MX2011002210A - Metodo para preparar una microesfera de liberacion sostenida mediante la evaporacion de intra-intercambio de solvente. - Google Patents
Metodo para preparar una microesfera de liberacion sostenida mediante la evaporacion de intra-intercambio de solvente.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona a un método para preparar una microesfera de liberación sostenida que puede controlar la liberación a largo plazo de un fármaco. Más particularmente, como la preparación de una microesfera en la cual un fármaco se carga en un portador que comprende un polímero biodegradable, la presente invención se relaciona a un método para preparar una microesfera de liberación sostenida en donde se utiliza un método de evaporación de intra-intercambio de solvente por medio de cosolvente para suprimir la liberación repentina inicial de la sustancia fisiológicamente activa, para liberar la sustancia fisiológicamente activa en el cuerpo continua y uniformemente.
Description
MÉTODO PARA PREPARAR UNA MICROESFERA DE LIBERACIÓN SOSTENIDA MEDIANTE LA EVAPORACIÓN DE INTRA-INTERCAMBIO DE SOLVENTE
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se relaciona a un método para preparar una microesfera de liberación sostenida que puede controlar la liberación a largo plazo de un fármaco. Más particularmente, como la preparación de una microesfera en la cual un fármaco se carga en un portador comprende un polímero biodegradable, la presente invención se relaciona a un método para preparar una microesfera de liberación sostenida en donde se utiliza un método de evaporación de intra-intercambio de solvente por medio de cosolvente para suprimir la liberación repentina inicial de la sustancia fisiológicamente activa, para liberar la sustancia fisiológicamente activa en el cuerpo continua y uniformemente .
TÉCNICA ANTECEDENTE
Hasta ahora, un método de coacervación, una extrusión de material fundido, un método de secado por rocío y un método de evaporación de solvente se han conocido como métodos generales para preparar una formulación inyectable de liberación sostenida. Entre tales métodos, se ha utilizado comúnmente el método de evaporación de solvente, que es clasificado como un método de evaporación de solvente de doble emulsión (W/O/W, agua/aceite/agua) y método de evaporación de solvente de una sola emulsión (0/W, aceite/agua) .
Para mejorar tal formulación inyectable de liberación sostenida, se han hecho muchos intentos tales como incrementar la eficiencia de carga de fármaco, la simplificación del proceso de preparación y la disminución de la liberación repentina inicial. La solicitud de patente coreana No. 2003-0023130 divulga un método para producir una nanoparticula de liberación sostenida que comprende las etapas de disolver un polímero biodegradable y un fármaco en un solvente, rociar una solución al utilizar un método de secado por rocío con un flujo constante, y secar bajo presión reducida. Sin embargo, la invención anterior tiene desventajas, tal como el costo de instalación de un secador por rocío costoso, tratamiento aséptico del equipo, así como liberación repentina inicial de la sustancia fisiológicamente activa.
La solicitud de patente coreana No. 2004-7009999 divulga un método para producir una microesfera en donde se adiciona un agente regulador de presión osmótica para incrementar la carga de fármaco a la microesfera y mejorar la dispersibilidad de la microesfera. Sin embargo, la invención anterior aún tiene la desventaja de la liberación repentina inicial debido al incremento de la cantidad de fármaco distribuido sobre la superficie de la microesfera causado por la sobrecarga del fármaco.
La patente coreana No. 0409413 divulga un método para producir una microcápsula de liberación sostenida en donde la microcápsula se prepara mediante un método de secado en agua, y luego la microcápsula obtenida se seca térmicamente a una temperatura no menor que la temperatura de transición vitrea de un polímero biodegradable para suprimir la liberación inicial de la sustancia bioactiva en exceso y para minimizar la retención de solvente orgánico. Sin embargo, la invención anterior tiene la desventaja de la desnaturalización de la sustancia bioactiva por calor.
La patente norteamericana No. 5,366,734 divulga un método para preparar una formulación para administrar continuamente un péptido farmacéuticamente activo en donde la mezcla del fármaco y el polímero biodegradable se solidifica en forma de implante y luego se recubre el implante. Sin embargo, tal implante es demasiado grande, y asi el tamaño de aguja para la inyección subcutánea tendría que ser agrandado. Como resultado, un paciente puede sentir miedo y la anestesia local sería necesaria debido al dolor cuando es inyectado.
PROBLEMA TÉCNICO
La presente invención se concibe para dirigirse a los problemas anteriores. El problema técnico que es resuelto por la presente invención es el de proporcionar un método para preparar una microesfera de liberación sostenida que no tiene problemas en las técnicas convencionales y que suprime eficientemente la liberación repentina inicial de la sustancia fisiológicamente activa.
SOLUCIÓN AL PROBLEMA
Para realizar el objetivo anterior, la presente invención proporciona un método para preparar una microesfera de liberación sostenida que tiene una excelente supresión contra la liberación repentina inicial de la sustancia fisiológicamente activa que comprende adicionar cosolvente a una emulsión que incluye una sustancia fisiológicamente activa y un polímero biodegradable, y adicionar la emulsión a una solución acuosa.
Además, la presente invención proporciona una microesfera de liberación sostenida preparada de acuerdo con el método de preparación anterior.
La presente invención se describe en detalle después en la presente.
La presente invención proporciona un método para preparar una microesfera de liberación sostenida que comprende las etapas de:
i) disolver una sustancia fisiológicamente activa y un polímero biodegradable en un solvente acuoso y un solvente no acuoso, respectivamente, y luego disolver adicionalmente un surfactante en el solvente acuoso, el solvente no acuoso o tanto en el solvente acuoso como en el solvente no acuoso; ii) formar una emulsión al combinar la solución acuosa y la solución no acuosa de la etapa (i) ;
iii) adicionar un cosolvente a la emulsión formada en la etapa (ii) ;
iv) formar una microesfera al adicionar la emulsión de la etapa (iii) a un solvente acuoso; y
v) remover un solvente orgánico.
En la presente especificación, el método anterior es referido como un método de "evaporación de intra-intercambio de solvente".
En la presente invención, la sustancia fisiológicamente activa no está específicamente limitada y de preferencia se selecciona de un fármaco de péptido tal como un análogo de hormona de liberación de hormona luteinizante (LHRH) o una sal del mismo. Por ejemplo, entre los análogos de LHRH, un agonista incluye goserelina, leuprolida, triptorelina, buserelina, nafarelina y los similares, y un antagonista incluye cetrorelix. Además, otros fármacos de péptido disponibles incluyen octreótido y los similares. El agonista de los análogos de LHRH es una molécula de péptido que suprime la secreción de hormonas sexuales - testosterona y estrógeno - al suprimir la secreción de hormona luteinizante por medio de la acción sobre la glándula pituitaria cuando se administra (el agonista inicialmente promueve la secreción, pero suprime la secreción cuando se libera continuamente) . Como resultado, el agonista de análogos de LHRH tiene efectos en el tratamiento de cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis, etc. que son sensibles a la hormona.
En la presente invención, la sustancia fisiológicamente activa puede estar comprendida como la cantidad de 1.0 a 30% en peso, de preferencia 2.0 a 20% en peso, y más de preferencia 3.0 a 15% en peso basado en el peso total de la microesfera. Si la cantidad de la sustancia fisiológicamente activa es menor a 1.0% en peso, la cantidad de microesfera a ser administrada es demasiado grande para inyectar o puede ser problemática en el momento de la inyección. Si la cantidad de la sustancia fisiológicamente activa excede 30% en peso, es difícil suprimir la liberación repentina inicial.
En la presente invención, el solvente acuoso utilizado para disolver la sustancia fisiológicamente activa en la etapa (i) puede ser agua para inyección.
En la presente invención, un surfactante se puede adicionar al solvente acuoso y/o el solvente no acuoso de la etapa (i) anterior. El surfactante disponible incluye, pero no está limitado a, polisorbato, Span 80, poloxámero, polietilenglicol, tocoferol y los similares. En la presente invención, el surfactante se puede adicionar en la cantidad de 0.01 a 5.0 partes en peso basado en 100 partes en peso del peso total de la solución acuosa y la solución no acuosa. Si la cantidad de surfactante es menor a 0.01 partes en peso, puede haber un problema en la formación de una emulsión debido a los efectos de la disminución del surfactante. Si la cantidad de surfactante excede 5.0 partes en peso, la gran cantidad de surfactante puede causar efectos adversos locales tales como inflamación de la piel y comezón en el sitio de inyección .
En la presente invención, un polímero biodegradable que se utiliza convencionalmente en la preparación de una microesfera se puede utilizar sin limitación. Por ejemplo, el polímero biodegradable incluye, pero no está limitado a, polilacturo, poliglicoluro, poli (lacturo-co-glicoluro) y poli (lacturo-co-glicoluro) glucosa.
En la presente invención, el polímero biodegradable que tiene un peso promedio de peso molecular de 60, 000 o menor puede ser utilizado. Por ejemplo, poli ( lacturo-co- glicoluro) (50:50) que tiene un peso molecular de aproximadamente 13,000; poli (lacturo-co-glicoluro) (50: 50) que tiene un peso molecular de aproximadamente 33,000; poli (lacturo-co-glicoluro) (50 : 50) que tiene un peso molecular de aproximadamente 52,000; poli (lacturo-co-glicoluro) (75 :25) que tiene un peso molecular de aproximadamente 20,000; poli (lacturo) (100 : 0) que tiene un peso molecular de aproximadamente 16,000 y los similares pueden ser utilizados.
Tal polímero biodegradable incluye, por ejemplo, Resomer® RG502H, RG503H, RG504H, RG752H, RG752S y R202H disponibles de Boehringer Ingelheim.
En la presente invención, el polímero biodegradable puede tener la viscosidad intrínseca de 0.1 a 0.7 dL/g. En la presente invención, si la viscosidad intrínseca del polímero biodegradable es menor a 0.1 dL/g, el polímero se degrada demasiado rápido para controlar la liberación continua de la sustancia fisiológicamente activa durante el tiempo deseado. Si la viscosidad intrínseca del polímero biodegradable excede 0.7 dL/g, el polímero se degrada muy lentamente de modo que la eficacia del fármaco no puede ser mostrada debido a la pequeña cantidad de sustancia fisiológicamente activa liberada .
En la presente invención, el polímero biodegradable puede estar comprendido como la cantidad de 70.0 a 99.0% en peso, de preferencia 80.0 a 98.0% en peso, y más de preferencia 85.0 a 97.0% en peso basado en el peso total de la microesfera. En la presente invención, si la cantidad del polímero biodegradable comprendido en la microesfera es menor a 70.0% en peso, puede haber problemas para suprimir la liberación repentina inicial o mantener la eficacia del fármaco durante el tiempo deseado debido al incremento de la cantidad relativa de sustancia fisiológicamente activa en la microesfera. Si la cantidad del polímero biodegradable comprendido en la microesfera excede 99.9% en peso, la cantidad de microesfera que es inyectada en un paciente es tan grande que se hace difícil o incluso imposible de inyectar .
En la etapa (i) anterior de la presente invención, cualquiera de los solventes no acuosos que se utilizan para disolver el polímero biodegradable se pueden utilizar sin limitación, mientras que disuelva el polímero biodegradable y sea miscible con el cosolvente adicionado en la etapa (iii) anterior. Por ejemplo, se puede utilizar cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, acetato de etilo, y los similares.
En la presente invención, el cosolvente adicionado en la etapa (iii) anterior es de preferencia miscible con el solvente acuoso y no acuoso utilizado en la etapa (i) anterior, tiene una baja solubilidad de la sustancia fisiológicamente activa, y tiene un bajo punto de ebullición para remover fácilmente el solvente remanente en el proceso. En la presente invención, ejemplos del cosolvente incluyen, pero no están limitados a, metanol, etanol, acetona, isopropanol, cloroformo, éter dietílico, acetato de etilo, ácido acético, acetonitrilo y mezclas de los mismos.
En la presente invención, el cosolvente se puede adicionar en la cantidad de 1.0 a 20 partes en peso, de preferencia 5.0 a 15 partes en peso, más de preferencia 5.0 a 10 partes en peso basado en 100 partes en peso del peso total del solvente utilizado en la etapa (i) anterior, es decir, el solvente acuoso y el solvente no acuoso. Si la cantidad del cosolvente adicionado es menor a 1.0% en peso, puede no haber efecto supresor sobre la liberación repentina inicial. Si la cantidad del cosolvente adicionado excede 20% en peso, puede ser difícil remover el solvente remanente.
En la presente invención, se cree que la adición del cosolvente suprime exitosamente la liberación repentina inicial al prevenir el movimiento de la sustancia fisiológicamente activa hacia una superficie en el tiempo' de la evaporación de un solvente por medio de la precipitación de la sustancia fisiológicamente activa en una fase de agua y ayudar a la dureza del polímero biodegradable para hacer la emulsión relativamente más dura y reducir la porosidad de la superficie .
En la presente invención, para el solvente acuoso utilizado en la etapa (iv) anterior, se puede utilizar agua para inyección, y opcionalmente un polímero de baja viscosidad se puede adicionar a la misma para suprimir la dispersión de la emulsión. Ejemplos del polímero de baja viscosidad incluyen, pero no están limitados a, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico y los similares.
EFECTOS DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un método para preparar una microesfera de liberación sostenida que contiene una sustancia fisiológicamente activa, específicamente un péptido o sal del mismo, en donde la liberación repentina inicial se suprime al adicionar un cosolvente que es removible en el proceso de preparación, sin requerir otros aditivos y procesos.
Además, debido a que el cosolvente utilizado en la presente invención se remueve completamente a través del proceso de remoción de solvente, la presente invención proporciona una microesfera de liberación sostenida que es segura para el cuerpo humano y que tiene un excelente efecto supresor sobre la liberación repentina inicial.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 es una fotografía de la superficie de la microesfera preparada (Antes: antes del uso del cosolvente; Después: después del uso del cosolvente).
La Figura 2 es una gráfica que representa los resultados de la prueba de disolución a largo plazo in vitro (•¡Ejemplo 5; ?: Ejemplo 4; X: Ejemplo Comparativo).
La Figura 3 es una gráfica que representa los resultados de la concentración en la sangre de goserelina ( A : rata inyectada con microesferas) .
La Figura 4 es una gráfica que representa el cambio de concentración de testosterona después de la inyección de goserelina ( A : concentración de hormona de la rata inyectada con microesferas ; o: concentración de hormona de la rata no inyectada con microesferas , — : concentración del nivel de castración) .
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
Después en la presente, la presente invención se explica en más detalle con los siguientes ejemplos. Sin embargo, se debe entender que el alcance de protección de la presente invención no está limitado a los ejemplos.
Ejemplos 1 a 6
Preparación de emulsión que contiene acetato de qoserelina
De acuerdo con el contenido descrito en la Tabla 1, 120 mg de acetato de goserelina (Bachem, Suiza) se adicionaron a 375 mg de agua para inyección y luego se disolvió mediante agitación para obtener una fase de agua clara. 1, 250 mg de RG502H y 630 mg de RG503H (Boehringer, Ingelheim) como polímeros biodegradables , 5.0 mg de Span 80 (Merck) y 5,000 mg de cloruro de metileno (Merck) se disolvieron mediante agitación vigorosa, y luego se adicionaron a la fase de agua y se agitaron vigorosamente para formar una emulsión.
[Tabla 1]
Acetato de Agua para Polímero Cantidad Cloruro de Surfactante
Goserelina inyección bibdegradable (mg) Metileno (mg)
(mg) (mg) (mg)
120 375 RG502H 1,250 5, 000 5.0
RG503H 630
Preparación de la microesfera de acuerdo con la clase de cosolvente
De acuerdo con el contenido descrito en la Tabla 2, cada cosolvente se adicionó a la emulsión obtenida en lo anterior y luego se agitó vigorosamente. La solución obtenida se inyectó lentamente en 500 mi de solución de alcohol polivinilico al 0.5% (Mn = 30,000 - 70,000; Sigma) vigorosamente agitada mediante una mezcladora L4R (Silverson, Inglaterra) a 25°C. Después de 10 minutos, la temperatura se elevó a 40°C y la velocidad de agitación se disminuyó para evaporar el solvente orgánico adicionado durante 2 horas. La temperatura se bajó a 25°C para permitir el enfriamiento durante 30 minutos, y la filtración al vacio se llevó a cabo con un filtro de 5.0 µta (material: SVLP, Millipore) . Luego, lo resultante se lavó con agua destilada varias veces y se liofilizó durante 72 horas para obtener una microesfera.
[Tabla 2]
Ejemplo Solvente Cantidad (mg)
1 Etanol 450
Acetona 450
2
Acetona 225
3 Etanol 225
Acetona 360
4
Etanol 90
5 Metanol 450
6 Isopropanol 450
Ejemplo Comparativo 1
Una microesfera se preparó de acuerdo con el mismo método de los Ejemplos 1 a 6 excepto que el cosolvente no se adicionó a la emulsión que contiene acetato de goserelina preparada en los Ejemplos anteriores.
Ejemplo Comparativo 2
El implante de acetato de goserelina comercialmente disponible (Zoladex®, AstraZeneca) se comparó con la presente microesfera bajo las mismas condiciones.
Ejemplo Experimental 1: Obsservación de la Morfología de la Microesfera
Para observar la superficie de la microesfera, aproximadamente 10 mg de la microesfera se fijó sobre un trozo de aluminio y se recubrió con paladio bajo 0.1 torr de grado de vacio y alto voltaje (10 kV) durante 3 minutos. La microesfera recubierta de paladio se instaló en un microscopio electrónico de exploración (SEM) (Hitachi S-4800 FE-SEM) y luego la superficie de la microesfera se observó al utilizar un programa de análisis de imagen.
Los resultados se representan en la Figura 1. A partir de los resultados, se puede saber que la porosidad de la superficie es relativamente disminuida al utilizar un cosolvente .
Ejemplo Experimental 2; Medición de la Tasa de Carga de Goserelina
Aproximadamente 100 mg de la microesfera se disolvió completamente en 25 mi de dimetilformamida (Merck) y se filtró con un filtro de jeringa de 0.45 pm. El contenido de goserelina cargada en la microesfera se midió mediante HPLC bajo las siguientes condiciones.
Columna: YMC C18 ODS 5 µp?, 4.6 x 50 rara
Cantidad de carga: 10 µ?
Longitud de onda de detección: 280 nm
Fase móvil: solución salina regulada con fosfato
(pH 3.0)
Los resultados se representan en la Tabla 3. A partir de los resultados, se puede saber que aproximadamente 90% o más de goserelina basada en la cantidad de adición inicial es suficientemente cargada en la microesfera.
[Tabla 3]
Tasa de Carga de Goserelina
(%)
Ejemplo 1 89.1
Ejemplo 2 90.7
Ejemplo 3 91.2
Ejemplo 4 93.6
Ejemplo 5 90.8
Ejemplo 6 89.5
E emplo Experimental 3 : Prueba de Disolución a Largo Plazo in vitro de la Microesfera
Después de colocar aproximadamente 50 mg de la microesfera en un tubo de prueba de 50 mi, se añadieron 50 mi de solución salina regulada con fosfato (pH 7.4) a la misma y se incubó a 39°C. En los días 1, 3, 7, 14, 21 y 28, se tomó el sobrenadante para medir la cantidad de goserelina liberada de la microesfera mediante HPLC. Los resultados medidos se representan en la Tabla 4 y Figura 2.
A partir de los resultados medidos, se puede saber que la tasa de disolución inicial de la microesfera en la cual se adiciona cosolvente es disminuida a la mitad o más que aquella de la microesfera en la cual no se adiciona cosolvente. También se puede saber que la presente microesfera suprime la liberación repentina inicial en un nivel similar a aquel de la formulación de implante del Ejemplo Comparativo 2 que tiene una baja tasa de disolución inicial .
[Tabla 4]
Tasa de Disolución de Goserelina (%)
Dia 1 Dia 3 Dia 7 Dia 14 Dia 21 Dia 28
Ejemplo 1 8.7 12.5 15.2 25.3 42.5 70.3 Ejemplo 2 7.1 8.9 10.3 20.1 40.9 75.0
Ejemplo 3 4.2 5.8 9.3 28.8 55.9 83.3
Ejemplo 4 3.3 4.2 7.8 23.4 60.7 89.6 Ejemplo 5 5.2 5.9 7.1 19.3 44.0 78.8
Ejemplo 6 7.8 10.6 12.8 26.7 50.3 73.6
Ej emplo 19.2 20.3 23.1 30.8 45.0 63.5 Comparativo
1
Ejemplo 3.4 4.5 7.3 29.6 80.4 99.4 Comparativo
2
Ejemplo Experimental 4: Prueba In vivo de la Microesfera
La goserelina formulada se diluyó en 1.5 mi de solución de suspensión, y luego la goserelina (100 g/kg) se inyectó subcutáneamente en 10 ratas. En 6 horas, y los días 1, 2, 4, 7, 14, 21 y 28 después de la inyección, se recolectó aproximadamente 1.5 mi de muestra de sangre. La sangre recolectada se centrifugó para obtener el plasma del sobrenadante. La concentración de goserelina y hormona sexual en el plasma se midió al utilizar LC/MS/MS y un equipo de ELISA de testosterona (IBL) .
Los resultados medidos se representan en las Figuras 3 y 4. A partir de los resultados, se puede saber que la microesfera preparada de acuerdo con la presente invención libera continuamente el fármaco en la sangre, y la concentración de hormona se mantiene abajo del nivel estándar .
Claims (11)
1. Un método para preparar una microesfera de liberación sostenida, caracterizado porque comprende las etapas de: i) disolver una sustancia fisiológicamente activa y un polímero biodegradable en un solvente acuoso y un solvente no acuoso, respectivamente, y adicionalmente disolver un surfactante en el solvente acuoso, el solvente no acuoso, o tanto en el solvente acuoso como en el solvente no acuoso; ii) formar una emulsión al combinar la solución acuosa y la solución no acuosa de la etapa (i); iii) adicionar un cosolvente a la emulsión formada en la atapa (ii) ; iv) formar una microesfera, al adicionar la emulsión de la etapa (iii) a un solvente acuoso; y v) remover un solvente orgánico.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el cosolvente es uno o más seleccionado del grupo que consiste de metanol, etanol, acetona, isopropanol, cloroformo, éter dietílico, acetato de etilo, ácido acético y acetonitrilo .
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el cosolvente se adiciona en la cantidad de 1.0 a 20 partes en peso basado en 100 pates en peso del solvente acuoso y el solvente no acuoso de la etapa
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia fisiológicamente activa se selecciona de goserelina, leuprolida, triptorelina, buserelina, octreótido y cetrorelix, o una sal de los mismos.
5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el contenido de la sustancia fisiológicamente activa es 1.0 a 30% en peso basado en el peso total de la microesfera.
6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el polímero biodegradable se selecciona del grupo que consiste de polilacturo, poliglicoluro, poli (lacturo-co-glicoluro) y poli ( lacturo-co-glicoluro) glucosa .
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la viscosidad intrínseca del polímero biodegradable es 0.1 a 0.7 dL/g.
8. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el contenido del polímero biodegradable es 70.0 a 99.0% en peso basado en el peso total de la microesfera.
9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el surfactante se selecciona del grupo que consiste de polisorbato, Span, poloxámero, polietilenglicol y tocoferol.
10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el surfactante se adiciona en la cantidad de 0.01 a 5.0 partes en peso basado en 100 partes en peso del solvente acuoso y el solvente no acuoso de la etapa (i) .
11. Una microesfera de liberación sostenida, caracterizada porque se prepara mediante el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
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