MX2011005836A - Derivados de benzotiazol como agentes anti-cancer. - Google Patents

Derivados de benzotiazol como agentes anti-cancer.

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Masanori Okaniwa
Terufumi Takagi
Masaaki Hirose
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

Se proporciona un derivado heterocíclico condensado que muestra una fuerte actividad inhibitoria de Raf. Un compuesto representado por la fórmula (I) en donde cada símbolo es según lo definido en la presente especificación, o una sal de la misma. (Ver fórmula (I)).

Description

DE RIVADOS DE BE NZOTIAZOL COMO AG ENTES ANTI-CANC ER Campo técnico La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico y uso del mismo, y en detalle, se refiere a un compuesto heterocíclico que posee fuerte actividad inhibidora de Raf y útil para la profilaxis o tratamiento y similares de cáncer, y uso del mismo.
Antecedentes de la i nvención Muchas actividades de células cancerígenas tales como crecimiento, metástasis, invasión y similares son causadas a través de la transducción de señales intracelulares de RTK: receptor tirosina quinasa (EGFR, HER2 etc.), que se activa por la estimulación mediante factores de crecimiento y mutación, y la señal de activación del mismo es transmitida en dirección 3' a través de la proteína RAS. Como el mecanismo de transducción de señales intracelulares a través de Ras, el mecanismo Ras/Raf/MEK/ERK es el más conocido, el que está profundamente involucrado en el control de varias funciones celulares tales como proliferación celular, motilidad celular, transformación, resistencia a la apoptosis (muerte celular) y similares.
Para bloquear el mecanismo, los inhibidores de los receptores del factor de crecimiento, por ejemplo, inhibidores del receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR) gefinitib (nombre comercial: Iressa), y erlotinib (nombre comercial: Tarceva), y anticuerpo inhibitorio del receptor del factor de crecimiento epitelial humano del tipo 2 (HER2) trastuzumab (nombre comercial: Herceptin) están colocados en el mercado en los últimos años. Se ha informado que son efectivos para el tratamiento de algunos tipos de cáncer en prácticas cl ínicas, tales como cáncer de pulmón , cáncer de mama y similares. Además, se ha demostrado que el anticuerpo inhibitorio bevacizumab (nombre comercial: Avastin) contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) inhibe la activación de VEG FR en las células endoteliales neovasculares intratumorales y muestra una actividad antitumoral. Estos medicamentos suprimen el sistema de transducción de señales en la dirección 3' cuando muestran una actividad inhibitoria de crecimiento tumoral en el cáncer a ser las células objetivo y células endoteliales vasculares, a través de la inhibición de la actividad de la enzima del receptor y la inhibición de la activación del receptor.
Por otro lado, se sabe bien que el mecanismo Ras/Raf/MEK/ERK causa mutaciones altamente frecuentes en el cáncer. Se ha informado que el gene Ras experimenta una mutación de tipo activación en el cordón 12, 1 3 o 61 de varias carcinomasas, por ejemplo, aproximadamente el 90% del total de cáncer pancreático, aproximadamente el 35% de cáncer de pulmón de células no pequeñas, aproximadamente el 30% de cáncer de hígado y similares, y existen muchos informes en la correlación entre la mutación de Ras y el desarrollo de tumor maligno.
Con respecto al gene Raf, se ha informado la mutación de la activación en el dominio quinasa de B-Raf en cáncer. Se sabe que la mutación B-Raf, particularmente V600E, aparece en varios carcinomasas, por ejemplo, aproximadamente el 60% del total de melanoma maligno, aproximadamente el 30% de cáncer tiroideo, aproximadamente el 15% de cáncer de colon y similares. Particularmente, la quinasa B-Raf (V600E) posee aproximadamente 13 veces la actividad de fosforilación MEK en comparación con la quinasa B-Raf del tipo salvaje, y la actividad de B-Raf está profundamente involucrada en el crecimiento de cáncer que posee una mutación en B-Raf.
En estos cánceres, las inhibiciones de la actividad del receptor de factor de crecimiento en dirección 5' y Ras no pueden suprimir el sistema de transducción de señales en dirección 3' de la quinasa Raf, que se activa constantemente. En este caso, debido a que no se puede esperar la supresión de la de la señal en dirección 3' (sistema de transducción de señales Raf/MEK/ERK), tampoco se puede esperar una actividad supresora del crecimiento tumoral. Por ejemplo, el melanoma que muestra mutación B-Raf altamente frecuente es altamente metastásico y el índice de superviviencia de 5 años es aproximadamente del 6%, para el que no existe ningún fármaco terapéutico prometedor en la actualidad.
En el mecanismo Ras/Raf/MEK/ERK, quinasa Raf es la molécula mucho más en dirección 3' a ser activada por mutación. Un compuesto que inhibe la actividad de Raf se considera efectivo como fármaco terapéutico para cualquier cáncer causado por mutación del receptor del factor de crecimiento o activación excesiva mediante la estimulación del ligando, o cáncer causado por mutación del tipo activación de Ras.
Raf es una serina/treonina quinasa , y se sabe que incluye tres isoformas de A-Raf, B-Raf y c-Raf. Raf es activada por Ras y fosforila la molécula MEK en dirección 3'. La M EK activada además fosforila ERK para transmitir la señal además en dirección 3' . De las tres isoformas, la quinasa B-Raf muestra una fuerte actividad en el extremo de M EK fosforilante en el estado basal , q ue es a proximadamente 1 5 a 20 veces aq uella de A-Raf, actividad de c-q uinasa Raf. Para experimentar el proceso de activación , por otra parte , c-Raf req uiere la fosforilación de la 338a serina en el circuito de activación para obtener la máxima actividad ( lo mismo para A-Raf). Sin embargo, se sabe que B-Raf se activa fácilmente en comparación con A-Raf y c-Raf, ya q ue la secuencia correspondiente es siempre fosfori lada .
Un com puesto q ue inh ibe la actividad de q uinasa B-Raf y quinasa B-Raf mutante se considera que suprime la proliferación celular particularmente en cáncer con mala prog nosis. Por consigu iente, d icho compuesto se vuelve un fármaco terapéutico efectivo para el cáncer para el que un inhibidor de la actividad enzimática del receptor del factor de crecimiento es inefectivo.
Como inhibidores Raf, se conocen derivados relacionados con sorafenib (docu mentos de patente 1 - 3, documento no patente 1 ), derivado de bencil ideno (documento de patente 4), derivados de imidazol (documentos de patente 5 - 8), derivados de pirid ilfurano (documentos de patente 9 - 1 2), derivados de benzazol (documentos de patente 1 3 - 1 5), derivados de tiazolopiridina (documentos de patente 1 6 y 17) y similares.
Como fármacos terapéuticos para cáncer, por otra parte, se describen los derivados de benzotiazol en los documentos de patente 18 - 20.
Referencias del arte anterior documento de patente 1: WO2000742012 documento de patente 2: WO2000/41698 documento de patente 3: WO2002/62763 documento de patente 4: WO99/10325 documento de patente 5: WO2002/94808 documento de patente 6: WO2002/24680 documento de patente 7: WO2001/66540 documento de patente 8: WO2001/66539 documento de patente 9: WO2003/22838 documento de patente 10: WO2003/22837 documento de patente 11: WO2003/22836 documento de patente 12: WO2003/22833 documento de patente 13: WO2003/082272 documento de patente 14: WO2005/032548 documento de patente 15: WO2007/030377 documento de patente 16: WO2006/071035 documento de patente 17: WO2007/058482 documento de patente 18: WO2002/044156 documento de patente 19: WO2003/082272 documento de patente 20: WO2005/032548 documento no patente documento no patente 1 : Current Pharmaceutica l Design , 2000, 8, 2269-2278 Breve descripción de la invención Problemas a ser solucionados por la invención Se espera que un inhibidor de Raf superior en la expresión de eficacia, farmacocinética , solubilidad , interacción con otros prod uctos farmacéuticos , seg uridad (baja toxicidad ) y estabi lidad m uestre u n efecto terapéuticamente superior. En la actualidad , sin emba rgo, no se ha descubierto alg una sustancia que satisfaga suficientemente los req uerimientos anteriores. Por consiguiente , es objeto de la presente invención proporcionar un compuesto superior en los pu ntos antes mencionados y lo suficientemente satisfactorio como prod ucto farmacéutico.
Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han conducido estudios intensivos en un intento por solucionar los problemas antes mencionados y descubrieron q ue un compuesto representado por la siguiente fórm ula posee una actividad inhibitoria superior de Raf, lo que d io como resultado la finalización de la presente invención .
Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente. compuesto representado por la fórmula en donde R1 es un grupo alquilo d-6 que opcionalmente posee sustituyente(s), un grupo cicloalquilo C3-8 que opcionalmente posee sustituyente(s), o un grupo heterocíclico que opcionalmente posee sustituyente(s); X es -O- o -NR2- en donde R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -6; Y es en donde el anillo A es un anillo de benceno que además está opcionalmente sustituido; Z es un grupo representado por ( 1 ) -NR3CO-, (2) -NR3CO-W1-, (3) -NR3CO-W1-0-, (4) -NR3CO-W1-0-W2-, (5) -NR3CO-W1-S-, (6) -NF^CO-W^NR4-, (7) -NR3COO-, (8) -NR3CO-CO-, (9) -NR3CONR4-, (10) -NR3CONR4-W1-, (11) -NR3CONR4-W1-0-, o (12) -CONR3- en donde R3 y R4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C -6, W1 y W2 son cada uno independientemente un grupo alquileno C1-6 que opcionalmente posee sustituyente(s), un grupo alquenileno C2-6 que opcionalmente posee sustituyente(s), un grupo alquinileno C2-e que opcionalmente posee sustituyente(s), o un grupo cicloalquileno C3-6 que opcionalmente posee sustituyente(s); R5 es un grupo anular de 5 o 6 miembros que opcionalmente posee sustituyente(s); y R6 es (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo nitro, (4) un grupo hidroxi, (5) un grupo carboxi, (6) un grupo alcoxi Ci.6-carbonilo, (7) un grupo amino, (8) un grupo monoalqu'ilamino C -6> (9) un grupo dialquilamino C1-6, o (10) un grupo alquilo Ci-6 que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo ciano, (iii) un grupo nitro, (iv) un grupo hidroxi, (v) un grupo carboxi, (vi) un grupo alcoxi Ci-6-carbonilo, (vii) un grupo amino, (viii) un grupo monoalquilamino C1-6, y (ix) un grupo dialquilamino Ci-6, o una sal de los mismos (a veces para abreviarse como "compuesto (I)" en la presente especificación). [2] El compuesto conforme al punto [1] antes mencionado en donde R1 es (1) un grupo alquilo Ci-6 que opcionalmente posee sustituyente(s), (2) un grupo cicloalquilo C3-8 que opcionalmente posee sustituyente(s), o (3) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros que opcionalmente posee sustituyente(s), X es -O-, -NH- o -N(CH3)-, Y es en donde el anillo A es un anillo de benceno que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de ( 1 ) alquilo C^, y (2) un átomo de halógeno, Z es ( 1 ) -NR3CO-, (2) -NR3CO-W1-, (3) -NR3CONR4-, o (4) -CONR3- en donde cada símbolo es según lo definido en el punto [1 ] antes mencionado, R5 es ( 1 ) un fenilo que opcionalmente posee sustituyente(s), o (2) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que opcionalmente posee sustituyente(s), y R6 es ( 1 ) un átomo de halógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo nitro, (4) un grupo carboxi, (5) un grupo alcoxi d-6-carbonilo, (6) un grupo amino, (7) un grupo dialquilamino 01 -6, o (8) un grupo alquilo C1 -6 que opcionalmente posee 1 a 3 grupos hidroxi. [3] El compuesto conforme a cualquiera del punto [1 ] y [2] antes mencionados en donde R1 es ( 1 ) un grupo alquilo C1 -6 que opcionalmente posee un grupo eterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros que opcionalmente posee 1 a 3 grupos alquilo C1 -6, o (2) un grupo cicloalquilo C3-8. [4] El compuesto conforme a cualquiera de los puntos [1 ] a [3] antes mencionados en donde X es -O-, [5] El compuesto conforme a cualquiera de los puntos [1 ] a [4] antes mencionados en donde Y es en donde el anillo A es un anillo de benceno que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de ( 1 ) alquilo C1 -6, y (2) un átomo de halógeno. [6] El compuesto conforme a cualquiera de los puntos [1 ] a [5] antes mencionados en donde Z es ( 1 ) -NHCO-, (2) -NHCO-W1b- en donde W1b es un grupo alquileno C^, (3) -NHCONH-, o (4) -CONH-. [7] El compuesto conforme a cualquiera de los puntos [1] a [6] antes mencionados en donde R5 es (1) fenilo que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un alquilo d-6 que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno, y (ii) ciano, (c) un alcoxi C1-6 que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno, y (ii) ciano, (d) cicloalquílo C3-8 que opcionalmente posee 1 a 3 ciano, y (e) alquinilo C2-6, o (2) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) alquilo Ci-6 que opcionalmente posee 1 a 3 átomos de halógeno, (c) Cicloalquilo C3-8, y (d) fenilo. [8] El compuesto conforme a cualquiera de los puntos [1 ] a [7] antes mencionados en donde R6 es un grupo ciano. [9] 2-cloro-N-[3-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 , 3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]-3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzamida , o una sal de la misma. [10] 2-cloro-N-[3-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]-3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzamida. [1 1] N-{7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida, o una sal de la misma. [12] N-{7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-i l}ciclopropa noca rboxa mida. [1 3] N-{7-ciano-6-[3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida, o una sal de la misma . [14] N-{7-ciano-6-[3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropa noca rboxa mida. [1 5] N-{7-ciano-6-[3-({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]carbamoil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanoca rboxa mida, o una sal de la misma. [16] N-{7-ciano-6-[3-({[6-(trifluorometil)piridin-3- ¡l]carbamo¡l}amino)fenox¡]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxam ida. [17]N-{7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenox¡]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida, o una sal de la misma. [18] N-{7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluorometil)fen¡l]acetil}amino)fenox¡]-1 ,3-benzotiazol-2-iljciclopropanocarboxamida. [1 9] Un profármaco del compuesto del punto [1 ] antes mencionado. [20] Un medicamento que comprende el compuesto conforme a cualquiera de los puntos [1 ] a [8] antes mencionados o un profármaco del mismo. [21 ] El medicamento del punto [20] antes mencionado, q ue es un inhibidor de Raf. [22] El medicamento del punto [20] antes mencionado, que es un fármaco profiláctico o terapéutico para cáncer. [23] Un método para inhibir Raf, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto conforme a cualquiera de los puntos [1 ] a [8] antes mencionados o un profármaco del mismo a un mam ífero. [24] Un método para la profilaxis o tratamiento de cáncer, que comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto conforme a cualquiera de los puntos [1 ] a [8] antes mencionados o un profármaco del mismo a un mam ífero. [25] El uso del compuesto conforme a cualquiera de los puntos [1 ] a [8] antes mencionados o un profármaco del mismo para la producción de un inhibidor de Raf. [26] El uso del compuesto conforme a cualquiera de los puntos [1] a [8] antes mencionados o un profármaco del mismo para la producción de un fármaco profiláctico o terapéutico para cáncer.
Efecto de la invención El compuesto de la presente invención posee una fuerte actividad inhibidora de Raf (particularmente, actividad inhibitoria de B-Raf) y puede proporcionar un agente clínicamente útil para la profilaxis o tratamiento de cáncer, un inhibidor del crecimiento del cáncer y un agente supresor de metástasis de cáncer.
Descripción detallada de la invención En la presente especificación, el "átomo de halógeno" es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
En la presente especificación, el "(grupo) alquilo Ci-6" incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo y similares.
En la presente especificación, el "(grupo) alquenilo C2-6" incluye, por ejemplo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1- hexenilo, 3-hexenilo, 5-hexenilo y similares.
En la presente especificación, el "(grupo) alq uinilo C2 -6" incluye, por ejemplo, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 , 1 -dimetilprop-2-in-1 -il, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y similares.
En la presente especificación , el "(grupo) alcoxi C1 -6" incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi y similares.
En la presente especificación, el "(grupo) alcoxi Ci -6-carbonilo" incluye, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo y similares.
En la presente especificación, el "(grupo) monoalquilamino Ci .6" incluye, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, ter-butilamino y similares.
En la presente especificación, el "(grupo) dialquilamino d .6" incluye, por ejemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, di-ter-butilamino y similares.
En la presente especificación, el "(grupo) cicloalquilo C3-8" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
En la presente especificación, el "(grupo) cicloalquenilo C3-8" incluye, por ejemplo, ciclopropenilo (e.g. , 2-ciclopropen- 1 -il), ciclobutenilo (e.g . , 2-c¡clobuten-1 -il), ciclopentenilo (e.g . , 2-ciclopenten- 3-ciclopenten-1 -il), ciclohexenilo (e.g. , 2-ciclohexen-1 -il, 3-ciclohexen-1 -il) y similares.
En la presente especificación, el "(grupo)arilo C6-i o" incluye, por ejemplo, fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo y similares.
En la presente especificación, el "grupo heterocíclico" incluye un grupo heterocíclico aromático y un grupo heterocíclico no aromático.
En la presente especificación, el "grupo heterocíclico aromático" incluye un grupo heterocíclico aromático monocíclico y un grupo heterocíclico aromático condensado.
Los ejemplos del "grupo heterocíclico aromático monocíclico" incluyen un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 7 miembros (preferiblemente, de 5 a 6 miembros) que contiene, como un átomo constituyente del anillo además del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre (opcionalmente oxidado) y átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado), tal como furilo (e.g. , 2-furilo, 3-furilo), tienilo (e.g. , 2-tienilo, 3-tienilo), piridilo (e.g . , 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirimidinilo (e.g . , 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo), piridazinilo (e.g. , 3-piridazinilo, 4-piridazinilo), pirazinilo (e.g. , 2-pirazinilo), pirrolilo (e.g. , 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), imidazolilo (e.g . , 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), pirazolilo (e.g . , 1 -pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo), tiazolilo (e.g ., 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), isotiazolilo (e.g. , 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo), oxazolilo (e.g . , 2- oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo), isoxazolilo (e.g., 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo), oxadiazolilo (e.g., 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo), tiadiazolilo (e.g., 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo), triazol'ilo (e.g., 1 ,2,4-triazol-1-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1 ,2,3-triazol-1 -ilo, 1 ,2,3-triazol-2-ilo, 1 ,2,3-tr¡azol-4-ilo), tetrazolilo (e.g., tetrazol-1-ilo, tetrazol-5-ilo), triazinilo (e.g., 1 ,2,4-triazin-1 -ilo, 1 ,2,4-triazin-3-ilo) y similares.
Los ejemplos del "grupo heterocíclico aromático condensado" incluyen grupo heterocíclico aromático condensado de 8 a 12 miembros, específicamente, un grupo en donde el antes mencionado grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 7 miembros y arilo C6-io están condensados; y un grupo en donde los antes mencionados grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 a 7 miembros están condensados, tales como quinolilo (e.g., 2-quinol¡lo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 6-quinolilo), isoquinolilo (e.g., 3-isoquinolilo), quinazolilo (e.g., 2-quinazolilo, 4-quinazolilo), quinoxalilo (e.g., 2-quinoxalilo, 6-quinoxalilo), benzofuranilo (e.g., 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo), benzotienilo (e.g., 2-benzotienilo, 3-benzotienilo), benzoxazolilo (e.g., 2-benzoxazolilo), benzisoxazolilo (e.g., 7-benzisoxazolilo), benzotiazolilo (e.g., 2-benzotiazolilo), bencimidazolilo (e.g., bencimidazol-1 -ilo, bencimidazol-2-ilo, bencimidazol-5-ilo), benzotriazolilo (e.g., 1H-1,2,3-benzotriazol-5-???), indolilo (e.g., indol-1-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo), indazolilo (e.g., 1 H-indazol-3-ilo), pirrolopirazinilo (e.g., 1H- pirrolo[2,3-b]pirazin-2-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo), imidazopiridinilo (e.g., 1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilo, 1 H-imidazo[4,5- c]piridin-2-ilo, 2H-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-ilo), tienopiridinilo (e.g., tieno[2,3-b]piridin-3-ilo), imidazopirazinilo (e.g . , 1 H-imidazo[4, 5-b]pirazin-2-ilo), pirazolopiridinilo (e.g. , 1 H-pirazolo[4,3-c]p¡rid'in-3-ilo), pirazolotienilo (e.g. , 2H-pirazolo[3,4-b]tiofen-2-ilo), pirazolotriazinilo (e.g. , pirazolo[5, 1 -c][1 ,2,4]triazin-3-ilo) y similares.
En la presente especificación, el "grupo heterocíclico no aromático" incluye un grupo heterocíclico no aromático monocíclico y un grupo heterocíclico no aromático condensado.
Los ejemplos del "grupo heterocíclico no aromático monocíclico" incluyen un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente, 5 a 6 miembros) que contiene, como átomo constituyente del anillo además del átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre (opcionalmente oxidado) y átomo de nitrógeno, tal como azetidinilo (e.g . , 1 -azetidinilo, 2-azetidinilo), pirrolid tnilo (e.g. , 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo), piperidinilo (e.g . , piperidino, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo), morfolinilo (e.g. , morfolino), tiomorfolinilo (e.g . , tiomorfolino), piperazinilo (e.g. , 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo, 3-piperazinilo), oxazolidinilo (e.g . , oxazolidin-2-ilo), tiazolidinilo (e.g . , tiazolidin-2-ilo), dihidrotiopiranilo (e.g . , dihidrothiopiran-3-ilo, dihidrotiopiran-4-ilo), imidazolidinilo (e.g . , imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-3-ilo), oxazolinilo (e.g . , oxazolin-2-ilo), tiazolinilo (e.g . , tiazolin-2-ilo), imidazolinilo (e.g. , imidazolin-2-ilo, imidazolin-3-ilo), dioxolilo (e.g. , 1 ,3-dioxol-4-ilo), dioxolanilo (e.g. , 1 ,3-dioxolan-4-ilo), dihidrooxadiazolilo (e.g . , 4,5-dihidro-1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo), piranilo (e.g. , 2-piranilo, 4-piranilo), tetrahidropiranilo (e.g., 2-tetrahidropiranilo, 3- tetrahidropiranilo, 4-tetrahidropiranilo), tiopiranilo (e.g. , 4-tiopiranilo), tetrahidrotiopiranilo (e.g. , 2-tetrahidrotiopiranilo, 3-tetrahidrotiopiranilo, 4-tetrahidrotiopiranilo), 1 -oxidotetrahidrotiopiranilo (e.g. , 1 -oxidotetrahidrotiopiran-4-ilo), 1 , 1 -dioxidotetrahidrotiopiranilo (e.g. , 1 , 1 -dioxidotetrahidrotiopiran-4-ilo), tetrahidrofurilo (e.g. , tetrahidrofuran-3-¡lo, tetrahidrofuran-2-ilo), pirazolidinilo (e.g . , pirazolidin-1 -ilo, pirazolidin-3-ilo), pirazolinilo (e.g ., pirazolin-1 -ilo), tetrahidropirimidinilo (e.g . , tetrahidropirimidin-1 -ilo), dihidrotriazolilo (e.g . , 2,3-dihidro-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -¡lo), tetrahidrotriazolilo (e.g. , 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -ilo), azepanilo (e.g. , 1 -azepanilo, 2-azepanilo, 3-azepanilo, 4-azepanilo), dihidropiridilo (e.g. , dihidropiridin-1 -ilo, dihidropiridin-2-ilo, dihidropiridin-3-ilo, dihidropiridin-4-ilo), tetrahidropiridilo (e.g . , tetrahidropiridin-1 -ilo, tetrahidrop'iridin-2-???, tetrahidropiridin-3-ilo, tetrahidropiridin-4-ilo) y similares.
Los ejemplos de "grupo heterocíclico no aromático condensado" incluyen un grupo heterocíclico no aromático condensado de 8 a 12 miembros, específicamente, un grupo en donde el antes mencionado grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros y arilo C6.1 C están condensados; un grupo en donde los antes mencionados grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos de 3 a 8 miembros están condensados; un grupo en donde el antes mencionado grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros y el antes mencionado grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 7 miembros están condensados; un grupo obtenido mediante saturación parcial de estos grupos, tal como dihidroindolilo (e.g . , 2,3-dihidro-1 H- indol-1-ilo), dihidroisoindolilo (e.g., 1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo), dihidrobenzofuranilo (e.g., 2,3-dih¡dro-1-benzofuran-5-ilo), tetrahidrobenzofuranilo (e.g., 4,5,6,7-tetrah¡dro-1 -benzofuran-3-ilo), dihidrobenzodioxinilo (e.g., 2,3-dihidro-1 ,4-benzodiox¡nilo), dihidrobenzodioxepinilo (e.g., 3, 4-dih¡dro-2H-1 ,5-benzodioxepinilo), cromenilo (e.g., 4H-cromen-2-ilo, 2H-cromen-3-ilo), dihidrocromenilo (e.g., 3,4-dihidro-2H-cromen-2-ilo), dihidroquinolinilo (e.g., 1,2-dihidroquinolin-4-ilo), tetrahidroquinolinilo (e.g., 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-ilo), dihidroisoquinolinilo (e.g., 1,2-dihidroisoquinolin-4-ilo), tetrahidroisoquinolinilo (e.g., 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ilo), dihidroftalazinilo (e.g., 1 ,4-dihidroftalazin-4-ilo) y similares.
En la presente especificación, el "grupo alquileno Ci.6" incluye, por ejemplo, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-, -CH(C3H7)-, -CH(CH(CH3)2)-, -(CH(CH3))2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-CH -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-CH2- y similares.
En la presente especificación, el "grupo alquenileno C2-6" incluye, por ejemplo, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH=CH-C(CH3)2-, -CH2-CH = CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH = CH-CH2-CH2-, -CH = CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH=CH- y similares.
En la presente especificación, el "grupo alquinileno C2-6" incluye, por ejemplo, -C=C-, -CH2-C=C-, -C=C-CH2-, -C(CH3)2-C=C-, - C=C-C( CH3)2 -CH2-C=C-CH2 -CH C=C-, -C=C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C=C- y similares.
En la presente especificación, el "grupo cicloalquileno C3-6" incluye, por ejemplo, ciclopropileno, ciclobutileno (e.g . , 1 ,2-ciclobutileno, 1 ,3-ciclobutileno), ciclopentileno (e.g . , 1 ,2-ciclopentileno, 1 ,3-ciclopentileno), ciclohexileno (e.g . , 1 ,2-ciclohexileno, 1 , 3-ciclohexileno, 1 ,4-ciclohexileno) y similares.
Cada sustituyente de la fórmula (I ) se explica a continuación.
En la fórmula ( I ), R1 es un grupo alquilo d.e que opcionalmente posee sustituyente(s), un grupo cicloalquilo C3.8 que opcionalmente posee sustituyente(s), o un grupo heterocíclico que opcionalmente posee sustituyente(s).
El "grupo alquilo C -6" del "grupo alquilo d-6 que opcionalmente posee sustituyente(s)" para R1 opcionalmente posee 1 a 5 (preferiblemente 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos del sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados de el siguiente grupo A de sustituyentes. Cuando están presentes sustituyentes plurales, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
Grupo A de sustituyentes: ( 1 ) un átomo de halógeno; (2) ciano; (3) nitro; (4) hidroxi; (5) cicloalquilo C3.8 que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, y (b) ciano; (6) arilo C6-i o que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, y (b) ciano; (7) Alcoxi Ci -6 que opcionalmente posee 1 a 4 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) ciano, (c) cicloalquilo C3-8 que opcionalmente posee 1 a 3 átomos de halógeno, (d) cicloalquenilo C3-8 que opcionalmente posee 1 a 3 átomos de halógeno, y (e) arilo C6-i o que opcionalmente posee 1 a 3 átomos de halógeno; (8) alqueniloxi C2 -6 que opcionalmente posee 1 a 3 átomos de halógeno (e.g. , eteniloxi, propeniloxi, buteniloxi, penteniloxi, hexeniloxi); (9) alquiniloxi C2 -6 que opcionalmente posee 1 a 3 átomos de halógeno (e.g. , etiniloxi, propiniloxi, butiniloxi, pentiniloxi, hexiniloxi); ( 10) cicloalquiloxi C3.8 que opcionalmente posee 1 a 3 átomos de halógeno (e.g. , ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi); ( 1 1 ) cicloalqueniloxi C3-8 que opcionalmente posee 1 a 3 átomos de halógeno (e.g., ciclopropeniloxi, ciclobuteniloxi, ciclopenteniloxi, ciclohexeniloxi); (12) ariloxi C6-io que opcionalmente posee 1 a 3 átomos de halógeno (e.g., feniloxi, 1-naftiloxl, 2-naftilox¡); (13) alquilaminosulfonilo Ci-6 (e.g., metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, propilaminosulfonilo); (14) dialquilaminosulfonilo C1-6 (e.g., dimetilaminosulfonilo, d ¡etilaminosulfonilo, d ¡propilaminosulfonilo); (15) carbamoilo; (16) alquilamino C1-6-carbonilo (e.g., metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo); (17) dialquilamino Ci-6-carbonilo (e.g., dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo); (18) formilo; (19) alquil Ci-6-carbonilo (e.g., acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo); (20) alquenil C2.e-carbonil (e.g., etenilcarbonilo, propenilcarbonilo, butenilcarbonilo, pentenilcarbonilo, hexenilcarbonilo); (21) alquinil C2-6-carbonilo (e.g., etinilcarbonilo, propinilcarbonilo, butinilcarbonilo, pentinilcarbonilo, hexinilcarbonilo); (22) cicloalquil C3.8-carbonilo (e.g., ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo); (23) cicloalquenil C3-8-carbonilo (e.g., ciclopropenilcarbonilo, ciclobutenilcarbonilo, ciclope ntenilcarbonilo, ciclohexenilcarbonilo); (24) aril C6-io-carbonilo (e.g., benzoilo, 1 -naftilcarbonilo, 2- naftilcarbonilo); (25) cicloalquil C3-8-alquil C^-cai-bonilo (e.g . , ciclopropil metí lea rbon i lo, ciclopropiletilcarbonilo, ciclobutilmetilcarbonilo, ciclo pe ntil metí lea rbon ilo, ciclohexilmetilcarbonilo, ciclohexiletilcarbonilo); (26) cicloalquenil C3-8-alquil C1 -6-carbonilo (e.g ., ciclopentenilmetilcarbonilo, ciclohexenilmetilcarbonilo, ciclohexen i letil carbón ilo, ciclohexen i I propilca rbon ilo); (27) aril C6-i o-alquil C1 -6-carbonilo (e.g . , bencilcarbonilo, feniletilcarbonilo); (28) heterociclilcarbonilo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (e.g . , furilcarbonilo, tienilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, isooxazolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, isotiazolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, pirazolilcarbonilo); (29) heterociclilcarbonilo aromático condensado de 8 a 1 2 miembros (e.g., benzofurilcarbonilo, isobenzofurilcarbonilo, benzotienilcarbonilo, isobenzotienilcarbonilo, i ndol i lea rbon i lo, isoindolilcarbonilo, indazolilcarbonilo, bencimidazolilcarbonilo, benzoxazolilcarbonilo); ( 30) heterociclilcarbonilo no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (e.g. , oxiranilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, oxetanilcarbonilo, tietanilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, tetrahidrofurilcarbonilo, th ¡ora ni lea rbon ilo, piperidinilcarbonilo); (31 ) alquilsulfonilo C1 -6 (e.g . , metilsulfonilo, etilsulfonilo); (32) alquenilsulfonilo C2 -6 (e.g . , etenilsulfonilo, propenilsulfonilo); (33) alquinilsulfonilo C2-6 (e.g., etinilsulfonilo, propinilsulfonilo); (34) cicloalquilsulfonilo C3.8 (e.g., ciclopropilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo); (35) cicloalquenilsulfonilo C3-8 (e.g., ciclopropenilsulfonilo, ciclobutenilsulfonilo); (36) arilsulfonilo Ce.10 (e.g., fenilsulfonilo); (37) cicloalquil C3-8-alquilsulfonilo Ci.6 (e.g., ciclopropilmetilsulfonilo); (38) cicloalquenil C3-8-alquilsulfonilo C1.6 (e.g., ciclopentenilmetilsulfonilo); (39) aril C6-io-alquilsulfonilo C1-6 (e.g., bencilsulfonilo); (40) heterociclilsulfonilo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (e.g., furilsulfonilo, tienilsulfonilo, piridilsulfonilo); (41) heterociclilsulfonilo aromático condensado de 8 a 12 miembros (e.g., benzofurilsulfonilo, isobenzofurilsulfonilo); (42) heterociclilsulfonilo no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (e.g., oxiranilsulfonilo, azetidinilsulfonilo); (43) amino; (44) monoalquilamino (45) dialquilamino C1.6; (46) mono(alquil Ci-6-carbonil)amino que opcionalmente posee 1 a 3 átomos de halógeno (e.g., acetilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, ter-butilcarbon ¡lamino); (47) mono(cicloalquil C3-8-carbonil)amino (e.g., ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino); (48) mono(aril C6-io-carbonil)amino que opcionalmente posee 1 a 3 átomos de halógeno (e.g. , benzoilamino); (49) mono(heterociclilcarbonilo aromático monocíciico de 5 o 6 miembros)amino (e.g. , furilcarbonilamino, tienilcarbonilamino, pirrolilcarbonilamino, oxazolilcarbonilamino, isooxazolilcarbonilamino, tiazo MI carbón i lamino, isotiazolilcarbonilamino, imidazolilcarbonilamino, pi rid i lea rboni lamino, pirazolilcarbonilamino); (50) mono(heterociclilcarbonilo aromático condensado de 8 a 12 miembros)amino (e.g ., benzofurilcarbonilamino, isobenzofuri lea rboni lamí no, benzotienilcarbonilamino, isobenzotienilcarbonilamino); (51 ) mono(carbonilo heterocíclico no aromático monocíciico de 3 a 8 miembros)amino (e.g . , oxiranilcarbonilamino, azetidinilcarbonilamino, oxeta ni lea rboni la mi no); (52) tiol; (53) alquilsulfanilo d-6 (e.g . , metilsulfanilo, etilsulfanilo); (54) alquenilsulfanilo C2 -6 (e.g . , etenilsulfanilo, propenilsulfanilo); (55) alquinilsulfanilo C2 -6 (e.g. , etinilsulfanilo, propinilsulfanilo); (56) cicloalquilsulfanilo C3.8 (e.g. , ciclopropilsulfanilo, ciclobutilsulfanilo); (57) cicloalquenilsulfanilo C3.8 (e.g . , ciclopropenilsulfanilo, ciclobutenilsulfanilo); (58) arilsulfanilo C6-io (e.g. , fenilsulfanilo); (59) cicloalquil C3.8-alquilsulfanílo Ci.6 (e.g . , ciclopropilmetilsulfanilo); (60) cicloalquenilo C3.8-alquilsulfanilo C1-6 (e.g., ciclopentenilmetilsulfanilo); (61) grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (e.g., furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirazolilo); (62) grupo heterocíclico aromático condensado de 8 a 12 miembros (e.g., benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo); (63) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (e.g., oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tioranilo, piperidinilo, piperazinilo) que opcionalmente posee 1 a 3 alquilo C^; (64) heterocicliloxi aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (e.g., furiloxi, tieniloxi, pirroliloxi, oxazoliloxi, isooxazoliloxi, tiazoliloxi, isotiazoliloxi, imidazoliloxi, piridiloxi, pirazoliloxi); (65) heterocicliloxi aromático condensado de 8 a 12 miembros (e.g., benzofuriloxi, isobenzofuriloxi, benzotieniloxi, isobenzotieniloxi, indoliloxi, isoindoliloxi, indazoliloxi, bencimidazoliloxi, benzoxazoliloxi); (66) heterocicliloxi no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (e.g., oxiraniloxi, azetidiniloxi, oxetaniloxi, tietaniloxi, pirrolidiniloxi, tetrahidrofuriloxi, tioraniloxi, piperidiniloxi); (67) alquilsulfinilo Ci-6 (e.g., metilsulfinilo, etilsulfinilo); (68) alquenilsulfinilo C2-6 (e.g., etenilsulfinilo, propenilsulfinilo); (69) alquinilsulfinilo C2 -6 (e.g. , etinilsulfinilo, propinilsulfinilo); (70) cicloalquilosulf inilo C3-8 (e.g . , ciclopropilsulfinilo, ciclobutilsulfinilo); (71 ) cicloalquenilsulfinilo C3-8 (e.g. , ciclopropenilsulfinilo, ciclobutenilsulfinilo); (72) arilsulfinilo C6-i o (e.g. , fenilsulfinilo); (73) cicloalquil C3.8-alqu¡lsulfin¡lo Ci _6 (e.g . , ciclopropilmetilsulfinilo); (74) cicloalquenil C3.8-alquilsulf¡nilo Ci -6 (e.g . , ciclopentenilmetilsulfinilo); (75) alquilamino C -6-tiocarbonilo (e.g. , metilaminothiocarbonilo, etilaminothiocarbonilo, propilaminothiocarbonilo); (76) dialquilaminotiocarbonilo C1 -6 (e.g. , dimetilaminotiocarbonilo, dietilaminotiocarbonilo, dipropilaminotiocarbonilo); (77) carboxi; (78) alcoxi C1 -6-carbonilo; (79) alqueniloxi C2 -6-carbonilo (e.g. , eteniloxicarbonilo, propeniloxicarbonilo, buteniloxicarbonilo, penteniloxicarbonilo, hexeniloxicarbonilo); (80) alquiniloxi C 2-6-carbonilo (e.g ., etiniloxicarbonilo, propiniloxicarbonilo, butiniloxicarbonilo, pentiniloxicarbonilo, hexiniloxicarbonilo); (81 ) cicloalquiloxi C3.8-carbonilo (e.g . , ciclopropiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo); (82) cicloalqueniloxi C3-8-carbonilo (e.g ., ciclopropeniloxicarbonilo, ciclobuteniloxicarbonilo, ciclopenteniloxicarbonilo, ciclohexeniloxicarbonilo); (83) ariloxi C6- 0-carbonilo (e.g., feniloxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo); (84) cicloalquil C3.8-alcoxicarbon¡lo C1-6 (e.g., ciclopropilmetiloxicarbonilo, ciclo propiletiloxicarbon ¡lo, ciclobutilmetiloxicarbonilo, ciclopentilmetiloxicarbonilo, ciclohexilmetiloxicarbonilo, ciclohexiletiloxicarbonilo); (85) cicloalquenil C3.8-alcoxi C1-6-carbonilo (e.g., ciclopentenilmetiloxicarbonilo, ciclohexenilmetiloxicarbonilo, ciclohexeniletiloxicarbonilo, ciclohexenilpropiloxicarbonilo); y (86) aril C6-10-alcoxi Ci-6-carbonilo (e.g., fenilmetiloxicarbonilo, feniletiloxicarbonilo).
El "grupo cicloalquilo C3.8" del "grupo cicloalquilo C3.6 que opcionalmente posee sustituyente(s)" para R1 opcionalmente posee 1 a 5 (preferiblemente 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de dicho sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados de (1) alquilo d-6 que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y ciano; (2) oxo; y (3) el antes mencionado grupo A de sustituyentes. Cuando están presentes sustituyentes plurales, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos del "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico que opcionalmente posee sustituyente(s)" para R1 incluyen un grupo heterocíclico aromático (e.g., grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 7 miembros (preferiblemente de 5 a 6 miembros), grupo heterocíclico aromático condensado de 8 a 12 miembros), y un grupo heterocíclico no aromático (e.g., un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente de 5 a 6 miembros), un grupo heterocíclico no aromático condensado de 8 a 12 miembros).
El "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico que opcionalmente posee sustituyente(s)" para R1 opcionalmente posee 1 a 5 (preferiblemente 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles.
Cuando el "grupo heterocíclico" es un grupo heterocíclico aromático, los ejemplos de dicho sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados de (1) alquilo C1-6 que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y ciano; y (2) el antes mencionado grupo A de sustituyentes. Cuando están presentes sustituyentes plurales, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
Cuando el "grupo heterocíclico" es un grupo heterocíclico no aromático, los ejemplos de dicho sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados de (1) alquilo ?1-6 que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y ciano; (2) oxo; y (3) el antes mencionado grupo A de sustituyentes. Cuando están presentes sustituyentes plurales, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
R1 es preferiblemente ( 1 ) un grupo alquilo d-6 (particularmente, metilo) que opcionalmente posee sustituyente(s), (2) un grupo cicloalquilo C3-8 (particularmente, ciclopropilo) que opcionalmente posee sustituyente(s), o (3) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (particularmente, piperazinilo) que opcionalmente posee sustituyente(s), más preferiblemente, ( 1 ) un grupo alquilo d-6 (particularmente, metilo) que opcionalmente posee sustituyente(s), o (2) un grupo cicloalquilo C3.8 (particularmente, ciclopropilo) q ue opcionalmente posee sustituyente(s), aún más preferiblemente, ( 1 ) un grupo alquilo C1 -6 (particularmente, metilo) que opcionalmente posee un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente de 5 a 6 miembros) (particularmente, piperazinilo) que opcionalmente posee 1 a 3 grupos alquilo C1 -6 (particularmente, metilo); o (2) un grupo cicloalquilo C3.8 (particularmente, ciclopropilo).
En la fórmula ( I), X es -O- o -NR2- en donde R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6.
Cuando X es -NR2-, R2 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o metilo.
X es preferiblemente preferiblemente, -O-.
En la fórmula ( I ), Y es en donde el anillo A es un anillo de benceno que además está opcionalmente sustituido.
El anillo de benceno del "anillo de benceno que además está opcionalmente sustituido" para el anillo A opcionalmente además posee, además del grupo -X- y grupo -Z-, 1 a 4 (preferiblemente 1 a 3, más preferiblemente 1 ) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de dicho sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados de ( 1 ) alquilo C -6 que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y ciano; y (2) el antes mencionado grupo A de sustituyentes. Cuando están presentes sustituyentes plurales, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
El anillo A es preferiblemente un anillo de benceno que opcionalmente posee 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados de ( 1 ) alquilo C 1 .6 (particularmente, metilo), y (2) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de flúor, átomo de cloro), más preferiblemente, un anillo de benceno que opcionalmente posee 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) átomos de halógeno (particularmente, átomo de flúor, átomo de cloro).
Y es preferiblemente en donde el anillo A es un anillo de benceno que opcionalmente posee 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados de (1) alquilo C1-6 (particularmente, metilo), y (2) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de flúor, átomo de cloro) preferiblemente, un anillo de benceno que opcionalmente posee 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) átomos de halógeno (particularmente, átomo de flúor, átomo de cloro), más preferiblemente, en donde el anillo A es un anillo de benceno que opcionalmente posee 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados de (1) alquilo C-i-6 (particularmente, metilo), y (2) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de flúor, átomo de cloro), preferiblemente, un anillo de benceno que opcionalmente posee 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) átomos de halógeno (particularmente, átomo de flúor, átomo de cloro), más preferiblemente, en donde RA y RB son cada uno independientemente un átomo de halógeno (particularmente, átomo de flúor, átomo de cloro).
En la fórmula (I), Z es un grupo representado por ( 1 ) -NR3CO-, (2) -NR3CO-W1-, (3) -NR3CO-W1-0-, (4) -NR3CO-W1-0-W2-, (5) -NR3CO-W1-S-, (6) -NR3CO-W1-NR4-, (7) -NR3COO-, (8) -NR3CO-CO-, (9) -NR3CONR4-, ( 10) -NR3CONR -W1-, ( 1 1 ) -NR3CONR4-W1-0-, o ( 12) -CONR3- en donde R3 y R4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -6, W1 y W2 son cada uno independientemente un grupo alquileno C^e que opcionalmente posee sustituyente(s), un grupo alquenileno C2-6 que opcionalmente posee sustituyente(s), un grupo alquinileno C2-6 que opcionalmente posee sustituyente(s), o un grupo cicloalquileno C3-6 que opcionalmente posee sustituyente(s).
El "grupo alquileno C -6" del "grupo alquileno C1 -6 que opcionalmente posee sustituyente(s)" para W1 o W2 opcionalmente posee 1 a 5 (preferiblemente 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de dicho sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados de el antes mencionado grupo A de sustituyentes. Cuando están presentes sustituyentes plurales, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
El "grupo alquileno C2.6" del "grupo alquileno C2 -6 que opcionalmente posee sustituyente(s)" para W1 o W2 opcionalmente posee 1 a 5 (preferiblemente 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de dicho sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados de el antes mencionado grupo A de sustituyentes. Cuando están presentes sustituyentes plurales, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
El "grupo alquinileno C2-6" del "grupo alquinileno C2 -6 que opcionalmente posee sustituyente(s)" para W1 o W2 opcionalmente posee 1 a 5 (preferiblemente 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de dicho sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados del antes mencionado grupo A de sustituyentes. Cuando están presentes sustituyentes plurales, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
El "grupo cicloalquileno C3-6" del "grupo cicloalquileno C3-6 que opcionalmente posee sustituyente(s)" para W1 o W2 opcionalmente posee 1 a 5 (preferiblemente 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de dicho sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados de (1) alquilo C1-6 que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y ciano; (2) oxo; y (3) el antes mencionado grupo A de sustituyentes. Cuando están presentes sustituyentes plurales, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
En una modalidad preferible, Z es (1) -NR3CO-¡ (2) -NR3CO-W1-; (3) -NR3CONR4-; o (4) -CONR3- en donde cada símbolo es según lo definido más arriba.
En una modalidad más preferible, Z es (1) -NHCO-; (2) -NHCO-W1b- en donde W1b es un grupo alquileno C1-6 (particularmente, -CH2-, - CH(CH3)2-); (3) -NHCONH-; o (4) -CONH-.
En una modalidad más preferible, Z es (1) -NHCO-; (2) -NHCO-CH2-; (3) -NHCONH-; o (4) -CONH-.
En una modalidad aún más preferible, Z es ( 1 ) -NHCO-; (2) -NHCO-CH(CH3)2-; (3) -NHCONH-; o (4) -CONH-.
En la fórmula ( I), R5 es un grupo anular de 5 o 6 miembros que opcionalmente posee sustituyente(s).
Los ejemplos del "grupo anular de 5 o 6 miembros" del "grupo anular de 5 o 6 miembros que opcionalmente posee sustituyente(s)" para R5 incluyen ( 1 ) ciclopentilo, (2) ciclohexilo, (3) ciclopentenilo (e.g . , 2-ciclopenten-1 -i lo , 3-ciclopenten-1 -¡lo), (4) ciclohexenilo (e.g . , 2-ciclohexen-1 -ilo, 3-ciclohexen-1 -ilo), (5) fenilo, (6) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros (e.g . , furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo), (7) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 5 o 6 miembros (e.g. , pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, dihidrotiopiranilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, dioxolilo, dioxolanilo, dihidrooxadiazoilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1 -oxidotetrahidrotiopiranilo, 1 , 1 -dioxidotetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofurilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, tetrahidropirimidinilo, dihidrotriazolilo, tetrahidrotriazolilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo) y similares.
El "grupo anular de 5 o 6 miembros" del "grupo anular de 5 o 6 miembros que opcionalmente posee sustituyente(s)" para R5 opcionalmente posee 1 a 5 (preferiblemente 1 a 3) sustituyentes en posiciones sustituibles.
Cuando el "grupo anular de 5 o 6 miembros" es ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, o un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros, los ejemplos de dicho sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados de ( 1 ) alquilo C i -6 que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y ciano; (2) alquinilo C2-6 ; y (3) el antes mencionado grupo A de sustituyentes. Cuando están presentes sustituyentes plurales, los sustituyentes respectivos pueden ser ig uales o d iferentes .
Cuando el "grupo anular de 5 o 6 m iembros" es ciclopentilo, ciclohexilo o grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, los ejemplos de dicho sustituyente incluyen sustituyentes seleccionados de ( 1 ) alquilo C1 -6 que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y ciano; (2) oxo; y (3) el antes mencionado grupo A de sustituyentes. Cuando están presentes sustituyentes plurales, los sustituyentes respectivos pueden ser iguales o diferentes.
R5 es preferiblemente ( 1 ) fenilo que opcionalmente posee sustituyente(s), o (2) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros (particularmente, pirazolilo, piridilo) que opcionalmente posee sustituyente(s), más preferiblemente , ( 1 ) fenilo que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de cloro, átomo de bromo), (b) un alquilo C1 -6 (particularmente, metilo, isopropilo, ter-butilo) que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de flúor), y (i¡) ciano, (c) un alcoxi C1 -6 (particularmente, metoxi, isopropoxi, ter-butoxi) que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de flúor), y (ii) ciano, (d) cicloalquilo C3.8 (particularmente, ciclopropilo) que opcionalmente posee 1 a 3 ciano, y (e) alquinilo C2.e (particularmente, 1 ,1-dimetilprop-2-in-1- ¡lo); o (2) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros (particularmente, pirazolilo, piridilo) que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de bromo), (b) alquilo C1-6 (particularmente, metilo, ter-butilo) que opcionalmente posee 1 a 3 átomos de halógeno (particularmente, átomo de flúor), (c) cicloalquilo C3-8 (particularmente, ciclopropilo), y (d) fenilo.
En la fórmula (I), R6 es (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo nitro, (4) un grupo hidroxi, (5) un grupo carboxi, (6) un grupo alcoxi C^-carbonilo, (7) un grupo amino, (8) un grupo monoalquilamino Ci-6, (9) un grupo dialquilamino Ci-6, o (10) un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo ciano, (iii) un grupo nitro, (iv) un grupo hidroxi, (v) un grupo carboxi , (vi) un grupo alcoxi C1 -6-carbonilo, (vii) un grupo amino, (viii) un grupo monoalquilamino Ci.6 l y (ix) un grupo dialquilamino Ci-6.
R6 es preferiblemente ( 1 ) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de cloro), (2) un grupo ciano, (3) un grupo nitro, (4) un grupo carboxi, (5) un grupo alcoxi C^-carbonilo (particularmente, metoxicarbonilo), (6) un grupo amino, (7) un grupo dialquilamino C1 -6 (particularmente, dimetilamino), o (8) un grupo alquilo C1 -6 (particularmente, metilo) que opcionalmente posee 1 a 3 grupos hidroxi.
R6 es más preferiblemente un grupo ciano.
Un compuesto en donde R6 es un grupo ciano posee elevada actividad inhibitoria de Raf. Un compuesto en donde R6 es un grupo ciano posee alta actividad supresora de fosforilación de la señal de Raf en dirección 3' (MEK, ERK y similares) en un sistema celular.
En otra modalidad, en la fórmula ( I ), R6 es un grupo alcoxi Los ejemplos preferibles específicos del compuesto (I) incluyen los siguientes: Compuesto (A): Un compuesto de la fórmula ( I), en donde R1 es ( 1 ) un grupo alquilo C1 -6 (particularmente, metilo) que opcionalmente posee sustituyente(s), (2) un grupo cicloalquilo C3-8 (particularmente, ciclopropilo) que opcionalmente posee sustituyente(s), o (3) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente de 5 a 6 miembros) (particularmente, piperazinilo) que opcionalmente posee sustituyente(s); X es -O-, -NH- o -N(CH3)-; Y es en donde el anillo A es un anillo de benceno que opcionalmente posee 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados de ( 1 ) alquilo Ci .6 (particularmente, metilo), y (2) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de flúor, átomo de cloro) preferiblemente un anillo de benceno que opcionalmente posee 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) átomos de halógeno (particularmente, átomo de flúor, átomo de cloro); Z es (1) -NR3CO-; (2) -NR3CO-W1-; (3) -NR3CONR4-; o (4) -CONR3- en donde cada símbolo es según lo definido más arriba; R5 es (1) fenilo que opcionalmente posee sustituyente(s), o (2) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros (particularmente, pirazolilo, piridilo) que opcionalmente posee sustituyente(s); R6 es (1) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de cloro), (2) un grupo ciano, (3) un grupo nitro, (4) un grupo carboxi, (5) un grupo alcoxi Ci.6-carbonilo (particularmente, metoxicarbonilo), (6) un grupo amino, (7) un grupo dialquilamino 01-6 (particularmente, dimetilamino), o (8) un grupo alquilo d-6 (particularmente, metilo) que opcionalmente posee 1 a 3 grupos hidroxi, o una sal de la misma.
Compuesto (B): Un compuesto de la fórmula (I), en donde R1 es (1) un grupo alquilo C1-6 (particularmente, metilo) que opcionalmente posee un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente de 5 a 6 miembros) (particularmente, piperazinilo) que opcionalmente posee 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (particularmente, metilo); o (2) un grupo cicloalquilo C3-8 (particularmente, ciclopropilo); X es -O-, Y es en donde el anillo A es un anillo de benceno que opcionalmente posee 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados de (1) alquilo Ci.e (particularmente, metilo), y (2) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de flúor, átomo de cloro), preferiblemente, un anillo de benceno que opcionalmente posee 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) átomos de halógeno (particularmente, átomo de flúor, átomo de cloro), preferiblemente, Y es en donde RA y RB son cada uno independientemente un átomo de halógeno (particularmente, átomo de flúor, átomo de cloro); Z es (1 ) -NHCO-; (2) -NHCO-W1 b- en donde W1 b es un grupo alquileno Ci-6 (particularmente, - CH2-, -CH(CH3)2-); (3) -NHCONH-; o (4) -CONH-; R5 es (1 ) fenilo que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de cloro, átomo de bromo), (b) un alquilo C1 -6 (particularmente, metilo, isopropilo, ter-butilo) que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de flúor), y (ii) ciano, (c) un alcoxi Ci-6 (particularmente, metoxi, isopropoxi, ter-butoxi) que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de flúor), y (¡i) ciano, (d) cicloalquilo C3.8 que opcionalmente posee 1 a 3 ciano (particularmente, ciclopropilo), y (e) alquinilo C2-6 (particularmente, 1 , 1 -dimetilprop-2-in-1 -ilo); o (2) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros (particularmente, pirazolilo, piridilo) que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de bromo), (b) alquilo C1 -6 (particularmente, metilo, ter-butilo) que opcionalmente posee 1 a 3 átomos de halógeno (particularmente, átomo de flúor), (c) cicloalquilo C 3-8 (particularmente, ciclopropilo), y (d) fenilo; R6 es ( 1 ) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de cloro), (2) un grupo ciano, (3) un grupo nitro, (4) un grupo carboxi, (5) un grupo alcoxi C^e-carbonilo (particularmente, metoxicarbonilo), ( 6 ) un grupo amino, (7) un grupo dialquilamino C1 -6 (particularmente, dimetilamino), (8) un grupo alquilo d-6 (particularmente, metilo) opcionalmente posee 1 a 3 grupos hidroxi, o una sal de la misma.
Compuesto (C): Un compuesto de la fórmula ( I ) en donde R es ( 1 ) un grupo alquilo C1 -6 (particularmente, metilo) que opcionalmente posee un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente de 5 a 6 miembros) (particularmente, piperazinilo) que opcionalmente posee 1 a 3 grupos alquilo C1 -6 (particularmente, metilo); o (2) un grupo cicloalquilo C3-8 (particularmente, ciclopropilo); X es -O-; Y es en donde el anillo A es un anillo de benceno que opcionalmente posee 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados de ( 1 ) alquilo C1 -6 (particularmente, metilo), y (2) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de flúor, átomo de cloro), preferiblemente, un anillo de benceno q ue opcionalmente posee 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) átomos de halógeno (particularmente, átomo de flúor, átomo de cloro), preferiblemente, Y es en donde RA y RB son cada uno independientemente un átomo de halógeno (particularmente, átomo de flúor, átomo de cloro); Z es (1) -NHCO-; (3) -NHCONH-; o (4) -CONH-; R5 es (1) fenilo que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de cloro, átomo de bromo), (b) un alquilo C1-6 (particularmente, metilo, isopropilo, ter-butilo) que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de flúor), y (¡i) ciano, (c) un alcoxi C1 -6 (particularmente, metoxi, isopropoxi, ter-butoxi) que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de flúor), y (ii) ciano, (d) cicloalquilo C3-8 (particularmente, ciclopropilo) que opcionalmente posee 1 a 3 ciano, y (e) alquinilo C2-6 (particularmente, 1 , 1 -dimetilprop-2-in-1 -ilo); o (2) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros (particularmente, pirazolilo, piridilo; especialmente, pirazolilo) que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de bromo), (b) alquilo C1 -6 (particularmente, metilo, ter-butilo) que opcionalmente posee 1 a 3 átomos de halógeno (particularmente, átomo de flúor), (c) cicloalquilo C3-8 (particularmente, ciclopropilo), y (d) fenilo; R6 es ( 1 ) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de cloro), (2) un grupo ciano, (3) un grupo nitro, (4) un grupo carboxi, (5) un grupo alcoxi C^e-carbonilo (particularmente, metoxicarbonilo), (6) un grupo amino, (7) un grupo dialquilamino d-6 (particularmente, dimetilamino), o (8) un grupo alquilo C -6 (particularmente, metilo) que opcionalmente posee 1 a 3 grupos hidroxi, o una sal de la misma.
Compuesto (D): Un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es ( 1 ) un grupo alquilo C1 -6 (particularmente, metilo) que opcionalmente posee un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (preferiblemente de 5 a 6 miembros) (particularmente, piperazinilo) que opcionalmente posee 1 a 3 grupos alquilo C -6 (particularmente, metilo); o (2) un grupo cicloalquilo C3-8 (particularmente, ciclopropilo); X es -O-; Y es en donde el anillo A es un anillo de benceno que opcionalmente posee 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados de ( 1 ) alquilo C1 -6 (particularmente, metilo), y (2) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de flúor, átomo de cloro) preferiblemente, un anillo de benceno que opcionalmente posee 1 a 3 (preferiblemente 1 o 2) átomos de halógeno (particularmente, átomo de flúor, átomo de cloro), preferiblemente, Y es en donde RA y RB son cada uno independientemente un átomo de halógeno (particularmente, átomo de flúor, átomo de cloro); Z es (1) -NHCO-; (2) -NHCO-CH2-; (3) -NHCONH-; o (4) -CONH-; R5 es (1) fenilo que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de cloro, átomo de bromo), (b) un alquilo C1-6 (particularmente, metilo, isopropilo, ter- butilo) que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de flúor), (¡i) ciano, (c) un alcoxi C1 .6 (particularmente, metoxi, isopropoxi, ter-butoxi) que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de flúor), y (ii) ciano, (d) cicloalquilo C3-8 (particularmente, ciclopropilo) que opcionalmente posee 1 a 3 ciano, y (e) alquinilo C2-e (particularmente, 1 , 1 -dimetilprop-2-in-1 -ilo); o (2) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros (particularmente, pirazolilo, piridilo; especialmente, pirazolilo) que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (particularmente, átomo de bromo), (b) alquilo Ci .6 (particularmente, metilo, ter-butilo) que opcionalmente posee 1 a 3 átomos de halógeno (particularmente, átomo de flúor), (c) cicloalquilo C3.8 (particularmente, ciclopropilo), y (d) fenilo; R6 es un grupo ciano, o una sal de la misma.
Compuesto (E): 2-cloro-N-[3-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]-3-( 1 -ciano-1 -met¡let¡l)benzamicla (Ejemplo 3), N-{7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}am¡no)fenox¡]-1 ,3-benzot¡azol-2-iljciclopropanocarboxamida (Ejemplo 32), N-{7-ciano-6-[3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida (Ejemplo 50), N-{7-ciano-6-[3-({[6-(trifluorometil)p¡r¡din-3-¡l]carbamoil}am¡no)fenoxi]-1 ,3-benzot¡azol-2-il}c¡clopropanocarboxam ida (Ejemplo 51 ), N-{7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenox¡]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxam¡da (Ejemplo 53), o una sal de la misma.
Compuesto (F): 2-cloro-N-[3-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbon¡l)amino]-1 ,3-benzot¡azol-6-M}oxi)fenil]-3-(1 -c¡ano-1 -metiletil)benzam¡da ( Ejemplo 3), N-{7-c¡ano-6-[4-fluoro-3-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenox¡]-1 ,3-benzotiazol-2-¡IJciclopropanocarboxamida (Ejemplo 32), N-{7-c¡ano-6-[3-({[3-(trifluorometil)fen¡l]acet¡l}am¡no)fenoxi]-1 ,3-benzot¡azol-2-il}ciclopropanocarboxamida (Ejemplo 50), N-{7-ciano-6-[3-({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]carbamo¡l}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida (Ejemplo 51 ), N-{7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotlazol-2-¡IJciclopropanocarboxamida (Ejemplo 53).
Cuando el compuesto (I) es una sal, los ejemplos de dicha sal incluyen sal de metal, sal de amonio, una sal con base orgánica, una sal con ácido inorgánico, una sal con ácido orgánico, una sal con aminoácido básico o ácido y similares. Los ejemplos preferibles de sal de metal incluyen sal de metal alcalino tal como sal de sodio, sal de potasio y similares; sal de metal alcalinotérreo tal como sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario y similares; sal de aluminio y similares. Los ejemplos preferibles de sal con base orgánica incluyen una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamlna, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, ?, ?'-dibenciletilenediamina y similares. Los ejemplos preferibles de sal con ácido inorgánico incluyen una sal con ácido clorh ídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos preferibles de sal con ácido orgánico incluyen una sal con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Los ejemplos preferibles de sal con aminoácido básico incluyen una sal con arginina , lisina, ornitlna y similares, y los ejemplos preferibles de sal con aminoácido ácido incluyen una sal con ácido aspártico, ácido glutámico y similares.
De estos, es preferible una sal aceptable para uso farmacéutico. Por ejemplo, cuando un compuesto posee un grupo funcional ácido, se pueden mencionar una sal inorgánica tal como sal de metal alcalino (e.g. , sal de sodio, sal de potasio etc. ), sal de metal alcalinotérreo (e.g . , sal de calcio, sal de magnesio, etc. ) y similares, sal de amonio etc. , y cuando un compuesto posee un grupo funcional básico, por ejemplo, se pueden mencionar una sal con ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, o una sal con ácido orgánico tal como ácido acético, ácido itálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Los métodos de producción del compuesto (I) se describen a continuación.
En las siguientes reacciones, cada uno de los compuestos e intermedios sintéticos a utilizarse como materiales de partida puede ser una sal. Los ejemplos de dicha sal incluyen aquellos ejemplificados como las sales para el compuesto ( I ).
En las siguientes reacciones, el producto resultante puede utilizarse como una mezcla de reacción o un producto crudo para la próxima reacción. En forma alternativa, éste puede aislarse de una mezcla de reacción mediante un medio de separación conocido per se (e.g . , recristalización, destilación, cromatografía), y puede utilizarse para la próxima reacción.
En las siguientes reacciones, a menos que se especifique lo contrario, se realizan la reacción de alquilación, hidrólisis, reacción de aminación, reacción de amidación, reacción de esterificación , reacción de eterificación, reacción de oxidación, reacción de reducción, reacción de acilación, reacción de formación de urea, reacción de acoplamiento arilo y similares conforme a métodos conocidos per se (e.g . , el método descrito en ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 2o edición, ACADEMIC PRESS, I NC. , 1989; el método descrito en Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc. , 1989) y similares.
En las siguientes reacciones, un grupo funcional intramolecular del compuesto obtenido también puede convertirse en un grupo funcional objeto combinando reacciones qu ímicas conocidas per se. Los ejemplos de dicha reacción química incluyen reacción de alquilación, hidrólisis, reacción de aminación, reacción de amidación , reacción de esterificación, reacción de eterificación, reacción de oxidación, reacción de reducción, reacción de acilación , reacción de formación de urea, reacción de acoplamiento arilo, desprotección y similares.
En las siguientes reacciones, cuando el compuesto de material de partida o intermedio sintético posee un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, un grupo carbonilo o un grupo mercapto como sustituyente, en estos grupos se puede introducir un grupo protector en general utilizado en la química de péptidos y similares, y el compuesto objeto puede obtenerse eliminando el grupo protector según sea necesario después de la reacción.
Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen grupo formilo, grupo alquil C^e-carbonilo, grupo alcoxi C1 -6-carbonilo, grupo benzoilo, grupo aralquil C7-10 -carbonilo (e.g., bencilcarbonilo), grupo aralquiloxi C7-i 4 -carbonilo (e.g. , benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo), grupo trifilo, grupo ftaloilo, grupo N, N-dimetilaminometileno, grupo sililo sustituido (e.g . , trimeti Isili lo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, ter-butildimetilsililo, ter-butildietilsililo), grupo alquenilo C2 -6 (e.g. , 1 -alilo) y similares. Estos grupos opcionalmente poseen 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi d.6 y un grupo nitro.
Los ejemplos de grupos protectores de carboxilo incluyen grupo alquilo C i .6, grupo aralquilo C7-i o (e.g. , bencilo), grupo fenilo, grupo tritilo, grupo sililo de sustitución (e.g . , trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, ter-butildimetilsililo, ter-butildietilsililo), grupo alq uenilo C2-6 (e.g . , 1 -alilo) y similares. Estos grupos opcionalmente poseen 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1 -6 y un grupo nitro.
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupo alquilo C1 -6, grupo fenilo, grupo tritilo, grupo aralquilo C7-i o (e.g . , bencilo), grupo formilo, grupo alquil C i.6-carbonilo, grupo benzoilo, grupo aralquil C7-10 -carbonilo (e.g ., bencilcarbonilo), grupo 2-tetrahidropiranilo, grupo 2-tetrahidrofuranilo, grupo sililo sustituido (e.g. , trimetilsililo, trietilsililo, dimetilfenilsililo, ter-butildimetilsililo, ter- butildietilsililo), grupo alquenilo C2 -6 (e.g . , 1 -alilo) y similares. Estos grupo opcionalmente poseen 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo d-6, un grupo alcoxi C1 -6 y un grupo nitro.
Los ejemplos de grupos protectores de carbonilo incluyen acetal cíclico (e.g . , 1 ,3-dioxano), acetal no cíclico (e.g . , di-alquilacetal C1 -6) y similares.
Los ejemplos de grupos protectores de mercapto incluyen grupo alquilo Ci-6, grupo fenilo, grupo tritilo, grupo aralquilo C7.i0 (e.g . , bencilo), grupo alquil C -8-carbonilo, grupo benzoilo, grupo aralquil C7.10-carbonilo (e.g ., bencilcarbonilo), grupo alcoxi C Le-carbonilo, grupo ariloxi C6_14-carbonilo (e.g. , feniloxicarbonilo), grupo aralquiloxi C7.i4-carbonilo (e.g. , benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo), grupo 2-tetrahidropiranilo, grupo monoalquilamino C1 -6-carbonilo (e.g . , metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo) y similares. Estos grupos opcionalmente poseen 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci.6, un grupo alcoxi C1 -6 y un grupo nitro.
Los antes mencionados grupos protectores pueden eliminarse mediante un método de desprotección conocido per se (e.g . , el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons ( 1 980)).
Se explican las abreviaturas utilizadas en las siguientes reacciones.
Los ejemplos de "hidrocarburos halogenados" como un solvente incluyen diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y similares.
Los ejemplos de "hidrocarburos aromáticos" como un solvente incluyen benceno, tolueno, xileno y similares.
Los ejemplos de "alcoholes" como un solvente incluyen metanol, etanol, isopropanol, t-butanol, fenol y similares.
Los ejemplos de "éteres" como un solvente incluyen éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano y similares.
En las siguientes reacciones, base significa una base inorgánica o una base orgánica. Los ejemplos de dicha base incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, N-etildiisopropilamina, piridina, N , N-dimetilaminopiridina, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio, hidruro de sodio, amida de sodio, diazabicicloundeceno (DBU) y similares.
En las siguientes reacciones, los ejemplos de sal de amonio incluyen hidrocloruro de piridina, piridina hidrobromuro, piridina p-toluenosulfonate, hidrocloruro de quinolina, hidrocloruro de isoquinolina, hidrocloruro de pirimidina, hidrocloruro de pirazina, hidrocloruro de triazina, hidrocloruro de trimetilamina, hidrocloruro de trietilamina, hidrocloruro de N-etildiisopropilamina y similares.
En las siguientes reacciones, los ejemplos de complejo de paladio incluyen acetato de paladio, cloruro de paladio , tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y similares.
En las siguientes reacciones, los ejemplos de I ligando de fosfina incluyen trifenilfosfina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftil (BINAP), diciclohexil(2',4' ,6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (X-fos) y similares.
Método de producción 1 (l-Aa) ) en donde P1 es un grupo funcional convertible en -Z-R5 tal como -NHR3 y similares, y otros símbolos son cada uno según lo definido más arriba.
En el compuesto (I), un compuesto en donde Z es un grupo seleccionado de ( 1 ) -NR3CO-, (2) -NR3CO-W1-, (3) -NR3CO-W1-0-, (4) -NR3CO-W1-0-W2-, (5) -NR3CO-W1-S-, (6) -NR3CO-W1-NR4-, (7) -NR3COO-, y (8) -NR3CO-CO- puede producirse sometiendo, por ejemplo, el compuesto (l-Aa) en donde P es -NHR3 a una reacción de conversión tal como acilación conocida per se y similares.
La reacción de acilación puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto (l-Aa) con ácido carboxilico, éster o derivado reactivo (e.g . , haluro de ácido, anh ídrido de ácido, éster activo, imidazolida de ácido y similares) correspondiente al resto -Z-R5 del compuesto (I ).
La cantidad de ácido carboxilico, éster o derivado reactivo a utilizarse es en general 1 - 1 0 equivalentes con relación a 1 equivalente del compuesto ( l-Aa).
Esta reacción puede realizarse en presencia de una base según sea necesario.
La cantidad de la base a utilizarse es en general 1 - 1 0 equivalentes con relación a 1 equivalente del compuesto ( l-Aa).
Además, esta reacción puede realizarse en presencia de un agente de condensación según sea necesario. Los ejemplos de dicho agente de condensación incluyen reactivo de condensación carbodiimida (e.g. , diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, 1 -etil-3-dimetilaminopropilcarbodiimida e hidrocloruro de los mismos), reactivo de condensación de ácido fosfórico (e.g. , cianofosfato de dietilo, difenilfosforilazida), ?, ?'-carbonildiimidazol, tetrafluoroborato de 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazolio, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N, N, N', N'- tetrametiluronio y similares.
La cantidad del agente de condensación a utilizarse es en general 0.1 - 10 equivalentes con relación a 1 equivalente del compuesto (l-Aa).
Para esta reacción, puede utilizarse un promotor de condensación (e.g. , 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol, 1 -hidroxibenzotriazol, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida) según sea necesario.
La cantidad del promotor de condensación a utilizarse es en general 0.1 - 10 equivalentes con relación a 1 eq uivalente del compuesto (l-Aa).
Además, esta reacción puede realizarse en un solvente según sea necesario. Los ejemplos de dicho solvente incluyen hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, éteres, acetonitrilo, acetato de etilo, ?, ?-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidona, piridina, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida y similares.
La temperatura de reacción es en general -30 - 1 20°C, preferiblemente 0 - 1 00°C.
El tiempo de reacción es en general 0.1 - 30 horas.
El compuesto (l-Aa) a utilizarse como material de partida puede producirse por medio del método mencionado más abajo.
El ácido carboxílico, éster o derivado reactivo correspondiente al resto -Z-R5 del compuesto ( I) puede estar disponible en comercios, o puede prod ucirse mediante un método conocido per se.
En el compuesto ( I ), un compuesto en donde Z es un grupo seleccionado de ( 1 ) -NR3CONR4-, (2) -NR3CONR4-W1-, y (3) -NR3CONR4-W -0- puede producirse sometiendo, por ejemplo, el compuesto ( l-Aa) en donde P es -NHR3 a una reacción de conversión tal como formación de urea conocida per se y similares.
Esta reacción puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto (l-Aa) con un derivado reactivo correspondiente al resto -Z-R5 del compuesto (I ), tal como isocianato, carbamoilcloruro, carbamato de tricloroetilo y similares.
La cantidad del derivado reactivo a utilizarse es en general 1 - 10 equivalentes con relación a 1 equivalente del compuesto ( l-Aa).
Esta reacción puede realizarse en presencia de una base según sea necesario.
La cantidad de la base a utilizarse es en general 1 - 10 equivalentes con relación a 1 equivalente del compuesto ( l-Aa).
Además, esta reacción puede realizarse en un solvente según sea necesario. Los ejemplos de dicho solvente incluyen aquellos ejemplificados para la antes mencionada reacción de acilación.
La temperatura de reacción es en general -30 - 1 00°C.
El tiempo de reacción es en general 0.1 - 30 horas.
El derivado reactivo correspondiente al resto -Z-R5 del compuesto (I ) a utilizarse como material de partida puede estar disponible en comercios, o puede producirse mediante un método conocido per se.
Además, el compuesto (I ) puede producirse, por ejemplo, convirtiendo el compuesto (l-Aa) en donde P1 es -NHR3 en un intermedio reactivo tal como carbamoilcloruro, carbamoilimidazolida y similares utilizando un agente carbonilante tal como trifosgeno, carbodiimidazol y similares, y haciendo reaccionar el intermedio reactivo con amina correspondiente al resto -Z-R5 del compuesto ( I).
La cantidad del agente carbonilante a utilizarse es en general 1 - 5 equivalentes con relación a 1 equivalente del compuesto ( I-Aa).
La cantidad de amina a utilizarse es en general 1 - 10 equivalentes con relación a 1 equivalente del compuesto ( l-Aa).
Esta reacción puede realizarse en presencia de una base según sea necesario.
La cantidad de la base a utilizarse es en general 1 - 1 0 equivalentes con relación a 1 equivalente del compuesto (l-Aa).
Además, esta reacción puede realizarse en un solvente según sea necesario. Los ejemplos de dicho solvente incluyen aq uellos ejemplificados para la antes mencionada reacción de acilación .
La temperatura de reacción es en general -30 - 1 00°C.
El tiempo de reacción es en general 0.1 - 30 horas.
La amina correspondiente al resto -Z-R5 del compuesto (I ) a utilizarse como material de partida puede estar disponible en comercios, o puede producirse mediante un método conocido per se.
El compuesto (I) y el compuesto (l-Aa) pueden producirse conforme al Método de producción A1 , A2, B o C utilizado para producir el siguiente compuesto (l-A).
Método de producción A1 (1-8) ( ?-?) en donde L1 es un grupo saliente; G es un átomo de hidrógeno o un átomo de metal (e.g . , metales alcalinos tales como litio, sodio, potasio, cesio y similares; metales alcalinotérreos tales como magnesio, calcio y similares); P2 es -Z-R5 o -P1 ; J es un átomo de hidrógeno, -SR7 o -SCN; R7 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de mercapto (e.g. , metilo, fenilo, bencilo, t-butilo) y otros símbolos son cada uno según lo definido más arriba.
Los ejemplos del grupo saliente para L1 incluyen ( 1 ) un átomo de halógeno (e.g. , flúor, cloro, bromo, yodo); (2) un grupo representado por la fórmula: -S(0)kR8 en donde k es un número entero de 0, 1 o 2; R8 es un grupo alquilo C1 -4 (e.g . , metilo, etilo, propilo, ter-butilo), un grupo arilo C6- i o (e.g . , bencilo, fenilo, tolilo) y similares; o (3) un grupo representado por la fórmula: -OR8 en donde R8 es según lo definido más arriba, y similares.
El compuesto (l-A) puede producirse sometiendo el compuesto ( l-B) a un reacción de conversión del grupo funcional conocida per se.
Por ejemplo, el compuesto (l-B) se somete a una reacción de acilación conocida per se utilizando ácido carboxílico representado por la fórmula: R1-COOH o un derivado reactivo del mismo (e.g . , haluro de ácido, anh ídrido de ácido, éster activo, imidazolida de ácido y similares), y el compuesto resultante se somete a una reacción de conversión del grupo funcional conocida per se según sea necesario, por medio de la cual puede producirse el compuesto (l-A).
La reacción de acilación puede realizarse de la misma manera que en el antes mencionado Método de producción 1 .
El ácido carboxílico representado por R1-COOH y un derivado reactivo del mismo pueden producirse mediante un método conocido per se.
El compuesto ( l-B) puede producirse a partir del compuesto ( l-C).
Por ejemplo, el compuesto ( l-C) en donde J es -SR7 se somete a desprotección conocida per se para convertir J en -SH , y se hace reaccionar con bromuro de cianógeno o 1 , 1 -di-1 H-imidazol-1 -ilmetanimina, por medio de la cual puede producirse el compuesto ( l-B).
La cantidad de bromuro de cianógeno o 1 , 1 -di-1 H-imidazol- 1 -ilmetanimina a utilizarse es generalmente, 1 - 10 equivalentes, preferiblemente 1 - 5 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-C).
Esta reacción se realiza preferiblemente en un solvente. Los ejemplos de dicho solvente incluyen hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, alcoholes, éteres, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, ?, ?-dimetilformamida, ?, ?-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida, agua o un solvente mezclado de los mismos y similares.
Además, esta reacción también puede realizarse en presencia de una base.
La cantidad de base a utilizarse es en general 0.1 - 1 0 equivalentes, preferiblemente 0.1 - 2 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-C).
Esta reacción puede llevarse a cabo bajo enfriamiento (en general aproximadamente -78 a 20°C, preferiblemente aproximadamente -10 a 10°C), a temperatura ambiente o bajo calentamiento (en general aproximadamente 40 a 200°C, preferiblemente aproximadamente 40 a 160°C).
El tiempo de reacción es en general aproximadamente 1 a 30 horas, preferiblemente aproximadamente 1 a 20 horas, más preferiblemente aproximadamente 1 a 1 0 horas.
Además, el compuesto (l-B) también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto ( l-C) en donde J es -SCN con un ácido en un solvente.
Los ejemplos de ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácido sulfúrico y similares.
La cantidad de ácido a utilizarse es 1 - 1 0 equivalentes o una cantidad de solvente en algunos casos, preferiblemente 1 - 5 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto ( l-C).
Como solvente, por ejemplo, se pueden utilizar hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, alcoholes, éteres, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, ?,?-dimetilformamida, N , N-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida, agua, ácido acético o un solvente mezclado de los mismos y similares.
Esta reacción puede llevarse a cabo bajo enfriamiento (en general aproximadamente -78 a 20°C, preferiblemente aproximadamente -10 a 1 0°C), a temperatura ambiente o bajo calentamiento (en general aproximadamente 40 a 200°C, preferiblemente aproximadamente 40 a 160°C).
El tiempo de reacción es en general aproximadamente 1 a 30 horas, preferiblemente aproximadamente 1 a 20 horas, más preferiblemente aproximadamente 1 a 10 horas.
Además, el compuesto (l-B) también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (l-C) en donde J es un átomo de hidrógeno con tiocianato de potasio, tiocianato de sodio o tiocianato de amonio, y bromo. En este caso, R6 es preferiblemente un sustituyente aceptor de electrones, tal como un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alcoxicarbonilo y similares.
La cantidad de tiocianato de potasio, tiocianato de sodio o tiocianato de amonio a utilizarse en esta reacción es generalmente, 1 - 10 equivalentes, preferiblemente 1 - 5 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto ( l-C).
La cantidad de bromo a utilizarse es en general 1 - 5 equivalentes, preferiblemente 1 - 2 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-C).
Esta reacción se realiza preferiblemente en un solvente. Como solvente, por ejemplo, se pueden utilizar hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, alcoholes, éteres, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, ?, ?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida, agua, ácido acético o un solvente mezclado de los mismos y similares.
Esta reacción puede llevarse a cabo bajo enfriamiento (en general aproximadamente -78 a 20°C, preferiblemente aproximadamente -10 a 1 0°C), a temperatura ambiente o bajo calentamiento (en general aproximadamente 40 a 200°C, preferiblemente aproximadamente 40 a 160°C).
El tiempo de reacción es en general aproximadamente 1 a 30 horas, preferiblemente aproximadamente 1 a 20 horas, más preferiblemente aproximadamente 1 a 10 horas.
En forma alternativa, el compuesto ( l-B) también puede producirse sometiendo el compuesto (l-D) a una reacción de reducción conocida per se.
Por ejemplo, el compuesto (l-B) puede producirse directamente sometiendo el compuesto (l-D) en donde J es -SCN a una reacción de reducción, sin pasar por el compuesto (l-C) en donde J es -SCN.
Por otra parte, el compuesto (l-B) también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (l-D) en donde J es -SCN con hierro reducido en presencia de un ácido.
Los ejemplos de ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácido sulfúrico y similares.
La cantidad de ácido a utilizarse es 1 - 20 equivalentes o una cantidad de solvente en algunos casos, preferiblemente 1 - 10 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-D).
La cantidad de hierro reducido a utilizarse en esta reacción es 1 - 1 0 equivalentes, preferiblemente 1 - 5 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto ( l-D).
Esta reacción se realiza preferiblemente en un solvente.
Como solvente, por ejemplo, se pueden utilizar hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, alcoholes, éteres, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, ?, ?-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo , hexametilfosforamida, agua, ácido acético o un solvente mezclado de los mismos y similares.
Esta reacción puede llevarse a cabo bajo enfriamiento (en general aproximadamente -78 a 20°C, preferiblemente aproximadamente -10 a 1 0°C), a temperatura ambiente o bajo calentamiento (en general aproximadamente 40 a 200°C, preferiblemente aproximadamente 40 a 160°C).
El tiempo de reacción es en general aproximadamente 1 a 30 horas, preferiblemente aproximadamente 1 a 20 horas, más preferiblemente aproximadamente 1 a 1 0 horas.
El compuesto (l-D) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (l-E) con el compuesto ( l-F).
En el compuesto ( l-E), G es principalmente un átomo de hidrógeno pero puede ser un átomo de metal.
La cantidad de compuesto ( l-E) a utilizarse es generalmente, 1 - 5 equivalentes, preferiblemente 1 - 2 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto ( l-F).
Esta reacción se realiza preferiblemente en un solvente. Los ejemplos de dicho solvente incluyen hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, alcoholes, éteres, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, N, N-dimetilformamida, ?, ?-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida , agua o un solvente mezclado de los mismos y similares.
Además, para esta reacción puede utilizarse una base o una sal de amonio.
La cantidad de base o sal de amonio a utilizarse es en general 1 - 10 equivalentes, preferiblemente 1 - 2 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto ( l-F).
Además, puede utilizarse un complejo de paladio o un ligando de fosfina como catalizador para esta reacción.
La cantidad de complejo de paladio a utilizarse es en general 0.05 - 1 0 equivalentes, preferiblemente 0.05 - 2 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-F).
La cantidad de ligando de fosfina a utilizarse es en general 0.1 - 20 equivalentes, preferiblemente 0.1 - 4 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto ( l-F).
Esta reacción puede llevarse a cabo bajo enfriamiento (en general aproximadamente -78 a 20°C, preferiblemente aproximadamente -10 a 10°C), a temperatura ambiente o bajo calentamiento (en general aproximadamente 40 a 200°C, preferiblemente aproximadamente 40 a 160°C).
El tiempo de reacción es en general aproximadamente 1 a 30 horas, preferiblemente aproximadamente 1 a 20 horas, más preferiblemente aproximadamente 1 a 1 0 horas.
Además, esta reacción puede realizarse bajo irradiación de microondas.
El compuesto (l-E) a utilizarse como material de partida para esta reacción puede estar disponible en comercios, o puede producirse mediante medios conocidos per se.
Además, el compuesto ( l-F) puede estar disponible en comercios, o puede producirse mediante medios conocidos per se.
Método de producción A2 (l-G) (l-E) (l-Ca) en donde cada símbolo es según lo definido más arriba.
El compuesto (l-Ca) también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto ( l-E) con el compuesto ( l-G).
La cantidad de compuesto ( l-E) a utilizarse es generalmente, 1 - 5 equivalentes, preferiblemente 1 - 2 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto ( l-G).
Esta reacción se realiza preferiblemente en un solvente.
Los ejemplos de dicho solvente incluyen hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, alcoholes, éteres, acetona , acetonitrilo, acetato de etilo, ?, ?-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida, agua o un solvente mezclado de los mismos y similares.
Además, para esta reacción puede utilizarse una base o una sal de amonio.
La cantidad de base o sal de amonio a utilizarse es en general 1 - 1 0 equivalentes, preferiblemente 1 - 2 eq uivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto ( l-G).
Además, puede utilizarse un complejo de paladio o un ligando de fosfina como catalizador para esta reacción.
La cantidad de complejo de paladio a utilizarse es en general 0.05 - 1 0 equivalentes, preferiblemente 0.05 - 2 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto ( l-G).
La cantidad de ligando de fosfina a utilizarse es en general 0.1 - 20 equivalentes, preferiblemente 0.1 - 4 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto ( l-G).
Esta reacción puede llevarse a cabo bajo enfriamiento (en general aproximadamente -78 a 20°C, preferiblemente aproximadamente -10 a 10°C), a temperatura ambiente o bajo calentamiento (en general aproximadamente 40 a 200°C, preferiblemente aproximadamente 40 a 160°C).
El tiempo de reacción es en general aproximadamente 1 a 30 horas, preferiblemente aproximadamente 1 a 20 horas, más preferiblemente aproximadamente 1 a 1 0 horas.
Además, esta reacción puede realizarse bajo irradiación de microondas.
El compuesto ( l-E) a utilizarse como material de partida para esta reacción puede estar disponible en comercios, o puede producirse mediante medios conocidos per se.
Además, el compuesto (l-G) puede estar disponible en comercios, o puede producirse mediante medios conocidos per se.
Método de producción B (l-l) (i-H) C-A) en donde L2 es un grupo saliente; U es -X-G o un grupo funcional convertible en -X-G (e.g. , -N02, -OR9 (R9 es un grupo alquilo d- (e.g . , metilo, etilo, propilo, ter-butilo), un grupo arilo C6-i o (e.g. , fenilo, tolilo), 0 un grupo aralquilo C7.10 (e.g . , bencilo)); y otros símbolos son cada uno según lo definido más arriba.
El compuesto ( l-A) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (l-l) con el compuesto (l-H).
En el compuesto (l-H), como grupo saliente para L2, se pueden utilizar aquellos similares al grupo saliente antes mencionado para L .
En el compuesto ( l-l), G es principalmente un átomo de hidrógeno pero puede ser un átomo de metal.
La cantidad de compuesto ( l-l) a utilizarse es generalmente, 1 - 5 equivalentes, preferiblemente 1 - 2 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-H).
Esta reacción se realiza preferiblemente en un solvente. Los ejemplos de dicho solvente incluyen hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, alcoholes, éteres, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida , 1 -metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida, agua o un solvente mezclado de los mismos y similares.
Además, para esta reacción puede utilizarse una base o una sal de amonio.
La cantidad de base o sal de amonio a utilizarse es en general 1 - 10 equivalentes, preferiblemente 1 - 2 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-H).
Además, puede utilizarse un complejo de paladio o un ligando de fosfina como catalizador para esta reacción.
La cantidad de complejo de paladio a utilizarse es en general 0.05 - 10 equivalentes, preferiblemente 0.05 - 2 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-H).
La cantidad de ligando de fosfina a utilizarse es en general 0.1 - 20 equivalentes, preferiblemente 0.1 - 4 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-H).
Esta reacción puede llevarse a cabo bajo enfriamiento (en general aproximadamente -78 a 20°C, preferiblemente aproximadamente -1 0 a 10°C), a temperatura ambiente o bajo calentamiento (en general aproximadamente 40 a 200°C, preferiblemente aproximadamente 40 a 160°C).
El tiempo de reacción es en general aproximadamente 1 a 30 horas, preferiblemente aproximadamente 1 a 20 horas, más preferiblemente aproximadamente 1 a 1 0 horas.
Además, esta reacción puede realizarse bajo irradiación de microondas.
El compuesto (l-H) a utilizarse como material de partida para esta reacción puede estar disponible en comercios, o puede producirse mediante medios conocidos per se.
El compuesto ( l-l) puede producirse sometiendo U de compuesto ( l-J) a una reacción de conversión del grupo funcional conocida per se.
Por ejemplo, el compuesto (l-l ) en donde -X-G es -NH2 puede producirse a partir del compuesto (l-J) en donde U es -N02 mediante una reacción de reducción conocida per se. Además, sometiendo este compuesto a una reacción de aminación reductiva conocida per se, una reacción de acoplamiento conocida per se utilizando un catalizador de paladio y similares, puede introducirse un grupo metilo o un grupo protector de amino (e.g. , bencilo, t-butilo) en el resto -NH2 representado por -X-G.
En forma alternativa, el compuesto (l-J) en donde U es -OR9 se somete a desprotección conocida per se para dar el compuesto ( l-l) en donde -X-G es -OH .
El compuesto (l-J) a utilizarse como material de partida puede producirse mediante un método conocido per se.
Por ejemplo, el compuesto (l-J) puede producirse sometiendo el compuesto ( l-K) y ácido carboxilico representado por la fórmula: R1-COOH o un derivado reactivo del mismo a una reacción de acilaclón conocida per se de la misma manera que en el antes mencionado Método de producción A1 .
El compuesto (l-K) a utilizarse como material de partida puede producirse mediante medios conocidos per se.
Por ejemplo, el compuesto ( l-K) puede producirse a partir del compuesto (l-L).
Por ejemplo, el compuesto (l-L) en donde J es -SR7 (R7 es según lo definido más arriba) se somete a desprotección conocida per se para convertir J en -SH , y se hace reaccionar con bromuro de cianógeno o 1 , 1 -di-1 H-imidazol-1 -ilmetanimina para dar el compuesto ( I-K).
La cantidad de bromuro de cianógeno o 1 , 1 -di-1 H-imidazol-1 -ilmetanimina a utilizarse es generalmente, 1 - 10 equivalentes, preferiblemente 1 - 5 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-L).
Esta reacción se realiza preferiblemente en un solvente.
Los ejemplos de dicho solvente incluyen hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, alcoholes, éteres, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, N, N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida, agua o un solvente mezclado de los mismos y similares.
Además, esta reacción también puede realizarse en presencia de una base.
La cantidad de base a utilizarse es en general 0.1 - 1 0 equivalentes, preferiblemente 0.1 - 2 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto ( l-L).
Esta reacción puede llevarse a cabo bajo enfriamiento (en general aproximadamente -78 a 20°C, preferiblemente aproximadamente -1 0 a 10°C), a temperatura ambiente o bajo calentamiento (en general aproximadamente 40 a 200°C, preferiblemente aproximadamente 40 a 160°C).
El tiempo de reacción es en general aproximadamente 1 a 30 horas, preferiblemente aproximadamente 1 a 20 horas, más preferiblemente aproximadamente 1 a 1 0 horas.
Además, el compuesto (l-K) también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (l-L) en donde J es -SCN con un ácido en un solvente.
Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácido sulfúrico y similares.
La cantidad de ácido a utilizarse es 1 - 10 equivalentes o una cantidad de solvente en algunos casos, preferiblemente 1 - 5 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto ( l-L).
Como solvente, por ejemplo, se pueden utilizar hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, alcoholes, éteres, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, ? ,?-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida, agua, ácido acético o un solvente mezclado de los mismos y similares.
Esta reacción puede llevarse a cabo bajo enfriamiento (en general aproximadamente -78 a 20°C, preferiblemente aproximadamente -10 a 1 0°C), a temperatura ambiente o bajo calentamiento (en general aproximadamente 40 a 200°C, preferiblemente aproximadamente 40 a 160°C).
El tiempo de reacción es en general aproximadamente 1 a 30 horas, preferiblemente aproximadamente 1 a 20 horas, más preferiblemente aproximadamente 1 a 1 0 horas.
Además, el compuesto (l-K) también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (l-L) en donde J es un átomo de hidrógeno con tiocianato de potasio, tiocianato de sodio o tiocianato de amonio, y bromo. En este caso, R6 es preferiblemente un sustituyente aceptor de electrones, tal como un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alcoxi Ci-e-carbonilo y similares.
La cantidad de tiocianato de potasio, tiocianato de sodio o tiocianato de amonio a utilizarse en esta reacción es en general 1 - 10 equivalentes, preferiblemente 1 - 5 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-L).
La cantidad de bromo a utilizarse es en general 1 - 5 equivalentes, preferiblemente 1 - 2 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-L).
Esta reacción se realiza preferiblemente en un solvente. Como solvente, por ejemplo, se pueden utilizar hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, alcoholes, éteres, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida, agua, ácido acético o un solvente mezclado de los mismos y similares.
Esta reacción puede llevarse a cabo bajo enfriamiento (en general aproximadamente -78 a 20°C, preferiblemente aproximadamente -10 a 10°C), a temperatura ambiente o bajo calentamiento (en general aproximadamente 40 a 200°C, preferiblemente aproximadamente 40 a 160°C).
El tiempo de reacción es en general aproximadamente 1 a 30 horas, preferiblemente aproximadamente 1 a 20 horas, más preferiblemente aproximadamente 1 a 10 horas.
El compuesto (l-L) a utilizarse como material de partida puede estar disponible en comercios, o puede producirse mediante medios conocidos per se.
Por ejemplo, el compuesto ( l-L) puede producirse sometiendo el compuesto ( l-M) una reacción de reducción conocida per se para convertir el grupo nitro en un grupo amino.
En forma alternativa, el compuesto (l-K) puede producirse directamente sometiendo el compuesto (l-M) en donde J es -SCN a una reacción de reducción, sin pasar por el compuesto ( l-L) en donde J es -SCN.
Además, el compuesto ( l-K) también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (l-M) en donde J es -SCN con hierro reducido en presencia de un ácido.
Los ejemplos de ácido incluyen ácido clorh ídrico, ácido acético, ácido sulfúrico y similares.
La cantidad de ácido a utilizarse es 1 - 20 equivalentes, a una cantidad de solvente en algunos casos, preferiblemente 1 - 10 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto ( l-M).
La cantidad de hierro reducido a utilizarse en esta reacción es 1 - 10 equivalentes, preferiblemente 1 - 5 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-M).
Esta reacción se realiza preferiblemente en un solvente.
Como solvente, por ejemplo, se pueden utilizar hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, alcoholes, éteres, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, ?,?-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida, agua, ácido acético o un solvente mezclado de los mismos y similares.
Esta reacción puede llevarse a cabo bajo enfriamiento (en general aproximadamente -78 a 20°C, preferiblemente aproximadamente -10 a 10°C), a temperatura ambiente o bajo calentamiento (en general aproximadamente 40 a 200°C, preferiblemente aproximadamente 40 a 160°C).
El tiempo de reacción es en general aproximadamente 1 a 30 horas, preferiblemente aproximadamente 1 a 20 horas, más preferiblemente aproximadamente 1 a 10 horas.
El compuesto (l-M) a utilizarse como material de partida puede estar disponible en comercios, o puede producirse mediante medios conocidos per se.
Método de producción C (l-R) (l-O) (l-P) (l-A) (l-O) (l- ) en donde L3 es un grupo saliente; y otros símbolos son cada uno según lo definido más arriba.
El compuesto (l-A) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (l-N) con el compuesto (l-O).
En el compuesto ( l-N), G es principalmente un átomo de hidrógeno pero puede ser un átomo de metal.
En el compuesto ( 1-0), como grupo saliente para L3, se pueden utilizar aquellos similares al grupo saliente antes mencionado para L1.
La cantidad de compuesto ( l-N) a utilizarse es generalmente, 1 - 5 equivalentes, preferiblemente 1 - 2 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto ( l-O).
Esta reacción se realiza preferiblemente en un solvente. Los ejemplos de dicho solvente incluyen hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, alcoholes, éteres, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, ?, ?-dimetilformamida, N. N-dimetilacetamida , 1 -metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida, agua o un solvente mezclado de los mismos y similares.
Además, para esta reacción puede utilizarse una base o una sal de amonio.
La cantidad de base o sal de amonio a utilizarse es en general 1 - 10 equivalentes, preferiblemente 1 - 2 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto ( l-O).
Además, puede utilizarse un complejo de paladio o un ligando de fosfina como catalizador para esta reacción .
La cantidad de complejo de paladio a utilizarse es en general 0.05 - 10 equivalentes, preferiblemente 0.05 - 2 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-O).
La cantidad de ligando de fosfina a utilizarse es en general 0.1 - 20 equivalentes, preferiblemente 0.1 - 4 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-O).
Esta reacción puede llevarse a cabo bajo enfriamiento (en general aproximadamente -78 a 20°C, preferiblemente aproximadamente -10 a 10°C), a temperatura ambiente o bajo calentamiento (en general aproximadamente 40 a 200°C, preferiblemente aproximadamente 40 a 160°C).
El tiempo de reacción es en general aproximadamente 1 a 30 horas, preferiblemente aproximadamente 1 a 20 horas, más preferiblemente aproximadamente 1 a 10 horas.
Además, esta reacción puede realizarse bajo irradiación de microondas.
El compuesto (l-N) a utilizarse como material de partida para esta reacción puede estar disponible en comercios, o puede producirse mediante medios conocidos per se.
Además, el compuesto (l-O) puede producirse mediante un método conocido per se.
Por ejemplo, el compuesto de material de partida (l-O) puede producirse sometiendo el compuesto (l-P) y ácido carboxilico representado por la fórmula: R1-COOH o un derivado reactivo del mismo a una reacción de acilación conocida per se de la misma manera que en el antes mencionado método de producción A1.
El compuesto (l-P) a utilizarse como material de partida puede producirse mediante un método conocido per se.
Por ejemplo, el compuesto (l-P) puede producirse a partir del compuesto (l-Q).
Por ejemplo, el compuesto (l-P) puede producirse sometiendo el compuesto (l-Q) en donde J es -SR7 (R7 es según lo definido más arriba) a desprotección conocida per se para convertir J en -SH y después haciendo reaccionar el compuesto con bromuro de cianógeno o 1 , 1 -di-1 H-imidazol-1 -ilmetanimina.
La cantidad de bromuro de cianógeno o 1 , 1 -di-1 H-imidazol-1 -ilmetanimina a utilizarse es generalmente, 1 - 1 0 equivalentes, preferiblemente 1 - 5 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-Q).
Esta reacción se realiza preferiblemente en un solvente. Los ejemplos de dicho solvente incluyen hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, alcoholes, éteres, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida , agua o un solvente mezclado de los mismos y similares.
Además, esta reacción también puede realizarse en presencia de una base.
La cantidad de base a utilizarse es en general 0.1 - 1 0 equivalentes, preferiblemente 0.1 - 2 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-Q).
Esta reacción puede llevarse a cabo bajo enfriamiento (en general aproximadamente -78 a 20°C, preferiblemente aproximadamente -1 0 a 1 0°C), a temperatura ambiente o bajo calentamiento (en general aproximadamente 40 a 200°C, preferiblemente aproximadamente 40 a 160°C).
El tiempo de reacción es en general aproximadamente 1 a 30 horas, preferiblemente aproximadamente 1 a 20 horas, más preferiblemente aproximadamente 1 a 1 0 horas.
Además, el compuesto ( l-P) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (l-Q) en donde J es -SCN con un ácido en un solvente.
Los ejemplos de ácido incluyen ácido clorh ídrico, ácido acético, ácido sulfúrico y similares.
La cantidad de ácido a utilizarse es 1 - 1 0 equivalentes o una cantidad de solvente en algunos casos, preferiblemente 1 - 5 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-Q).
Como solvente, por ejemplo, se pueden utilizar hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, alcoholes, éteres, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, ?, ?-dimetilformamida, N , N-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida, agua, ácido acético o un solvente mezclado de los mismos y similares.
Esta reacción puede llevarse a cabo bajo enfriamiento (en general aproximadamente -78 a 20°C, preferiblemente aproximadamente -1 0 a 10°C), a temperatura ambiente o bajo calentamiento (en general aproximadamente 40 a 200°C, preferiblemente aproximadamente 40 a 160°C).
El tiempo de reacción es en general aproximadamente 1 a 30 horas, preferiblemente aproximadamente 1 a 20 horas, más preferiblemente aproximadamente 1 a 1 0 horas.
Además, el compuesto ( l-P) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (l-Q) en donde J es un átomo de hidrógeno con tiocianato de potasio, tiocianato de sodio o tiocianato de amonio, y bromo.
La cantidad de tiocianato de potasio, tiocianato de sodio o tiocianato de amonio a utilizarse en esta reacción es generalmente, 1 -1 0 equivalentes, preferiblemente 1 - 5 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-Q).
La cantidad de bromo a utilizarse es 1 - 5 equivalentes, preferiblemente 1 - 2 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-Q).
Esta reacción se realiza preferiblemente en un solvente.
Como solvente, por ejemplo, se pueden utilizar hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, alcoholes, éteres, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, ?,?-dimetilformamida , N, N-dimetilacetamida, 1 -metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida, agua, ácido acético o un solvente mezclado de los mismos y similares.
Esta reacción puede llevarse a cabo bajo enfriamiento (en general aproximadamente -78 a 20°C, preferiblemente aproximadamente -10 a 10°C), a temperatura ambiente o bajo calentamiento (en general aproximadamente 40 a 200°C, preferiblemente aproximadamente 40 a 160°C).
El tiempo de reacción es en general aproximadamente 1 a 30 horas, preferiblemente aproximadamente 1 a 20 horas, más preferiblemente aproximadamente 1 a 10 horas.
El compuesto (l-Q) a utilizarse como material de partida puede estar disponible en comercios, o puede producirse mediante medios conocidos per se.
Por ejemplo, el compuesto (l-Q) puede producirse sometiendo el compuesto (l-R) a una reacción de reducción conocida per se para convertir un grupo nitro en un grupo amino.
En forma alternativa, el compuesto (l-P) también puede producirse directamente sometiendo el compuesto (l-R) en donde J es -SCN a una reacción de reducción, sin pasar por el compuesto (l-Q) en donde J es -SCN.
Además, el compuesto (l-P) también puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (l-R) en donde J es -SCN con hierro reducido en presencia de un ácido.
Los ejemplos de ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácido sulfúrico y similares.
La cantidad de ácido a utilizarse es 1 - 20 equivalentes, o una cantidad de solvente en algunos casos, preferiblemente 1 - 10 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-R).
La cantidad de hierro reducido a utilizarse en esta reacción es 1 - 10 equivalentes, preferiblemente 1 - 5 equivalentes, con relación a 1 equivalente del compuesto (l-R).
Esta reacción se realiza preferiblemente en un solvente. Como solvente, por ejemplo, se pueden utilizar hidrocarburos halogenados, hidrocarburos aromáticos, alcoholes, éteres, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida, agua, ácido acético o un solvente mezclado de los mismos y similares.
Esta reacción puede llevarse a cabo bajo enfriamiento (en general aproximadamente -78 a 20°C, preferiblemente aproximadamente -10 a 10°C), a temperatura ambiente o bajo calentamiento (en general aproximadamente 40 a 200°C, preferiblemente aproximadamente 40 a 160°C).
El tiempo de reacción es en general aproximadamente 1 a 30 horas, preferiblemente aproximadamente 1 a 20 horas, más preferiblemente aproximadamente 1 a 10 horas.
El compuesto (l-R) a utilizarse como material de partida puede estar disponible en comercios, o puede producirse mediante medios conocidos per se.
El compuesto (I) puede aislarse y purificarse mediante medios conocidos per se, tal como transferencia de fases, concentración, extracción de solvente, fraccionamiento, conversión de líquidos, cristalización, recristalización, cromatografía y similares. Cuando el compuesto (I) se obtiene como compuesto libre, este se puede convertir en una sal deseada mediante un método conocido per se o un método análogo al mismo. A la inversa, cuando el compuesto se obtiene como sal, este se puede convertir en una forma libre u otra sal deseada mediante un método conocido per se o un método análogo al mismo.
El compuesto (I) puede utilizarse como un profármaco. Un profármaco del compuesto (I) significa un compuesto convertido en compuesto (I) mediante una reacción debido a una enzima, un ácido gástrico, etc. bajo la condición fisiológica en el cuerpo vivo, es decir, un compuesto convertido en el compuesto (I) mediante oxidación, reducción, hidrólisis, etc. debido a una enzima, un compuesto convertido en el compuesto (I) mediante hidrólisis, etc. debido al ácido gástrico, y similares.
Un profármaco del compuesto (I) puede ser (1) un compuesto obtenido sometiendo un amino en el compuesto (I) a una acilación, alquilación o fosforilación(e.g., un compuesto obtenido sometiendo un amino en el compuesto (I) a eicosanoilacion, alan ilación, pentilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metoxicarbon ilación, tetrahidrofu ra n ilación, pirrolidilmetilación, pivaloiloximetilación, ter-butilación, etoxicarbonilación, ter-butoxicarbonilación, acetilación o ciclopropilcarbonilación); (2) un compuesto obtenido sometiendo hidroxi en el compuesto (I) a acilación, alquilación, fosforilación o boración (e.g., un compuesto obtenido sometiendo hidroxi en el compuesto (I) a acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación o dimetilaminometilcarbonilación); (3) un compuesto obtenido sometiendo carboxi en el compuesto (I) a esterificación o amidación (e.g ., un compuesto obtenido sometiendo carboxi en el compuesto ( I ) a esterificación de etilo, esterificación de fenilo, esterificación de carboximetilo, esterificación de dimetilaminometilo, esterificación de pivaloiloximetilo, esterificación de etoxicarboniloxietilo, esterificación de ftalidilo, esterificación de (5-metil-2-OXO-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificación de ciciohexiloxicarboniletilo o metilamidación) y similares. Cualquiera de estos compuestos puede producirse a partir del compuesto (I) mediante un método conocido per se.
Un profármaco del compuesto (I ) también puede ser un compuesto convertido en compuesto (I) bajo condiciones fisiológicas, tales como aquellas descritas en IYAKUH I N no KAIHATSU (Desarrollo de Productos Farmacéuticos), Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, Publicado por H I ROKAWA SHOTEN ( 1990).
Cuando el compuesto ( I ) posee un isómero tal como isómero óptico, estereoisómero, isómero, isómero rotacional y similares, cualquier isómero y una mezcla de los mismos se incluyen en el compuesto (I ). Por ejemplo, cuando el compuesto ( I ) posee un isómero óptico, también se incluye un isómero óptico separado de un racemato en el compuesto (I). Dichos isómeros se pueden obtener como productos independientes mediante medios de síntesis o un medio de separación (concentración, extracción de solvente, cromatografía en columna, recristalización y similares) conocidos per se.
El compuesto (I) puede ser un cristal, y se incluyen tanto un cristal único como mezclas de cristales en el compuesto ( I). Los cristales pueden producirse mediante cristalización conforme a métodos de cristalización conocidos per se.
El compuesto (I) puede ser un hidrato, un no hidrato, un solvato o un no solvato, cualquiera de los que se incluyen en el compuesto (I).
Un compuesto etiquetado con un isótopo (e.g., 3H, 1 C, 35S, 125l etc.) también se incluye en el compuesto (I).
Además, una forma de conversión de deuterio en donde 1H se convierte en 2H(D) también se incluye en el compuesto (I).
El compuesto (I) o un profármaco del mismo (en la especificación, a veces se abrevia como "el compuesto de la presente invención") posee una actividad inhibitoria de Raf (particularmente B-Raf), y puede proporcionar un agente clínicamente útil para la profilaxis o tratamiento de cáncer, y un inhibidor del crecimiento de cáncer, un agente supresor de metástasis de cáncer. Además, el compuesto de la presente invención se puede utilizar para la profilaxis o tratamiento de enfermedades dependientes de B-Raf en mamíferos.
El compuesto de la presente invención también posee una actividad inhibitoria sobre el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR; particularmente, VEGFR2).
El compuesto de la presente invención muestra una fuerte actividad inhibitoria en Raf (particularmente, B-Raf). Debido a que el compuesto de la presente invención también es superior en la eficacia, farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo, excreción etc.), solubilidad (solubilidad en agua, etc.), interacción con otros productos farmacéuticos, seguridad (toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, cardiotoxicidad, carcinogenicidad, etc.), estabilidad (estabilidad química, estabilidad respecto a una enzima, etc.) y similares, el mismo es útil como medicamento.
Por consiguiente, el compuesto de la presente invención es útil como inhibidor de Raf (específicamente B-Raf) para mamíferos (e.g., ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, ser humano, etc.).
El compuesto de la presente invención se utiliza como un medicamento tal como un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades relacionadas con Raf (enfermedad proliferativa, enfermedad inmune, enfermedad inflamatoria, por ejemplo, cáncer [e.g., cáncer colorectal (e.g., cáncer colorectal familiar, cáncer colorectal no poliposo hereditario, tumor estromal gastrointestinal), cáncer de pulmón (e.g., cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, mesotelioma maligno), mesotelioma, cáncer pancreático (e.g., cáncer del conducto pancreático), cáncer gástrico (e.g., adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma mucinoso, cáncer adenoescamoso), cáncer de mama (e.g., carcinoma ductal invasivo, cáncer ductal in situ, cáncer inflamatorio de mama), cáncer de ovario (e.g., cáncer epitelial ovárico, tumor extragonadal de la célula de germen, tumor de la célula de germen ovárico, tumor ovárico de bajo potencial maligno), cáncer de próstata (e.g., cáncer de próstata dependiente de hormonas, cáncer de próstata no dependiente de hormonas), cáncer de hígado (e.g., cáncer de hígado primario, cáncer del conducto biliar extrahepático), cáncer tiroideo (e.g. , cáncer tiroideo medular), cáncer de riñon (e.g. , carcinoma de célula renal, cáncer de células transicionales de pelvis renal y uréter), cáncer uterino, tumor cerebral (e.g. , astrocitoma pineal, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico), melanoma, sarcoma, cáncer de la glándula urinaria, cáncer sanguíneo incluyendo mieloma múltiple]), angiogénesis, retinopatía diabética, artritis reumatoidea, psoriasis, aterosclerosis, restenosis, insuficiencia card íaca, sarcoma de Kaposi, COPD (Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica), fibrosis quística, dolor, asma, endometriosis, riñon quístico, nefritis, hepatitis, dermatitis, inflamación tal como osteoartritis y similares, hipertensión y similares; un inhibidor del crecimiento de cáncer; un supresor de metástasis de cáncer; un promotor de apoptosis y similares.
Entre estas, el mismo es efectivo, por ejemplo, para el cáncer colorectal, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer tiroideo, cáncer de riñon, tumor cerebral, melanoma , cáncer de la glándula urinaria y cáncer sanguíneo. Particularmente, el compuesto de la presente invención es efectivo para melanoma, cáncer tiroideo, cáncer de pulmón, cáncer colorectal, cáncer de ovario, cáncer de próstata o cáncer de riñon.
El compuesto de la presente invención puede administrarse en forma oral o parenteral ya que es o está en una mezcla con un veh ículo aceptable para uso farmacéutico.
La forma de dosificación del compuesto de la presente invención para la administración oral es, por ejemplo, preparaciones orales tales como comprimido (incluyendo comprimido recubierto con azúcar, comprimido recubierto con una película, comprimido sublingual, comprimido bucal, comprimido de rápida integración a la cavidad bucal), pildora, gránulo, polvo, cápsula (incluyendo cápsula blanda, microcápsula), jarabe, emulsión, suspensión, películas (e.g., película de adhesión a la membrana mucosa de la cavidad bucal) y similares.
La forma de dosificación para la administración parenteral es, por ejemplo, inyección, agente de inyección, instilación, supositorio y similares. Además, el mismo es efectivo para hacer una preparación de liberación sostenida combinando el compuesto con una base apropiada (e.g., polímero de ácido butírico, polímero de ácido glicólico, copolímero de ácido butírico-ácido glicólico, una mezcla de un polímero de ácido butírico y un polímero de ácido glicólico, éster de ácido graso de poliglicerol, etc.).
Como un método para producir el compuesto de la presente invención en la antes mencionada forma de dosificación, se puede emplear un conocido método de producción (e.g., el método descrito en la Farmacopea Japonesa) utilizado en general en el campo pertinente. Cuando se produce la antes mencionada forma de dosificación, se añaden adecuadamente según sea necesario para la producción, cantidades apropiadas de aditivos tales como excipiente, ligante, desintegrante, lubricante, agente edulcorante, surfactante, agente de suspensión, emulsionante y similares, en general utilizados en el campo farmacéutico.
Cuando el compuesto de la presente invención se prepara en un comprimido, por ejemplo, este puede producirse añadiendo un excipiente, un ligante, un desintegrante, un lubricante y similares, y cuando se debe preparar una pildora o un gránulo, este puede producirse añadiendo un excipiente, un ligante, un desintegrante y similares. Cuando se debe prepara un polvo o una cápsula, este puede producirse añadiendo un excipiente y similares, cuando se debe preparar un jarabe, este puede producirse añadiendo un edulcorante y similares, y cuando se debe preparar una emulsión o una suspensión, esta puede producirse añadiendo un agente de suspensión , un surfactante, un emulsionante y similares.
Los ejemplos de excipiente incluyen lactosa, sacarosa, glucosa, almidón, sacarosa, celulosa microcristalina, glicirriza en polvo, mannitol, carbonato ácido de sodio, fosfato de calcio, sulfato de calcio y similares.
Los ejemplos de ligante incluyen pasta l íquida de almidón al 5 - 10 % en peso, solución de gelatina o solución de goma arábiga al 1 0 - 20 % en peso, solución de tragacanto al 1 - 5 % en peso, solución de carboximetil celulosa, solución de alginato de sodio, glicerina y similares.
Los ejemplos de desintegrante incluyen almidón, carbonato de calcio y similares.
Los ejemplos de lubricante incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio, talco purificado y similares.
Los ejemplos de edulcorante incluyen glucosa, fructosa, azúcar invertida, sorbitol, xilitol, glicerina, jarabe simple y similares.
Los ejemplos de surfactante incluyen lauril sulfato de sodio, polisorbato 80, éster de ácido monograso de sorbitan, estearato de polioxilo 40 y similares.
Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen goma arábiga, alginato de sodio, carboximetil celulosa de sodio, metil celulosa, bentonita y similares.
Los ejemplos de emuslionante incluyen goma arábiga , tragacanto, gelatina, polisorbato 80 y similares.
Además, cuando se produce el compuesto de la presente invención en la antes mencionada forma de dosificación , se puede añadir bajo demanda una cantidad apropiada de un colorante, un conservador, un aromático, un corrector, un estabilizante, un agente espesante y similares típicamente utilizados en el campo de preparación.
Como inyección, se mencionan la inyección intravenosa así como la inyección subcutánea, inyección intracutánea, inyección intramuscular, instilación y similares, y como preparación de liberación sostenida, se mencionan un agente transdérmico de iontoforesis y similares.
Dichas inyecciones se preparan mediante métodos conocidos per se, o disolviendo, suspendiendo o emulsionando el compuesto de la presente invención en un l íquido oleoso o acuoso esterilizado. Como líquido acuoso para inyección, se pueden mencionar suero fisiológico, soluciones isotónicas que contienen glucosa u otro fármaco auxiliar (e.g. , D-sorbitol, D-mannitol, cloruro de sodio y similares) y similares, y los mismos se pueden utilizar en combinación con agentes solubilizantes apropiados, tales como alcoholes (e.g . , etanol), polialcoholes (e.g . , propilen glicol, polietilen glicol), surfactantes no iónicos (e.g . , polisorbato 80, HCO-50) y similares. Como l íquido oleoso, se pueden mencionar aceite de sésamo, aceite de soya y similares, que pueden utilizarse en combinación con agentes solubilizantes tales como benzoato de bencilo, alcohol bencílico y similares. Además, se pueden mezclar amortiguadores (e.g . , amortiguador de fosfato, amortiguador de acetato de sodio), agentes calmantes (e.g. , cloruro de benzalconio, hidrocloruro de procaina y similares), estabilizantes (e.g. , albúmina de suero humano, polietilen glicol y similares), conservadors (e.g. , alcohol bencílico, fenol y similares) y similares. Una inyección preparada en general se rellena en una ampolleta.
Aunque el contenido del compuesto de la presente invención en el medicamento de la presente invención varía dependiendo de la forma de preparación farmacéutica, el mismo es en general aproximadamente 0.01 a 100 % en peso, preferiblemente aproximadamente 2 a 85 % en peso, más preferiblemente aproximadamente 5 a 70 % en peso, con relación a la preparación total .
Aunque el contenido del aditivo en el medicamento de la presente invención varía dependiendo de la forma de la preparación farmacéutica, el mismo es en general aproximadamente 1 a 99.9 % en peso, preferiblemente aproximadamente 10 a 90 % en peso, con relación a la preparación total.
El compuesto de la presente invención es estable y poco tóxico, y se puede utilizar en forma segura. Aunq ue la dosis diaria varía dependiendo de la condición y peso corporal de los pacientes, la clase de compuesto, vía de administración y similares, en el caso de, por ejemplo, administración oral a pacientes para el tratamiento de cáncer, la dosis diaria a un adulto (peso corporal de aproximadamente 60 kg) es aproximadamente 1 a 1000 mg , preferiblemente aproximadamente 3 a 300 mg , más preferiblemente aproximadamente 10 a 200 mg, como principio activo (el compuesto de la presente invención), que puede administrarse en una única administración o puede administrarse en 2 o 3 porciones por d ía.
Cuando el compuesto de la presente invención se administra en forma parenteral, este en general se administra en forma de l íquido (e.g . , inyección). Aunque la dosis varía dependiendo de el sujeto de administración, órgano blanco, síntoma, método de administración y similares, la misma es, por ejemplo, de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1 00 mg , preferiblemente aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 mg , en forma de una inyección, con relación a 1 kg de peso corporal, que preferiblemente se administra mediante inyección intravenosa.
El compuesto de la presente invención se puede utilizar en forma concurrente con otros fármacos. Para ser específico, el compuesto de la presente invención se puede utilizar junto con medicamentos tales como agentes terapéuticos hormonales, gentes quimioterapéuticos, agentes inmunoterapéuticos, medicamentos q ue inhiben la acción de factores de crecimiento celular o receptores del factor de crecimiento celular y similares. A continuación, los fármacos que se pueden utilizar en combinación con el compuesto de la presente invención se abrevian como "fármacos concomitantes".
Los ejemplos de "agentes terapéuticos hormonales" incluyen fosfestrol, dietilstilbestrol, clorotrianiseno, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, danazol, alilestrenol, gestrinona, mepartricina, raloxifeno, ormeloxifeno, levormeloxifeno, antiestrógenos (e.g . , citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno), preparaciones de pildoras, mepitiostano, testrolactona, aminoglutetimida, agonistas de LH-RH (e.g . , acetato de goserelina, buserelina, leuprorelina), droloxifeno, epitiostanol, sulfonato de etinilestradiol, inhibidores de aromatasa (e.g ., hidrocloruro de fadrozol, anastrozol, retrozol, exemestano, vorozol, formestano), antiandrógenos (e.g ., flutamida, bicartamida, nilutamida), inhibidores de 5a-reductasa (e.g . , finasterida, epristerida), fármacos de hormonas de la corteza aderenal (e.g. , dexametasona, prednisolona, betametasona, triamcinolona), inhibidores de la síntesis de andrógenos (e.g. , abiraterona), retinoides y fármacos que retardan el metabolismo retinoide (e.g . , liarozol), y similares.
Los ejemplos de "agentes quimioterapéuticos" incluyen agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos anticáncer, agentes anticáncer derivados de plantas, y similares.
Los ejemplos de "agentes alquilantes" incluyen mostaza de nitrógeno, hidrocloruro de N-óxido de mostaza de nitrógeno, clorambutilo, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, carbocuona, tosilato de improsulfano, busulfano, hidrocloruro de nimustina, mitobronitol, melfalan, dacarbazina, ranimustina, estramustina fosfato sódico, trietilenemelamina, carmustina, lomustina, estreptozocina, pipobromano, etoglucid, carboplatina, cisplatina, miboplatina, nedaplatina, oxaliplatina, altretamina, ambamustina, hidrocloruro de dibrospidio, fotemustina, prednimustina, pumitepa, ribomustina, temozolomida, treosulfan, trofosfamida, zinostatina stimalámero, adozelesina, cistemustina, bizelesina, preparaciones DDS de los mismos, y similares.
Los ejemplos de "antimetabolitos" incluyen mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribosida, tioinosina, metotrexato, pemetrexed, enocitabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, hidrocloruro de ancitabina, fármacos 5-FU (e.g., fluorouracilo, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, galocitabina, emitefur, capecitabina), aminopterina, nelzarabina, leucovorin de calcio, tabloid, butocina, folinato de calcio, levofolinato de calcio, cladribina, emitefur, fludarabina, gemcitabina, hidroxicarbamida, pentostatina, piritrexima, idoxuridina, mitoguazona, tiazofrina, ambamustina, bendamustina, preparaciones DDS de los mismos, y similares.
Los ejemplos de "antibióticos anticáncer" incluyen actinomicina-D, actinomicina-C, mitomicina-C, cromomicina-A3, hidrocloruro de bleomicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, hidrocloruro de daunorubicina, hidrocloruro de doxorubicina, hidrocloruro de aclarubicina, hidrocloruro de pirarubicina, hidrocloruro de epirubicina, neocarzinostatina, mitramicina, sarcomicina, carzinofilina, mitotano, hidrocloruro de zorubicina, hidrocloruro de mitoxantrona, hidrocloruro de idarubicina, preparaciones DDS de los mismos, y similares.
Los ejemplos de "agentes anticáncer derivados de plantas" incluyen etopósido, fosfato de etopósido, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, teniposida, paclitaxel, docetaxel, vinorelbina, preparaciones DDS de los mismos, y similares.
Los ejemplos de "agentes inmunoterapéuticos" incluyen Modificadores de la Respuesta Biológica (e.g., picibanil, crestin, sizofiran, lentinan, ubenimex, interferonas, interleuquinas, factor estimulante de colonia de macrofagos, factor estimulante de colonia de granulocitos, eritropoietina, limfotoxina, vacuna BCG, Corynebacterium parvum, levamisol, polisacárido K, procodazol, anticuerpo anti-CTLA4), y similares.
Los ejemplos de "factores de crecimiento celular" de los "medicamentos que inhiben la acción de factores de crecimiento celular o receptores del factor de crecimiento celular" incluyen cualquier sustancia que promueve la proliferación celular, que normalmente son péptidos que poseen no más de un peso molecular de 20,000 que son capaces de exhibir su actividad en bajas concentraciones uniéndose a un receptor, que incluyen (1) EGF (factor de crecimiento epidérmico) o sustancias que básicamente poseen la misma actividad que EGF [e.g., TGFa], (2) insulina o sustancias que básicamente poseen la misma actividad que la insulina [e.g. , insulina, IGF (factor de crecim iento similar a la insulina)-"! , IGF-2], (3) FGF (factor de crecimiento de fibroblastos) o sustancias que básicamente poseen la misma actividad que el FGF [e.g . , FG F ácido, FGF básico, KGF (factor de crecimiento de queratinocitos), FGF-1 0], y (4) otros factores de crecimiento celular [e.g . , CSF (factor estimulante de colonia), EPO (eritropoietina), I L-2 (interleuquina-2), NGF (factor de crecimiento de nervios), PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), TGFp (factor de crecimiento transformante ß) , HGF (factor de crecimiento de hepatocitos), VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), heregulina, angiopoietina, y similares].
Los ejemplos de "receptores del factor de crecimiento celular" incluyen cualquier receptor capaz de unirse a los factores de crecimientos antes mencionados, incluyendo receptor de EGF, receptor de heregulina (e.g. , HER3), receptor de insulina, receptor de IG F-1 , receptor de IGF-2, receptor de FGF-1 o receptor de FGF-2, receptor de VEGF, receptor de angiopoietina (e.g. , Tie2), receptor de PDG F, y similares.
Como "medicamentos que inhiben la acción de los factores de crecimiento celular o receptores del factor de crecimiento celular", se utilizan inhibidor de EGF, inhibidor de TGFa, inhibidor de heregulina, inhibidor de insulina, inhibidor de IGF, inhibidor de FGF, inhibidor de KGF, inhibidor de CSF, inhibidor de EPO, inhibidor de IL-2, inhibidor de NGF, inhibidor de PDGF, inhibidor de TGFp, inhibidor de HGF, inhibidor de VEGF, inhibidor de angiopoietina, inhibidor de del receptor de EGF, inhibidor de HER2, inhibidor de HER4, inhibidor del receptor de insulina, inhibidor del receptor de IGF-1 , inhibidor del receptor de IGF-2, inhibidor del receptor de FGF-1 , inhibidor del receptor de FGF-2, inhibidor del receptor de FGF-3, inhibidor del receptor de FGF-4, inhibidor del receptor de VEGF, inhibidor de Tie-2, inhibidor del receptor de PDGF, inhibidor de Abl, inhibidor de Raf, inhibidor de FLT3, inhibidor de c-Kit, inhibidor de Src, inhibidor de PKC, inhibidor de Trk, inhibidor de Ret, inhibidor de mTOR, inhibidor de Aurora, inhibidor de PLK, inhibidor de MEK( MEK1 /2), inhibidor de MET, inhibidor de CDK, inhibidor de Akt, inhibidor de ERK y similares. Más específicamente como dichos agentes, se utilizan anticuerpo anti-VEGF (e.g . , Bevacizumab), anticuerpo anti-H ER2 (e.g. , Trastuzumab, Pertuzumab), anticuerpo anti-EGFR (e.g. , Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab), anticuerpo anti-VEGFR, Imatinib, Erlotinib, Gefitinib, Sorafenib, Sunitinib, Dasatinib, Lapatinib, Vatalanib, 4-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-[3-( 1 -pirrolidinil )propoxi]quinazolina (AZD-21 71 ), Lestaurtinib, Pazopanib, Canertinib, Tandutinib, 3-(4-bromo-2,6-difluorobenciloxi)-5-[3-[4-( 1 -pirrolid in il)butil]ureido]isotiazol-4-carboxamida (CP-547632), Axitinib, N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-2-(piridin-4-ilmetilamino)piridina-3-carboxamida (AMG-706), Nilotinib, 6-[4-(4-etilpiperazin-1 -ilmetil)fenil]-N-[1 (R)-feniletil]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (AEE-788), Vandetanib, Temsirolimus, Everolimus, Enzastaurin, N-[4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)-6-(3-metil-1 H- pirazol-5-ilamino)pirimidin-2-ilsulfan¡l]fenil]ciclopropanocarboxamida (VX-680), 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-fluorofenil)carbamoilmetil]-1 H-pirazol-3-ilamino]quinazolin-7-iloxi]propil]-N-etilamino]etil éster de ácido fosfórico (AZD-1 1 52), ácido 4-[9-cloro-7-(2,6-difluorofenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-ilamino]benzoico (MLN-8054), N-[2-metoxi-5-[(E)-2-(2,4,6-trimetoxifenil )vinilsulfonilmetil]fenil]glicina sal de sodio (ON-1910Na), 4-[8-ciclopentil-7(R)-etil-5-metil-6-oxo-5,6,7 ,8-tetrahidropteridin-2-ilamino]-3-metoxi-N-( 1 -metilpiperidin-4-il)benzamida (BI-2536), 2-hidroxietil éster de ácido 5-(4-bromo-2-clorofenilamino)-4-fluoro-1 -metil-1 H-bencimidazol-6-carbohidroxamico (AZD-6244), N-[2(R),3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)benzamida (PD-0325901 ) y similares.
Además de los fármacos antes mencionados también se pueden utilizar L-asparaginasa, aceglatona, hidrocloruro de procarbazina, sal de complejo de cobalto-protoporfirina, hematoporfirina mercúrica -sodio, inhibidores de topoisomerasa I (e.g. , irinotecan, topotecan), inhibidores de topoisomerasa I I (e.g . , sobuzoxano), inductores de diferenciación (e.g . , retinoide, vitamina D), otro inhibidores de angiogénesis (e.g . , humagilin, extracto de tiburón, inhibidor de COX-2), a-bloqueadores (e.g. , hidrocloruro de tamsulosina), ácidos bisfosfónicos (e.g. , pamidronato, zoledronato), talidomida, 5-azacitidina, decitabina, bortezomib, anticuerpo antitumoral (e.g. , anticuerpo anti-CD20), anticuerpo etiquetado con toxina y similares.
Mediante la combinación del compuesto de la presente invención con un fármaco concomitante, se puede lograr un efecto superior tal como ( 1 ) La dosis puede reducirse en comparación con la administración única del compuesto de la presente invención o un fármaco concomitante, (2) el fármaco a combinarse con el compuesto de la presente invención puede seleccionarse conforme a la condición de los pacientes (caso suave, caso severo y similares), (3) se puede alargar el período de tratamiento, (4) se puede diseñar un efecto de tratamiento sostenido, (5) se puede lograr un efecto sinérgico mediante el uso combinado del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante, y similares.
En la presente especificación, se hace referencia al compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante utilizado en combinación como "agente de combinación de la presente invención".
Para el uso del agente de combinación de la presente invención , el tiempo de administración del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante no es limitado, y el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante pueden administrarse a un sujeto de administración en forma simultánea, o pueden administrarse en tiempos separados. La dosificación del fármaco concomitante puede determinarse conforme a la dosis clínicamente fijada , y puede seleccionarse apropiadamente dependiendo del sujeto de administración, vía de administración , enfermedad, combinación y similares.
Los ejemplos de modo de administración del uso combinado del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante incluyen los siguientes métodos: (1) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen en forma simultánea para dar una única preparación, que después se administra. (2) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen en forma separada para dar dos clases de preparaciones que se administran simultáneamente por la misma vía de administración. (3) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen en forma separada para dar dos clases de preparaciones que se administran por la misma vía de administración en momentos diferentes. (4) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen en forma separada para dar dos clases de preparaciones que se administran simultáneamente por diferentes vías de administración. (5) El compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se producen en forma separada para dar dos clases de preparaciones que se administran por diferentes vías de administración en diferentes momentos (e.g., el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se administran en este orden, o en orden inverso).
La dosis del fármaco concomitante se determina adecuadamente de acuerdo con su dosis clínica y la proporción del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se determina adecuadamente dependiendo del sujeto de administración, vía de administración, enfermedad blanco, síntoma, combinación, y similares. Por ejemplo, cuando el sujeto de administración es un ser humano, el fármaco concomitante se utiliza en 0.01 a 1 00 (partes por peso), con relación una 1 parte por peso del compuesto de la presente invención .
El agente de combinación de la presente invención posee baja toxicidad y, por ejemplo, el compuesto de la presente invención y/o el antes mencionado fármaco concomitante pueden mezclarse, conforme a un método conocido per se, con un vehículo aceptable para uso farmacológico para dar composiciones farmacéuticas, tales como comprimidos (incluyendo comprimido recubierto con azúcar, comprimido recubierto con una película), polvos, gránulos, cápsulas (incluyendo cápsula blanda), soluciones, inyecciones, supositorios, agentes de liberación sostenida y similares, que pueden administrarse en forma segura en forma oral o parenteral (e.g . , local, recto, vena, y similares). Una inyección puede administrarse mediante administración intravenosa, intramuscular, subcutánea o intratisular, o directamente a la lesión.
Como vehículo aceptable para uso farmacológico que puede utilizarse para preparar una preparación del agente de combinación de la presente invención, se pueden mencionar aquellos similares a los antes mencionados veh ículos aceptables para uso farmacológico, que se pueden utilizar para la producción del medicamento de la presente invención. Donde sea necesario, los aditivos antes mencionados que se pueden utilizar para la producción del medicamento de la presente invención, tales como conservadors, antioxidantes, colorantes, agentes edulcorantes, absorbentes, agentes humectantes y similares también pueden util izarse adecuadamente en cantidades apropiadas.
La proporción de compuesto del compuesto de la presente invención respecto del fármaco concomitante en el agente de com binación de la presente i nvención puede fijarse adecuadamente depend iendo del sujeto de ad ministración , vía de administración , enfermedades y similares.
Por ejem plo, el contenido del compuesto de la presente invención en el agente de com binación de la presente invención varía dependiendo de la forma de dosificación , y usualmente es de aproximadamente 0.01 a 1 00% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a 50% en peso , más preferiblemente de aproximadamente 0.5 a 20% en peso, sobre la base de la preparación total .
El contenido del fármaco concomitante en el agente de com binación de la presente invención varía dependiendo de la forma de dosificación , y usualmente es de aproximadamente 0.01 a 90% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a 50% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0.5 a 20% en peso , sobre la base de la preparación total .
El contenido de aditivos en el agente de combi nación de la presente invención varía depend iendo de la forma de dosificación , y usualmente es de aproximadamente 1 a 99.99% en peso , preferiblemente de aproximadamente 1 0 a 90% en peso, sobre la base de la preparación total .
Cuando el compuesto de la presente invención y el fá rmaco concomitante se preparan en forma separada, se puede adoptar el mismo contenido.
Estas preparaciones pueden producirse mediante un método conocido per se, que en general se emplea en el proceso de preparación .
Por ejemplo, el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se pueden preparar en una inyección acuosa junto con un agente dispersante (e.g . , Tween 80 (fabricado por Atlas Polvo, US), HCO 60 (fabricado por Nikko Chemicals), polietilen glicol, carboximetilcelulosa, alignato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, dextrina), un estabilizante (e.g. , ácido ascórbico, pirosulfito de sodio), un surfactante (e.g. , Polisorbato 80, macrogol), un solubilizante (e.g . , glicerina, etanol), un amortiguador (e.g . , ácido fosfórico y sal de metal alcalino del mismo, ácido cítrico y sal de metal alcalino del mismo), un agente isotonizante (e.g ., cloruro de sodio, cloruro de potasio, mannitol, sorbitol, glucosa), un ajustador de pH (e.g . , ácido clorhídrico, hidróxido de sodio), un conservador (e.g. , paraoxibenzoato de etilo, ácido benzoico, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico), un agente disolvente (e.g. , glicerina concentrada, meglumina), un agente solubilizante (e.g . , propilen glicol, sacarosa), un agente calmante (e.g. , glucosa, alcohol bencílico), y similares, o se pueden disolver, suspender o emulsionar en un aceite vegetal tal como aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz y similares o un agente solubilizante tal como propilen glicol y similares y se prepara en una inyección oleosa, por medio de la cual se logra una inyección.
Además, se puede añadir un excipiente (e.g., lactosa, sacarosa, almidón), un agente de desintegración (e.g., almidón, carbonato de calcio), un ligante (e.g., almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa), un lubricante (e.g., talco, estearato de magnesio, polietilen glicol 6000) y similares al compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante, y la mezcla se puede moldear por compresión, conforme a un método conocido per se después si se desea, el producto moldeado puede recubrirse mediante un método conocido per se a los efectos de enmascarar el sabor, propiedad entérica o durabilidad, para dar una preparación para la administración oral.
Como agente de recubrimiento, por ejemplo, se puede utilizar hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polioxietilen glicol, Tween 80, Pluronic F68, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroximetilcelulosa, Eudoragit (copolimero de ácido metacrílico-ácido acrílico, fabricado por Rohm, DE), pigmento (e.g., óxido de hierro rojo, dióxido de titanio) y similares. La preparación para la administración oral puede ser cualquiera de una preparación de liberación inmediata y una preparación de liberación sostenida.
Por otra parte, el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante pueden prepararse en un supositorio líquido, semisólido o sólido acuoso u oleoso conforme a un método conocido per se, mezclando estos con un sustrato oleoso, sustrato acuoso o sustrato de gel acuoso.
Como sustrato oleoso, por ejemplo, se mencionan glicéridos de ácido graso superior [e.g., manteca de cacao, Witepsols (fabricado por Dynamit Nobel, Alemania)], glicéridos de ácido graso de cadena media [e.g., Miglioles (fabricado por Dynamit Nobel, Alemania)], o aceite vegetales (e.g., aceite de sésamo, aceite de soya, aceite de semilla de algodón), y similares.
Además, como sustrato acuoso, por ejemplo, se mencionan polietilen glicol, propilen glicol y similares, y como sustrato de gel acuoso, por ejemplo, se mencionan gomas naturales, derivados de celulosa, polímeros de vinilo, polímeros de ácido acrílico y similares.
Como preparación de liberación sostenida antes mencionada, se mencionan microcápsulas de liberación sostenida y similares. La microcápsula de liberación sostenida puede producirse mediante un método conocido per se, por ejemplo, un método mostrado en el siguiente punto [2].
El compuesto de la presente invención preferiblemente se moldea en una preparación para la administración oral tal como una preparación sólida (e.g., polvo, gránulo, comprimido, cápsula) y similares, o se moldea en una preparación para administración rectal tal como un supositorio y similares. Particularmente, es preferible una preparación para la administración oral.
El fármaco concomitante puede preparase en la antes mencionada forma de fármaco dependiendo de la clase de fármaco.
Más abajo se describirá específicamente [1] una inyección del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante, y preparación de la misma, [2] una preparación de liberación sostenida o preparación de liberación inmediata del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante, y preparación de la misma, [3] un comprimido sublingual, agente de rápida integración bucal o intraoral del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante, y preparación de la misma. [1 ] Inyección y preparación de la misma Es preferible una inyección preparada disolviendo el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante en agua. Se puede permitir que esta inyección contenga un benzoato y/o salicilato.
La inyección se obtiene disolviendo el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante, y si se desea, un benzoato y/o salicilato, en agua.
Como las antes mencionadas sales de ácido benzoico y ácido salicílico, por ejemplo, se detallan sales de metales alcalinos tales como sodio, potasio y similares, sales de metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio y similares, sales de amonio, sales de meglumina, sales con bases orgánicas tales como metamol y similares, etc.
La concentración del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante es una inyección es de 0.5 a 50 % en p/v, preferiblemente de aproximadamente 3 a 20 % en p/v. La concentración de un benzoato o/y salicilato es de 0.5 a 50 % en p/v, preferiblemente de aproximadamente 3 a 20 % en p/v.
En la inyección de la presente invención, se pueden mezclar apropiadamente aditivos usualmente utilizados en una inyección, por ejemplo, un estabilizante (e.g. , ácido ascórbico, pirosulfito de sodio), un surfactante (e.g. , Polisorbato 80, macrogol), un solubilizante (e.g . , glicerina, etanol), un amortiguador (e.g ., ácido fosfórico y sal de metal alcalino del mismo, ácido cítrico y sal de metal alcalino del mismo), un agente isotonizante (e.g . , cloruro de sodio, cloruro de potasio), un agente dispersante (e.g. , hidroxipropilmetilcelulosa, dextrina), un regulador de pH (e.g . , ácido clorh ídrico, hidróxido de sodio), un conservador (e.g . , paraoxibenzoato de etilo, ácido benzoico), un agente disolvente (e.g. , glicerina concentrada, meglumina), un agente solubilizante (e.g. , propilen glicol, sacarosa), un agente calmante (e.g . , glucosa, alcohol bencílico), y similares. Estos aditivos en general se mezclan en una proporción usualmente utilizada en una inyección.
Es favorable que el pH de una inyección se controle de pH 2 a 1 2, preferiblemente de pH 2.5 a 8.0 mediante la adición de un regulador de pH.
Una inyección se obtiene disolviendo el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante y si se desea , un benzoato y/o a salicilato, y si es necesario, los aditivos antes mencionados en agua. Estos pueden disolverse en cualquier orden, y se pueden disolver adecuadamente de la misma manera que en un método convencional para producir una inyección.
Una solución acuosa para inyección puede calentarse favorablemente, en forma alternativa, por ejemplo, se puede realizar esterilización por filtro, esterilización por calor a alta presión y similares de la misma manera que para una inyección habitual, para proporcionar una inyección.
Puede ser favorable que una solución acuosa para inyección se someta a esterilización por calor a alta presión a 1 00 a 1 21 °C durante 5 a 30 minutos.
Además, también puede producirse una preparación dotada de una propiedad antibacteriana de una solución de manera que esta se pueda utilizar como una preparación que se divida y se administre en múltiples momentos. [2] Preparación de liberación sostenida o preparación de liberación inmediata, y preparación de la misma Es preferible una preparación de liberación sostenida que se obtiene, si se desea, recubriendo un núcleo que contiene el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante con un agente formador de pel ícula tal como una sustancia insoluble en agua, pol ímero hinchable y similares. Por ejemplo, es preferible una preparación de liberación sostenida para la administración oral del tipo de una administración por d ía.
Como sustancia insoluble en agua utilizada en un agente formador de pel ícula, se detallan, por ejemplo, éteres de celulosa tales como etilcelulosa, butilcelulosa y similares, ésteres de celulosa tales como acetato de celulosa, propionato de celulosa y similares, ésteres polivin ílicos tales como acetato de polivinilo, butirato de polivinilo y similares, copolímeros de ácido acrílico/ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de etoxietilo/ metacrilato de cinnamoetilo / metacrilato de aminoalquilo, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico, copolímeros de ácido metacrílico alquilamida, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, polimetacrilamida, copol ímeros de metacrilato de aminoalquilo, poli(anh ídrido metacrílico), copol ímero de metacrilato glicidilo, particularmente, polímeros sobre la base de ácido acrílico tales como Eudoragit (fabricado por Rohm Pharma) tal como Eudoragit RS-1 00, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (acrilato de etilo/metacrilato de metilo/trimetilcloruro metacrilato/etilo amonio), Eudoragit NE-30D (copolímero de metacrilato de metilo/acrilato de etilo), y similares, aceites hidrogenados tales como aceite de castor hidrogenado (e.g . , cera Lubri (fabricada por Freund Corporation) y similares), ceras tales como cera de carnauba, éster de glicerina de ácido graso, parafina y similares, ásteres de ácidos grasos de poliglicerina, y similares.
Como pol ímero hinchable, son preferibles los pol ímeros que poseen un grupo ácido disociable y que muestran hinchazón dependiente del pH , y son preferibles los polímeros que poseen un grupo ácido disociable, que manifiesta pequeña hinchazón en regiones ácidas tales como en estómago y gran hinchazón en regiones neutrales tales como en el intestino delgado e intestino grueso.
Como dicho polímero que posee un grupo ácido disociable y que muestra hinchazón dependiente del pH, se detallan los polímeros de ácido poliacrílico reticulables tales como, por ejemplo, Carbomer 934P, 940, 941 , 974P, 980, 1 342 y similares, policarbofil, policarbofil de calcio (los últimos dos son fabricados por BF Goodrich), Hiviswako 103, 104, 105, 304 (todos son fabricados por Wako Puré Chemical Industries, Ltd. ), y similares.
El agente formador de película utilizado en una preparación de liberación sostenida además puede contener una sustancia hidrofílica.
Como sustancia hidrofílica, por ejemplo, se pueden mencionar polisacáridos que pueden contener un grupo sulfato tal como pullulan, dextrina, alginato de metal alcalino y similares, polisacáridos que poseen un hidroxialquilo o carboxialq uilo tal como hidroxipropilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y similares, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivin ílico, polietilen glicol y similares.
El contenido de una sustancia insoluble en agua en el agente formador de película de una preparación de liberación sostenida es de aproximadamente 30 a aproximadamente 90% (p/p), preferiblemente de aproximadamente 35 a aproximadamente 80% (p/p), más preferiblemente de aproximadamente 40 a aproximadamente 75% (p/p), el contenido de un polímero hinchable es de aproximadamente 3 a aproximadamente 30% (p/p), preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 1 5% (p/p). El agente formador de película además puede contener una sustancia hidrofílica, y en cuyo caso, el contenido de una sustancia hidrofílica en el agente formador de pel ícula es aproximadamente 50% (p/p) o menos, preferiblemente aproximadamente 5 a 40% (p/p), más preferiblemente de aproximadamente 5 a 35% (p/p).
Este % (p/p) indica el % en peso sobre la base de una composición de un agente formador de pel ícula que se obtiene eliminando un solvente (e.g. , agua, alcoholes inferiores tales como metanol, etanol y similares) a partir de una solución de agente formador de película.
La preparación de liberación sostenida se produce preparando un núcleo que contiene fármacos según lo ejemplificado más abajo, después, recubriendo el núcleo resultante con una solución de agente formador de película preparada disolviendo en caliente una sustancia insoluble en agua, polímero hinchable y similares o disolviendo o dispersando el mismo en un solvente.
I. Preparación del núcleo que contiene fármaco La forma del núcleo que contiene un fármaco a ser recubierto con un agente formador de pel ícula (de aquí en adelante, a veces simplemente referido como núcleo) no es particularmente limitada, y preferiblemente, el núcleo se forma en partículas tales como un gránulo o partícula fina.
Cuando el núcleo está compuesto de gránulos o finas partículas, el tamaño promedio de partículas del mismo es preferiblemente de aproximadamente 150 a aproximadamente 2000 µ?t? , más preferiblemente, de aproximadamente 500 a aproximadamente 1400 µ?t?.
La preparación del núcleo puede realizarse mediante un método habitual de producción. Por ejemplo, un excipiente apropiado, agente ligante, agente de desintegración, lubricante, estabilizante y similares se mezclan con un fármaco, y la mezcla se somete a un método granulante por extrusión húmeda, método de granulación en lecho fluidizado o similares, para preparar a núcleo.
El contenido de fármacos en un núcleo es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 95% (p/p), preferiblemente de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 80% (p/p), más preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 70% (p/p).
Como excipiente contenido en el núcleo, por ejemplo, se utilizan sacáridos tales como sacarosa, lactosa , mannitol, glucosa y similares, almidón, celulosa cristalina, fosfato de calcio, almidón de maíz y similares. Entre ellos, son preferibles la celulosa cristalina, almidón de maíz.
Como agente ligante, por ejemplo, se utilizan alcohol polivin ílico, hidroxipropilcelulosa, polietilen glicol, polivinil pirrolidona , Pluronic F68, goma arábiga, gelatina, almidón y similares. Como agente de desintegración, por ejemplo, se utilizan carboximetilcelulosa calcica (ECG505), croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol), polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona), hidroxipropilcelulosa sustituida inferior (L-HPC) y similares. Entre ellos, son preferibles hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa sustituida inferior. Como lubricante e inhibidor de coagulación, por ejemplo, se utilizan talco, estearato de magnesio y sales inorgánicas del mismo, y como agente lubricante, se utilizan polietilen glicol y similares. Como estabilizante, se utilizan ácidos tales como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico y similares.
Como preparación de liberación inmediata, se utilizan agentes orales y agentes parenterales tales como una inyección y similares, y son preferibles los agentes orales.
La preparación de liberación inmediata, usualmente, puede contener, además de un fármaco de componente activo, también veh ículos, aditivos y excipientes convencionalmente utilizados en el campo farmacéutico (de aqu í en adelante, a veces abreviado como excipiente). El excipiente utilizado no es particularmente limitado siempre que sea un excipiente utilizado comúnmente como un excipiente de preparación. Por ejemplo, como excipiente para una preparación sólida oral, se detallan lactosa, almidón, almidón de ma íz, celulosa cristalina (Avicel PH1 01 , fabricado por Asahi Kasei Corporation, y similares), azúcar en polvo, azúcar granulada, mannitol, ácido silícico anhidro liviano, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, L-cisteína y similares, y preferiblemente, se detallan almidón de maíz y mannitol y similares. Estos excipientes se pueden utilizar solos o en combinación de dos o más. El contenido del excipiente es, por ejemplo, de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 99.4 % p/p, preferiblemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 98.5 % p/p, más preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 97 % p/p, sobre la base de la cantidad total de la preparación de liberación inmediata.
El contenido de un fármaco en la preparación de liberación inmediata puede seleccionarse adecuadamente en el rango de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 95 % p/p, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 % p/p sobre la base de la cantidad total de la preparación de liberación inmediata.
Cuando la preparación de liberación inmediata es una preparación sólida oral, ésta usualmente contiene, además de los componentes antes mencionados, también un agente de desintegración . Como este agente de desintegración, por ejemplo, se utilizan carboximétilcelulosa cálcica (ECG-505, fabricada por Gotoku Yakuhin), croscarmelosa sódica (e.g. , Actisol, fabricada por Asahi Kasei Corporation), crospovidona (e.g . , Kollidon CL, fabricada por BASF), hidroxipropilcelulosa sustituida inferior (fabricada por Shin-Etsu Chemical Co. , Ltd . ), carboximetilalmidón (fabricado por Matsutani Kagaku K. K. ), carboximetilalmidón sódico (Exprotab, fabricado por Kimura Sangyo), almidón parcialmente pregelatinizado (PCS, fabricado por Asahi Kasei Corporation), y similares, y por ejemplo, se pueden utilizar aquellos que desintegran un gránulo absorbiendo agua en contacto con agua, causando hinchazón, o produciendo un canal entre un ingrediente efectivo que constituye el núcleo y un excipiente. Estos agentes desintegrantes se pueden utilizar solos o en combinación de dos o más. La cantidad de agente de desintegración utilizado se selecciona adecuadamente dependiendo de la clase y cantidad de mezcla de un fármaco utilizado, diseño de la propiedad de liberación , y similares, y por ejemplo, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 30 % p/p, preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 5 % p/p, sobre la base de la cantidad total de la preparación de liberación inmediata.
Cuando la preparación de liberación inmediata es una preparación sólida oral, ésta además puede contener, además de la composición antes mencionada, si se desea, aditivos convencionales en preparaciones sólidas. Como dichos aditivo, se utilizan, por ejemplo, un ligante (e.g . , sacarosa, gelatina, polvo de goma arábiga, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, pullulan, dextrina y similares), un lubricante (e.g . , polietilen glicol, estearato de magnesio, talco, ácido sil ícico anhidro liviano (e.g . , Aerosil (fabricado por Nippon Aerosil)), un surfactante (e.g . , surfactantes amónicos tales como alquilsulfato de sodio y similares, surfactantes no iónicos tales como éster de ácido graso de polioxietileno y éster de ácido graso de sorbitan polioxietileno , derivados de aceite de castor de polioxietileno y similares), un colorante (e.g. , materia colorante de brea, caramelo, óxido de hierro rojo, óxido de titanio, riboflavinas), si es necesario, un agente formador de apetito (e.g . , agente edulcorante, agente saborizante y similares), un absorbente, conservador, agente humectante, agente antiestático, y similares. Además, como estabilizante, también se puede añad ir un ácido orgánico tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico y similares.
Como el ligante antes mencionado, se utilizan preferiblemente hidroxipropilcelulosa, polietilen glicol y polivinilpirrolidona y similares.
La preparación de liberación inmediata puede prepararse, sobre la base de una tecnología habitual para producir preparaciones, mezclando los componentes antes mencionados, y si es necesario, además amasando la mezcla, y moldeándola. La mezcla antes mencionada se realiza en general mediante métodos utilizados, por ejemplo, mezclado, amasado y similares. Específicamente, cuando se forma una preparación de liberación inmediata , por ejemplo, en una partícula, ésta puede prepararse, conforme a los mismos medios que en el método antes mencionado para preparar un núcleo de una preparación de liberación sostenida, mezclando los componentes utilizando un granulador vertical, amasador universal (fabricado por Hata Tekkosho), granulador FD-5S en lecho fluidizado (fabricado por Powrex Corporation), y similares, y después, granulando la mezcla mediante un método de granulación por extrusión húmeda, método de granulación en lecho fluidizado y similares.
De este modo la preparación de liberación inmediata obtenida y la preparación de liberación sostenida pueden convertirse ellas mismas en productos o se puede convertir en productos adecuadamente junto con los excipientes de la preparación y similares, en forma separada, mediante un método común, después, se pueden administrar simultáneamente o se pueden administrar en combinación en cualquier intervalo de administración, o ellas mismas se pueden convertir en una preparación para la administración oral (e.g . , gránulo, fina partícula, comprimido, cápsula y similares) o se pueden convertir en una preparación para la administración oral adecuadamente junto con los excipientes de la preparación y similares. También puede ser aceptable que estas se conviertan en gránulos o finas partículas, y se viertan en la misma cápsula a utilizarse como una preparación para administración oral. [3] Comprimido sublingual, agente de desintegración rápida bucal o intraoral y preparación de los mismos El comprimido sublingual, agentes desintegrantes rápidos intraorales o la preparación bucal pueden ser una preparación sólida tal como comprimido y similares, o pueden ser un parche de membrana mucosa oral (película).
Como agente de desintegración rápida sublingual, bucal o intraoral, es preferible una preparación que contiene el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante y un excipiente. Este puede contener también agentes auxiliares tales como un lubricante, agente isotonizante, vehículo hidrof ílico, polímero dispersable en agua, estabilizante y similares. Además, para fácil absorción y eficiencia de uso in vivo incrementada, también pueden incluirse derivados de ß-ciclodextrina o ß-ciclodextrina (e.g., hidroxipropil-p-ciclodextrina y similares) y similares.
Como el excipiente antes mencionado, se detallan lactosa, sacarosa, D-mannitol, almidón, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero y similares. Como lubricante, se detallan estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal y similares, y particularmente, son preferibles estearato de magnesio y sílice coloidal. Como agente isotonizante, se detallan cloruro de sodio, glucosa, fructosa, mannitol, sorbitoi, lactosa, sacarosa, glicerina, urea y similares, y particularmente, es preferible mannitol. Como vehículo hidrofílico, se detallan vehículo hidrofílicos hinchables tales como celulosa cristalina, etilcelulosa, polivinilpírrolidona reticulable, ácido silícico anhidro liviano, ácido silícico, difosfato de calcio, carbonato de calcio y similares, y particularmente, es preferible celulosa cristalina (e.g., microcelulosa cristalina y similares). Como polímero dispersable en agua, se detallan gomas (e.g., goma de tragacanto, goma acacia, goma ciamoposis), alginatos (e.g., alignato de sodio), derivados de celulosa (e.g., metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), gelatina, almidón soluble en agua, poliácidos acrílicos (e.g., Carbomer), ácido polimetacílico, alcohol polivinílico, polietilen glicol, polivinilpírrolidona, policarbofil, ácido ascórbico, palmitatos y similares, y son preferibles hidroxipropilmetilcelulosa, ácido poliacrílico, alginato, gelatina, carboximetilcelulosa, polivinilpírrolidona, polietilen glicol y similares. Particularmente, es preferible hidroxipropilmetilcelulosa. Como estabilizante, se detallan cisteína, tiosorbitol, ácido tartárico, ácido cítrico, carbonato de sodio, ácido ascórbico, glicina, sulfito de sodio y similares, y particularmente, son preferibles ácido cítrico y ácido ascórbico.
El agente de desintegración rápida sublingual, bucal o intraoral puede producirse mezclando el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante y un excipiente mediante un método conocido per se. Además, si se desea, se pueden mezclar los agentes auxiliares antes mencionados tales como un lubricante, agente isotonizante, vehículo hidrofílico, polímero dispersable en agua, estabilizante, colorante, agente edulcorante, conservador y similares. El agente de desintegración rápida sublingual, bucal o intraoral se obtiene mezclando los componentes antes mencionados simultáneamente o en un intervalo de tiempo, sometiendo después la mezcla a moldeo de fabricación de comprimidos bajo presión. Para obtener la dureza apropiada, también puede ser aceptable que los materiales se humedezcan utilizando un solvente tal como agua, alcohol y similares si se desea antes y después del proceso de fabricación de comprimidos, y después del moldeo, los materiales se secan, para obtener un producto.
En el caso del moldeo en un parche de membrana mucosa (pel ícula), el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante y el antes mencionado polímero dispersable en agua (preferiblemente, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), excipiente y similares se disuelven en un solvente tal como agua y similares, y la solución resultante se moldea para dar una pel ícula. Además, también se puede añadir aditivos tales como un plastificante, estabilizante, antioxidante, conservador, colorante, amortiguador, agente edulcorante y similares. Para impartir la apropiada elasticidad a la película, se pueden incluir glicoles tales como polietilen glicol, propilen glicol y similares, o para aumentar la adhesión de la película a un recubrimiento de la membrana mucosa intraoral, también se puede incluir un pol ímero bioadhesivo (e.g. , policarbofil, carbopol). En el moldeo, se vierte una solución sobre la superficie no adhesiva, se esparce para uniformar el espesor (preferiblemente, aproximadamente 10 a 1000 micrones) mediante una herramienta de aplicación tal como una hoja de doctor y similares, después, la solución se seca para formar una película. Puede ser favorable que la película formada de este modo se seque a temperatura ambiente o bajo calor, y se corte en un área deseada.
Como agente de desintegración rápida intraoral preferible, se detallan agentes de dosis de dispersión sólidos rápidos compuestos por un cuerpo reticulado que comprende el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante, y un vehículo soluble en agua o difusible en agua que es inerte al compuesto de la presente invención o fármaco concomitante. Este cuerpo reticulado se obtiene sublimando un solvente de la composición constituida por una solución preparada disolviendo el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante es un solvente apropiado.
Es preferible que la composición de un agente de desintegración rápida intraoral contenga un agente formador de matriz y un componente secundario, además del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante.
Los ejemplos de agente formador de matriz incluyen proteínas animales o proteínas vegetales tales como gelatinas, dextrinas, soya, trigo y proteína de semilla de psilio y similares; sustancias de goma tales como goma arábiga, goma de guar, agar, xantano y similares; polisacáridos; ácidos algínicos; carboximetilcelulosas; carrageninas; dextranos; pectinas; polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona y similares; sustancias derivadas de un complejo de gelatina-goma arábiga, y similares. Además, se incluyen sacáridos tales como mannitol, dextrosa, lactosa, galactosa, trehalosa y similares; sacáridos cíclicos tales como ciclodextrina y similares; sales inorgánicas tales como fosfato de sodio, cloruro de sodio y silicato de aluminio y similares; aminoácidos que poseen 2 a 12 átomos de carbono tales como glicina, L-alanina , ácido L-aspártico, ácido L-glutámico, L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina, L-fenilalanina y similares.
Uno o más de los agentes formadores de matriz pueden introducirse en una solución o suspensión antes de la solidificación. Dicho agente formador de matriz puede estar presente además de un surfactante, o puede estar presente al mismo tiempo que se está excluyendo un surfactante. Los agentes formadores de matriz ayudan a mantener el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante en la solución o suspensión en condición difusa , además de la formación de la matriz.
La composición puede contener componentes secundarios tales como un conservador, antioxidante, surfactante, agente espesante, colorante , agente controlador de pH, agente saborizante, agente edulcorante, agente enmascarador del sabor de alimentos y similares. Como colorante apropiado, se detallan óxidos de hierro rojo, negro y amarillo, y tintas FD & C tales como FD & C Azul 2, FD & C Rojo 40 y similares fabricadas por Ellis y Everard. Los ejemplos de agente saborizante apropiado incluyen sabor a menta, frambuesa, palo d ulce, naranja, limón, toronja, caramelo, vainilla, cereza, uva y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de agente controlador de pH apropiado incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorh ídrico y ácido maleico. Los ejemplos de agente edulcorante apropiados incluyen aspartame, acesulfame K y taumatina y similares. Los ejemplos de agente enmascarador de sabor de alimento apropiados incluyen bicarbonato de sodio, resina de intercambio iónico, compuestos de inclusión de ciclodextrina, sustancias absorbentes y apomorfina microencapsulada.
La preparación contiene el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante en una cantidad usualmente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30% en peso, y son preferibles las preparaciones (tales como el ante mencionado comprimido sublingual, bucal y similares) que pueden disolver el 90% o más del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante (en agua) dentro del intervalo de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 minutos, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 minutos, más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 minutos, y preparaciones de desintegración rápida intraorales que se desintegran dentro del intervalo de 1 a 60 segundos, preferiblemente de 1 a 30 segundos, más preferiblemente de 1 a 10 segundos, después de colocarse en una cavidad oral.
El contenido del excipiente antes mencionado en la preparación total es de aproximadamente 10 a aproximadamente 99% en peso, preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 90% en peso. El contenido de ß-ciclodextrina o derivado de ß-ciclodextrina en la preparación total es de 0 a aproximadamente 30% en peso. El contenido del lubricante en la preparación total es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10% en peso, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso. El contenido del agente isotonizante en la preparación total es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 90% en peso, preferiblemente, de aproximadamente 10 a aproximadamente 70% en peso. El contenido del vehículo hidrof ílico en la preparación total es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50% en peso, preferiblemente, de aproximadamente 10 a aproximadamente 30% en peso. El contenido del polímero dispersable en agua en la preparación total es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30% en peso, preferiblemente, de aproximadamente 10 a aproximadamente 25% en peso. El contenido del estabilizante en la preparación total es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso, preferiblemente, de aproximadamente 1 a 5% en peso. La preparación antes mencionada además puede contener aditivos tales como un colorante, agente edulcorante, conservador y similares, si es necesario.
La dosificación de un agente de combinación de la presente invención difiere dependiendo de la clase de un compuesto de la presente invención, edad, peso corporal, condición, forma del fármaco, método de administración, período de administración y similares, y por ejemplo, para un paciente con cáncer (adulto, peso corporal: aproximadamente 60 kg), el agente de combinación se administra en forma intravenosa, en una dosis de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg/kg/día, preferiblemente aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg/d ía, más preferiblemente aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg/d ía, particularmente aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg/d ía , especialmente aproximadamente 1 .5 a aproximadamente 30 mg/kg/d ía , en términos del compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante, respectivamente, una o varias veces en división por d ía. Por supuesto, debido a que la dosis según lo descrito más arriba varía dependiendo de varias condiciones, a veces pueden ser suficientes cantidades más pequeñas que la dosificación antes mencionada, además, a veces se deben administrar cantidades por encima de ese rango.
La cantidad del fármaco concomitante puede fijarse en cualquier valor a menos que los efectos colaterales sean problemáticos. La dosis diaria en términos del fármaco concomitante difiere dependiendo de la gravedad del síntoma, edad , sexo, peso corporal , diferencia de sensibilidad del sujeto de administración , período de administración, intervalo, y naturaleza, farmacia, clase de preparación farmacéutica, clase de ingrediente efectivo, y similares, y es particularmente limitada, y la cantidad de un fármaco es, en el caso de administración oral por ejemplo, usualmente de aproximadamente 0.001 a 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.01 a 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0.1 a 100 mg, por 1 kg de un mam ífero, que usualmente se administra una vez a 4 veces en división por d ía.
En la administración de un agente de combinación de la presente invención, el compuesto de la presente invención puede administrarse después de la administración del fármaco concomitante o el fármaco concomitante puede administrarse después de la administración del compuesto de la presente invención, aunque estos pueden administrarse simultáneamente. Cuando se administra en un intervalo de tiempo, el intervalo difiere dependiendo del ingrediente efectivo a ser administrado, forma del fármaco y método de administración, y por ejemplo, cuando el fármaco concomitante se administra primero, se ejemplifica un método en el que el compuesto de la presente invención se administra dentro del intervalo de tiempo de 1 minuto a 3 d ías, preferiblemente de 10 minutos a 1 d ía, más preferiblemente de 1 5 minutos a 1 hora después de la administración del fármaco concomitante. Cuando el compuesto de la presente invención se administra primero, se ejemplifica un método en el que el fármaco concomitante se administra dentro del intervalo de tiempo de 1 minuto a 1 d ía, preferiblemente de 10 minutos a 6 horas, más preferiblemente de 15 minutos a 1 hora después de la administración del compuesto de la presente invención.
En un método de administración preferible, por ejemplo, el fármaco concomitante que se ha moldeado en una preparación de administración oral se administra en forma oral en una dosis diaria de aproximadamente 0.001 a 200 mg/kg, y aproximadamente 1 5 minutos más tarde, el compuesto de la presente invención que se ha moldeado en una preparación de administración oral se administra en forma oral en una dosis diaria de aproximadamente 0.005 a 100 mg/kg .
Además, el compuesto de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención se puede utilizar en forma concurrente con una terapia sin fármaco. Para ser preciso, el compuesto de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención puede combinarse con una terapia sin fármaco tal como ( 1 ) cirug ía, (2) quimioterapia hipertensiva utilizando angiotensina II etc. , (3) terapia de genes, (4) termoterapia, (5) crioterapia, (6) cauterización con láser, (7) radioterapia, y similares.
Por ejemplo, al utilizar el compuesto de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención antes o después de una cirug ía y similares, o antes o después de un tratamiento combinado de dos o tres clases de los mismos, se pueden lograr efectos tales como prevención de emergencia de resistencia, prolongación de supervivencia libre de enfermedad, supresión de metástasis o recurrencia de cáncer, prolongación de vid y similares.
Además, es posible combinar un tratamiento con el compuesto de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención con una terapia soporte [(i) administración de antibióticos (e.g . , del tipo ß-lactam tal como pansporina etc. , tipo macrolida tal como claritromicina etc. ) para la complicación con varias enfermedades infecciosas, (ii) administración de transfusión de alta calorías, preparación de aminoácidos o preparación de vitaminas generales para la mejora de malnutrición, (iii) administración de morfina para la mitigación del dolor, (iv) administración de un medicamento para mejorar los efectos colaterales tales como náuseas, vómito, anorexia, diarrea, leucopenia, trombocitopenia, concentración reducida de hemoglobina, pérdida de cabello, hepatopatía, renopatía, DIC, fiebre y similares y (v) administración de un medicamento para suprimir la múltiple resistencia al fármaco del cáncer y similares].
Preferiblemente, el compuesto de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención se administra en forma oral (incluyendo preparaciones de liberación sostenida), en forma intravenosa (incluyendo pildoras grandes, infusiones y claturelinos), en forma subcutánea e intramuscular (incluyendo pildoras grandes, infusiones y preparaciones de liberación sostenida), en forma transdérmica, en forma intratumoral o proximal antes o después de que se realiza el tratamiento descrito más arriba.
Como período para administrar el compuesto de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención antes de la cirugía, etc., por ejemplo, el mismo se puede administrar una vez aproximadamente 30 minutos a 24 horas antes de la cirug ía, etc. , o en 1 a 3 ciclos aproximadamente 3 meses a 6 meses antes de la cirug ía, etc. De este modo, la cirugía, etc. puede realizarse fácilmente debido a que, por ejemplo, un tejido de cáncer se reduciría al administrar el compuesto de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención antes de la cirug ía, y similares.
Como periodo para administrar el compuesto de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención después de la cirug ía, etc. , por ejemplo, el mismo puede administrarse repetidamente por unas pocas semanas a 3 meses, aproximadamente 30 minutos a 24 horas después de la cirug ía, y similares. De este modo, este aumenta el efecto de la cirug ía, etc. al administrar el compuesto de la presente invención o el agente de combinación de la presente invención después de la cirug ía, y similares.
Ejemplos La presente invención se explica e mayor detalle a continuación haciendo referencia a Ejemplos, Ejemplos de Formulación, Ejemplos Experimentales y Ejemplos de Prueba, los cuales no deben interpretarse como restrictivos.
Ejemplo 1 Producción de N-[3-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]-3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzamida (i) Producción de 3-( 1 -ciano-1 -metiletil)-N-(3-hidroxifenil)benzamida Se disolvió ácido 3-( 1 -ciano-1 -metiletil)benzoico (20.0 g , 1 05 mmol) en tetrahidrofurano ( 105 ml_), y se añadieron cloruro de oxalilo ( 10.8 ml_, 126 mmol) y N, N-dimetilformamida (20 µ?_). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora , y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar cloruro de 3-( 1 - ciano-1 -met¡letil)benzo¡lo. A una solución de 3-aminofenol (11.4 g, 105 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL) se añadió una suspensión de carbonato ácido de sodio (26.5 g, 315 mmol) en agua (315 mL), y la mezcla se agitó enérgicamente a temperatura ambiente. Una solución de cloruro de 3-(1-ciano-1-metiletil)benzoilo en tetrahidrofurano (105 mL) producida más arriba se añadió gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió acetato de etilo (300 mL) a la mezcla de la reacción, y se separó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (300 mL) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El sólido obtenido se lavó con un solvente mezclado (1:1) de éter diisopropílico y n-hexano para dar el compuesto del título (27.0 g, 92%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.75 (6H, s), 6.36 - 6.65 (1H, m), 7.04 - 7.20 (2H, m), 7.27 - 7.38 (1H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 -7.80 (1H, m), 7.91 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.01 (1H, t, J = 1.8 Hz), 9.44 (1H, s), 10.18 (1H, s). (ii) Producción de 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-[3-(2-ciano-4-n¡trofenoxi)fenil]benzamida A una solución de 3-ciano-4-fluoronitrobenceno (1.76 g, 10.5 mmol) y 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-(3-hidroxifenil)benzamida (2.97 g, 10.5 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se añadió carbonato de potasio (2.17 g, 15.7 mmol), y la mezcla se agitó a 70°C durante 12 horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el material insoluble se filtró, se añadió agua (100 mL) al filtrado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (100 mL*2), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el material insoluble se filtró. La capa orgánica obtenida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluato: acetato de etilo), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (4.21 g, 94%) como un aceite amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.75 (6H, s), 7.01 - 7.19 (2H, m), 7.55 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 - 7.80 (2H, m), 7.81 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.89 - 7.99 (1H, m), 8.03 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 9.4, 2.8 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.8 Hz), 10.56 (1H, s). (iii) Producción de N-[3-(4-amino-2-cianofenoxi)fenil]-3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzamida Una suspensión de 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-[3-(2-ciano-4-nitrofenoxi)fenil]benzamida (4.18 g, 9.80 mmol), cloruro de calcio (3.43 g, 29.4 mmol) y hierro reducido (2.73 g, 49.0 mmol) en etanol (70 mL)/agua (7 mL) se agitó con calentamiento a 80°C durante 16 horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el material insoluble se filtró a través de un filtro de celite y se lavó con etanol. Se combinaron el filtrado y los lavados y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (200 mL*2) y salmuera saturada (200 mLx2), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluato: acetato de etilo), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3.18 g, 82%) como un aceite amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.74 (6H, s), 5.48 - 5.66 (2H, s ancho), 6.65 - 6.80 (1H, m), 6.86 - 7.05 (3H, m), 7.34 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.48 - 7.55 (1H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 - 7.81 (1H, m), 7.84 - 7.94 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.35 (1H, s). (iv) Producción de N-{3-[(2-amino-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]fenil}-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida Se suspendió tiocianato de potasio (1.84 g, 18.9 mmol) en ácido acético (20 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió N-[3-(4-amino-2-cianofenoxi)fenil]-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (1.5 g, 3.78 mmol) a la solución obtenida, y la mezcla además se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una solución de bromo (635 mg, 3.97 mmol) en ácido acético (10 mL) gota a gota a la solución obtenida durante 15 minutos. Después de la finalización de la adición gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió una solución de tiocianato de potasio (0.734 g, 7.56 mmol) y bromo (241 mg, 1.51 mmol) en ácido acético (5 mL), la mezcla además se agitó durante 1 hora. El material insoluble se filtró y se lavó con ácido acético. Se combinaron el filtrado y los lavados y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en acetato de etilo (200 mL)/tetrahidrofurano (20 mL), se lavó sucesivamente con solución de hidróxido de sodio acuoso 1N (100 mL), solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (200 mL) y salmuera saturada (200 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluato: acetato de etilo). La solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1,38 g, 81%) como un polvo amarillo. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.74 (6H, s), 6.81 - 6.91 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49 - 7.67 (4H, m), 7.69 - 7.80 (1H, m), 7.84 - 7.95 (3H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.39 (1H, s). (v) Producción de N-[3-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida A una solución de N-{3-[(2-amino-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]fenil}-3-(1-ciano-1-metiletil)benzam¡da (150 mg, 0.33 mmol) en piridina (2 mL) se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (59 L, 0.66 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo (50 mL), se lavó con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 mL), sucesivamente, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=30/70?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (119 mg, 69%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.90 - 1.09 (4H, m), 1.74 (6H, s), 1.96 - 2.10 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J = 7.7, 2.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 - 7.68 (3H, m), 7.70 - 7.81 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.43 (1H, s), 13.01 (1H, s ancho).
Ejemplo 2 Producción de 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-{3-[(7-ciano-2-{[(4-metilpiperazin-1-il)acetil]amino}-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]fenil}benzamida A una solución de N-{3-[(2-amino-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]fenil}-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (150 mg, 0.33 mmol) producida en el Ejemplo 1 (iv) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) se añadió cloruro de cloroacetilo (58 µ?_, 0.73 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (10 mL) a la mezcla de la reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mL). El extracto se lavó con salmuera saturada (10 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida, el residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (3 mL). Se añadieron trietilamina (136 pL, 0.99 mmol) y 1-metilpiperazina (110 pL, 0.99 mmol) a la mezcla, y la mezcla se agitó a 80°C durante 8 horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se lavó sucesivamente con agua (10 mL) y salmuera saturada (10 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica(metanol/acetato de etilo=0/100-?15/85). La solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/éter diisopropílico para dar el compuesto del título (126 mg, 64%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.74 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.37 (4H, s ancho), 2.56 (6H, s ancho), 6.89 - 7.00 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.54 - 7.68 (3H, m), 7.73 - 7.79 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.43 (1H, s).
Ejemplo 3 Producción de 2-cloro-N-[3-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]-3-( 1 -ciano-1 -metiletil)benzamida (i) Producción de 2-(3-aminofenoxi)-5-nitrobenzonitrilo A una solución de 2-fluoro-5-nitrobenzonitrilo (5.00 g , 30.1 mmol) y 3-aminofenol (3.28 g , 30.1 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL) se añadió carbonato de potasio (6.23 g, 45.2 mmol), y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el material insoluble se filtró y se lavó con acetato de etilo ( 150 mL). Se combinaron el filtrado y los lavados y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% ( 1 00 mL) y salmuera saturada ( 100 mL), sucesivamente, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica(acetato de etilo/n-hexano=20/80?70/30) y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (5.09 g, 66%) como un polvo amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 5.48 (2H, s), 6.31 - 6.37 ( 1 H , m ), 6.38 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.51 - 6.58 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.11 - 7.20 (1H, m), 8.45 (1H, dd, J = 9.4, 2.8 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.8 Hz). (ii) Producción de N-[3-(2-ciano-4-nitrofenoxi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida A una solución de 2-(3-aminofenoxi)-5-nitrobenzonitrilo (2.50 g, 9.79 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) se añadió anhídrido trifluoroacético (1.62 mL, 11.6 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó sucesivamente con agua (100 mL), solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (100 mLx2) y salmuera saturada (100 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3.17 g, 92%) como un aceite amarillo. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 7.09 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.17 -7.22 (1H, m), 7.54 - 7.63 (1H, m), 7.63 - 7.72 (2H, m), 8.42 - 8.49 (1H, m), 8.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 11.46 (1H, s ancho). (iii) Producción de N-[3-(4-amino-2-cianofenoxi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida A una solución de N-[3-(2-ciano-4-nitrofenoxi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (2.81 g, 8.01 mmol) en 1-metilpirrolidin-2-ona (20 mL)/metanol (80 mL) se añadió paladio-carbono al 10% (300 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas bajo una atmósfera de hidrógeno ( 1 atm). El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó sucesivamente con agua ( 100 ml_x2) y salmuera saturada ( 100 ml_x2), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=50/50?80/20), y la fracción que contenía el producto objeto se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.48 g, 97%) como un aceite amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 5.55 (2H , s), 6.81 (1 H , d , J = 8.1 Hz), 6.88 - 6.94 (2H, m), 6.96 - 7.03 ( 1 H , m), 7.22 ( 1 H, t, J = 2.1 Hz), 7.32 - 7.42 ( 1 H, m), 7.41 - 7.50 ( 1 H , m), 1 1 .28 ( 1 H , s ancho). (iv) Producción de N-{3-[(2-amíno-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-M)oxi]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida Se suspendió tiocianato de potasio (2.89 g, 29.8 mmol) en ácido acético (20 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió N-[3-(4-amino-2-cianofenoxi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (2.4 g, 7.47 mmol) a la solución obtenida, y la mezcla además se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añad ió una solución de bromo ( 1 .31 g, 8.21 mmol) en ácido acético ( 10 mL) lentamente gota a gota a la solución obtenida. Después de la finalización de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El material insoluble amarillo resultante se filtró y se lavó con ácido acético. Se combinaron el filtrado y los lavados y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en acetato de etilo (200 ml_)/tetrahidrofurano (40 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (240 mL*2) y salmuera saturada (240 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se lavó por formación de una suspensión con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (1 .68 g, 59%) como un polvo amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6 l 300 MHz) d 6.89 - 7.00 ( 1 H, m), 7.06 ( 1 H , d, J = 8.9 Hz), 7.35 (1 H , t, J = 2.1 Hz), 7.44 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 7.51 - 7.59 ( 1 H, m), 7.63 ( 1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.92 (2H , s), 1 1 .30 ( 1 H, s). (v) Producción de N-(7-ciano-6-{3-[(trifluoroacetil)amino]fenoxi}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropa noca rboxa mida A una solución de N-{3-[(2-amino-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida ( 1 .5 g, 3.96 mmol) en piridina (4 mL) se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (467 pL, 5. 1 5 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (200 mL) y salmuera saturada (200 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=30/70?60/40), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (1.26 g, 63%) como un polvo incoloro. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.80 - 1.13 (4H, m), 1.92 - 2.11 (1H, m), 6.93 - 7.15 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.35 - 7.73 (3H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.0 - 12.1 (1H, s ancho), 12.2 - 13.4 (1H, s ancho). (vi) Producción de N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropa noca rboxa mida Se disolvió N-(7-ciano-6-{3-[(trifluoroacetil)amino]fenox¡}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (1.06 g, 2.37 mmol) en un solvente mezclado de tetrahidrofurano (25 ml_)/metanol (25 ml_)/agua (25 mL), se añadió monohidrato de hidróxido de litio (1.05 g, 25.7 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de la reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1N, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se lavó repetidamente con agua para dar el compuesto del título (0.79 g, 95%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0.90 - 1.14 (4H, m), 1.96 - 2.11 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.18 - 6.30 (2H, m), 6.37 - 6.49 (1H, m), 6.98 -7.07 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.96 (1 H, s ancho). (vii) Producción de 2-cloro-N-[3-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida A una solución de ácido 2-cloro-3-(1-ciano-1-metiletil)benzoico (76 mg, 0.339 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (36 pL, 0.420 mmol) y N,N-dimetilformamida (20 pL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en ?,?-dimetilacetamida (2 mL). Se añadió N-[6-(3-a mi nofenoxi )-7-cia no-1 ,3-benzot¡azol-2-il]ciclopropa noca rboxa mida (100 mg, 0.29 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (15 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (10 mL) y salmuera saturada (10 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=30/70?80/20), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (129 mg, 81%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0.95 - 1.05 (4H, m), 1.84 (6H, s), 1.94 - 2.08 (1H, m), 6.82 - 6.96 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.48 - 7.62 (4H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.72 (1H, s), 13.00 (1H, s ancho).
Ejemplo 4 Producción de N-[3-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]-3,4-bis(trifluorometil)benzamida Una mezcla de N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (100 mg, 0.285 mmol) producida en el Ejemplo 3(vi), ácido 3,4-bis(trifluorometil)benzoico (88 mg, 0.340 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio (129 mg, 0.340 mmol) y piridina (3 mL) se agitó a 60°C durante 12 horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (15 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (10 mL) y salmuera saturada (10 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=30/70?80/20), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (119 mg, 71%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.87 - 1.12 (4H, m), 1.97 - 2.12 (1H, m), 6.82 - 7.11 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.48 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.59 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.62 - 7.70 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.49 (1H, s), 1 0.76 ( 1 H , s), 13.00 ( 1 H, s).
Ejemplo 5 Producción de 1 -ter-butil-N-[3-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)ami 1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboxamida A una solución de ácido 1 -ter-butil-5-ciclopropil- 1 H-pirazol- 4-carboxílico (71 mg, 0.342 mmol) en tetrahidrofurano ( 2 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (36 L, 0.420 mmol) y N, N-dimetilformamida (20 µ?), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora . La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida , y el residuo se disolvió en N, N-dimetilacetamida (2 mL). Se añadió N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida ( 100 mg, 0.29 mmol) producida en el Ejemplo 3(vi) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (15 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (7 mL) y salmuera saturada (7 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=50/50?100/0) , y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (111 mg, 72%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.60 - 0.78 (2H, m), 0.94 - 1.09 (6H, m), 1.68 (9H, s), 1.93 - 2.14 (2H, m), 6.76 - 6.90 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.49 - 7.57 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.03 (1H, s), 12.99 (1H, s).
Ejemplo 6 Producción de N-[3-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]-3-(trifluorometoxi)benzamida A una solución de ácido 3-(trifluorometoxi)benzoico (70 mg, 0.339 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (36 pL, 0.420 mmol) y N,N-dimetilformamida (20 pL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en N,N-dimetilacetamida (2 mL). Se añadió N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (100 mg, 0.29 mmol) producida en el Ejemplo 3(vi) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (15 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (5 mL) y salmuera saturada (5 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=30/70?80/20), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (90 mg, 59%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.92 - 1.05 (4H, m), 1.96 - 2.12 (1H, m), 6.82 - 7.01 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.56 - 7.74 (4H, m), 7.88 (1H, s), 7.98 (1H, dt, J = 7.6, 1.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.48 (1H, s), 13.00 (1H, s).
Ejemplo 7 Producción de 1-ter-butil-N-[3-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}ox¡)fenil]-5-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida A una solución de ácido 1 -ter-butil-5-fenil-1 H-pirazol-4-carboxílico (67 mg, 0.274 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (29 µ?, 0.338 mmol) y N,N-dimetilformamida (20 µ?), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en ?,?-dimetilacetamida (2 mL). Se añadió N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (80 mg, 0.228 mmol) producida en el Ejemplo 3(vi) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (15 mL) y salmuera saturada (15 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=40/60?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (73 mg, 55%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.95 - 1.03 (4H, m), 1.36 (9H, s), 1.94 - 2.07 (1H, m), 6.74 - 6.83 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.34 - 7.48 (7H, m), 8.00 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.04 (1H, s), 9.61 (1H, s), 12.99 (1H, s ancho).
Ejemplo 8 Producción de N-[3-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]-1-metil-5-fenil-1 H-pirazol-4-carboxamida A una solución de ácido 1 -metil-5-fenil-1 H-pirazol-4-carboxílico (55 mg, 0.271 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (58 [iL, 0.676 mmol) y ?,?-dimetilformamida (20 µ?), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en N,N-dimetilacetamida (2 mL). Se añadió N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropa noca rboxa mida (80 mg, 0.228 mmol) producida en el Ejemplo 3(v¡) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (15 mL) y salmuera saturada (15 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=40/60?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (82 mg, 67%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.92 - 1.05 (4H, m), 1.88 - 2.12 (1H, m), 3.68 (3H, s), 6.73 - 6.88 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.41 - 7.57 (7H, m), 8.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.12 (1H, s), 9.87 (1H, s), 12.99 (1H, s).
Ejemplo 9 Producción de 2-cloro-3-(1-cianociclopropil)-N-[3-({7-ciano-2- clopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]benzamida A una solución de ácido 2-cloro-3-( 1 -cianociclopropil)benzoico (75 mg, 0.339 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml_) se añadieron cloruro de oxalilo (36 µ?_, 0.420 mmol) y N , N-dimetilformamida (20 pl_), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en N.N-dimetilacetamida (2 ml_). Se añadió N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida ( 1 00 mg, 0.29 mmol) producida en el Ejemplo 3(v¡) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (25 mL) y salmuera saturada (25 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=70/30?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida . El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título ( 1 1 3 mg, 72% ) como un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.93 - 1 .08 (4H, m), 1 .38 - 1 .49 (2H, m), 1.76 - 1.85 (2H, m), 1.95 - 2.10 (1H, m), 6.86 - 6.98 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.37 - 7.52 (2H, m), 7.52 - 7.58 (2H, m), 7.58 -7.63 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.72 (1H, s), 13.01 (1H, s ancho).
Ejemplo 10 Producción de N-{7-ciano-6-[3-({[4- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida Se disolvió N-[6-(3-Aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (120 mg, 0.342 mmol) producida en el Ejemplo 3( vi) en N,N-dimetilformamida (2 mL), se añadió 1 -isocianato-4-(trifluorometil)benceno (63 mg, 0.445 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (5 mL) y salmuera saturada (5 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (metanol/acetato de etilo=0/100?5/95). La solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (173 mg, 94%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0.93 - 1.08 (4H, m), 1.99 - 2.07 (1H, m), 6.74 - 6.85 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 - 7.28 (1H, m), 7.32 - 7.45 (2H, m), 7.62 (4H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.01 (1H, s), 9.13 (1H, s), 13.00 (1H, s).
Ejemplo 11 Producción de N-(3-{[2-(acetilamino)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il]oxi}fenil)-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida A una solución de N-{3-[(2-amino-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]fenil}-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (200 mg, 0.44 mmol) producida en el Ejemplo 1 (iv) en piridina (2 mL) se añadió cloruro de acetilo (41 pL, 0.57 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en acetato de etilo (20 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (20 mL) y salmuera saturada (20 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n- hexano=50/50?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (127 mg, 58%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.74 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.88 -7.00 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 -7.69 (3H, m), 7.71 - 7.79 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.43 (1H, s), 12.71 (1H, s).
Ejemplo 12 Producción de N-(3-{[2-(acetilamino)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il]oxi}fen¡l)-2-cloro-3-(1-c¡ano-1-metiletil)benzam¡da (i) Producción de N-(3-{[2-(acetilamlno)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-¡l]oxi}fenil)-2,2,2-tr¡fluoroacetamida A una solución de N-{3-[(2-amino-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-¡l)oxi]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (8.0 g, 21.1 mmol) producida en el Ejemplo 3 (iv) en tetrahidrofurano (100 mL) se añadieron piridina (20 mL, 250 mmol) y cloruro de acetilo (1.8 mL, 25.3 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El material ¡nsoluble se filtró, y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (500 mL). La solución obtenida se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (300 mL) y salmuera saturada (300 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (6.43 g, 72%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.25 (3H, s), 6.97 - 7.09 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.54 - 7.63 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.38 (1H, s ancho), 12.73 (1H, s ancho). (ii) Producción de N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-¡l]acetam¡da Se disolvió N-(3-{[2-(acetilamino)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il]oxi}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (6.8 g, 16.2 mmol) en un solvente mezclado de tetrahidrofurano (75 mL)/metanol (25 ml_)/agua (25 mL), se añadió monohidrato de hidróxido de litio (1.99 g, 48.5 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (600 mL) y tetrahidrofurano (200 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (300 mL) y salmuera saturada (300 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en ?,?-dimetilformamida/acetato de etilo (1:1), y el material insoluble se recolectó mediante filtración para dar el compuesto del título (2.00 g, 38%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.24 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.20 -6.30 (2H, m), 6.38 - 6.45 (1H, m), 7.01 - 7.15 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.9 Hz), 12.67 (1H, s). (¡i¡) Producción de N-(3-{[2-(acetilamino)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il]oxi}fenil)-2-cloro-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida A una solución de ácido 2-cloro-3-(1-ciano-1-metiletil)benzoico (165 mg, 0.74 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (79 µ?, 0.93 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 pL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en N,N-dimetilacetamida (1.2 mL). Se añadió N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]acetamida (200 mg, 0.62 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (12 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (10 mL) y salmuera saturada (10 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=30/70-?80/20), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de etanol para dar el compuesto del título (264 mg, 81%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.84 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.86 -6.96 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.48 -7.62 (4H, m), 7.63 - 7.71 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.73 (1H, s), 12.71 (1H, s).
Ejemplo 13 Producción de N-(3-{[2-(acetilamino)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il]oxi}fenil)-2-(3-bromofenil)-2-metilpropanamida A una solución de ácido 2-(3-bromofenil)-2-metilpropionico (89 mg, 0.361 mmol) en tetrahidrofurano ( 1 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (40 pL, 0.466 mmol) y N,N-dimetilformam¡da (10 pL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en N,N-dimetilacetamida ( 1 mL). Se añadió N-[6-(3-Aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]acetamida ( 1 00 mg , 0.308 mmol) producida en el Ejemplo 12(H) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (12 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (6 mL) y salmuera saturada (6 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=30/70?80/20), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de etanol para dar el compuesto del título (1 36 mg , 81 %) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1 .53 (6H, s), 2.25 (3H , s), 6.72 - 6.93 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.22 - 7.41 (3H, m), 7.48 (4H, dt, J = 11.8, 1.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.29 (1H, s), 12.70 (1H, s).
Ejemplo 14 Producción de N-(3-{[2-(acetilamino)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il]oxi}fenil)-3-(1-ciano-1 -metiletoxi)benzamida (i) Producción de 3-(cianometoxi)benzoato de metilo A una solución de 3-hidroxibenzoato de metilo (5.00 g, 32.9 mmol) en acetona (60 mL) se añadieron bromoacetonitrilo (2.63 mL, 39.4 mmol) y carbonato de potasio (6.81 g, 49.3 mmol), y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas. A la mezcla de la reacción se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL, 30 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (10 mL), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica(acetato de etilo/n-hexano=10/90?20/80), y la fracción que contenía el producto objeto se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5.43 g, 86%) como un aceite incoloro. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 3.87 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.37 (1H, ddd, J = 7.8, 2.6, 1.3 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.6, 1.3 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz). (i¡) Producción de 3-(1-ciano-1-metiletoxi)benzoato de metilo A una solución de 3-(cianometoxi)benzoato de metilo (6.00 g, 31.4 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL) se añadió yoduro de metilo (15.6 mL, 251 mmol), y se añadió gota a gota una solución 1.1 M (62.8 mL, 69.0 mmol) de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano a -78°C durante 1.5 hora. Después de la finalización de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo (150 mL) y solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 mL), se separaron la capa orgánica y la capa acuosa. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (50 mL), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=0/100?10/90), y la fracción que contenía el producto objeto se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.07 g, 30%) como un aceite amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.71 (6H, s), 3.86 (3H, s), 7.46 (1H, ddd, J = 7.8, 2.4, 1.2 Hz), 7.56 (1H, dt, J = 0.3, 7.8 Hz), 7.69 - 7.72 (1H, m), 7.79 (1H, ddd, J = 7.8, 2.4, 1.2 Hz).
(Mi) Producción de ácido 3-(1-ciano-1-metiletoxi)benzoico A una solución de metil 3-(1-ciano-1-metiletoxi)benzoato (2.07 g, 9.44 mmol) en metanol (12 ml_)/tetrah¡drofurano (4 mL) se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (9.44 mL, 18.9 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 6N (5 mL), se añadió ácido clorhídrico 1N (50 mL), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL, 20 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (10 mL), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=10/90?50/50), y una fracción que contenia el producto objeto se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo y n-hexano para dar el compuesto del título (1.01 g, 51%) como cristales incoloros. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.72 (6H, s), 7.42 (1H, ddd, J = 7.9, 2.5, 1.2 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 - 7.73 (1H, m), 7.78 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 13.18 (1H, s ancho). (iv) Producción de N-(3-{[2-(acetilamino)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il]oxi}fenil)-3-( 1 -ciano-1 -metiletoxi)benzamida Una mezcla de N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]acetamida (150 mg, 0.462 mmol) producida en el Ejemplo 12(ii), ácido 3-(1-ciano-1-metiletoxi)benzoico (114 mg, 0.555 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-¡l)-N,N,N\N'-tetrametiluronio (211 mg, 0.554 mmol), y piridina (2 mL)/N,N-dimetilacetamida (1.2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (5 mL) y salmuera saturada (5 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=30/70-?80/20), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de etanol para dar el compuesto del título (162 mg, 69%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.73 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.87 -6.98 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.36 - 7.50 (2H, m), 7.56 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.63 - 7.71 (2H, m), 7.73 - 7.81 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.40 (1H, s), 12.71 (1H, s).
Ejemplo 15 Producción de N-[6-(3-{[(3-ter-butil-1 -fenil- H-pirazol-5-il)carbamoil]amino}fenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]acetamida A una solución de N-[6-(3-am¡nofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]acetamida ( 150 mg , 0.462 mmol) producida en el Ejemplo 1 2(ii) en dimetilsulfóxido (2 mL) se añadieron (3-ter-butil- 1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)carbamato de 2,2,2-tricloroetilo ( 190 mg, 0.485 mmol) y trietilamina (70 pL, 0.508 mmol), y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó sucesivamente con agua (50 mL) y salmuera saturada (50 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=70/30?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/éter dietílico para dar el compuesto del título ( 1 55 mg, 59%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1 .26 (9H , s), 2.25 (3H, s), 6.34 ( 1 H , s), 6.76 ( 1 H , dd , J = 7.2, 1 .8 Hz), 7.08 - 7.18 (2H , m), 7.27 - 7.58 (7H, m), 8.02 ( 1 H, d , J = 8.9 Hz), 8.42 (1 H, s), 9.21 ( 1 H, s), 12.69 ( 1 H, s).
Ejemplo 16 Producción de N-{7-ciano-6-[3-({[4- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-iljacetamida Se disolvió N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]acetamida (150 mg, 0.462 mmol) producida en el Ejemplo 12(ii) en N.N-dimetilformamida (2 mL), se añadió 1-isocianato-4-(trifluorometil)benceno (86 µ?_, 0.60 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (10 mL) y salmuera saturada (10 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=40/60?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de 2-butanona/n-hexano para dar el compuesto del título (165 mg, 70%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.25 (3H, s), 6.75 - 6.81 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.20 - 7.28 (1H, m), 7.33 - 7.42 (2H, m), 7.56 -7.69 (4H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.01 (1H, s), 9.13 (1H, s), 12.70 (1H, s).
Ejemplo 17 Producción de N-(3-{[2-(acetilamino)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il]oxi}fenil)-4-cloro-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida A una solución de ácido 4-cloro-3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzoico (83 mg, 0.370 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (40 µ?_, 0.462 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 µ?_), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en ?,?-dimetilacetamida (2 mL). Se añadió N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]acetamida (100 mg, 0.308 mmol) producida en el Ejemplo 12(í¡) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (5 mL) y salmuera saturada (5 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (108 mg, 66%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.86 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.89 -7.00 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.55 -7.66 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 - 8.02 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.50 (1H, s), 12.71 (1H, s).
Ejemplo 18 Producción de N-{6-[3-({[2-cloro-5- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenoxi]-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il}acetamida Se disolvió N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]acetamida ( 1 50 mg, 0.462 mmol) producida en el Ejemplo 12(ii) en N, N-dimetilformamida (2 mL), se añadió 1 -cloro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno (90 µ?, 0.60 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo ( 1 0 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (5 mL) y salmuera saturada (5 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=40/60-?100/0) , y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de etanol para dar el compuesto del título ( 186 mg, 74%) como un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.25 (3H, s), 6.74 - 6.87 ( 1 H , m ), 7.16 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.20 - 7.29 (1H, m), 7.34 - 7.46 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.62 (1 H, s), 9.74 (1H, s), 12.70 (1H, s).
Ejemplo 19 Producción de N-{7-ciano-6-[3-({[4- (trifluorometoxi)fenil]carbamoil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-il}acetamida Se disolvió N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]acetamida (150 mg, 0.462 mmol) producida en el Ejemplo 12(ii) en ?,?-dimetilformamida (2 mL), se añadió 1-isocianato-4-(trifluorometoxi)benceno (91 pL, 0.60 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (5 mL) y salmuera saturada (5 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=80/20?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de éter diisopropílico para dar el compuesto del título (147 mg, 60%) como un polvo blanco.
'H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.25 (3H, s), 6.70 - 6.83 (1H, m), 7.10 - 7.24 (2H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 - 7.42 (2H, m), 7.46 -7.58 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.92 (1H, s), 8.93 (1H, s), 12.70 (1H, s).
Ejemplo 20 Producción de N-{7-ciano-6- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenox¡]-1 ,3-benzotiazol-2-il}acetamida Se disolvió N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]acetamida (120 mg, 0.369 mmol) producida en el Ejemplo 12(ii) en N,N-dimetilformam¡da (2 mL), se añadió 1 -isocianato-3-(trifluorometil)benceno (66 pL, 0.48 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (5 mL) y salmuera saturada (5 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (metanol/acetato de etilo=0/100?5/95), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de metanol para dar el compuesto del título (106 mg, 56%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.25 (3H, s), 6.74 - 6.80 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.19 - 7.27 (1H, m), 7.28 - 7.44 (3H, m), 7.45 -7.64 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.00 (1H, s), 9.07 (1H, s), 12.69 (1H, s).
Ejemplo 21 Producción de N-{6-[3-({[4-cloro-3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenoxi]-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il}acetamida Se disolvió N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-iljacetamida (120 mg, 0.369 mmol) producida en el Ejemplo 12(ii) en N,N-dimetilformamida (2 mL), se añadió 1 -cloro-4-isocianato-2- (trifluorometil)benceno (106 mg, 0.48 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (5 mL) y salmuera saturada (5 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (metanol/acetato de etilo=0/100?5/95), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetona/n-hexano para dar el compuesto del título (114 mg, 57%) como un polvo blanco.
H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.25 (3H, s), 6.73 - 6.84 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.22 - 7.28 (1H, m), 7.32 - 7.42 (2H, m), 7.54 - 7.70 (2H, m), 7.96 - 8.10 (2H, m), 9.05 (1H, s), 9.19 (1H, s), 12.70 (1H, s).
Ejemplo 22 Producción de N-[6-(3-{[(4-ter-butilfenil)carbamoil]amino}fenoxi)-7-ciano- 1 ,3-benzotiazol-2-il]acetamida Se disolvió N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2- ¡l]acetamida (120 mg, 0.369 mmol) producida en el Ejemplo 12(ii) en N,N-dimetilformamida (1.5 mL), se añadió 1 -isocianato-4-(ter-butil)benceno (85 pL, 0.48 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (5 mL) y salmuera saturada (5 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=60/40?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetona/n-hexano para dar el compuesto del título (73 mg, 40%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (9H, s), 2.25 (3H, s), 6.72 -6.75 (1H, m), 7.10 - 7.22 (2H, m), 7.24 - 7.44 (6H, m), 8.03 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.59 (1H, s), 8.81 (1H, s), 12.69 (1H, s).
Ejemplo 23 Producción de 2-cloro-N-[4-cloro-5-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-3-(1-cianociclopropil)benzamida (i) Producción de 2-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenoxi)-5-nitrobenzonitrilo A una solución de 3-ciano-4-fluoronitrobenceno (7.0 g , 42.1 mmol) y 5-amino-2-cloro-4-fluorofenol (6.8 g, 42.1 mmol) en N , N-dimetilformamida (200 mL) se añadió carbonato de potasio (8.71 g , 63.1 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se añadió agua (200 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (270 mL)/tetrahidrofurano (30 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (200 mL <2) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluato: acetato de etilo). La solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título ( 13.1 g, cuantitativo) como un polvo amarillo. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 5.75 (2H , s), 6.79 (1 H , d , J = 8.1 Hz), 6.96 ( 1 H, d, J = 9.3 Hz), 7.46 ( 1 H , d, J = 1 1 .0 Hz), 8.43 ( 1 H , dd , J = 9.3, 2.8 Hz), 8.87 ( 1 H, d , J = 2.8 Hz). (ii) Producción de N-[4-cloro-5-(2-ciano-4-nitrofenoxi)-2-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida A una solución de 2-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenoxí)-5-nitrobenzonitrilo ( 10 g, 32.5 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se añadió anh ídrido trifluoroacético (5.87 mL, 42.2 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (200 mL*3) y salmuera saturada (200 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluato: acetato de etilo). La solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título ( 12.6 g , 96%) como un aceite amarillo. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.03 (1 H , d, J = 9.3 Hz), 7.86 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 7.99 (1 H , d , J = 9.8 Hz), 8.46 ( 1 H, dd , J = 9.3, 2.8 Hz), 8.91 (1 H , d, J = 2.8 Hz), 1 1 .61 (1 H, s). (iii) Producción de N-[5-(4-amino-2-cianofenoxi)-4-cloro-2-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida A una solución de N-[4-cloro-5-(2-ciano-4-nitrofenoxi)-2-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida ( 16.0 g, 39.6 mmol) en ácido acético (850 mL)/tetrahidrofurano (500 mL) se añadió hierro reducido ( 1 1 .1 g , 198 mmol), y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el material insoluble se filtró a través de un filtro de celite, y se lavó con ácido acético. Se combinaron el filtrado y los lavados y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (900 mL)/tetrahidrofurano ( 100 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (500 mL) y salmuera saturada (500 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=10/90?50/50), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (12.2 g, 82%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 5.56 (2H, s), 6.86 - 6.96 (3H, m), 7.13 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 11.33 (1H, s). (iv) Producción de N-{5-[(2-amino-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-4-cloro-2-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida A una solución de N-[5-(4-amino-2-cianofenoxi)-4-cloro-2-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (1.0 g, 2.68 mmol) en ácido acético (20 mL) se añadió tiocianato de potasio (1.3 g, 13.4 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una solución de bromo (513 mg, 3.21 mmol) en ácido acético (10 mL) lentamente gota a gota a la solución obtenida. Después de la finalización de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El material insoluble amarillo resultante se filtró y se lavó con ácido acético. Se combinaron el filtrado y los lavados y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en acetato de etilo (150 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (150 mLx2) y salmuera saturada (150 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n- hexano=30/70?80/20), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (0.71 g, 60%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 6.88 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.92 (2H, s), 11.41 (1H, s). (v) Producción de N-(6-{2-cloro-4-fluoro-5-[(trifluoroacetil)amino]fenoxi}-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida A una solución de N-{5-[(2-amino-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-4-cloro-2-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (0.7 g, 1.63 mmol) en piridina (3 ml_) se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (191 µ?_, 2.11 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (100 mL) y salmuera saturada (100 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=20/80?80/20), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (348 mg, 43%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.91 - 1.09 (4H, m), 1.95 - 2.12 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz), 11.47 (1H, s ancho), 13.02 (1H, s). (vi) Producción de N-[6-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida A una solución de borohidruro de sodio (266 mg , 7.02 mmol) en etanol (10 ml_) se añadió gota a gota metanol ( 1 ml_), y se añadió N-(6-{2-cloro-4-fluoro-5-[(trifluoroacetil)amino]fenoxi}-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (350 mg, 0.70 mmol) a la suspensión . La mezcla de la reacción se agitó a 60°C durante 1 hora, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo ( 100 ml_), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 ml_), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía preparativa de capa delgada (acetato de etilo/n-hexano=50/50), y se raspó la banda que conten ía el producto objeto, y se eluyó con tetrahidrofurano/acetato de etilo al 10% . La solución obtenida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluato: acetato de etilo). La solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título ( 180 mg, 64% ) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0.91 - 1 .08 (4H , m), 1 .93 - 2.1 2 ( 1 H , m ), 5.59 (2H, s), 6.62 (1 H, d , J = 8.3 Hz), 6.95 ( 1 H, d , J = 9.0 Hz), 7.38 (1 H , d , J = 1 1 .0 Hz), 7.98 ( 1 H, d , J = 9.0 Hz), 12.98 (1 H , s ancho). (vii) Producción de 2-cloro-N-[4-cloro-5-({7-ciano-2- [(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-3-( 1 - c¡anociclopropil)benzamida A una solución de ácido 2-cloro-3-(1-cianociclopropil)benzoico (75 mg, 0.339 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (36 µ?_, 0.427 mmol) y N,N-dimetilformamida (20 pl_), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en N,N-dimetilacetamida (2 mL). Se añadió N-[6-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (100 mg, 0.248 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (25 mL) y salmuera saturada (25 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=50/50?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de éter dietílico para dar el compuesto del título (85 mg, 57%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) 6 0.92 - 1.03 (4H, m), 1.39 - 1.52 (2H, m), 1.70 - 1.86 (2H, m), 1.93 - 2.10 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.54 - 7.61 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.91 - 8.05 (2H, m), 10.74 (1H, s), 13.00 (1 H, s ancho).
Ejemplo 24 Producción de 2-cloro-N-[4-cloro-5-({7-c¡ano-2- [(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-3-( 1 -ciano-1 -metiletil)benzamida A una solución de ácido 2-cloro-3-( 1 -ciano- 1 -metiletil)benzoico (74 mg, 0.330 mmol) en tetrahidrofurano ( 1 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (35 µ?, 0.408 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 pL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en N, N-dimetilacetamida (2 mL). Se añadió N-[6-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-iljciclopropanocarboxamida (90 mg, 0.223 mmol) producida en el Ejemplo 23(vi) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo ( 15 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (7 mL) y salmuera saturada (7 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=20/80?80/20), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título ( 120 mg, 88%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6l 300 Hz) d 0.92 - 1.09 (4H, m), 1.83 (6H, s), 1.95 - 2.10 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.45 - 7.61 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.7, 1.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.95 - 8.07 (2H, m), 10.77 (1H, s), 13.00 (1H, s).
Ejemplo 25 Producción de N-[4-cloro-5-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}ox¡)-2-fluorofenil]-3-(1-cianociclopropil)benzamida A una solución de ácido 3-(1 -cianociclopropil)benzoico (74 mg, 0.330 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (35 µ?_, 0.408 mmol) y ?,?-dimetilformamida (5 pL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en N,N-dimetilacetamida (2 mL). Se añadió N-[6-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (90 mg, 0.223 mmol) producida en el Ejemplo 23(vi) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (15 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (7 mL) y salmuera saturada (7 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=20/80-?80/20), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (105 mg, 83%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0.90 - 1.07 (4H, m), 1.54 - 1.64 (2H, m), 1.76 - 1.86 (2H, m), 1.93 - 2.09 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 - 7.62 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.80 - 7.91 (3H, m), 8.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.37 (1H, s), 13.00 (1H, s ancho).
Ejemplo 26 Producción de N-[4-cloro-5-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-3-(1 ,1-dimetilprop-2-in-1-il)benzamida A una solución de ácido 3-(1 ,1-dimetilprop-2-in-1-il)benzoico (62 mg, 0.330 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (35 µ?, 0.408 mmol) y N,N-dimetílformamida (5 µ?), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en ?,?-dimetilacetamida (1 ml_). Se añadió N-[6-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropa noca rboxa mida (90 mg, 0.223 mmol) producida en el Ejemplo 23(v¡) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (15 ml_), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (7 ml_) y salmuera saturada (7 ml_), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=20/80?80/20), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (72 mg, 56%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.91 - 1.08 (4H, m), 1.57 (6H, s), 1.94 - 2.09 (1H, m), 3.31 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.40 - 7.55 (1H, m), 7.63 - 7.73 (1H, m), 7.74 - 7.91 (3H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.33 (1H, s), 13.00 (1H, s).
Ejemplo 27 Producción de N-[4-cloro-5-({7-ciano-2-[(ciclopropil carbonita mi benzotiazol-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-3-(trifluorometoxi)benzamida A una solución de ácido 3-(trifluorometoxi)benzoico (68 mg, 0.330 mmol) en tetrahidrofurano ( 1 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (35 pL, 0.408 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 pL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora . La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en N, N-dimetilacetamida (1 mL). Se añadió N-[6-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (90 mg, 0.223 mmol) producida en el Ejemplo 23(vi) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo ( 1 5 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (7 mL) y salmuera saturada (7 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=10/90?60/40), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (85 mg , 65%) como un polvo blanco. 1H-RMN (D SO-de, 300 MHz) d 0.92 - 1 .05 (4H , m), 1 .95 - 2.1 1 ( 1 H , m), 7.05 ( 1 H, d , J = 8.9 Hz), 7.56 - 7.75 (3H, m), 7.80 - 7.91 (2H , m), 7.98 (1 H, dt, J = 7.4, 1 .5 Hz), 8.03 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 10.48 ( 1 H , s ancho), 1 3.00 ( 1 H, s ancho).
Ejemplo 28 Producción de 5-bromo-N-[4-cloro-5-({7-ciano-2- [(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxamida A una solución de ácido 5-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (68 mg, 0.331 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (35 pL, 0.408 mmol) y N, N-dimetilformamida (5 pL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en ?, ?-dimetilacetamida ( 1 mL). Se añadió N-[6-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (90 mg , 0.223 mmol) producida en el Ejemplo 23(vi) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo ( 1 5 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (7 mL) y salmuera saturada (7 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=60/40?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (34 mg, 26%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0.88 - 1.14 (4H, m), 1.95 - 2.10 (1H, m), 3.86 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.72 (1H, d. J = 7.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.17 (1H, s), 9.92 (1H, s), 12.99 (1H, s).
Ejemplo 29 Producción de N-{6-[2-cloro-4-fluoro-5-({[4- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenoxi]-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2- iljciclopropanocarboxamida Se disolvió N-[6-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenoxi)-7-ciano- 1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (150 mg, 0.372 mmol) producida en el Ejemplo 23( vi) en ?,?-dimetilformamida (1.5 mL), se añadió 1-isocianato-4-(trifluorometil)benceno (69 pL, 0.484 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (5 mL) y salmuera saturada (5 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica(metanol/acetato de etilo=0/100?5/95), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetona/n-hexano para dar el compuesto del título (115 mg, 52%) como un polvo blanco.
H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.91 - 1.12 (4H, m), 1.95 - 2.06 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.55 - 7.68 (4H, m), 7.78 (1H, d, J = 10.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.50 (1H, s), 13.00 (1H, s).
Ejemplo 30 Producción de 2-cloro-3-(1-cianociclopropil)-N-[5-({7-c¡ano-2- [(c¡clopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)-2-fluorofenil]benzamida (i) Producción de 2-(3-amino-4-fluorofenoxi)-5-nitrobenzonitrilo A una solución de 3-ciano-4-fluoronitrobenceno (9.36 g, 56.3 mmol) y 3-amino-4-fluorofenol (7.16 g, 56.3 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 mL) se añadió carbonato de potasio (11.7 g, 84.5 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se añadió solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (300 mL) al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (270 mL)/tetrahidrofurano (30 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (270 mL)/tetrahidrofurano (30 mL), y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (300 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluato: acetato de etilo). La solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título ( 1 5.6 g , cuantitativo) como un polvo de color beige. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 5.55 (2H, s), 6.33 - 6.46 ( 1 H, m), 6.60 (1 H, dd, J = 7.6, 3.0 Hz), 7.02 ( 1 H , d, J = 9.4 Hz), 7.1 3 (1 H , dd , J = 1 1 .1 , 8.7 Hz), 8.44 ( 1 H, dd, J = 9.4, 2.7 Hz), 8.83 ( 1 H, d , J = 2.7 Hz). (ii) Producción de N-[5-(2-ciano-4-nitrofenoxi)-2-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida A una solución de 2-(3-amino-4-fluorofenox¡)-5-nitrobenzonitrilo ( 10 g, 36.6 mmol) en tetrahidrofurano ( 100 mL) se añadió anh ídrido trifluoroacético (9.99 mL, 47.6 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (450 mL)/tetrahidrofurano (50 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (500 mL*2) y salmuera saturada (500 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluato: acetato de etilo). La solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título ( 12.6 g , 93%) como un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 7.06 (1 H, d, J = 9.4 Hz), 7.35 -7.45 (1 H, m), 7.51 - 7.63 (2H, m), 8.47 ( 1 H, dd, J = 9.4, 2.8 Hz), 8.88 ( 1 H, d, J = 2.8 Hz), 1 1 .51 ( 1 H, s). (iii) Producción de N-[5-(4-amino-2-cianofenoxi)-2-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida A una solución de N-[5-(2-ciano-4-nitrofenoxi)-2-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (6.00 g, 16.3 mmol) en metanol ( 160 mL) se añadió paladio-carbono al 10% (600 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno ( 1 atm). El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5.44 g , 99%) como un aceite gris. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 5.53 (2H, s), 6.84 - 7.00 (4H, m ), 7.09 (1 H, dd, J = 6.2, 3.2 Hz), 7.33 ( 1 H , t, J = 9.5 Hz), 1 1 .20 ( 1 H , s ancho). (iv) Producción de N-{5-[(2-amino-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-2-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida Se suspendió tiocianato de potasio (7.72 g, 79.4 mmol) en ácido acético (30 mL), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una solución de N-[5-(4-amino-2-cianofenoxi)-2-fluorofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (5.4 g, 1 5.9 mmol) en ácido acético (200 mL) a la solución obtenida, y la mezcla además se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una solución de bromo (5.05 g, 31.5 mmol) en ácido acético (30 mL) lentamente gota a gota a la solución obtenida. Después de la finalización de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El material insoluble amarillo resultante se filtró y se lavó con ácido acético. Se combinaron el filtrado y los lavados y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en acetato de etilo (500 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (250 mLx2) y salmuera saturada (250 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluato: acetato de etilo). La solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5.36 g, 85%) como un polvo amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.10 -7.19 (1H, m), 7.26 (1H, dd, J = 6.1, 3.1 Hz), 7.42 (1H, t, J = 9.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.91 (2H, s), 11.34 (1H, s). (v) Producción de N-(7-ciano-6-{4-fluoro-3-[(trifluoroacetil)amino]fenoxi}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropa noca rboxa mida A una solución de N-{5-[(2-amino-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-2-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (1.0 g, 2.52 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadieron piridina (1.0 mL, 12.5 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (395 pL, 4.35 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se añadieron piridina (4.0 mL, 50 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (100 pL, 1.10 mmol), y la mezcla además se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N (20 mL*2), solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (100 mL) y salmuera saturada (100 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=30/70?80/20), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (410 mg, 38%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6l 300 MHz) d 0.95 - 1.05 (4H, m), 1.97 - 2.09 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 - 7.28 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 9.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.36 (1H, s), 12-99 (1H, s). (vi) Producción de N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida A una solución de borohidruro de sodio (586 mg, 15.5 mmol) en etanol (7 mL) se añadió gota a gota metanol (3 mL). A esta suspensión se añadió N-(7-ciano-6-{4-fluoro-3- [(trifluoroacetil)amino]fenoxi}-1 ,3-benzotiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida (360 mg, 0.775 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a 60°C durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (100 mL) y salmuera saturada (100 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=80/20?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (194 mg, 68%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.89 - 1.07 (4H, m), 1.95 - 2.08 (1H, m), 5.40 (2H, s), 6.16 - 6.35 (1H, m), 6.49 (1H, dd, J = 7.6, 3.0 Hz), 6.96 - 7.11 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 12.94 (1H, s ancho). (vii) Producción de 2-cloro-3-(1 -cianociclopropil)-N-[5-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}ox¡)-2-fluorofeniljbenzamida A una solución de ácido 2-cloro-3-(1-cianociclopropil)benzoico (60 mg, 0.272 mmol) en tetrahidrofurano (1.5 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (29 pL, 0.340 mmol) y N,N-dimetilformamida (15 µ?), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en N,N-d¡met¡lacetam¡da (2 mL). Se añadió N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-iljciclopropanocarboxamida (84 mg, 0.227 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (25 mL) y salmuera saturada (25 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=30/70?80/20), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (92 mg, 59%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0.90 - 1.10 (4H, m), 1.39 - 1.49 (2H, m), 1.75 - 1.86 (2H, m), 1.96 - 2.09 (1H, m), 6.99 - 7.12 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 - 7.52 (2H, m), 7.54 - 7.69 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.62 (1H, s), 12.99 (1H, s).
Ejemplo 31 Producción de 3-(1 -cianociclopropil)-N-[5-({7-ciano-2- [(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)-2-fluorofeniljbenzamida A una solución de ácido 3-(1-cianociclopropil)benzoico (51 mg, 0.272 mmol) en tetrahidrofurano (1.5 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (29 pL, 0.340 mmol) y N ,N-dimetilformamida (1 5 pL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en N, N-dimetilacetamida (2 mL). Se añadió N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (84 mg, 0.227 mmol) producida en el Ejemplo 30(vi) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (25 mL) y salmuera saturada (25 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de s ílice (acetato de etilo/n-hexano=40/60?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título ( 105 mg, 86%) como un polvo blanco.
H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.94 - 1 .06 (4H , m), 1 .56 - 1 .65 (2H, m), 1 .77 - 1 .84 (2H, m), 1 .97 - 2.10 ( 1 H, m ), 7.06 - 7.21 (2H , m), 7.35 - 7.63 (4H, m), 7.80 - 7.92 (2H, m), 8.04 ( 1 H, d , J = 9.1 Hz), 10.29 (1 H, s), 12.98 (1 H, s).
Ejemplo 32 Producción de N-{7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[4- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida Se disolvió N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (150 mg, 0.402 mmol) producida en el Ejemplo 30(vi) en N,N-dimetilformamida (2 mL), se añadió 1-isocianato-4-(trifluorometil)benceno (75 µ?_, 0.522 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (5 mL) y salmuera saturada (5 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=60/40?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetona/n-hexano para dar el compuesto del título (115 mg, 51%) como un polvo blanco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.84 - 1.22 (4H, m), 1.86 - 2.07 (1H, m), 6.68 - 6.92 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 11.0, 9.1 Hz), 7.55 - 7.73 (4H, m), 7.91 - 8.13 (2H, m), 8.87 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.51 (1H, s), 12.99 (1H, s).
Ejemplo 33 Producción de 2-cloro-N-[5-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)-2-fluorofenil]-3-( 1 -ciano-1 -metiletil)benzamida A una solución de ácido 2-cloro-3-( 1 -ciano- 1 -metiletil)benzoico ( 108 mg, 0.482 mmol) en tetrahidrofurano ( 1 .5 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (52 µ?_, 0.601 mmol) y N , N-d¡metilformamida (10 µ?_), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida , y el residuo se disolvió en N, N-dimetilacetamida ( 1 .5 mL). Se añadió N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (1 50 mg , 0.407 mmol) producida en el Ejemplo 30(vi) a la solución , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo ( 10 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (5 mL) y salmuera saturada (5 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=50/50?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título ( 1 16 mg , 50%) como un polvo blanco. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.90 - 1 .10 (4H, m), 1 .84 (6H , s), 1.93 - 2.12 (1H, m), 7.07 (1H, dt, J = 8.8, 3.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 10.1, 9.2 Hz), 7.46 - 7.72 (3H, m), 7.81 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz), 8.04 (1H, d), 10.65 (1H, s), 12.99 (1H, s).
Ejemplo 34 Producción de N-(5-{[2-(acetilamino)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il]ox¡}-2-fluorofenil)-2-cloro-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (i) Producción de N-(5-{[2-(acetilamino)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il]oxi}-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida A una solución de N-{5-[(2-amino-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-2-fluorofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida (1.5 g, 3.78 mmol) producida en el Ejemplo 30 (iv) en tetrahidrofurano (20 mL) se añadieron piridina (20 mL) y cloruro de acetilo (403 pL, 5.67 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (300 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (150 mL) y salmuera saturada (150 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=30/70?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (740 mg, 45%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.25 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 - 7.27 (1H, m), 7.33 - 7.39 (1H, m), 7.41 - 7.51 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.38 (1H, s), 12.71 (1H, s). (¡i) Producción de N-[6-(3-am¡no-4-fluorofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]acetamida A una solución de borohidruro de sodio (3.0 g, 79.4 mmol) en etanol (30 mL) se añadió gota a gota metanol (6 mL). A esta suspensión se añadió N-(5-{[2-(acetilamino)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il]oxi}-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (700 mg, 1.60 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (150 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 mL) y salmuera saturada (100 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=50/50?100/0). La solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (260 mg, 48%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.24 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.27 (1H, dt, J = 8.7, 3.3 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 7.6, 3.0 Hz), 6.98 - 7.16 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.67 (1H, s). (iü) Producción de N-(5-{[2-(acetilamino)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il]oxi}-2-fluorofenil)-2-cloro-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida A una solución de ácido 2-cloro-3-(1-ciano-1-metiletil)benzoico (156 mg, 0.697 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (75 µ?_, 0.875 mmol) y N,N-dimetilformamida (20 pL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en N,N-dimetilacetamida (2 mL). Se añadió N-[6-(3-amino-4-fluorofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]acetamida (200 mg, 0.584 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (20 mL) y salmuera saturada (20 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó sucesivamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=40/60?100/0) y cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=70/30?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para dar el compuesto del título (164 mg, 51%) como un polvo blanco. 1H-RMN (D SO-d6, 300 MHz) d 1.84 (6H, s), 2.24 (3H, s), 7.07 (1H, dt, J = 8.8, 3.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 - 7.46 (1H, m), 7.47 - 7.61 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 6.3, 3.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.65 (1H, s), 12.69 (1H, s).
Ejemplo 35 Producción de N-(5-{[2-(acetilamino)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il]ox¡}-2- fluorofenil)-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida A una solución de ácido 3-(1-ciano-1-metiletil)benzoico (66 mg, 0.350 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (37 pL, 0.438 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 pL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en N,N-dimetilacetam¡da (1 mL). Se añadió N-[6-(3-amino-4-fluorofenox¡)-7- ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]acetamida (100 mg, 0.292 mmol) producida en el Ejemplo 34(i¡) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó sucesivamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=60/40?100/0) y cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=60/40?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (43 mg, 28%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6l 300 MHz) d 1.74 (6H, s), 2.25 (3H, s), 7.05 -7.21 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 10.0, 9.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.71 - 7.81 (1H, m), 7.88 - 7.96 (1H, m), 8.00 - 8.09 (2H, m), 10.31 (1H, s), 12.69 (1H, s).
Ejemplo 36 Producción de 3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)-N-[3-(trifluorometil)fenil]benzamida (i) Producción de 3-(4-amino-2-nitrofenoxi)-N-[3-(trifluorometil)fenil]benzamida A una solución de 4-fluoro-3-nitroanilina (1.0 g, 6.40 mmol) y 3-hidroxi-N-[3-(trifluorometil)fenil]benzamida (1.80 g, 6.40 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 mL) se añadió carbonato de potasio (1.32 g, 9.60 mmol), y la mezcla se agitó a 100°C durante 14 horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el material insoluble se filtró y se lavó con acetato de etilo (150 mL). Se combinaron el filtrado y los lavados y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (100 mL) y salmuera saturada (100 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=30/70?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título ( 1 .70 g , 64%) como un polvo naranja-rojo. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 5.76 (2H , s), 6.94 (1 H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.05 - 7.15 (2H , m), 7.22 ( 1 H , d , J = 2.7 Hz), 7.40 - 7.55 (3H, m), 7.60 ( 1 H, t, J = 7.9 Hz), 7.63 - 7.77 ( 1 H, m), 8.03 ( 1 H , d, J = 8.5 Hz), 8.23 ( 1 H , s), 1 0.57 ( 1 H , s). (ii) Producción de 3-[(2-amino-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-N-[3-(trifluorometil)fenil]benzamida A una solución de tiocianato de potasio (740 mg , 7.64 mmol) en ácido acético (22 mL) se añadió 3-(4-amino-2-nitrofenoxi)-N-[3-(trifluorometil)fenil]benzamida (800 mg , 1 .91 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Una solución de bromo (320 mg , 2.00 mmol) en ácido acético ( 12 mL) se añadió lentamente gota a gota a la solución obtenida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El material insoluble amarillo resultante se filtró y se lavó con ácido acético. Se combinaron el filtrado y los lavados y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en acetato de etilo ( 100 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio ( 1 00 mLx2) y salmuera saturada ( 100 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=30/70?1 00/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (290 mg , 32%) como un polvo naranja-rojo. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 7.1 7 - 7.27 (2H , m ), 7.41 - 7.49 ( 1 H , m), 7.50 - 7.65 (3H, m), 7.67 - 7.81 (2H, m), 7.90 (2H , br, s,), 8.02 ( 1 H, d. J = 7.9 Hz), 8.23 ( 1 H, s), 10.58 ( 1 H , s). (iii) Producción de 3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-íl}oxi)-N-[3-(trifluorometil)fenil]benzamida A una solución de 3-[(2-amino-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-N-[3-(trifluorometil)fenil]benzamida (200 mg, 0.421 mmol) en piridina (4 mL) se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (76 pL, 0.842 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=40/60?1 00/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (97 mg, 42%) como un polvo amarillo pálido.
H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.95 - 1.05 (4H, m), 2.00 - 2.09 (1H, m), 7.29 - 7.35 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 - 7.63 (2H, m), 7.64 - 7.69 (1 H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.22 (1H, s ancho), 10.58 (1H, s), 12.91 (1H, s ancho).
Ejemplo 37 Producción de 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-[3-({2- [(ciclopropilcarbonil)amino]-7-nitro- ,3-benzotiazol-6-il}ox¡)fenil]benzam¡da (i) Producción de N-[3-(4-amino-2-nitrofenoxi)fenil]-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida A una solución de 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-(3-hidroxifenil)benzamida (20 g, 71.3 mmol) producida en el Ejemplo 1(i) y 4-fluoro-3-nitroanilina (10.9 g, 69.9 mmol) en N.N-dimetilformamida (150 mL) se añadió carbonato de cesio (33.8 g, 104 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el material insoluble se filtró y se lavó con acetato de etilo. Se combinaron el filtrado y los lavados y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (300 mL), se lavó sucesivamente con agua (300 mL) y salmuera saturada (150 mLx2), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluato: acetato de etilo), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (23.8 g, 82%) como un polvo naranja-rojo. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.74 (6H, s), 5.71 (2H, s), 6.61 -6.74 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.39 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.45 - 7.52 (1H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 - 7.79 (1H, m), 7.90 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.33 (1H, s). (ii) Producción de N-{3-[(2-amino-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]fenil}-3-(1 -ciano-1 -metí letil)benza mida A una solución de tiocianato de potasio (18.6 g, 192 mmol) en ácido acético (1.0 L) se añadió N-[3-(4-amino-2-nitrofenoxi)fenil]-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (20 g, 48 mmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante 10 minutos. La solución obtenida se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió una solución de bromo (8.05 g, 50.4 mmol) en ácido acético (200 mL) lentamente gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, se añadió una solución de tiocianato de potasio (9.3 g, 96 mmol) y bromo (4.02 g, 25.2 mmol) en ácido acético (100 mL), y la mezcla además se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El material insoluble amarillo resultante se filtró y se lavó con ácido acético. Se combinaron el filtrado y los lavados y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en acetato de etilo (600 mL), se añadió agua (300 mL), y la mezcla se neutralizó con solución acuosa de hidróxido de sodio 8N. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (300 mL) y salmuera saturada (300 mL*2) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluato: acetato de etilo). La solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (7.8 g, 34%) como un polvo amarillo. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.73 (6H, s), 6.71 - 6.88 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.51 - 7.63 (2H, m), 7.67 - 7.78 (2H, m), 7.83 - 7.93 (3H, m), 7.98 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.34 (1H, s). (iii) Producción de 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-[3-({2- [(ciclopropilcarbonil)amino]-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]benzamida A una solución de N-{3-[(2-amino-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]fenil}-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (3.0 g, 6.33 mmol) en piridina (30 mL) se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (1.15 mL, 12.7 mmol) a 4°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (300 mL)/tetrahidrofurano (30 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (200 mL) y salmuera saturada (200 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=30/70?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (2.71 g, 79%) como un polvo amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.95 - 1.05 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.98 - 2.09 (1H, m), 6.81 - 6.92 (1H, m), 7.33 - 7.47 (2H, m), 7.49 - 7.65 (3H, m), 7.71 - 7.78 (1H, m), 7.90 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.99 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.38 (1H, s), 12.90 (1H, s ancho).
Ejemplo 38 Producción de 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-{3-[(2-{[(4-metilpiperazin-1-il)acetil]amino}-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]fenil}benzamida A una solución de N-{3-[(2-amino-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]fenil}-3-( 1 -ciano-1 -metilet¡l)benzamida (1 50 mg , 0.32 mmol) producida en el Ejemplo 37(ii) en dimetilacetamida (2 mL) se añad ió cloruro de cloroacetilo (55 pL, 0.70 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (25 mL) y salmuera saturada (25 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida, el residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (3 mL). Se añadieron trietilamina ( 1 30 pL, 0.95 mmol) y 1 -metilpiperazina (1 05 pL, 0.95 mmol) a la mezcla, y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (25 mL), se lavó sucesivamente con agua (25 mL) y salmuera saturada (25 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, el filtrado se concentró bajo presión reducida , el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (metanol/acetato de etilo=0/1 00?1 5/85), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/éter diisopropílico para dar el compuesto del título (162 mg, 84%) como un polvo amarillo. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.73 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.36 (4H, s ancho), 2.45 - 2.63 (6H, m), 6.81 - 6.90 (1H, m), 7.32 - 7.45 (2H, m), 7.51 - 7.64 (3H, m), 7.70 - 7.77 (1H, m), 7.85 - 7.93 (1H, m), 7.99 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.38 (1H, s).
Ejemplo 39 Producción de N-(3-{[2-(acetilamino)-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6- il]oxi}fenil)-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida A una solución de N-{3-[(2-amino-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6- il)oxi]fenil}-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (200 mg, 0.42 mmol) producida en el Ejemplo 37(ii) en piridina (2 mL) se añadió cloruro de acetilo (39 pL, 0.548 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se suspendió en acetato de etilo (20 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (20 mL) y salmuera saturada (20 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n- hexano=50/50?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano/éter dietílico para dar el compuesto del título (112 mg, 52%) como un polvo amarillo. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.73 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.81 -6.90 (1H, m), 7.31 - 7.45 (2H, m), 7.52 - 7.61 (3H, m), 7.71 - 7.78 (1H, m), 7.83 - 7.93 (1H, m), 7.99 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.15 (1H, d. J = 8.7 Hz), 10.39 (1H, s), 12.61 (1H, s).
Ejemplo 40 Producción de N-(3-{[2-(acetilamino)-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-il]oxi}fenil)-2-cloro-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (i) Producción de 2,2,2-trifluoro-N-(3-hidroxifenil)acetamida A una solución de 3-aminofenol (25 g, 229 mmol) en tetrahidrofurano (500 mL) se añadió anhídrido trifluoroacético (41 mL, 295 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (500 mL), se lavó sucesivamente con agua (500 mLx2), solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (500 mLx2) y salmuera saturada (500 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material ¡nsoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (45.5 g, 97%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6l 300 MHz) d 6.56 - 6.67 (1H, m), 7.02 - 7.11 (1H, m), 7.13 - 7.25 (2H, m), 9.63 (1H, s), 11.10 (1H, s). (¡i) Producción de N-[3-(4-amino-2-nitrofenoxi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(3-hidroxifenil)acetamida (5.0 g, 24.4 mmol) y 4-fluoro-3-nitroanilina (3.8 g, 24.4 mmol) en N,N-dimet'ilformamida (100 mL) se añadió carbonato de cesio (8.0 g, 24.5 mmol), y la mezcla se agitó a 120°C durante 16 horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el material insoluble se filtró, y el filtrado se diluyó con acetato de etilo (250 mL), se lavó sucesivamente con agua (250 mL) y salmuera saturada (250 mL>2), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=30/70?70/30), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3.03 g, 36%) como un polvo amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 5.75 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.02 - 7.11 (1H, m), 7.20 (2H, s ancho), 7.35 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.40 - 7.50 (1H, m), 11.24 (1H, s). (iii) Producción de N-{3-[(2-amino-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]fenil}-2,2,2-trifluoroacetamida Se suspendió tiocianato de potasio (4.3 g , 44.2 mmol) en ácido acético (40 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 0 minutos. Se añadió N-[3-(4-amino-2-nitrofenoxi)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (3.02 g, 8.85 mmol) a la solución obtenida, y la mezcla además se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una solución de bromo (1 .98 g , 12.4 mmol) en ácido acético ( 10 mL) lentamente gota a gota a la solución obtenida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El material insoluble amarillo resultante se filtró y se lavó con ácido acético. Se combinaron el filtrado y los lavados y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en acetato de etilo (400 mL), y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (400 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mL), y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (400 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=40/60?1 00/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título ( 1 .29 g, 37%) como un polvo amarillo. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 Hz) d 6.83 - 6.94 ( 1 H, m), 7.1 7 - 7.29 (2H, m), 7.39 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 7.45 - 7.52 ( 1 H, m), 7.72 ( 1 H , d, J = 8.7 Hz), 7.90 (2H, s), 1 1 .24 ( 1 H, s ancho). (iv) Producción de N-(3-{[2-(acetilamino)-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6- il]oxi}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida A una solución de N-{3-[(2-amino-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]fenil}-2,2>2-trifluoroacetamida ( 1 .2 g, 3.0 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml_) se añadieron piridina (2.4 ml_, 30 mmol) y cloruro de acetilo (340 µ?, 4.8 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó sucesivamente con agua ( 100 ml_), solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% ( 100 mL) y salmuera saturada ( 1 00 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=50/50?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un polvo amarillo. Esto se utilizó directamente para la próxima reacción sin purificación adicional. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.26 (3H, s), 6.92 - 6.98 ( 1 H , m), 7.30 - 7.49 (3H, m), 7.50 - 7.64 ( 1 H , m), 8.16 ( 1 H, d. J = 8.7 Hz), 1 1 .32 ( 1 H, s ancho), 12.62 (1 H, s ancho). (v) Producción de N-[6-(3-aminofenoxi)-7-n¡tro-1 ,3-benzotiazol-2-iljacetamida Se disolvió N-(3-{[2-(acetilamino)-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-il]oxi}fenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (cantidad estoiquiométrica: 3.0 mmol) producida en el Ejemplo 40(iv) en un solvente mezclado de tetrahidrofurano ( 13.5 mL)/metanol (4.5 mL), se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (4.5 mL, 9.0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL), y se lavó con agua (100 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (100 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=50/50?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.46 g, 45% (rendimiento de 2 pasos)) como un polvo marrón pálido. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 2.25 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.14 -6.24 (2H, m), 6.33 - 6.41 (1H, m), 7.02 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.9 Hz), 12.56 (1H, s). (vi) Producción de N-(3-{[2-(acetilamino)-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-¡ l]oxi}fen¡l)-2-cloro-3-(1-cia no- 1 -metí letil)benza mida A una solución de ácido 2-cloro-3-(1-ciano-1-metiletil)benzoico (360 mg, 1.60 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se añadieron cloruro de oxalilo (172 pL, 2.00 mmol) y N,N-dimetilformam¡da (10 pL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en N,N-dimetilacetamida (2.5 mL). Se añadió N -[6-(3-aminofenoxi)-7-nitro-1,3-benzotiazol-2-il]acetamida (460 mg, 1.34 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó sucesivamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=50/50?100/0), y cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=70/30?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de 2-butanona/n-hexano para dar el compuesto del título (300 mg, 41%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.83 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J = 7.5, 2.4 Hz), 7.32 - 7.42 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.48 - 7.61 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.67 (1H, S), 12.61 (1H, s).
Ejemplo 41 Producción de N-(5-{[2-(acetilamino)-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-il]oxi}-2 fluorofenil)-2-cloro-3-(1 -cia no- 1 -metí letil)benza mida (i) Producción de 2-cloro-3-(1-ciano-1-metiletil)-N-(2-fluoro-5- hidroxifenil)benzamida Se disolvió ácido 2-cloro-3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzoico (3.0 g, 13.4 mmol) en tetrahidrofurano (67 mL), y se añadieron cloruro de oxalilo (1.35 mL, 15.8 mmol) y N.N-dimetilformamida (20 µ?_). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 2-cloro-cloruro de 3-(1-ciano-1-metiletil)benzoilo. A una solución de 3-amino-4-fluorofenol (1.62 g, 12.8 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se añadió una suspensión de carbonato ácido de sodio (3.22 g, 38.3 mmol) en agua (40 mL), y la mezcla se agitó enérgicamente a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió gota a gota a 0°C una solución de 2-cloro-cloruro de 3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzoilo producida más arriba en tetrahidrofurano (20 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de la reacción se añadió acetato de etilo (100 mL), y se separó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (150 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluato: acetato de etilo). La solución obtenida se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (4.13 g, 97%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.84 (6H, s), 6.52 - 6.64 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 10.5, 9.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 6.6, 3.0 Hz), 7.46 -7.59 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.5, 2.2 Hz), 9.46 (1H, s), 10.33 (1H, s). (ii) Producción de N-[5-(4-amino-2-nitrofenoxi)-2-fluorofenil]-2-cloro-3- (1 -ciano-1-metiletil)benzamida A una solución de 2-cloro-3-(1-ciano-1-metiletil)-N-(2-fluoro-5-hidroxifenil)benzamida (2.0 g, 6.01 mmol) y 4-fluoro-3-nitroanilina (940 mg, 6.02 mmol) en ?,?-dimetilformamida (12 mL) se añadió carbonato de cesio (2.94 g, 9.02 mmol), y la mezcla se agitó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el material insoluble se filtró y se lavó con acetato de etilo. Se combinaron el filtrado y los lavados y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (120 mL), y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (120 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (120 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (120 mLx2), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=20/80?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.66 g, 59%) como un polvo amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.84 (6H, s), 5.71 (2H, s), 6.72 (1H, dt, J = 9.0, 3.6 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.01 - 7.11 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.21 - 7.32 (1H, m), 7.44 - 7.60 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 10.51 (1H, s). (iii) Producción de N-{5-[(2-amino-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-2-fluorofenil}-2-cloro-3-(1 -ciano-1 -metí letil)benza mida Se suspendió tiocianato de potasio ( 1 .63 g, 16.8 mmol) en ácido acético (40 mL), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 0 minutos. Se añadió N-[5-(4-amino-2-nitrofenoxi)-2-fluorofenil]-2-cloro-3-( 1 -ciano-1 -metiletil)benzamida ( 1 .57 g, 3.36 mmol) a la solución obtenida, y la mezcla además se agitó a temperatura ambiente durante 1 0 minutos. Se añadió una solución de bromo (966 mg, 6.05 mmol) en ácido acético ( 10 mL) lentamente gota a gota a la solución obtenida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución de bromo (400 mg , 2.50 mmol) en ácido acético (5 mL), y la mezcla además se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El material insoluble amarillo resultante se filtró y se lavó con ácido acético. Se combinaron el filtrado y los lavados y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en acetato de etilo (400 mL)/tetrahidrofurano (200 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (500 mL) y salmuera saturada (500 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluato: acetato de etilo), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=50/50?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (458 mg, 26%) como un polvo amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1 .84 (6H, s), 6.79 - 6.89 ( 1 H , m ), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 - 7.35 (1H, m), 7.45 - 7.61 (2H, m), 7.62 -7.74 (3H, m), 7.87 (2H, s), 10.56 (1H, s). (iv) Producción de N-(5-{[2-(acetilamino)-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-il]oxi}-2-fluorofenil)-2-cloro-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida A una solución de N-{5-[(2-amino-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-2-fluorofenil}-2-cloro-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida (199 mg, 0.38 mmol) en piridina (2 mL) se añadió cloruro de acetilo (41 µ?, 0.57 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=60/40-?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (125 mg, 58%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.84 (6H, s), 2.25 (3H, s), 6.93 -7.00 (1H, m), 7.28 - 7.43 (2H, m), 7.44 - 7.61 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 6.3, 3.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.61 (1H, s), 12.60 (1H, s ancho).
Ejemplo 42 Producción de 2-cloro-3-(1-ciano-1-metiletil)-N-[5-({2- [(ciclopropilcarbonil)amino]-7-n¡tro-1 , 3-benzotiazol-6-il}ox¡)-2-fluorofeniljbenzamida A una solución de N-{5-[(2-amino-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-¡l)oxi]-2-fluorofenil}-2-cloro-3-( 1 -ciano-1 -metiletil)benzamida ( 1 50 mg , 0.285 mmol) producida en el Ejemplo 41 (iii) en tetrahidrofurano (8 mL) se añadieron piridina (160 pL, 2.0 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (39 pL, 0.428 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron piridina ( 1 60 p L, 2.0 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (10 µ?, 0. 1 1 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (50 mL) y salmuera saturada (50 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=60/40?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida . El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/éter dietílico para dar el compuesto del título (54 mg, 32%) como un polvo amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.96 - 1 .05 (4H, m), 1 .84 (6H , s), 1 .99 - 2.08 (1 H , m), 6.90 - 7.04 ( 1 H , m), 7.30 - 7.41 (2H, m), 7.47 - 7.59 (2H, m ), 7.65 ( 1 H, dd, J = 7.6, 1 .8 Hz), 7.75 ( 1 H , dd , J = 6.2, 3.0 Hz), 8.14 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 10.61 (1 H, s), 12.90 ( 1 H , s).
Ejemplo 43 Producción de N-[3-({7-amino-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]-3-( 1 -ciano-1 -metiletil)benzamida A una solución de 3-( 1 -ciano- 1 -metiletil)-N-[3-({2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-7-nitro-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]benzamida (2.5 g, 4.62 mmol) producida en el Ejemplo 37(iii) en 1 -metilpirrolidin-2-ona (20 mL)/metanol (50 mL) se añadió paladio-carbono al 10% (250 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (3 atm). El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó sucesivamente con agua (200 mL), solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (200 mL) y salmuera saturada (200 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=30/70?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (870 mg, 37%) como un polvo amarillo pálido. 1H-R N (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.84 - 1.03 (4H, m), 1.73 (6H. s), 1.88 - 2.04 (1H, m), 5.28 (2H, s ancho), 6.72 (1H, dd, J = 8.1, 2.8 Hz), 6.93 - 7.09 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.46 - 7.53 (1H, m), 7.53 - 7.60 (1H, m), 7.67 - 7.78 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.30 (1H, s), 12.51 (1H, s ancho).
Ejemplo 44 Producción de N-[3-({7-cloro-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]-3-(1-ciano-1-metiletil)benzamida A una suspensión de N-[3-({7-amino-2- [(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]-3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzamida (200 mg, 0.391 mmol) producida en el Ejemplo 43, se añadió cloruro de cobre (I) (77 mg, 0.782 mmol) y cloruro de cobre (II) (157 mg, 1.173 mmol) en acetonitrilo (10 mL) nitrito de isoamilo (157 pL, 1.173 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (50 mLx2), agua (50 mL) y salmuera saturada (50 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=30/70?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/éter diisopropílico para dar el compuesto del título (64 mg, 31%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.91 - 1.02 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.95 - 2.08 (1H, m), 6.71 - 6.82 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.52 - 7.63 (2H, m), 7.69 -7.80 (2H, m), 7.84 - 7.92 (1H, m), 7.98 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.34 (1H, s), 12.87 (1 H, s ancho).
Ejemplo 45 Producción de 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-[3-({2- [(ciclopropilcarbonil)amino]-7-(dimetilamino)-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]benzamida A una solución de N-[3-({7-amino-2- [(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]-3-(1 -ciano-1 -metiletil)benzamida (100 mg, 0.195 mmol) producida en el Ejemplo 43 en ácido acético (2 mL) se añadieron para-formaldeído (36 mg, 1.19 mmol) y cianoborohidruro de sodio (45 mg, 0.644 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 mL) y salmuera saturada (10 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=20/80?80/20), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (72 mg, 68%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.88 - 1.04 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.90 - 2.06 (1H, m), 2.81 (6H, s), 6.71 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.40 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.44 - 7.53 (2H, m), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 - 7.77 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.97 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.31 (1H, s), 12.60 (1H, s ancho), Ejemplo 46 Producción de 6-[3-({[3-(1-ciano-1-metiletil)fenil]carbonil}amino)fenoxi]-2-[( ciclo pro pi lea rbonil)a mi no]- 1 ,3-benzotiazol-7-carboxi lato de metilo (i) Producción de 2-[3-({[3-(1-ciano-1-metiletil)fenil]carbonil}amino)fenoxi]-5-nitrobenzoato de metilo A una solución de 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-(3-hidroxifenil)benzamida (5.0 g, 17.8 mmol) producida en el Ejemplo 1(i) y metil 2-fluoro-5-nitrobenzoato (3.55 g, 17.8 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se añadió carbonato de potasio (3.68 g, 26.7 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El material insoluble se filtró y se lavó con acetato de etilo (200 mL). Se combinaron el filtrado y los lavados y se lavó sucesivamente con solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (200 mL) y salmuera saturada (200 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluato: acetato de etilo), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (8.45 g, 98%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.75 (6H, s), 3.88 (3H, s), 6.90 - 6.99 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.43 - 7.53 (1H, m), 7.55 - 7.64 (1H, m), 7.64 - 7.71 (2H, m), 7.72 - 7.81 (1H, m), 7.88 - 7.95 (1H, m), 8.02 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 9.3, 3.0 Hz), 8.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 10.49 (1H, s). (ii) Producción de 5-amino-2-[3-({[3-(1-ciano-1-metiletil)fenil]carbonil}amino)fenoxi]benzoato de metilo A una solución de 2-[3-({[3-(1-ciano-1-metiletil)fenil]carbonil}amino)fenoxi]-5-nitrobenzoato de metilo (4.00 g, 8.70 mmol) en 1 -metilpirrolidin-2-ona (20 mL)/metanol (40 ml_)/tetrahidrofurano (10 mL) se añadió paladio-carbono al 10% (400 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm). El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó sucesivamente con agua (100 mLx2) y salmuera saturada (100 mL*2), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluato: acetato de etilo), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3.42 g, 92%) como un aceite amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 6 1.74 (6H, s), 2.69 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.44 - 6.63 (1H, m), 6.71 - 6.96 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.19 - 7.32 (2H, m), 7.39 - 7.44 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.68 - 7.80 (1H, m), 7.83 - 7.94 (1H, m), 7.98 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.28 (1H, s). (iii) Producción de 2-amino-6-[3-({[3-(1-ciano-1-metiletil)fenil]carbonil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-7-carboxilato de metilo Se suspendió tiocianato de potasio (1.02 g, 10.5 mmol) en ácido acético (10 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una solución de 5-amino-2-[3-({[3-(1 -ciano-1-metiletil)fenil]carbonil}amino)fenoxi]benzoato de metilo (1.13 g, 2.62 mmol) en ácido acético (10 mL) a la solución obtenida, y la mezcla además se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una solución de bromo (460 mg, 2.88 mmol) en ácido acético (5 mL) lentamente gota a gota a la solución obtenida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El material insoluble amarillo resultante se filtró y se lavó con ácido acético. Se combinaron el filtrado y los lavados y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en acetato de etilo (200 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 mL) y salmuera saturada (100 mL><2), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=40/60?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.15 g, 90%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 Hz) d 1.73 (6H, s), 3.74 (3H, s), 6.65 -6.73 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 - 7.38 (2H, m), 7.44 - 7.63 (5H, m), 7.67 - 7.77 (1H, m), 7.82 - 7.91 (1H, m), 7.97 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.29 (1H, s). (iv) Producción de 6-[3-({[3-(1 -ciano-1 -metiletil)fenil]carbonil}amino)fenoxi]-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-7-carboxilato de metilo A una solución de 2-amino-6-[3-({[3-(1-ciano-1-metiletil)fenil]carbonil}amino)fenoxi]-1,3-benzotiazol-7-carboxilato de metilo (0.92 g, 1.88 mmol) en piridina (5 mL) se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (371 µ?, 4.1 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó sucesivamente con agua (100 mL) y salmuera saturada (100 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en metanol (10 mL), se añadió carbonato de sodio (250 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó sucesivamente con agua (100 mL) y salmuera saturada (100 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó sucesivamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=40/60?100/0) y cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=40/60?60/40), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (706 mg, 68%) como un polvo amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.98 (4H, d, J = 4.2 Hz), 1.73 (6H, s), 1.96 - 2.08 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.72 - 6.79 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 - 7.42 (2H, m), 7.49 - 7.63 (2H, m), 7.69 - 7.77 (1H, m), 7.88 (1H, dt, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.97 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.31 (1H, s), 12.69 (1H, s ancho).
Ejemplo 47 Producción de ácido 6-[3-({[3-(1-ciano-1 metiletil)fenil]carbonil}amino)fenoxi]-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-7-carboxílico Se disolvió 6-[3-({[3-(1 -ciano-1 -metiletil)fenil]carbonil}amino)fenoxi]-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-7-carboxilato de metilo (570 mg, 1.02 mmol) producida en el Ejemplo 46(iv) en un solvente mezclado de tetrahidrofurano (6 ml_)/metanol (2 ml_)/agua (2 mL), se añadió monohidrato de hidróxido de litio (150 mg, 3.66 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de la reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1N, se diluyó con acetato de etilo (100 mL)/tetrahidrofurano (100 mL) y se lavó con agua (100 mL). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo=0/100?10/90), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano para dar el compuesto del título (300 mg, 54%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0.90 - 1.01 (4H, m), 1.72 (6H, s), 1.94 - 2.09 (1H, m), 6.70 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 - 7.36 (2H, m), 7.47 - 7.61 (2H, m), 7.68 - 7.77 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.92 - 7.99 (2H, m), 10.30 (1H, s), 12.61 (1H, s), 13.55 (1H, s ancho).
Ejemplo 48 Producción de 3-(1-ciano-1-metiletil)-N-[3-({2- [(ciclopropilcarbonil)amino]-7-(hidroximetil)-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]benzamida A una solución de 6-[3-({[3-(1-ciano-1-metiletil)fenil]carbonil}amino)fenoxi]-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-7-carboxilato de metilo (200 mg, 0.369 mmol) producida en el Ejemplo 46(iv) en tetrahidrofurano (8 mL) se añadieron trietilamina (101 µ?_, 0.738 mmol) y cloroformoato de isobutilo (96 µ?, 0.738 mmol) a 4°C, y la mezcla se agitó a 4°C durante 30 minutos. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (2 mL), se añadieron borohidruro de sodio (42 mg, 1.10 mmol) y metanol (2 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (20 mL), se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N (5 mL), solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (10 mL) y salmuera saturada (5 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=20/80?60/40), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (108 mg, 55%) como un polvo amarillo pálido. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.90 - 1.00 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.93 - 2.07 (1H, m), 4.74 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.65 (1H, t. J = 5.3 Hz), 6.66 - 6.77 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.37 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.3, 0.9 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 - 7.79 (1H, m), 7.83 - 7.92 (1H, m), 7.97 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.33 (1H, s), 12.51 (1H, s ancho).
Ejemplo 49 Producción de N-(3-{[2-(acetilamino)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il]oxi}fenil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida Una mezcla de N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]acetamida (141 mg, 0.436 mmol) producida en el Ejemplo 12(ii), ácido [3-(trifluorometil)fenil]acétíco (176 mg, 0.872 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio (331 mg, 0.872 mmol) y piridina (3 mL) se agitó a 85°C durante 12 horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (5 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 mL), solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (5 mL) y salmuera saturada (5 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=40/60?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-heptano (1 /1 ) para dar el compuesto del título (1 54 mg, 69%) como un polvo blanco. 1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.25 (3H, s), 3.77 (2H, s), 6.76 -6.92 ( 1 H, m ), 7.1 5 ( 1 H . d , J = 9.1 Hz), 7.31 - 7.42 (2H , m), 7.43 - 7.49 ( 1 H , m), 7.50 - 7.65 (3H, m), 7.67 ( 1 H, s), 8.03 ( 1 H , d, J = 9.1 Hz), 1 0.38 (1 H, s), 12.70 (1 H, s).
Ejemplo 50 Producción de N-{7-ciano-6-[3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida Una mezcla de N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (100 mg, 0.285 mmol) producida en el Ejemplo 3(vi), ácido [3-(trifluorometil)fenil]acético (138 mg, 0.684 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio (260 mg, 0.684 mmol) y piridina (2 mL) se agitó a 85°C durante 4 horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (5 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 mL), solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (5 mL) y salmuera saturada (5 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=30/70?100/0), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-heptano (1/2) para dar el compuesto del título (87 mg, 57%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0.91 - 1.11 (4H, m), 1.93 - 2.11 (1H, m), 3.77 (2H, s), 6.79 - 6.91 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 - 7.43 (2H, m), 7.43 - 7.48 (1H, m), 7.50 - 7.65 (3H, m), 7.67 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.38 (1H, s), 12.99 (1H, s).
Ejemplo 51 Producción de N-{7-ciano-6-[3-({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]carbamoil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida A una solución de carbonato de bis(triclorometilo) (59.3 mg, 0.200 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se añadieron N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (200 mg, 0.571 mmol) producida en el Ejemplo 3(vi) y trietilamina (158 µ?_, 1.14 mmol) a 4°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió 6-(trifluorometil)piridina-3-amina (185 mg, 1.14 mmol) a la mezcla de la reacción, y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (5 mL) y salmuera saturada (5 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (metanol/acetato de etilo=0/100-?10/90), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-heptano (1/1) para dar el compuesto del título (79 mg, 26%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0.92 - 1.09 (4H, m), 1.95 - 2.10 (1H, m), 6.75 - 6.86 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.22 - 7.29 (1H, m), 7.33 - 7.45 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.1 8 ( 1 H , dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.71 ( 1 H, d , J = 2.5 Hz), 9.17 ( 1 H , s), 9.35 (1 H, s), 1 3.00 (1 H , s ancho).
Ejemplo 52 Producción de N-{7-ciano-6-[3-({[5-(trifluorometil)piridin-2-il]carbamoil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida A una solución de carbonato de bis(triclorometilo) (59.3 mg , 0.200 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se añadieron N-[6-(3-aminofenoxi)-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-2-il]ciclopropa noca rboxa mida (200 mg, 0.571 mmol) producida en el Ejemplo 3(vi) y trietilamina (158 µ?_, 1 .14 mmol) a 4°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió 5-(trifluorometil)piridin-2-amina ( 185 mg , 1 .14 mmol) a la mezcla de la reacción, y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo ( 1 0 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (5 mL) y salmuera saturada (5 mL), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida . El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (metanol/acetato de etilo=0/100-?1 0/90), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de acétalo de etilo/n-heptano (1/1) para dar el compuesto del título (113 mg, 37%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.92 - 1.09 (4H, m), 1.98 - 2.14 (1H, m), 6.77 - 6.89 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.26 - 7.33 (1H, m), 7.35 - 7.45 (1H, m), 7.49 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 8.54 - 8.71 (1H, m), 9.82 (1H, s), 10.16 (1H, s), 12.99 (1H, s ancho).
Ejemplo 53 Producción de N-{7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[3- (trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenox¡]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclo pro panocarboxa mida (i) Producción de N-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-2-[3- (trifluorometil)fenil]acetamida Se disolvió ácido [3-(Trifluorometil)fenil]acético (4.1 g, 20.1 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL), y se añadieron cloruro de oxalilo (2.1 mL, 24.5 mmol) y N,N-dimet¡lformam¡da (5 pL). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar cloruro [3-(trifluorometil)fenil]acetilo. A una solución de 3-amino-4-fluorofenol (2.43 g, 1 9.1 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se añad ió una suspensión de carbonato ácido de sodio (2.41 g , 28.6 mmol) en agua (30 mL), y la mezcla se agitó enérgicamente a temperatura ambiente. Se añadió una solución de cloruro de [3-(trifluorometil)fenil]acetilo producida más arriba en tetrahidrofurano ( 10 mL) gota a gota a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió acetato de etilo (100 mL) a la mezcla de la reacción para separar la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada ( 1 00 mL), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El material insoluble se filtró, y la solución obtenida se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluato: acetato de etilo), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (5.84 g , 98%) como un sólido marrón pálido. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 3.85 (2H , s), 6.46 ( 1 H , dt, J = 8.6, 3.6 Hz), 7.02 (1 H , dd, J = 1 1 .0, 8.9 Hz), 7.40 ( 1 H, dd , J = 6.6, 3.0 Hz), 7.46 - 7.69 (3H, m), 7.71 ( 1 H, s), 9.35 (1 H , s), 9.89 ( 1 H, s). (¡i) Producción de N-[5-(2-ciano-4-nitrofenoxi)-2-fluorofenil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida A una solución de 3-ciano-4-fluoronitrobenceno (0.530 g , 3.19 mmol) y N-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-2-[3- (trifluorometil)fenil]acetamida ( 1 .00 g , 3.19 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 mL) se añadió carbonato de potasio (0.530 g, 3.83 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó sucesivamente con agua (100 ml_) y salmuera saturada (100 ml_), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El material insoluble se filtró. La capa orgánica obtenida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluato: 50% acetato de etilo/n-hexano), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.38 g, 94%) como un aceite amarillo. 1H-RMN (D SO-d6, 300 MHz) d 3.91 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.08 - 7.16 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J = 10.7, 9.0 Hz), 7.52 - 7.66 (3H, m), 7.70 (1H, s), 7.98 (1H, dd, J = 6.6, 3.0 Hz), 8.39 - 8.44 (1H, m), 8.84 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.31 (1H, s). (iii) Producción de N-[5-(4-amino-2-cianofenoxi)-2-fluorofenil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida A una solución de N-[5-(2-ciano-4-nitrofenoxi)-2-fluorofenil]-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (1.36 g, 2.96 mmol) en etanol (25 ml_)/tetrahidrofurano (10 ml_) se añadió paladio-carbono al 10% (160 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm). El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=30/70-?100/0), y la fracción que contiene el producto objeto se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.17 g, 92%) como una forma amorfa color beige. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 3.87 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.72 (1H, dt, J = 8.8, 3.5 Hz), 6.80 - 7.01 (3H, m), 7.26 (1H, dd, J = 10.6, 9.1 Hz), 7.49 - 7.65 (4H , m), 7.68 (1 H, s), 10.10 (1 H, s). (iv) Producción de N-{5-[(2-amino-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-2-fluorofenil}-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida A una solución de N-[5-(4-amino-2-cianofenoxi)-2-fluorofenll]-2-[3-(tr¡fluorometil)fenil]acetamida ( 1 .15 g, 2.68 mmol) en ácido acético (40 mL) se añadió tiocianato de potasio (1 .22 g, 12.6 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió una solución de bromo (652 mg , 4.08 mmol) en ácido acético (6.5 mL) gota a gota a la solución obtenida durante 1 0 minutos. Después de la finalización de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con ácido acético (50 mL), y el material insoluble se filtró y se lavó con ácido acético, se combinaron el filtrado y los lavados y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en acetato de etilo ( 120 mL)/tetrahidrofurano (12 mL), y la suspensión se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio ( 120 mL) y salmuera saturada ( 120 mL), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El material insoluble se filtró, el filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluato: acetato de etilo), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título ( 1 .13 g , 87% ) como un polvo de color beige. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 3.87 (2H, s), 6.76 - 7.01 (2H, m), 7.33 (1 H , dd , J = 1 0.6, 9.1 Hz), 7.44 - 7.66 (4H, m ), 7.68 ( 1 H , s), 7.75 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 7.87 (2H, s), 10.17 (1H, s). (v) Producción de N-{7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[3- (trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida A una solución de N-{5-[(2-amino-7-ciano-1 ,3-benzotiazol-6-il)oxi]-2-fluorofenil}-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (980 mg, 2.01 mmol) en ?,?-dimetilacetamida (8 mL) se añadieron piridina (242 µ?_, 3.02 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (255 µ?_, 2.81 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (255 µ?, 2.81 mmol) a la mezcla de la reacción, y la mezcla además se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (20 mL) a la mezcla de la reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (20 mL) y salmuera saturada (20 mL), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El material insoluble se filtró, el filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluato: acetato de etilo), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. Se cristalizó un residuo de aceite marrón pálido a partir de etanol/agua (1/1) para dar el compuesto del título (1.06 g, 95%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.89 - 1.05 (4H, m), 1.97 - 2.13 (1H, m), 3.88 (2H, s), 6.97 (1H, dt, J = 8.7, 3.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 10.6, 9.1 Hz), 7.49 - 7.64 (3H, m), 7.68 (1H, s), 7.83 (1 H , dd , J = 6.4, 3.0 Hz), 7.99 ( 1 H, d, J = 9.0 Hz), 10.21 ( 1 H , s), 12.97 ( 1 H, s).
Ejemplo 54 Producción de 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-7-carboxilato de metilo (i) Producción de 2-[4-fluoro-3-({[3- (trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]-5-nitrobenzoato de metilo A una solución de 2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo ( 1 .65 g, 8.29 mmol) y N-(2-fluoro-5-hidroxifenil)-2-[3- (trifluorometil)fenil]acetamida (2.60 g , 8.30 mmol) producida en el Ejemplo 53(i) en N, N-d¡metilformamida (17 mL) se añadió carbonato de potasio ( 1 .72 g , 12.5 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 2 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (90 mL), se lavó sucesivamente con agua (2x90 mL) y salmuera saturada (90 mL), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El material insoluble se filtró. La capa orgánica obtenida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (eluato: acetato de etilo), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3.78 g, 93%) como un aceite marrón. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 3.85 (3H, s), 3.89 (2H, s), 6.97 (1H, dt, J = 8.6, 3.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 10.5, 9.0 Hz), 7.49 - 7.66 (3H, m), 7.69 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J = 6.6, 5.7 Hz), 8.35 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.25 (1H, s). (ii) Producción de 5-amino-2-[4-fluoro-3-({[3- (trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]benzoato de metilo A una solución de 2-[4-fluoro-3-({[3 (trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]-5-nitrobenzoato de metilo (3.75 g, 7.62 mmol) en solución de metanol (40 ml_)/tetrahidrofurano (8 mL) se añadió paladio-carbono al 10% (400 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm). El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo/n-hexano=30/70?80/20), y la fracción que contiene el producto objeto se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (3.09 g, 87%) como un aceite amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 3.63 (3H, s), 3.84 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.53 (1H, dt, J = 8.9, 3.5 Hz), 6.70 - 6.85 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 10.6, 9.1 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 6.4, 3.0 Hz), 7.51 - 7.65 (3H, m), 7.68 (1H, s), 9.99 (1H, s). (iü) Producción de 2-amino-6-[4-fluoro-3-({[3- (trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-7-carboxilato de metilo A una solución de 5-amino-2-[4-fluoro-3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]benzoato de metilo (3.00 g, 6.09 mmol) en ácido acético (70 mL) se añadió tiocianato de potasio (2.37 g , 24.4 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 0 minutos. Se añadió una solución de bromo ( 1 .27 mg, 7.92 mmol) en ácido acético (35 mL) gota a gota a la solución obtenida durante 20 minutos. Después de la finalización de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. El material insoluble se filtró y se lavó con acetato de etilo (200 mL). Se combinaron el filtrado y los lavados y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en acetato de etilo ( 1 00 mL), y la suspensión se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (2x100 mL) y salmuera saturada ( 1 00 mL), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El material insoluble se filtró, el filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de s ílice básica (eluato: acetato de etilo), y la solución obtenida se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano( 1 : 1 ) para dar el compuesto del título (2.78 g , 88% ) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 3.72 (3H , s), 3.84 (2H, s), 6.63 ( 1 H, dt, J = 8.8, 3.5 Hz), 6.99 ( 1 H, d , J = 8.7 Hz), 7.21 ( 1 H, dd , J = 1 0.6, 9.1 Hz), 7.49 - 7.63 (7H, m), 7.67 ( 1 H , s), 1 0.05 ( 1 H, s). (iv) Producción de 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-7-carboxilato de metilo A una solución de 2-amino-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzot¡azol-7-carboxilato de metilo (2.50 mg , 4.81 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se añadieron piridina (770 µ?_, 9.62 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (790 µ ?_, 8.66 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 2 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (80 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 mL) y salmuera saturada (50 mL), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El material insoluble se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/n-hexano=40/60?80/20), y una fracción que contenía el producto objeto se concentró bajo presión reducida. El residuo amarillo pálido obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo/n-hexano (3/2) para dar el compuesto del título (2.25 g, 80%) como un polvo blanco.
H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.91 - 1 .04 (4H , m ), 1 .93 - 2.10 (1 H , m), 3.80 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.71 (1 H, dt, J = 8.8, 3.5 Hz), 7.1 7 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.25 ( 1 H, dd , J = 1 0.6, 9.1 Hz), 7.49 - 7.65 (4H, m), 7.67 ( 1 H , s), 7.96 ( 1 H, d, J = 8.9 Hz), 10.09 ( 1 H, s), 12.67 ( 1 H, s).
Ejemplo 55 Producción de ácido 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-6-[4-fluoro-3-({[3- (trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenox¡]-1 ,3-benzotiazol-7-carboxílico A una solución de 2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-6-[4-fluoro-3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-7-carboxilato de metilo (1.50 g, 2.68 mmol) producida en el Ejemplo 54(iv) en tetrahidrofurano (24 ml_)/metanol (8 mL) se añadió una solución de monohidrato de hidróxido de litio (1.05 g, 25.7 mmol) en agua (8 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de la reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1N, y el solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se recolectó mediante filtración, se lavó repetidamente con agua para dar el compuesto del título (1.27 g, 83%) como un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.77 - 1.13 (4H, m), 1.93 - 2.11 (1H, m), 3.84 (2H, s), 6.67 (1H, dt, J = 8.9, 3.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 10.6, 9.1 Hz), 7.48 - 7.64 (4H, m), 7.66 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.07 (1H, s), 12.61 (1H, s), 13.54 (1H, s ancho).
Ejemplo de Formulación 1 Un medicamento que contiene el compuesto de la presente invención como principio activo puede producirse, por ejemplo, conforme a la siguiente formulación. 1 . cápsula ( 1 ) compuesto del Ejemplo 1 40 mg (2) lactosa 70 mg (3) celulosa cristalina 9 mg (4) estearato de magnesio 1 mg 1 cápsula 120 mg ( 1 ), (2), (3) y 1 /2 (4) se mezclan y se granulan. Se añade el resto de (4) y la cantidad total se sella en una cápsula de gelatina. 2. comprimido ( 1 ) compuesto del Ejemplo 1 40 mg (2) lactosa 58 mg (3) almidón de maíz 18 mg (4) celulosa cristalina 3.5 mg (5) estearato de magnesio 0.5 mg 1 comprimido 1 20 mg ( 1 ), (2), (3), 2/3 de (4) y 1 /2 de (5) se mezclan y se granulan. Se añade el resto de (4) y (5) a los gránulos y la mezcla se forma por compresión en un comprimido.
Ejemplo de Formulación 2 El compuesto (50 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disuelve en agua destilada para inyección de la farmacopea japonesa (50 m L), y se añade el agua destilada para inyección de la farmacopea japonesa hasta hacer que la cantidad total sea 100 mL. Esta solución se filtra asépticamente. La solución se rellena asépticamente (1 mL) en una ampolleta para inyección, sellada y secada por congelamiento.
Ejemplo Experimental 1 Clonación de gene BRAF humano y preparación de baculovirus recombinante Se clonó el gene BRAF humano mediante la biblioteca de cDNA de testículos humanos que utiliza PCR (Clontech) como plantilla. El iniciador utilizado para PCR se preparó a partir de una información de secuencia base (Acceso a Genbank No.: NM_004333) de gene BRAF añadiendo un péptido Flag codificante de la secuencia base y una secuencia de reconocimiento de la enzima de restricción al área que codifica la región de dominio quinasa BRAF, de manera que la proteína contenga un Flag del extremo terminal N. Las secuencias base del iniciador se muestran más abajo.
BRAF-U: 5'- AAAGAATTCACCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGACCCCCCCTG CCTCATTACCTGGCT-3' (SEQ ID NO:1) y BRAF-L: 5'-AAAAGTCGACTCAGTGGACAGGAAACGCACCATAT-3' (SEQ ID NO:2) La reacción de PCR se realizó utilizando Pyrobest (Takara Shuzo Co. , Ltd). EL producto de PCR obtenido se sometió a electroforesis en gel de agarosa ( 1 %), el fragmento de DNA amplificado por PCR se recuperó del gel, y después se digirió con enzimas de restricción EcoRI y Salí . El DNA tratado con las enzimas de restricción se sometió a electroforesis en gel de agarosa (1 %), y se recuperó el fragmento de DNA obtenido. El fragmento de ADN recuperado se ligó al pFASTBACI plásmido (Invitrogen) digerido con enzimas de restricción EcoRI y Salí para dar pFB-BRAF plásmido de expresión, y se confirmó la secuencia base del fragmento de inserción . Además, se introdujo la mutación en V600E utilizando un kit de Mutagénesis Dirigida al Sitio de Cambio Rápido (Stratagene). Las secuencias base de los iniciadores utilizados se muestran a continuación.
V600E-U : 5'-GGTCTAGCTACAGAGAAATCTCGATGGAG-3' (SEQ I D NO:3) y V600E-L: 5'-CTCCATCGAGATTTCTCTGTAGCTAGACC-3' (SEQ ID NO:4) El plásmido obtenido se secuenció para confirmar la introducción de la mutación en V600E. El DNA se digirió con enzimas de restricción EcoRI y Salí , el DNA tratado con enzimas de restricción se sometió a electroforesis en gel de agarosa (1 %), y se recuperó el fragmento de ADN obtenido. El fragmento de DNA recuperado se ligó al plásmido pFASTBACI ( Invitrogen) digerido con enzimas de restricción EcoRI y Salí para dar el plásmido de expresión de pFB-V600E.
Utilizando el Sistema de Expresión de Baculovirus BAC-TO- BAC ( Invitrogen), se preparó el stock de virus BAC-V600E de baculovirus recombinante.
Ejemplo Experimental 2 Preparación de proteína BRAF (V600E) Se sembraron células SF-21 ( Invitrogen) en 1 x 1 06 células/mL en un medio Sf-900l l SFM ( 1 L, Invitrogen) que conten ía suero bovino fetal al 10% (Trace), 50 mg/L de Gentamicina (Invitrogen) y Pluronic F-68 al 0.1 % ( Invitrogen), y se realizó el cultivo de agitación utilizando un frasco Erlenmeyer con un volumen de 2 L a 27°C, 100 rpm. Después del cultivo durante 24 horas, se añadieron 1 3.4 mL de baculovirus recombinante BAC-V600E a la mezcla, y la mezcla además se cultivó durante 3 días. El medio de cultivo se centrifugó a 2,000 rpm durante 5 minutos para dar células infectadas con virus. Las células infectadas se lavaron con solución salina amortiguada con fosfato ( Invitrogen), se centrifugó bajo las mismas condiciones, y las células se conservaron a -80°C. Las células crioconservadas se descongelaron en hielo, se suspendieron en amortiguador A (50 mM de amortiguador Tris (30 mL, pH 7.4) que conten ía glicerol al 20% , NaCI 0.1 5 M) suplementado con I nhibidor Completo de Proteasa (Boehanilloer), y se sometieron a ruptura 3 veces con homogenizador Polytron (Kinematica) a 20,000 rpm durante 30 segundos. El medio sometido a ruptura se clarificó mediante centrifugación a 40,000 rpm durante 30 minutos y se filtró con un filtro de 0.45 µ??. El filtrado se pasó a través de una columna empaquetada con Gel de Afinidad Anti-FLAG M2 (4 mL, Sigma) en una velocidad de flujo de aproximadamente 0.5 mL/min. La columna se lavó con amortiguador A, y se eluyó con amortiguador A q ue conten ía 1 00 µg/mL de péptido FLAG (Sigma). El amortiguador de este cocentrado se intercambió utilizando columna NAP25 (Amersham Bioscience) equilibrada con amortiguador A y las fracciones se crioconservaron a -80°C.
Ejemplo Experimental 3 Clonación del gene GSTP1 humano y preparación del plásmido de expresión de pGP1 p El gene GSTP1 humano se clonó mediante la biblioteca universal humana de ADNc que utiliza PCR (Clontech) como una plantilla. Los iniciadores utilizados para PCR fueron GSTP1 UNHE: 5'-ATATGCTAGCACCATGCCGCCCTACACCGTG-3' (SEQ ID NO: 5) y GSTP1 LHIN: 5'-TATAAAGCTTCTGTTTCCCGTTGCCATTGATG-3' (SEQ ID NO: 6) La reacción de PCR se realizó utilizando Pyrobest (Takara Shuzo Co. , Ltd). El producto de PCR obtenido se sometió a electroforesis en gel de agarosa (1 %), el fragmento de DNA amplificado por PCR se recuperó del gel, y después se digirió con enzimas de restricción Nhel y Hindl ll. El DNA tratado con las enzimas de restricción se sometió a electroforesis en gel de agarosa ( 1 % ), y el fragmento de DNA obtenido se recuperó.
El fragmento de DNA que codifica el sitio de reconocimiento de proteasa PreScission se preparó realineando los fragmentos de DNA sintético, PPINSU: 5'-AGCTTGGAGGTGGACTGGAAGTTCTGTTCCAGGGGCCCCTGG-3' (SEQ ID NO: 7) y PPINSL: 5'-GATCCCAGGGGCCCCTGGAACAGAACTTCCAGTCCACCTCCA-3' (SEQ ID NO: 8) Los fragmentos de DNA, que codifican el sitio de reconocimiento de proteasa PreScission y hGSTPI , se ligaron al plásmido pcDNA3.1 digerido con enzimas de restricción Nhel y Bam H I para dar el vector de expresión pGP1 p.
Ejemplo Experimental 4 Clonación del gene MEK1 (K96R) humano y preparación del plásmido de expresión de GSTP1 -MEK1 (K96R) El gene MEK1 humano se clonó mediante biblioteca de cDNA de pulmón humano que utiliza PCR (Clontech) como una plantilla. El iniciador utilizado para PCR se preparó a partir de la información de la secuencia base (Acceso a Genbank No. : NM 002755) del gene M EK1 . Las secuencias base del iniciador se muestran más abajo.
MEK1 -U: 5'-AAAAGTCGACATGCCCAAGAAGAAGCCGACGCCCATCC-3' (SEQ I D NO: 9) y MEK1 -L: 5'-TTTTGCGGCCGCAGGGGACTCGCTCTTTGTTGCTTCC-3' (SEQ I D NO: 10) La reacción de PCR se realizó utilizando Pyrobest (Takara Shuzo Co. , Ltd). El producto de PCR obtenido se sometió a electroforesis en gel de agarosa (1 %), el fragmento de DNA amplificado mediante PCR se recuperó del gel, y después se digirió con enzimas de restricción Salí y Notl. El DNA tratado con las enzimas de restricción se sometió a electroforesis en gel de agarosa ( 1 %), y se recuperó el fragmento de ADN obtenido. El fragmento de DNA recuperado se ligó al plásmido pGEX6P-3 (GE healthcare) digerido con enzimas de restricción Salí y Notl para dar el plásmido de expresión pGEX6p-MEK1 , y se confirmó la secuencia base del fragmento de inserción. Además, se introdujo la mutación en K96R utilizando un kit de Mutagénesis Dirigida al Sitio de Cambio Rápido (Stratagene) para dar el plásmido de expresión pGEX6P-MEK1 (K96R). pGEX6P-MEK1 (K96R) se digirió con enzimas de restricción BamHI y Notl . El DNA tratado con las enzimas de restricción se sometió a electroforesis en gel de agarosa ( 1 %), y se recuperó el fragmento de DNA que codifica MEK1 (K96R). El fragmento de DNA recuperado se ligó al plásmido pGP1 p digerido con enzimas de restricción BamH I y Notl para dar el plásmido de expresión pGP1p-MEK1 (K96R).
Ejemplo Experimental 5 Preparación de GSTP1 -MEK1 (K96R) La expresión de MEK1 marcado con GSTP1 (K96R) se realizó con el sistema de expresión FreeStyle 293 (Invitrogen). Las células FreeStyle 293-F se sembraron en 1140 mi de Medio de Expresión FreeStyle 293 en 1.1 x 106 células/ml. 1730 µ? de 293 fectina se diluyeron con 43 mi de medio Opti-MEM I, mezclado con 1300 pg del plásmido de expresión pGP1p-MEK1 (K96R) se diluyó con 43 mi de medio Opti-MEM I, se permitió que repose durante 20 minutos a temperatura ambiente, y después se añadieron células FreeStyle 293-F. Después del cultivo con agitación a 37°C, bajo gas de C02 al 8% y a 125 rpm durante 3 días, las células se recuperaron, y se perturbaron dos veces con el homogenizador Polytron (Kinematica) a 20,000 rpm durante 20 segundos después de la adición de 80 mi de amortiguador de suspensión (50 mmol/L HEPES (pH 8), 100 mmol/L NaCI, 1 mmol/L EDTA, 1 mmol/L Ortovanadato de Sodio, Glicerol 10%(v/v), Inhibidor Completo de Proteasa (Roche)) a las mismas. La solución perturbada se centrifugó en 500 g durante 10 minutos, el sobrenadante además se centrifugó a 100,000 g durante 60 minutos, y el sobrenadante se cargó en una columna de Glutation Sefarosa 4B (GE Healthcare, 2 cm x 5 cm, 15.7 mL). La columna se lavó con 50 mmol/L HEPES (pH 7.5), 0.1 mol/L NaCI, 1 mmol/L DTT, 1 mM EDTA, Glicerol al 10%(v/v), y se eluyó con 0.1 mol/L Tris-HCI, 1 mmol/L DTT, Glicerol al 10%(v/v, 10 mmol/L glutación. El eluato se concentró hasta 5 ml_ con Vivaspin 20-10K (GE Healthcare), y se cargó en una columna HiLoad 26/60 Superdex 200 pg (GE Healthcare) equilibrada con 50 mmol/L HEPES (pH 7.5), 0.1 mol/L NaCl, 1 mmol/L DTT, Glicerol al 10%(v/v). Las fracciones que contenían GSTP1-MEK1 (K96R) se concentraron con Vivaspin 20-10K. La concentración de proteína se determinó mediante el kit de ensayo de proteína BCA (Pierce).
Ejemplo de Prueba 1 Determinación de la actividad inhibitoria quinasa de BRAF (V600E) Un compuesto de prueba (2.5 µ?) se disolvió en sulfóxido de dimetilo (DMSO) se añadió a 37.5 µ? de una solución de reacción (25 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM de acetato de magnesio, 1 mM ditiotreitol) que contenía 30 ng de enzima BRAF (V600E) y 250 ng de proteína recombinante GSTP1-MEK1 (K96R) preparada utilizando el sistema de expresión FreeStyle 293 (Invitrogen), y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 10 minutos. 10 µ? de solución ATP (2.5 µ? ATP, 0.1 µ?\ [?-32?]???) se añadieron a la mezcla obtenida, y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se desactivó añadiendo 50 µ? de ácido tricloroacético al 20% enfriado con hielo (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) a la solución de la reacción. Se permitió que la solución de la reacción reposara a 4°C durante 30 minutos, y la fracción precipitable del ácido se transfirió a la placa de filtro GF/C (Millipore Corporation) utilizando cosechador de células (PerkinElmer). La placa se secó a 45°C durante 60 minutos, y 40 µ? de MicroScinti 0 (PerkinElmer) se añadieron la misma. La radioactividad se midió utilizando TopCount (PerkinElmer). El índice inhibitoria de quinasa (%) del compuesto de prueba se calculó mediante la siguiente fórmula: Indice Inhibitorio (%)=( 1 -(cuenta del compuesto de prueba -blanco)÷(control - blanco))x 100 La cuenta de la solución que reaccionó sin la adición del compuesto se utilizó como "control", y la cuenta de la solución sin el compuesto y enzima se utilizó como "blanco".
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1 . Los resultados muestran que el compuesto de la presente invención inhibe considerablemente una actividad de quinasa de BRAF (V600E).
Tabla 1 Ejemplo de Prueba 2 Actividad inhibitoria in vitro de la fosforilación de MEK intracelular de las células HT-29 de cáncer de colon 500 µ?_ de una suspensión de células de célula HT-29 de cáncer de colon humano (compradas a American Type Culture Collection (ATCC)) se colocó en una placa de 48 cavidades ( 1 00.000 células/cavidad), y las células se cultivaron durante toda la noche a 37°C en presencia de C02 al 5%, tratadas con el compuesto de prueba (250 µ?./cavidad ) diluidas en serie de solución de 3 veces y se cultivaron durante 2 horas. Después de 2 horas, el medio de cultivo que conten ía el compuesto de prueba se eliminó, y las células se Usaron con amortiguador de muestra SDS ( 100 µ?_ /cavidad) y se calentaron a 95°C durante 5 minutos. A partir de ese momento, las células Usadas con el amortiguador de muestra SDS se aplicaron a SDS-PAGE, y la proteína se transfirió a la Membrana PVDF Sequi-Blot™ (Bio-Rad ) mediante el método de transferencia Western. La membrana PDVF se bloqueó con una solución Block-Ace (Snow Brand Milk Products Co. , Ltd) disuelta en solución salina amortiguada con fosfato (MP Biochemicals) hasta 5% P/V, y se hizo reaccionar durante toda la noche con MEK1 / 2 anti-fosforilado (Ser21 7/221 ) (señalización de célula #91 21 ) diluido 1 000 veces con solución salina amortiguada con fosfato que conten ía Block-Ace al 0.4% . La membrana se lavó con solución salina amortiguada con fosfato que contenía Tween 20 al 0.1 % (Wako Puré Chemical Industries, Ltd. ), y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora con anticuerpo policlonal IgG de conejo etiquetado con HRP (Señalización de célula #7074) diluido 1 000 veces con solución salina amortiguada con fosfato que contenía Block-Ace al 0.4%. La membrana se lavó de la misma manera que antes, luminiscencia química de una proteína MEK1 /2 fosforilada etiquetada con el anticuerpo, que fue causado por Reactivo de Detección ECL-plus (Amersham bioscience), se detectó mediante Luminescent Image Analyzer LAS-1 000 (FUJ I FI L Corporation). Tomando la luminiscencia del grupo de control libre del compuesto de prueba como 100% , se calculó la concentración (valor IC50) del compuesto necesario para inhibir la luminiscencia residual respecto del 50% del grupo de control. Los resultados se muestran en la Tabla 2. Además, el índice inhibitorio de fosforilación de la proteína MEK1 /2 (%) del compuesto de prueba en una concentración del compuesto de 0.5 µ? se calculó mediante la siguiente fórmula. Los resultados se muestran en la Tabla 2-B.
Indice inhibitorio (%)=( 1 -(luminiscencia del compuesto de prueba -blanco)÷(luminiscencia del grupo de control - blanco))* 1 00 A partir de estos resultados, se ha clarificado que el compuesto de la presente invención inhibe considerablemente la fosforilación de MEK.
Tabla 2 Ejemplo N° IC50 (nM) 3 <300 22 <300 32 <300 49 <300 53 <300 54 <300 Tabla 2-B Ejemplo N° Indice inhibitorio (%) en 0.5 uM 3 86 22 83 32 83 49 63 53 79 54 1 00 Ejemplo de Prueba 3 Actividad supresora in vitro del crecimiento de la célula HT-29 de cáncer de colon 100 µ?_ de una suspensión de células (3.000 células/cavidad) de célula HT-29 de cáncer de colon humano (compradas a ATCC) se colocó en una placa de 96 cavidades, y las células se cultivaron a 37°C en presencia de C02 al 5% . El d ía siguiente, se añadieron 100 µ?_ del medio de cultivo que conten ía cada compuesto de prueba diluido en una dilución de 2 veces, y las células se cultivaron durante 3 d ías. El medio de cultivo que conten ía el compuesto de prueba se eliminó, y las células se lavaron con solución salina amortiguada con fosfato (MP Biochemicals). Se añadió una solución de ácido tricloroacético al 50% a la concentración final de 10%(v/v), y la mezcla reposó durante toda la noche a 4°C, por medio de la cual las células se fijaron a la placa. Después, se añadió una solución al 0.4% (p/v) de tintura SRB (disuelta en ácido acético al 1 %) en 50 µ?/cavidad, por medio de la cual la proteína de la célula se fijó y se tiñó (Skehan et al. , Journal Of National Cáncer Institute, vol. 82, páginas 1 107-1 1 12, 1990). Las células se lavaron 3 veces con solución de ácido acético al 1 % (200 µ? /cavidad), y se añadieron 1 00 µ?_ de un extracto ( 10 mM Tris buffer) para extraer la tintura. Se midió la absorbancia en una longitud de onda de absorción de 550 nm , y se midió la cantidad de células como cantidad de proteina. Tomando la cantidad de . proteína del grupo de control libre de la solución del compuesto de prueba como 1 00%, se determinó la proporción de la cantidad de proteína resid ual de cada grupo de tratamiento y se calculó la concentración del compuesto necesaria para suprimir la cantidad de célula residual respecto del 50% del control (valor IC50). Los resultados se muestran en la Tabla 3. Además, se calculó el índice inhibitorio de proliferación de células (%) del compuesto de prueba en la concentración de compuesto 10 µ? mediante la siguiente fórmula . Los resultados se muestran en la Tabla 3-B.
Indice inhibitorio (%)=( 1 -(absorbancia del compuesto de prueba -blanco)÷(absorbancia del grupo de control - blanco))* 1 00 A partir de estos resultados, se ha clarificado que el compuesto de la presente invención suprime considerablemente la proliferación de células de cáncer de colon.
Tabla 3 37 <500 43 <500 44 <500 50 <500 Tabla 3-B Ejemplo No. Indice inhibitorio (%) en 10 uM 37 93 43 100 44 93 50 91 Ejemplo Experimental 4 Actividad inhibitoria de ERK fosforilado intratumoral en rata portadora de cáncer de células A-375 de melanoma maligno La célula A-375 de melanoma maligno humano (comprada a ATCC) se transplantó en rata desnuda de 5 semanas (F344/N Jcl-rnu/rnu hembra (CLEA Japan, Inc.)) en 1.0*107 células mediante inyección subcutánea. Después de 2 - 5 semanas del transplante, se administró en forma oral un compuesto de prueba disuelto en DMSO al 5%, Cremophor al 10%, PEG-400 al 20% y agua destilada al 65% a ratas que poseían un tumor injertado con un volumen de tumor de 200 - 800 mm3 en una dosis de 25 mg/kg de peso corporal. Después de 4 horas de la administración del compuesto de prueba, el tumor se recolectó bajo anestesia éter y el tumor se homogenizó en amortiguador RIPUn (NP-40 al 1 %, deoxicolato de sodio al 0.5% , SDS al 1 % , DPBS al 97.5% (GIBCO) con un Grupo de Cócteles Inhibidores de la Proteasa 3 (calbiochem) y Cóctel Inhibidor de la Fosfatasa 2 (Sigma)). La proteína en el lisado se cuantificó utilizando kit de ensayo de Proteína BCA (Thermo), y la cantidad de proteína en el lisado del tumor se ajustó hasta 1 .25 pg/pL. Se añadió amortiguador de muestra 2*SDS a la solución de proteína antes mencionada y la mezcla se trató a 95°C durante 5 minutos.
A partir de ese momento, se realizó SDS-PAGE y la prote ína se transfirió en la Membrana Sequi-Blot™ PVDF (Bio-Rad ) mediante le método de transferencia Western. La membrana se bloqueó con solución de Block-Ace al 5% (p/v) disuelta en solución salina amortiguada con fosfato y se hizo reaccionar durante toda la noche con ERK1 /2 anti-fosforilado (Thr202/Tyr204) (Señalización de célula #9101 ) diluido 1000 veces con solución salina amortiguada con fosfato que contenía Block-Ace al 0.4% (w/v). La membrana se lavó con solución salina amortiguada con fosfato que conten ía Tween20 al 0.1 % (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.), y se hizo reaccionar con anticuerpo policlonal IgG de conejo etiquetado con HRP (Señalización de célula #7074) diluido 1 000 veces con solución salina amortiguada con fosfato que conten ía Block-Ace al 0.4% durante 1 hora a temperatura ambiente. La membrana se lavó de la misma manera que antes, y la proteína ERK1 /2 fosforilada etiquetada con anticuerpo se volvió químicamente luminiscente utilizando Reactivo de Detección ECL-plus (Amersham Biosciences), y se detectó con analizador de luminoimagen LAS-1000 (Fuji Film). El índice inhibitorio (%)de la proteína ERK1 /2 fosforilada del compuesto de prueba se calculó mediante la siguiente fórmula . Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Indice inhibitorio (%)=( 1 -(luminiscencia del compuesto de prueba-blanco)-^ luminiscencia del grupo de control - blanco))* 100 A partir de estos resultados, se ha clarificado que el compuesto de la presente invención inhibe considerablemente la fosforilación in vivo de ERK.
Tabla 4 Ejemplo N' Indice inhibitorio (%) 3 71 50 76 53 88 Aplicabilidad Industrial El compuesto de la presente invención muestra actividad inhibitoria superior sobre Raf. Por ello, se puede proporcionar un agente clínicamente útil para la profilaxis o tratamiento de enfermedades relacionadas con Raf (e.g . , cáncer, etc. ). Por otra parte, debido a que el compuesto de la presente invención también es superior en expresión de eficacia, farmacocinética, solubilidad, interacción con otros productos farmacéuticos, seguridad y estabilidad , el mismo es útil como medicamento.
Esta solicitud se basa en la solicitud de patente japonesa N° 2008-307581 y 2009-125256, cuyos contenidos se incorporan en su totalidad en la presente por referencia.

Claims (26)

REIVI N DICACIONES
1 . Un compuesto caracterizado por la fórmula en donde R1 es un grupo alquilo C1 -6 que opcionalmente posee sustituyente(s), un grupo cicloalquilo C3 -8 que opcionalmente posee sustituyente(s), o un grupo heterocíclico que opcionalmente posee sustituyente(s); X es -O- o -NR2- en donde R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -6; Y es en donde el anillo A es un an o de benceno que además está opcionalmente sustituido; Z es un grupo representado por ( 1 ) -NR3CO-, (2) -NR3CO-W1-, (3) -NR3CO-W1-0-, (4) -NR3CO-W1-0-W2-, (5) -NR3CO-W1-S-, (6) -NR3CO-W1-NR4-, (7) -NR3COO-, (8) -NR3CO-CO-, (9) -NR3CONR4-, ( 10) -NR3CONR4-W1-, ( 1 1 ) -NR3CONR4-W -0-, o ( 12) -CONR3- en donde R3 y R4 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -6, W1 y W2 son cada uno independientemente un grupo alquileno C1 -6 que opcionalmente posee sustituyente(s), un grupo alquenileno C2 -6 que opcionalmente posee sustituyente(s), un grupo alquinileno C2-6 que opcionalmente posee sustituyente(s), o un grupo cicloalquileno C3-6 que opcionalmente posee sustituyente(s); R5 es un grupo anular de 5 o 6 miembros que opcionalmente posee sustituyente(s); y R6 es ( 1 ) un átomo de halógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo nitro, (4) un grupo hidroxi, (5) un grupo carboxi, (6) un grupo alcoxi C1 -6-carbonilo, (7) un grupo amino, (8) un grupo monoalquilamino Ci-6 > (9) un grupo dialquilamino Ce, o (10) un grupo alquilo C1 -e que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo ciano, (iii) un grupo nitro, (iv) un grupo hidroxi, (v) un grupo carboxi, (vi) un grupo alcoxi Ci.6-carbonilo, (vii) un grupo amino, (viii) un grupo monoalquilamino C1 -6, y (ix) un grupo dialquilamino C1 -6, o una sal de la misma .
2. El compuesto conforme a la reivindicación 1 caracterizado porque R1 es ( 1 ) un grupo alquilo d-6 que opcionalmente posee sustituyente(s), (2) un grupo cicloalquilo C3_8 que opcionalmente posee sustituyente(s), o (3) un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros que opcionalmente posee sustituyente(s), X es -O-, -NH- o -N(CH3)-, Y es en donde el anillo A es un anillo de benceno que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de ( 1 ) alquilo C1 -6, y (2) un átomo de halógeno, Z es ( 1 ) -NR3CO-, (2) -NR3CO-W1-, (3) -NR3CONR4-, o (4) -CONR3- en donde cada símbolo es según lo definido en la reivindicación 1 , R5 es ( 1 ) un fenilo que opcionalmente posee sustituyente(s), o (2) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que opcionalmente posee sustituyente(s), y R6 es ( 1 ) un átomo de halógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo nitro, (4) un grupo carboxi, (5) un grupo alcoxi Ci -6-carbonilo, (6) un grupo amino, (7) un grupo dialquilamino d-6, o (8) un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente posee 1 a 3 grupos hidroxi.
3. El compuesto conforme a la reivindicación 2 caracterizado porque R1 es (1) un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente posee un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros que opcionalmente posee 1 a 3 grupos alquilo d.6, o (2) un grupo cicloalquilo C3.8.
4. El compuesto conforme a la reivindicación 2 caracterizado porque X es -O-.
5. El compuesto conforme a la reivindicación 2 caracterizado porque Y es en donde el anillo A es un anillo de benceno que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (1 ) alquilo Ci.6, y (2) un átomo de halógeno.
6. El compuesto conforme a la reivindicación 2 caracterizado porque Z es (1) -NHCO-, (2) -NHCO-W1b- en donde W b es un grupo alquileno Ci.6, (3) -NHCONH-, o (4) -CONH-.
7. El compuesto conforme a la reivindicación 2 caracterizado porque R5 es (1) fenilo que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un alquilo C1-6 que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno, y (ii) ciano, (c) un alcoxi C1-6 que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno, y (ii) ciano, (d) cicloalquilo C3.8 que opcionalmente posee 1 a 3 ciano, y (e) alquinilo C2-6, o (2) un grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a 6 miembros que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) alquilo C1-6 que opcionalmente posee 1 a 3 átomos de halógeno, (c) cicloalquilo C3-8, y (d) fenilo.
8. El compuesto conforme a la reivindicación 2 caracterizado porque R6 es un grupo ciano.
9. 2-cloro-N-[3-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]-3-( 1 -ciano-1 -metiletil)benzamida, o una sal de la misma .
1 0. 2-cloro-N-[3-({7-ciano-2-[(ciclopropilcarbonil)amino]-1 ,3-benzotiazol-6-il}oxi)fenil]-3-( 1 -ciano-1 -metiletil)benzamida.
1 1 . N-{7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[4- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-iljciclopropanocarboxamida, o una sal de la misma.
12. N-{7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[4- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida.
1 3. N-{7-ciano-6-[3-({[3-(trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida, o una sal de la misma.
14. N-{7-ciano-6-[3-({[3-(trifluorometil)fenil]acet¡l}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida.
5. N-{7-ciano-6-[3-({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]carbamoil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida , o una sal de la misma.
16. N-{7-ciano-6-[3-({[6-(trifluorometil)piridin-3-il]carbamoil}amino)fenoxi]-1 ,3-benzotiazol-2-il}ciclopropanocarboxamida.
1 7. N-{7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[3- (trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenox¡]-1 ,3-benzotiazol-2-iljciclopropanocarboxamida, o una sal de la misma.
18. N-{7-ciano-6-[4-fluoro-3-({[3- (trifluorometil)fenil]acetil}amino)fenox¡]-1 ,3-benzotiazol-2- ¡l}c¡clopropanocarboxamida.
19. Un profármaco del compuesto de la reivindicación 1 .
20. Un medicamento caracterizado porque comprende el compuesto de la reivindicación 1 o un profármaco del mismo.
21 . El medicamento de la reivindicación 20, caracterizado porque es un inhibidor de Raf.
22. El medicamento de la reivindicación 20, caracterizado porque es un fármaco profiláctico o terapéutico para cáncer.
23. Un método para inhibir Raf, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 o un profármaco del mismo a un mam ífero.
24. Un método para la profilaxis o tratamiento de cáncer, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 o un profármaco del mismo a un mam ífero.
25. Uso del compuesto de la reivindicación 1 o un profármaco del mismo para la producción de un inhibidor de Raf.
26. Uso del compuesto de la reivindicación 1 o un profármaco del mismo para la producción de un fármaco profiláctico o terapéutico para cáncer.
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