）乙基胺基甲酸第
195 201024287 18以及製備物260獲得 按照通用方法2，由製備物 (33%)° LRMS: m/z 502 (M+l)+ 滯留時間：7.72分鐘（方法b) 4 NMR (300 MHz，氣仿4 δ 鹏 i 〇8 & 6 h)工巧 (s, 9 H) 1.62 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 2.41 (s, 2 H) 2 50 2 62 (m 3 H) 2.91 (t, /=6.32 Hz, 2 H) 3.70 - 3.94 (m, 5 H) 7.58 (d] /=8.24 Hz, 1 H) 8.01 - 8.15 (m, 2 H)
製備260 2,2-二氟-2-(4奶’-輕基甲脒基)-2-甲基苯基)乙基胺基 甲酸第三丁酯
按照通用方法1，由製備物18以及製備物261獲得 (99% )。
LRMS:m/z330 (M+l)+ 滯留時間：4.50分鐘（方法B) 製備261 2-(4-氰基-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙基胺基甲酸第三丁
按照製備49中所述之程序，由製備物262獲得（59°/〇)。 LRMS: m/z 297 (M+l)+ 196 201024287 滯留時間：6.27分鐘（方法B) 製備262 2-(4->臭-2-曱基苯基)-2,2-二氣乙基胺基曱酸第二丁醋
按照製備23中所述之程序，由製備物263獲得 (100%)。 LRMS: m/z351 (M+l)+ 滯留時間：7.05分鐘（方法B) 4 NMR (300 MHz，氣仿δ ppm 1.38 (s, 9 Η) 2.47 (br. s” 3 Η) 3.58 - 3.92 (m, 2 Η) 7.12 - 7.46 (m, 3 H)。 製備263 2-(4-漠-2-甲基苯基)-2,2-二氣乙胺
按照通用方法7，由製備物264獲得（58%)。 LRMS: m/z251 (M+l)+ 滯留時間：3.82分鐘（方法B) 製備264 2-(4-演-2-甲基苯基)-2,2-二氣乙酿胺
向製備物265中添加7 N NH3之MeOH溶液（20毫 升）且於室溫下攪拌混合物4小時。移除溶劑且藉由正相 197 201024287 層析法，用己烷/AcOEt 1:1來純化粗物質，得到標題化人 物（91 % )。 LRMS: m/z 265 (M+l)+ 滯留時間：5.68分鐘（方法B) !H NMR (300 MHz, DMSO-ί/δ) δ ppm 2.37 (s, 3 H) 7 45 (d, 1 H) 7.49 · 7.65 (m，2 H) 8.13 (br. s” l h) 8.38 (br c \ v s·, 1 H)。 製備265 2-(4-漠-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙醋 Br' * ^
F F
將活性銅（2.17公克’ 34.15毫莫耳）懸浮於 (10毫升）中且添加4-溴-1-碘-2-甲基苯（〇·75毫升，5 毫莫耳）以及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯（U1毫升，8 67 ^ 莫耳）並於55°C下攪拌混合物6小時。將反應傾甸於用= 冷卻之飽和氯化銨溶液上且用乙醚萃取產物，將有機^
在一起且用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到襟S 合物（92%)。 $畸介 LRMS: m/z 294 (M+l)+ 滯留時間：7.05分鐘（方法B) 製備266 3-(2,6-二甲基-4-(5-(1,6,6-三甲基_4,5,6,7_ 四氧qjj d 唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙酸乙醋 1 201024287
按照通用方法2，由製備物18以及製備物267獲得 (54% ) ° LRMS: m/z 437 (M+l)+ 滯留時間：7.87分鐘（方法B) bNMR (300 MHz,氯仿δ ppm 1.07 (s，6 Η) 1.28 (t， /=7.14 Hz, 3 H) 1.60 (t, J=6A5 Hz, 2 H) 2.40 (m, 8 H) 2.42 -2.52 (m, 2 H) 2.90 (t, J=632 Hz, 2 H) 2.96 - 3.11 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.18 (q，J=7.14 Hz，2 H) 7.88 (s, 2 H)。 製備267 3-(4-(N’-羥基曱脒基)-2,6-二甲基苯基)丙酸乙酯
〇 按照製備8中所述之程序，由製備物268獲得（77%)。 LRMS: m/z 265 (M+l)+ 滯留時間：4·13分鐘（方法D) W NMR (300 MHz,氣仿δ ppm 1·28 (t，《7=7.14 Hz， 3 Η) 2.35 (s, 6 Η) 2.38 - 2.50 (m, 2 Η) 2.84 - 3.12 (m, 2 Η) 4.17 (q, J=7.14 Hz, 2 Η) 4.85 (br. s.，2 Η) 7.27 (s，2 H)。 製備268 3-(4-((Z)_N’-羥基曱脒基)-2,6-二甲基苯基）丙烯酸乙 199 201024287
按照通用方法1，由製備物269獲得（66%)。 LRMS: m/z 263 (M+l)+ 滯留時間：4·20分鐘（方法D) 製備269 3-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)丙烯酸乙酯 ⑩
按照製備6中所述之程序，由製備物5以及丙烯酸乙 酯獲得（59%)。 LRMS: m/z 230 滯留時間：6.50分鐘（方法B) 製備270 2-(4-(5-(1-乙基-6,6·二甲基-4,5,6,7-四風-1H-0弓丨峻-3_ 基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基)乙醛
按照製備163中所述之程序，由實例115獲得（79%)。 LRMS: m/z 393 (M+l)+ 滯留時間：7.55分鐘（方法B) 製備271 200 201024287 2普(5-(1-乙基二甲基-4,5,6,7，ft_iH-〇^j 基)·1，2,4-喔二唑-3-基)1曱基苯基)乙醛
按照實例87中所述之程序，隨後按照製傷163中 述之程序，由製備物272獲得（90%)。 LRMS: m/z 379 (M+l)+
滞留時間：7.35分鐘（方法B) 製備272 3-(4-烯丙基-3-曱基苯基）_5-(1-乙基_6,6_二甲基 -4,5,6,7_ 四氫-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑 ’ 一
按照通用方法2，由製備物18以及製備 (44%)。 LRMS:m/z 377 (M+l)+ 滯留時間：8.17分鐘（方法B) 製備273 4-烯丙基-Ν’-經基·3_曱基苯曱醯亞胺醢胺
按照通用方法1，由製備物274獲得（100%)。 201 201024287 LRMS: m/z 191 (Μ+l)十 滯留時間：3·45分鐘（方法B) 製備274 4-烯丙基-Ν’-羥基-3-曱基苯甲醯亞胺醯胺
按照製備146中所述之程序，由4-溴-3-曱基苯曱腈獲 得（100%)。 LRMS:無信號 © 滯留時間：6.45分鐘（方法Β) 4 NMR (400 ΜΗζ，氯仿-J) δ ppm 2.32 (s，3 Η) 3.41 (d, /=6.25 Hz, 2 Η) 4.99 (dq, 7=17.05, 1.74 Hz, 1 H) 5.13 (dq, /=10.01, 1.48 Hz, 1 H) 5.69 - 6.12 (m, 7=16.75, 10.21, 6.25, 6.25 Hz, 1 H) 7.23 (d，J=8.21 Hz, 1 H) 7.35 - 7.52 (m, 2 H)。 製備275
2-(4-(3-(1-乙基·6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲吐-3-基)-1，2,4·噁二唑-5-基)-2-曱基苯基）乙醛 ❹ 按照實例87中所述之程序，隨後按照製備163中所 述之程序，由製備物276獲得（88%)。 LRMS: m/z 379 (M+l)+ 滯留時間：7.40分鐘（方法Β) 202 201024287 製備276 5-(4-稀丙基-3-曱基苯基）-3-(1-乙基-6,6-二甲基 -4,5,6,7-四氫-111_吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑
按照製備146中所述之程序，由製備物277獲得（8%)。 LRMS: m/z377 (M+l)+ 滯留時間：8.08分鐘（方法B) 製備277 5-(4->臭-3-甲基苯基)-3·(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四 氫-1H-，唑-3-基)-1，2,4-噁二唑
按照通用方法2,由製備物178以及4-溴-3-曱基苯曱 G 酸獲得（81%)。 LRMS: m/z417 (M+l)+ 滯留時間：8.13分鐘（方法B) 製備278 2-(4-(5-(1-乙基·6,6·二甲基·4,5,6,7·四氮 基)-1，2,4-噁二唑-3·基)-2-(三氟甲基)苯基）乙醛 203 201024287
按照實例87中所述之程序，隨後按照製備163中所 述之程序，由製備物279獲得（94%)。 LRMS: m/z 433 (M+l)+ 滯留時間：7.67分鐘（方法B) 製備279 3-(4-稀丙基_3-(二氟j甲基)苯基)-5-(1-乙基-6,6-二曱基 -4,5,6,7·四氫-1H-吲唑-3-基）-1,2,4-噁二唑
按照通用方法2，由製備物14以及製備物280獲得 (48%) ° LRMS: m/z 431 (M+l)+ 滯留時間：8.35分鐘（方法B) 4 NMR (400 MHz，氣仿-J) δ ppm 1.07 (s，6 Η) 1.46 (t, /=7.23 Hz, 3 Η) 1.63 (t, J=6.25 Hz, 2 H) 2.41 (s, 2 H) 2.91 (t, J=6.25 Hz, 2 H) 3.63 (d, /=6.64 Hz, 2 H) 4.19 (q, /=7.29 Hz, 2 H) 5.05 - 5.21 (m, J-3.27, 1.59, 1.59, 1.37 Hz, 2 H) 5.88 -6.07 (m, «7=16.80, 10.16, 6.64, 6.64 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 8.31 (dd, J=8.01, 1.37 Hz, 1 H) 8.50 (d, 7=1.56 Hz, 201024287 1 Η)。 製備280 4-烯丙基-Ν’-羥基_3-(三氟甲基)苯甲醯亞胺醯胺
按照通用方法1，由製備物281獲得（97%)。 LRMS: m/z 245 (M+l)+ 滯留時間：5.05分鐘（方法B) 製備281 4-烯丙基-3-(三氟甲基)苯甲腈
按照製備146中所述之程序，由製備物235獲得 (85%)。 LRMS:無信號 滯留時間：6.72分鐘（方法B) 製備282 4-(5·(1，6,6-三甲基·4,5,6,7·四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯曱酸乙酯
按照通用方法2，由製備物18以及製備物19獲得 205 201024287 (33%)。 LRMS:m/z381 (M+l)+ 滯留時間：7.82分鐘（方法B) 製備283 2-(3-甲基-4-(5-(l，6,6-三曱基-4,5,6,7·四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基）乙醛
按照實例87中所述之程序，隨後按照製備163中所 述之程序，由製備物284獲得（89%)。 LRMS: m/z 365 (M+l)+ 滯留時間：8.12分鐘（方法B) 製備284 3-(4·烯丙基-2-曱基苯基)-5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四 氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑
按照通用方法2，由製備物18以及製備物285獲得 (55%) ° LRMS: m/z 363 (M+l)+ 滯留時間：20.02分鐘（方法C) 4 NMR (400 MHz，氣仿-4 3?卩1111.07(5,6 11)1.52-1.74 (m, 2 Η) 2.39 (s, 2 Η) 2.67 (s, 3 Η) 2.90 (t, 7=6.25 Hz, 2 201024287 Η) 3.42 (d, J=6.64 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.87 - 5.30 (m, J-8.99, 1.66, 1.66, 1.37 Hz, 2 H) 5.75 - 6.16 (m, /=17.00, 10.26, 6.69, 6.69 Hz, 1 H) 7.02 - 7.23 (m, 2 H) 8.10 (d, J=8.21 Hz，1 H)。 製備285 (Z)-4-烯丙基-Ν’-羥基-2-甲基苯甲醯亞胺醯胺
按照通用方法1，由製備物286獲得（38%)。 LRMS: m/z 191 (M+l)+ 滯留時間：3.27分鐘（方法B) 製備286 4-稀丙基-2-甲基苯甲猜
按照製備146中所述之程序，由4-烯丙基-1-溴-2-甲 基苯獲得（63%)。 LRMS:無信號 滯留時間：6.51分鐘（方法B) 4 NMR (400 MHz,氯仿-ί〇 δ ppm 2.51 (s, 3 H) 3.39 (d, /=6.64 Hz, 2 Η) 4.93 - 5.30 (m，2 Η) 5.75 - 6.08 (m, 1 Η) 7.09 (dd, J=7.62, 0.98 Hz, 1 Η) 7.14 (s, 1 Η) 7.51 (d，J=7.82 Hz, 1 H)。 製備287 2-(2-(三氟甲基)-4-(5-(1,6,6-三甲基·4,5,6,7·四氫_1Η- 207 201024287 吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基)苯基）乙醛
按照實例87中所述之程序，隨後按照製備163中所 述之程序，由製備物288獲得（100%)。 LRMS: m/z419 (M+l)+ 滯留時間：7.45分鐘（方法B) 製備288 3-(4_烯丙基-3-(三氟甲基）苯基）-5-(1，6,6-三曱基 -4,5,6,7·四氳-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑
按照通用方法2，於100°C下加熱，由製備物18以及 製備物280獲得（35%)。 LRMS: m/z417 (M+l)+ 滯留時間：8.10分鐘（方法B) bNMR (300 MHz，氯仿-c〇 δ ppm 1.07 (s, 6 Η) 1.61 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 2.40 (s, 2 H) 2.90 (t, 7=5.91 Hz, 2 H) 3.63 (d, J=6.32 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 5.00 - 5.24 (m, 2 H) 5.84 - 6.11 (m, 1 H) 7.49 (d, 3=1.91 Hz, 1 H) 8.31 (d, 7=7.97 Hz, 1 H) 8.49 (s，1 H)。 製備289 201024287 1-(2,6-二甲基-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫弓丨 嗤-3-基)-411-1，2,4-三唑-3-基)苯乙基)旅啶_4-甲酸乙酯
於氮氣氛圍下向製備物290(0 167公克，0.75毫莫耳） 之乙醇（1毫升）溶液中添加分子篩以及三乙胺（13毫升， © 9毫莫耳）。接著添加溶解於乙醇（2毫升）中之製備物292 (0.18毫克’ 〇.5〇毫莫耳）且於8〇。〇下授拌混合物隔夜。 移除溶劑，將粗物質再溶解於DCM中且用水洗滌，經硫
酸鎂乾燥有機層且濃縮。藉由正相層析法，用DCM/Me〇H 來純化由此獲得之粗物質，得到呈黃色油狀物之標題化合 物（40%)。 LRMS: m/z 519 (M+l)+ 滯留時間：5.18分鐘（方法b) & 製備290 1，6，\6-三甲基·4,5,6,7-四氫-1H，嗤-3-甲醯肼
向製備物292 (0.73公克，3.28毫莫耳）之乙醇（30 毫升）溶液中添加水合肼（0.2毫升，41〇毫莫耳）且於 120 C下微波加熱混合物1小時。移除溶劑，將粗物質再溶 解於DCM中，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。根據通 用純化方法來純化粗物質，得到標題化合物（31%)。 209 201024287 LRMS: m/z 223 (M+lf 滯留時間：4.73分鐘（方法b) iHNMR(4〇〇MHZ，氯仿,ppml 〇2 h 3H) =25Hz，2H)2.31(s，2H)2.79〇M5Hz,2H)3.71(s，’ 製備291 M‘(乙氧基(亞胺基)甲基)-2,6-二甲基苯乙哌啶-4_ 曱酸乙酯
向製備物293 (0.5公克’ L59毫莫耳）中添加飽和 肥之乙醇溶液（5毫升）且於(TC下授掉混合物兩日。移 除溶劑，得到標題化合物（78%)。 LRMS: m/z 361 (M+l)+ 滯留時間：3.13分鐘（方法B) 製備292 1,6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-β引唾_3-甲酸甲醋
向製備物18(1公克’4.80毫莫耳）中添加3 NHC1 之甲醇溶液（20毫升，60毫莫耳）且於8〇°C下擾拌溶液 隔伏。接著移除溶劑，添加2 NNaOH且用AcOEt萃取產 物，將有機層合在一起，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮， 210 201024287 得到標題化合物（68%)。 LRMS: m/z 223 (M+l)+ 滯留時間：5.97分鐘（方法B) 製備293 1，6,6_三曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲嗤-3-曱酸曱酯
按照通用方法8，由製備物294 (2公克，11.55毫莫 耳）以及哌啶-4-曱酸乙酯（2公克，12.72毫莫耳）獲得 (36%)。 LRMS: m/z 315 (M+l)+ 滯留時間：3.82分鐘（方法B) 製備294 3,5-二甲基-4-(2-侧氧基乙基)苯甲腈
按照實例87中所述之程序，隨後按照製備163中所 述之程序，由製備物146獲得（100%)。 LRMS: m/z 174 (M+l)+ 滯留時間：5.23分鐘（方法B) 製備295 2-(2,6-二曱基-4-(5-(1,6,6·三甲基-4,5,6,7·四氫-lfil·吲 唑-3-基)-1，3,4-噁二唑-2-基)苯基）乙醛 211 201024287
按照實例87中所述之程序，隨後按照製傷163中所 述之程序，由製備物296獲得（29%)。 LRMS: m/z 379 (M+l)+ 滯留時間：6.78分鐘（方法B) 製備296 2-(4-烯丙基-3,5-二甲基苯基)-5-(1，6,6-三甲基_4,5,6,7_ ❿ 四氣-1Η-σ弓丨唾-3-基)-1，3,4-禮二峻
按照製備146中所述之程序，由製備物297獲得 (81%)。 LRMS: m/z 377 (M+l)+ 滯留時間：7.75分鐘（方法B) 製備297 三氟甲磺酸2,6-二甲基-4-(5_(l，6,6-三甲基_4,5,6,7_四 氫-1H-吲唑-3-基)-1，3,4-噁二唑-2-基)苯酯
按照製備5中所述之程序，使用NaH之DMF溶液， 由製備物298獲得（87%)。 212 201024287 LRMS: m/z 485 (M+l)+ 滯留時間：7.73分鐘（方法B) 製備298 2,6-二曱基-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 -3-基)-l，3,4-噁二唑-2-基)苯酚
❹ 按照製備210中所述之程序，由製備物252獲得 (52% )。 LRMS: m/z 353 (M+l)+ 滯留時間：6.68分鐘（方法B) 製備299 2-(2,6-二曱基-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7·四氫-1H-吲 唑-3-基)_1，3,4_噻二唑-2-基)苯基)乙醛
按照實例87中所述之程序，隨後按照製備163中所 述之程序，由製備物300獲得（11%)。 LRMS: m/z 395 (M+l)+ 滯留時間：7.18分鐘（方法B) 製備300 2-(4-烯丙基_3,5_二甲基苯基)-5-(1,6,6-三曱基·4,5,6,7-四氫-1Η-α弓丨吐-3-基)-1，3,4-嗟二峻 213 201024287
按照製備14ό中所述之程序，由製備物獲得 (82% ) 〇 LRMS: m/z 393 (M+l)+ 滯留時間：7.92分鐘（方法B) 製備301 三氟甲確酸2,6-二甲基-4-(5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四 氫-1H-吲唑-3-基)-1，3,4-噻二唑-2-基)苯酯
按照製備5中所述之程序’使用NaH之DMF溶液， 由製備物302獲得（83%)。 LRMS: m/z 501 (M+l)+ 滯留時間：7.95分鐘（方法B) 製備302 2,6-二甲基-4-(5-(1，Μ-二甲基-4,5,6,7-四氫引唑 -3-基)-1，3,4_嗟二咬-2-基)苯紛
向製備物246( 1.41公克，3.69毫莫耳）中添加 (10.43亳升，92.1毫莫耳）且於1〇〇。(：下 48% HBr 鮮C下在密封管中加熱 201024287 混合物2小時。添加Na〇H水溶液直至PH 6-7且用氯仿萃 取產物，合併有機層，用水以及鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥 並濃縮，得到標題化合物（95%)。 、 ' LRMS: m/z 369 (M+l)+ 滯留時間：7.07分鐘（方法B ) 製備303 2-(2-(二故甲基)_4-(5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫 _ιυ_ 吲嗤基H，3,4·噪二峻_2·基)苯基)乙搭
按照實例87中所述之程序，隨後按照製傷163中所 述之程序’由製備物304獲得（93%)。 LRMS: m/z 419 (M+l)+ 滯留時間：6.90分鐘（方法B) 製備304 〇 2_(4_烯丙基-3-(三氟甲基）苯基）-5-(1,6,6-三甲基 -4,5,6,7-四虱-1U-0弓 | 吐-3-基)-1，3,4-嚼二唾
按照製傷146中所述之程序’由製備物305獲得 (74% ) ° LRMS：m/z417(M+l)+ 滯留時間：7·68分鐘（方法B) 215 201024287 b NMR (400 MHz，氣仿δ ppm 1.07 (s，6 Η) 1.61 (t， J=6.45 Hz, 2 H) 2.40 (s, 2 H) 2.89 (t, J=6.25 Hz, 2 H) 3.64 (d, J=6.64 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.94 - 5.29 (m, 2 H) 5.66 - 6.12 (m, /=16.80, 10.16, 6.64, 6.64 Hz, 1 H) 7.51 (d, ./=7.82 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=8.21, 1.56 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=1.56Hz, 1 H)。 製備305 三氟曱磺酸2-(三氟甲基)-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1，3,4·噁二唑-2-基)苯酯
按照製備5中所述之程序，使用NaH之DMF溶液， 由製備物306獲得（70%)。 LRMS: m/z 525 (M+l)+ 滯留時間：7.63分鐘（方法B) 製備306 2-(三氟甲基)-4-(5-(1，6,6-三甲基·4,5,6,7-四氫-1H·吲 唑-3-基)-1，3,4-噁二唑-2-基)苯酚
按照製備210中所述之程序，由製備物307獲得 (29% )。 LRMS: m/z 393 (M+l)+ 滯留時間：6.85分鐘（方法B) 201024287 製備307 2-(4-甲氧基-3-(二氟甲基）苯基）·5-(1，6,6-三甲基 4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3-基)-1，3,4-噁二唑
按照製備252中所述之程序，由製備物308獲得 (68% ) 〇 LRMS: m/z 407 (M+l)+ 滯留時間：7.22分鐘（方法B) 製備308 N，-(4-曱氧基-3-(三氟甲基）苯甲醯基)-l，6,6-三甲基 -4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-曱醯肼
按照通用方法5 ’由製備物18以及製備物309獲得 ❿（91%)。 LRMS: m/z 425 (M+l)+ 滯留時間：6·25分鐘（方法B) 製備309 4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯曱醯肼
0 按照製備249中所述之程序，由製備物310獲得 217 201024287 (89%)。 LRMS: m/z 235 (M+l)+ 滯留時間：4.48分鐘（方法B) 製備310 4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯曱酸曱酯
按照製備250中所述之程序，由4-曱氧基-3-(三氟甲 基)苯曱酸獲得（97%)。 LRMS:無信號 滯留時間：6.18分鐘（方法B) 製備311 2-(2-(三氟曱基)-4·(5·(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1，3,4-噻二唑-2-基)苯基）乙醛
按照實例87中所述之程序，隨後按照製備163中所 述之程序，由製備物312獲得（91%)。 LRMS: m/z 435 (M+l)+ 滯留時間：7.32分鐘（方法B) 製備312 2-(4-烯丙基-3-(三氟甲基）苯基）·5-(1，6,6-三甲基 -4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3-基)·1，3,4·噻二唑 218 201024287
按照製備146中所述之程序，由製備物313獲得 (60% )。 LRMS: m/z 433 (M+l)+ 滯留時間：20.00分鐘（方法C)
4 NMR (400 MHz,氯仿δ ppm 1.07 (s，6 Η) 1.60 (t， J=6.25 Hz, 2 H) 2.38 (s, 2 H) 2.94 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 3.62 (d, J=6.64 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.95 - 5.27 (m, 2 H) 5.82 - 6.27 (m, 1 H) 7.49 (d, «7=7.82 Hz, 1 H) 8.09 (dd，J=8.01, 1.76 Hz， 1 H) 8.28 (d，J=1.56Hz, 1 H)。 製備313 三氟曱磺酸2-(三氟甲基)-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯酯 CF,
^、CF3 按照製備5中所述之程序，使用NaH之DMF溶液， 由製備物314獲得（100%)。 LRMS: m/z 541 (M+l)+ 滯留時間：7.87分鐘（方法B) 製備314 2-(三氟甲基)-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑-3-基)-1，3,4-噻二唑-2-基)苯酚 219 201024287
於200°C下在密封管中將製備物315 (0.2公克，0.47 毫莫耳）以及吼啶鹽酸鹽（0 55公克，4.73毫莫耳）之混 合物加熱6小時。添加Ac0Et且用inHCI以及鹽水洗滌 混合物，經硫酸鎂乾燥有機層且濃縮，得到呈油狀物之標 題化合物（95%)。 LRMS: m/z 409 (M+l)+ 滯留時間：7.18分鐘（方法B) 製備315 2-(4-甲氧基-3-(三氟甲基）苯基）-5·(1，6,6-三甲基 -4,5,6,7_ 四氫-1Η-吲唑-3-基)-1，3,4-噻二唑
按照製備246中所述之程序’由製備物308獲得 ❹ (63%)° LRMS: m/z 423 (M+l)+ 滯留時間：7.53分鐘（方法B) 製備316 2-(5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫_111-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑_3-基)-lH-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基）乙基胺 基甲睃第三丁酯 220 201024287
按照通用方法2，由製備物14以及製備物317獲得 (49% )。 4 NMR (250 MHz,氯仿-J) δ ppm 1.08 (s，6 H) 1.39 (s, 9 Η) 1.46 (t, 3 Η) 2.41 (s, 2 Η) 2.92 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 3.59 (c, J=5.7 Hz，2 H) 4.19 (c, J=7.1 Hz, 2 H) 4.46 (t, J=5.2 ❿ Hz, 2 H) 5.00 (sa, 1 H) 6.55 (d, /=3.5 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 9.15 (s, 1 H)。 製備317 2-(5-(N’-羥基甲脒基>1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶·1-基）乙 基胺基甲酸第三丁酯
按照通用方法1，由製備物318獲得（69%)。 4 NMR (250 ΜΗζ，氯仿δ ppm 1.25 (s，9 Η) 3.39 (s，2 Η) 4.77 (s，3 Η) 6.48 (s，1 Η) 8.12 (s，1 Η) 8.58 (s, 1 Η)。 製備318 2-(5-氰基-1Η-»*比咯並[2,3-b]啦啶-1-基）乙基胺基甲酸 第三丁酯
按照製備139中所述之程序，由製備物319以及2-溴乙基胺基曱酸第三丁酯獲得（48%)。 221 201024287 4 NMR (250 MHz,氯仿-J) δ ppm 1.28 (s，9 Η) 3.23 (sa，2 H) 4.33 (t, J=5.7 Hz, 3 H) 6.63 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.94 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.63 (s，1 H)。 製備319 1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-甲腈
按照製備49中所述之程序，於習知加熱（110°C)下， 使用NMP作為溶劑，由5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶獲得 (85%)。 4 NMR (250 MHz，氯仿-β〇 δ ppm 6.61 (d，J=3.5 Hz， 1 H) 7.70 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 12.30 (sa，1 H)。 製備320 5-(N，-羥基甲脒基)-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三
丁酯
HO-N
0 按照通用方法1，於55°C下在乙醇中，由製備物321 獲得（60%)。 4 NMR (250 MHz,氯仿δ ppm 1.38 (s，9 H) 5.77 (sa, 2 Η) 6.50 (d, /-4.1 Hz, 1 Η) 7.57 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.47 (s，1 H) 9.53 (s，1 H)。 222 201024287 製備321 5-氰基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1_甲酸第
三丁酯 向製備物319 (1.22公克，8.52毫莫耳）之乙猜 宅升）懸浮液中添加4-二甲胺基11比唆（4-DMA|> 1 1 ( 〇 克，9.37毫莫耳）以及b〇C2〇 (2.05公克，9.37毫莫公 ❹ 且於至溫下授拌混合物1小時。隨後’移除溶劑且“由正 相層析法，使用20%至70%之己烷/AcOEt來純化粗物質’ 得到呈白色固體狀之標題化合物（98%)。 巾 NMR (250 MHz，氣仿δ ppm 1.62 (s，9 H) 6.78 (d，J=4.1 Hz，1 Η) 7.97 (d, J=4.1 Hz, 1 Η) 8.62 (s，1 Η) 8.80 (s，1 H)。
製備322 2-(5-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7_ 四氫〇弓丨峻_3· 基)-l，2,4-噁二唑-3-基)-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶小基）乙基胺
按照製備139中所述之程序，由製備物323以及2- 溴乙基胺基曱酸第三丁酯獲得（22%)。 !H NMR (250 MHz,氯仿4 δ ppm 1.02 0, 6 H) 1.31 (s，9 Η) 1.57 (t，J=6 Hz，2 Η) 2.83 (t, J=6 Hz，2 Η) 3.84 (s，3 223 201024287 Η) 4.34 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 6.66 (s, 1 H) 6.98 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 8.93 (s，1 H)。 製備323 3-(lH-吡咯並[2,3-b】吡啶-5-基）-5-(l，6,6-三甲基 -4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑
按照通用方法2，由製備物18以及製備物320獲得 (79%)。 4 NMR (250 MHz,氣仿δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.55 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.83 (t, J=63 Hz, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 6.63 (s, 1 H) 7.62 (s，1 H) 8.63 (s，1 H) 8.89 (s，1 H) 12.06 (sa, 1 H)。 製備324 ho、n h2n 5-(1Ψ-羥基甲脒基)_1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
按照通用方法1，使用三乙胺作為鹼且於室溫下攪 拌，由製備物325獲得（22%)。 LRMS: m/z 277 (M+l)+ 滞留時間：3.92分鐘（方法B) 製備325 5-氰基-1H>弓丨唑-1-甲酸第三丁酯 201024287
按照製備322中所述之程序，由製備物326獲得 (82%)。 ^ LRMS: m/z 244 (M+l)+ 滯留時間：5·98分鐘（方法B) 製備326
❹ 丨唑-5-曱腈 向1H-吲唑_5_胺（2公克，15毫莫耳）與冰（15公 之混合物中添加濃HC1 (3·5毫升）。接著於〇t：下添加 解於水（3毫升）中之NaN〇2 (1.04公克，151毫莫' 且攪拌混合物30分鐘。用固體NhCO3中和溶液直至 且將其緩慢添加至NaCN (2.44公克，49 8毫莫
CuCN( L67公克，18.6毫莫耳）於水（U毫升 1以及 ® 毫升）中之混合物中。祕於下保持3G分鐘 者於室溫下保持2小時30分鐘。經由石夕藻土過濾懸浮液， 分離各層且用AcOEt洗滌水性部份，將有機部份合在一 且用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到粗物二，其 二:層析法’使用Ac0Et來純化’得到標題化合‘ LRMS: m/z 144 (M+l)+ 滯留時間：4.23分鐘（方法b) 225 201024287 製備327 4-(N’-羥基曱脒基)-1Η-吲哚-1-曱酸第三丁酯
按照通用方法1，使用三乙胺作為鹼且於室溫下攪 拌，由製備物328獲得（85%)。 LRMS: m/z 276 (M+l)+
滯留時間：4.43分鐘（方法B) !H NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.64 (s, 9 H) 5.85 (s, 2 H) 7.11 (d, J=3.85 Hz, 1 H) 7.35 (t, /=7.83 Hz, 1 H) 7.48 (d，/=7.69 Hz，1 H) 7.69 (d，/=3.85 Hz, 1 H) 8.13 (d, /=8.24 Hz，1 H) 9.74 (s，1 H)。 製備328
4-氰基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
按照製備321中所述之程序，由1H-吲哚-4-甲腈獲得 (98%)。 LRMS: m/z 243 (M+l)+ 滯留時間：6.95分鐘（方法B) lR NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.65 (s, 9 H) 6.85 (d, y=3.85 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.97 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 7.95 (d, /=3.85 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=8.24 Hz，1 H)。 製備329 226 201024287 4-(5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H_ 吲吐-3-基)-l，2,4_ 噁二唑-3-基)-1Η-吲哚-1-曱酸第三丁酯
按照通用方法2，由製備物18以及製備物327獲得 (10%)。 LRMS: m/z 448 (M+l)+ 滯留時間：8.25分鐘（方法B) 製備330 5-(N’-羥基甲脒基)-1Η-吲哚小曱酸第三丁酯
按照通用方法1，使用三乙胺作為鹼且於室溫下攪 拌，由製備物331獲得（75%)。 LRMS: m/z 276 (M+l)+ 滯留時間：4.32分鐘（方法B) 製備331 5-氰基-1H-吲哚小甲酸第三丁酯
按照製備321中所述之程序，由1H-吲哚-5-甲腈獲得 (96% ) ° LRMS: m/z 243 (M+l)+ 227 201024287 滯留時間：6.87分鐘（方法B)
Ppm1·68 (s,9H) 6.86 z，1 Η) 7·89 (d，《/=3.57 JH NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ (d, 7=3.85 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.79 h Hz, 1 H) 8.09 - 8.34 (m, 2 H)。 製備332 基-1H-苯並[d]啸嗤-5_甲酿亞胺酿胺
不使用鹼，由製 按照通用方法1 ’使用羥胺水溶液而 備物333獲得（100%)。 LRMS: m/z 177 (M+l)+ 滯留時間：0.52分鐘（方法 製備333 1H-苯並间咪唑-5-甲腈
於8(TC下將3,4-二胺基苯甲腈（0.6公克，4 37 耳）於原曱酸三乙S旨（10毫升）以及兩滴甲酸中之液 攪拌2小時30分鐘。移除溶劑且藉由正相層析法:使用 〇%至10%之DCM/MeOH以及使用氳氧化銨作為添加劑 純化粗物質，得到標題化合物（34%)。 " LRMS: m/z 144 (Μ+1)+ 滯留時間：2.95分鐘（方法Β) 製備334 228 201024287 2-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-1Η-吲嘌-1-基）乙酸乙酯
按照製備139中所述之程序，使用Cs2C03作為鹼且 於80°C下加熱，由實例190以及2-溴乙酸乙酯獲得（78%)。 LRMS: m/z 448 (M+l)+ 滯留時間：7.60分鐘（方法 製備335 2-(5-(5-(1，6,6-三甲基 _4，s，6,7-四氫-1H·吲唑-3-
基)-1，2,4-嗓二峻基)弓丨哚小基）乙酸乙酯 (5%)= 按照通用方法2，由製備物18以及製備物336獲得 LRMS: m/z 434 (M+l)+ 作留時間：7.45分鐘（方法b ) 製備336
2·(5-(Ν’-經基甲脾基)_1Hm基)乙酸乙醋 (34% ) 〇 ,按照通用方法1，由製備物18以及製備物337獲得 229 201024287 LRMS:m/z262 (M+l) 滯留時間：3.00分鐘（方法B) 製備337 2_(5-氰基-1H-吲哚-1-基）乙酸乙酯
按照製備334中所述之程序，由1H-吲哚-5-甲腈以及 2-溴乙酸乙酯獲得（98%)。 LRMS: m/z 229 (M+l)+ 滯留時間：5.65分鐘（方法B) 4 NMR (400 MHz,氯仿δ ppm 1.26 (t，J=7.23 Hz, 3 H) 4.23 (q, J-l29 Hz, 2 H) 4.87 (s, 2 H) 6.64 (dd, /=3.13, 0.78 Hz, 1 H) 7.21 (d，*7=3.13 Hz, 1 H) 7.30 (d，/=8.60 Hz，1 H) 7.45 (dd,J-8.60, 1.56 Hz, 1 H) 7.98 (d,/=1.56 Hz, 1 H) ° 製備338 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫·1Η-吲唑-3-基)_1，2,4-噁二唑-3-基)-1Η-吲哚-1-基）丙酸乙酯
按照製備334中所述之程序，於130°C下於微波條件 下加熱，由實例190以及3-溴丙酸乙酯獲得（70%)。 LRMS: m/z 462 (M+l)+ 滞留時間：7.75分鐘（方法B) 製備339 201024287 2-(5-(5-(1-乙基-6,6·二甲基-4,5,6,7-四氫 _1H-吲嗤-3-基)_1，2,4_噁二唑-3-基)-1Η_吲哚-1-基）乙酸乙酯
按照製備334中所述之程序，由實例192以及2-溴乙 酸乙酯獲得（15%)。 LRMS: m/z 449 (M+l)+ ❹ 滯留時間：7.55分鐘（方法B) 製備340 3-(5-(5-(1_ 乙基-6,6-二甲基·4,5,6,7·四氫 _1H-吲唾-3-基)-1，2,4-嗔二岭-3-基)-111-°弓丨鳴·1-基)丙酸乙醋
按照製備338中所述之程序，由實例192以及3-溴丙 酸乙酯獲得（14%)。 〇 LRMS: m/z 462 (Μ+1)+ 滯留時間：7·70分鐘（方法B) 製備341 2-(2-(三氟曱基)-4-(3-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基）乙醛
按照製備163中所述之程序，由製備物342獲得 231 201024287 (100%) ο LRMS: m/z419 (M+l)+ 滯留時間：7.36分鐘（方法B) 土 NMR (400 MHz,氯仿-J) δ ppm 1.07 (s，6 Η) 1.60 (t， J=6.45 Hz, 2 H) 2.39 (s, 2 H) 2.83 (t, /=6.45 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.02 (s, 2 H) 7.51 (d, /=8.21 Hz, 1 H) 8.43 (dd, 7=8.21, 1.56 Hz，1 H) 8.64 (s, 1 H) 9.80 (s，1 H)。 製備342 3-(2(三氟甲基)-4_(3-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4·噁二唑_5_基)苯基)丙·w·二醇
按照製備87中所述之程序，由製備物343獲得（93% )。 LRMS: m/z 451 (M+l)+ 滯留時間：7.13分鐘（方法b) 4 NMR (400 MHz，氯仿_D) δ ppm 1.1 (s，6 Η) 1.6 (t， 2 Η) 2.4 (s, 2 Η) 2.8 (t, J=63 Hz, 2 H) 3.0 (m, 1 H) 3.1 (m, 1 H) 3.6 (m, /=7.6, 7.6 Hz, 1 H) 3.8 (m, 1 H) 3.9 (s, 3 H) 4.0 (m, 1 H) 7.7 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.4 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)。 製備343 5-(4-烯丙基-3·(三氟甲基）苯基）-3_(1，6,6_三甲基 -4,5,6,7-四氫，1H·111引唾-3_ 基)-l，2,4-嚼二咬 232 201024287
按照製備146中所述之程序，於60°C下加熱3.5小時， 由製備物344獲得（78%)。 LRMS: m/z 417 (M+l)+ 滯留時間：8.02分鐘（方法B) NMR (400 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.5 (s，6 Η) 1.6 (t， J=6.4 Hz，2 Η) 2.4 (m，2 Η) 2.8 (t，J=6.4 Hz, 2 Η) 3.6 (d， J=6.3 Hz, 2 H) 3.9 (s, 3 H) 5.2 (m, 2 H) 6.0 (m, 1 H) 7.5 (d, J=7.8 Hz，1 H) 8.4 (d，/=8.2 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)。 製備344 三氟曱磺酸2-(三氟曱基)-4-(3-(l，6,6_三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯酯
按照製備313中所述之程序，由製備物345獲得 (81%)。 LRMS: m/z 525 (M+l)+ 滯留時間：7.92分鐘（方法B) 4 NMR (400 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.1 (s，6 H) 16 (t, J-63 Hz, 2 H) 2.8 (t, /=6.4 Hz, 2 H) 3.9 (s, 3 jj) 7.7 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 8.6 (dd, J-8.8, 2.1 Hz, 1 H) 8.7 (d, j=2 〇 Hz 1H) 〇 ,., 233 201024287 製備345 2-(三氣甲基)-4-(3-(l，6,6-三甲基_4,5,6,7-四氫·1Η-口引 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-5·基)苯齡
按照製備210中所述之程序，於〇〇c下攪拌15〇小時， 由製備物346獲得（41%)。 LRMS: m/z 393 (M+l)+ 滯留時間：7.33分鐘（方法b) H NMR (400 MHz,氯仿-D) δ ppm 1.1 (s，6 Η) 1.6 (t, J-6A Hz, 2 H) 2.4 (s, 2 H) 2.8 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.8 (s, 3 H) 7.2 (d，J-8.6 Hz，1 H) 8.2 (dd，《/=8.6, 2.0 Hz，1 H) 8.4 (d, J=2.0 Hz，1 H)。 ·’ 製備346 5-(4-甲氧基-3-(三氟甲基）苯基）各(1，6,6_三甲基 -4,5,6,7-四氫-1H-0§1 嗤-3-基)-1，2,4-嚼二嗤
按照通用方法2，使用NMP作為溶劑，由製備物347 以及4-曱氧基-3-(三氟曱基)苯甲酸獲得（72%)。 LRMS: m/z 407 (M+1). 滯留時間：7.60分鐘（方法B) H NMR (400 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.1 (s，6 H) 1.6 (t， 201024287 J=6.4 Hz, 2 Η) 2.4 (s, 2 Η) 2.8 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.8 (s, 3 H) 4.0 (s, 3 H) 7.1 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.4 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 8.5 (s，1 H)。 製備347 Ν’-經基-1，6,6·二甲基·4,5,6,7_四氮弓丨嗤-3-甲釀亞 胺醯胺
❹ 按照通用方法1 ’使用三乙胺作為驗，由製備物348 獲得（99%)。 LRMS: m/z 223 (M+l)+ 滯留時間：3.80分鐘（方法B) 〇 (s, 6 H) 1.5 (t, 2H)3.7 (s, 3H) 4 NMR (400 MHz,氣仿-D) δ ppm i J=6.3 Hz, 2 H) 2.3 (s, 2 H) 2.6 (t, J=63 Hz, 5.2 (s，2 H) 8.0 (s，1 Ή)。 ， 製備348
甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑_3-甲猜
CN 由製備物349獲得 按照製傷179中所述之程序， (74% )= LRMS: m/z 190 (M+l)+ 印留時間：6.03分鐘（方法b ) 製備349 235 201024287 -二甲基-4,5,6,7-四氫-ljjn嗤甲酿胺
nh2
向0.5 Μ NH3之二噁烷溶液（1〇〇毫升）中添加製備 物247且於室溫下於氮氣氛圍下授拌混合物隔夜。移除溶 劑’將粗物質再溶解於AcOEt中且用2NNaOH洗滌並經 硫酸鎂乾燥有機層且濃縮’得到標題化合物（88%)。 LRMS: m/z 208 (M+l)+ 滯留時間：5.07分鐘（方法B) 實例 實例1 4-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-211-吲唑-3-基)-1，2,4-噪
按照通用方法2,由製備物16以及製備物2獲得（10% 產率）。 LRMS: m/z 374 (M+l)+ 滯留時間：15.33分鐘（方法C) !H NMR (200 MHz, DMS0-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, 7=6.2 Hz, 2 H) 2.5 (s, 2 H) 2.5 (s, 2 H) 2.8 (t, /=6.1 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.6 Hz，2 H) 8.3 (d，J=8.6 Hz，2 H) 8.4 (s，1 H) 236 201024287 實例2 (4-(5-(6,6-二甲基·4,5,6,7·四氫-2H-吲啥-3·基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基）甲醇
按照通用方法2,由製備物16以及製備物1獲得（19% 產率）。
LRMS: m/z 325 (M+l)+ 滯留時間：16.04分鐘（方法C) lR NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.5 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 2.4 (s, 2 H) 2.8 (t, J=6A Hz, 2 H) 4.6 (s, 2 H) 7.5 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 實例3 (4-(5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基）甲醇
按照通用方法2,由製備物18以及製備物1獲得（19% 產率）。 LRMS: m/z 339 (M+l)+ 滯留時間：16.83分鐘（方法C) 237 201024287 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.07 (s, 6 H) 1.61 (t, 2 H) 2.40 (t, 2 H) 2.91 (t, J=6.26 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.78 (s, 2 H) 7.49 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 8.21 (d, 7=8.22 Hz, 2 H) 實例4 4-(5-(l，6,6_三甲基·4,5,6,7·四氫-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯磺醯胺
將實例1 (25毫克，0.07毫莫耳）、碳酸鉀（5毫克， 0.04毫莫耳）以及碘曱烷（5微升，0.08毫莫耳）於DMF (1毫升）中之混合物於ll〇°C下加熱1小時。濃縮反應混 合物且根據通用純化方法來純化粗物質。產率=11%。 LRMS: m/z 388 (M+l)+ 滯留時間：16.10分鐘（方法C) !H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.08 (s, 6 H) 1.61 (t, 2 H) 2.41 (s, 2 H) 2.91 (t, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 8.04 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 8.37 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 實例5 4_(5_(1·乙基-6,6·二甲基-4,5,6,7·四氮-1H- 0引嗤_3· 基)-l，2,4-噁二唑-3-基)苯磺醯胺 238 201024287
按照通用方法2,由製備物14以及製備物2獲得（41% 產率）。 LRMS: m/z 402 (M+l)+ 滯留時間：17.15分鐘（方法C) lR NMR (200 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.03 (s, 6 H) 1.36 (t, 7=7.22 Hz, 3 H) 1.57 (t, 2 H) 2.50 (s, 2 H) 2.83 (t, 2 H) 4.17 (q, 2 H) 8.03 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.27 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 實例6 5-(1-乙基-6,6-二甲基，4,5,6,7-四氫-1H-吲嗤-3-基)-3十比啶-4-基)-l，2,4-噁二唑
按照通用方法2，由製備物14以及製備物104獲得 (55%產率）。 LRMS: m/z 324 (M+l)+ 滯留時間：18.29分鐘（方法C) ln NMR (200 MHz, CDC13) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.5 (t, /=7.3 Hz, 3 H) 1.6 (m, 2 H) 2.4 (s, 2 H) 2.9 (t, J=6A Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 8.1 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 8.8 (d, J=5.9 Hz, 239 201024287 2H) ° 實例7 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H·吲唑-3-基)-1，2,4-鳴二嗤-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙酸
按照通用方法3，由製備物105獲得（83%產率）。將 © 所需酸產物再溶解於二噁烷中且添加2 N NaOH並於40°C 下攪拌混合物隔夜。濃縮二噁烷且添加乙醚並過濾所形成 之固體，得到呈鈉鹽形式之標題化合物（83%產率）。 LRMS: m/z 423 (M+l)+ 滯留時間：19.85分鐘（方法C) !H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.4 (t, J=12 Hz, 3 H) 1.6 (t, J-5.9 Hz, 2 H) 2.4 (m, 6 H) 2.5 (m, 7=2.0 Hz, 4 H) 2.9 (m, 4 H) 4.2 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 7.7 (s, 1 H) ❹ 12.3 (s, 1 H) 實例8 3-(4-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲吐 -3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸
240 201024287 按照通用方法3，由製備物i〇6獲得（83%產率）。 LRMS: m/z 479 (M+l)+ 滯留時間：14.34分鐘（方法c) lU NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (m, J=3.9 Hz, 6 H) 1.2 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.6 (q, 2 H) 2.4 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 2.6 (m, 2 H) 2.6 (t, 7=7.0 Hz, 2 H) 2.8 (q, /=7.4 Hz, 2 H) 3.2 (m, /=6.5, 6.5 Hz, 2 H) 3.3 (m, 8 H) 7.1 (d, /=8.6 Hz, 2 H) 7.9 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 實例9 4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲嗅-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸
按照通用方法3，由製備物20獲得（66%產率）。 ❹ LRMS: m/z 367 (M+l)+ 滯留時間：18.70分鐘（方法C) ]H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm: 1.01 (s, 6H), 1.32-1.37 (t，3H)，1.54-1.58 (t，2H), 2.79-2.83 (t，2H), 4.12-4.18 (q, 2H), 8.11-8.14 (d, 2H), 8.17-8.20 (d, 2H) 實例10 4-(5-(1-乙基·6,6-二甲基·4,5,6,7·四氫-1H- °引唆-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯胺 241 201024287
按照通用方法5，由實例9獲得（72%產率）。 LRMS: m/z 366 (M+l)+ 滯留時間：16.82分鐘（方法C) 實例11 5-(1-乙基-6,6-二曱基 _4,5,6,7·四氫-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1，2,4-噁二唑
將製備物21 (20毫克，0.04毫莫耳）溶解於DCM (2 毫升）中且添加三氟乙酸（148毫升，1.91毫莫耳）。於室 溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮溶劑且使殘餘物在乙醚 中結晶。獲得呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物（產率= 86% )。 LRMS: m/z 407 (M+l)+ 滯留時間：12.68分鐘（方法C) lU NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.3-1.37 (t, 3 H) 1.51-1.6 (m, 2 H) 2.73-2.84 (m, 2 H) 3.15-3.24 (m, 6 H) 3.44-3.55 (m, 4 H) 4.11-4.24 (q, 2 H) 7.1 (d, 2 H) 7.9 (d, 2 H) 實例12 201024287 2-(4-(5-(1-乙基-6,6_二甲基-4,5,6,7-四氮·1Η·Π弓丨嗅-3 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基）乙酸
按照通用方法3，由製備物24獲得（77%產率）。 LRMS: m/z381 (M+l)+
滯留時間：18.11分鐘（方法C) !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.09 (s, 6 Η) I.43 (m, 3 H) 1.65 (m, 2 H) 2.50 (m, 2 H) 2.91 (m, 2 H) 3.58 (m, 2 H) 4.19 (m，2 H) 7.48 (m，2 H) 8.04 (m，2 H) 實例13
1-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫_1H-吲唑·3. 基)-l，2,4-嚼二唑_3·基)苯甲基)氮雜環丁貌_3甲酸
將製備物27 (34毫克，0.1亳莫耳）、氮雜環丁烧_3_ 甲酸（12毫克’ 0.12毫莫耳）以及乙酸（〇9毫莫耳）於 甲sioifn 物於t溫下_3()分鐘且添 加腳HsCN (6毫克，〇.〇8毫莫耳）。於室溫下觀半反應 混合物隔夜。於減壓下絲賴且根據朝純化方法 化殘餘物。產率=47°/〇。 LRMS: m/z 436 (M+l)+ 243 201024287 滯留時間：14.21分鐘（方法C) lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.09 (s, 6 H) 1.24 -1.34 (m, 2 H) 1.43 (t, 3 H) 1.58 - 1.71 (m, 2 H) 2.50 (s, 2 H) 2.86 - 2.98 (m, 2 H) 4.06 - 4.25 (m, 4 H) 4.35 (s, 2 H) 7.63 (d, 2 H) 8.21 (d, 2 H) 實例14 2-(4-(5-(1-乙基-6,6_ 二甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基)苯基）乙醯胺
按照通用方法5，由實例12獲得（57%產率）。 LRMS: m/z 380 (M+l)+ 滯留時間：16.76分鐘（方法C) !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.08 (s, 6 H) 1.47 (t, 2 H) 1.54 - 1.68 (m, 2 H) 2.42 (s, 2 H) 2.91 (t, 2 H) 3.67 (s, 2 H) 4.19 (q, 3 H) 7.43 (d, 2 H) 8.23 (d, 2 H) 實例15
4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑_3_基)吡啶ι_氧化物 於0 C下向實例6(260毫克，0.8毫莫耳）之DCM( 10 201024287 毫升）溶液中分批添加間氣過苯甲酸（mCTBA) (350毫 克，2.03毫莫耳）。接著於室溫下攪拌反應混合物隔夜。 用水洗滌有機層兩次，用4% NaHC03溶液洗滌兩次，用 鹽水洗滌一次且經硫酸鎂乾燥。於減壓下移除溶劑且將所 付油狀物與乙酸混合。沈版出的固體為標題化合物。產率 =66%。 LRMS: m/z 339 (M+l)+ 滯留時間：15.50分鐘（方法C) 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (s，6H) 1 35 (t, J=7.14 Hz, 3H) 1.56 (t, J=6.18 Hz, 2H) 2.44 - 2.56 (m, 2H) 2.80 (t, J=6.32 Hz, 2H) 4.16 (d, J=7.14 Hz, 2H) 8.01 (d J=7.14 Hz, 2H) 8.38 (d, J=7.14 Hz, 2H) ’ 實例16 N-(4-(5-(l-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫 引嗅-3_ 基H，2,4-噁二唑-3-基)苯基)哌啶-4-胺
按照對於實例11所述之實驗程序，由製備物29獲得。 LRMS: m/z 421 (M+l)+ 滯留時間：13.19分鐘（方法C) 'Η NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.1 (Sj 6 H) 1.5 (q, 3 H) 1.6 (t, 2 H) 1.66-1.68 (m, 4 H) 2.05-2.19 (m, 2 H) 2.4 (s 1 H) 2.73-2.81 (m, 2 H) 2.86-2.92 (m, 2 H) 3.2 (d, 2 H) 3.44-3.52 (m, 1 H) 3.86-3.96 (m, 1 H) 4.2 (t, 2 H) 6.6 (d, 2 H) 245 201024287 8.0 (d, 2 Η) 實例17 5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2,4-喔二唑
按照通用方法2，由製備物14以及製備物32獲得 (41%產率）。 LRMS: m/z 354 (M+l)+ 滯留時間：20.10分鐘（方法C) !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 - 1.13 (m, 6 Η) 1.45 (t, 3 H) 1.69 (m, 2 H) 2.34 - 2.47 (s, 2 H) 2.89 (t, 2 H) 4.08 (s, 3 H) 4.18 (q, 2 H) 6.84 (d, 1 H) 8.34 (d, 1 H) 8.97 -9.06 (m，1 H) 實例18 5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基 _4,5,6,7-四氮-1H- σ弓丨唾-3· 基)-l，2,4-噁二唑-3-基)吡啶_2-醇
於氮氣氛圍下向實例17 (100毫克，0.28毫莫耳）以 及碘化鈉（127毫克’ 0.85毫莫耳）於乙腈（4毫升）中 之混合物中逐滴添加氯化三甲基矽烧（TMSC1) (107微 201024287 升’ 0.85毫莫耳）。於65°c下攪拌反應混合物隔夜。添加 水且用DCM萃取兩次。乾燥有機層且濃縮。藉由管柱層 析法，使用MeOH於DCM中（0%至5%)之混合物來純 化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物。產率=52〇/〇。 LRMS: m/z 340 (M+l)+ 滯留時間：15.95分鐘（方法C) 'Η NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.07 (s, 6 H) 1.46 (t, Q J~~7.3 Hz，3 H) 165 (m，2 H) 2.41 (s，2 H) 2.87 (t，2 H) 4.18 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 6.70 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 8.17 (dd, J=9.61, 2*47 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=2.47 Hz, 1 H) 實例19 4-(5-(1-乙基 _6,6·二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲嗤-3- 基)-l，2,4-噁二唑_3_基)吡啶·2_醇
於〇 C下向實例15 ( 130毫克，0.38亳莫耳）之thf (2毫升）溶液中添加三乙胺（0.16毫升，]毫莫耳）以 及三氣乙酸酐（0.53毫升，5.75毫莫耳）。攪拌反應混合 物30分鐘且接著傾倒於4% NaHC〇3、冰以及乙酸乙酯之 冬液上。分離有機層，乾燥且濃縮。根據通用純化方法來 純化粗物質’得到標題化合物（產率=27%)。 LRMS: m/z 340 (M+l)+ 滯留時間：15.92分鐘（方法C) ^ NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 1.10 (m，6 H) i 47 (t， 247 201024287 J=7.2 Hz, 3 H) 1.62 - 1.68 (m, 2 H) 2.42 (s, 2 H) 2.89 (t, 2 H) 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 7.01 (m, 1 H) 7.43 - 7.54 (m, 2 H) 實例20 3-(4-(5-(1-乙基-6,6·二甲基 _4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3· 基)·1，2,4-嗔一峻-3-基)-2,6-二曱基苯基)丙酿胺
按照通用方法5，由實例7獲得（77%產率）。 LRMS: m/z 422 (M+l)+ 滯留時間：18.52分鐘（方法C) 'H NMR (300 MHz, CDC13) 6 ppm: 1.07 (s, 6H), 1.43-1.47 (t, 3H), 1.60-1.64 (t, 2H), 2.27-2.44 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.89-2.93 (t, 2H), 3.03-3.09 (m, 4H), 4.15-4.22 (q, 2H)，7.88 (s, 1H)。 ’ 實例21 4-(5-(1-笨曱基_6,6-二甲基-4,5,6,7-四氣弓丨嗤各 ⑬ 基)-1，2,4_噁二唑-3-基)苯甲醢胺
按照通用方法5，由製備物33獲得（50%產率）。 LRMS: m/z 428 (M+l)+ 滞留時間：18.61分鐘（方法C) 248 201024287 !H NMR (300 MHz, CDCls) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 2.3 (s, 2 H) 2.9 (t, 2 H) 5.4 (s, 2 H) 5.61-5.76 (m, 1 H) 6.07-6.22 (m, 1 H) 7.1 (d, 2 H) 7.31-7.36 (m, 3 H) 7.9 (d, 2 H) 8.3 (d, 2 H) 實例22 4-(5-(1-第三丁基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-D引唾-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基)苯甲醢胺
按照通用方法5，由製備物43獲得（67%產率）。 LRMS: m/z 394 (M+l)+ © H) 滯留時間：18.33分鐘（方法c) ln NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (s, 2 H) 1.69-1.79 (s, 9 H) 2.66-2.74 (m, 2 H) 2.92-2.99 (m, 2 H) 5.68-5.75 (m, 1 H) 6.07-6.22 (m, 1 H) 7.9 (d, 2 H) 8.3 (d, 2 實例23 5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫 0弓丨嗤-3- 基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
按照對於製備50所述之實驗程序，由實例19獲得 249 201024287 (51%產率）。 LRMS: m/z 354 (M+l)+ 滯留時間：19.77分鐘（方法C) NMR (300 MHz, CD3〇D) δ ppm 1.09 (s, 6 H) 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.60 (m, 2 H) 2.50 (s, 2 H) 2.84 (m, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 7.5 (m, 1 H) 7.6 (m, 1 H) 8.3 (m, 1 H) 實例24 4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基·4,5,6,7_ 四氫 _1H_ 吲唑 _3_ 基)-l，2,4-喔二唆-3-基)-1-甲基吼咬_2(扭)_酮 按照對於製備50所述之實驗程序，由實例19獲得 (19%產率）。 LRMS: m/z 354 (M+l)+ 滯留時間：15.51分鐘（方法C) !H NMR (300 MHz, CD3〇D) δρριη 1.08 (s, 6 H) 1.45 (m, 3 H) 1.65 (m, 2 H) 2.50 (s, 2 H) 2.85 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 4.2 (m, 2 H) 7.01 (d, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.82 (d, 1 H) 實例25 1-(4-(5-(1-乙基二甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3· 基)_1，2,4-鳴《—嗤基)苯基)旅唆-4-甲酸 201024287
按照通用方法3，由製備物107獲得（81%)。 LRMS: m/z 450 (M+l)+ 滯留時間：19.15分鐘（方法C) 實例26 (4-(5-(1-乙基 〇 二甲基 _4,5,6,7_ 四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二哇-3-基)苯基）甲醇
按照通用方法2,由製備物14以及製備物1獲得（63% 產率）。 LRMS:m/z 353 (M+l)+ 滯留時間：18.02分鐘（方法C) lR NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.4 (t, J=13 Hz, 3 H) 1.6 (t, /=6.2 Hz, 2 H) 2.5 (d, J=1.6 Hz, 2 H) 2.8 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 4.6 (s, 2 H) 5.4 (s, 1 H) 7.5 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=S.2 Hz, 2 H) 實例27 4-(5-(6,6-二甲基-1-苯基·4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醢胺 251 201024287
按照通用方法5，由製備物45獲得（61%產率）。 LRMS: m/z414 (M+l)+ 滯留時間：19.14分鐘（方法C)
^NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.08 (s, 6H) 1.70 (m, 2H) 2.55 (m, 2H) 3.02 (s, 2H) 7.36-7.57 (m, 5H) 7.94-7.96 (m, 2H), 8.31-8.34 (m, 2H) 實例28 3_乙基-5-(5-(1-乙基·6,6·二甲基·4,5,6,7-四風·1Η-0弓丨唆 -3-基)-1，2,4-喔二吐-3-基)-6-甲基0比咬-2-醇
按照對於實例18所述之實驗程序，由製備物47獲得 (75%產率）。 LRMS: m/z 382 (M+l)+ 滯留時間：18.69分鐘（方法C) !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.08 (s, 6 H) 1.23 (t, 3 H) 1.43 (t, 3 H) 1.65 (t, 2 H) 2.47 - 2.53 (m, 2 H) 2.58 (q, 2 H) 2.65 - 2.74 (m, 3 H) 2.88 (t, 2 H) 4.19 (q, 2 H) 7.98 - 8.09 (m, 1 H) 實例29 5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲嗤-3- 252 201024287
基)-1，2,4-噁二唑·3_基)_3·甲基吡咬·2
LRMS: m/z 354 (M+l)+ ❹ 滯留時間：17.28分鐘（方法c)
(t, 2 Η) 4.18 (q, J=7.28 Hz, 2 H) 8.05 (s, 1 H) 8.25 (s 1 H) 實例30 ’ 4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7_ 四氫 引峻 _3_ 基)-1，2,4-噁二唑·3_基)·3_甲基苯甲醢胺
按照通用方法5，由製備物57獲得（75%產率）。 LRMS: m/z 380 (M+l)+ 滯留時間：17.55分鐘（方法C) !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.08 (s, 6 H) 1.41 -1.52 (m, 2 H) 1.54 - 1.69 (m, 2.06 Hz, 3 H) 2.42 (s, 2 H) 2.75 (s, 3 H) 2.84 - 2.97 (m, 2 H) 4.11 - 4.27 (m, 2 H) 7.66 - 7.76 253 201024287 (m, 1 Η) 7.77 - 7.86 (m, 1 Η) 8.20 - 8.31 (m, 1 Η) 實例31 4-(4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-β弓丨峻-3-基)-1，2,4-鳴二哮-3-基)苯甲基)嗎琳
按照對於實例13所述之實驗程序，由製備物27以及 嗎啉獲得（37%產率）。 LRMS: m/z 422 (M+l)+ 滯留時間：12.77分鐘（方法c) 土 NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s，6 Η) 1.4 (t, J=l.\ Hz, 3 H) 1.6 (m, 2 H) 2.4 (m, 4 H) 2.5 (s, 2 H) 2.8 (s, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 3.6 (m, 4 H) 4.2 (q, J=1 Λ Hz, 2 H) 7.5 (d, /=8.0 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 實例32 3-乙基-5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑 -3·基)·1，2,4-噁二唑-3-基)_ι，6-二曱基吡咬 _2(1H)_ 酮
按照對於製備50所述之實驗程序，使用Cs2C03作為 驗以及DMF作為溶劑’由實例28獲得（87%產率）。 201024287 LRMS: m/z396 (M+l)+ 滯留時間：19.06分鐘（方法c) lU NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.08 (s, 6 H) 1.19 -1.26 (m, 3 H) 1.47 (t, J=7.28 Hz, 2 H) 1.62 (t, J-6.45 Hz, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.42 Hz, 2 H) 2.77 (s, 2 H) 2.88 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.19 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 7.84 (s, 1H) 實例33
5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7_ 四氫-1H-吲唑-3-基)-l，2,4-噁二嗤-3-基)-1，3·二甲基吼啶_2(1H)_嗣 按照對於製備50所述之實驗程序，使用Cs2C〇3作為 驗以及DMF作為溶劑，由實例29獲得（76%產率）。 ❹ LRMS: m/z368 (M+l)+ 滯留時間：18.06分鐘（方法c) !H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.08 (s, 6 H) 1.46 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.62 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.42 (s, 2 H) 2.89 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 4.19 (q, J=7.42 Hz, 2 H) 7.91 - 7.96 (m, 1 H) 8.24 - 8.28 (m, 1 H) 實例34 N-環丙基-4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H_ 255 201024287 吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基)苯甲醯胺
按照通用方法5，由實例9以及環丙基胺獲得（45% 產率）。 LRMS: m/z 406 (M+l)+
滯留時間：18.43分鐘（方法C) NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.66 (m, 2 H) 0.92 (m, 2 H) 1.08 (s, 6 H) 1.43 - 1.50 (m, 3 H) 1.61 - 1.67 (m, 2 H) 2.42 (s, 2 H) 2.85 - 2.97 (m, 3 H) 4.15 - 4.25 (m, 2 H) 7.86 (d, J-8.24 Hz, 2 H) 8.28 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 實例35 1-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3· 基)·1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-甲基曱胺
按照對於實例13所述之實驗程序，由製備物27以及 曱胺獲得（34%產率）。 LRMS: m/z 366 (M+l)+ 滯留時間：12.21分鐘（方法C) lR NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.4 (m, 3 H) 1.6 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 2.6 (m, 2 H) 2.8 (m, 2H) 3.4 (s, 256 201024287 3 Η) 4.2 (m, 4 Η) 7.7 (d, /=8.2 Hz, 2 Η) 8.1 (d, 7=8.2 Hz, 2 H) 9.2 (s, 2 H) 實例36 5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-3-(3-甲基吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
按照通用方法2,由製備物14以及製備物61獲得（9% 產率）。 LRMS: m/z338 (M+l)+ 滯留時間：19.09分鐘（方法C) lU NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.08 (s, 6 H) 1.47 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.63 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 2.42 (s, 2 H) 2.69 (s, 3 H) 2.91 (t, J=6.18 Hz, 2 H) 4.18 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 8.06 (d, ❹ J=4.94 Hz, 1 H) 8.58 - 8.65 (m，2 H) 實例37 4-(5-(6,6-二甲基_i_(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3·基)苯甲醯胺
按照通用方法5，由製備物63獲得（9%產率）。 257 201024287 LRMS: m/z 420 (M+l)+ 滯留時間：17.51分鐘（方法C) ^ NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1 .〇8 (s? 6H) J 65 2H) 2.45 (s，2H) 2.92_2.95 (m，2H) 4 73 4 % (m，邱 7.93-7.96 (m, 2H) 8.30-8.33 (m, 3H) 實例38 (4-(5-(1-乙基-6,6·二甲基 <5,6,7-四氫 ，唾： 基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基）甲胺 η2ν
向製備物27 (20G毫克，0.57毫莫耳）之曱 升）溶液中添加經胺鹽酸鹽（40公克，〇58毫 (1，升）歸且於室溫下解反應混合物隔夜。、移除溶劑 且將殘餘物再溶解於乙gt乙g旨中並用 ❹
Na=C03溶液以及鹽水洗滌。辆有機層且濃縮。將0 固體溶解於AcOH (6毫升）中且添加辞粉⑽毫克，η 毫莫耳），於室溫下於氬氣氛圍下獅混合物隔夜。添加甲 醇且經Deeahte麵齡物。漠縮猶且溶解於乙酸乙醋 :°用2 N NaQH、水以及鹽水絲械層’接著乾燥且 濃縮。將所得油狀物再溶解於4ΜΗα之二噁烷溶液中且 於室溫下攪拌隔夜。過濾沈澱物且用乙醚洗滌，得到呈鹽 1鹽形式之最終化合物。產率=5i%。 258 201024287 LRMS: m/z 352 (M+l)+ 滯留時間：12.58分鐘（方法C) ln NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.6 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 2.5 (m, 2 H) 2.8 (m, 2 H) 4.2 (d, J=13 Hz, 4 H) 7.7 (d, 7=8.2 Hz, 2 H) 8.1 (d, */=8.2 Hz, 2 H) 8.4 (s，3 H) 實例39 5-(1-乙基-6,6·二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-3-(3•甲基η比唆_2_基)-l，2,4-嗓二嗤
按照通用方法2，由製備物14以及製備物65獲得 (33%產率）。 LRMS: m/z 338 (M+l)+ 滯留時間：17.57分鐘（方法C) !H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.03 - 1.15 (m, 6 H) 1.39 - 1.50 (m, 3 H) 1.60 - 1.73 (m, 2 H) 2.48 - 2.58 (m, 2 H) 2.83 - 3.00 (m, 5 H) 4.17 - 4.29 (m, 2 H) 7.98 - 8.12 (m, 1 H) 8.51 - 8.63 (m, 1 H) 8.74 - 8.89 (m, 1 H) 實例40 2-(4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-"弓丨峻-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基)-2,6_二曱基苯基）乙胺 259 201024287
按照通用方法6 ’由實例7獲得（35%產率）。 LRMS: m/z 394 (M+l)+ 滯留時間：13.38分鐘（方法C) H NMR (400 NlHz，DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s，6 η) 1.4 (t, J=12 Hz, 3 H) 1.6 (t, J=6.\ Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2 5 (s 2 H) 2.8 (m，4 H) 3.0 (m，2 H) 4.2 (q，J=7.4 Hz，’ 2 H) 7 7 ’ 2 H) 8.1 (s, 3H) ’ · ’ 實例41 5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4 567 V V ， T 恭 Μ，6,7.四氫-1H- n引唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-甲基吨啶_2_醇
VY
❿ 將製備物66溶解於三氟乙酸（TFA)中且於45乞下 攪拌混合物1.5小時。於真空下移险、、女杰 Γ砂除/合劑且將殘餘物再溶 解於1 NNaOH中並用氣仿萃取。乾愠女地β Λ ^ 死展有機層且濃縮。根 據通用純化方法來純化殘餘物，得到5 a * 儿人，，〇 , 于A呈白色固體狀之標題 化合物。產率=89%。 LRMS: m/z 354 (M+l)+ 滯留時間：16.60分鐘（方法c) NMR (300 MHz, DMSO-de') 8 ^ 八 t ) 6 PPm 0.99 - 1.03 (s，6 H) 1.34 t，3 H) 1.54 (t, 2 H) 2.45 (s 3 m … ^ H) 2.5 (m, 2 H) 2.76 (t, 260 201024287 2 Η) 4.15 (q, 2 Η) 6.36 (m，1 Η) 8.09 (m，1 Η) 實例42 3-(4-(5-(1-乙基 _6,6·二甲基 _4,5,6,7-四氫 _111-吲唑-3- 基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-3-甲基苯基)丙酸
按照通用方法3，由製備物110獲得（92%產率> LRMS: m/z 409 (M+l)+ 滞留時間：19,11分鐘 !H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, J=l〇.6 Hz, 6 H) 1.4 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.6 (t, /=6.1 Hz, 2 H) 2.5 (m, /=30.1 Hz, 2 H) 2.6 (m, 4 H) 2.8 (m, 4 H) 3.2 (s, 1 H) 4.2 (q, /=6.8 Hz, 2 H) 7.3 (m, 2 H) 7.9 (d, y=7.8 Hz, 1 H) 12.2 (s, 1 H) 實例43 ❹ 5-(5-(1-乙基-6,6·二甲基-4,5,6,7-四氳-1H-吲唑-3-基)-l，2,4-嗓二嗤-3-基)-6-甲基比咬_2-醇
按照對於實例18所述之實驗程序，由製備物70獲得 (65%產率）。 LRMS: m/z 354 (M+l)+ 滯留時間：16.44分鐘（方法c) 261 201024287 lB NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.08 (s, 6 H) 1.46 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.62 (t, 1=632 Hz, 2 H) 2.41 (s, 2 H) 2.81 (s, 3 H) 2.88 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 4.18 (q, J=7.42 Hz, 2 H) 6.55 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 實例44 5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-3-(4-甲基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑
按照通用方法2,由製備物14以及製備物74獲得（7% 產率）。 LRMS: m/z 338 (M+l)+
滯留時間：18.28分鐘（方法C) lB. NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.08 (s, 6 H) 1.43 -1.51 (m, 3 H) 1.61 - 1.66 (m, 2 H) 2.42 (s, 2 H) 2.71 (s, 3 H) 2.90 - 2.94 (m, 2 H) 4.14 - 4.23 (m, 2 H) 7.27 - 7.28 (m, 1 H) 8.58 (d，J=4.94 Hz，1 H) 9.31 (s，1 H) 實例45 5·(1-乙基-6,6·二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-l，2,4-噁二唑
262 201024287 按照通用方法2’由製備物14以及製備物75獲得 (33%產率）。 LRMS：m/z 392 (M+l)+ 滯留時間：18.88分鐘（方法c) lH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.08 (s, 6 H) 1.43 -1-51 (m, 3 H) 1.61 - 1.65 (m, 2 H) 2.42 (s, 2 H) 2.88 (t, J=6.18 Hz, 2 H) 4.19 (q, 2 H) 7.74 (d, J=5.22 Hz, 1 H) 8.96 (d, J=5.22 Hz, 1 H) 9.24 (s, 1 H) 實例46 5_(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-3-(味唑並[i，2-a]吡啶_6_基)_ι，2,4-噁二唑
按照通用方法2 ’由製備物14以及製備物76獲得 办 （33%產率）。 LRMS: m/z 363 (M+l)+ 滯留時間：13.38分鐘（方法C) ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.09 (s, 6 H) 1.48 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.63 - 1.68 (m, 2 H) 2.43 (s, 2 H) 2.92 (t, 2 H) 4.20 (q, J=7.42 Hz, 2 H) 7.67 - 7.75 (m, 3 H) 7.90 (d, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 實例47 3-(4-(5-(1-乙基-6,6·二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3- 263 201024287 基)-l，2,4-噁二唑-3-基)-3-甲基苯基)丙醢胺
按照通用方法5，由實例42獲得（73%產率）。 LRMS: m/z 408 (M+l)+ 滯留時間：17.86分鐘（方法C) 'H-RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.1 (s, 6 Η) 1.5 (t, J=7.2 Hz，3 Η) 1.6 (t，J=6.5 Hz，2 Η) 2.4 (s，2 Η) 2.6 (m，2 Η) 2.7 (s, 3 H) 2.9 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.0 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 7.2 (d, J=7.4 Hz, 2 H) 8.1 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 實例48 2-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲嗤-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-甲基苯基）乙胺
按照通用方法6，由實例42獲得（26%產率）。 LRMS: m/z 380 (M+l)+ 滯留時間：13.16分鐘（方法C) NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.3 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.5 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.5 (s, J=2.0 Hz, 3 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (t, 2 H) 2.9 (t, J=8.6 Hz, 2 H) 3.1 (t, J=8.6 Hz, 2 H) 4.1 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 7.3 (d, 1 H) 7.3 (s, 1 H) 7.9 (s, 3 201024287 Η) 7.9 (d，J=7.8 Hz，1 Η) 實例49 3-(4-(5-(1-乙基 二甲基 _4,5,6,7_w^1h“w_3_ 基)-1么4-，二=-3.基)·2,6_二甲基苯基)丙小胺
Ν 一1\ /υ、Ν JL.7—\\ II
按照通用方法7，由實例7獲得（65%產率）。 LRMS: m/z 408 (M+l)+ 冰留'間· 14.64分鐘（方法c ) 實例50 4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7·四氫-1Η-吲唑各 基)-I，2,4-嗓二唾_3_基)_3_(三氟f基)苯甲酸
按照通用方法3，由製備物78獲得（93%產率）。 LRMS: m/z 435 (M+l)+ 滯留時間：19.02分鐘（方法C) 4 NMR (300 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.1 (s，6 Η) 1.5 (m, 3 Η) 1.6 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.4 (s, 2 H) 2.9 (t, 7=6.3 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7A Hz, 2 H) 8.1 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.4 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.6 (s，1 H) 實例51 4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3- 265 201024287 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-(三氟曱基)苯曱醯胺
按照通用方法5，由實例50獲得（60%產率）。 LRMS: m/z 434 (M+l)+ 滯留時間：17.54分鐘（方法C) lR NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.08 (s, 6H) 1.45-1.50 (m, 2H) 1.60-1.65 (t, 3H) 2.42 (s, 2H) 2.87-2.91 (m, 2H) 4.16-4.20 (q, 2H) 8.06-8.10 (m, 2H) 8.32 (s, 1H) 實例52 5·(1·乙基-6,6-二曱基·4,5,6,7-四氮-1H- 0弓丨峻-3-基)-3-(2甲基吼啶-3-基)-l，2,4-噁二唑
按照通用方法2，由製備物14以及製備物84獲得 (49%產率）。 LRMS: m/z 338 (M+l)+ 滯留時間：18.05分鐘（方法C) lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.08 (s, 6 H) 1.39 -1.48 (m, 3 H) 1.60 - 1.69 (m, 2 H) 2.50 (s, 2 H) 2.85 - 2.94 (m, 5 H) 4.14 - 4.25 (m, 2 H) 7.43 - 7.51 (m, 1 H) 8.49 (d, 1 H) 8.54 - 8.62 (m, 1 H) 201024287 實例53 5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唾-3_ 基)-l，2,4-喔二峻-3-基)-6-(二氣曱基)0比唆-2-胺
按照通用方法2，由製備物14以及製備物86獲得 〇 (21%產率）。 LRMS:m/z 407 (M+l)+ 滯留時間：17.83分鐘（方法C) lR NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (s, 6 H) 1.30 - 1.37 (m, 3 H) 1.53 (t, J=6.04 Hz, 2 H) 2.45 - 2.49 (m, 2 H) 2.72 (t, J=5.36 Hz, 2 H) 4.14 (q, J=7.23 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.08 (s, 2 H) 7.84 (d, J-8.51 Hz, 1 H) 實例54 3_環丙基-4·[5-(1·乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H·吲 ❿ 唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基]苯甲酿胺
按照通用方法5，由製備物89獲得（13%產率）。 LRMS: m/z 406 (M+.l)+ 滯留時間：17.97分鐘（方法C) lU NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 0.78-0.92 (m, 4H), 1.07 (s, 6H), 1.44-1.49 (t, 3H), 1.60-1.64 (m, 2H), 2.42 (s, 267 201024287 {m，1H)，2*88'2·92 Λ 2H)^ 4·15-4·22 (q, 2H), 實例 7*65(d，1H)，8.12-8.15(d，1H) 乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫-1Hm 基)-l，2,4-冤二唾_3f 6(三氟甲基)發2醇 1 r
CF.
微升克，心毫莫耳）之硫酸⑶ 0.11莫耳)之Ϊ (0 3=滴添加亞硝_ 物隔夜。添加氫·。於室溫下雜反應混名 產物兩次。乾 _Μ_之混合物來純化所‘官=斤法固 狀之標題化合物。產率，％。 ㈣ LRMS: m/z 407 (M+l)+
滯留時間：18.05分鐘（方法c) 巾 NMR (300 MHz，CDC13) ^pm i 〇8 (s，6 h)】46 (t， 3 H) 1.62 (t，J=6.32 Hz，2 H) 2.41 (s，2 H) 2 87 ’(t j=6 l8 Hz， 2 H) 4.18 (q,风H Hz，2 H) 6.99 (d，m 〇6 Hz，】H) 8 〇9 (d, J=9.06 Hz, 1 H) ’ 實例56 5_(5_(6,6-二甲基-l-(2,2,2-三氟乙基⑷❿四氫_m_ 吲唑·3·基)-1，2,4-鳴二嗅各基乙基+甲基吡啶丨醇 268 201024287
按照對於實例18所述之實驗程序，由製備物96獲得 (70%產率）。 LRMS:m/z 436 (M+1)+ 滯留時間：18.60分鐘（方法C) lR NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm: 1.08 (s, 6H), 1.24-1.28 (t, 3H), 1.63-1.67 (t, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.58-2.64 (q, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.89-2.93 (t, 2H), 4.70-4.78 (m, 2H), 8.04 (s, 1H) 實例57 3-(4-(5-(1-乙基-6,6_ 二曱基-4,5,6,7-四氫-111-吲峻-3-基)-1，2,4·噁二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酸
按照通用方法4，由製備物111獲得（100%產率）。 LRMS: m/z 463 (M+1). 滯留時間：18.76分鐘（方法C) H'RMN (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (s, 6 Η) 1.4 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.5 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 2.8 (m, 8 H) 4.2 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 7.8 (m, J=19.7, 8.0 Hz, 3 H) 12.2 (s, 1 H) 實例58 269 201024287 3-(4-(5-(1-乙基_6,6·二甲基·4,5,6,7-四氫-111-吲唑_3-基)-1，2,4-嗔二唑·3-基)_3_(三ι甲基)苯基)丙醯胺
按照通用方法5，由實例57獲得（79%產率）。 LRMS: m/z 462 (M+l)+ 滯留時間：17.65分鐘（方法C) H'RMN (200 MHz, CDC13); δ ppm 1.1 (s, 6 Η) 1.4 (m, 3 H) 1.6 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 2.4 (s, 2 H) 2.6 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 2.9 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 3.1 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.4 (s, 2 H) 7.5 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.7 (s, 1 H) 7.8 (d, J=7.8 Hz, 1 H) ’ 實例59
3-乙基-5-[5-(l-乙基-6,6-二甲基·1，4,6,7-四氫哌味並 [4,3-十比唑-3-基)-1，2,4_噁二唑：基】-6-甲基吡咬_2_醇 按照對於實例18所述之實驗程序，由製備物97獲得 (8%產率）。 LRMS: m/z 384 (M+l)+ 滯留時間：15.08分鐘（方法C) XH NMR (300 MHz, CDC13)6 ppm 1.19-1.28 (m 1.38 (s，6H)，1.47-1.51 (t，3H)，2.53-2.64 (m，4H)，2’7)’ 201024287 3H), 4.17-4.25 (q, 2H), 4.97 (s, 2H), 8.04 (s, 2H) 實例60 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基)-3-甲基苯基)丙-1-胺
按照通用方法7，由實例47獲得（59%產率）。 LRMS: m/z394 (M+l)+ 滯留時間：13.78分鐘（方法C) 實例61 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基 _4,5,6,7_ 四氫-1H-吲嗤-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺
按照通用方法7，由實例58獲得（50%產率）。 LRMS: m/z 448 (M+l)+ 滯留時間：13.79分鐘（方法C) 實例62 6-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3· 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1，2,3,4-四氫萘-2-胺 271 201024287
於室溫下將製備物116 (612毫克，1.06毫莫耳）於4 M HC1之二噁烷溶液（4毫升）中之混合物攪拌隔夜。添 加水以及乙醚且分離各層。將水層調整至鹼性pH值且用 乙酸乙酯萃取兩次。經硫酸鎂乾燥合併之有機層且濃縮， 得到所需化合物（73%產率）。 LRMS:m/z391 (M+l)+ 滯留時間：12.62分鐘（方法C) lU NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (m, 6 Η) 1.4 (t, J=1.0 Hz, 3 H) 1.6 (m, 2 H) 2.0 (m, 4 H) 2.8 (m, 2 H) 3.0 (m, 3 H) 3.2 (m, J=ll.2 Hz, 2 H) 3.5 (m, 2 H) 4.2 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 7.4 (d, /=8.2 Hz, 1 H) 7.8 (m, 2 H) 8.4 (s, 3 H) 實例63 2-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氮-111-0弓丨唆-3· 基)·1，2,4·噁二唑-3-基)-3-(三氟曱基)苯基)乙胺
/、r 丁 按照通用方法6，由實例57獲得（11%產率）。 LRMS: m/z 434 (M+l)+ 滯留時間：13.18分鐘（方法C) 201024287 !H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.3 (t, J=12 Hz, 3 H) 1.5 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.5 (m, J=2.0 Hz, 2 H) 2.7 (t, J=6A Hz, 2 H) 3.1 (d, /=7.4 Hz, 2 H) 3.2 (d, J=1 A Hz, 2 H) 4.2 (m, 2 H) 7.8 (d, /=9.0 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.8 Hz, 2H) 實例64
❹ 3-(2,6-一 曱基-4-(5-(1,6,6-二甲基-4,5,6,7-四氮-1Η·β弓I 唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙酸
按照通用方法4，由製備物121獲得（76%產率）。 LRMS: m/z 409 (M+l)+ 滯留時間：19.08分鐘（方法C) ln NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.5 (t，《7=6.3 Hz，2 H) 2.4 (s，6 H) 2.5 (s，2 H) 2.5 (d，J=2.0 Hz，2 H) 2.8 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.8 (s, 3 H) 7.7 (s, 2 H) 實例65 3_(2,6-一 甲基-4-(5-(1，6,6·三甲基-4,5,6,7-四氮-1Η·β5ΐ 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙醯胺 273 201024287
按照通用方法5 ’由實例64獲得（1〇〇〇/0產率）。 LRMS: m/z 408 (M+l)+ 滞留時間：17.66分鐘（方法C) 'Η NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm L〇 (s> 6 H) 1.5 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.2 (m, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.4 (s, 2 H) 2.8 (t, /=6.1 Hz，2 H) 2.8 (m, 2 H) 3.8 (s, 3 H) 6.8 (s, 1 H) 7.3 (s, 1 H) 7.7 (s，2 H) 實例66 3-(4-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫苯並间異噁唑_3_ 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二曱基苯基)丙酸
按照通用方法4，由製備物122獲得（69%產率）。 LRMS: m/z 396 (M+l)+ 滯留時間：19.76分鐘（方法C) H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 2.5 (s, J=1.8 Hz, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (t, /=6.2 Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.3 (s, 6 H) 7.7 (s, 2 H) 12.3 (s, 1 H) 274 201024287 實例67
3-(4-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫苯並[d]異禮唆·3_ 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二曱基苯基)丙醢胺 按照通用方法5，由實例66獲得（97%產率）。 LRMS: m/z 395 (M+l)+ 滯留時間：18.55分鐘（方法C) lR NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 2.2 (m, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (m, 4 H) 6.8 (s，1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.7 (s, 2 H) 實例68
2-(6-(5-(1-乙基 _6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲嗤-3_ 基)-l，2,4-噁二唑-3-基)·1，2,3,4·四氫萘-2-基胺基）乙酸 按照通用方法8，由實例62以及2-側氧基乙酸獲得 (10%產率）。 LRMS: m/z 450 (M+1)+ 滯留時間：15.61分鐘（方法C) 275 201024287 !H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.8 (s, 6 H) 1.1 (t, 3 H) 1.3 (q, J=5.7 Hz, 2 H) 1.5 (m, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.6 (m, 5 H) 2.7 (m, 2 H) 3.0 (s, 2 H) 3.9 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 7.1 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.6 (m, 2 H) 實例69 3-(2,6-二甲基-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙-1-胺
按照通用方法7，由實例65獲得（27%產率）。 LRMS: m/z 394 (M+l)+ 滯留時間：13.45分鐘（方法C) 'Η NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 1.7 (m, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.5 (s, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 2.8 (m，2 H) 2.9 (m，2 H) 3.8 (s，3 H) 7.7 (s，2 H) 7.9 (m，3 H)。 實例70 3-(4-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7·四氫苯並[d】異噁唑_3_ 基)-1,2,4-噁二唑！基)_2,6_二甲基苯基)丙小胺
按照通用方法7,由實例67獲得（21〇/〇產率）。 LRMS: m/z 381 (M+l)+ 201024287 滯留時間：14.28分鐘（方法c) H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 1.7 (m, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 2.8 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.0 (s, 3 H) 實例71 2-(2,6-二甲基-4-(5-(1,6,6-三甲基·4,5,6,7-四氫-1H-口弓丨 唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3·基)苯基）乙胺
按照通用方法6，由實例64獲得（23%產率）。 LRMS: m/z 380 (M+l)+ 滯留時間：12.75分鐘（方法C) lU NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.5 (t, /=6.3 Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.5 (s, 2 H) 2.8 (m, 4 H) 3.0 (m, 2 H) 3.8 (s，3 H) 7.7 (s，2 H) 8.1 (s，3 H) 實例72 2-(4-(5_(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫苯並[d】異噁唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)_2,6-二甲基苯基)乙胺
277 201024287 按照通用方法6，由實例66獲得（43¾產率）。 LRMS: m/z367 (M+l)+ 滯留時間：13.54分鐘（方法c) H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J-6.3 Hz, 2 H) 2.4 (s, J=8.2 Hz, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 2.8 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 7.8 (s, 2 H) 8.1 (s, 3 H) 實例73 5-(5-(6,6-二甲基-1_(吡啶 _3_ 基甲基)_4,5,6,7四氫 _1H-❿ :峻·3_基)·1，2,4_噪二唆_3_基)_3·乙基冬甲基0比咬
按照對於實例18所述之實驗程序，由製備物125獲 得（8%產率）。 ❹ LRMS: m/z 445 (M+l)+ 滞留時間：16.64分鐘（方法c) 4 NMR (300 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.0 (s，6 Η) 1.3 (t， 3 Η) 1.6 (m, 2 Η) 2.3 (s, 2 Η) 2.6 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.8 (s, 3 H) 2.9 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 5.4 (s, 2 H) 7.3 (dd, 1 H) 7.5 (dd, ^=8.0, 1.6 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 8.6 (m, 2 H) 11.9 (s, 1 H) 實例74 278 201024287 2-(二甲基-4,5,6,7-四氫苯並[d】異嗔唾-3-基)_1，2,4_喔 二唑-3-基)-2,6-二曱基苯乙胺基)乙酸 〇
按照通用方法3，由製備物128獲得（20%產率）。 LRMS: m/z 425 (M+l)+
❹ 滯留時間：16.48分鐘（方法C) 土 NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s，6 H) j 6 (t, J-63 Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.8 (d, J=16A Hz, 2 H) 3.0 (d, ./=9.8 Hz, 2 H) 3.2 (s 2 H) 7.7 (s, 2 H) 實例75 2-(3-(4-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫苯並[d]異嚼唾 基)-l，2,4-嗔二嗤_3·基)_2,6_二甲基苯基)丙基胺基）乙酸
、1rj0c^ 丫
-N 按照通用方法3，由製備物129獲得（15〇/〇產率）。 LRMS: m/z 439 (M+l)+ 滯留時間：17.16分鐘（方法c) 實例76 -(二曱基-4,5,6,7_四氳苯並问異噁唑_3_基)_1，2,4 二嗤-3-基)-2,6-二曱基苯乙胺基)丙酸 279 201024287
按照通用方法3 ’由製備物130獲得（42%產率）。 LRMS: m/z 439 (M+l)+ 滯留時間：14·99分鐘（方法C) lB. NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.5 (m, 7=6.7 Hz, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 2.8 (m, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.0 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 實例77
乙基-5-(5-(1-乙基-4,5,6,7-四氫-in- ^弓丨嗤_3_ 基)-1,2,4-噁二唑各基)-6-曱基啦啶_2(1H)-酮 按照對於實例18所述之實驗程序，由製備物131獲 得（63%產率）。 LRMS: m/z 433 (M+l)+ 滯留時間：14.98分鐘（方法c) 4 NMR (300 MHz,氣仿_d) δ ppm 1·3 (t，3 Η) 1.5 (t， 3 Η) 1.9 (m, 4 Η) 2.6 (m, 4 Η) 2.8 (m, 3 Η) 2.9 (t, /=6.0 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 8.1 (s, 1 H) 12.0 (s, 1 H) 實例78 280 201024287
3-乙基-6-甲基-5-(5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氳-1H-吲 唑-3-基)-l，2,4-噁二嗤-3_基)《比咬-2-醇 按照對於實例18所述之實驗程序，由製備物135獲 得（26%產率）。 LRMS: m/z368 (M+l)+ 滯留時間：17.40分鐘（方法c) H NMR (300 MHz，氯仿-D) δ ppm 1·1 (s，6 Η) 1.2 (m, 5 Η) 2.4 (s, 2 Η) 2.6 (m, 2 Η) 2.7 (s, 3 Η) 2.9 (m, 2 Η) 3.9 (s, 3H)8.0(s，1H)10.4(s，1H) 實例79
5-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7·四氫苯並间異噁唑_3· 基)-1，2,4-喔二嗤-3-基)-3·乙基-6-甲基比咬-2(1H)-嗣 按照對於實例18所述之實驗程序，由製備物136獲 得（80%產率）。 LRMS:m/z355 (M+l)+ 滯留時間：18.34分鐘（方法C) H NMR (300 MHz,氣仿-D) δ ppm 1.1 (s，6 Η) 1 3 (t 281 201024287 J=7.5 Hz, 3 H) 1.7 (m, 2 H) 2.6 (m, 4 H) 2.8 (s, 3 H) 2.8 (m, 2 H) 8.0 (s, 1 H) 12.4 (s, 1 H) 實例80 5-(5-(1-(2-胺基乙基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 嗤·3-基)-l，2,4-嗔二峻-3-基)-3-乙基-6-甲基0比咬-2_醇
按照對於實例18所述之實驗程序，由製備物137獲 ❹ 得（82%產率）。 LRMS:m/z397 (M+l)+ 滯留時間：11.07分鐘（方法C) 4 NMR (300 MHz,甲醇-D4) δ ppm 1.1 (s，6 Ή) 1.2 (t, «7=7.5 Hz, 3 Η) 1.7 (t，《7=6.3 Hz, 2 Η) 2.6 (m, 4 Η) 2.7 (s，3 Η) 2.9 (t, J—6.2 Hz, 2 H) 3.5 (m, 2 H) 4.4 (m, 2 H) 8.0 (s, 1 H) 實例81 ’ 3-乙基-5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫弓丨唾 -3-基)-l，2,4-嚼二嗤-3-基)-6-甲基〇比咬·2-胺 ❹
按照對於實例41所述之實驗程序’由製傷物14〇 得（28%產率）。 獲 LRMS:m/z381 (M+l)+ 282 201024287 滯留時間：13.75分鐘（方法C) 實例82 2-(4-(5-(6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫苯並[d]異噁唑-3_ 基)-1，2,4_噁二唑_3-基)-2,6-二曱基苯基)-N，N-二曱基乙胺
按照通用方法8，由實例72以及曱醛獲得（40%產率）。 LRMS: m/z 395 (M+l)+ 滯留時間：13.72分鐘（方法C) b NMR (400 MHz，DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 Η) 1.6 (t, 2 Η) 2.4 (s, 6 Η) 2.5 (d, J=2.0 Hz, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.7 (m, J=9.4 Hz, 2 H) 2.8 (s, 6 H) 3.1 (m, 2 H) 6.5 (s, 1 H) 7.7 (s, 2 H) 實例83 3_(4·(4-(5-(6,6_二甲基·4,5,6,7·四氫苯並[d]異噁唑各 基)-1，2,4-喔二峻-3-基)苯基)派嘻-1-基)丙酸
按照通用方法3，由製備物147獲得（47%產率）。 LRMS:m/z 452 (M+l)+ 283 201024287 滯留時間：14.28分鐘（方法C) H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 2.4 (m, /=7.0, 7.0 Hz, 2 H) 2.6 (m, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.8 (t, J=6.l Hz, 2 H) 3.3 (s, 8 H) 7.1 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.9 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 實例84 3-乙基-5-(5-(1-乙基-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 -3-基)-1，2,4·噁二唑-3-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
按照對於實例18所述之實驗程序，由製備物148獲 得（30%產率）。 LRMS: m/z 390 (M+l)+ 滯留時間：15.66分鐘（方法C) 4 NMR (300 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.3 (m, 3 Η) 1.5 (t， ❹ J=7.1 Hz, 3 H) 2.3 (m, 2 H) 2.6 (q, ,/=7.3 Hz, 2 H) 2.8 (s, 3 H) 3.2 (m, 4 H) 4.2 (q, J=7A Hz, 2 H) 8.1 (s, 1 H) 12.3 (s, 1 H) 實例85 ’ 3-(3-乙基-5-(5-(1-乙基-6,6-二曱基 _4,5,6,7_ 四氫-ijj- 0弓1嗓·3·基)-1，2,4_鳴二峻_3_基)_6_甲基χ»比咬基)丙酸 284 201024287
按照通用方法3，由製備物154獲得（96%產率）。 LRMS: m/z 438 (M+l)+ 滯留時間：18.79分鐘（方法C) lR NMR (3〇〇 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.1 (s，6 Η) 1.3 (m， ❹ 3 H) i.5 (t，>7.1 Hz, 3 Η) 1.7 (m，2 Η) 2.4 (s，2 Η) 2.8 (m，2 H) 2.9 (m, 7 H) 3.2 (m, 2 H) 4.2 (m, 2 H) 8.4 (s, 1 H) 實例86 5-(5-(1-(環丙基甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IBM弓丨 唑-3-基)·1，2,4-噁二唑-3_基)_3_乙基-6-曱基吡咬·2(1Η)_酮
按照對於實例18所述之實驗程序，由製備物159獲 得（30%產率）。 LRMS: m/z 408 (M+l)+ 滯留時間：19.41分鐘（方法C) 4 NMR (300 MHz，氯仿-D) δ ppm 0·4 (m，2 Η) 0.6 (m， 2 Η) 1.1 (s，6 Η) 1.3 (t，《7=7.4 Hz, 3 Η) 1.3 (m，1 Η) 1.6 (t， J=6.3 Hz, 2 H) 2.4 (s, 2 H) 2.6 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.8 (s, 3 H) 2.9 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 4.0 (d, J=6.9 Hz, 2 H) 8.1 (s, 1 H) 12.3 285 201024287 (S，1 Η) 實例87
醇（35 €升/5 ί升）之混合物中之溶液中添加4_甲基嗎啉
4_氧化物（1.07公克’ 9.1宅莫耳）以及氧化鐵(Vi〗〗）（555 微升，0.09毫莫耳）。於室溫下攪拌反應混合物隔夜。添 加40% NajO3溶液且攪拌混合物3〇分鐘。添加乙酸乙^ 且分離有機層’用水洗滌兩次，經硫酸鎮乾燥且濃端，〜 到1.72公克標題化合物（92%產率）。 钟 LRMS: m/z411 (M+l)+ 滞留時間：17.80分鐘（方法C) 實例88 N-(2,6-二甲基_4-(5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7，ΐ1ϊϊη 7|
峻-3-^)-1，2,4-噪二唑_3_基)苯乙基)_2,2,2_三氟乙胺
得（82%產率）。 法8,由製傷物163以及2,2,2·三氣乙賤獲 286 201024287 LRMS: m/z 462 (M+l)+ 滞留時間：19.74分鐘（方法C) H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.5 (t, J=6A Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.5 (m, 2 H) 2.5 (m, 8 H) 3.8 (s, 3 H) 7.7 (s, 2 H) 實例89 2-(2,6-二甲基-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲
峻_3·基H，2,4-嗔二唑_3_基)苯乙胺基）乙醇 按照通用方法8 ’由製備物163以及2-胺基乙醇獲得 (48%產率）。 LRMS: m/z 424 (M+l)+ 滯留時間：12.86分鐘（方法c) 'Η NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.5 ❹ G，^6.1 Hz，2 H) 2.4 (s，6 H) 2.5 (s，2 H) 2.8 (t，J=5.9 Hz，2 H) 2.9 (s，2 H) 3.1 (m，4 H) 3.7 (s，2 H) 3.8 (s, 3 H) 5.3 (s，1 H) 7.7 (s, 2 H) 實例90
2·(2,6-二甲基-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑-3-等)-l，2,4-嚼二唑_3_基)苯乙胺基）乙酸 287 201024287 按照通用方法8，由製備物163以及2-胺基乙酸獲得 (25%產率）。 LRMS: m/z 438 (M+l)+ 滯留時間：15.57分鐘（方法C)
NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.5 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.8 (m, J=5.9, 5.9 Hz, 2 H) 3.0 (m, /=15.3 Hz, 2 H) 3.1 (m, 7=10.6 Hz, 2 H) 3.7 (dd, J=14.5, 4.7 Hz, 2 H) 3.8 (s, 3 H) 3.9 (s, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 9.5 (s, 1 H) 實例91 l-(2,6-二曱基·4·(5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑-3-基)-l，2,4-噁二唑·3·基)苯乙基)氮雜環丁烷-3-曱酸
按照通用方法8，由製備物163以及氮雜環丁烷-3-曱 酸獲得（74%產率）。
LRMS: m/z 464 (M+l)+ 滞留時間：14.72分鐘（方法C ) !H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.5 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.4 (s, 2 H) 2.8 (t, J=63 Hz, 2 H) 2.9 (m，2 H) 3.2 (m，2 H) 3.6 (m，1 H) 3.8 (s，3 H) 4.2 (m， 4 H) 7.7 (s，2 H) 實例92 3-(2-甲基-4-(5-(1,6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1H-B弓丨峻-3- 288 201024287
ο 按照通用方法3，由製備物164獲得（20%產率）。 LRMS: m/z 395 (M+l)+ 滯留時間：18.71分鐘（方法C)
❹ H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (s, 2 H) 2.4 (s, 3 H) 2.5 (m, 4 H) 2.8 (m, 4 H) 3.8 (s, 3 H) 7.4 (d, J=1A Hz, 1 H) 7.8 (m, J=10.2 Hz, 2 H) 實例93 4-(2,6-二甲基-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲 唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基)苯乙基)嗎啉 按照通用方法8，由製備物163以及嗎啉獲得（87% 產率）。 LRMS: m/z 450 (M+l)+ 滯留時間：13.20分鐘（方法C) !H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.5 (t, /=6.2 Hz, 2 H) 2.5 (s, 6 H) 2.5 (s, 2 H) 2.8 (t, 7=5.7 Hz, 2 H) 3.2 (m, 4 H) 3.6 (m, 4 H) 3.8 (s, 3 H) 4.0 (m, 4 H) 7.7 (s, 2 H) 11.6 (s, 1 H) 289 201024287 實例94
OH 按照實例87中所述之實驗程序， (68%產率）。 由製備物168獲得
LRMS: m/z 397 (M+l)+ 滯留時間：17.12分鐘（方法C) NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (Sj 6 H) 1.6 (t, /=6.2 Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.5 (s, 2 H) 2.8 (m, 4 H) 3.4 (m, 2 H) 3.6 (m，1 H) 4.7 (m，2 H) 7.7 (s，2 H) ’ 實例95 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫_;〇1-吲嗤-3- 基)-l，2,4-噁二唑-3-基)苯基醢胺基)丙酸
按照通用方法4，由製備物170獲得（47%產率）。 LRMS: m/z 438 (M+l)+ 滯留時間：17.19分鐘（方法C) 4 NMR (300 MHz,甲醇-D4) δ ppm 1.1 (s，6 Η) 1.4 (t， J=13 Hz, 3 H) 1.6 (t, J-6.3 Hz, 2 H) 2.5 (s, 2 H) 2.6 (t, J=6.S Hz, 2 H) 2.9 (t, /=6.3 Hz, 2 H) 3.7 (t, /=6.8 Hz, 2 H) 4.2 (q, 290 201024287 J=13 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.2 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 實例96 3_(4-(5-(6,6-二甲基-1-(吼啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四氫 _1H_°引峻-3-基)-1，2,4·噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙-1，2· 二醇
按照實例87中所述之實驗程序，由製備物ι71獲得 (52%產率）。 1 LRMS: m/z488 (M+l)+ 滯留時間：17.14分鐘（方法C) H NMR (300 MHz,氣仿_D) δ ppm 1.0 (s，6 Η) 1.6 (m， 2 Η) 2.4 (s, 6 Η) 2.9 (m, 4 Η) 3.6 (m, 1 Η) 3.7 (m, 1 Η) 4.0 (m, 1 Η) 5.4 (s, 2 Η) 7.3 (m, 1 Η) 7.5 (m, 1 Η) 7.9 (s, 2 Η) 8.5 (d, /=1.6 Hz, 1 Η) 8.6 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H) 實例97 3-(2-氣-4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基·4,5,6,7-四氫-1Η-°引 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯磺醢胺基)丙酸 201024287 按照通用方法4，由製備物173獲得（84%產率）。 LRMS: m/z 423 (M+l)+ 滯留時間：5.08分鐘（方法B) H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (s, 6 Η) 1.4 (t, J-7.3 Hz, 3 H) 1.6 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 2.4 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 3.2 (t, J-6.6 Hz, 2 H) 4.2 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 8.2 (m, 3 H) 實例98 3-(4-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫苯並⑷異噪唑_3_ ❹ 基)-l，2,4·噁二唑-3-基)-2,6-二曱基苯基)丙_l，2-二醇
按照實例87中所述之實驗程序，由製備物176獲得 (52%產率）。 〇 LRMS:m/z 398 (M+l)+ 滯留時間：5.47分鐘（方法B) ]H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.6 (s, 2 H) 2.7 (m, 1 H) 2.8 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 2.9 (dd, J=13.6, 3.7 Hz, 1 H) 3.4 (m, 2 H) 3.7 (m, 1 H) 4.7 (m, 2 H) 7.7 (s, 2 H) 實例99 292 201024287 3-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氮-1Η· *引峻-3-基)-5-("比咬-4-基)-1,2,4-嚼二嗤
按照通用方法2,由異菸鹼酸以及製備物179獲得 (72% ) ° ❹ LRMS: m/z 324 (M+l)+ 滯留時間：17.77分鐘（方法C) !H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.3 (t, J=12 Hz, 3 H) 1.5 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.5 (s, 2 H) 2.7 (t, /=6.3 Hz, 2 H) 4.1 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 8.1 (dd, 2 H) 8.9 (dd, 2 H) 實例100 5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7_ 四氫-1H-吲唑-3-基)-3-❹ 鄰甲苯基-1，2,4·喔二峻
向製備物181 (50毫克’ 0.12毫莫耳）於DMF (2毫 升）與水（1毫升）之混合物中之溶液中添加P(jCl2 (6毫 克’ 0.04亳莫耳）以及Cs2C03 (196毫克，0.6毫莫耳） 且在2小時内於i20〇c下在微波條件下將其加熱。按照通 用純化方法來純化反應粗物質，得到17毫克標題化合物 293 201024287 (42%產率）。 LRMS: m/z 337 (M+l)+ 滯留時間：20.82分鐘（方法C) NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.3 (t, /=7.2 Hz, 3 H) 1.5 (t, J=63 Hz, 2 H) 2.47 (S, 3 H) 2.48 (S, 2 H) 2.8 (t, J=6A Hz, 2 H) 4.1 (q, /=7.0 Hz, 2 H) 7.4 (m, 3 H) 8.0 (d, y=7.8 Hz, 1 H) 實例101 3-(5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基H，2,4-噁二唑-3-基)-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)丙酸
按照通用方法3 ’由製備物183獲得（82%)。 LRMS: m/z 435 (M+l)+ 滯留時間：18.68分鐘（方法C) H NMR (300 MHz，氣仿-D) δ ppm 1.1 (s，6 Η) 1.5 (t， 7=7.3 Hz, 3 Η) 1.6 (t, /=6.5 Hz, 2 H) 2.4 (s, 2 H) 2.9 (t, /=6.2 Hz, 2 H) 3.0 (t, /=6.7 Hz, 2 H) 4.2 (q, ./=7.2 Hz, 2 H) 4.6 (t, /=6.7 Hz, 2 H) 6.5 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 7.3 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 8.8 (s，1 H) 9.2 (s，1 H) 實例102 3-(5-(5-(6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫苯並间異噁唑-3- 201024287 基)-l，2,4-噁二唑-3-基)-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基）丙酸
按照通用方法3，由製備物186獲得（86%)。 LRMS: m/z 408 (M+l)+ 滯留時間：18.68分鐘（方法C) NMR (300 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.1 (s, 6 Η) 1.7 (t， /=6.0 Hz, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 2.9 (t, /=6.0 Hz, 2 H) 3.0 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.7 (t, J=6.5 Hz, 1 H) 6.6 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 7.4 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 8.7 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 9.1 (d, 7=1.6 Hz, 1 H) 實例103
1-胺基-3-{2,6-二甲基-4·[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-3·基)-l，2,4-噁二唑-3-基]苯基}丙-2-醇 向實例87 (200毫克’ 0.49毫莫耳）之THF (7毫升） 懸浮液中添加二異丙基乙胺（0.17毫升，0.98毫莫耳）且 將混合物冷卻至〇°C。逐滴添加甲磺醯氯（〇·〇42毫升，0.54 毫莫耳）且於室溫下攪拌反應物2小時。添加7 N氨之曱 醇溶液（1.7毫升，U.9毫莫耳）且於75°C下攪拌混合物 兩日。濃縮反應混合物且根據通用純化方法來純化殘餘 295 201024287 物。將由此獲得之固體再溶解於4 M HC1 之二噁烷溶液（5 毫升）中且於至溫下授拌隔夜^接著移除溶劑且使產物在 -異丙醚中結晶’得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物（36% 產率）。 LRMS: m/z 410 (M+l)+ 滯留時間：13.29分鐘（方法c) lB. NMR (200 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.55 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 2.41 (s, 6 H) 2.45 (s, 2H) 2.68 - 2.97 (m, 6 H) 3.82 (s, 3 H) 3.98 (s, 1 H) 5.54 (s, 1 H) 7.72 (s, 2 H) 8.04 (s，3 H)。 實例104 N-(2-{2,6-二曱基-4-[5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑十基VI，2,4-噁二唑_3_基]苯基}乙基甲基丙：胺
按照通用方法8,由製備物163以及2-甲基丙-2-胺獲 ❹ 得（95%產率）。 LRMS:m/z436 (M+l)+ 滯留時間：13.89分鐘（方法C) lR NMR (200 MHz, DMS0-4) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.33 (s, 9 H) 1.55 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 2.45 (s, 6 H) 2.50 (s, 2 H) 2.80 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 2.86 - 2.96 (m, 2 H) 3.01 - 3.19 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 7.75 (s，2 H) 9.10 (s，2 H)。 296 201024287 實例105 3-{4-[3-(l-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫弓丨嗤-3
按照通用方法4，由製備物187獲得（95〇/〇產率）。 LRMS: m/z 409 (M+l)+ 滯留時間：19.51分鐘（方法C) H NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.3 (t, J=1.2 Hz, 3 H) 1.5 (t, J=62 Hz, 2 H) 2.6 (t, J=12 Hz, 2 H) 2.7 (s, 3 H) 2.7 (t, 7=6.2 Hz, 2 H) 2.9 (t, ,/=7.4 Hz, 4 H) 4.1 (q, /=7.0 Hz，2 H) 7.3 (m，2 H) 8.0 (d，/=8.2 Hz，1 H)。 實例106 [2-(4-{5-[6,6-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)·4,5,6,7-四氫 -1Η-吲唑-3-基】-I，2,4·噁二唑_3-基}_2,6-二曱基苯基）乙基] ❹ 胺
按照實例38中所述之程序，由製備物172獲得（26% 產率）。 LRMS:m/z 457 (M+l)+ 297 201024287 滯留時間：12.36分鐘（方法C) 1H NMR (300 MHz，曱醇-ί/4) δ ppm 1.04 - 1.20 (m，2 H) 1.69 (t, J=4.94 Hz, 2 H) 2.53 - 2.65 (m, 2 H) 2.87 - 3.20 (m, 4 H) 3.34 (br. s., 12 H) 5.69 (s, 2 H) 7.85 (s, 2 H) 8.06 -8.15 (m, 1 H) 8.46 (d，J=8.79 Hz, 1 H) 8.81 - 8.89 (m, 2 H)。 實例107 3-(4-{5-【l-(環丙基甲基)-6,6-二甲基·4,5,6,7·四氫_1Η· 吲唑-3-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2,6-二曱基苯基)丙酸
按照通用方法4，由製備物190獲得（72%產率）。 LRMS: m/z 449 (M+l)+ 滯留時間：20.55分鐘（方法C) 實例108
(2·{4_[3-(1乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7_ 四氫-1H-吲嗤-3_ 基)-1，2,4-嚼二峻-5-基]-3-甲基苯基}乙基)胺
按照通用方法6，由製備物190獲得（22%產率）。 LRMS: m/z 380 (M+l)+ 滯留時間：13.21分鐘（方法C) NMR (200 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.3 298 201024287 (t, /=7.2 Hz, 3 H) 1.5 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 2.5 (s, 3 H) 2.7 (s, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.0 (m, J=7.8 Hz, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4.1 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 7.4 (m, 2 H) 8.0 (S, 3 H) 8.1 (d, 7=7.8 Hz, 1 H)。 實例109 N-[2-(4-{5_[6,6-二甲基-1-(吼啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四 氫-1H·吲唑-3-基H，2,4-噁二唑：基}-2,6-二曱基苯基）乙 基]甘胺酸
按照通用方法3，由製備物191獲得（13%產率）。 LRMS:m/z515 (M+l)+ 滯留時間：14.90分鐘（方法C) ^ NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 Η) 1.6 (t, /=4.7 Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.8 (t, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 3.1 (m, ❹ 2 Η) 3·6 (s，2 H) 4.0 (s，2 H) 5.6 (s，2 H) 7.7 (s, 1 H) 7.7 (s，2 H) 7.9 (d，《7=8.0 Hz, 1 H) 8.7 (s，1 H) 9.5 (s, 1 H)。 實例110 3-{4-[5-(l-乙基-6,6-二說-4,5,6,7·四氫-1H- 0弓丨嗤-3-
基)_1，2,4-嗔一嗤-3-基】-2,6-二甲基苯基}丙酸 299 201024287 按照通用方法4，由製備物192獲得（82%產率）。 LRMS: m/z 431 (M+l)+ 滯留時間：17.68分鐘（方法C) 4 NMR (300 MHz，氯仿δ ppm 1.51 (t，J=7.28 Hz, 3 H) 2.31 (tt, 7=13.70, 7.04 Hz, 2 H) 2.43 (s, 6 H) 2.50 - 2.61 (m, 2 H) 2.99 - 3.30 (m, 6 H) 4.20 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 7.88 (s, 2H)。 實例111 3-(4·{5·[6,6-二曱基-1-(啦啶-3-基曱基)-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-3-基卜1，2,4-噁二唑-3-基}-2,6-二曱基苯基)丙酸
按照通用方法4，由製備物193獲得（71%產率）。 LRMS: m/z 486 (M+l)+ 滯留時間：18·64分鐘（方法C) 實例112 Ν-(2·{2,6-二曱基-4_[5_(1，6,6·三甲基 _4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)-2-羥基乙醯胺
按照通用方法5，由實例71以及2-羥基乙酸獲得（28% 300 201024287 產率）。 LRMS: m/z 438 (M+l)+ 滯留時間：17.97分鐘（方法C) !H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.5 (s, 2 H) 2.8 (t, J-6.3 Hz, 4 H) 3.2 (m, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 5.5 (s, 3 H) 7.7 (s, 2 H) 8.1 (t, /=5.9 Hz, 1 H)。 實例113 3-{4-[5-(l -乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3· 基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,6-二甲基苯基}-Ν-(曱磺醯基）丙 醯胺
按照通用方法5，由實例7以及甲磺醯胺獲得（29% 產率）。 LRMS: m/z 500 (M+l) 滯留時間：19.34分鐘（方法C) 4 NMR (300 MHz,氣仿_D) δ ppm 1.1 (s，6 Η) 1.5 (t, /=7.3 Hz, 3 Η) 1.6 (t, J=6.5 Hz，2 Η) 2.4 (s，6 Η) 2.4 (s，2 Η) 2.5 (t, 2 H) 2.9 (t, 2 H) 3.1 (t, 2 H) 3.3 (s, 3 H) 4.2 (q, 7=7.4 Hz，2 H) 7.9 (s, 2 H)。 實例114 3-{4-[5·(1·乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3- 301 201024287 基)·1，2,4-噁二唑-3-基】-2_甲基苯基}丙酸
按照通用方法3，由製備物194獲得（45%產率）。 LRMS: m/z 409 (M+l)+ 滯留時間：19.43分鐘（方法C) 實例115 3-{4-[5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-2,6-二甲基苯基}丙-1，2-二醇
按照實例87中所述之程序，由製備物195獲得（62% 產率）。 LRMS: m/z 425 (M+l)+ 滯留時間：18.65分鐘（方法C) lR NMR (200 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.35 (t, J=7.12 Hz, 3 H) 1.56 (t, J-6.25 Hz, 2 H) 2.40 (s, 6 H) 2.58 -2.88 (m, 4 H) 3.34 - 3.44 (m, 2 H) 3.54 - 3.73 (m, 1 H) 4.15 (q，J=7.12 Hz，2 H) 4.58 - 4.78 (m, 2 H) 7.69 (s，2 H)。 實例116 N_(2-{4_[5-(6,6-二曱基 _4,5,6,7·四氫-1H-吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基]-2,6-二甲基苯基}乙基)-2,2,2-三氟乙 201024287
按照通用方法8，由製備物169獲得（37%產率）。 LRMS: m/z 448 (M+l)+ 滯留時間：19.06分鐘（方法C)
!H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, /=6.0 Hz, 2 H) 2.4 (m, 8 H) 2.8 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 3.1 (m, 4 H) 4.2 (m, 2 H) 7.8 (s，2 H)。 實例117 Ν-({4-[5·(1·乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η_ο弓丨嗤-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-甲基苯基}磺醯基)_p_丙胺酸
义」 4 Ο 按照通用方法4，由製備物196獲得（79%產率） LRMS: m/z 488 (M+l)+ 滯留時間：18.06分鐘（方法C) !H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.35 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.56 (t, J=5.36 Hz, 2 H) 2.38 (t, J=6.73 Hz, 4 H) 2.69 (s, 3 H) 2.80 (t, /=5.91 Hz, 2 H) 2.93 - 3.07 (m, 2 H) 4.07 - 4.24 (m, 2 H) 7.77 - 7.90 (m, 2 H) 8.21 (d, J=8.24 Hz，1 H) 12.29 (br. s.，1 H)。 303 201024287 實例118 Ν-(3·{4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 -3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基】-2,6-二甲基苯基}丙基）甲磺醯胺
向實例49之標題化合物（42毫克，0.1毫莫耳）之二 氯甲烷（5毫升）溶液中添加三乙胺（50微升，0.36毫莫 耳）且攪拌混合物1〇分鐘。接著添加曱磺醯氣（9.56微 升，0.12毫莫耳）且於室溫下攪拌反應物隔夜。又添加二 氯曱烷且用水以及鹽水洗滌有機層，乾燥且濃縮。藉由正 相層析法，使用己烷/AcOEt (1/1至1/2)以及二氣甲烷 /MeOH (95/5)來純化粗物質，得到標題化合物（6.5%產 率）。 LRMS: m/z486 (M+l)+ 滯留時間：19.52分鐘（方法C) 4 NMR (300 MHz,氯仿-D) δ ppm 1.1 (s，6 Η) 1.3 (m, 3 Η) 1.5 (t, 2 Η) 1.6 (m, 2 Η) 2.4 (s, 6 Η) 2.4 (s, 2 Η) 2.7 (m, 2 Η) 2.9 (t, J=5.8 Ηζ，2 Η) 3.0 (s, 3 Η) 3.3 (m，《7=7.0, 7.0, 7.0 Hz, 2 Η) 4.2 (q，2 Η) 7.9 (s，2 Η)。 實例119 Ν·(3-{2,6-二曱基-4-[5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7·四氫-1Η-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}丙醯基)甘胺酸 201024287
按照通用方法4，由製備物200獲得（66%產率）。 LRMS: m/z 466 (M+l)+ 滯留時間：17.81分鐘（方法C) !H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.55 〇 (t, /=5.87 Hz, 2 H) 2.26 - 2.34 (m, 2 H) 2.39 (s, 6 H) 2.47 (s, 2 H) 2.80 (t，J=5.67 Hz，2 H) 2.84 - 2.94 (m，2 H) 3.76 (d， /=5.87 Hz，2 H) 3.82 (s，3 H) 7.70 (s, 2 H) 8.23 (t，《7=5.48 Hz, 1 H)。 實例120 (2-{4-[5_(l_ 乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H_吲嗤-3· 基)-1，2,4·噁二唑-3-基】-2-甲基苯基}乙基)胺
按照通用方法6，由實例114獲得（13%產率）。 LRMS:m/z 380 (M+l)+ 滯留時間：12.92分鐘（方法C) 實例121 Ν-({4-[5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3· 基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-3-甲基苯基}磺醯基)甘胺酸 305 201024287
按照通用方法4 ’由製備物201獲得（45%產率）。 LRMS: m/z 474 (M+l)+ 滯留時間：18.15分鐘（方法C)
!H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.35 (t, 7=7.14 Hz, 3 H) 1.52 - 1.63 (m, 2 H) 2.45 - 2.55 (m, 2 H) 2.68 (s, 3 H) 2.77 - 2.86 (m, 2 H) 3.66 (d, J=6.04 Hz, 2 H) 4.09 - 4.26 (m, 2 H) 7.81 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 8.17 (d，J=8.24 Hz，1 H) 8.23 (t，J=6.18 Hz, 1 H)。 實例122 1-乙基_6,6-二曱基-3-[3·(2-甲基-4-哌啶-4-基苯 基)-1，2,4_噁二唑-5_基】-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑
按照通用方法4，於50°C下加熱，由製備物205以鹽 酸鹽形式獲得（81%產率）。 LRMS: m/z 420 (M+l)+ 滯留時間：13.47分鐘（方法C) ^NMR (250 MHz, DMSO-^) δ ppm 1.01 (s, 6 H) 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.55 (m, 2 H) 1.98-1.84 (m, 4 H) 2.60 (s, 3 H) 2.88-3.07 (m, 2 H) 2.97 (m, 4 H) 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.26 (d，J=6.3 Hz，2 H) 7.98 (d，J=8.5 Hz, 1 H)。 306 201024287 實例123
π製備185中所述之程序，於室溫下使用碳酸鈉， 1例122以及2-演乙酸乙酉旨獲得乙醋。接著向由此獲得 =間物（30毫克’ 〇.〇6毫莫耳）之THF/Me〇H ( 4 5/1 2 U〇H.H2? (1〇 亳克，〇.24 毫莫耳)之 移n m錢且於5GC下料混合物1小時。接著 將粗物質再懸浮於水(4毫升）中且添加· 直* 直至pH 1_2 ’此時觀察耻澱th所需產物。於 ^中移除溶劑且用乙醚絲固體，得到呈鹽酸鹽形式之 所需產物（52%)。 LRMS: m/z 478 (M+l)+ 滯留時間：16.38分鐘（方法c) 4 NMR (250 MHz，DMS〇々 δ ppm ( 〇1 (s，6 H) i % (t，J=7.1 Hz，3 Η) 1.55 (m，2 H) 2.〇u 91 (m, 4 H) 2 59 (m，2 H) 2.78 (m，2 H) 2.98 (m，2 H) 3.47 (d，J=11 Hz，2 H) 3 幻 (m，2 H) 7.15 (q，J=7.1 Hz，2 H) 7.26 (d，j=7.7 Hz，2 H) 7.97 (d，J=7.7 Hz，1 H)。 實例124 3-(4-{4-【5-(1·乙基-6,6-二甲基彳5,6,7_四氳·m_吲唑 基)-1，2,4-嚼二峻-3-基]-3-甲基笨基冰咬]•基)丙酸 307 201024287
按照製備3中所述之程序，由實例122以及丙烯酸乙 酯獲得乙酯。按照實例123中所述之程序，由此中間物獲 得呈鹽酸鹽形式之最終產物（33%產率）。 LRMS: m/z 492 (M+l)+ 滯留時間：14.78分鐘（方法C)
!H NMR (250 MHz, DMSO-^) δ ppm 1.01 (s, 6 H) 1.35 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.55 (m, 2 H) 1.94-1.11 (m, 4 H) 2.59 (m, 2 H) 2.66 (m, 2 H) 2.98 (m, 2 H) 3.47 (d, J=ll Hz, 2 H) 3.81 (m, 2 H) 7.15 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=7.7 Hz, 2 H) 7.97 (d, J=7.7 Hz，1 H)。 實例125 (2-{4-[3-(l-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲嗤 _3-基)-l，2,4-噁二唑-5-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙基)胺
按照通用方法4,由製備物209以鹽酸鹽形式獲得 (100%產率）。 LRMS: m/z 410 (M+l)+ 滯留時間：13.45分鐘（方法C) ]H NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.01 (s, 6 H) 1.35 308 201024287 (m, 3 Η) 1.55 (t, J=63 Hz, 2 H) 2.40 (s, 6 H) 2.59 (s, 2 H) 2.66 (t, 7=6.3 Hz, 2 H) 3.30 (m, 2 H) 4.12 (m, 4 H) 7.91 (s, 2 H) 8.33 (s，3 H)。 實例126 3-{4-[5-(l-乙基-6,6-二甲基·4,5,6,7-四氫-1H-吲唑_3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基】-2,5-二甲基苯基}丙酸
按照通用方法3,由製備物212以鈉鹽形式獲得（78〇/0 產率）。 LRMS: m/z 423 (M+l)+ 滯留時間：19.77分鐘（方法c) 實例127 基)-1，2,4’二唑基】_2,6_二甲基苯氧基}乙酸
{4_[3-(1-乙基·6,6_ 二甲基 _4 5 6 7_ 四氫 _1H 吲唑-3_ 產率）。 按照通用方法4’由製備物218以鈉鹽形式獲得（79% LRMS: m/z 425 (M+l)+ 309 201024287 滯留時間：19.43分鐘（方法C) H NMR (400 MHz, DMSO-i/^) δ ppm 1.01 (s, 6 H) 1.35 (t, /=7.2 Hz, 3 H) 1.55 (t, J=63 Hz, 2 H) 2.42 (m, 6 H) 2.53 (s, 2 H) 2.67 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 4.11 (m, 2 H) 4.16 (s, 2 H) 7.83 (s，2 H)。 實例128 3_{4-[3_(l-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-ΐυ-η引嗤-3-基)-l，2,4-噁二唑_5·基】_2，ό_二曱氧基苯基}丙酸
將製備237之標題化合物（o.ii公克，ο.]!毫莫耳） 溶解於甲酸（0.35毫升，9.34毫莫耳）中且於室溫下攪拌 混合物24小時。移除溶劑且藉由正相層析法，使用2% MeOH之DCM溶液來純化由此獲得之粗物質，得到白色 固體’將其溶解於Me0H(1毫升）中’添加甲醇納（〇〇ι〇 0.H毫莫耳）且於抑下雜混合物2 乙醚洗滌㈣，得到、鹽形式之 ： 滯留時間：19.63分鐘（方法c) 1HNMR(250MHz5DMS〇^)Sppml〇6(s6 (t, J-6.8 Hz, 3 H) 1.60 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.40 (s, 2 H) 2 5( J=8.2 Hz，2 H) 2.83 (t, >6.6 Hz，2 H) 3。5 (t，㈣ 22 Hz， 310 201024287 3.91 (s, 6 Η) 4.18 (c, J=7.4, 2 Η) 7.44 (s, 2 Η)。 實例129 3_{2_ 氣-4-[3·(1·乙基-6,6-二甲基·4,5,6,7·四氫-1Η-吲 唾-3-基)-1，2,4-嗔二峻-5-基]-6-曱氧基苯基}丙酸
按照通用方法2，由製備物178以及製備物240獲得 第三丁酯。接著按照實例128中所述之程序，由前述中間 物獲得呈鈉鹽形式之最終化合物（12%產率）。 LRMS: m/z 459 (M+l)+ 滯留時間：20.43分鐘（方法C) lU NMR (250 MHz, DMSO-^) δ ppm 1.01 (s, 6 H) 1.33 (t, 3 H) 1.53 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 2.07 (m, 2 H) 2.47 (s, 2 H) 2.71 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.92 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 4.10 (c, J=7.4 Hz, 2 H) 7.59 (s，1 H) 7.74 (s, 1 H)。 實例130 (2-{2,6-二甲基-4-[5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)[2-(曱磺醯基）乙基] 胺
按照通用方法8，由製備物163以及2-(甲磺醯基）乙 311 201024287 胺獲得（26%產率）。 LRMS: m/z486 (M+l)+ 滯留時間：13.01分鐘（方法C) ]H NMR (200 MHz, DMSO-4) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.55 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 2.40 (s, 6 H) 2.47 (s, 2 H) 2.59 - 2.71 (m, 2 H) 2.75 - 2.86 (m, 4 H) 2.95 - 3.02 (m, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.25 (t, 7=6.83 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 7.70 (s, 2 H) 8.17 (s, 1 H) 實例131 3-{2-乙基-4-[5·(1·乙基·6,6·二甲基·4,5,6,7·四氮-1H·* 吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基】-6-甲基苯基}丙酸
按照通用方法3,由製備物219以鈉鹽形式獲得（71% 產率）。 LRMS: m/z 437 (M+l)+ 滯留時間：20.30分鐘（方法C) 實例132 (2_{3·(三氟曱基)_4·[5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基】苯基}乙基)胺
按照通用方法6,由實例204以鹽酸鹽形式獲得（25% 201024287 產率）。 LRMS: m/z 420 (M+l)+ 滯留時間：12.72分鐘（方法C) lR NMR (250 MHz, DMSO-J5) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.53 (t, /=6.5 Hz, 2 H) 2.51 (s, 2 H) 2.69 (t, 7=6.1 Hz, 2 H) 3.12 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 3.22 (d, J=7.0 Hz, 2 H) 3.81 (m, 3 H) 7.81 (m, 1 H) 7.92 (m, 2 H) 8.0 (m, 3 H)。
實例133 {4-[5·(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H- 丨嗤 _3_ 基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,6-二曱基苯基}乙酸
於〇°C下向製備物195 (2.65公克，6.79毫莫耳）於
丙酮/水（26.5/13毫升）以及AcOH (26.5毫升’ 463毫莫 耳）中之懸浮液中緩慢添加KMn〇4 (3.22公克，20.38毫 莫耳）’使溫度保持於o°c。兩日後，用κ^Ο8水溶液中 止反應，添加AcOEt且經矽藻土過濾混合物，用鹽水洗滌 有機層’經MgS〇4乾燥’過濾且濃縮。藉由正相層析法， 用0%至40%之己烷/AcOEt (具有1%AcOH)來純化由此 獲得之粗物質。獲得呈白色固體狀之所需產物（34%)。 LRMS: m/z 409 (M+l)+ 滯留時間：19.53分鐘（方法c) !H NMR (200 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.36 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.56 (t, J=5.66 Hz, 2 H) 2.36 (s, 6 H) 2.49 313 201024287 (s, 2 Η) 2.68 - 2.89 (m, 2 Η) 3.70 (s, 2 Η) 4.15 (q, J=7.20 Hz, 2 H) 7.74 (s, 2 H) 12.36 (s, 1 H) 實例134 [3-({3-乙基-5_【5-(l-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫_lH-吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}氧基)丙基] 胺
按照通用方法4，由製備物227以鹽酸鹽形式獲得 (25%產率）。 LRMS: m/z 439 (M+l)+ 滯留時間：14.60分鐘（方法C) lR NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.2 (t, J=7.3 Hz，3 H) 1.4 (t，J=7.3 Hz, 3 H) 1.6 (t, /=6.0 Hz，2 H) 2.1 (q, 2 H) 2.6 (q, /=7.2 Hz, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 2.8 (t, 7=5.8 Hz, 2 H) 3.0 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 3.6 (s, 3 H) 4.2 (q, /=7.0 Hz, 2 H) 4.4 (t，《7=5.6 Hz，2 H) 8.1 (s，1 H)。 實例135 1，6,6-三甲基-3-[3-(2-曱基-4-派咬-4-基苯基)-l，2,4-噁 二嗤-5-基]-4,5,6,7-四氮-111-11引峻
314 201024287 按照通用方法4,於50°C下加熱，由製備物236以鹽 酸鹽形式獲得（96%產率）。 LRMS: m/z 406 (M+l)+ 滯留時間：12.60分鐘（方法C) lU NMR (250 MHz, DMSO-^) δ ppm 1.01 (s, 6 H) 1.54 (m, 3 H) 2.04-1.83 (m, 4 H) 2.50 (s, 3 H) 2.60 (s, 2 H) 3.13-2.71 (m, 5 H) 3.39 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 7.27 (m, 2 H) 7.99 (d，JN8.2 Hz, 1 H) 8.75 (sa, 1 H) 8.85 (sa，1 H)。 實例136 2-{4-[5-(l乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲嗤-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基]·2,6-二曱基苯基}乙醯胺
按照製備3中所述之程序，由實例135以及丙烯酸乙 酯獲得乙酯。按照實例123中所述之程序，由前述中間物 獲得呈鹽酸鹽形式之最終產物（36%產率）。 LRMS: m/z 478 (M+l)+ 滯留時間：13.83分鐘（方法C) ]H NMR (250 MHz, DMSO-^) δ ppm 1.01 (s, 6 H) 1.56 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 2.03 (m, 4 H) 2.60 (s, 2 H) 3.48 (m, 2 H) 3.83 (s，3 H) 7.29 (m，2 H) 7.95 (d，J=7.9 Hz, 1 H)。 實例137 2_{4-[5_(l_ 乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唆_3-基)-l，2,4-噁二唑各基]-2,6-二甲基苯基}乙醯胺 315 201024287
按照通用方法5，由實例133獲得（53%產率）。 LRMS: m/z 408 (M+l)+ 滯留時間：17.86分鐘（方法C) lU NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.36 (t, J=l.35 Hz, 3 H) 1.56 (t, 7=6.35 Hz, 2 H) 2.35 (s, 6 H) 2.49 (s, 2 H) 2.81 (t, J=635 Hz, 2 H) 3.57 (s, 2 H) 4.15 (q, /=7.35 Hz, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.71 (s, 2 H) 實例138 (2-{3-乙基-5-[5-(l-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑·3_基)_1，2,4·噁二唑基]曱基吡啶-2-基}乙基)胺
按照實例38中所述之程序，由製備物228以鹽酸鹽 形式獲得（12%產率）。 LRMS: m/z 409 (M+l)+ 滯留時間：13.39分鐘（方法C) lR NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.2 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.4 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.6 (t, J=63 Hz, 2 H) 2.5 (s, 2 H) 2.7 (m, 7=15.0, 7.6 Hz, 4 H) 2.8 (s, 3 H) 3.2 (m, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 4.2 (q，J=7.2 Hz, 2 H) 8.2 (s，1 H)。 201024287 實例139 (2·{2,6-二甲基·4-[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑-3-基)-l，3,4-噻二唑-2-基]苯氧基}乙基)胺
按照通用方法4,由製備物245以鹽酸鹽形式獲得 〇 (67%產率）。 LRMS: m/z412 (M+l)+ 滯留時間：12.17分鐘（方法C) !H NMR (250 MHz, DMSO-J5) δ ppm 1.01 (s, 6 H) 1.52 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.35 (s, 6 H) 2.77 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.32 (sa, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.00 (m, 4 H) 7.72 (s, 2 H) 8.31 (sa, 3 H)。 實例140 {2-[4·[5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3_ ❿ 基)-1，2,4_噁二唑-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]乙基}胺
按照通用方法6,由實例205以鹽酸鹽形式獲得（22% 產率）。 LRMS: m/z 434 (M+l)+ 317 201024287 滯留時間：14.00分鐘（方法C) lB. NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.36 (t, /=7.32 Hz, 3 H) 1.51 - 1.62 (m, 2 H) 2.50 (s, 2 H) 2.81 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.10 (m, 2 H) 3.14 - 3.23 (m, 2 H) 4.17 (q, /=7.32 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 8.14 (s, 3 H, NH3+) 8.32 (s, 1 H) 8.35 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 實例141 2-{2,6-二甲基-4·[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-Π引 唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基】苯基}乙醇
向製備物163 (1.5公克，3.96毫莫耳）之MeOH/二 氯乙烷（15/5毫升）溶液中添加NaBH4 (0.45公克，11.9 毫莫耳）且於室溫下攪拌混合物隔夜。接著移除溶劑，將 粗物質再溶解於DCM中且用水洗滌，乾燥有機層且濃縮， 得到呈白色固體狀之標題化合物（97%)。 LRMS: m/z 381 (M+l)+ 滯留時間：18.74分鐘（方法c) H NMR (300 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.1 (s，6 Η) 1.6 (t， 2 Η) 2.4 (s, 2 Η) 2.4 (s, 6 Η) 2.9 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 3.0 (t, /=7.4 Hz, 2 H) 3.8 (m, J=6.0, 6.0, 6.0 Hz, 2 H) 3.9 (s, 3 H) 7.9 (s，2 H)。 ’ 實例142至149 201024287 l-(2，{2,6-二甲基·4-[5-(1，6,6·三甲基-4,5,6,7-四氫-1Η· 吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑·3-基]苯基}乙基)哌啶-4-甲酸 [1_(2-{2,6-二甲基-4-[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫 -1Η-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)哌啶-4-基】乙 酸 1-(2-{2,6·二曱基-4·[5-(1，6,6-三甲基_4,5,6,7_ 四氫-1Η-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)吡咯啶-3-甲酸 (3S)-l-(2-p，6-二曱基-4-[5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫 ® -1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)吡咯啶-3-甲 酸 N_(2-{2,6-二甲基-4·[5-(1，6,6·三曱基·4,5,6,7·四氫_1H_ 吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)-L-丙胺酸 N-(2-{2,6-二曱基-4-[5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)-2-甲基丙胺酸 N-(2-{2,6-二甲基-4-[5·(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)-D-丙胺酸 〇 2_((2,6_二甲基-4-(5·(1，6,6·三甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯乙基)（甲基)胺基）乙酸
按照通用方法8，由製備物163以及相應胺基酸獲得 呈鹽酸鹽形式之實例142至149。 319 201024287 實例 R tr (方法c) (分鐘） LRMS (M+l) 々ΝΜϋδρριη 142 -nQ^oh 13.47 492 'H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 1.9 (m, J=6.7 Hz, 1 H) 2.1 (m, J=13.0 Hz, 4 H) 2.4 (s, 6 H) 2.5 (s, 2 H) 2.5 (m, 4 H) 2.8 (t, J=5.1 Hz, 2 H) 3.1 (m, 4 H) 3.8 (s, 3 H) 7.7 (s, 2 H) 143 .〇Ύ0Η 13.06 506 'H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (m, 4 H) 1.9 (m, J=13.2 Hz, 3 H) 2.3 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.5 (s, 2 H) 2.5 (m, 4 H) 2.8 (t, J=5.1 Hz, 2 H) 3.0 (m, 4 H) 3.8 (s, 3 H) 7.8 (s, 2H) 144 ''n0^oh 13.73 478 NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.5 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.2 (m, 2 H) 2.3 (m, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.5 (s, 2 H) 2.8 (t, /=6.3 Hz, 2 H) 3.1 (m, J=8.2 Hz, 2 H) 3.2 (m, 2 H) 3.3 (m, 3 H) 3.8 (s, 3 H) 7.7 (s, 2 H) 145 13.70 478 *H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.5 (t, J^6.5 Hz, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.3 (m, J=8.5 Hz, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.5 (s, 2 H) 2.5 (m, 3 H) 2.8 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.2 (m, 4 H) 3.8 (s,3H)7.7 (s,2H) 201024287 146 15.60 452 'Η NMR (400 ΜΗζ, DMSO-J6) δ ppm 1.02 (br. s., 6 Η) 1.19 (d, J=5A1 Hz, 3 H) 1.55 (br. s., 2 H) 2.39 (br. s., 6 H) 2.61 - 2.96 (m, 4 H) 3.82 (s, 3 H) 7.71 (br.s.，2 H) 147 Η η Ί 15.74 466 'H NMR (400 MHz, DMSO-<i6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.18 (t, J=7.03 Hz, 6H) 1.55 (t, /=5.86 Hz，2 H) 2.37 - 2.44 (m, 6 H) 2.80 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 2.95 (dq, /=9.18, 8.92 Hz, 2 H) 3.59 (dq，J=8.40, 8.14 Hz，2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.07 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 7.73 (s, 2 H) 148 15.62 452 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.49 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.55 (t, J=6.25 Hz, 2 H) 2.37 - 2.45 (s, 6 H) 2.80 (t, J=6.25 Hz, 2 H) 2.90 - 3.16 (m, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 3.83 (s，2 H) 4.02 - 4.13 (m, J=7.42 Hz, 1 H) 7.75 (s, 2 H) 149 1 0 从Η 15.62 452 *H NMR (400 MHz, DMSO-c4) δ ppm 1.02 (s，6 H) 1.55 (t, /=5.87 Hz, 2 H) 2.41 (s, 6 H) 2.47 (s, 2 H) 2.59 (s, 3 H) 2.73 - 2.84 (m, 4 H) 2.88 - 2.98 (m, 2 H) 3.36 (s, 2 H) 3.57 (s, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 6.62 (s, 1 H) 7.71 (s, 2 H) 實例150 321 201024287 (2-{2,6-二甲基·4·[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7·四氫-1H-吲 唑-3-基)-l，3,4-噁二唑-2-基]苯氧基}乙基)胺
按照通用方法4,由製備物251以鹽酸鹽形式獲得 (89%產率）。 LRMS: m/z 396 (M+l)+ 滯留時間：10.70分鐘（方法C) lU NMR (250 MHz, DMSO-^) δ ppm 1.01 (s, 6 H) 1.53 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.37 (s, 6 H) 2.46 (sa, 2 H) 2.74 (t, J=5.5 Hz, 2 H) 3.25 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.02 (t, J=4.9 Hz, 2 H) 7.76 (s，2 H) 8.21 (sa，3 H)。 實例151 {2_[4-[5·(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H_ 吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基]-2-(三氟甲基)苯氧基]乙基}胺
(89%產率）。 LRMS: m/z 450 (M+l)+ 滯留時間：13.48分鐘（方法C) NMR (300 MHz,曱醇-A) δ ppm 1.09 (s, 6 Η) 1.43 322 201024287 (t, /=7.28 Hz, 3 H) 1.65 (t, /=6.45 Hz, 2 H) 2.51 (s, 2 H) 2.90 (t, J-6.32 Hz, 2 H) 3.46 (t, 2 H) 4.20 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 4.47 (t, J=5.08 Hz, 2 H) 7.45 (d, /=9.61 Hz, 1 H) 8.26 - 8.47 (m, 2 H)。 實例152 (2-(2-(三氟甲基)-4-[5·(1，6,6·三甲基-4,5,6,7-四氫-1Η· 吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3_基】苯基}乙基)胺 \
按照通用方法6,由實例206以鹽酸鹽形式獲得（39% 產率）。 LRMS: m/z 420 (M+l)+ 滯留時間：12·80分鐘（方法C) NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0.99 - 1.03 (m, 6 H) 1.49 - 1.62 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 2.48 (s, 2 H) 2.80 (t, ❹ 卢5.67 Hz，2 H) 3.12 (m，2 H) 3.17 (m, 2 H) 3.84 (s，3 H) 7.80 (d, /=7.82 Hz, 1 H) 8.14 (s, 3 H, NH3+) 8.31 (s, 1 H) 8.34 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 實例153 (2-{2-(三氟曱基)·4_[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑各基H，2,4·噁二唑-3·基】苯氧基}乙基)胺
323 201024287 按照通用方法6’由製備物257以鹽酸鹽形式獲得 (99%產率）。 LRMS: m/z 436 (M+l)+ 滯留時間：13.07分鐘（方法c) 4 NMR (300 MHz，曱醇〇 δ ppm 1.09 (s, 6 Η) 1.64 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 2.49 (s, 2 H) 2.90 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 3.46 (t, J=5.22 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.47 (t, J=5.22 Hz, 2 H) 7.45 (d, J=9.34 Hz, 1 H) 8.23 - 8.47 (m, 2 H) 實例154 (2,2-二氟-2-{2-曱基-4-[5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑_3·基)-l,2,4_噁二唑_3_基】苯基j乙基)胺 、 Μ Ο 〜ΚΙ
按照通用方法4,由製備物259以鹽酸鹽形式獲得 (87%產率）。 LRMS: m/z 402 (M+l)+ 滯留時間：12.51分鐘（方法C) ]H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.07 (s, 6 H) 1.60 (t, /=6.04 Hz, 2 H) 2.40 - 2.70 (m, 5 H) 2.85 (t, 7=6.04 Hz, 2 H) 3.65 - 4.01 (m, 5 H) 7.76 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.95 - 8.25 (m, 2 H) 8.75 (br. s., 2 H) 實例155 l-{2,6-二甲基-4-[5-(1，6,6·三甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲 唑-3-基)-1，2,4·噁二唑-3-基]苯基}丙-2-醇 201024287
於〇°C下於氬氣氛圍下向製備物163 (〇 15八 毫莫耳）之THF(5毫升）溶液中緩慢添加3 =’0·4 之乙醚溶液(0.2毫升，0.6毫莫耳)。於室 = 物隔夜且接著用NH4C1飽和溶液中止反應並用Ae〇E^
取，用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由正相層析法，用〇%至 5〇%之己烧/Ac0Et來純化粗物質，得到標題化合0物 \ 27% ) 〇 LRMS: m/z395 (M+l)+ 滯留時間：19.65分鐘（方法C) 4 NMR (3〇〇 MHz，氯仿-D) δ ppm U (s，6 H) i 3 (d, ^=6.3 Hz, 3 H) 1.6 (t, 2 H) 2.4 (s, 2 H) 2.4 (s, 6 H) 2.9 (m, 4 H) 3.9 (s, 3 H) 4.1 (m, 1 H) 7.9 (s, 2 H)。 ’ 實例156 3·{2,6-二甲基-4-[5-(1，6,6·三甲基-4,5,6,7_ 四氫-1H-吲 唾_3_基)-1，2,4·電二唑-3-基]苯基}丙-1-醇
於-5°C下於氩氣氛圍下向製備物266( 0.059公克，0.14 毫莫耳）之THF(i,9毫升）溶液中添加2MLiBH4於THF (〇.68毫升’ 1.35毫莫耳）以及EtOH (0.25毫升）中之溶 液且於室溫下攪拌反應物5小時。添加飽和NH4C1溶液（2 325 201024287 毫升）以中止混合物反應，萃取有機層且用鹽水洗滌，乾 燥且濃縮。藉由正相層析法，用己烧/AcOEt 6:4來純化粗 物質，得到呈白色固體狀之標題化合物（73%)。 LRMS: m/z 395 (M+l)+ 滯留時間·· 19.33分鐘（方法C) 1H NMR (300 MHz，氣仿-ί/) δ ppm 1.08 (s, 6 Η) 1.40 (t, J=4.67 Hz, 1 H) 1.52 - 1.65 (m, 4 H) 1.71 - 1.85 (m, 2 H) 2.41 (s, 6 H) 2.71 - 2.83 (m, 2 H) 2.91 (t, J=6M Hz, 2 H) 3.68 - 3.83 (m，2 H) 3.87 (s，2 H) 7.88 (s, 1 H)。 © 實例157 [4-(2·{2,6-二甲基·4·[5-(1，6,6-三甲基 _4,5 6 7四氫 -1H，唾各基)-1，2,4_%二也_3_基】苯基}乙基)旅嗪小基】乙 酸
滯留時間：15.09分鐘（方法c) 實例158 1-(2-{4-丨5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫扭，唾 -3-基)-1，2,4-嗔二嗅-3-基】-2,6-二甲基苯基}乙基)痕唆*甲 326 201024287
Ο 按照通用方法8，由製備物270以及哌啶-4-曱酸以鹽 酸鹽形式獲得（45%產率）。 LRMS: m/z 506 (M+l)+ 滯留時間：14.32分鐘（方法C) !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δρριη 1.02 (s, 6 H) 1.35 (t, /=7.23 Hz, 3 H) 1.56 (t, J=6.35 Hz, 2 H) 1.83 - 1.99 (m, 2 H) 2.10 (m, 3 H) 2.45 (s, 6 H) 2.80 (t, J=6.35 Hz, 2 H) 2.93 -3.24 (m, 6 H) 3.57 (s, 2 H) 3.71 (s, 2 H) 4.15 (q, 7=7.03 Hz, 2 H) 7.64 - 7.86 (m, 2 H) 10.75 (s, 1 H)。 實例159 1·(2-{4-[5-(1·乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7·四氫-1H-吲唑 -3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基】-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-曱酸
按照通用方法8，由製備物271以及哌啶-4-甲酸以鹽 酸鹽形式獲得（31%產率）。 LRMS: m/z 492 (M+l)+ 滯留時間：13.84分鐘（方法C) NMR (400 MHz, DMSO-4) δ ppm 1.00 (s, 6 H) 1.33 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.54 (t, 7=6.25 Hz, 2 H) 1.87 - 2.12 (m, 5 H) 2.42 (s, 3 H) 2.78 (t, J=6.25 Hz, 2 H) 2.89 - 3.03 (m, 2 H) 327 201024287 3.16 (m, 4 Η) 3.52 - 3.63 (m, 2 Η) 4.13 (q, /=7.20 Hz, 2 H) 7.39 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 11.32 (s, 1 H, NH+) 12.56 (s, 1 H, COOH) 實例160 1·(2-{4-【3-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 3-基)_1，2,4_嗔二吐-5-基]-2-甲基苯基}乙基)旅咬-4-曱酸
按照通用方法8，由製備物275以及哌啶-4-甲酸以鹽 酸鹽形式獲得（41%產率）。 LRMS: m/z 492 (M+l)+ 滯留時間：13.88分鐘（方法C) NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) L33 (t, 7=7.23 Hz, 3 H) 1.54 (t, 7=6.25 Hz, 2 H) 1.81 - 1.98 (m, 2 H) 2.08 (m, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 2.72 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.93 -3.09 (m，2 H) 3.11 - 3.29 (m，4 H) 3.59 - 3.68 (m，4 H) 4.11 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 7.43 - 7.55 (m, 1 H) 7.92 - 8.07 (m, 2 H) 10.62 (s，1 H) 實例161 l-{2-[4-[5-(l-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-111-0弓丨嗤 -3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2_(三氟曱基)苯基]乙基}哌啶_4-甲酸 201024287
按照通用方法8，由製備物278以及哌啶-4-曱酸以鹽 酸鹽形式獲得（49%產率）。 LRMS: m/z 546 (M+l)+ 滯留時間：14.80分鐘（方法C)
!H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.36 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.57 (t, /=6.06 Hz, 2 H) 1.89 (q, /=11.85 Hz, 2 H) 2.04 - 2.16 (m, 3 H) 2.81 (t, J-6.06 Hz, 2 H) 2.96 -3.12 (m, 2 H) 3.23 - 3.37 (m, 4 H) 3.55 - 3.69 (m, 2 H) 4.17 (q，/=7.03 Hz，2 H) 7.84 (d，/=8.21 Hz, 1 H) 8.32 (s，1 H) 8.37 (d, /=8.21 Hz, 1 H) 10.62 (s, 1 H, NH+) 實例162 Ν·{2·[4-[5-(1-乙基-6,6-二曱基_4,5,6,7·四氫-1H-吲唑 -3-基)-l，2,4_噁二唑-3_基]-2-(三氟甲基)苯基】乙基}甘胺酸
OH 按照通用方法8,隨後用4NHC1之二噁烷溶液處理， 由製備物278以及2-胺基乙酸第三丁酯以鹽酸鹽形式獲得 (20%產率）。 LRMS: m/z 492 (M+l)+ 滯留時間：17.11分鐘（方法C) 329 201024287 !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.36 (t, J=5M Hz, 3 H) 1.53 - 1.62 (m, 2 H) 2.74 - 2.87 (m, 2 H) 3.22 - 3.28 (m, 4 H) 3.94 - 4.01 (m, 2 H) 4.11 - 4.24 (m, 2 H) 7.78 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.37 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 9.39 (s, 2 H, NH2+) 實例163 4-[5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基】苯甲酸
按照通用方法3，由製備物282獲得（77%產率）。 LRMS: m/z 353 (M+l)+ 滯留時間：18.10分鐘（方法C) ]H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.5 (s, 2 H) 2.8 (m, 2 H) 3.8 (s, 3 H) 8.1 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.2 (m，2 H)。 實例164 l-(2_{3-甲基三甲基-4,5,6,7-四氫-1H·吲峻 -3-基)-1，2,4-噁二唑_3_基]苯基}乙基)哌啶-4-甲酸
按照通用方法8，由製備物283獲得（28%產率）。 201024287 LRMS: m/z 478 (M+l)+ 滯留時間：12.87分鐘（方法C) JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.45 - 1.62 (m, 2 H) 1.80 - 1.97 (m, 2 H) 1.98 - 2.18 (m, 3 H) 2.47 (s, 2 H) 2.60 (s, 3 H) 2.73 - 2.85 (m, 2 H) 2.90 - 3.07 (m, 2 H) 3.06 - 3.20 (m, 2 H) 3.25 - 3.35 (m, 2 H) 3.53 - 3.67 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 7.21 - 7.45 (m, 2 H) 7.98 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 10.41 - 10.66 (m, 1 H) 實例165 (1-{2-[4·[5_(1-乙基-6,6·二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 -3-基)-l，2,4-噁二唑-3_基]-2-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基）乙酸
按照通用方法8，由製備物278獲得（64%產率）。 LRMS: m/z 560 (M+l)+ 滯留時間：14.47分鐘（方法C) !H NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.36 (t, J=7.23 Hz, 3 H) 1.44 - 1.54 (m, 2 H) 1.57 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 1.92 (d, J=14A6 Hz, 3 H) 2.24 (d, J=5.47 Hz, 2 H) 2.81 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 2.96 - 3.11 (m, 2 H) 3.35 (s, 2 H) 3.50 - 3.65 (m, 4 H) 4.17 (q, J=7.〇3 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 839 (d, J=8.99 Hz, 1 H) 331 201024287 實例166至169 2-[(2-{4-[5-(6,6·二甲基-4,5,6,7-四氫-1，2-苯並異噁唑 -3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-2,6-二曱基苯基}乙基)胺基]乙醇 Ν-{2-[(2-{4-[5-(6,6·二曱基-4,5,6,7-四氫-1，2-苯並異噁 唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,6-二甲基苯基}乙基)胺基]乙 基}甲磺醯胺 Ν-(2·{4-[5-(6,6·二甲基-4,5,6,7-四氫-1,2-苯並異噁唑 -3-基)_1，2,4_噁二唑-3-基】-2,6-二甲基苯基}乙基)-2,2,2-三 氟乙胺 1-(2-{4·[5·(6,6-二曱基·4,5,6,7·四氫-1，2-苯並異噁唑 -3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,6·二曱基苯基}乙基)哌啶-4-甲 酸 按照通用方法8，由製備物177以及相應胺或胺基酸 獲得呈鹽酸鹽形式之實例166至169。 ◎ 實例 R tr (方法C) (分鐘） LRMS (M+1) NMR δ ppm 166 〜0Η 13.68 411 / 167 1〜7 13.81 488 2H NMR (200 MHz, DMSO-i4) δ ppm 1.04 (s，6 H) 1.61 (t, /=6.25 Hz, 2 H) 2.41 (s, 6 H) 2.61 - 2.88 (m, 10 H) 2.92 (s, 3 H)
332 201024287 3.07 (t, J=625 Hz, 2 H) 7.74 (s, 2 H) 8.32 (s, 2 H, NH/) 168 20.49 449 / 169 一 〇λη 14.01 479 XH NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 1.9(m, J=11.5 Hz, 2 H) 2.1 (m, J=11.3 Hz, 2 H) 2.5 (s, 6 H) 2.5 (m, 5 H) 2.7 (s, 2 H) 2.8 (t, ^=6.0 Hz, 2 H) 3.1 (m,4H)7.8 (s, 2 H) 實例170 3_{4-[5_(6,6-二甲基-4,5,6,7_ 四氫·1，2-苯並異噁唑-3-基)-1，2,4-嗔二嗅基卜认工甲基苯基^丙以工醇
按照實例87中所述之程序，由製備物176獲得（85% 產率）。 LRMS: m/z 398 (M+l)+ 滞留時間：18.76分鐘（方法C) lR NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.10 (m, 6 H) 1.63 (s, 2 H) 2.41 (s, 6 H) 2.65 (s, 2 H) 2.66 - 2.74 (m, 1 H) 2.78 (t, 7=6.18 Hz, 2 H) 2.89 (dd, /=13.60, 3.71 Hz, 1 H) 3.60 - 3.74 (m, 1 H) 4.63 - 4.78 (m, 2 H) 7.71 (s, 2 H) 333 201024287 實例171至175 1- (2_{2-(三氟甲基)-4-【5·(1，6,6·三甲基-4,5,6,7-四氫 弓丨嗤-3-基)-1，2,4-德二峻-3-基]苯基}乙基)旅咬-4-甲酸 2- (2-(三氟甲基)_4-(5·(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-111-0弓丨吐-3-基)-1，2,4-喔二唆-3-基)苯乙胺基）乙酸 2-(甲基(2-(三氟甲基)-4-(5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫 -1Η-α引唆-3-基)-1，2,4-嗯二嗤-3-基）苯乙基)胺基）乙酸 1- (2-(三氟曱基)-4·(5-(1，6,6·三曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯乙基)氮雜環丁烷-3-曱酸 2- (1-(2-(三氟曱基)-4-(5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫 -1H-0引峻-3-基)-1，2,4-嗔二唾-3-基）苯乙基)痕唆-4-；^)乙酸
按照通用方法8，由製備物287以及相應胺基酸獲得 呈鹽酸鹽形式之實例171至175。 實例 R tr (方法C) (分鐘） LRMS (M+1) NMR δ ppm 171 -0^〇H 14.12 532 lH NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.55 (t, /=6.25 Hz, 2 H) 1.86 (q, /=12.37 Hz, 2 H) 1.98-2.18 (m, 3 H) 2.48 (s, 2 H) 2.81 (t，/=6.25 Hz，2 H) 2.97 - 3.12 (m, 2 H) 3.27 -3.33 (m, 4 H) 3.55 - 3.70 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 7.84 (d，J=8.21 Hz, 1 H) 8.32 (s， 334 201024287 1 Η) 8.37 (d, J=8.21 Hz, 1 Η) 10.38 (s, 1 Η, NH4·) 12.61 (s, 1 H, COOH) 172 Η Μ 16.14 478 lU NMR (400 MHz, DMSO-i^) δ ppm 1.03 (s, 6 H) 1.56 (t, /=6.25 Hz, 2 H) 2.49 (br. s., 2 H) 2.81 (t, /=6.25 Hz, 2 H) 3.02 (t, 2 H) 3.13 (t, 2 H) 3.23 (s, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 7.77 (d, /=7.82 Hz, 1 H) 8.27 - 8.32 (m, 1 H) 8.33 (d, 1 H) 173 1 0 从Η 16.18 492 ]H NMR (400 MHz, DMSO-i4) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.55 (t, «7=5.86 Hz, 2 H) 2.49 (s, 2 H) 2.67 - 2.87 (m, 2 H) 2.95 (s, 3 H) 3.35 -3.44 (m, 4 H) 3.84 (s, 3 H) 4.18 (s, 2 H) 7.83 (d,J=7.82 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.36 (d, /=7.82 Hz, 1 H) 174 /nC/^oh 15.19 504 'H NMR (400 MHz, DMSO-c^) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.56 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 2.48 (s, 2 H) 2.81 (t, /=6.25 Hz, 2 H) 3.08 (t, 2 H) 3.40 -3.51 (m, 2 H) 3.64 (br. s., 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.13 - 4.26 (m,4H)7.85 (d,J-8.21Hz, 1 H) 8.37 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 175 xrr 14.03 546 'H NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.19 (d, J=10.94 Hz, 2 H) 1.55 (t, /=6.25 Hz, 2 H) 1.65 (d, J=10.16 Hz, 2 H) 2.01 (t，《7=10.75 Hz, 2 H) 2.13 (d, /=6.25 Hz, 2 H) 2.47 (s, 2 H) 2.56 (t, 2 H) 2.80 (t, /=6.06 Hz, 2 H) 2.89 (d, 2 H) 2.96 (t, /=7.42 335 201024287
Hz, 2 H) 3.83 (s, 3 Η) 7.73 (d，J=8.21Hz，lH)8.20-8.28 (m, 2 H) 實例176 1-(2,6-二甲基-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑-3-基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基)苯乙基)旅咬_4_曱酸
Ο
按照通用方法3，由製備物289獲得（10%產率）。 LRMS: m/z 491 (M+l)+ 滯留時間：10.42分鐘（方法C)
!H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.47-1.64 (m, 4 H) 1.82 (d, 7=15.24 Hz, 2 H), 2.09 (t, 7=11.33 Hz, 2 H) 2.19 (d, 7=1.95 Hz, 2 H) 2.36 (s, 6 H) 2.73 -2.83 (m, 4 H) 2.87-2.96 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 7.66 (s, 2 H) ° 實例177 l-(2,6-二甲基_4_(5_(i，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑-3_基)-1，3,4·噁二唑_2_基)苯乙基)哌啶-4-甲酸
按照通用方法8，由製備物295以及哌啶-4-曱酸獲得 (24%產率）。 336 201024287 LRMS: m/z 492 (M+l)+ 滯留時間：12.03分鐘（方法c) lH NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.54 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 1.78 - 1.94 (m, 2 H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 2.75 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.11 (br. s.5 7 H) 3.32 (br. s., 13 H) 3.81 (s, 3H)7.73 (s，2H)。 實例178 1-(2,6-二甲基-4-(5-(1,6,6-三甲基_4,5,6,7·四氫-1H-吲 〇基)-l，3,4-嗟二嗤-；2-基)苯乙基)旅咬_4_甲酸
按照通用方法8，由製備物299以及哌啶-4-甲酸獲得 (19%產率）。 LRMS:m/z 508 (M+l)+ 滯留時間：13.19分鐘（方法C) !H NMR (400 MHz, DMS0-J6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.54 (t, J=6.25 Hz, 3 H) 1.81 (d, /=11.33 Hz, 2 H) 2.09 (t, J=10.55 Hz, 2 H) 2.38 (s, 6 H) 2.45 (s, 2 H) 2.67 (m, 2 H) 2.74 - 2.95 (m，5 H) 3.76 (s，3 H) 7.63 (s，2 H)。 實例179 2-(1-(2,6_二曱基-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯乙基)哌啶·4-基)乙酸 337 201024287
按照通用方法8，由製備物299以及2_(旅啶-4-基）乙 酸獲得（42%產率）。 LRMS: m/z 522 (M+l)+ 滯留時間·· n.63分鐘（方法C) !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.47 - 1.64 (m, 4 H) 1.91 (m, 3 H) 2.25 (d, J=6.25 Hz, 2 H) 2.44 (s, 6 H) 2.45 (s, 2 H) 2.78 (t, J=6.25 Hz, 2 H) 2.93 - 3.17 (m, 6 H) 3.64 (d, J=11.33 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 7.68 (s, 2 H) 10.36 (s, 1 H) 12.23 (s, 1 H) 實例180 1-(2(三氟甲基)-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-l，3,4-噁二唑-2-基)苯乙基)哌啶-4-曱酸
按照通用方法8，由製備物303以及哌啶-4-曱酸以鹽 酸鹽形式獲得（59%產率）。 LRMS: m/z 532 (M+l)+ 滯留時間：11.27分鐘（方法C) !H NMR (400 MHz, DMSO-ii6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.55 (t, J=6.25 Hz, 2 H) 1.81 - 1.96 (m, 2 H) 2.02 - 2.17 (m, 3 H) 2.47 (s, 2 H) 2.76 (t, /=6.25 Hz, 2 H) 2.97 - 3.13 (m, 2 H) 201024287 3.23 - 3.38 (m, 4 Η) 3.63 (d, /=10.94 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 7.86 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 8.35 (d, /=8.21 Hz, 1 H) 10.65 (s，1 H)。 實例181 1-(2-(三氟甲基)-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1Η_ 吲唑-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯乙基)哌啶-4-曱酸
按照通用方法8 ’由製備物311以及哌啶-4-曱酸以鹽 酸鹽形式獲得（57%產率）。 LRMS: m/z 548 (M+l)+ 滞留時間：12.30分鐘（方法C) !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.54 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 1.88 (d, /=11.72 Hz, 2 H) 2.09 (m, 3 H) 2.46 (s, 2 H) 2.70 - 2.86 (m, 2 H) 3.04 (m, 2 H) 3.44 - 3.69 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 7.81 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 8.30 (m, 2 H) 10.54 (s, 1 H) 12.58 (s, 1 H)。 實例182 2-(1-(2-(三氟曱基）-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑基)-1，3,4·噻二唑：基)苯乙基)旅啶_4_基）乙酸 201024287 按照通用方法8，由製備物311以及2-(哌啶-4-基）乙 酸以鹽酸鹽形式獲得（63%產率）。 LRMS: m/z 562 (M+l)+ 滯留時間：12.30分鐘（方法c) NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.46 - 1.63 (m, 4 H) 1.82 - 1.99 (m, 3H) 2.23 (d, J=5.47 Hz, 2 H) 2.46 (s, 2 H) 2.79 (t, 7=5.67 Hz, 2 H) 2.94 - 3.10 (m, 2 H) 3.52 - 3.64 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 7.80 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 8.19 - 8.37 (m，2 H) 10.26 (s，1 H) 12.23 (s，1 H)。 實例183
2-(5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基)-1Η-吼咯並【2,3-b]吡啶-1-基）乙胺 按照通用方法4,由製備物316以鹽酸鹽形式獲得 (73%產率）。 LRMS: m/z 406 (M+l)+ 滯留時間：12.82分鐘（方法C) NMR (250 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.36 (t, J=l.\ Hz, 3 H) 1.57 (t, J=6 Hz, 2 H) 2.83 (t, J=5.5 Hz, 2 H) 3.33 (s, 2 H) 4.16 (c, J=6.8 Hz, 7.1 Hz, 2 H) 4.60 (t, J=6 Hz, 2 H) 6.73 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 1.11 (d, /=3.5 Hz, 1 H) 8.22 (sa, 3 H)，8.69 (s, 1 H)，8.96 (s，1 H)。 實例184 201024287 5-(1-乙基-6,6·二甲基-4,5,6,7-四氫-1H- 0引唆-3-基)-3-(lH-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-1,2,4-噁二唑
按照通用方法2，由製備物14以及製備物320獲得 (40%產率）。 LRMS: m/z 363 (M+l)+ 滞留時間：18.67分鐘（方法C) !H NMR (250 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.36 (t, J=1A Hz, 3 H) 1.56 (t, J=6 Hz, 2 H) 2.82 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 3.23 (s, 2 H) 4.16 (c, 7=7.1 Hz, 2 H) 6.63 (d, J=3 Hz, 1 H) 7.62 (s，1 H) 8.63 (s，1 H)，8.92 (s，1 H)，12.05 (s，1 H)。 實例185 2-(5-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑·3_ 基)-l，2,4-噁二唑-3-基)-1Η-吡咯並[2,3-b】吡啶-1-基）乙胺
按照通用方法4’由製備物322以鹽酸鹽形式獲得 (91%產率）。 LRMS: m/z 392 (M+l)+ 滯留時間：12.02分鐘（方法C) H NMR (250 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.56 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.82 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.34 (m, 2 H) 3.83 341 201024287 (s，3 Η) 4.60 (t，J=6.6 Hz, 2 Η) 6.74 (s，1 Η) 7.75 (s, 1 Η) 8.21 (sa, 2 H)，8.66 (s，1 H)，8.97 (s，1 H)。 實例186 3-(lH-吲唑-5-基)-5_(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 嗤-3-基)-l，2,4-嚼二峻
按照通用方法2，由製備物18以及製備物324獲得 (16%產率）。 LRMS: m/z 349 (M+l)+ 滞留時間：17.66分鐘（方法C) 1H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.05 (s, 6 Η) 1.59 (t, J=632 Hz, 2 H) 2.53 (m, 2 H) 2.86 (t, /=6.18 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 7.75 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 8.07 (d, /=8.79 Hz, 1 H) 8.31 (s，1 H) 8.59 (s，1 H)。 實例187 5-(l-乙基-6,6_ 二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-3义Η-»弓丨哚-4-基)-1,2,4-嗓二唑
按照通用方法2，由製備物14以及製備物327獲得 (31%產率）。 LRMS: m/z 362 (M+l)+ 滯留時間：19.28分鐘（方法c) 201024287 !H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.03 (s, 6 H) 1.37 (t, J-7.14 Hz, 3 H) 1.58 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 2.86 (t, J=6.18 Hz, 2 H) 3.30 - 3.40 (m, 2 H) 4.17 (q5 J=7.32 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=1.92 Hz, 1 H) 7.28 (t, ,/=7.69 Hz, 1 H) 7.56 (t, y=2.47 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=7.97 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=1A2 Hz, 1 H) 11.51 (br. s.，1 H)。 實例188 3-(1Η-β弓丨噪-4-基)-5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-β弓 1 峻-3-基)-1,2,4-嗔二嗤
\9νη 按照通用方法4，由製備物329獲得（24%產率）。 LRMS: m/z 348 (M+l)+ 滯留時間：18.57分鐘（方法C) NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.05 (s, 6 H) 1.59 (t，J=6.32 Hz，2 H) 2.46 - 2.60 (m，2 H) 2.87 (t，J=6.18 Hz，2 H) 3.86 (s, 3 H) 7.10 (t, J=2.47 Hz, 1 H) 7.30 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.58 (t，/=2.75 Hz，1 H) 7.67 (d，J=7.97 Hz，1 H) 7.91 (d， J=7.42 Hz，1 H) 11.53 (br. s” 1 H)。 實例189 5-(1-乙基-6,6_ 二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-3-(1Η-β5 丨嗓-5-基)-l，2,4-嚼二峻 343 201024287
按照通用方法2，由製備物14以及製備物330獲得 (19%產率）。 LRMS: m/z 362 (M+l)+ 滯留時間：19.30分鐘（方法C) !H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.03 (s, 6 H) 1.37 (t, /=7.28 Hz, 3 H) 1.58 (t, J=632 Hz, 2 H) 2.84 (t, J=6.18 Hz, 2 H) 3.30 - 3.40 (m, 2 H) 4.16 (q, /=7.14 Hz, 2 H) 6.62 (br. s., 1 H) 7.48 (t, J=2J5 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.82 (d，J=9.89 Hz，1 H) 8.34 (s, 1 H) 11.45 (br. s., 1 H)。 實例190
3-(lH-苯並[d]咪唾-5-基）-5-(1-乙基-6,6_二甲基 4,5,6,7-四氫-1Η-Π引嗤-3_ 基)-l，2,4-嘴二峻 按照通用方法2，由製備物14以及製備物332獲得 (18%產率）。 LRMS: m/z 363 (M+l)+ 滞留時間：15.10分鐘（方法C) 1ΐΙ NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.03 (s, 6 H) 1.36 (t, 3 H) 1.58 (t, 7=6.32 Hz, 2 H) 2.84 (t, 2 H) 4.17 (q, 2 H) 7·52 - 8.59 (m，3 H)。 344 201024287 實例191
2-(4-(5-(1-乙基·6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-〇引嗤-3-基)-1，2,4-嚼二峻-3-基)-1Η-α弓丨鳴-1-基）乙酸 按照通用方法3’由製備物334以鈉鹽形式獲得（96% 產率）。 ❿ LRMS: m/z 420 (M+l)+ 滯留時間：19.12分鐘（方法C) !Η NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.04 (s, 6 H) 1.37 (t, J=7.28 Hz, 3 H) 1.59 (t, J=6.32 Hz, 2 H) 2.87 (t, J=6.18 Hz, 2 H) 3.17 (s, 2 H) 4.73 (br. s., 2 H) 7.02 (d, 7=2.75 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.89 (d，《7=7.42 Hz, 1 H)。 實例192 ❹ 2-(5-(5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3- 基)-l，2,4-噁二唑_3-基)_1H-吲哚-1-基）乙酸
按照通用方法3,由製備物335以鈉鹽形式獲得（38% 產率）。 LRMS: m/z 406 (M+l)+ 滯留時間：18.39分鐘（方法C) 345 201024287 NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.03 (s, 6 H) 1.56 (t, /=6.25 Hz, 2 H) 2.48 (s, 2 H) 2.84 (t, J=6.25 Hz, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.66 (s, 2 H) 6.55 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=8.99 Hz, 1 H) 7.79 (dd, /=8.60, 1.56 Hz, lH)8.29(d，J=1.56Hz, 1H)。 實例193 3-(4-(5-(1·乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氮-1Η-05丨嗅-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基)-1Η-吲哚-1-基)丙酸
按照通用方法3,由製備物338以鈉鹽形式獲得（19% 產率）。 LRMS: m/z 434 (M+l)+ 滯留時間：19.01分鐘（方法C) NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.03 (s, 6 H) 1.37 (t，/=7.28 Hz，3 H) 1.59 (t，《7=6.32 Hz，2 H) 2.64 (t，户6.73 Hz, 2 H) 2.86 (t, J=632 Hz, 2 H) 4.17 (q, /=7.14 Hz, 2 H) 4.45 (t, 7=6.73 Hz, 2 H) 7.05 (d, /=2.75 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.58 (d, /=3.02 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.91 (d，/=6.87 Hz，1 H)。 實例194 2-(5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1Η-吲哚-1_基）乙酸 201024287
按照通用方法3，由製備物339以鈉鹽形式獲得（72% 產率）。 LRMS: m/z 420 (M+l)+ 滯留時間：18.75分鐘（方法C) !H NMR (400 MHz, DMSO-d/6) δ ppm 1.03 (s, 6 H) 1.37 (t, /=7.23 Hz, 3 H) 1.58 (t, /=6.25 Hz, 2 H) 2.84 (t, 7=6.06 Hz, 2 H) 4.16 (q, /=7.03 Hz, 2 H) 4.66 (s, 2 H) 6.55 (d, /=2.74 Hz，1 H) 7.39 (d，J=3.13 Hz, 1 H) 7.47 (d, /=8.60 Hz, 1 H) 7.79 (dd, «7=8.60, 1.56 Hz，1 H) 8.24 8.35 (m, 1 H)。 實例195 3-(5-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7_ 四氫-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1Η-吲哚-1-基)丙酸
按照通用方法3，由製備物340以鈉鹽形式獲得（2% 產率）。 LRMS: m/z 434 (M+l)+ 滯留時間：16.41分鐘（方法C) 實例196 2-(1-(2-(三氟曱基）_4-(5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-3-基)-1，3,4-噁二唑_2_基)苯乙基)哌啶-4-基）乙酸 347 201024287
按照通用方法8，由製備物303以及2-(哌啶-4-基）乙 酸以鹽酸鹽形式獲得（34%產率）。 LRMS: m/z 546 (M+l)+ 滯留時間：11.17分鐘（方法C ) NMR (400 MHz, DMSO-J6)6 ppm 1.02 (s, 6 H) 1.49 -1.65 (m, 4 H) 1.85 - 2.02 (m, 3 H) 2.24 (d, 7=6.64 Hz, 2 H) 2.47 (s, 2 H) 2.76 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 2.95 - 3.11 (m, 2 H) 3.22 - 3.38 (m, 4 H) 3.59 (m, 2 H) 3.82 (s，3 H) 7.81 - 7.91 (m，1 H) 8.27 (s，1 H) 8.35 (d，J=7.82 Hz，1 H) 10.39 (s，][ H)。 ， 實例197 2-(2-(三氟曱基)-4-(5-(l，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氣 吲唑_3_基)-1，3,4-噻二唑_2_基)苯乙胺基）乙酸
由製備物311 UlQ/。產率）。
按照通用方法8，隨後按照通用方法4， 以及2-胺基乙酸第三丁酯以鹽酸鹽形式獲得 LRMS: m/z 494 (M+l)+ 滯留時間：14.33分鐘（方法C) lR NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 201024287 1.45 - 1.64 (m, 2 Η) 2.46 (s, 2 Η) 2.73 - 2.88 (m, 2 Η) 3.16 -3.38 (m, 4 Η) 3.77 (s, 3 Η) 3.98 (s, 2 Η) 7.75 (d, J=1.03 Hz, 1 H) 8.30 (s，2 H) 9.42 (s, 2 H)。 實例198 1-(2-(三氟甲基)-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯乙基)氮雜環丁烷-3_曱酸
按照通用方法8，由製備物311以及氮雜環丁烷-3-曱 酸以鹽酸鹽形式獲得（40%產率）。 LRMS: m/z 520 (M+l)+ 滯留時間：13.57分鐘（方法C) 'Η NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.54 (t, /=6.45 Hz, 2 H) 2.46 (s, 2 H) 2.79 (t, J=6A5 Hz, 2 H) 3.03 - 3.14 (m, 2 H) 3.38 - 3.53 (m, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.09 - 4.41 (m, 4 H) 7.83 (d, /=7.42 Hz, 1 H) 8.20 - 8.36 (m, 2 H) 10.81 (s，1 H)。 實例199 1-(2-(三氟甲基)-4_(3_(i，6,6-三甲基_4,5,6,7·四氫 _1H-吲嗤基)-1，2,4-嚼二唑_5_基)苯乙基)旅啶冬甲酸 349 201024287
按照通用方法8，由製備物341以及哌啶-4-甲酸以鹽 酸鹽形式獲得（53%產率）。 LRMS: m/z 532 (M+l)+ 滯留時間：12.17分鐘（方法C)
!H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.53 (t, J=6.25 Hz, 2 H) 1.84 - 2.00 (m, 2 H) 2.03 - 2.16 (m, 3 H) 2.45 (s, 2 H) 2.72 (t, /=6.25 Hz, 2 H) 2.97 - 3.10 (m, 2 H) 3.58 - 3.67 (m，2 H) 3.79 (s，3 H) 7.91 (d, «7=8.21 Hz，1 H) 8.38 (s，1 H) 8.47 (d, J=8.21 Hz，1 H) 10.81 (s, 1 H)。 實例200 2-(1-(2-(三氟曱基）-4-(3-(1,6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-5-基）苯乙基)哌啶-4-基）乙酸
按照通用方法8，由製備物341以及2-(哌啶-4-基）乙 酸以鹽酸鹽形式獲得（26%產率）。 LRMS: m/z 546 (M+l)+ 滯留時間：12.72分鐘（方法C) lR NMR (400 MHz, DMSO-^/6) δ ppm 1.02 (s, 6 H) 1.46 - 1.63 (m, 4 H) 1.80 - 2.03 (m, 3 H) 2.24 (d, J=6.25 Hz, 350 201024287 2 Η) 2.45 (s, 2 Η) 2.72 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 3.03 (m, 2 H) 3.59 (d, /=11.33 Hz, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 7.89 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.47 (d, 7=8.21 Hz, 1 H) 10.30 (s, 1 H) 12.23 (s, 1 H)。 實例201 3-(3-(三氟甲基)-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3·基)苯基)丙酸
按照通用方法4，由製備物226獲得（99%)。 LRMS: m/z 449 (M+l)+ 滯留時間：7.05分鐘（方法B) 實例202 基)-1，2,4-喔二唑基)_2_(三氟甲基)苯基)丙酸 3-(4-(5-(1-乙基_6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫-lHl·吲唑-3- A FvLp Λ ❹ To
LRMS: m/z 463 (M+l)+ 滯留時間：7.65分鐘（ 實例203 按照通用方法4,由製備物231獲得⑺％)。 .7.65分鐘（方法B) 三甲基·4,5,6,7-四氫-1H- 351 201024287
吲峻_3_基)-1，2,4·嗔二峻_3_基)苯基)丙酸 c F
按照通用方法4，由製備物256獲得（1〇〇〇/。）。 LRMS: m/z 449 (M+l)+ 滯留時間：7.48分鐘（方法b) 藥理活性
35S-GTP-g結合檢定： 使用35S-GTP-g結合檢定量測化合物之作用。簡言 之’將膜培育在含有20 mM HEPES (pH 7.4)、100 mM Naa、10mMMgCl2、lOpMGDP、50 微克/毫升皂苦以及 多種濃度（〇.1ηΜ-10μΜ)之0.2%無脂肪酸BSA以及0.1 nM 35S-GTPyS之緩衝液中。使用1〇 μΜ S1P作為1〇〇〇/0最
大功效。於室溫下在平緩混合下將所述檢定培育9〇分鐘， 且藉由使用歧管過濾、系統（Manifold Filtration System )經 由GF/C過濾板過濾反應混合物來終止。立即用磷酸鈉pH 7.4緩衝液洗滌過濾器。乾燥後，將過濾板閃爍體液體添 加至各孔中且在Trilux閃爍計數器上量測35S-GTP-g結 合0 結果展示於表1中。 表1 實例 ECs〇 (nM) 5 40 8 17 352 201024287
❹
G 劑胺醇-1·她旨受體促效 衍生物與其他亦爾㈣之⑽ 療自if=組合可視情況包括—或多種已知適用於治 f自體免疫疾病、慢性免疫以及發炎性疾病、移植排斥反 …、惡性贅生性疾病、企管生成相關病症、疼痛、神經疾 病、病毒性疾病以及傳染性疾病之其他活、 β干擾素，諸如倍雜 (Rebif);⑻免疫調關，諸如乙酸袼拉#美（giati_er 酬ate) ; (e) DNA合成以及修復之抑_，諸如米托葱 353 201024287
醌（Mitoxantrone) ; (d)抗α4整合素抗體，諸如那他珠單 抗（Natalizumab) (Tysabri) ; (e) α4 整合素拮抗劑，諸如 R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特 (Firategrast)以及TMC-2003 ; ( f)二氫葉酸還原酶抑制劑， 諸如甲胺喋呤（Methotrexate)或CH-1504;(g)糖皮質激 素（glucocorticoid)，諸如潑尼松（pre(inisone)或甲潑尼 龍（methylprednisolone) ; (h) DHODH 抑制劑，諸如特立 氟胺（Terifhmomkle);(i)反丁烯二酸酯，諸如 bG-12 ;(j) 免疫調卽劑’諸如拉喹莫德（Laquinimod);(k)抗CD20 單株抗體，諸如利妥昔單抗（Rituximab)、奥克珠單抗 (Ocrelizumab)、奥伐木單抗（0fatumumab)或 TRU_〇15 ; (1)抗CD52 ’諸如阿來組單抗（aiemtuzumab) ; (m)抗 CD25 ’諸如達利珠單抗（daciizumab) ; (n)抗cd88，諸
如艾庫珠單抗（eculizumab)或培克珠單抗（pexilizumab); (〇 )鈣調神經磷酸酶抑制劑，諸如環孢黴素A( cyd〇sp〇rine A)或他克莫司（tacrolimus) ; IMpDH抑制劑，諸如 黴酚酸嗎啉乙酯（myc〇phen〇late m〇phetyl) ;(U類大麻 酚受體促效劑，諸如沙替菲克（Sativex);(r)趨化因子 CCR1拮抗劑，諸如MLN_3897或ps 〇31291 ; (〇趨化因 子CCR2拮抗劑，諸如INCB_觀；⑴干擾素以，諸如 Snimferon ΜΡ ; (u) 活化抑制劑，諸如以及 MLN-0415 ; (v) JAK 抑制劑，諸如 臟腿譲：㈤啉抑制劑，諸如R_m; pKc: 制劑，諸如nVP-AEB071 ; (y)鱗酸二醋酶ιν抑制劑， 354 201024287 諸:^ GRC 4G39，（z) P38 抑制劑，諸如 ARRY_797 ;以及 (aa) MEK 抑侧，諸如 ARRY_142886 或纖¥_43讀。 本發明之組合可肋轉易由神經細醇小鱗酸醋 二=KS1P1)改善之病症。因此，本申請案涵蓋治 :蓉忘广t方法，以及本發明之組合用於製造供治療此 等病症之樂劑的用途。 所^症之紐㈣為乡發性硬化症、移植排斥反 ❹
fit 斑狼瘡、哮喘、牛皮癬、類風齡關節炎、 j癣^節炎以及克羅恩氏病，更佳為多發性硬化症、 移植排斥反應、哮如及賴難關節炎，且最佳為多發 性硬化症。 視待治療之病症性質而定，本發明之組合中的活性化 =物可藉由任何合適之途徑來投與，例如經口（以糖聚、 叙劑膠纟π含錠、控制釋放製劑、快速溶解製劑等形 f ;局部（以乳膏、軟膏、洗劑、鼻㈣霧或氣溶膠等形 式），藉由注射（皮下、皮内、肌肉内、靜脈内等）或藉由 吸入（以乾粉、溶液、分散液等形式）。 ,組口中之活性化合物（亦即本發明之神經鞘胺醇-1-雜，促_)以及其減情況存在之活性化合物可在同 :醫藥組合物巾制投與或在制於藉由相同或不同途徑 刀開、同時、伴隨或依序投與之不同組合物中投與。 本發明之一個執行由分裝部分之套組組成 ，其包括本 X月之神經鞘胺醇_丨_碟酸酯促效劑以及關於與另一種適 用於Λ3療夕發性硬化症、移植排斥反應、全身性紅斑狼瘡、 355 201024287 哮喘、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癣性關節炎以及克 羅恩氏病之活性化合物同時、同步、分開或依序組合使用 之說明書。 本發明之另一個執行由包裝組成，所述包裝包括式（I) 之神經鞘胺醇-1-磷酸酯促效劑以及另一種適用於治療多 發性硬化症、移植排斥反應、全身性紅斑狼瘡、哮喘、牛 皮癖、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎以及克羅恩氏病 之活性化合物。 醫藥調配物宜呈單位劑型且可依藥劑學技術中熟知 〇 之任一方法製備。 適合於經口投與之本發明之調配物可呈如下形式：不 連續單位，諸如膠囊、扁囊劑（cachet)或錠劑’各含有 預定量之活性成份；粉末或顆粒；於水性液體或非水性液 體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳 液。活性成份亦可呈大丸劑（bolus)、舐劑（electuary)或 糊劑形式。 、糖漿s周配物一般將基本上由化合物或鹽於具有調味 ❹ 劑或著色劑之液體載劑（例如乙醇、花生油、橄欖油、甘 油或水）中之懸浮液或溶液組成。 當組合物呈錠劑之形式時，可使用通常用於製備固體 調配物之任何醫藥載劑。所述載劑之實例包含硬脂酸鎂、 ^月石、明膠、阿拉伯膠（acacia)、硬脂酸、澱粉、乳糖以 及庶糖。 鍵劑可藉由視情況與一或多種輔助成份一起壓縮或 356 201024287 ，„備。壓製錠劑可藉由在合適之機器中壓縮視情況 二劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑或 合之呈自由流動形式（諸如粉末或顆粒）的活性 '製傷。模製錠劑可藉由在合適之機器中模製經惰性 液-稀釋劑潤濕之粉末狀化合物的混合物來製備。所述錠 劑視凊况可包覆包衣或經刻痕且可調配以在其中提供活性 成份之緩慢或受控釋放。 ❹ Μ、、'且δ物呈膠囊之形式時，任何常規囊封均為合適 的，例如在硬明膠膠囊中使用上述載劑。t組合物呈軟明 膠膠囊=形式時，可考慮通常用於製備分散液或懸浮液之 任何醫藥載劑，例如水性樹膠（aqueous )、 矽酸鹽或油類，且將其併入軟明膠膠囊中。 ' 用於藉由吸入局部傳遞至肺之乾粉組合物可例如呈 例如明膠之膠囊缝㈣（eartfidge)或例如層壓紹箱之 發泡藥（blister)形式’以用於吸入器或吹入器中。調配 物-般含有用於吸入本發明之化合物以及合適之粉末基質 ❹（載劑物質）（諸如乳糖或澱粉）之粉末混合物。較佳使用 乳糖。每-膠囊或藥筒-般可含有介於2微克與15〇微克 之間的各醫藥活性成份。或者，活性成份可在無賦形劑之 情況下提供。 用於吸入之調配物的包裝可藉由使用合適之吸入器 裝置來進行’所述裝置諸如以下專利申請案中所述之
Genuair® (以前稱為 Novolizer SD2FL) : W0 97/〇〇〇7〇3、 WO 03/000325 以及 WO 03/061742。 357 201024287 用於經鼻傳遞之典型組合物包含上述用於吸入之級 合物且進一步包含呈存於惰性媒劑（諸如水）中之溶夜= 懸浮液形式的非加壓組合物，其視情況與習知賦形劑（I 如緩衝劑、抗微生物劑、張力調節劑以及黏度調 合且可藉由鼻泵投與。 '' 典型經皮以及透皮調配物包括習知水性或非水性 劑’例如乳膏、軟膏、洗劑或糊劑，或呈加藥 、 片或膜之形式。 ％ 〇 組合物較佳呈單位劑型，例如錠劑、膠囊或 溶膠劑量以致患者可投與單次劑量。 α ^ 當然，達成治療作用所需之各活性劑的量將隨特定活 ==途徑、所治療之個體以及所治療之特定病症或 疾病而變化。 有效劑量通常在每曰2·2_毫克活 内。日劑量可以每日-或多次治療、較佳1jl = 式投與。活性成份較佳每日投與—或兩次。 口絲 ❹ 時間劑時或 :而活性劑在-天中稍晚的時候服用。士:Ϊ 用-次，絲m ί 欠而其他活性劑每日服 行。較佳至Φ祕日^ ㈣進行’或分開進 0 佳所有活性劑將同時服用。較佳至 >兩種且更佳所有活性劑將以混合物形式投盘。較隹至 引用以下製劑形式作為調配物實例：” 358 201024287 組合物實例1 根據以下配方製備50,000個各 基〇二甲基-4,5,6,7,氫-mi 有1毫克Μ乙 _2_基Μ，2,4·嗔二唾（活性成份）切3囊基)冬(3·甲基喊
程序 且裝載至合適之混 經由60篩目篩將上述成份過篩， 合器中並填充至5〇,〇〇〇個明膠膠囊中。 組合物實例2 田U下配方製備一，…叫m 5〇毫克 -6,6-二曱基_4,5,6,7·四氫 _lH_n3_ 基)_3_(3_ 甲 ^
基)-l，2,4-噁二唑（活性成份）之錠劑： 土 ϋ疋_2· _2·5公斤 _1，95公斤— ~~'~~—- _ _〇.1公斤— 0.1公斤 活性成份 微晶纖維素 經喷霧乾1 之乳糖 羧甲基 硬脂醯酴钠 膠態二氧化碎 程序 使所有粉末均通過孔徑為0.6毫乎 毛木之師，隨後在合適 359 201024287 之混合器中混合20分鐘且使用9毫米盤狀平坦的斜刃衝壓 機（bevelledpunch)壓縮為300毫克鍵:劑。所述錠劑之崩 解時間為約3分鐘。
360

Claims (1)

  1. 201024287 七、申請專利範圍： 種通式（I)化合物或其醫藥學 Ν氧化物 上可接受之鹽或 ❹ Ο
    其中 ⑴Α是由_Ν_、_〇_以及_s•所 以及C是獨立地由以及，構成的^中群中選出^ 制條件為A、B以及C中之兩者為氮原子拜一出 以及c中之兩者為_N_且A、B以及c中之——、 是由-CH2-、·ΝΗ-以及-α所構成; &是由视4_以及〇_所構成的族群、=中&出， &表 示： 視情況經Cl-4羧烷基或Cm胺基烷基取代 員雙環含N雜芳基， η之8至10 視情況經一或多個選自經基、c14燒基 c;;鹵氧基、胺基、Ci-4胺基境基以及c:胺 基炫氧基之取代基取代的吼咬基， 經一或多個cM烷基、CM鹵烷基或c 代之吼姻基，或 Μ胺基絲取 下式基團： 361 201024287
    Rd 其中= Ra表示氫原子、鹵素原子、CM烧基、C3·4環燒基或 -CF3基團； Rb表示氫原子、鹵素原子、Ci-4烧基、-CF3基團或cM 烧*氧基· ; mk Rd表示氫原子、Cm烧基或C1-4烧氧基； Rc表示： 氫原子、Ci-4經烧基、Ci-4胺基烧基’其視情況經一 或多個選自鹵素原子、羥基以及-CF3基團之取代基取代； 視情況經Ci_2竣烧基取代之4至6員飽和含N雜環； -(CH2)(〇—4)_C(0)OR’ 、 -(CH2)(〇_4)-C(0)NR'R"、 -(CH2)(0.4)-NHC(O)R”、-s(o)2nr’r”、-o-(ch2)(2.4)nr’r”、 -0-(CH2)(1-4)C(0)0R" 、 -0-(CH2)(i.4)-C(0)NR'RM 、 -(CH2)(〇.4rNR'RM 、 -(CH2)(0-4)-CONHS(O)2R' 、 ❹ -(CH2)(〇.4rNHS(0)2R' 或 -(CH2V3rNH-(CH2)(1_3)_(NH)((M)S(0)2R，，其中： R’表示氫原子或C^4烷基， R'表示氩原子、Cw烷基、C3.4環烷基、Cm羧烷基、 Cl—4鹵烷基、Ci-4羥烷基或6員飽和含N雜環，或 a &以及汉"連同其所連接之氮原子一起形成4至6員雜 %基該雜環基含有一個N原子以及視情況存在之另一個 362 201024287 之好作為雜好，域情驗竣基或c ❹ ，RC連同Rd-起形成視情 f 絲，其中以由氣原子以及射基所構成圏的取ς之^ 基地i朗子、时㈣及^ 基燒基5由風^子、苯基、C3-4環烧基（Μ燒基、Cl 4胺 鏈或分絲以及視情驗苯基或喊基取代之直 、鏈cM烷基所構成的族群中選出。 環 出 由-N. 示-N- ">· hi j yjy^ ^·Ι T s--*^ j^i i u 申請專利範圍第1項所述之化合物，其中 丨 〇-所構成的族群中選出。 ^申請專利_第2項所述之化合物，其中 A是 A表 鲁 合物，其6申明專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化 5如/與6皆表示-N-且C表示-0·。 G1表示、Ptf述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中 6 4-或-0-基團。 示-CH • 請專利範圍第5項所述之化合物，其中（^表 7 R2以及述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中 族群中選^疋獨立地由氫原子、氟原子以及甲基所構成的 如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中R2與 363 201024287 皆為甲基。 合物9.其如中申至第8項中任一項所述之化 直鏈或分支鏈^錄^^基 炫基、Cl_4姐基以及 . 代之C1·4烧基所構成的族群中選出。 表示冰項所紅化合物，其中G2 基甲美以及？？疋由甲基、乙基、第三丁基、環丙 Γι _二氟乙基所構成的族群中選出。
    表示甲基或乙ΐ專利_ 1G項所述之化合物，其中R4 中C二刚述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其 取代:::基兩個或三個選自羥基以瑪4烷基之取代基 經一或兩個G， 1-2 下式基團：
    Rd 烧基取代之咣啶酮基；或
    其中： Ra表π氫原子或Ci 4烷基； Rb表π氫原子或Ci 4烷基； Rd表示氫原子或Ci 4烷基； Rc表示. 經-或多個4素原子取代之c"舰基或Cm胺基烧 364 201024287 基； -(CH2)(2.3)-C(0)0R* 、 -(ch2)(0_2)-c(o)nr，r’，、 -0-(CH2)(2.3)NR,Rm > -(CH2)(2-3)-NHC(0)R" ' -S(0)2NR?Rm > -(CH2)(0.3)-NR’R’’或-(CH2)0-2rCONHS(O)2R'，其中： R'表示氫原子或曱基， R"表示氫原子、cU4烷基、Cw羧烷基、CV4鹵烷基或 Cl-4經烧基，或 © m R'以及Rn連同其所連接之氮原子一起形成4至6員雜 被基’該雜環基含有一個N原子以及視情況存在之另一個 N原子作為雜原子’且視情況經羧基或Ci 2羧烷基取代， 或1^連同Rd—起形成經羧曱基胺基取代之環己基。 13·如申請專利範圍第12項所述之化合物，其中Ri 經兩個或三個選自羥基、甲基或乙基之取代基取代的 吡啶基，或 下式基團：
    其中： Ra表示氫原子或甲基； Rb表示氫原子、甲基； Rd表示氫原子或甲基； Rc 表不：-(CH2)(2-3rC(〇)〇R'、-(CH2)2-C(0)NR，R|，或 365 201024287 -(CH2)(2.3rNR’R，丨，其中 Rf表示氫原子； I-4鹵烷基或 Ci_2羥烧 Rn表示氫原子、C^2叛烷基、C 基；或 K Μ及R”連同其所連接之氮原子—起 環基7雜環基含有-她原子作為雜原子讀絲取代< 如U利範圍第13項所述之化合物，豆中R 录不下式基團： α
    Rd
    其中： Ra表示氫原子； Rb與Rd皆表示甲基；且
    R”甘 H不仰2)(2-3)_(：(0輝 4-(CH2)(2-3)-NHR，’，其， 疋込自氣^子、Cl-2羧烷基以及Cm羥烷基。 中·丨5.如别述申請專利範圍中任一項所述之化合物，； 表示-CH2-基團， 表示视4_基團，其中R4表示曱基或乙基， 1與R3皆表示甲基， I表示： 兩個或二個選自羥基、甲基或乙基之取代基取代的 t匕哭基，或 366 201024287 下式基團：
    其中： Ra表示氮原子或甲基； Rb表不氮原子、甲基， Rd表示氮原子或甲基， Rc 表示：_(CH2)(2.3)-C(0)0R，、-(CHA-CXCONR'R，，或 ，其中： R'表示氫原子； R”表示氫原子、Cw羧烷基、CN4鹵烷基或Cy羥烷 基，或 R'以及Rn連同其所連接之氮原子一起形成4員飽和雜 環基’該雜環基含有一個氮原子作為雜原子且經羧基取代。 16.如申請專利範圍第15項所述之化合物，其中R1 表示下式基團：
    其中 Ra表示氫原子； 心與Rd皆表示甲基且 表示-(CH2)(2-3)-C(0)0H 或-(CH2)(2—3)-NHRn，其中 367 201024287 R"是選自氫原子、Cm羧烷基以及CV2羥烷基。 17.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R1 表示： 視情況經羧乙基取代之咪唑並[l，2_a]吡啶基或3//-吡 咯並[2,3-b]吡啶基； 視情況經一或多個選自羥基、甲基、乙基、羧乙基、 -CF3基團、甲氧基以及胺基之取代基取代的β比咬基； 經一或多個選自曱基以及乙基之取代基取代的吡啶 酮基；或 下式基團：
    Rd 其中： Ra表示氩原子、曱基、環丙基或CF3基團； Rb表示氫原子、氯原子或甲基； Rd表示氫原子或甲基； Rc表示： 經一或多個選自氟原子以及羥基之取代基取代的Ci_4 羥烷基或Cm胺基烷基； 視情況經Cw羧烷基取代之4至6員飽和含N雜環； -(^2)(0.4)-〇(〇)〇^ 、 -(ch2)(0_4)-c(o)nr’r” 、 -(CH2)(〇.4)-NHC(0)Rh ' -S(〇)2NR'Rm ' -〇-(CH2)(2.4)NR,Rm ' -0-(CH2)(M)C(0)0Rn、-O-(CH2)(MrC(O)NR'Rn-(CH2)(0.4)- 368 201024287 NR'RM > -(CH2)(0.4rCONHS(0)2R'-(CH2)(〇.4)- NHS(〇)2R^ ，其中 R'表示氫原子或甲基， R"表示氫原子、甲基、環丙基、哌啶基、Ci-2羧烷基、 CF3基團、CM羥烷基，或 R1以及R"連同其所連接之氮原子一起形成4至6員雜 環基，該雜環基含有一個N原子以及視情況存在之另一個 ❹ ❹ 選自N以及〇之原子作為雜原子，且視情況經羧基或 羧炫基取代， 或Rc連同Rd—起形成視情況經_NHRf基團取代之環 己基，其中Rf是由氫原子以及叛甲基所構成的族群中選 出， R2以及r3是獨域由朗子、氟 成的族群中選出；且 τ輯構 R4是由氳原子、苯基、c3-4環燒基·Cl 2烧基、c 基烷基、鹵烷基所構成的族群 經笨基或喊絲狀直料;視情況 18.如帽專利縫項至第 化合物，射R1表示下核團：臂任項所边之
    其中： Ra表示氫原子 369 201024287 Rb表示曱基或CF3基團， Rd表示氫原子或甲基； Rc 表不-(CH2)(〇-4rC(0)NR，Rn、-(CH2)(0-4rNHC(O)R，， 或-(CH2)((M)_nr，R”，其中 R'表示氫原子或曱基， V表示氫原子、甲基、Cl 2羧烷基或羥烷基，或 如 、及R連同其所連接之氮原子一起形成4至ό員雜
    %基，該雜環基含有—個Ν原子以及視情況存在之另一個 選自Ν以及〇之原子作為雜原子’且視情況經叛基或〔μ 羧烷基取代。 I9·如申請專利範圍第18項所述之化合物，其中Rc 表不-(CHAwNR’R’1，其中R’以及R„連同其所連接之氮原 子-起形成4至6員雜環基，該雜環基含有—個N原子作 為雜原子，且經羧基或Ci_2羧烷基取代。
    其中，
    370 201024287 Ri表示： 吨咯並吡啶基，其未經取代或經Cw羧烷基取代； 視情況經1、2或3個選自羥基、Q_2烷基、Cu羧烷 基、Cu _烷基、Cu烷氧基以及胺基之取代基取代的吡啶 基； 經1、2或3個Cw烷基取代之吡啶酮基；或 下式基團：
    Rd 其中： Ra表示氫原子、CV2烷基、環丙基或-CF3基團； Rb表示氫原子、氣原子或Cu烷基； Rd表示氫原子或Cu烷基； Rc表示： Cl-3羥燒基； 致乙基π辰嗪基； -(CH2)(0.2)-C(O)OR’ 、 -(CH2)(〇.2)-C(0)NR'Rm 、 _S(0)2：NiRfR"或，(CH2)(〇4)_NRiRn，其中： K表示氫原子， Rn表示氩原子、C〗_2烷基、環丙基、Cw羧烷基、C!-2 鹵焼•基、Cq羥烷基或哌啶基，或 Rt以及R”連同其所連接之氮原子一起形成4至6員雜 環基’該雜環基含有一個N原子以及視情況存在之另一個 371 201024287 選自N以及0之原子作為 羧烷基取代， 雜原子，且視情況 經羧基或C!_2 之環己基， 或Rc連同—起形成經 其中Rf為羧甲基； ' 輪、氟原子以及 且 Ci-2院基 R1 2是由氫原子、笨甚、芦工甘r a社 «· ^ t ^ 衣丙基-Ci-2燒基、Cu胺基烧 基、Ce Hx及視情況經苯基或錢絲代之直鏈或
    分支鏈Cl·1燒基所構成的族群中選出。 21.如中請專利範ϋ第1項所述之化合物，其為以下 之一： 二η坐-3-基)苯確醮胺、 (4-(5-(6,6-二曱基 _4,5,6,7_ 四氫 _2H-吲唑各基)^，2,4_ 噁二唑-3-基)苯基)甲醇、
    (4-(5-(1，6,6-三甲基_4,5,6,7_ 四氮_1H_，4_3_基)12,4-噁二唑-3-基)苯基）甲醇、 4-(5-(1，6,6-二甲基 _45,6,7 四氫 _1H〇 引唑 _3_基)12,4_ 噁二唑-3-基)苯磺醯胺、 372 1 (5-(1-乙基-6,3-二曱基·4,5,6,7·四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3_基)笨磺醯胺、 2 (1-乙基·6,6-二甲基_4,5,6,7_四氫_m•吲唑各 基)_3_(吼咬 _1_ 基)_1二4,二唑、 3 (((乙基 6,6-_ 甲基·4,5,6,7-四氮 _1Η~α引唾-3_ 201024287 基)-l，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙酸、 3- (4-(4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 -3-基)-1，2,4-α惡二唾-3-基)苯基)旅嘻_ι·基)丙酸、 4- (5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氳-1Η- 〇引《坐 _3_ 基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯曱酸、 4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-ΰ弓丨唾-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯曱醯胺、 q 5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氳-1Η- σ引0坐-3- 基)-3-(4-(娘β秦-1-基)苯基)-1，2,4-β惡二 β坐、 2-(4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3-基)_1，2,4_噁二唑-3-基)苯基）乙酸、 1- (4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯曱基)氮雜環丁烷-3-甲酸、 2- (4-(5-(1-乙基·6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基）乙醯胺、 4- (5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑 _3_ ❹ 基)-1，2,4-噁二唑-3-基> 比啶1-氧化物、 N_(4-(5-(l-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7_ 四氫-1Η-吲唑-3- 基)_1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)哌啶-4-胺、 5- (1-乙基-6,6·二曱基-4,5,6,7-四氳-1Η-吲峻-3-基)-3-(6-甲氧基吼啶-3-基)-1,2,4-噁二唑、 5-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑各 基)-1，2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-醇、 4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲峻各 373 201024287 基)-1，2,4-°惡二嗤-3-基)n比咬_2-醇、 3- (4-(5-(1-乙基-6,6·二曱基-4,5,6,7-四氫-出-吲唑-3- 基)-1，2,4_β惡二唑各基)·2,6·二曱基苯基)丙醯胺、 4- (5-(1-苯曱基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫·1Η-吲唑-3- 基)-l，2,4-fl惡二嗤-3-基)苯曱醯胺、 _ 第 一'丁基-6,6-—曱基·4,5,6,7-四氮引0坐-3_ 基)-1,2,4-°惡二°坐-3-基)苯甲酿胺、 5- (1-乙基-6,6- 一 甲基-4,5,6,7_ 四氮-1H- σ弓丨嗤·3_ 基)-3-(2-曱氧基吡啶-4-基)-1，2,4_噁二唑、 4-(5-(1-乙基-6,6- 一 曱基-4,5,6,7-四氮-1H- 〇弓丨 〇坐-3_ 基)·1，2,4-0惡二0坐基)-1-曱基°比唆-2(1H)-嗣、 1-(4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唾-3- 基)-1，2,4-β惡二峻-3-基)苯基)派唆_4_曱酸、 (4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基 _4,5,6,7-四氫-1Η-吲唆-3- 基)-1，2,4-σ惡二°坐-3-基)苯基）甲醇、 4- (5-(6,6-二甲基小苯基 _4,5,6,7_ 四氫-1Η- σ引唆-3- 基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯曱醯胺、 3- 乙基-5-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑 -3-基)-1,2,4-0惡二峻-3-基)-6-甲基11比咬-2-醇、 5- (5-(1-乙基-6,6-二甲基 _4,5,6,7-四氫-1Η-吲嗤-3- 基)-1，2,4-°惡·一嗤_3-基)-3-曱基^比〇定_2-醇、 4- (5-(1-乙基-6,6_ 二甲基 _4,5,6,7-四氫-1H- 0弓卜坐_3_ 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-甲基苯曱醯胺、 4-(4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3- 201024287 基)-l，2,4-噁二唑-3-基)苯甲基)嗎啉、 3- 乙基-5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7_四氫-1H-吲唑 3·基)-1，2,4-σ惡二嗤-3-基)-1,6-二甲基π比咬_2(1Η)-_、 5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基 _4,5,6,7-四氳-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-二曱基吡咬_2(111)-酮、 N-環丙基-4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯曱醯胺、 1- (4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3- ® 基)-1，2,4_噁二唑-3-基)苯基曱基曱胺、 5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-3-(3-甲基°比咬-4-基)-1，2,4·α惡二〇坐、 4- (5-(6,6_二曱基-1-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3·基)苯甲醯胺、 (4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基·4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3_ 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基）甲胺、 5- (1-乙基 _6,6_ 二甲基 _4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3- 〇 基)-3-(3-曱基吼唆-2-基)-l，2,4-e惡二唾、 2- (4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-0弓卜坐-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二曱基苯基）乙胺、 5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)冰甲基吡啶-2-醇、 3- (4-(5-(1-乙基-6,6_二甲基-4,5,6,7-四氫_1Η-Π弓卜坐-3-基)-1，2,4·噁二唑-3-基)-3-甲基苯基)丙酸、 5-(5-(1-乙基-6,6-二曱基 _4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3- 375 201024287 基)-l，2,4-e惡二0坐-3-基)-6-曱基比咬-2-醇、 5-(1-乙基·6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3-基)-3-(4-甲基0比咬-3-基 5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟曱基)吡啶-3-基)-1，2,4-噁二唑、 5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氳-1H-吲唑-3-基)-3-(咪唑並[1,2-a]吡啶-6-基)-1，2,4-噁二唑、 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7·四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-β惡二σ坐-3-基)-3-曱基苯基)丙蕴胺、 2- (4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-°惡二峻-3-基)-3-甲基苯基）乙胺、 3- (4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-压-0引口坐-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二曱基苯基)丙-1-胺、 4- (5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-0引 11 坐各 基H,2,4-噁二唑_3_基)_3_(三氟甲基)苯曱酸、 4- (5-(1-乙基-6,6-二曱基·4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑_3_基)-3_(三氟甲基)苯曱醯胺、 5- (1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氣·1Η- 11 引嗤-3· 基)-3-(2-曱基11比咬-3-基)-1，2,4-11惡二〇坐、 5-(5-(1-乙基-6,6-二曱基 _4,5,6,7_ 四氫-1Η-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑_3_基)_6_(三氟甲基)π比啶_2_胺、 3-環丙基-4-[5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-α5| 11 坐-3-基)-1，2,4-°惡二唾-3_基]苯曱酿胺、 5-[5-(1_ 乙基-6,6·二曱基 _4,5,6,7-四氳-1Η-吲唑-3- 201024287 基)-1，2,4_α惡二峻_3_基]_6_(三氟甲基)吼0定_2_醇、 5- (5-(6,6-一甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3-基)-1，2,4-噪二唑-3-基)-3-乙基-6-甲基吡啶-2-醇、 3-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫-1H-吲嗤-3- 基)_1，2,4_噁二唑各基)_3_(三氟甲基)苯基)丙酸、 3-(4-(5-(1-乙基_6,6-二甲基-4,5,6/7-四氫-1H-吲峻-3- 基)-1，2,4_°惡二峻_3·基)_3_(三氟甲基)苯基)丙醯胺、 3_乙基-545-(1-乙基_6,6_二甲基-1，4,6,7_四氫哌喃並 [4,3-c]吡唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-6-曱基吡啶-2-醇、 3-(4-(5-(1-乙基·6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-, 〇坐-3- 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-曱基苯基)丙·ΐ_胺、 3-(4-(5-(1-乙基-6,6·二甲基-4,5,6,7-四氫-lH-o弓卜坐-3- 基)-1，2,4-噁二唑_3-基)_3_(三氟甲基)苯基)丙_ i _胺、 6- (5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-引唾 _3· 基)-1，2,4-°惡二 °坐-3-基)-1，2,3,4-四氫萘 _2_ 胺、 2- (4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫唾-3- ❹ 基)-1，2,4-噁二唑·3_基)_3_(三1甲基)苯基)乙胺、 3- (2,6-二曱基-4-(5-(1，6,6-三甲基_4,5,6,7-四氫_11^-吲 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙酸、 3-(2,6-二曱基-4-(5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙醯胺、 3-(4-(5-(6,6--一 甲基·4,5,6,7-四氮苯並[d]異 〇惡唾 _3_ 基)-1，2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基苯基)丙酸、 3-(4-(5-(6,6- 一 甲基·4,5,6,7-四氮苯並[d]異 〇惡唾 _3_ 377 201024287 基)-1,2,4_噁二唑-3-基:)-2,6-二甲基笨基)丙醯胺、 2- (6-(5-(1-乙基_6,6_二曱基-4,5,6,7_四氫-iH-n弓卜坐-3· 基)-1,2,4-噁二唑-3·*基)-1，2,3,4-四氳萘_2_基胺基）乙酸、 3- (2,6-二曱基-4-(5-(1,6,6-三甲基_4,5,6,7-四氫-111-吲 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙_1_胺、 3-(4-(5-(6,6_二曱基-4,5,6,7-四氫苯並间異喔唑_3_ 基)-1，2,4_噁二唑-3-基)-2,6-二甲基笨基)丙+胺、 2-(2,6-二曱基-4-(5-(1，6,6·三曱基-4,5,6,7-四氫-1H-0 引 唑_3_基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基）乙胺、 ❹ 2-(4_(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫苯並间異噁唑_3_ 基)-1，2,4·噁二唑-3_基)·2,6·二甲基苯基）乙胺、 5-(5·(6,6-二曱基-1·(« 比咬-3-基甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-α引嗤_3-基)-1，2,4-β惡二嗤-3-基)-3-乙基-6-曱基吨咬_2(1Η)_ 酮、 2-(二甲基-4,5,6,7-四氫苯並[d]異噁唑_3_基)_ι，2,4-噁 二嗤-3-基)-2,6-二甲基苯乙胺基)乙酸、 2- (3-(4-(5-(6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫苯並[d]異嚼嗤_3- Ο 基)-1，2,4-^ — β坐_3_基)_2,6-二甲基苯基)丙基胺基）乙酸、 3- (二甲基-4,5,6,7-四氫笨並间異喔峻_3-基)_1,2,4-口惡 二嗤-3-基)-2,6-二甲基苯乙胺基)丙酸、 3-乙基-5-(5-(1-乙基 _4,5,6,7-四氯-1Η- 11 引 η坐-3-基)-1，2,4-鳴二吐-3-基)-6-甲基π比咬_2(ιη)-酮、 3-乙基-6_甲基-5-(5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-111』弓丨 峻-3-基)-1，2,4-嚼二唾-3-基)吼唆_2_醇、 378 201024287 5-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7_四氫苯並異噁唑_3_ 基)-1，2,4·σ惡一0坐-3-基)-3_乙基曱基〇比咬_2(ih)_酮、 5-(5-(1-(2-胺基乙基)_6,6_二甲基·4,5,6,7_ 四氮_m “引 唑冬基)-1，2,4_°惡二唑基)·3_乙基冬曱基吡啶_2_醇、 3-乙基-5-(5-(1-乙基 _6,6-二曱基_4,5,6,7-四氫-1Η-° 引唑 -3-基)-1，2,4-0惡二〇坐-3-基)-6-甲基π比咬_2_胺、 2- (4·(5-(6,6-二曱基 _4,5,6,7-四氫苯並[d]異噁唑 _3- ❿ 基H，2,4·11 惡二唑_3_基)_2,6_二甲基苯基)-N，N-二甲基乙胺、 3- (4-(4-(5-(6,6-二甲基·4,5,6,7-四氫苯並[d]異噁唑-3- 基)-1，2,4_°惡二嗤_3·基)苯基)旅嗓小基)丙酸、 3-乙基-5-(5-(1-乙基-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-111-吲唑 -3-基)-1，2,4-°惡二唾-3-基)-6-曱基 η 比唆 _2(ih)-酮、 3-(3-乙基-5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H- σ引嗤_3_基)-1，2,4-0惡二嗤_3·基)_6_曱比咬_2_基)丙酸、 5-(5-(1-(環丙基曱基)·6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲 嗤-3·基)-1，2,4_β惡二0坐_3_基)-3_乙基_6_甲基^比咬_2(1Η)_酮、 © 3-(2,6-二甲基-4-(5·(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-D引 吐-3-基)-1，2,4-β惡二嗤-3-基)苯基)丙-i，2-二醇、 N-(2,6_二甲基-4-(5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1!1-0引 唑-3-基H，2,4-嗔二口坐-3-基)苯乙基)_2,2,2-三氟乙胺、 2-(2,6_二甲基-4-(5-(1,6,6-三甲基_4,5,6,7-四氫-1H-0 引 °坐-3-基)-1，2,4-β惡二嗤-3-基)苯乙胺基）乙醇、 2-(2,6-二曱基-4·(5_(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲 唑-3-基)-1,2,4-噁二峻-3-基)苯乙胺基）乙酸、 379 201024287 1-(2,6-二曱基-4-(5-(1,6,6-三甲基_4,5,6,7_ 四氫-1Η-σ 引 唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基)苯乙基)氮雜環丁烷_3_曱酸、 3- (2-甲基-4-(5-(1，6,6-三甲基_4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3_ 基)_1，2,4-π惡二β坐-3-基)苯基)丙酸、 4- (2,6-二曱基-4-(5-(1，6,6-三曱基_4,5,6,7-四氫-111-吲 唑基)-1，2,4·嗔二唑氺基)苯乙基)嗎啉、 3-(4-(5-(6,6-二曱基·4,5,6,7•四氫-1Η-吲唑-3-基)-1，2,4- w惡二0坐-3-基)-2,6-二曱基苯基)丙_ι，2_二醇、 3-(4-(5-(1-乙基-6,6_二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲峻-3- ❹ 基)-1，2,4-0惡二峻-3-基)苯基醯胺基)丙酸、 3-(4-(5-(6,6-二曱基-1-(吼啶-3-基甲基)_4,5,6,7-四氩 -111-吲°坐-3-基)-1，2,4-11惡二嗤_3-基)-2,6-二〒基苯基)丙_1，2-二醇、 3-(2-氯-4-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-口引 〇坐-3-基)-1，2,4-σ惡二峻-3-基)苯續酿胺基)丙酸、 3-(4-(5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫苯並[d]異噁唑_3_ 基)-1，2,4-β惡二嗤-3-基)-2,6-二曱基苯基)丙-ΐ，2·二醇、 ❹ 3-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η- π弓丨唾 _3_ 基)-5-(吡啶-4-基)-1，2,4-噁二唑、 5- (1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氣-11^-〇引唾_3-基)-3_ 鄰曱苯基-1，2,4-噁二唑、 3-(5-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7·四氫 _识-〇引唾-3- 基)-1,2,4』惡二嗤-3-基)-111-11比11各並[2,3-13]吼咬小基)丙酸、 3-(5_(5_(6,6-二甲基-4,5,6,7_ 四氩苯並[d]異 π惡哇 _3_ 380 201024287 基)-l，2,4-噁二唑-3-基)-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基）丙酸、 1-胺基-3-{2,6-二曱基-4-[5-(l，6,6-三曱基-4,5,6,7·四氫 -1H·吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]苯基}丙-2-醇、 Ν-(2-{2,6-二曱基冬[5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7·四氫-lH- 吲唑-3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)2曱基丙-2-胺、 3-{4-[3-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-σ弓卜坐-3-基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-3-甲基苯基}丙酸、 [2-(4-{5·[6,6_二甲基-1-(°比〇定-3-基甲基)-4,5,6,7-四氫 -1Η-吲唑-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2,6-二曱基苯基）乙基] 胺、 3-(4-{5-[1-(環丙基曱基)-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲唑-3-基]-1，2,4-噁二唑-3-基}-2,6·二曱基苯基)丙酸、 (2-{4-[3-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7_四氫-111-0弓丨唾-3-基)-1，2,4-噁二唑-5-基]-3-甲基苯基}乙基)胺、 Ν-[2-(4-{5-[6,6-二甲基-1-(0比咬-3-基甲基)_4,5,6,7-四 氫-1Η-吲口坐-3-基]-1，2,4-噁二嗤-3-基}-2,6-二甲基苯基）乙 ⑩ 基]甘胺酸、 3-{4-[5-(1-乙基-6,6-二親^ _4,5,6,7-四氮 _1Η-σ引 α坐-3_ 基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-2,6-二甲基苯基}丙酸、 3-(4-{5-[6,6-二甲基基甲基)-4,5,6,7-四氫 -1Ή~Π引唾-3-基]-1，2,4-β惡二σ坐-3-基}-2,6-二曱基苯基)丙酸、 Ν-(2-{2,6-二曱基二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η_ D引哇-3-基)-1，2,4-β惡二11 坐-3_基]苯基}•乙基)-2-經基乙酿胺、 3-{4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基，4,5,6,7-四氮-111-〇引嗤-3- 381 201024287 基)-l，2,4-嗔二唑-3-基]-2,6-二曱基苯基}|(甲磺醯基）丙 醯胺、 3-{4-[5·(1-乙基_6,6-二甲基_4,5,6,7_ 四氫弓卜坐-3_ 基)-1，2,4_°惡二峻_3·基]·2_甲基苯基}丙酸、 3-{4-[5·(1-乙基_6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫-1Η-口引唾-3· 基)-1，2,4-噁二唑-3-基]·2,6-二曱基苯基}丙“』-二醇、 Ν-(2-{4-[5-(6,6- 一 曱基·4,5,6,7-四氫-1Η- 〇引唾 _3· 基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,6-二甲基苯基}乙基)_2,2,2_三氟 乙胺、 Ν-({4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫-111-口引唑-3- 基)-1，2,4·β惡二唑-3-基]甲基苯基}磺醯基)_β_丙胺酸、 Ν-(3-{4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7-四氳-1Η-口引唑 _3_基)-1，2,4-嗓二唑_3_基]_2,6_二甲基苯基）丙基）曱磺醯 胺、 Ν-(3-{2,6-一曱基-4-[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1Η- 吲唑各基)-1，2,4·喔二唑基]苯基}丙醯基)甘胺酸、 (2-{4-[5-(1-乙基-6,6-一 甲基-4,5,6,7-四氮-1!1-11弓卜坐-3· 基)-l，2,4_e惡二嗤_3_基]-：2-曱基苯基}乙基)胺、 Ν-({4-[5·(1-乙基-6,6-二曱基 _4,5,6,7•四氳-1H_吲唾_3- 基)-1，2,4-°惡二峻_3·基]-3-曱基苯基}確醢基)甘胺酸、 1-乙基-6,6-二甲基-3-[3-(2-甲基-4-旅咬-4-基苯 基)-1，2,4_σ惡二0坐 _5_ 基]-4,5,6,7-四氫 _1Η·Ί 嗤、 (4-{4-[5-(1-乙基-6,6·二甲基_4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3- 基)-1，2,4-°惡二°坐-3-基]-3-甲基苯基）派咬小基）乙酸、 201024287 3-(4-{4-[5-(l-乙基-6,6-二曱基_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 -3-基)-1，2,4』惡二唑_3·基]-3-甲基苯基冰咬小基)丙酸、 (2-{4-[3-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-σ 弓卜坐-3-基)-l，2,4-fl惡二峻-5-基]-2,6-二甲基苯氧基）乙基)胺、 3-{4-[5-(1·乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η-σ弓丨唾-3- 基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,5-二甲基苯基}丙酸、 {4-[3-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7·四氫-1Η-σ弓卜生-3-基)-1，2,4-β惡二。坐-5-基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸、 3-{4-[3-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-lH-σ弓卜坐3- 基)_l，2,4-β惡二α坐-5-基]-2,6-二曱氧基苯基}丙酸、 3-{2·氯-4-[3-(1·•乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫-1Η-口引 唑-3-基)-1,2,4_噁二唑_5-基]-6·甲氧基苯基}丙酸、 (2-{2,6-二曱基-4-[5，(1，6,6_三甲基-4,5,6,7-四氫-111-口弓| 唑_3_基)-1,2,4-喔二唑-3-基]苯基}乙基)ρ_(曱磺醯基）乙基] 胺、 3-{2-乙基-4-[5-(1_ 乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H- Ο σ弓丨嗤-3-基)-1，2,4-β惡二唾-3-基]-6-甲基苯基]·丙酸、 (2-{3-(三氟曱基)-4-[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1Η- °引唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)胺、 {4-[5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1H-σ引唾-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,6-二曱基苯基}乙酸、 [3-({3-乙基-5-[5-(1-乙基-6,6_ 二曱基-4,5,6,7-四氫-1Η_ 吲唑·3_基)-1,2,4-噁二唑_3_基]_6_曱基吡啶_2_基}氧基)丙基] 胺、 383 201024287 1，6,6-三曱基-3-[3-(2-甲基-4-派咬-4-基苯基)-1,2,4-°惡 二口坐·5_ 基]-4,5,6,7-四風嗤、 2-{4-[5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1沁吲唑-3- 基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,6_二曱基苯基}乙醯胺、 2-{4-[5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氩-1沁吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-2,6-二曱基苯基}乙醯胺、 (2-{3-乙基-5-[5-(1乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7·四氫-1H-0弓卜坐-3-基)_l，2,4-tf惡二嗤-3-基]-6-甲基比咬_2_基}乙基)胺、 (2-{2,6-二曱基-4-[5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑-3-基)-1，3,4·噻二唑-2-基]苯氧基}乙基)胺、 {2-[4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-111-0引唾-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]_2_(三氟甲基)苯基]乙基}胺、 2-{2,6-二甲基-4-[5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑_3_基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙醇、 1_(2-{2,6-二甲基-4-[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3·基)-1，2,4_噁二唑-3-基]苯基}乙基)哌啶-4-曱酸、 [1-(2-{2,6-二曱基-4-[5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)哌啶-4-基；| 乙酸、 1-(2-{2,6-二曱基-4-[5-(l,6,6-三甲基4,5,6,7-四氫-11^-吲唑-3_基)-1，2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)吡咯啶-3-曱酸、 (3S)-l-(2-{2,6-二甲基-4-[5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-3·基)-1，2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)吡咯啶-3-甲 酸、 384 201024287 Ν-(2·{2,6-二甲基-4·[5-(1，6,6·三甲基-4,5,6,7-四氫-lH 吲唑3-基)-l，2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)·L·丙胺酸、 1<[-(2-{2,6-二曱基-4-[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)_2_曱基丙胺酸、 Ν·(2-{2,6-二甲基-4·[5-(1，6,6·三甲基-4,5,6,7-四氫-1Η· σ弓卜坐-3-基)_1，2,4-σ惡二唾-3-基]苯基}乙基)-D-丙胺酸、 2- ((2,6-二甲基-4-(5-(l，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1H-口引 唑-3_基)-1，2,4-噁二唑各基)苯乙基)(曱基)胺基）乙酸、 (2-{2,6-二甲基-4-[5-(l，6,6-三曱基_4,5,6,7-四氳-1H-口引 °坐_3-基j-l，3,4·11 惡二°坐_2·基]苯氧基}乙基)胺、 {2-[4-[5-(1-乙基-6,6_二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η_σ引唾-3- 基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-2_(三氟曱基)笨氧基]乙基}胺、 (2-{2-(三氟甲基)-4-[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氳-1Η- D弓卜坐_3_基)-1，2,4_β惡二峻_3·基]苯基}乙基)胺、 (2-{2-(三氟甲基)-4-[5_(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氳-1Η- 吲唑_3_基)-1，2,4-噁二唑基]苯氧基}乙基)胺、 〇 (2,2_二氟_2·{2-曱基-4·[5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫 -1H-,嗤_3_基)-1，2,4_°惡二唾_3·基]苯基）乙基)胺、 1-{2,6-二曱基-4-[5-(l，6,6-三甲基 _4,5,6,7-四氳-111-吲 〇坐_3_基)-1，2,4_°惡二峻-3-基]苯基}丙_2_醇、 3- {2,6_二曱基-4-[5-(l，6,6-三甲基 _4,5,6,7·四氫-ΙΗ-口引 唑_3_基)-1，2,4-噁二唑_3·基]苯基}丙_1_醇、 [4-(2-{2,6-二甲基-4-[5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫 1H-吲峻_3_基)-1，2,4·噁二唑_3_基]苯基}乙基)略嗪小基] 385 201024287 乙酸、 1-(2_{4-[5-(1-乙基-6,6-二曱基_4,5,6,7_四氫-1H-吲口坐 -3-基)-1，2,4-°惡>一嗤_3-基]-2,6-二甲基苯基}乙基)派咬_4-曱 酸、 1-(2-{4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7_四氫-1H-吲唾 _3·基)-1，2,4_°惡二嗤各基]-2-曱基苯基}乙基)旅咬_4_甲酸、 1- (2-{4-[3-(1-乙基·6,6-二曱基_4,5,6,7-四氫-1H-吲唑 3_基Η，2,4_β惡二嗤_5_基]甲基苯基}乙基)派咬_4-曱酸、 1_{2_[4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫-111-吲唑 ® -3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]乙基）哌啶_4_ 甲酸、 N-{2，[4_[5_(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫-lH-Sl 口坐 _3_基)-1，2,4·德二唑-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]乙基}甘胺酸、 4-[5-(1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲嗤-3-基)-1,2,4- 噁二唑-3-基]苯甲酸、 1_(2-{3-曱基-4-[5-(l，6,6-三曱基·4,5,6,7-四氳-1H-0 引口坐 _3-基)-1，2,4-ρ惡二嗤_3_基]苯基}乙基)〇辰唆_4_甲酸、 ❹ (1-{2-[4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫-111-0引峻 基)-1，2,4·-惡二唑冬基]_2_(三氟曱基)苯基]乙基}〇底唆冰 基）乙酸、 2- [(2-{4-[5-(6,6·二曱基-4,5,6,7-四氫_1，2-苯並異噁嗤 基)-1,2,4-噁二唑_3_基]_2,6_二甲基苯基}乙基）胺基]乙 醇、 Ν-{2-[(2-{4-[5-(6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-1,2-苯並異口惡 386 201024287 唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,6-二甲基苯基}乙基)胺基]乙 基}曱磺醯胺、 N-(2-{4-[5_(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1，2-苯並異噁唑 -3·基)-1，2,4-噁二唑-3-基]-2,6-二甲基苯基}乙基)_2,2,2-三 氣乙胺、 1-(2-{4-[5-(6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1,2-苯並異噁唑 -3-基)-1,2,4-°惡二嗤-3_基]-2,6-二曱基苯基}乙基)〇底咬_4-曱
    3_{4·[5-(6,6-二曱基 _4,5,6,7·四氫_1，2-苯並異噁唑-3-基)-1，2,4-σ惡二峻-3-基]-2,6-二甲基苯基}丙-1，2-二醇、 1- (2-{2-(三敗甲基)-4-[5·(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫 -111-0引σ坐-3-基)-1，2,4-°惡二°坐-3-基]苯基}乙基）旅咬甲 酸、 2- (2-(三氟甲基)-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-σ弓丨嗤-3-基)-1，2,4-°惡二嗤-3-基)苯乙胺基）乙酸、 2-(甲基(2-(三氟甲基)-4·(5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫 ❹ -1Η-吲唑_3·基)-I，2,4·"惡二唑-3-基)苯乙基)胺基）乙酸、 1- (2-(三氟曱基)-4·(5-(1，6,6_三甲基_4,5,6,7_ 四氫-1Η-丐卜坐_3_基)-1，2,4-喔二峻-3-基)苯乙基)氮雜環丁烧-3_甲酸、 2- (1-(2-(三氟甲基）-4-(5-(1，6,6-三甲基_4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-3-基)-1，2,4-噁二唑-3-基）苯乙基）σ底啶_4·基）乙 酸、 1-(2,6-二曱基_4-(5_(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲 唾-3-基)-4Η-1，2,4-三唾-3-基)苯乙基)υ底咬·4_曱酸、 387 201024287 l-(2,6-二甲基-4-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唾基)-1，3,4_°惡二嗤-；2-基)苯乙基)派咬_4_曱酸、 1- (2,6-二甲基-4-(5_(1，6,6_三曱基·4,5,6,7-四氫-1H-吲 峻-3-基)-1，3,4-«塞二0坐-2-基)苯乙基)α底咬_4·甲酸、 2- (1-(2,6-二甲基·4-(5_(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氩-1Η-π弓丨唑-3-基)-1，3,4-噻二唑-2-基)苯乙基)旅啶_4_基）乙酸、 1-(2-(三氟曱基)-4-(5-(l，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-m-D引唑-3-基)-l，3,4-噁二唑-2-基)苯乙基)哌啶4-曱酸、 1- (2-(三氟甲基)-4-(5-(1,6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)_1，3,4_噻二唑-2-基)苯乙基)哌啶-4-甲酸、 2- (1-(2-(三氟曱基）-4-(5-(1,6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫 -1H-吲唑-3-基)-1，3,4-噻二唑-2-基）苯乙基）哌啶-4-基）乙 酸、 2-(5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基_4,5,6,7-四氫-111-吲唑-3-基)_1，2,4_噁二唑-3-基)-1Η-吡洛並[2,3-b]吡啶-1-基）乙胺、 5-(1-乙基 -6,6--一 曱基 _4,5,6,7-四鼠-1H- σ引唆-3-基)-3-(1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-1，2,4-噁二唑、 2- (5-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑各 基M,2,4-噁二唑-3-基)-1Η-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基）乙胺、 3- (1Η-吲嗤-5-基)-5-(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 唑-3-基)-1,2,4-噁二唑、 5-(1·乙基-6,6-二甲基 _4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-基)-3-(1Η-吲哚 _4基)-1,2,4-噁二唑、 3-(1Η-吲哚-4-基)-5-(1,6,6-三曱基-4,5,6,7-四氬-1H-吲 201024287 °坐-3-基)-1，2,4-"惡二唾、 5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1Η- 〇引唉 _3 基)-3-(1Η-吲哚-5-基)-1，2,4-噁二唑、 3-(1Η-苯並[d]咪唑-5-基）-5-(1-乙基-6,6-二甲 & -4,5,6,7-四氳-111-0引唾-3-基)-1，2,4-0惡二嗤、 2-(4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-ΐΗ-π弓丨 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)_111-吲哚-1-基）乙酸、 2- (5-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-，味 ^ 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-111-吲哚-1-基）乙酸、 3- (4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-iH-ΐΐ弓丨唾 基)-1,2,4-1•惡二σ坐-3-基)-1Η~σ弓丨蜂_1_基)丙酸、 2- (5-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-iH-o引唾^ 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1Η-吲哚-1-基）乙酸、 3- (5-(5-(1-乙基-6,6-二曱基-4,5,6,7-四氫-ΐΗ-α引 基)-1，2,4-德二唾-3-基)-1Η~π弓丨嗓-1-基)丙酸、 2-(1-(2-(三氟曱基)-4-(5-(ι，Μ-三甲基_4,5,6,四氣 ^ 引唉-3-基)-1，3,4-°惡二°坐-2-基）苯乙基）〇辰咬基）乙 酸、 2-(2-(三氟甲基)-4-(5-(1，6,6-三甲基·4,5,6,7-四氫 吲唑-3-基)-1，3,4-噻二唑-2-基)苯乙胺基）乙酸、 1-(2-(三氟甲基)-4-(5-(1，6,6·三甲基_4,5,6,7-四氫·1Ή 0弓卜坐-3-基)_1，3,4_壤二唑-2-基)苯乙基)氮雜環丁烷_3<_甲酸、 1-(2-(三氟甲基)-4-(3-(1,6,6-三甲基_4,5,6,7_四氫-1^1- D弓丨吐-3-基)-1，2,4-β惡二°坐-5-基)苯乙基)α辰咬甲酸、 389 201024287 2- (1-(2-(三氟甲基)_4_(3_(1，6,6_三曱基_4,5,6,7_ 四氳 1H-«引唾-3-基)-1，2,4_嚼二唑_5_基）苯乙基）派啶I基）乙 酸、 3- (3-(三氟曱基)三曱基_4,5,6,7_四氮_1H_ 吲嗤·3·基)-1，2,4·嚼二唑各基)苯基)丙酸、 3-(4-(5-(1-乙基 _6,6_ 二甲基_4,5,6,7_ 四氫 _11{_吲唑_3-基)-1，2,4-德二峻_3_基)_2_(三氟甲基)苯基)丙酸以及 3_(2·(三氟曱基)·4-(5·(1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫_出- 0 吲嗤-3-基)-1，2,4-嗓二唑_3_基)苯基)丙酸， 或其醫藥學上可接受之鹽或Ν氧化物。 22. 如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所述之 化合物’其用於治療易由神經鞘胺醇小磷酸酯受體 (sphingosine-l-phosphate receptor ; S1P1)促效劑改善之病 理學病狀或疾病。 23. 如申請專利範圍第22項所述之化合物，其中所述 病理學病狀或疾病是選自自體免疫疾病、慢性免疫以及發 炎性疾病、移植排斥反應、惡性贅生性疾病（malignant 〇 neoplastic disease)、血管生成相關病症（angi〇genic -related disorder)、疼痛、神經疾病、病毒性疾病以及傳染性疾病。 24. 如申請專利範圍第23項所述之化合物，其中所述 病理學病狀或疾病是選自多發性硬化症（multiple sclerosis)、移植排斥反應、全身性紅斑狼瘡（SySteinic iUpUS erythematosus )、哮喘、牛皮癬、類風濕性關節炎（rheuniatoid arthritis)、牛皮癣性關節炎（pSOriatic arthritis)以及克羅 390 201024287 恩氏病（Crohn’s disease )。 ★ 25. —種醫藥組合物，其包括如申請專利範圍第丄項 至第21項中任一項所述之化合物以及醫藥學上可 稀釋劑或載劑。 又 26. —種如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所 述之化合物的用途，其用於製造供治療如申請專利範圍第 22項至第24項中所述之病理學病狀或疾病的藥劑。 Ο
    27. —種治療罹患如申請專利範圍第22項至第24項 中所述之病理學病狀或疾病之個體的方法，其包括向所述 個體投與治療有效量之如申請專利範圍第1項至第21項中 任一項所述之化合物。 28. —種組合產物，其包括：（丨）如申請專利範圍第工 項至第21項中任一項所述之化合物；以及（丨丨）另一種選 自以下之化合物： a) β干擾素’諸如倍泰龍（Betaseron)、Avonex或利 比（Rebif); b )免疫调郎劑’諸如乙酸格拉替美（giatiramer acetate)； c) DNA合成以及修復之抑制劑，諸如米托蒽醌 (Mitoxantrone); d) 抗α4整合素抗體’諸如那他珠單抗（Nataiizumab) (Tysabri)； e) α4整合素拮抗劑，諸如R_1295、TBC-4746、 CDP-323、ELND-002、非拉司特（Firategrast )以及 391 201024287 TMC-2003 ； f ) 一氫葉酸還原酶抑制劑，諸如曱胺喋呤 (Methotrexate)或 CH-1504 ; g )糖皮質激素（Glucocorticoid )，諸如潑尼松 (prednisone)或甲潑尼龍（methylprednis〇1〇ne); h ) DHODH抑制劑，諸如特立氣胺（termun〇mide ); i) 反丁席—酸醋，諸如方; j) 免疫調卽劑’諸如拉啥莫德（LaqUinim〇d); k) 抗CD20單株抗體’諸如利妥昔單抗（Rituximab)、 ® 奥克珠單抗（Qei"elizumab )、魏科抗（Qfat_mab) 或 TRU-015 ; l) 抗CD52 ’諸如阿來組單抗（alemtuzumab); m) 抗CD25 ’諸如達利珠單抗（dadizumab” η)抗CD88，諸如艾庫珠單抗（eculizumab)或培克 珠單抗（pexilizumab); 〇)約調神經碟酸酶抑制劑，諸如環孢黴素A (cyclosporine A )或他克莫司（tacr〇limus ) ; · p ) IMPDH抑制劑，諸如黴酚酸嗎啉乙酯 (mycophenolate mophetyl); q) 類大麻盼受體促效劑，諸如沙替菲克（Sativex); r) 趨化因子CCR1拮抗劑，諸如MLN_3897或 PS-031291 ； s) 趨化因子CCR2拮抗劑，諸如INCB_8696 ; t) 干擾素 α，諸如 Sumiferon MP ; 392 201024287 u) NF-κΒ ν”ΑΚ抑=抑，’諸以及MLN· 玲如 CP-690550 或 INCB018424 ; w)Syk抑制劑，諸如r_ii2; X) PKC 抑则彳’諸如 NVP-AEB071 ; y)磷酸二酯酶IV抑制劑，諸如GRC-4〇39 ; z) P38抑制劑，諸如ARRy_797 ; aa ) MEK抑制劑，諸如 ARRY-142886 或 ARRY-438162。
    ¥ 393 201024287 四、指定代表圖： (一） 本案之指定代表圖：圖 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵 的化學式：
    式⑴
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