MX2010013991A - Formas solidas de (1r,2s,3r)-1-(2-isoxazol-3-il)-1h-imidazol-4-il) butan-1,2,3,4,-tetraol y metodos de su uso. - Google Patents

Abstract

Se describen formas sólidas de (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-il)-1H- imidazol-4-il)butan-1,2,3,4-tetraol e hidratos del mismo, así como composiciones que las comprenden y métodos de su uso.

Description

MAS SÓLIDAS DE (IR, 2S , 3R) -1- (2-ISOXAZOL-3-IL) -1H 4-IL)BUTAN-l,2,3,4-TETRAOL Y MÉTODOS DE SU U : Esta solicitud reclama la prioridad de la visional de los Estados Unidos no. 61/073,398, Junio 18 del 2008, la totalidad de la cual se in presente como referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con formas ,2S, 3R) -1- (2- (isoxazol-3-il) -lH-imidazol-4-il ) bu ,3, 4-tetraol .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Diferentes formas sólidas del mismo dén tener propiedades sustancialmente diferen mplo, la forma amorfa de un fármaco pued formas de dosificación. En consecuencia, el tiples formas de . un fármaco es deseable por un razones. Además, las autoridades regulato mplo, ¦ la Administración de Alimentos y Fármac ados Unidos) puede requerir la identificación de mas. sólidas (por ejemplo-, polimórficas) de tancia activa antes de los productos que las con o, .Science News 166 (8): 122-123 (2004).

Los compuestos pueden existir en una o stalinas, pero la existencia y característica mas no pueden predecirse con ninguna certeza. sten procedimientos estándar para la preparació posibles formas polimórficas de un compuesto, pués de que un polimorfo se ha identificado, la características de otras formas pueden de camente mediante experimentación adicional. Id.

Otra modalidad abarca métodos de tr ejo y prevención de varias, enfermedades y condic prenden el uso de las formas sólidas descrit sente .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un patrón de difracción co os X (XRPD) de un hidrato cristalino de (1R,2S oxazol-3-il) -lH-imidazol-4-il ) butan-1, 2, 3, 4-tetra ractograma se obtuvo utilizando un Sistema Avanz (radiación de Cu Ka) con un detector VANTEC-1.

La Figura 2 es un espectro de FT-Raman d stalino de (IR, 2S, 3R) -1- ( 2- ( isoxazol-3-il ) -lH-i butan-1 , 2 , 3 , -tetraol . El espectro se obtuvo Bruker RFS100 con excitación a 1064 nm.

La Figura 3 es un. patrón de XRPD del (IR ( isoxazol-3-il ) -lH-imidazol-4-il ) butan-1, 2,3, 4-t ( isoxazol-3-il ) -lH-imidazol-4-il) butan-1, 2, 3, A-te idro de una estructura de un solo cristal del elipsoides del desplazamiento atómico anisotr átomos que no son de hidrógeno se muestran al babilidad del 50 por ciento. Los átomos de hi resentan con un radio arbitrariamente pequeño.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE IA INVENCIÓN Esta invención está dirigida, en part mas sólidas (por, ejemplo, cristalinas) del (IR (isoxazol-3-il) -lH-imidazol-4-il ) butan-1, 2,3, 4-t ratos del mismo. El compuesto es un inhibidor d , · y se cree que es útil en el tratamiento de en rastornos- tales como la esclerosis múltiple y l matoide. Véase la solicitud de patente de l dos 12/038,872 de Augeri et al, presentada en 2008. urrencia de la enfermedad o trastorno especific iente que ya ha. sufrido de la enfermedad o tras rgar el tiempo que un paciente que ha sufri ermedad o trastorno permanezca en remisión. Lo rcan modular el .¦ umbral, desarrollo y/o durac ermedad o trastorno, o cambiar la forma en que u ponde a la enfermedad o trastorno.

. A menos que se indique de otra manera, lo evenir", "previniendo" y "prevención" conte ión que -ocurre antes de que un paciente empiec la enfermedad o trastorno especificado, que uce la severidad de la enfermedad o trastorno, abras, los términos abarcan profilaxis.

A menos que se indique de otra ma ntidad profilácticamente efectiva" de un compue tidad . suficiente para prevenir una enfermedad o no o más síntomas asociados con la enfermedad o -A menos que se indique de otra ma ntidad terapéuticamente efectiva" de un compues tidad suficiente para proporcionar un apéutico en el tratamiento o manejo de una en dición, o para retrasar o reducir al mínimo tomas asociados con la enfermedad o condici tidad terapéuticamente efectiva de un compuesto cantidad de un agente terapéutico, solo o en c otras terapias, que proporciona un beneficio t el tratamiento o manejo de la enfermedad o cond mino "cantidad terapéuticamente efectiva" pued . cantidad que mejora la terapia general, reduc síntomas o causas de una enfermedad o condición eficacia¦ terapéutica de otro agente terapéutico.

A menos que se indique de otra manera, lo atar", "tratando" y "tratamiento" contemplan ocurre mientras el paciente está sufrien ilar¿ el término "tal como" tiene el mismo signi término "tal como, de manera no exclusiva".

A menos que se indique de otra manera, se uno o más adjetivos que preceden inmediatamente sustantivos se aplican a cada uno de los sustant mplo, la frase "alquilo, arilo o heteroarilo ionalmente" , tiene el mismo significado que tituido opcionalmente, arilo sustituido opcion eroarilo sustituido opcionalmente".

También debe notarse que cualquier átom un dibujo con valencias no satisfechas se supon do a- suficientes átomos de hidrógeno para sati encias. Además, los- enlaces químicos descrito ea sóliddaa ppaarraalleellaa a una linea punteada, abarc cillos -•yy ddoobblleess (por ejemplo, aromáticos) , lo permiten. Las .estructuras que repre puestos ccoonn uunnoo oo más centros quirales, per . Formas sólidas Esta invención está dirigida a formas sc , 23,3K) -1- (2- (isoxazol-3-il) -lH-imidazol-4-il) but ,3, 4-tetraol : e hidratos del. mismo. Las formas ticulares son cristalinas.

Una modalidad de la invención abarca stalinos de ( IR, 2S, 3R) -1- ( 2- ( isoxazol-3-il ) -lH-i butan-1, 2, 3, 4-tetraol . Un hidrato particular ación de agua : compuesto de aproximadamente 0.7 oximadamente 0.7 moles de agua por 1.0 mol de c 2, 15.8, 16.8, .20.4, 21.0 y/o 22.5 grados 2T. texto, el término "aproximadamente" signific dos. Aquellos, con experiencia en la técn scientes de que las intensidades relativas de lo patrón XRPD pueden variar dependiendo de cómo muestra y cómo se recolectan los datos. Co te, un ejemplo . de un patrón XRPD de esta porcipna en la Figura 1. Un ejemplo de un es an de esta forma se proporciona en la Figura 2.

Otra modalidad abarca el (1R,2S oxazol-3-il) -lH-imidazol-4-il ) utan-1 , 2,3, 4-tetr stalino anhidro., Una forma de este compuesto oterma de la DSC con un pico a aproximadamente e contexto, el término "aproximadamente" si °C. Esta forma proporciona un patrón XRPD qu os a aproximadamente 8.6, 17.3, 18.0, 25.2 y/o 2 En este contexto, el término "aproximadamente" o cristal de ( IR, 2S, 3R) -1- (2- ( isoxazol-3-il ) -1H l) butan-1 , 2, 3, 4-tetraol anhidro se utilizó para ructura tridimensional mostrada en la Figura 5.

Esta invención abarca sólidos que son formas amorfas y cristalinas. Ciertos sólidos (1R,.2S, 3R) -1- (2- (isoxazol-3-il) -lH-imidazol-4 , 3, 4-tetraol cristalino o un hidrato farmacé ptable del mismo, en una cantidad de oximadamente 50, 75, 80, 85, 90, 95 ó 99 por o .

. Métodos de uso Esta invención abarca un método para mo mplo, incrementar) la cantidad de S1P en un pac mplo, un humano) en necesidad del mismo, que inistrar al paciente una cantidad efectiva de un la invención (es decir, un compuesto descr inistrar a un paciente en necesidad del m tidad terapéutica o profilácticamente efecti puesto de la invención.

Otra modalidad abarca un método para s puesta inmune en un paciente, que comprende admi íente una cantidad efectiva de un compues ención.

Otra modalidad abarca un método par ejar o - prevenir una enfermedad o trastorno au lámatorio, que . comprende .administrar a un pa esidad del mismo, una cantidad terap filácticamente efectiva de un compuesto de la ejemplos de enfermedades y trastornos ondilitis anquilosante, asma (por ejemp nquial) , dermatitis atópica, enfermedad de ermedad de injerto vs hospedero, síndrome de us eritematoso, esclerosis múltiple, miasten matomiositis, Síndrome de Goodpasture, Enfe ver tiroiditis de Hashimoto, atrofia adrenal i mbocitopenia idiopática, Síndrome de Lamb figoide,. pénfigo vulgar, anemia perniciosa, pol osa, cirrosis biliar primaria, colangitis es maria, Raynauds, Síndrome de Reiter, policond aída, Síndrome de Schmidt, Síndrome de Sjogren, pática, Arteritis de Takayasu, arteritis otoxicosis, colitis ulcerativa y granuloma ener .

La cantidad, ruta de administración y p ificación de un compuesto dependerá de factores indicación específica a ser tratada, prevenida o la edad,, sexo y condición del paciente. Lo ados por tales, factores son bien conocidos en l pueden tenerse en cuenta mediante la exper inaria. En una modalidad particular, un compue inistración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, s inal, bucal o rectal) , parenteral (por cutánea, intravenosa, inyección de un bolo, int ntraarterial) , o transdérmica a un paciente. Lo formas de dosificación incluyen, de manera no letas; comprimidos oblongos; cápsulas, tales com gelatina elástica blanda; sellos; trociscos; a · chupar; dispersiones; supositorios; aplasmas (emplastos) ; pastas; polvos; apositos os; soluciones; . parches; aerosoles (por ejempl ales o inhaladores) ; geles; formas de do uidas, adecuadas para la administración oral o paciente, incluyendo suspensiones (por pensiones liquidas acuosas o no acuosas, emulsió agua o emulsiones liquidas agua en aceite) , so xires; formas de dosificación liquidas adecuada inistración parenteral a un paciente y sólidos trointestinal . De manera similar, una formula tener ingredientes que . facilitan el sumin rediente activo al sitio de acción. Por eje puestos .pueden administrarse en formulaciones li el fin. de protegerlos de las enzimas de ilitar el transporte en el sistema circulatorio suministro a través de las membranas celula ios intracelulares .

La composición-, forma y t'ipo de una ificacion variará dependiendo de su uso. Por ej ma de. dosificación utilizada en el tratamiento enfermedad puede contener cantidades mayores de los ingredientes activos que comprende, que una ificacion- utilizada en el tratamiento crónico d ermedad. De manera similar, una forma de do enteral puede contener cantidades más pequeñas de los ingredientes activos que comprende, que .1. Formas de dosificación orales Las composiciones farmacéuticas de la cuadas para la administración oral, pueden p o formas de dosificación discretas, tales como, exclusiva, tabletas (por ejemplo, tabletas mas primidos oblongos, cápsulas y líquidos (por abes saborizados) . Tales formas de dosificación tidades predeterminadas de los ingredientes a dén prepararse mediante métodos de farmacia bien aquellos con experiencia en la técnica. V mplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a lishing, Easton PA (1990) .

Las formas de dosificación orales t paran combinando los ingredientes activos en ima . con al menos un excipiente, de acuerdo nicas de composición farmacéutica convenciona ipientes pueden tomar . una amplia variedad d posiciones farmacéuticas y .las formas de dosif paran · .mezclando de manera uniforme e int redientes activos con portadores líquidos, idos finamente divididos o ambos, y a continua ma al producto en la presentación deseada si es dén incorporarse desintegrantes en las f ificación sólidas para facilitar la disolución r ricantes también pueden incorporarse para fac ricación de las formas de dosificación (por letas) . .2. Formas de dosificación parenterales Las¦ formas de dosificación parenteral inistrarse . a pacientes mediante varias rutas, i manera no exclusiva, subcutánea, intravenosa ( ección del bolo), intramuscular e intraarterial . su administración típicamente evitan las ección y emulsiones.

. Los vehículos, adecuados que pueden¦ utili porcionar formas de dosificación parenterale ención son bien conocidos por aquellos con expe técnica. Los ejemplos incluyen, de manera no a para - Inyección USP; vehículos acuosos tales era no exclusiva/ Inyección de Cloruro de Sodio, Ringer, Inyección de . Dextrosa, Inyección de D ruro de Sodio e Inyección de .Ringer Lactada; cibles en agua tales como, de manera no exclusiv lico, polietilenglicol y polipropilenglicol y ve osos tales como, de manera no exclusiva, aceite ite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, amo, . oleato de etilo, miristato de isopropilo bencilo . .3. Formas de dosificación transdérmicas , roduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a e iger, Filadelfia (1985) . Las formas de do nsdérmicas incluyen parches del tipo depósi po matriz", que pueden , aplicarse a la piel y ante un periodo de tiempo especifico para pe etración de una cantidad deseada de ingredientes Los excipientes adecuados (por ejemplo, iluyentes) y otros materiales que pueden utiliz porcionar. formas de dosificación transdérmicas , ósales son bien conocidos por aquellos con expe técnica farmacéutica, y dependen del tejido par l se aplicará una composición farmacéutica o ificación dada.

. Dependiendo del tejido especifico a ser componentes adicionales pueden utilizarse ant junto con o posterior al tratamiento con los in ivos de la invención. Por ejemplo, pueden inistro. Los compuestos tales como los estearat dén agregarse . a las composiciones farmacéuticas dosificación para alterar de manera vent rofilicidad o lipofilicidad de uno o más in iv.os, para mejorar el- suministro. A este res earatos pueden servir como un vehículo lipídic mulación, . · . como un- agente emulsificante o soactivo y como un agente que mejora- el sumini ora la penetración. Diferentes sales, hidratos los ingredientes activos pueden utilizarse pa propiedades de la composición resultante.

EJEMPLOS Los aspectos de esta invención pueden ent siguientes ejemplos. 6.1. Preparación del cloruro de (1Z,2E)-4X);- de agua y 3151 g (1.26X) de clorh roxilamina . La mezcla .de reacción se agitó ante 10-30 minutos hasta que los sólidos se diso solución se le agregó gota a gota una nsparente de 3134 g (1.25X) de carbonato de 00 g (11.2X) de agua .durante 30-50 minutos a uido por -2500 g (1.0X) de hidrato de cloral en p 28 °C. Después de la adición, la mezcla de r tó a 25-30°C durante 4-5 horas y se consider iante HPLC. - La mezcla de reacción se enfrió uido por la adición de 9-673 g (3.87X) de hi io al 25% durante 60-90 minutos a 0-5°C. Des ción, ¦ la mezcla agitada se acidificó con 12200 ácido sulfúrico al 25% a 0-5°C hasta pH = 3.0 cla. resultante' se extrajo dos veces con 2775 g r metil t-butilico. La capa orgánica combinad 1000 g (0.4X) de sulfato de sodio, se fi ante 48. horas a 30-38 °C para proporcionar 737. ido blanco mate (Ensayo 98-.3%, pureza: 99.2%, r ) . Hi R N (DMSO-d6/ 400 MHz) d 12.44 (s, 1H) , , 8.27 (s, 1H) ; 13C RMN (DMSO-d6, 100 MHz) .83; Análisis Elemental: Encontrado: C, 19.54; 2.64. Calculado para¦ C2H3 2O2CI : C, 19.61; N, 7. 6.2. Preparación del 5-etoxi- , 5-dihodroi bonitrilo A un matraz seco de 10 L de tres cuellos . un controlador de termómetro, un agitador mec udo de goteo protegido bajo nitrógeno, se carga (l.OX), seguido por la adición de un total de 95 tetrahidrofurano y de destilación para eliminar tionilo residual.- La mezcla resultante se agre a en una solución de 2755 g (2.9X) de etoxieten 12X) de tetrahidrofurano y 715.0 g (0.75X) de ca io en 3200.0 g (3.4X) de agua durante 30-40 mi . Después de la adición, la mezcla de reacción °C durante 1-2 horas y se consideró completa C. La mezcla resultante se separó y la capa rajo con 1.900 g (2.0X) . de éter metil t-buti tinuación, la- capa orgánica combinada se secó 4X) de sulfato de sodio, se filtró y se conc porcionar 549.-7 g de un aceite amarillo (Ensa eza 97.0%, rendimiento 30.5%). XH RMN (CDC13, 4 6 (dd, J = 2.0Hz, 4.8 Hz, 1H) , 3.86-3.90 (m, 5 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 6.8 Hz, 11.2 Hz, 1H) , 3 .0 Hz, 16 Hz, 1H) , 1.21 (T, J = 6.8 Hz, 1H) . ucio de goteo protegido bajo nitrógeno, se le 00 g (18.6X) de diclorometano y 289.8 g (1.0X bado 64.5% en peso, 289.8 g reales) de 5-idroisoxazol-3-carbonitrilo . La mezcla de re rió a 0-5°C, seguido por la adición gota a gota 6X) de diazabiciclo [5.4.0] undeceno durante 20-30 °C. Después de la adición, la mezcla de reacció -5°C durante 2-3 horas y se consideró completa C..La mezcla agitada se neutralizó con 1000.0 g do clorhídrico 0.1 N a .0-5°C a pH 6.5-7.0. ultante se extrajo con 1170 g (4.0X) de éter ilico. Después de la separación, la capa binada se secó con 116 g (0.4X) de sulfato de tró y a continuación se concentró bajo v porcionar el isoxazol-3-carbonitrilo crudo bado 21.99% en peso, 119.8 g reales, 62% de ren destilación posterior (40°C/5 mmHg) proporcionó 6.4. Preparación del (IR, 2S , 3R) -1- (2- (i -lH-imidazol-4-il) butan-1 ,2,3, 4-tetraol A un matraz seco de 10 L de tres cuellos, un controlador de termómetro, un agitador mecá udo de goteo protegido bajo nitrógeno, se le .2 g (1.0X) de isoxazol-3-carbonitrilo. y 4125.0 metanol. A la solución .agitada se le agregaro 34X) de metóxido de sodio en metanol (25-30% ante 15 minutos. La. mezcla se agitó a 20-25°C he. La . solución anterior se transfirió a una osa espesa de 880.68 g (2.62X) de sal ctosamin acético en 4125 g (12.3X) de metanol utos y la mezcla se agitó a 20-25°C durante 6 6,5. Cristalización del hidrato de (1R,2S oxazol-3-il) -lH-imidazol-4-il)butan-l , 2 , 3 , 4-tetr Cinco gramos de la . sal di-HCl del (1R,2S oxazol-3-il) -lH-imidazol-4-il ) butan-1 , 2,3, 4-tetr olvieron en 50 mL de agua para proporcionar un nsparente. A esta solución se le agregó NaOH el pH alcanzó aproximadamente 10 y los cipitaron. . Los sólidos se filtraron y recolec ener 5.6 g de . la torta húmeda de la base , 2S, 3R) -1- (2- (isoxazol-3-il) -lH-imidazol-4-il ) bu , 3, 4-tetraol .

A la torta húmeda de lo anterior se le ag de agua (10X), y la mezcla resultante se cale °C para proporcionar una solución tostada tra s es enfriamiento, los sólidos empezaron a cris solución. El enfriamiento adicional causó que m stalizaran hasta que la agitación se volvió pro 6.6. Cristalización alterna del hi , 2S , 3R) -1- (2- (isoxazol-3-il) -lH-imidazol-4-il) bu ,3, 4-tetraol A un matraz seco de 20 L de tres cuellos un controlador de termómetro, un agitador mecá udo de goteo protegido bajo nitrógeno, se le car de (IR, 2S, 3R) -1- (2- ( isoxazol-3-il ) -lH-imidazol-4 , 3, 4-tetraol y 14000.0 g (11.7 X) de agua. La ento a 90-97 °C hasta que el sólido se pletamente. Después dé una filtración pulida, l enfrió a 15-20°C, se filtró, se lavó con 1200 g a y 1200 g (1.0X) de etanol, a continuación se ió a 40-45°C a un rendimiento de 980 g del tado como un sólido blanco. 6.7. Cristalización del (1R,2S,3R) -1- (2- ante 20 horas a 30-40 °C a un rendimiento de , 2S, 3R) ^1- (2- (isoxazol-3-il) -lH-imidazol-4-il ) bu , 3, 4-tetraol anhidro como un sólido blanco mat SO-d6 con una gota de DC1, 400 MHz) d 8.71 (t, J , 7.40 (s, 1H) , 6.89 (t, J = 0.8 Hz, 1H) , 5.06 ( 1H), 3.53-3.69 (m, 3H) , 3.49-3.52 (m, 1H) ; 13C con una gota de DC1, 100 MHz) d 163.2, 149. .0, 118.5, 104.8, 73.4, 71.4, 65.2, 63.8; mental: Encontrado: C, 44.50; N, 15.77; H ,5.39. a CioH13N305: C, 47.06; N, 16.46; H, 5.13. 6.8. Estructura de un solo cristal del ( (2- (isoxazol-3-il) -lH-imidazol-4-il) butan-1 ,2,3, idro Los cristales de ( IR, 2S, 3R) -1- (2- (isoxa imidazol-4-il) butan-1, 2, 3, -tetraol se cultivaro mínimos cuadrados de la matriz completa en F2. ajuste en F2 fue de 1.004. La forma de un so ibió las propiedades listadas en la Tabla 1, sig Tabla . Datos de la Muestra y del Crista mportamiento Varilla l cristal incolora stema del Monoclínico istal upo espacial P2i mensiones de a = 4.8401(3) = 90 celda Á itaría ß = 92.042(2) 20.2537(13) Á c = 5.5882(4) ? = 90 A lumen 547.46(6) Á3 2 sidad 1.548 Mg/m3 alculada)

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES .1. (IR, 2S, 3R) -1- (2- ( isoxazol-3-il ) -lH-i butan-1, 2, 3, 4-tetraol cristalino o un hidrato del 2. Un compuesto, que es el hidrato del ( (2- (isoxazol-3-il) -lH-imidazol-4-il) butan-1, 2, 3, 4- stalino . ; 3." El compuesto de conformidad vindicación 2, caracterizado porque tiene una en DSC con un pico a aproximadamente 164 °C. 4. - El compuesto de conformidad vindicación 2, caracterizado porque tiene un p contiene picos a aproximadamente 9.2 y/o 11.2 g 5. El compuesto de conformidad vindicación 2, caracterizado porque tiene un p contiene picos a aproximadamente 15.8 y/o 16.8 6. El compuesto. de conformidad vindicación 2, caracterizado porque tiene un an que es sustancialmente el mismo que aquél m Figura 2. 9. Un compuesto,, que es el (1R,2S oxazol-3-il ) -lH-imidazol-4-il ) butan-1 , 2,3, 4-tetr stalino anhidro. 10. El compuesto de conformidad vindicación 9, caracterizado porque tiene una en DSC con un pico a aproximadamente 204 °C. 11. . El compuesto de conformidad vindicación 9, caracterizado porque tiene un p contiene picos a aproximadamente 8.6 y/o 17.3 g 12. El compuesto de ' conformidad vindicación 9, caracterizado porque tiene un p contiene picos a aproximadamente 18.0 y/o 25.2 13. El compuesto de conformidad vindicación .9, caracterizado porque tiene un p 16. (IR, 2S, 3R) -1- (2- ( isoxazol-3-il ) -lH-i butan-1, 2 , 3, 4-tetraol anhidro cristalizado en acial . ' 17. Una forma de dosificación farmacéu prende el ( IR, 2S, 3R) -1- (2- ( isoxazol-3-il ) -lH-i butan-1, 2, 3, 4-tetraol cristalino o un hidrato de excipiente farmacéuticamente aceptable. 18. Un método para reducir el número de culantes en un paciente, ¦ que comprende admin iente una cantidad efectiva. de un compuesto de c la reivindicación 2 ó 9. 19. Un método , para tratar, manejar o pr ermedad o trastorno, que . comprende administ iente en necesidad .del mismo, una cantidad ter filácticamente efectiva de un compuesto de confo reivindicación 2 ó 9, en donde la enfermedad o 20. El método de conformidad con la reiv .caracterizado porque la enfermedad o tra lerosis múltiple. 21. El método de conformidad con la reiv · caracterizado porque la enfermedad o trasto ritis reumatoide.