KR20110036582A

KR20110036582A - 고체 형태의 (１ｒ,２ｓ,３ｒ)-１-(２-(이속사졸-３-일)-１ｈ-이미다졸-４-일)부탄-１,２,３,４-테트라올 및 이의 사용 방법

Info

Publication number: KR20110036582A
Application number: KR1020117001145A
Authority: KR
Inventors: 휴 알프레드 버군; 수잔 마리 부타르; 크리스토퍼 스티븐 프램튼
Original assignee: 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date: 2008-06-18
Filing date: 2009-06-16
Publication date: 2011-04-07
Also published as: DK2315765T3; AU2009271408A1; CA2728094A1; AR072153A1; CL2009001436A1; RU2011101535A; UY31900A; WO2010008733A3; US7998994B2; BRPI0914167A2; PE20100085A1; JP5550644B2; CO6341474A2; EP2315765B1; EP2315765A2; US20090318516A1; JP2011524915A; IL209815A0; CN102131803A; ES2401555T3

Abstract

본 발명은 고체 형태의 (1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올 및 이의 수화물, 그리고 이를 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법을 개시하고 있다.

Description

고체 형태의 (１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ)-１-(２-(이속사졸-３-일)-１Ｈ-이미다졸-４-일)부탄-１,２,３,４-테트라올 및 이의 사용 방법{SOLID FORMS OF (1R,2S,3R)-1-(2-(ISOXAZOL-3-YL)-1H-IMIDAZOL-4-YL)BUTANE-1,2,3,4-TETRAOL AND METHODS OF THEIR USE}

본 출원은 본원에 참고로 인용한 2008년 6월 18일자에 출원된 미국 가출원 제 61/073,398호를 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

본 발명은 고체 형태의 (1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올에 관한 것이다.

동일한 화합물의 상이한 고체 형태들은 실질적으로 상이한 특성을 가질 수 있다. 예를 들면, 약물의 비정질 형태는 그 약물의 결정형(들)과 비교하여 상이한 용해 특성 및 상이한 생체이용률 패턴을 나타낼 수 있으며, 이러한 특성들은 최적의 효과를 달성하기 위해 약물을 어떻게 투여해야 하는가에 영향을 미칠 수 있는 특성들이다. 또한, 약물의 비정질 및 결정질 형태는 상이한 취급성(예를 들면. 유동성, 압착성), 용해 속도, 용해도 및 안정성을 가질 수 있으며, 이러한 성질들은 모두 투여 제형의 제조에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 다양한 이유로 약물의 여러 가지 형태에 대해 접근할 필요가 있다. 더욱이, 규제 기관(예를 들면. 미국 식품 의약국)은 신규 약물을 함유하는 제품에 앞서 신규 약물의 모든 고체(예를 들면. 다형체) 형태를 확인할 필요가 있을 수 있다. 이에 관해서는 문헌 [A. Goho, Science News 166(8): 122-123 (2004)]을 참조할 수 있다.

화합물들은 하나 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있지만, 이러한 형태들의 존재 및 특성은 전혀 확실하게 예측할 수 없다. 또한, 화합물의 모든 가능한 다형체 형태를 제조하기 위한 표준 절차도 존재하지 않는다. 심지어, 하나의 다형체가 확인된 후에도, 다른 형태들의 존재 및 특성은 추가의 실험을 통해서만 결정될 수 있을 뿐이다 (상기 문헌 참조).

본 발명은, 한편으로 (1R,2S,3R)-1-(2-이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올 및 이의 수화물에 관한 것이다. 특정의 고체 제형은 결정질이다.

본 발명의 한 실시양태는 전술한 바와 같은 고체 형태를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 또 다른 실시양태는 전술한 바와 같은 고체 형태의 사용을 포함하는, 다양한 질병 및 증상의 치료, 관리 및 예방 방법을 제공한다.

도 1은 결정질 (1R,2S,3R)-1-(2-이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올 수화물의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴이다. 이 회절도는 반텍(VANTEC)-1 검출기를 구비한 브루커(Bruker) D8 어드밴스 시스템(Advance System)(Cu Kα선)을 사용하여 얻은 것이다.
도 2는 결정질 (1R,2S,3R)-1-(2-이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올 수화물의 FT-라만 스펙트럼이다. 이 스펙트럼은 브루커 RFS100을 사용해서 1064 nm 여기에 의해 얻은 것이다.
도 3은 결정질 무수 (1R,2S,3R)-1-(2-이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올의 XRPD 패턴이다. 이 회절도는 반텍-1 검출기를 구비한 브루커 D8 어드밴스 시스템(Cu Kα선)을 사용하여 얻은 것이다.
도 4는 결정질 무수 (1R,2S,3R)-1-(2-이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올의 FT-라만 스펙트럼이다. 이 스펙트럼은 브루커 RFS100을 사용해서 1064 nm 여기에 의해 얻은 것이다.
도 5는 무수 (1R,2S,3R)-1-(2-이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올을 당해 화합물의 단결정 구조를 통해 도시한 것이다. 수소원자 이외의 원자에 대한 비등방성 원자 변위 타원체는 50% 확률 수준으로 도시한 것이다. 수소 원자는 임의로 작은 반경으로 표시된다.

본 발명은 한편으로 고체(예를 들면. 결정질) 형태의 (1R,2S,3R)-1-(2-이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올 및 이의 수화물에 관한 것이다. 상기 화합물은 S1P 리아제(S1P lyase)의 억제제이며, 다발성 경화증 및 류마티스 관절염과 같은 질병 및 장애의 치료에 유용한 것으로 생각된다. 이에 관해서는 2008년 2월 28일자로 출원된 오게리 등의 미국 특허 출원 제 12/038,872호를 참조할 수 있다.

또한, 본 발명은 고체 형태의 (1R,2S,3R)-1-(2-이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올 및 이의 수화물을 포함하는 투여 제형, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.

용어의 정의

특별한 언급이 없는 한, "관리하다", "관리하는" 및 "관리"라는 용어는 특정 질병 또는 장애에 이미 걸린 환자에서 상기 질병 또는 장애의 재발을 예방하고/하거나, 상기 질병 또는 장애에 걸린 환자가 차도를 유지하는 시간을 연장시키는 것을 포함한다. 상기 용어는 질병 또는 장애의 역치, 발생 및/또는 지속을 조절하거나, 환자가 질병 또는 장애에 반응하는 방식을 변화시키는 것도 포함한다.

특별한 언급이 없는 한, "예방하다", "예방하는" 및 "예방"이라는 용어는 환자가 특정 질병 또는 장애에 걸리기 시작하기 전에 일어나는, 상기 질병 또는 장애의 정도를 억제 또는 감소시키는 작용으로 이해된다. 다시 말해서, 상기 용어는 예방법을 포함한다.

특별한 언급이 없는 한, 화합물의 "예방적 유효량"은 질병 또는 증상, 상기 질병 또는 증상과 관련된 하나 이상의 징후를 예방하거나 그것의 재발을 방지하는데 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은 치료제 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 질병 또는 증상의 예방에 있어 예방적으로 유리한 효과를 제공하는 치료제의 양을 의미한다. "예방적 유효량"이란 용어는 전반적인 예방 효과를 개선시키거나 다른 예방제의 예방적 효능을 향상시키는 양도 포함할 수 있다.

특별한 언급이 없는 한, 화합물의 "치료적 유효량"은 질병 또는 증상의 치료 또는 관리에 있어서 유리한 치료 효과를 제공하거나, 질병 또는 증상과 관련된 하나 이상의 징후를 지연 또는 최소화시키는데 충분한 양이다. 화합물의 치료학적 유효량은 치료제 단독으로 또는 다른 치료제와 병용하여 질병 또는 증상의 치료 또는 관리에 있어서 유리한 치료 효과를 제공하는 치료제의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"이란 용어는 전반적인 치료 효과를 개선하거나, 질병 또는 증상의 징후 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양도 포함할 수 있다.

특별한 언급이 없는 한, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 용어는 환자가 특정 질병 또는 장애에 걸린 동안에 일어나는, 질병 또는 장애 또는 이것의 하나 이상의 징후의 정도를 감소시키거나, 질병 또는 장애의 진전을 지연시키거나 늦추는 작용을 의미한다.

특별한 언급이 없는 한, 용어 "포함한다"는 "포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다"와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, "~와 같은"이라는 용어는 "~와 같지만 이에 제한되는 것은 아니다"와 동일한 의미를 갖는다.

특별한 언급이 없는 한, 일련의 명사 바로 앞에 나오는 하나 이상의 형용사는 각각의 명사에 적용되는 것으로 해석하여야 한다. 예를 들면, "임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴"이라는 표현은 "임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴"과 동일한 의미를 갖는다.

또한, 도면에 충족되지 않은 원자가를 갖는 것으로 도시한 원자는 원자가를 충족하는데 충분한 수소 원자에 결합된 것으로 가정해야 한다. 또한, 하나의 점선에 평행한 하나의 실선으로 도시한 화학 결합은, 원자가가 허용한다면, 단일 결합과 이중(예를 들면. 방향족) 결합을 모두 포함한다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 표시하였지만 입체화학을 (예를 들면 굵은 선 또는 점선으로) 표시하지 않은 구조는 순수한 입체이성질체 및 이의 혼합물(예를 들면. 라세미 혼합물)을 포함한다. 유사하게, 하나 이상의 키랄 중심을 갖되 해당하는 중심의 입체화학을 특별히 표시하지 않은 화합물들의 명칭은 순수한 입체이성질체 및 이들의 화합물을 포함한다.

5.2. 고체 형태

본 발명은 고체 형태의 (1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올 및 이의 수화물에 관한 것이다:

구체적으로 고체 형태는 결정질이다.

본 발명의 한 실시양태는 (1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올의 결정질 수화물을 포함한다. 특정의 수화물은 약 0.7의 물:화합물 비율을 갖는다(즉, 약 0.7몰의 물 : 1.0 몰의 화합물). 여기서,"약"이라는 용어는 ±0.2몰의 물을 의미한다.

특정의 수화물은 약 164℃에 피크를 갖는 시차 주사 열량분석(DSC) 흡열곡선을 갖는다. 여기서, "약"이라는 용어는 ±5.0℃를 의미한다. 한 실시양태에서, 상기 수화물은 약 9.2, 11.2, 15.8, 16.8, 20.4, 21.0 및/또는 22.5도의 2θ에 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공한다. 여기서, "약"이라는 용어는 ±0.3도를 의미한다. 당업자라면, XRPD 패턴에서 피크의 상대적인 강도가 샘플을 제조한 방법 및 데이터를 수집한 방법에 따라 달라질 수 있다는 것을 잘 알 것이다. 이러한 사실을 염두에 두고, 상기 형태의 XRPD 패턴의 일례를 도 1에 도시하였다. 상기 형태의 FT-라만 스펙트럼의 일례를 도 2에 도시하였다.

또 다른 실시양태는 결정질 무수 (1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올을 포함한다. 상기 화합물의 한 형태는 약 204℃에서 피크를 갖는 DSC 흡열 곡선을 갖는다. 여기서, "약"이라는 용어는 ±5.0℃를 의미한다. 상기 형태는 약 8.6, 17.3, 18.0, 25.2 및/또는 26.1도의 2θ에 피크를 함유하는 XRPD 패턴을 제공한다. 여기서, "약"이라는 용어는 ±0.2도를 의미한다. 상기 형태의 XRPD 패턴의 일례가 도 3에 도시되어 있다. 상기 형태의 FT-라만 스펙트럼의 일례가 도 4에 도시되어 있다.

고체 형태의 (1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올은 단결정으로서 얻어질 수 있으며, 충분한 품질을 갖는 단결정들을 사용해서 상기 화합물의 단결정 X선 구조를 얻을 수 있다. 예를 들면 무수 (1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올의 단결정을 사용해서 도 5에 도시한 입체 구조를 형성하였다.

본 발명은 비정질 및 결정질 형태의 혼합물인 고체를 포함한다. 일부의 고체는 결정질 (1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올 또는 이의 제약학상 허용되는 수화물을 약 50, 75, 80, 85, 90, 95 또는 99 중량% 이상의 양으로 포함한다.

5.3. 사용 방법

본 발명은 S1P의 양의 조절(예를 들면. 증가)를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물(즉, 본 명세서에 개시된 화합물)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 S1P의 양을 조절하는(예를 들면. 증가시키는) 방법을 포함한다.

또 다른 실시양태는, 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 혈액에서 T 세포의 수를 감소시키는 방법을 포함한다.

또 다른 실시양태는 S1P 농도에 의해 영향을 받는(또는 S1P 농도에 의해 영향을 받는 징후를 갖는) 병의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, S1P 농도에 의해 영향을 받는(또는 S1P 농도에 의해 영향을 받는 징후를 갖는) 병을 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 포함한다.

또 다른 실시양태는 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 면역 반응을 억제하는 방법을 포함한다.

또 다른 실시양태는, 자가면역 또는 염증성 질병 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 또는 염증성 질병 또는 장애를 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 포함한다. 이러한 질병 또는 장애의 예로서는, 강직성 척추염, 천식(예를 들면. 기관지 천식), 아토피 피부염, 베체트병, 이식편대숙주 질병, 가와사키 증후군, 루푸스 홍반, 다발성 경화증, 중증근무력증, 화분증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 피부경화증, 이식 거부반응(예를 들면. 기관, 세포 또는 골수 이식의 거부반응), 타입 1 당뇨병 및 포도막염을 들 수 있다.

이외의 질병 및 장애로서는, 애디슨병, 항인지질 증후군, 자가면역 위축성 위염, 자가면역 무산증, 셀리악병, 크론병, 쿠싱 증후군, 피부다발근육염, 굿패스쳐 증후군, 그레이브병, 하시모토 갑상선염, 특발성 부신 위축, 특발성 혈소판감소증, 랑베르-이튼 증후군, 유사천포창, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 결절성 다발 동맥염, 원발성 담도 경화증, 원발 경화성 담관염, 레이노병, 라이터 증후군, 재발성 다발 연골염, 슈미트 증후군, 쇼그렌 증후군, 교감성 안염, 다까야스 동맥염, 측두 동맥염, 갑상선중독증, 궤양성 대장염, 및 베게너 육아종증을 들 수 있다.

화합물의 양, 투여 경로 및 투약 스케쥴은 치료, 예방 또는 관리하고자 하는 특별한 증상, 및 환자의 연령, 성별 및 상태와 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 이와 같은 인자들이 하는 역할은 당분야에 잘 알려져 있으며, 통상의 실험을 통해서 수용될 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 사람인 환자에게 약 0.5 내지 약 5 mpk의 양으로 투여된다.

5.4. 제약 제제

본 발명은 1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부의 제약 조성물은 환자에게 경구 투여, 점막(예를 들면. 코, 설하, 질, 협측 또는 직장) 투여, 비경구(예를 들면. 피하, 정맥내, 환괴 주사, 근육내 또는 동맥내) 투여, 또는 경피 투여하는데 적합한 단일의 단위 투여 제형이다. 투여 제형의 예로서는, 정제; 당의정; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카세제; 트로키; 마름모형정제; 분산액; 좌약; 연고; 습포제(찜질약); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 경고제(plaster); 용액; 패취; 에어로졸(예를 들면. 비내 스프레이 또는 흡입제); 겔; 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액상 투여 제형, 예를 들면 현탁액(예를 들면. 수성 또는 비수성 액상 현탕액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼), 용액, 및 엘릭시르; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여 제형; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여 제형을 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균 고체(예를 들면. 결정질 또는 비정질 고체)를 들 수 있다.

제제는 투여 방식에 잘 맞아야 한다. 예를 들면, 경구 투여는 본 발명의 화합물이 위장관내에서 분해되는 것을 막기 위해 장용성 코팅을 필요로 한다. 유사하게, 제제는 작용 부위로의 활성 성분(들)의 전달을 촉진하는 성분들을 함유할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 리포좀 제제로 투여하여 제제를 분해성 효소로부터 보호하고, 순환계에서 운반을 촉진하며, 세포막을 가로질러 세포내 부위까지 전달을 수행할 수 있다.

투여 제형의 조성, 형태 및 유형은 그 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 질병의 급성 치료에 사용되는 투여 제형은 동일한 질병의 만성 치료에 사용되는 투여 제형보다 1종 이상의 활성 성분들을 더 많은 양으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 제형은 동일한 질병을 치료하는데 사용되는 경구 투여 제형보다 1종 이상의 활성 성분을 더 적은 양으로 함유할 수 있다. 본 발명에 의해서 제공되는 특정의 투여 제형들이 서로 구분될 수 있는 상기 방법 및 다른 방법들은 당업자에게 잘 알려져 있다. 이에 관해서는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조할 수 있다.

5.4.1. 경구 투여 제형

경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 분할된 투여 제형으로 제공될 수 있으며, 이와 같은 투여 제형의 예로서는 정제(예를 들면. 씹을 수 있는 정제), 당의정, 캡슐 및 액제(예를 들면. 향첨가 시럽)를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 이와 같은 투여 제형은 미리 정해진 양의 활성 성분을 함유하며, 당업자에게 잘 알려진 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 이에 관해서는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조할 수 있다.

전형적인 경구 투여 제형은 통상적인 제약 배합 기법에 따라서 활성 성분(들)을 1종 이상의 부형제와의 친밀한 혼합물로 배합함으로써 제조된다. 부형제는 투여하는데 바람직한 제제의 제형에 따라서 광범위한 형태를 취할 수 있다.

투여하기에 용이하다는 이유 때문에, 정제와 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 제형을 대표한다. 필요에 따라서, 정제를 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅할 수 있다. 이와 같은 투여 제형은 통상적인 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 제형은 활성 성분과 액상 담체, 미분쇄된 고형 담체 또는 이들 두가지 담체와 균일하고 친밀하게 혼합한 후에, 그 생성물을 필요에 따라서 바람직한 형태로 성형함으로써 제조된다. 고형 투여 제형에 붕해제를 혼입시켜서 신속한 용해를 도모할 수 있다. 또한, 윤활제를 혼입시켜서 투여 제형(예를 들면. 정제)의 제조를 도모할 수도 있다.

5.4.2. 비경구 투여 제형

비경구 투여 제형은 다양한 경로를 통해 환자에게 투여될 수 있으며, 이와 같은 경로의 예로서는 피하, 정맥내(환괴 주사 포함), 근육내 및 동맥내 경로를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여 제형의 투여는 일반적으로 환자의 오염물질에 대한 자연적인 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여 제형은 특수 멸균되거나 환자에게 투여하기에 앞서 멸균될 수 있어야 한다. 비경구 투여 제형의 예로서는, 즉시 주사용 용액, 제약학상 허용되는 주사용 비히클에 즉시 용해 또는 현탁되는 건조 생성물, 즉시 주사용 현탁액, 및 에멀젼을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 비경구 투여 제형을 제공하는데 사용될 수 있는 적당한 비히클은 당업자에게 잘 알려져 있다. 그 예로서는, 주사용수(USP); 수성 비히클, 예컨대 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로오스 주사, 덱스트로오스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트 링거 주사; 수혼화성 비히클, 예컨대 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 예컨대 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.

5.4.3. 경피 , 국소 및 점막 투여 제형

경피, 국소 및 점막 투여 제형으로서는 안과 용액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 겔, 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 당업자에게 알려진 다른 제형들을 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 이에 관해서는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990)] 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)]를 참조할 수 있다. 경피 투여 제형으로서는 "저장소 유형" 또는 "매트릭스 유형" 패치를 들 수 있으며, 이와 같은 패치는 피부에 부착되어 정해진 기간동안 소모되어 소정량의 활성 성분의 침투를 가능하게 한다.

경피, 국소 및 점막 투여 제형을 제공하는데 사용될 수 있는 적당한 부형제(예를 들면. 담체 및 희석제) 및 기타 물질은 제약 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 주어진 제약 조성물 또는 투여 제형을 적용할 특정한 조직에 따라 좌우된다.

치료하고자 하는 특정의 조직에 따라서, 추가의 성분들을 본 발명의 활성 성분으로 치료하기 전에, 이와 병행하여, 또는 이후에 사용할 수 있다. 예를 들면, 침투 증강제를 사용해서 활성 성분을 조직으로 전달하는 것을 도울 수 있다.

제약 조성물 또는 투여 제형, 또는 상기 제약 조성물 또는 투여 제형을 적용하는 조직의 pH를 조절하여 1종 이상의 활성 성분의 전달을 향상시킬 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도 또는 등장성을 조정하여 전달을 향상시킬 수 있다. 또한, 스테아르산염과 같은 화합물을 제약 조성물 또는 투여 제형에 첨가하여 1종 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경하여 전달을 향상시킬 수 있다. 이와 관련하여, 스테아르산염은 제제에 대한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 그리고 전달 증강제 또는 침투 증강제로서 작용할 수 있다. 상이한 염, 수화물 또는 활성 성분의 수화물을 사용하여 형성되는 조성물의 특성을 더 조절할 수 있다.

6. 실시예

이하에서는 실시예에 의거하여 본 발명의 특징을 더욱 상세히 설명하고자 한다.

6.1. (1Z,2E)-N-히드록시-2-( 히드록시이미노 )- 아세트이미도일 클로라이드의 제조

온도계 조절기, 기계적 교반기 및 질소하에 보호된 적하 깔대기를 구비한 건조된 50L 3목 플라스크에 물 6060 g(2.4X) 및 히드록시아민 염산염 3151 g(1.26X)을 넣었다. 반응 혼합물을 20-25℃에서 10-30분 동안 고형물이 용해될 때까지 교반하였다. 상기 용액에 탄산칼륨 3134 g(1.25X)과 물 28000 g(11.2X)의 투명한 용액을 30-50분에 걸쳐서 20-25℃하에 적가한 다음에, 클로랄 수화물 2500 g(1.0X)을 나누어 20-28℃에서 적가하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 25-30℃에서 4-5 시간동안 교반시키고 나서, HPLC 확인 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시킨 후에, 25% 수산화나트륨 9673 g(3.87X)을 60-90분 동안 0-5℃에서 첨가하였다. 첨가한 후에, 교반중인 혼합물을 25% 황산 12200 g(4.89X)을 사용해서 0-5℃하에 pH가 3.0-3.5가 될 때까지 산성화시켰다. 수득한 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 2775 g(1.11 X)으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 황산나트륨 1000 g(0.4X)으로 건조시키고, 여과한 후에 저압하에 농축시켜서 1500 g(0.6X)의 부피를 수득하였으며, 이것을 n-헵탄 2670 g(1.08X)으로 희석시키고 다시 1500 g(0.6X) 부피까지 농축시켰다. 수득한 슬러리를 n-헵탄 2670 g(1.08X)에 첨가한 후에, 0-5℃로 냉각시키고 이 온도에서 1 시간 동안 유지시켰다. 여과한 후에, 습윤된 케이크를 n-헵탄 250 g(0.1X)으로 2회 세척하였다. 습윤된 케이크를 진공하에 48 시간 동안 30-38℃에서 건조시켜서 회백색 고체 737.0 g을 수득하였다(분석 98.3%, 순도: 99.2%, 수율: 40%).

6.2. 5- 에톡시 -4,5- 디히드로이속사졸 -3- 카보니트릴의 제조

온도계 조절기, 기계적 교반기 및 질소하에 보호된 적하 깔대기를 구비한 건조된 10L 3목 플라스크에, 테트라히드로푸란 6966.7 g(7.3X) 및 화합물 (1Z,2E)-N-히드록시-2-(히드록시이미노)아세트이미도일 클로라이드 950.0 g(1.0X)를 넣었다. 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시킨 후에, 티오닐 클로라이드 1845.2 g(1.9X)을 60-90분에 걸쳐서 0-5℃하에 적가하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 10-15℃에서 6-7 시간 동안 교반시키고 나서, HPLC 확인 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 15-20℃에서 약 1.0L(1.0X)로 농축시킨 다음 총 950 g(0.9X)의 테트라히드로푸란을 첨가하고 증류시켜서 잔류하는 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 수득한 혼합물을 물 3200.0 g(3.4X)중의 에톡시에텐 2755 g(2.9X), 테트라히드로푸란 6764 g(7.12X) 및 탄산나트륨 715.0 g(0.75X)의 용액중으로 30-40분에 걸쳐 0-5℃에서 적가하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 0-5℃에서 1-2 시간 동안 교반시키고 나서, HPLC 확인 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 수득한 혼합물을 분리시키고, 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르 1900 g(2.0X)로 추출한 다음에 유기 층을 합쳐서 황산나트륨 380 g(0.4X)으로 건조시키고, 여과한 후에 농축시켜서 황색 오일 549.7 g을 수득하였다(분석 60.3%, 순도 97.0%, 수율 30.5%).

6.3. 이속사졸 -3- 카르보니트릴의 제조

온도계 조절기, 기계적 교반기 및 질소하에 보호된 적하 깔대기를 구비한 건조된 10L 3목 플라스크에, 디클로로메탄 52000 g(18.6X) 및 5-에톡시-4,5-디히드로이속사졸-3-카르보니트릴 289.8 g(1.0X, 64.5 중량%에서 분석시 449.3 g, 실제 289.8 g)을 넣었다. 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시킨 후에, 디아자바이시클로[5.4.0]운데켄 173.8 g(0.6X)을 20-30분 동안 0-5℃에서 적가하였다. 첨가한 후에, 반응 혼합물을 0-5℃에서 2-3 시간 동안 교반시키고 나서, HPLC 확인 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 교반중인 혼합물을 0-5℃에서 0.1N 염화수소 1000.0 g(3.45X)를 사용해서 pH 6.5-7.0까지 중화시켰다. 수득한 혼합물을 메틸 tert- 부틸 에테르 1170 g(4.0X)으로 2회 추출하였다. 분리시킨 후에, 유기 층을 합쳐서 황산나트륨 116 g(0.4X)으로 건조시키고, 여과한 후에 진공하에 농축시켜서 미정제 이속사졸-3-카르보니트릴(21.99 중량%로 분석시 544.6 g, 실제 119.8 g, 수율 62%)을 수득하였다. 이어서, 증류(40℃/5 mmHg)를 수행하여 무색 오일 97.3 g을 수득하였다(순도 99%, 수율 50%).

6.4. (1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H- 이미다졸 -4-일)부탄-1,2,3,4- 테트라올의 제조

온도계 조절기, 기계적 교반기 및 질소하에 보호된 적하 깔대기를 구비한 건조된 10L 3목 플라스크에, 이속사졸-3-카르보니트릴 336.2 g(1.0X) 및 메탄올 4125.0 g(12.3X)을 넣었다. 교반중인 용액에 메탄올(25-30 중량%)중의 나트륨 메톡사이드 449.2 g(1.34X)을 15 분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 20-25℃에서 교반시켰다. 상기 용액을 메탄올 4125 g(12.3X)중의 프럭토사민 아세트산염 880.68 g(2.62X)의 슬러리내로 15분에 걸쳐 옮기고 그 혼합물을 6 시간 동안 20-25℃에서 교반하였다. 이어서, 추가로 메탄올(25-30 중량%)중의 나트륨 메톡사이드 400.0 g(1.2X)을 상기 혼합물에 10분에 걸쳐서 첨가하고, 그 혼합물을 이후 6시간 동안 더 교반하자, HPLC 확인 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 이어서, 반응 혼합물을 물 3362.3 g(10.0X)으로 희석시키고 압력하에 농축하여 메탄올을 제거하고, 여과한 후에, 수득한 케이크를 물 243.2 g(0.7X)으로 2회 세척하여 회백색 고체 1140 g을 수득하였다(순도 99.0%, 분석 60%).

6.5. (1R,2S,3R)-1-(2-이속사졸-3-일)-1H- 이미다졸 -4-일)부탄-1,2,3,4- 테트라올 수화물의 결정화

(1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올의 이염산염 5 g을 물 50 mL에 용해시켜서 투명한 용액을 제공하였다. 상기 용액에 pH가 약 10이 될 때까지 1M NaOH를 첨가하자 고체가 침전되었다. 이 고체를 여과하고 수집해서 (1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올 유리 염기의 습윤된 케이크 5.6 g을 수득하였다.

위에서 얻은 습윤된 케이크에, 물 50 mL(10X)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 99-100℃로 가열하여 투명한 갈색 용액을 수득하였다. 냉각시키고 나서, 용액으로부터 고체가 결정으로 석출되기 시작하였다. 더 냉각시키고 나서 보다 많은 고체가 교반이 어려워질때까지 결정화하였다. 이 시점에서, 고체를 여과하고 수집하고(유리 염기 2.36 g) 진공하에 밤새 50℃에서 건조시켰다. 여과액을 추가로 냉각시키고 나서 결정의 제 2 수확물이 얻어졌다.

6.6. (1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H- 이미다졸 -4-일)부탄-1,2,3,4- 테 트라올 수화물의 다른 결정화 방법

온도계 조절기, 기계적 교반기, 및 질소하에 보호된 적하 깔대기를 구비한 건조된 20L 3목 플라스크에, (1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올 1200 g과 물 14000.0 g(11.7X)을 넣었다. 이 혼합물을 고체가 완전히 용해될 때까지 90-97℃로 가열하였다. 폴리싱 여과한 후에, 용액을 15-20℃로 냉각시키고, 여과한 후에, 물 1200 g(1.0X) 및 에탄올 1200 g(1.0X)으로 세척한 다음, 진공하에 40-45℃에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 980 g 수득하였다.

6.7. 무수 (1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H- 이미다졸 -4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올의 결정화

(1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올 수화물 (726 g)을 에탄올 7200.0 g(10.0X)중에서 3-3.5 시간 동안 75-80℃로 가열한 다음에 서서히 10-15℃로 냉각시키고, 2-2.5 시간 동안 10-15℃에서 교반시켰다. 고체를 여과하고, 에탄올 726 g(1.0X)으로 세척한 후에 진공하에 20 시간 동안 30-40℃에서 건조시켜 무수 (1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올을 회백색 고체로서 663 g 수득하였다.

6.8. 무수 (1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H- 이미다졸 -4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올의 단결정 구조

(1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올의 결정을 48 시간 동안 숙성시킨 후에 서서히 증발시킴으로써 니트로메탄으로부터 성장시켰다. 2가지 형태를 갖는 결정이 관찰되었다: 매우 미세한 침상 결정과 막대형 결정. 막대형 결정을 사용해서 상기 화합물의 단결정 구조를 얻었다.

Ptert-135 아펙스(Apex) CCD 면적 검출기, 마이크로스타(Microstar) H 회전 CU 애노드(Cu Kα), 및 브루커 SHELXTL 소프트웨어를 사용해서 데이터를 얻었다. 세밀화 기법은 F²에 대한 완전 행렬 최소 자승법이었다. F²에 대한 적합도는 1.004이었다. 단결정 형태는 하기 표 1에 열거된 성질을 나타내었다.

도 5는 상기 결정 구조로부터 화합물의 분자를 도시한 도면이다.

앞에서 인용한 모든 참고문헌(예를 들면. 특허 및 특허 출원)은 본 명세서에 그 자체 그대로 인용하였다.

Claims

결정질 (1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올 또는 이의 수화물.
결정질 (1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올 수화물인 화합물.
제2항에 있어서, 약 164℃에서 피크를 갖는 DSC 흡열 곡선을 갖는 화합물.
제2항에 있어서, 약 9.2 및/또는 11.2도의 2θ에서 피크를 함유하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물.
제2항에 있어서, 약 15.8 및/또는 16.8도의 2θ에서 피크를 함유하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물.
제2항에 있어서, 약 20.4, 21.0 및/또는 22.5도의 2θ에서 피크를 함유하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물.
제2항에 있어서, 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는 화합물.
제2항에 있어서, 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 갖는 화합물.
결정질 무수 (1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올인 화합물.
제9항에 있어서, 약 204℃에서 피크를 갖는 DSC 흡열 곡선을 갖는 화합물.
제9항에 있어서, 약 8.6 및/또는 17.3도의 2θ에서 피크를 함유하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물.
제9항에 있어서, 약 18.0 및/또는 25.2도의 2θ에서 피크를 함유하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물.
제9항에 있어서, 약 26.1도의 2θ에서 피크를 함유하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물.
제9항에 있어서, 도 3에 도시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는 화합물.
제9항에 있어서, 도 4에 도시된 것과 실질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 갖는 화합물.
P2₁ 공간군으로 결정화된 무수 (1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올.
결정질 (1R,2S,3R)-1-(2-(이속사졸-3-일)-1H-이미다졸-4-일)부탄-1,2,3,4-테트라올 또는 이의 수화물, 및 제약학상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 투여 제형.
유효량의 제2항 또는 제9항의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 순환하는 백혈구의 수를 감소시키는 방법.
치료학적 또는 예방적 유효량의 제2항 또는 제9항의 화합물을, 강직성 척추염, 천식(예를 들면. 기관지 천식), 아토피 피부염, 베체트병, 이식편대숙주 질병, 가와사키 증후군, 루푸스 홍반, 다발성 경화증, 중증근무력증, 화분증, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 피부경화증, 이식 거부반응(예를 들면. 기관, 세포 또는 골수 이식의 거부반응), 타입 1 당뇨병 및 포도막염인 질병 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 또는 장애를 치료, 관리 또는 예방하는 방법.
제19항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 다발성 경화증인 방법.
제19항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 류마티스 관절염인 방법.