MX2009000390A - Derivados novedosos de aminopiridina que tienen accion inhibidora selectiva sobre aurora a. - Google Patents

Derivados novedosos de aminopiridina que tienen accion inhibidora selectiva sobre aurora a.

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MX2009000390A
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Mitsuru Ohkubo
Katsumasa Nonoshita
Tetsuya Kato
Nobuhiko Kawanishi
Takashi Mita
Yoshikazu Iwasawa
Kouta Masutani
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Banyu Pharma Co Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere al compuesto de fórmula I: (ver fórmula I) en el que: R1 es un átomo de hidrógeno, F, CN, etc.; R2 es O, S, SO, SO2, etc.; R3 es un fenilo que puede estar sustituido; X2 es CH, N, etc.; W es el siguiente resto: (ver fórmula) en el que: W1, W2, y W3 son cada uno independientemente CH, N, etc., o una de sus sales ésteres farmacéuticamente aceptables.

Description

"DERIVADOS NOVEDOSOS DE AMINOPIRIDINA QUE TIENEN ACCIÓN INHIBIDORA SELECTIVA SOBRE AURORA A CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados novedosos de aminopiridina que son útiles en el campo farmacéutico, y más particularmente, a aquellos que inhiben el crecimiento de células tumorales en base a una acción inhibidora selectiva de la Aurora A y muestran efecto antitumoral, y también a un inhibidor selectivo de Aurora A y a un agente antitumoral que los contienen. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Aurora quinasa es una serin/treonin quinasa implicada en la división celular. Con respecto a la Aurora quinasa, a día de hoy se conocen tres subtipos A, B y C, y tienen una homología muy elevada entre ellos. La Aurora A participa en la maduración y distribución del centrosoma o en la formación del cuerpo del huso. Por otro lado, se cree que la Aurora B participa en la agregación y apareamiento del cromosoma, un punto de control del huso y en la división del citoplasma [Nat. Rev. Mol. Cell Biol., n°. 4, páginas 842-854]. También se cree que la Aurora C actúa de forma similar como resultado de la interacción con Aurora B [J. Biol. Chem., referencia publicada (2004)]. Partiendo del hecho de que hasta la fecha se ha confirmado una elevada expresión de Aurora A en muchas células cáncerígenas, esa elevada expresión de Aurora A en células normales conduce a una transformación de cepas de células normales de roedor; además, siendo Aurora A uno de los oncogenes, es reconocida por ser una diana adecuada para un agente antitumoral [EMBO J., n°. 17, páginas 3052-3065 (1998)]. Existe otro informe que explica que las células cancerígenas en las que hay una elevada expresión de Aurora A tienen resistencia a paclitaxel [Cáncer Cell, Vol. 3, páginas 51-62 (2003)]. Mientras tanto, con respecto al inhibidor de la Aurora quinasa, se ha pensado que el desarrollo de fármacos selectivos de subtipos es difícil en vista de la elevada homología entre subtipos, análisis de estructura proteica y similares; y aunque se ha tenido conocimiento de informes sobre fármacos como por ejemplo ZM447439 que inhibe Aurora A y Aurora B al mismo tiempo [J. Cell Biol., n°. 161 , páginas 267-280 (2003); J. Cell Biol., n°. 161 , páginas 281-294, (2003); Nat. Med., n°. 10, páginas 262-267, (2004)], no se ha tenido conocimiento de ningún informe referente a fármacos selectivos de Aurora A. Por lo tanto, en aquellos informes, se describe el efecto antitumoral solamente para el caso en el que se administre solamente un fármaco que inhibe Aurora A y Aurora B al mismo tiempo. Además, se ha informado también acerca de un resultado que en un fármaco que inhibe Aurora A y Aurora B al mismo tiempo, la acción inhibidora de la Aurora quinasa atenúa la acción de paclitaxel [J. Cell Biol., N°. 161 , páginas 281-294, (2003)]. Ahora se han publicado previamente las solicitudes de patente que se refieren a compuestos que tienen acción inhibidora sobre Aurora quinasa (WO 02/057259, Patente de los EE.UU. n° 6.664.247, etc.), y también se han publicado las solicitudes de patente que se refieren a derivados de aminopiridina (Patente de los EE.UU. n° 6.586.424, etc.). Bajo estas circunstancias, los presentes inventores publicaron una solicitud de patente dirigida a un derivado de aminopiridina que tiene una excelente acción inhibidora selectiva sobre Aurora A (WO2006/046734).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA LA INVENCIÓN Los problemas que la presente invención debería de resolver son crear derivados novedosos de aminopiridina que muestren una excelente acción inhibidora selectiva sobre Aurora A y una acción inhibidora del crecimiento celular en base a la anterior, así como alcanzar una acción sinérgica mediante un uso combinado con otro(s) agente(s) antitumoral(es). Además, otro problema que la presente invención debería de resolver es crear, en el caso de administración oral, derivados novedosos de aminopiridina que muestren una excelente acción inhibidora selectiva sobre Aurora A. Con el fin de resolver los problemas anteriores, los presentes inventores han sintetizado una serie de derivados novedosos de aminopiridina y han encontrado que el compuesto representado por la siguiente Fórmula (I) muestra una excelente acción inhibidora selectiva sobre Aurora A y una acción inhibidora del crecimiento celular en base a la anterior, y también logra una acción sinérgica mediante un uso combinado con otros agentes antitumorales, completando de esta forma la invención. Con respecto a aquellos cánceres que se ha sido incapaz de tratar en su totalidad con agentes antitumorales conocidos como por ejemplo paclitaxel, porque ha resultado imposible usar una cantidad suficiente de los agentes debido a los efectos secundarios o a la resistencia a fármacos de los mismos, se espera que la administración oral del compuesto según la invención o la administración combinada del compuesto según la invención con otro agente antitumoral muestre un excelente efecto antitumoral (incluyendo potenciamiento de la acción debido a otro agente antitumoral) y un efecto de atenuar los efectos secundarios. De esta forma, la invención se refiere a un compuesto de formula general I: en la que: Ri es a un átomo de hidrógeno, F, CN, COORai, CONRa2Ra2', NRa3CORa3 CONRa4ORa4\ NRa5CONRa5'Ra5", NRa6COORa6\ S02NRa7Ra7\ NRa8S02Ra8\ CORa9, S02Ra1( N02, ORa11, o NRa12Ra12', en los que: Raí , R33, Ra4, Ra5, Ra6 y Rae son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; Ra2, Ras', Ras", Ra7> Ra7'> Rai2 y Rai2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo <grupo de sustituyentes Li>, en el que <grupo de sustituyentes U> es un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, carbamoílo, aminosulfonilo, imino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfonilamino inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alcanoílo inferior, alcanoiloxi inferior, alquiltio inferior y carboxilo; con tal de, sin embargo, que Ra2 y Ra2'; Ras' y Ras"; Ra7 y Ra7'; ai2 y Rai2 cada uno independientemente, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, pueda formar un grupo heterocíclico aromático o alifático de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del <grupo de sustituyentes L2>, en el que <grupo de sustituyentes L2> es un átomo de halógeno, hidroxi, amino e hidroximetilo; a3', Ra4', Rae', Ras', Ra9, Raio y Raii son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo <grupo de sustituyentes L|>; o Ri es un alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados de <grupo de sustituyentes M>, en el que <grupo de sustituyentes M> es un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, carbamoílo, aminosulfonilo, imino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfonilamino inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alcanoílo inferior, alcanoiloxi inferior, alquiltio inferior y carboxilo; o es un grupo heterocíclico seleccionado de los siguientes, en los que Yi e Y2 son iguales y diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido: R2 es O, S, SO, S02, NH, NR , o CRc1RC2, en los que R es alquilo inferior que puede estar sustituido y Rci y Rc2, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; R3 es un fenilo que puede estar sustituido; X2 es CH, CX2a, o N, siendo: X2a un alquilo inferior; o X2a un sustituyente seleccionado de <grupo de sustituyentes A^, o alquilo inferior que está sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados de <grupo de sustituyentes A^, en el que <grupo de sustituyentes A^ es un átomo de halógeno; ciano; hidroxi; alquilamino inferior; dialquilamino inferior; alcoxi inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxi; alquiltio inferior; y alquilsulfonilo inferior; o X2a es COORx1, CONRx2Rx3, NHCOx1, NHCONRx2Rx3, NHS02NRx2Rx3, NRx4Rx5, o CH2 NRx4RX5, en los que: Rx1 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido; 2 y Rx3, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido o cicloalquilo que puede estar sustituido; o de forma alternativa Rx2 y Rx3, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, pueden formar un grupo heterocíclico aromático o alifático de 5 ó 6 miembros que contenga al menos un átomo seleccionado de N, O y S y que pueda estar sustituido; y RX4 y RX5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido o cicloalquilo que puede estar sustituido; o X2a es un grupo heterocíclico alifático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado de N, O y S y que pueda estar sustituido, en el que dos átomos de hidrógeno que están unidos al mismo átomo de carbono del grupo heterocíclico alifático pueden estar sustituidos con oxo y la proximidad de dos átomos de carbono que constituyen el anillo heterocíclico alifático puede formar un doble enlace; o alquilo inferior que está sustituido con el grupo heterocíclico alifático; o X2a es un grupo heterocíclico alifático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado de N, O y S y que pueda estar sustituido; o alquilo inferior que está sustituido con el grupo heterocíclico aromático. W es el siguiente resto: en el que: W, es CH, N, NH, O o S; W2 es CH, CW2a, N, NW2b, O o S, en los que W2a y W2b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, alquilo inferior que tiene uno o dos átomos de carbono, cicloalquilo que tiene tres a cinco átomos de carbono o alquilo inferior que tiene uno a dos átomos de carbono que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno; W3 es C o N; y al menos uno de W2 y W3 es un átomo de carbono; sin embargo, dos de Wi, W2 y W3 no son simultáneamente O y S, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere también a una preparación combinada para administración simultánea, por separado o secuencial en el tratamiento de cáncer, que comprende dos preparaciones por separado que son *una preparación que comprende, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, un compuesto según la Reivindicación 1 ; y * una preparación que comprende, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, un agente antitumoral seleccionado del grupo compuesto por agentes alquilantes antitumorales, antimetabolitos antitumorales, antibióticos antitumorales, agentes antitumorales de origen vegetal, compuestos de coordinación de platino antitumorales, derivados de camptotecina antitumorales, inhibidores antitumorales de tirosin quinasa, anticuerpos monoclonales, interferones, modificadores de la respuesta biológica y otros agentes antitumorales o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en los que: el agente alquilante antitumoral es /V-óxido de nitrógeno mostaza, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, busulfán, mitobronitol, carboquona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida o carmustina; el antimetabolito antitumoral es metotrexato, ribósido de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 5-fluorouracilo, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1 , gemcitabina, fludarabina o pemetrexed disódico; el antibiótico antitumoral es actinomicina D, doxorubicina, daunorubicina, neocarcinostatina, bleomicina, peplomicina, mitomicina C, aclarubicina, pirarubicina, epirubicina, cinostatina estimalamer, idarubicina, sirolimo o valrubicina; el agente antitumoral de origen vegetal es vincristina, vinblastina, vindesina, etoposida, sobuzoxano, docetaxel, paclitaxel o vinorelbina; el compuesto de coordinación de platino antitumoral es cisplatino, carboplatino, nedaplatino o oxaliplatino; el derivado de camptotecina antitumoral es irinotecán, topotecán o camptotecina; el inhibidor antitumoral de tirosin quinasa es gefitinib, imatinib, sorafenib, sunitinib, dasatinib o erlotinib; el anticuerpo monoclonal es cetuximab, rituximab, bevacizumab, alemtuzumab o trastuzumab; el interferón es interferón a, interferón a-2a, interferón a-2b, interferón ß, interferón ?- 1a o interferón ?-?1 ; el modificador de la respuesta biológica es krestina, lentinán, sizofirán, picibanil o ubenimex; y el otroagente antitumoral es mitoxantrona, L-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina, tretinoina, alefacept, darbepoetina alfa, anastrozol, exemestano, bicalutamida, leuprolelina, flutamida, fulvestrant, pegaptanib octasódico, denileuquina diftitox, aldesleuquina, tirotropina alfa, trioxide de arsénico, bortezomib, capecitabina o goserelina. La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, un compuesto representado por la Fórmula (¡) anteriormente descrita o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptable, y un agente antitumoral seleccionado del grupo compuesto por agentes alquilantes antitumorales, antimetabolitos antitumorales, antibióticos antitumorales, agentes antitumorales de origen vegetal, compuestos de coordinación de platino antitumorales, derivados de camptotecina antitumorales, inhibidores antitumorales de tirosin quinasa, anticuerpos monoclonales, interferones, modificadores de la respuesta biológica y otros agentes antitumorales (aquí, la definición de cada agente antitumoral es la misma que la definida anteriormente) o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables. La invención incluso se refiere adicionalmente a un procedimiento para el tratamiento del cáncer, que comprende administrar simultáneamente, por separado o secuencialmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto representado por la Fórmula (I) anteriormente descrita o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por agentes alquilantes antitumorales, antimetabolitos antitumorales, antibióticos antitumorales, agentes antitumorales de origen vegetal, compuestos de coordinación de platino antitumorales, derivados de camptotecina antitumorales, inhibidores antitumorales de tirosin quinasa, anticuerpos monoclonales, interferónes, modificadores de la respuesta biológica y otros agentes antitumorales (aquí la definición de cada agente antitumoral es la misma que aquella definida anteriormente en la presente memoria descriptiva) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. Además, la invención se refiere al uso de un inhibidor selectivo de Aurora A para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer; y el uso de un inhibidor selectivo de Aurora A en combinación con un agente antitumoral para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer; y también se refiere a un procedimiento para tratar cáncer en un mamífero (en particular seres humanos) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor selectivo de Aurora A; procedimiento para tratar cáncer en un mamífero (en particular seres humanos) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor selectivo de Aurora A en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antitumoral. La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un inhibidor selectivo de Aurora A; y una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un inhibidor selectivo de Aurora A junto con un agente antitumoral. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A continuación se explicarán los símbolos y términos usados en la presente especificación. El término "alquilo inferior" en la Fórmula (I) anterior indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y ejemplos de los mismos incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo y hexilo, siendo metilo preferido entre estos. El término "cicloalquilo" en la Fórmula (I) anterior indica un grupo cíclico alifático de 3 a 8 miembros tal y como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El "grupo heterocíclico" en la Fórmula (I) se refiere a "grupo heterocíclico aromático" o a " grupo heterocíclico alifático". En la presente memoria descriptiva, el "grupo heterocíclico aromático" se refiere a un grupo heterocíclico aromático que contiene, además de un(os) átomo(s) de carbono, al menos un heteroátomo como por ejemplo un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o similares, y ejemplos de los mismos incluyen grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros, un grupo heterocíclico condensado con un anillo formado por bicondensación del anillo de 3 a 8 miembros al grupo heterocíclico monocíclico y similares. Específicamente, Specificalli, se puede mencionar un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo tiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo isoxazolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo isoindolilo, un grupo indazolilo, un grupo indolilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo quinolilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo benzofuranilo y similares. Por otro lado, el "grupo heterocíclico alifático" se refiere a un grupo heterocíclico alifático saturado o insaturado que contiene, además de un(os) átomo(s) de carbono, al menos un átomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de los átomos de carbono, y que tiene un anillo monocíclico o un anillo bicíclico o tricíclico condensado. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo azetidilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolino, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo tiomorfolino, un grupo tetrahidroquinolilo, un grupo tetrahidroisoquinolilo y similares. El término "grupo heterocíclico alifático de 5 a 6 miembros" en la Fórmula (I) anterior indica un grupo cíclico alifático que contiene al menos un átomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de los átomos de carbono, y ejemplos de los mismos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo y tiomorfolino. Además, para el grupo heterocíclico alifático, pueden sustituirse dos átomos de de hidrógeno que están unidos a mismo átomo de carbono con un grupo oxo, y también pueden formar dobles enlaces átomos de carbono adyacentes que constituyen el anillo del grupo heterocíclico alifático. El término "grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros " en la Fórmula (I) anterior indica un grupo cíclico alifático que contiene al menos un átomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono, y ejemplos del mismo incluyen tienilo, pirrolilo, furilo, tiazolilo, ¡midazolilo y oxazolilo. El término "átomo de halógeno" en la Fórmula (I) anterior es, por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo. De entre ellos, se prefiere por ejemplo el átomo de flúor, el átomo de cloro o el átomo de bromo. El término "alquiloamino inferior" en la Fórmula (I) anterior indica un grupo en el que amino está sustituido en N con el "alquilo inferior" anteriormente descrito, y ejemplos de los mismos incluyen W-metiloamino, /V-etiloamino, A/-propiloamino, /V-isopropiloamino, N-butiloamino, AA-isobutiloamino, /V-terc-butiloamino, /V-pentiloamino y /V-hexiloamino.
El término "di-alquilamino inferior " en la Fórmula (I) anterior indica un grupo en el que amino está sustituido en N,N con el "alquilo inferior" anteriormente descrito, y ejemplos de los mismos incluyen A/./V-dimetilamino, ?/,/V-dietilamino, A/,A/-dipropilamino, /V./V-diisopropilamino, ?/,/V-dibutilamino, A/./V-diisobutilamino, ?/,?-di-terc-butilamino, /V,/V-d¡pentiloamino, N,N-dihexilamino, N-etil-A/-metilamino y A/-metil-/V-propilamino. El término "alquiisulfonilo inferior" en la Fórmula (I) anterior indica un grupo en el que el "alquilo inferior" anteriormente descrito está unido a sulfonilo, y ejemplos de los mismos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y butilsulfonilo. El término "alquilsulfoniloamino inferior" en la Fórmula (I) anterior indica un grupo en el que el "alquiisulfonilo inferior" anteriormente descrito está unido a amino, y ejemplos de los mismos incluyen metilsulfonilamino, etilsulfonilamino y butilsulfonilamino. El término "alcoxi inferior" en la Fórmula (I) anterior indica un grupo en el que "alquilo inferior" está unido a un átomo de oxígeno, y ejemplos de los mismos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, rerc-butoxi, pentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi e isohexiloxi. El término "alcoxicarbonilo inferior" en la Fórmula (I) anterior indica un grupo en el que "alcoxi inferior" está unido a carbonilo, y ejemplos de los mismos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo y isohexiloxicarbonilo. El término "alcoxicarbonilamino inferior" en la Fórmula (I) anterior indica un grupo en el que "alcoxicarbonilo inferior" está unido a amino, y ejemplos de los mismos incluyen metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, isobutoxicarbonilamino, sec-butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, pentiloxicarbonilamino, neopentiloxicarbonilamino, hexiloxicarbonilamino e isohexiloxicarbonilamino.
El término "alcanoílo inferior" en la Fórmula (I) anterior indica un grupo en el "alquilo inferior" anteriormente descrito está unido a carbonilo, y ejemplos de los mismos incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo y pentanoílo. El término "alcanoiloxi inferior" en la Fórmula (I) anterior indica un grupo en el "alcanoílo inferior" anteriormente descrito está unido a un átomo de oxígeno, y ejemplos de los mismos incluyen acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, valeriloxi, isovaleriloxi, pivaloiloxi y pentanoiloxi. El término "alquiltio inferior" en la Fórmula (I) anterior indica un grupo en el "alquilo inferior" anteriormente descrito está unido a un átomo de azufre, y ejemplos de los mismos incluyen metiltio, etiltio y butiltio. El término "inhibidor selectivo de Aurora A" usado en la presente especificación es un compuesto o un fármaco que inhibe de forma selectiva Aurora A en comparación con Aurora B. El "inhibidor selectivo de Aurora A" es preferiblemente un compuesto o un fármaco cuyas actividades inhibidoras sobre Aurora A son al menos diez veces las actividades inhibidoras sobre Aurora B; y más preferiblemente un compuesto o un fármaco cuyas actividades inhibidoras sobre Aurora A son al menos cien veces las actividades sobre Aurora B. La explicación para el término "sal o éster farmacéuticamente aceptable del/de los mismo(s)" o el término "vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable del/de los mismo(s)" usados en la especificación serán proporcionados más tarde. El término "tratamiento de cáncer" tal y como se usa en la especificación quiere decir inhibición del crecimiento de células cancerígenas por administración de un agente antitumoral a un paciente con cáncer. Preferiblemente, este tratamiento permite el retroceso del avance del cáncer, es decir, reducción en el tamaño medible del cáncer. Más preferiblemente, tal tratamiento elimina completamente el cáncer. El término "cáncer" tal y como se usa en la especificación se refiere a cáncer sólido y a cáncer hematopoyético. En la presente memoria descriptiva, ejemplos de cáncer sólido incluyen tumor cerebral, cáncer en cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer tiroide, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de vejiga y conducto biliar, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de ovario, corioepitelioma, cáncer de útero, cáncer cervical, cáncer pélvico renal y ureteral, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de pene, cáncer testicular, cáncer embrional, tumor de Wilms, cáncer de piel, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, tumor de Ewing y sarcoma de tejido blando. Por otro lado, ejemplos de cáncer hematopoyético incluyen leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, policitemia vera, linfoma maligno, mieloma múltiple y linfoma de no Hodgkin. El término "preparación" tal y como se usa en la especificación incluye preparaciones orales y preparaciones parenterales. Ejemplos de preparaciones orales incluyen comprimidos cápsulas, polvos y gránulos, mientras que los ejemplos de preparaciones parenterales incluyen preparaciones líquidas esterilizadas como por ejemplo soluciones o suspensiones, específicamente inyecciones o infusiones por goteo. Preferiblemente, son inyecciones intravenosas o infusiones por goteo intravenosas, y más preferiblemente infusiones por goteo intravenosas. El término "preparación combinada" tal y como se usa en la especificación se refiere a aquellas que comprenden dos o más preparaciones para administración simultánea, por separada o secuencial en el tratamiento, y tal preparación puede llamarse también preparación de tipo kit o composición farmacéutica. El término "preparación combinada" incluye también aquellas que tienen una o más preparaciones combinadas adicionalmente con la preparación combinada que comprende dos preparaciones por separado usadas en el tratamiento de cáncer. Las dos preparaciones por separado descritas anteriormente pueden combinarse además con, en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, al menos una preparación que contenga al menos un agente antitumoral seleccionado del grupo compuesto por agentes alquilantes antitumorales, antimetabolitos antitumorales, antibióticos antitumorales, agentes antitumorales de origen vegetal, compuestos de coordinación de platino antitumorales, derivados de camptotecina antitumorales, inhibidores antitumorales de tirosin quinasa, anticuerpos monoclonales, interferónes, modificadores de la respuesta biológica y otros agentes antitumorales (aquí la definición de cada agente antitumoral es la misma que aquella definida anteriormente en la presente memoria descriptiva) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos. En este caso, la anteriormente mencionada al menos una preparación que se ha combinado adicionalmente puede administrarse simultáneamente, por separada o secuencialmente con respecto a las dos preparaciones por separado. Por ejemplo, una preparación combinada que comprende tres preparaciones puede incluir aquellas que está compuesta por una preparación que incluye una preparación que contiene el compuesto representado por la Fórmula (I) anterior, una preparación que contiene 5-fluorouracilo y una preparación que contiene leucovorina. En la presente memoria descriptiva, en la anteriormente mencionada preparación combinada, cada una o ambas de las dos preparaciones por separado puede ser una preparación oral; y también una puede ser una puede ser una preparación oral, mientras que la otra puede ser una preparación parenteral (inyecciones o infusiones por goteo). El término "preparación" según la invención, puede comprender habitualmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Se considera que esta técnica de formulación es de conocimiento general para los expertos en la materia en la técnica pertinente y se conoce perfectamente. Preferiblemente, pueden prepararse preparaciones orales, infusiones por goteo o inyecciones intravenosas en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable mediante varios procedimientos que se conocen perfectamente en la técnica.
En el caso de usar la preparación combinada según la invención, el término "administración" tal y como se usa en la presente especificación se refiere a administración parenteral y/o administración oral, y preferiblemente administración oral. De esta forma, cuyo se administra una preparación combinada, ambas administraciones pueden ser parenterales; una administración puede ser parenteral mientras que la otra puede ser oral; o ambas administraciones pueden ser orales. Preferiblemente, ambas preparaciones en la preparación combinada se administran por vía oral. En la presente memoria descriptiva, el término "administración parenteral" es, por ejemplo, administración intravenosa, administración subcutánea o administración intramuscular, y preferiblemente es administración intravenosa. Incluso cuyo tres o más preparaciones se combinan y administran, cada preparación puede administrarse por vía oral. En la realización de la presente invención pude administrarse un compuesto representado por la Fórmula (I) anterior de forma simultánea con otros(s) agente(s) antitumoral(es). Además, es posible administrar en primer lugar el compuesto representado por la Fórmula (I) anterior y después otro agente antitumoral de forma consecutiva, o alternativamente es posible administrar en primer lugar otro agente antitumoral y después el compuesto representado por la Fórmula (I) anterior de forma consecutiva. Además también es posible administrar en primer lugar el compuesto representado por la Fórmula (I) anterior y después administrar por separado otro agente antitumoral después de un rato, o alternativamente es posible administrar en primer lugar otro agente antitumoral y después el compuesto representado por la Fórmula (I) anterior después de un rato. Un experto en la técnica puede seleccionar apropiadamente el orden y el intervalo de tiempo para la administración según, por ejemplo, una preparación que contiene el compuesto representado por la Fórmula (I) anterior usado y una preparación que contiene un agente antitumoral que se usa en combinación con aquel, el tipo de células cancerígenas que se van a tratar y la afección del paciente. Por ejemplo, en el caso de administrar el compuesto representado por la Fórmula (I) anterior y paclitaxel o docetaxel, preferiblemente se administra en primer lugar paclitaxel o docetaxel y después se administra secuencialmente o por separado el compuesto representado por la Fórmula (I) anterior después de un rato. El término "simultáneamente" tal y como se usa en la especificación se refiere al uso de preparaciones para el tratamiento sustancialmente al mismo tiempo, mientras que el término "por separado" se refiere al uso por separado de preparaciones para el tratamiento a diferentes tiempos tal que, por ejemplo, un agente se usa en el primer día y otro agente se usa en el segundo día de tratamiento. El término "secuencialmente" se refiere al uso de preparaciones en un orden tal que, por ejemplo, un agente se usa primero y otro agentes se usa después de un período de tiempo predeterminado para el tratamiento. El término "agente alquilante antitumoral" tal y como se usa en la presente especificación se refiere a un agente alquilante que tiene actividad antitumoral, y el término "agente alquilante" se refiere generalmente en la presente memoria descriptiva a un agente que proporciona un grupo alquilo en la reacción de alquilación en la que un átomo de hidrógeno de un compuesto inorgánico está sustituido con un grupo alquilo. Pueden servir a modo de ejemplo como término "agente alquilante antitumoral" N-óxido, de nitrógeno mostaza ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, busulfán, mitobronitol, carbocuona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida o carmustina. El término "antimetabolito antitumoral" tal y como se usa en la especificación se refiere a un antimetabolito que tiene actividad antitumoral, y el término "antimetabolito" incluye en la presente memoria descriptiva, en un amplio sentido, sustancias que perturban el metabolismo normal y sustancias que inhiben el sistema de transferencia de electrones para prevenir la producción de intermedios ricos en energía, debido a sus similitudes estructurales y funcionales a metabolitos que son importantes para organismos vivos (como por ejemplo vitaminas, coenzimas, aminoácidos y sacáridos). Pueden servir a modo de ejemplo como término "agente alquilante antitumoral" metotrexato, ribósido 6- mercaptopurina, mercaptopurina, 5-fluorouracio, tegafur, doxifluridina, carmofur, cytarabine, ocfosfato citarabina, enocitabine, S-1 , gemcitabina, fludarabina o pemetrexed disódico, y se prefieren 5-fluorouracal, S-1 , gemcitabina y similares. El término "antibiótico antitumoral" tal y como se usa en la especificación se refiere a un antibiótico que tiene actividad antitumoral, y "antibiótico" incluye en la presente memoria descriptiva sustancias que son producidas por microorganismos o por síntesis orgánica e inhiben crecimiento celular y otras funciones de microorganismos y de otros organismos vivos. Pueden servir de ejemplos para el término "antibiótico antitumoral" actinomicina D, doxorubicina, daunorubicina, neocarcinostatina, bleomicina, peplomicina, mitomicina C, aclarubicina, pirarubicina, epirubicina, zinostatina estimalamer, idarubicina, sirolimo o valrubicina. El término "agente antitumoral de origen vegetal" tal y como se usa en la especificación incluye compuestos que tienen actividades antitumorales que se originan a partir de plantas, o compuestos preparados por aplicación de una modificación química a los compuestos anteriores. Pueden servir de ejemplos para el término "agente antitumoral de origen vegetal" vincristina, vinblastina, vindesina, etoposida, sobuzoxano, docetaxel, paclitaxel y vinorelbina, y son preferidos docetaxel y paclitaxel. El término "derivado de camptotecina antitumoral" tal y como se usa en la especificación se refiere a compuestos que están relacionados estructralmente con camptotecina e inhiben el crecimiento de células cancerígenas, incluyendo camptotecina per se. El término "derivado de camptotecina antitumoral" no se limita particularmente a, pero puede ser ejemplificado por camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, topotecán, irinotecán o 9-aminocamptotecina, siendo preferidos camptotecina, topotecán e irinotecán. Además, el irinotecán se metaboliza in vivo y muestra efecto antitumoral como SN-38. Se cree que el mecanismo de acción y la actividad de los derivados de camptotecina son virtualmente los mismos que aquellos de la camptotecina (por ejemplo Nitta, y cois., Gan to Kagaku Ryoho, 14, 850-857 (1987)). El término "compuesto de coordinación de platino antitumoral" tal y como se usa en la especificación se refiere a un compuesto de coordinación de platino que tiene actividad antitumoral, y el término "compuesto de coordinación de platino" se refiere en la presente memoria descriptiva a un compuesto de coordinación de platino que proporciona platino en forma iónica. Los compuestos de platino preferidos incluyen cisplatino; ión cis-diaminodiacuoplatino (II); cloruro de cloro(dietilenetriamina)-platino (II); dicloro(etilendiamina)-platino (II); diamina(1 ,1-ciclobutanodicarboxilato)platino (II) (carboplatino); espiroplatino; iproplatino; diamina(2-etilmalonato)platino (II); etilendiaminomalonatoplatino (II); acua(1 ,2-diaminodiciclohexano)sulfatoplatino (II); acua(1 ,2-diaminodiciclohexano)malonatoplatino (II); (1 ,2-diaminociclohexano)malonatoplatino (II); (4-carboxiftalato)(1 ,2-diaminociclohexano) platino (II); (1 ,2-diaminociclohexano)-(isocitrato)platino (II); (1 ,2-diaminociclohexane)oxalatoplatino (II); ormaplatino; tetraplatino; carboplatino, nedaplatino y oxaliplatino, y se prefieren carboplatino u oxaliplatino. Además se conocen otros compuestos de coordinación de platino antitumorales mencionados en la especificación y están disponibles en el mercado y/o son producibles por un experto en la técnica mediante técnicas convencionales. El término "inhibidor de tirosin quinasa antitumoral" tal y como se usa en la especificación se refiere a un inhibidor de tirosin quinasa que tiene actividad antitumoral, y el término " inhibidor de tirosin quinasa" se refiere en esta memoria descriptiva a una sustancia química que inhibe "tirosin quinasa", la cual transfiere un grupo ?-fosfato de ATP a un grupo hidroxi de una tirosina específica en proteína. Pueden servir de ejemplo para el término " inhibidor de tirosin quinasa antitumoral" gefitinib, imatinib, sorafenib, sunitinib, dasatinib o erlotinib.
El término "anticuerpo monoclonal" tal y como se usa en la especificación, el cual se conoce también como anticuerpo clonal individual, se refiere a un anticuerpo producido por una célula que produce anticuerpos monoclonales, y ejemplos de los mismos incluyen cetuximab, bevacizumab, rituximab, alemtuzumab y trastuzumab. El término "interferón" tal y como se usa en la especificación se refiere a un interferón que tiene actividad antitumoral, y es una glicoproteína que tiene un peso molecular de aproximadamente 20.000 que es producida y segregada por la mayoría de las células animales tras infección vírica. No solamente tiene el efecto de inhibir el crecimiento vírico sino también varios mecanismos efectores inmunes, incluyendo la inhibición del crecimiento de células (en particular células tumorales) y el potenciamiento de la actividad celular matadora natural, designándose de esta forma como un tipo de citoquina. Ejemplos de "interferón" incluyen interferón a, interferón a-2a, interferón a-2b, interferón ß, interferón y-1a e interferón ?-?1. El término "modificador de la respuesta biológica" tal y como se usa en la especificación es el así llamado modificador de la respuesta biológica o BRM (biological response modifier), y es generalmente el término genérico para sustancias o fármacos para modificar los mecanismos de defensa de organismos vivos o respuestas biológicas como por ejemplo supervivencia, crecimiento o diferenciación de células de tejido con el fin de hacerlas útiles para un individuo contra un tumor, infección u otras enfermedades. Ejemplos del "modificador de la respuesta biológica" incluyen krestina, lentinán, sizofirán, picibanil y ubenimex. El término "otro agente antitumoral" tal y como se usa en la especificación se refiere a un agente antitumoral que no pertenece a ninguno de los agentes anteriormente descritos que tienen actividades antitumorales. Ejemplos del "otro agente antitumoral" incluyen mitoxantrona, L-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina, tretinoina, alefacept, darbepoetina alfa, anastrozol, exemestano, bicalutamida, leuprolelina, flutamida, fulvestrant, pegaptanib octasódico, denileuquina diftitox, aldesleuquina, tirotropina alfa, trioxide de arsénico, bortezomib, capecitabina o goserelina. Los términos anteriormente descritos "agente alquilante antitumoral", "antimetabolito antitumoral", "antibiótico antitumoral", "agente antitumoral de origen vegetal", "compuesto de coordinación de platino antitumoral", "derivado de camptotecina antitumoral", "inhibidor de tirosin quinasa antitumoral", "anticuerpo monoclonal", "¡nterferón", "modificador de la respuesta biológica" y "otro agente antitumoral" se conocen perfectamente y cada uno está disponible o son producibles por un experto en la materia mediante procedimientos conocidos per se o mediante procedimientos perfectamente conocidos o convencionales. El procedimiento para la preparación de gefitinib se describe, por ejemplo, en el documento USP n°. 5.770.599; el proceso para la preparación de cetuximab se describe, por ejemplo, en el documento WO 96/40210; el proceso para la preparación de bevacizumab se describe, por ejemplo, en el documento WO 94/10202; el proceso para la preparación de oxaliplatino el documento se describe, por ejemplo, en los documentos USP nos 5.420.319 y 5,959, 133; el proceso para la preparación de gemcitabina se describe, por ejemplo, en los documentos USP nos 5.434.254 y 5.223.608; y el proceso para la preparación de camptotecina se describe en los documentos USP nos 5.162.532, 5.247.089, 5.191.082, 5.200.524, 5.243.050 y 5.321.140; el proceso para la preparación de irinotecán se describe, por ejemplo, en el documento USP n° 4.604.463; el proceso para la preparación de topotecán se describe, por ejemplo, en el documento USP n° 5.734.056; el proceso para la preparación de temozolomida se describe, por ejemplo, en el documento JP-B n° 4-5029; y el proceso para la preparación de rituximab se describe, por ejemplo, en el documento JP-W n° 2-503143. Los agentes alquilantes antitumorales anteriormente mencionados están disponibles comercialmente, tal y como muestran los siguientes ejemplos: A/-óxido de nitrógeno mostaza de Mitsubishi Pharma Corp. como Nitromin (nombre comercial); ciclofosfamida de Shionogi & Co., Ltd. como Endoxan (nombre comercial); ifosfamida de Shionogi & Co., Ltd. como Ifomide (nombre comercial); melfalán de GlaxoSmithKIine Corp. como AIkeran (nombre comercial); busulfán de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Mablin (nombre comercial); mitobronitol de Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. como Myebrol (nombre comercial); carbocuona de Sankyo Co., Ltd. como Esquinon (nombre comercial); tiotepa de Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. como Tespamin (nombre comercial); ranimustina de Mitsubishi Pharma Corp. como Cymerin (nombre comercial); nimustina de Sankyo Co., Ltd. como Nidran (nombre comercial); temozolomida de Schering Corp. como Temodar (nombre comercial); y carmustina de Guilford Pharmaceuticals Inc. como Gliadel Wafer (nombre comercial). Los antimetabolitos antitumorales anteriormente mencionados están disponibles comercialmente, tal y como muestran los siguientes ejemplos: metotrexato de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Methotrexate (nombre comercial); 6-mercaptopurina riboside de Aventis Corp. como Thioinosine (nombre comercial); mercaptopurina de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Leukerin (nombre comercial); 5-fluorouracilo de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como 5-FU (nombre comercial); tegafur de Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. como Futraful (nombre comercial); doxifluridina de Nippon Roche Co., Ltd. como Furutulon (nombre comercial); carmofur de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Yamafur (nombre comercial); citarabina de Nippon Shinyaku Co., Ltd. como Cylocide (nombre comercial); ocfosfato de citarabina de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Strasid (nombre comercial); enocitabina de Asahi Kasei Corp. como Sanrabin (nombre comercial); S-1 de Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. como TS-1 (nombre comercial); gemcitabina de Eli Lilly & Co. como Gemzar (nombre comercial); fludarabina de Nippon Schering Co., Ltd. como Fludara (nombre comercial); y pemetrexed disódico de Eli Lilly & Co. como Alimta (nombre comercial). Los antibióticos antitumorales anteriormente mencionados están disponibles comercialmente, tal y como muestran los siguientes ejemplos: actinomicina D de Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. como Cosmegen (nombre comercial); doxorubicina de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Adriacin (nombre comercial); daunorubicina de Meiji Seika Kaisha Ltd. como Daunomycin; neocarcinostatina de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Neocarzinostatin (nombre comercial); bleomicina de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Bleo (nombre comercial); pepromicina de Nippon Kayaku Co, Ltd. como Pepro (nombre comercial); mitomicina C de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Mitomycin (nombre comercial); aclarubicina de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Aclacinon (nombre comercial); pirarubicina de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Pinorubicin (nombre comercial); epirubicina de Pharmacia Corp. como Pharmorubicin (nombre comercial); zinostatina estimalamer de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Smancs (nombre comercial); idarubicina de Pharmacia Corp. como Idamycin (nombre comercial); sirolimo de Wyeth Corp. como Rapamune (nombre comercial); y valrubicina de Anthra Pharmaceuticals Inc. como Valstar (nombre comercial). Los agentes antitumorales de origen vegetal anteriormente mencionados están disponibles comercialmente, tal y como muestran los siguientes ejemplos: vincristina de Shionogi & Co., Ltd. como Oncovin (nombre comercial); vinblastina de Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. como Vinblastine (nombre comercial); vindesina de Shionogi & Co., Ltd. como Fildesin (nombre comercial); etopósido de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Lastet (nombre comercial); sobuzoxano de Zenyaku Kogyo Co., Ltd. como Perazolin (nombre comercial); docetaxel de Aventis Corp. como Taxsotere (tadename); paclitaxel de Bristol-Myers Squibb Co. como Taxol (nombre comercial); y vinorelbina de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Navelbine (nombre comercial). Los compuestos de coordinación de platino antitumorales anteriormente mencionados están disponibles comercialmente, tal y como muestran los siguientes ejemplos: cisplatino de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Rya (nombre comercial); carboplatino de Bristol-Myers Squibb Co. como Paraplatino (nombre comercial); nedaplatino de Shionogi & Co., Ltd. como Aqupla (nombre comercial); y oxaliplatino de Sanofi-Synthelabo Co. como Eloxatin (nombre comercial). Los derivados de camptotecina antitumorales anteriormente mencionados están disponibles comercialmente, tal y como muestran los siguientes ejemplos: ¡rinotecán de Yakult Honsha Co., Ltd. como Campto (nombre comercial); topotecan de GlaxoSmithKIine Corp. como Hycamtin (nombre comercial); y camptotecina de Aldrich Chemical Co., Inc., U.S.A. Los inhibidores de tirosin quinasa antitumorales anteriormente mencionados están disponibles comercialmente, tal y como muestran los siguientes ejemplos: gefitinib de AstraZeneca Corp. como Iressa (nombre comercial); imatinib de Novartis AG como Gleevec (nombre comercial); sorafenib de Bayer como Nexavar (nombre comercial); sunitinib de Pfizer como Sutent (nombre comercial); dasatinib de Bristol Myers Squibb como Sprycel (nombre comercial); y erlotiníb de OSI Pharmaceuticals Inc. como Tarceva (nombre comercial). Los anticuerpos monoclonales anteriormente mencionados están disponibles comercialmente, tal y como muestran los siguientes ejemplos: cetuximab de Bristol-Myers Squibb Co. como Erbitux (nombre comercial); bevacizumab de Genentech, Inc. como Avastin (nombre comercial); rituximab de Biogen Idee Inc. como Rituxan (nombre comercial); alemtuzumab de Berlex Inc. como Campath (nombre comercial); y trastuzumab de Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. como Herceptin (nombre comercial). Los interferones anteriormente mencionados están disponibles comercialmente, tal y como muestran los siguientes ejemplos: interferón a de Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. como Sumiferon (nombre comercial); interferón a-2a de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Canferon-A (nombre comercial); interferón a-2b de Schering-Plough Corp. como Intron A (nombre comercial); interferón ß de Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. como ???ß (nombre comercial); interferón ?-la de Shionogi & Co., Ltd. como lmunomax-? (nombre comercial); y interferón ?-?1 de Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. como Ogamma (nombre comercial). Los modificadores de la respuesta biológica anteriormente mencionados están disponibles comercialmente, tal y como muestran los siguientes ejemplos: krestina de Sankyo Co., Ltd. como krestin (nombre comercial); lentinan de Aventis Corp. como Lentinan (nombre comercial); sizofiran de Kaken Seiyaku Co., Ltd. como Sonifiran (nombre comercial); picibanil de Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. como Picibanil (nombre comercial); y ubenimex de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Bestatin (nombre comercial). Los otros agentes antitumorales anteriormente mencionados están disponibles comercialmente, tal y como muestran los siguientes ejemplos: mitoxantrona de Wyeth Lederle Japan, Ltd. como Novantrone (nombre comercial); L-asparaginasa de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Leunase (nombre comercial); procarbazina de Nippon Roche Co., Ltd. como Natulan (nombre comercial); dacarbazina de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Dacarbazine (nombre comercial); hidroxicarbamida de Bristol-Myers Squibb Co. como Hydrea (nombre comercial); pentostatina de Kagaku Oyobi Kessei Ryoho Kenkyusho como Coforin (nombre comercial); tretinoina de Nippon Roche Co., Ltd. como Vesanoid (nombre comercial); alefacept de Biogen Idee Inc. como Amevive (nombre comercial); darbepoyetina alfa de Amgen Inc. como Aranesp (nombre comercial); anastrozol de AstraZeneca Corp. como Arimidex (nombre comercial); exemestano de Pfizer Inc. como Aromasin (nombre comercial); bicalutamida de AstraZeneca Corp. como Casodex (nombre comercial); leuprorelina de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Leuplin (nombre comercial); flutamida de Schering-Plough Corp. como Eulexin (nombre comercial); fulvestrant de AstraZeneca Corp. como Faslodex (nombre comercial); pegaptanib octasodium de Gilead Sciences, Inc. como Macugen (nombre comercial); denileuquina diftitox de Ligy Pharmaceuticals Inc. como Ontak (nombre comercial); aldesleuquina de Chiron Corp. como Proleukin (nombre comercial); tirotropina alfa de Genzyme Corp. como Thyrogen (nombre comercial); trióxido de arsénico de Cell Therapeutics, Inc. como Trisenox (nombre comercial); bortezomib de Millennium Pharmaceuticals, Inc. como Velcade (nombre comercial); capecitabina de Hoffmann-La Roche, Ltd. como Xeioda (nombre comercial); y goserelina de AstraZeneca Corp. como Zoladex (nombre comercial). El término "ágete antitumoral" tal y como se usa en la especificación incluye los anteriormente descritos "agente alquilante antitumoral", "antimetabolito antitumoral", "antibiótico antitumoral", "agente antitumoral de origen vegetal", "compuesto de coordinación de platino antitumoral", "derivado de camptotecina antitumoral", "inhibidor de tirosin quinasa antitumoral", "anticuerpo monoclonal", "interferón", "modificador de la respuesta biológica" y "otro agente antitumoral" El término "derivado de aminopiridina" tal y como se usa en la especificación incluye, pero no se limita a, cualquier compuesto que tenga un grupo piridilo o un grupo análogo a piridina, cualquiera de los cuales está sustituido con un grupo amino.Sirve de ejemplo un compuesto de la Fórmula General (I) anterior, y preferiblemente un compuesto cualquiera de (a) a (e) de los mencionados a continuación: un compuesto que es: (a) ácido trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (b) ácido trans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (c) ácido trans-4-(2,3-diclorofenoxi)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (d) ácido trans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (e) trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1 -((6-(1 /-/-pirazol-3-ilamino)pirazin-2-il)metil)ciclohexanocarboxamida; (f) 5-(trans-4-(2-fluoro-3-(trifluoromet¡l)fenox¡)-1 -((6-(1 /-/-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3/- -ona; (g) 5-(trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona; (h) 5-(trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(1H-pirazol-3-ilamino)pirazin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona; o (i) 5-(trans-4-((2,3-diclorofenil)sulfonil)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables. Se ilustrarán con mayor detalle realizaciones del compuesto representado por la Fórmula General (I) anterior. Ri es un átomo de hidrógeno, F, CN, COORai, CO Ra2Ra2', NRa3CORa3', CO Ra40Ra4', NRasCONRas'Ras", NRaeCOORae', S02NRa7Ra7\ NRa8S02Ra8', CORa9, SO2Ra10, N02, ORaii, NRa12Rai2', en los que: Raí . Ra3> Ra4, Ras, Ra6 y Ras son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; Ra2, Ra2\ Ras', as", Ra7> Ra7', Rai2 y Rai2' son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo <grupo de sustituyentes l_i>, en el que <grupo de sustituyentes es un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, carbamoílo, aminosulfonilo, ¡mino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfonilamino inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alcanoilo inferior, alcanoiloxi inferior, alquiltio inferior y carboxilo; con tal de, sin embargo, que Ra2 y Ra2'; Ras' y Ras"; Ra7 y Ra/; Rai2 y Rai2' cada uno independientemente, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, pueda formar un grupo heterocíclico aromático o alifático de 5 ó 6 miembros que pueda sustituirse con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del <grupo de sustituyentes L2>, en el que <grupo de sustituyentes L2> es un átomo de halógeno, hidroxi, amino e hidroximetilo; Ra4', Rae', Ras'. Ra9, Raio y Raii son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo <grupo de sustituyentes U>, en el que <grupo de sustituyentes L,>; o Ri es un alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados de <grupo de sustituyentes M>, en el que <grupo de sustituyentes M> es un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, carbamoílo, aminosulfonilo, ¡mino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfonilamino inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alcanoílo inferior, alcanoiloxi inferior, alquiltio inferior y carboxilo; o es un grupo heterocíclico seleccionado de los siguientes, en los que Y^ e Y2 son iguales y diferentes, y cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido: Preferiblemente, Ri es OH, COOH o en el que Ra2 y Ra2' son iguales o diferentes, y cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que tiene uno a tres átomos de carbono; o R se selecciona de los siguientes: carbamoilo, aminosulfonilo, imino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alquiisulfonilo inferior, alquilsulfonilamino inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alcanoílo inferior, alcanoiloxi inferior, alquiltio inferior y carboxilo; preferiblemente, un átomo de hidrógeno, hidroxi, amino, carbamoilo, alquilamino inferior, dialquilamino inferior y alcoxi inferior. <grupo de sustituyentes L2> es un átomo de halógeno, hidroxi, amino e hidroximetilo; preferiblemente hidroxi e hidroximetilo. <grupo de sustituyentes M> es un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, carbamoilo, aminosulfonilo, imino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alquiisulfonilo inferior, alquilsulfonilamino inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alcanoílo inferior, alcanoiloxi inferior, alquiltio inferior y carboxilo; preferiblemente un hidroxi, carbamoilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino inferior y carboxilo. R2 es O, S, SO, S02, NH, NRb, o CRc Rc2, en los que Rb alquilo inferior que puede estar sustituido y Rc1 y Rc2, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido. Preferiblemente R2 es O, S, SO, o S02; más preferiblemente O. R3 es un fenilo que puede estar sustituido; preferiblemente R3 es un fenilo que está sustituido; más preferiblemente R3 es fenilo en el que las posiciones 2 y 3 están sustituidas con los mismos o diferentes dos sustituyentes seleccionados de F, Cl, CF3l y CN. X2 es CH, CX2a, o N, siendo: X2a un alquilo inferior; o X2a un sustituyente seleccionado de <grupo de sustituyentes A^, alquilo inferior que está sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados de <grupo de sustituyentes A^, en el que <grupo de sustituyentes A^> es un átomo de halógeno; ciano; hidroxi; alquilamino inferior; dialquilamino inferior; alcoxi inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxi; alquiltio inferior; y alquilsulfonilo inferior; o X2a es COOxi , CONRx2Rx3, NHCOx1, NHCONRx2Rx3, NHS02NRx2Rx3, NRx4Rx5, o CH2 NRx4Rx5, en los que: Rx1 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido; RX2 y RX3, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido o cicloalquilo que puede estar sustituido; o alternativamente Rx2 y Rx3, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, pueda formar un grupo heterocíclico aromático o alifático de 5 ó 6 miembros que contenga al menos un átomo seleccionado de N, O y S y que pueda estar sustituido; y RX4 y Rx5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido o cicloalquilo que puede estar sustituido; o X2a es un grupo heterocíclico alifático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado de N, O y S y que pueda estar sustituido, en el que dos átomos de hidrógeno que están unidos al mismo átomo de carbono del grupo heterocíclico alifático pueden estar sustituidos con oxo y la proximidad de dos átomos de carbono que constituyen el anillo heterocíclico alifático puede formar un doble enlace; o alquilo inferior que está sustituido con el grupo heterocíclico alifático; o X2a es un grupo heterocíclico alifático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado de N, O y S y que pueda estar sustituido; o alquilo inferior que está sustituido con el grupo heterocíclico aromático. Preferiblemente X2 es CH, CX2a o N en el que X2a es un alquilo inferior.
Más preferiblemente X2 es CH o N. <grupo de sustituyentes es un átomo de halógeno; ciano; hidroxi; alquilamino inferior; dialquilamino inferior; alcoxi inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxi; alquiltio inferior; y alquilsulfonilo inferior; más preferiblemente, átomo de halógeno, hidroxi, dialquilamino inferior y alquilsulfonilo inferior. W es el siguiente resto: en el que: es CH, N, NH, O o S; W2 es CH, CW2a, N, NW2b, O o S, en los que W2a y W2b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, alquilo inferior que tiene uno o dos átomos de carbono, cicloalquilo que tiene tres a cinco átomos de carbono o alquilo inferior que tiene uno a dos átomos de carbono que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno; W3 es C o N; y al menos uno de W,, W2 y W3 es un átomo de carbono; sin embargo, dos de Wi, W2 y W3 no son simultáneamente O y S.
W se selecciona preferiblemente de: W se selecciona más preferiblemente de: en los que W2a es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano o metilo que puede estar sustituido con uno a tres átomos de flúor. Particularmente W se selecciona más preferiblemente de: W se selecciona todavía más preferiblemente de: Una realización preferida del compuesto representado por la Fórmula General (I) anterior puede expresarse como sigue: (1) El compuesto tal y como se describe en la Fórmula (I) anterior, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en los que W se selecciona de: (2) El compuesto tal y como se describe anteriormente en (1), o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en los que R3 es un fenilo en el que las posiciones 2 y 3 están sustituidas con los mismos o diferentes dos sustituyentes seleccionados de F, Cl, CF3, y CN. (3) El compuesto tal y como se describe anteriormente en (2), o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en los que <grupo de sustituyentes > es un átomo de halógeno, hidroxi, alquilam'mo inferior, dialquilamino inferior y alcoxi inferior; y <grupo de sustituyentes M> es hidroxi, carbamoilo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino inferior y carboxilo. (4) El compuesto tal y como se describe anteriormente en (3), o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en los que X2 es CH o N. (5) El compuesto tal y como se describe anteriormente en (4), o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en los que es OH, COOH o CONRa2Ra2'. en el que Ra2 y Ra2 son iguales o diferentes y cada uno un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior que tiene uno a tres átomos de carbono; o Ri se selecciona de los siguientes: y R2 es O, S, SO o S02. (6) El compuesto tal y como se describe anteriormente en (5), o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en los que: W se selecciona de: en los que W2a es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano o metilo que puede estar sustituido con uno a tres átomos de flúor. (7) El compuesto tal y como se describe anteriormente en (6), o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en los que W es uno cualquiera de los siguientes: (8) Un compuesto que es: (a) ácido trans-4-(3-cloro-2-fluorofenox¡)-1-((6-(1 ,3-t¡azol-2-¡lamino)pir¡din-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (b) ácido trans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (c) ácido trans-4-(2,3-diclorofenoxi)-1 -((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (d) ácido trans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1-((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (e) trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1 -((6-(1 /-/-pirazol-3-ilamino)pirazin-2-il)metil)ciclohexanocarboxamida; (f) 5-(trans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1 -((6-(1 /-/-pirazol-3-ilamino)piridin il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona; (g) 5-(trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona¡ (h) 5-(trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilam¡no)pirazin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona; o (i) 5-(trans-4-((2,3-diclorofenil)sulfonil)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3/-/)-ona, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
En otra realización la invención se refiere también a un compuesto de fórmula general en la que: R10 es un átomo de hidrógeno, F, CN, OH, CH2OH, COOH o CONRai0Ra2o, en el que Raio y Ra2o, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; R2o es O, S, NH, NR o CRc1Rc2, en los que Rb es un alquilo inferior, y Rc1 y Rc2, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; R3 es fenilo que puede estar sustituido; es CH, CX1a o N, en el que X1a es un alquilo inferior que puede estar sustituido; X2 es CH, CX2a o N, en el que: X2a es un alquilo inferior; o X2a es un sustituyente seleccionado de <grupo de sustituyentes Ai> o alquilo inferior que está sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados de <grupo de sustituyentes A^, siendo <grupo de sustituyentes ?t átomo de halógeno; ciano; hidroxi; alquilamino inferior; dialquilamino inferior; alcoxi inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxi; alquiltio inferior; y alquilsulfonilo inferior; o X2a es COORx1, CONRx2Rx3, NHCORx1, NHCONRx2Rx3, NHS02NRx2Rx3, NRx4Rx5, o CH2 NRx4Rx5, en los que: Rx1 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido; RX2 y Rx3, los cuales pueden ser ¡guales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido o cicloalquilo que puede estar sustituido; o de forma alternativa, y RX3, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocíclico alifático de 5 a 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado de N, O y S y que puede estar sustituido; y Rx4 y Rx5> los cuales pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido o cicloalquilo que puede estar sustituido; o X2a es un grupo heterocíclico alifático de 5 a 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado de N, O y S y que puede estar sustituido, en el que dos átomos de hidrógeno que están unidos al mismo átomo de carbono del grupo heterocíclico alifático pueden estar sustituidos con oxo y dos átomos de carbono vecinos que constituyen el anillo heterocíclico alifático pueden formar un doble enlace; o un alquilo inferior que está sustituido con el grupo heterocíclico alifático; o X2a es un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado de N, O y S y que puede estar sustituido; o un alquilo inferior que está sustituido con el grupo heterocíclico aromático; con la condición, sin embargo, de que entre Xi y X2, el número de nitrógenos sea 0 ó 1 ; W es el siguiente resto: en el que: es CH, N, NH, O o S; W2 es CH, CW2a, N, NW2 , O o S, en los que W2a y W2b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, ciano, alquilo inferior que tiene uno o dos átomos de carbono, cicloalquilo que tiene tres o cinco átomos de carbono o alquilo inferior que tiene uno o dos átomos de carbono que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno; W3 es C o N; y al menos uno de W1 f W2 y W3 es un átomo de carbono; sin embargo, dos de W,, W2 y W3 no son simultáneamente O y S, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables. Además, en la preparación combinada que comprende dos preparaciones por separado según la invención, preferiblemente cualquiera de las dos o ambas preparaciones por separado son una preparación oral. La preparación combinada que comprende dos preparaciones por separado según la invención es preferiblemente de tal forma que una de las preparaciones es una preparación que contiene, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, lo siguiente: (a) ácido trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (b) ácido trans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamlno)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (c) ácido trans-4-(2,3-diclorofenoxi)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (d) ácido trans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1-((6-(1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (e) trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)pirazin-2-il)metil)ciclohexanocarboxamida; (f) 5-(trans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona; (g) 5-(trans-4-(3-cloro-2-fluorofenox¡)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3/-/)-ona; (h) 5-(trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1 -((6-(1 /- -pirazol-3-ilamino)pirazin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3 - )-ona; o (i) 5-(trans-4-((2,3-diclorofenil)sulfonil)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3/- )-ona, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables; y la otra preparación es una preparación que contiene paclitaxel o docetaxel, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Además, la preparación combinada que comprende, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, dos preparaciones por separado según la invención puede combinarse adicionalmente con al menos una preparación que contenga un agente tumoral seleccionado del grupo compuesto por agentes alquilantes antitumorales, antimetabolitos antitumorales, antibióticos antitumorales, agentes antitumorales de origen vegetal, compuestos de coordinación de platino antitumorales, derivados de camptotecina antitumorales, inhibidores antitumorales de tirosin quinasa, anticuerpos monoclonales, interferones, modificadores de la respuesta biológica y otros agentes antitumorales (aquí, la definición de cada agente antitumoral es la misma que la definida anteriormente) o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica según la invención contiene preferiblemente también, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, lo siguiente: (a) ácido trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1 -((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (b) ácido trans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (c) ácido trans-4-(2,3-diclorofenoxi)-1 -((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxilico; (d) ácido trans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxilico; (e) trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1 -((6-(1 /-/-pirazol-3-ilamino)pirazin-2-il)metil)ciclohexanocarboxamida; (f) 5-(trans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1 -((6-(1 /-/-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3/-/)-ona; (g) 5-(trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3/-/)-ona; (h) 5-(trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)pirazin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3/-/)-ona; o (i) 5-(trans-4-((2,3-diclorofenil)sulfonil)-1-((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3/-/)-ona, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables; y paclitaxel o docetaxel, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Actividad inhibidora de Aurora A (1 ) Purificación de Aurora A Se integró ADNc de Aurora A marcada en His del extremo N terminal en un vector de expresión, el cual se expresó altamente después en células de Escherichia coli BL21-CodonPlus(DE3)-RIL. Se recuperaron las células de Escherichia coli y se lisaron, y después la proteína de Aurora A marcada en His se aplicó sobre una columna de quelatos de níquel y se eluyó de la columna con imidazol. Las fracciones activas se desalaron con una columna de desalación para dar una enzima purificada. (2) Medida de la actividad de Aurora A Para la medida de la actividad de Aurora A, el sustrato usado fue un péptido sintético (5-FAM (ácido 5-carboxifluorescein)-y-aminobutírico-Ala-Leu-Arg-Arg-Ala-Ser-Leu-Gly-NH2) (N° ID. SEC.:1), el cual se adquirió en Toray Research Center, Inc. Para la reacción de fosforilación se hizo referencia al procedimiento de Upstate, Inc.
[Kinase Profiler™ Assay Protocols] y la fosforilación del sustrato se detectó usando tecnología IMAP® (Molecular Devices, Co. Ltd.). ( Gaudet EW. y cois, J. Biomol. Screen, 8, 164-175(2003)). Concretamente, la reacción de fosforilación y la detección sellevron a cabo tal y como sigue: la reacción de fosforilación se llevó a cabo usando placas de 384 pocilios y el volumen de reacción fue de 10 µ?/pocillo. El tampón de reacción está compuesto por tampón Tris-cloruro 50 mM (pH 7.4), acetato de magnesio 15 mM y ácido etilendiamin-/V,/\/,/\/',/\/'-tetraacético (AEDT) 0,2 mM. Se añadieron a los mismos proteína Aurora A purificada, sustrato del péptido 100 nM y adenosin 5'-trifosfato (ATP) 20 µ? y después se llevó a cabo la reacción a 30°C durante 120 minutos. Después de eso, con el fin de finalizar y detectar la reacción, se añadieron a cada pocilio 30 µ? del reactivo de unión IMAP (marca registrada, Reactivo de Unión Progresivo IMAP R728430) que se había diluido (1 :400) en el tampón de unión IMAP A 1x (Tampón de Unión Progresivo IMAP A, stock 5x R7282). Se dejó la solución 60 minutos adicionales en ausencia de luz y después se midió polarización de fluorescencia usando un lector de microplacas de gama alta (longitud de onda de excitación: 485 nm; longitud de onda de emisión: 520 nm). El compuesto que se iba a analizar se añadió al sistema de reacción de modo que se preparó una serie de dilución del compuesto en dimetilsulfóxido (DMSO) y después se añadieron 0,5 µ? de esta solución para el análisis en cada pocilio. Se proporcionó cada pocilio control añadiendo 0,5 µ? de DMSO al pocilio en lugar de la solución de DMSO que contenía el compuesto que se iba a analizar.
Actividad inhibidora de Aurora B (1) Medida de actividad de Aurora B (Procedimiento A) Se usó un kit de desarrollo de ensayo para IMAP (marca registrada) (Aurora B), adquirido en Cama Biosciences, Inc., para la reacción de fosforilación, y se detectó la fosforilación de un sustrato usando la tecnología IMAP. El kit de desarrollo de ensayo usado está compuesto por un tampón de ensayo, complejo de proteínas human Aurora B humana (AurB) marcada en GST /INCEMP humana marcada en His (secuencia de aminoácidos: 803-916, AAU04398,1) y una slución de ATP/sustrato. Usando el mismo, la reacción de fosforilación se llevó a cabo según un protocolo parcialmente revisado adjunto al kit, y después la foforilación del sustrato se detectó usando tecnología IMAP. Para la reacción de fosforilación, se usaron placas de 384 pocilios y el volumen de reacción fue 10 µ?/pocillo. La composición del tampón de reacción (tampón de ensayo) está compuesta por tampón HEPES 20 mM (pH 7,4), Tween-20 al 0,01% and ditiotreitol (DTT) 2 mM. A éste se añadieron proteína del complejo AurB/INCENP, sustrato 100 nM y ATP 40 µ?, y sal de magnesio 1 mM, y después la reacción se llevó a cabo a 25°C durante 45 minutos. Después de esto, con el fin de finalizar y detectar la reacción, se añadieron a cada pocilio 30 µ? del reactivo de unión IMAP (marca registrada, Reactivo de Unión Progresivo IMAP R728430) que se había diluido (1 :400) en el tampón de unión IMAP A 1x (Tampón de Unión Progresivo IMAP A, stock 5x R7282). Se dejó la solución 60 minutos adicionales en ausencia de luz y después se midió polarización de fluorescencia usando un lector de microplacas de gama alta (longitud de onda de excitación: 485 nm; longitud de onda de emisión: 520 nm).
El compuesto que se iba a analizar se añadió al sistema de reacción de modo que se preparó una serie de dilución del compuesto en dimetilsulfóxido (DMSO) y después se añadieron 0,5 µ? de esta solución para el análisis en cada pocilio. Se proporcionó cada pocilio control añadiendo 0,5 µ? de DMSO al pocilio en lugar de la solución de DMSO que contenía el compuesto que se iba a analizar. (2) Medida de actividad de Aurora B (Procedimiento B) (a) Purificación de Aurora B Se integró ADNc de Aurora B que tenía condensada his-tag en el extremo N terminal en un vector de expresión, el cual se expresó altamente después en células de Escherichia coli BL21-CodonPlus(DE3)-RIL. Se recuperaron las células de Escherichia coli y se lisaron, y después la proteína de Aurora A marcada en His se aplicó sobre una columna de quelatos de níquel y se eluyó de la columna con imidazol. Las fracciones activas se desalaron con una columna de desalación para dar una enzima purificada. (b) Medida de la actividad de Aurora B Para la medida de la actividad de Aurora a, el sustrato usado fue un péptido sintético (5-FAM (ácido 5-carboxifluorescein)-Y-aminobutírico-Ala-Leu-Arg-Arg-Ala-Ser-Leu-Gly-NH2) (N° ID. SEC.:2), el cual se adquirió en Toray Research Center, Inc. La reacción se llevó a cabo mediante una modificación parcial del procedimiento de medida de actividad para Aurora A. La cantidad del líquido de reacción fue 21 ,1 µ?, y I composición del tampón de reacción (tampón R2) era tampón tris-clorhidrato 50 mM (pH 7,4), acetato de magnesio 15 mM y etilendiamina-A/./N/.A/'./V'-tetraacetato (AEDT) 0,2 mM. A éste, se añadieron Aurora B purificada, péptido sustrato 100 mM, adenosin trifosfato (ATP) no marcado 100 µ? y 1 ATP marcado con [?-33?] µ?? (2.500 Ci/mmol o más), y se hizo reaccionar la mezcla a 30°C durante 20 minutos. Después, se añadieron al sistema de reacción 10 µ?_ de tampón fosfato 350 mM para detener la reacción. El péptido sustratose absorbió sobre una placa de 96 pocilios con papel de filtro P81 y después se lavó con tampón fosfato 130 mM durante varias veces. La actividad de la radiación del péptido se midió con un contador de centelleo líquido. El ATP marcado con [?-33?] se adquirió en Amersham Biosciences Co., Ltd. El compuesto que se iba a analizar se añadió al sistema de reacción de forma que primero se preparó una serie de diluciones del compuesto en DMSO, y se añadió 1.1 µ? de esta solución. Se proporcionó un control añadiendo 1.1 µ? de DMSO al sistema de reacción. Usando el procedimiento anterior (en la medida de la actividad de Aurora B se usó el procedimiento A), se obtuvieron los resultados para lamedida de actividades de Aurora A y Aurora B tal y como se muestra en la Tabla 1. El compuesto según la invención mostró una excelente actividad inhibidora selectiva frente a Aurora A. Se obtuvieron resultados similares cuando se usó el procedimiento B en la medida de actividad de Aurora B.
TABLA 1 Como siguiente paso, se explicará a continuación la acción supresora del crecimiento celular del compuesto de la Fórmula General (I) según la invención.
Procedimiento para evaluar el efecto farmacéutico usando células a) Reactivo Se adquirió suero fetal bovino (FCS, fetal calf serum) en Moregate Biotech y se adquirió medio DMEM en Invitrogen Corp. Se adquirió WST-8 en Kishida Chemical Co., Ltd. b) Células Se obtuvieron células humanas con cáncer cervical (HeLa S3) a partir de la colección americana de cultivos tipo (ATCC, American Type Culture Collection). c) Procedimiento de evaluación del efecto Se suspendieron las células en un medio DMEM que contenía FCS al 10% y se distribuyó una suspensión celular en una placa de plástico de 96 pocilios a una tasa de 750 células/100 microlitros por pocilio. La placa se incubó durante una noche en 5% de C02-95% de aire a 37°C. Se sometió un fármaco a dilución graduada en dimetiisulfóxido y se diluyó adicionalmente con un medio DMEM que contenía FCS al 10%. Después, la dilución se distribuyó en la placa sobre la que se habían diseminado las células a una tasa de 100 microlitros por pocilio. La placa se incubó durante tres días más en 5% de C02-95% de aire a 37°C. Se midió el crecimiento celular después de la incubación por el procedimiento WST-8 (H. Tominaga, y cois., Anal. Commun., 36, 47-50 (1999)). Aquí, el procedimiento WST-8 se refiere a un procedimiento en el que se añaden 20 microlitros de una solución de reactivo WST-8 a cada pocilio, la incubación se lleva a cabo a 37°C durante 45 minutos, se agita la placa y la cantidad producida de formazán se mide por un procedimiento colorimétrico para determinar la tasa inhibidora del fármaco. Se determinó la concentración para un 50% de inhibición del crecimiento (Cl50, µ?) del compuesto. Tal y como se muestra en la Tabla 2, el compuesto según la invención mostró un excelente efecto inhibidor del crecimiento celular frente a células cancerígenas derivadas de ser humano (HeLa S3).
Tabla 2 Procedimiento para evaluar el efecto por uso combinado de fármacos en células a) Reactivo Se adquirió suero fetal bovino (FCS) en Moregate Biotech y se adquirió medio DMEM en Invitrogen Corp., doectaxel (nombre comercial: Taxere) de Sigma-Aldrich, Inc., y WST-8 de Kishida Chemical Co., Ltd. b) Células Se obtuvieron células humanas con cáncer cervical (HeLa S3) a partir de la colección americana de cultivos tipo (ATCC, American Type Culture Collection). c) Procedimiento para evaluar el efecto Se suspendieron las células en un medio DMEM que contenía FCS al 10% y se distribuyó una suspensión celular en dos placas de plástico de 96 pocilios a una tasa de 750 células/100 microlitros por pocilio. Las placas se incubaron durante una noche en 5% de C02-95% de aire a 37°C. Se sometió un fármaco a dilución graduada en dimetiisulfoxido y se diluyó adicionalmente con un DMSO o con medio DMEM que contenía FCS al 10% y que también contenía docetaxel 2 nM. Después, las diluciones se distribuyeron en una de las placas sobre la que se habían diseminado las células a una tasa de 100 microlitros por pocilio. La concentración final de docetaxel en esta etapa fue de 1 nM. También, las concentraciones en el caso de la sola administración del compuesto según la invención fueron de 0,03, 0, 1 , 0,3, 1 y 3 µ?. Las placas se incubaron durante tres días más en 5% de C02-95% de aire a 37°C. Se midió el crecimiento celular después de la incubación por el procedimiento WST-8 (H. Tominaga, y cois., Anal. Commun., 36, 47-50 (1999)). Aquí, el procedimiento WST-8 se refiere a un procedimiento en el que se añaden 20 microlitros de una solución de reactivo WST-8 a cada pocilio, la incubación se lleva a cabo a 37°C durante 45 minutos, se agita la placa y la cantidad producida de formazán se mide por un procedimiento colorimétrico para determinar la tasa inhibidora del fármaco. Se determinaron los efectos inhibidores de docexatel y del compuesto según la invención, definiéndose como 0% el valor obtenido en el tratamiento solamente con DMSO. El compuesto según la invención mostró un excelente efecto inhibidor del crecimiento celular así como una acción sinérgica con un agente antitumoral de tipo taxano como por ejemplo docetaxel frente a células cancerígenas derivadas de ser humano (HeLa S3), tal y como se muestra en la Tabla 3.
Tabla 3 A partir de lo anterior, se cree que el compuesto según la invención es útil como agente antitumoral ya que no sólo muestra una excelente acción inhibidora del crecimiento celular en base a la actividad inhibidora selectiva sobre Aurora A, sino que también muestra una acción sinérgica en un uso combinado con otro agente antitumoral. De esta forma, se cree que una composición farmacéutica o un inhibidor selectivo de Aurora A que contiene el derivado novedoso de aminopiridina según la invención, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, o un agente antitumoral que contenga el compuesto según la invención, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, es eficaz en el tratamiento de pacientes con cáncer. La composición farmacéutica e inhibidor anteriormente mencionados, y el agente antitumoral anteriormente mencionado pueden contener un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Aquí, el "vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable" se refiere a excipientes [por ejemplo, grasas, cera de abejas, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o hidrogenados, etc.]; agua (por ejemplo, agua destilada, agua particularmente destilada para inyección, etc.), solución salina fisiológica, alcohol (por ejemplo, etanol), glicerol, polioles, solución acuosa de glucosa, manitol, aceites vegetales, etc.); aditivos [por ejemplo, agente de extensión, agente disgregante, aglutinante, lubricante, agente humectante, estabilizante, emulsionante, dispersante, conservante, edulcorante, colorante, agente estacional o aromatizante, agente concentrante, diluyente, sustancia tamponadora, disolvente o agente solubilizante, sustancias químicas para lograr un efecto de duración en almacenaje, sal para modificar la presión osmótica, agente de revestimiento o antioxidante] y similares. El cáncer sólido humano puede servir de ejemplo como tumor adecuado para el que se espera un efecto terapéutico del compuesto según la invención. Ejemplos de cáncer sólido humano incluyen cáncer cerebral, cáncer en cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer tiroide, cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de vejiga y conducto biliar, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de ovario, corioepitelioma, cáncer de útero, cáncer cervical, cáncer pélvico renal y ureteral, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de pene, cáncer testicular, cáncer embrional, tumor de Wilms, cáncer de piel, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, tumor de Ewing, sarcoma de tejido blando y similares. Como siguiente paso, se explicará a continuación el término anteriormente descrito "sal o éster farmacéuticamente aceptable". Cuando el compuesto según la invención se usa como agente antitumoral o similares, se puede usar también en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos típicos de la sal farmacéuticamente aceptable incluyen una sal con un metal alcalino como por ejemplo sodio y potasio; una sal con un ácido inorgánico como por ejemplo clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, carbonato, hidrogenocarbonato and perclorato; una sal con un ácido orgánico como por ejemplo acetato, propionato, lactato, maleato, fumarato, tartrato, malato, citrato y ascorbato; una sal con ácido sulfónico como por ejemplo metanesulfonato, isetionato, bencenosulfonato y toluensulfonato; una sal con ácido aminoacídico como por ejemplo aspartato y glutamato; y similares. Una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto (I) es preferiblemente una sal con un ácido inorgánico como por ejemplo clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, carbonato, hidrogenocarbonato y perclorato; más preferiblemente clorhidrato.
El procedimiento para la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según la invención puede llevarse a cabo mediante una combinación apropiada de aquellos procedimientos que se usan de forma convencional en el campo de la química orgánica sintética. Un ejemplo específico del mismo es un procedimiento en el que una solución del compuesto según la invención en su forma libre se somete a valoración de neutralización con una solución alcalina o con una solución ácida. Ejemplos éster del compuesto según la invención incluyen éster metílico y éster etílico. Tales ésteres pueden prepararse por esterificación del grupo carboxilo libre según un procedimiento convencional.
Con respecto a cada preparación de la preparación combinada según la invención, se pueden seleccionar varias formas de preparación, y ejemplos de las mismas incluyen preparaciones orales como por ejemplo comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos o líquidos o preparaciones parenterales líquidas esterilizadas como por ejemplo soluciones o suspensiones, supositorios, pomadas y similares. Se pueden preparar preparaciones sólidas en las formas de comprimido, cápsula, gránulo y polvo sin ningún aditivo, o se pueden preparar usando vehículos apropiados (aditivos). Ejemplos de tales vehículos (aditivos) pueden incluir sacáridos como por ejemplo lactosa o glucosa; almidón de maíz, trigo o arroz; ácidos grasos como por ejemplo ácido esteárico; sales inorgánicas como por ejemplo metasilicato aluminato de magnesio o fosfato cálcico anhidro; polímeros sintéticos como por ejemplo polivinilpirrolidona o polialquilenglicol; alcoholes como por ejemplo alcohol estearílico o alcohol bencílico; derivados sintéticos de celulosa como por ejemplo metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa; y otros aditivos de uso convencional como por ejemplo gelatina, talco, aceite vegetal y goma arábiga. Estas preparaciones sólidas como por ejemplo comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos pueden contener generalmente, por ejemplo, de un 0,1 a un 100% en peso, y preferiblemente de un 5 a un 98% en peso, del compuesto de la Fórmula (I) anterior como ingrediente activo en base al peso total de la preparación. Las preparaciones líquidas se producen en las formas de suspensión, jarabe, inyección e infusión por goteo (fluido intravenoso) usando aditivos apropiados que se usan de forma convencional en preparaciones líquidas, como por ejemplo agua, alcohol o un aceite de origen vegetal como por ejemplo aceite de semilla de soja, aceite de cacahuete y aceite de sésamo. En particular, cuando la preparación se administra por vía parenteral en forma de inyección intramuscular, inyección intravenosa o inyección subcutánea, pueden servir como ejemplo de disolvente o diluyente apropiado agua destilada para inyección, una solución acuosa de clorhidrato de lidocaína (para inyección intramuscular), solución salina fisiológica, solución acuosa de glucosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, líquido para inyección intravenosa (por ejemplo, una solución acuosa de ácido cítrico, citrato sódico y similares) o una solución electrolítica (para infusión intravenosa por goteo e inyección intravenosa), o una solución mezcla de las mismas. Tal inyección puede ser en forma de una solución disuelta previamente o en forma de polvo per se o de polvo asociado a un vehículo adecuado (aditivo) que se disuelve en el momento de ser usado. El líquido de inyección puede contener, por ejemplo, de un 0,1 a un 10% en peso de un ingrediente activo en base al peso total de la preparación. Las preparaciones líquidas como por ejemplo suspensión o jarabe para administración oral pueden contener, por ejemplo, de un 0,1 a un 10% en peso de un ingrediente activo en base al peso total de la preparación. Un experto en la materia puede preparar cada preparación de la preparación combinada según la invención según procedimientos convencionales o técnicas comunes. Por ejemplo, una preparación que contiene otro agente antitumoral que se usa en combinación con el compuesto representado por la Fórmula General (I) anterior, puede prepararse, si la preparación es una preparación oral, por ejemplo, mezclando una cantidad apropiada del agente antitumoral con una cantidad apropiada de lactosa y llenando esta mezcla en cápsulas de gelatina dura que son adecuadas para administración oral. Por otro lado, la preparación puede llevarse a cabo, si la preparación que contiene el agente antitumoral es una inyección, por ejemplo, mezclando una cantidad apropiada del agente antitumoral con una cantidad apropiada de solución salina fisiológica al 0,9% y llenando viales para inyección con esta mezcla. También, en el caso de una preparación por combinación que contiene el compuesto representado por la Fórmula General (I) anterior según la invención y otro agente antitumoral, una persona experta en la materia puede preparar fácilmente la preparación según procedimientos convencionales o técnicas comunes. En el procedimiento según la invención, la unidad terapéutica preferida puede variar según, por ejemplo, la ruta de administración del compuesto representado por la Fórmula General (I), el tipo del compuesto representado por la Fórmula General (I) usado y la forma de dosificación del compuesto representado por la Fórmula General (l)usada; el tipo, ruta de administración y forma de dosificación del otro agente antitumoral usado en combinación; y el tipo de células que se van a tratar, la afección del paciente y similares. Un experto en la materia puede determinar el tratamiento óptimo bajo las condiciones dadas en base a la unidad terapéutica convencional y/o en base al contenido de la presente especificación. En el procedimiento según la invención, la unidad terapéutica para el compuesto representado por la Fórmula General (I) anterior puede variar según, específicamente, con el tipo de compuesto usado, el tipo de composición del compuesto, frecuencia de aplicación y el sitio específico que se va a tratar, gravedad de la enfermedad, edad del paciente, diagnóstico del doctor, el tipo de cáncer o similares. Sin embargo, como referencia a modo de ejemplo, la dosis diaria para un adulto puede estar dentro de un intervalo de, por ejemplo, 1 a 1.000 mg en el caso de administración oral. En el caso de administración parenteral, preferiblemente administración intravenosa y más preferiblemente infusión intravenosa por goteo, la dosis diaria puede estar dentro de un intervalo de, por ejemplo, 1 a 100 mg/m2 (área de superficie corporal). Aquí, en el caso de infusión intravenosa por goteo, la administración puede llevarse a cabo de forma continua durante, por ejemplo, 1 a 48 horas. Además, la frecuencia de administración puede variar dependiendo del procedimiento de administración y los síntomas, pero es, por ejemplo, de una vez a cinco veces al día. Alternativamente se pueden emplear también una administración periódicamente intermitente como por ejemplo una administración cada otro día, administración cada dos días o similares en el procedimiento de administración. El período de abandono de la medicación en el caso de administración parenteral es, por ejemplo, 1 a 6 semanas. Aunque la unidad terapéutica para el otro agente antitumoral usado en combinación con el compuesto representado por la Fórmula General (I) no esté particularmente limitada, un experto en la materia la puede determinar si fuera necesario según bibliografías conocidas. Los ejemplos pueden ser tal y como sigue. La unidad terapéutica de 5-fluorouracilo (5-FU) es tal que, en el caso de administración oral, por ejemplo, se administran 200 a 300 mg por día de una vez a tres veces consecutivamente y, en el caso de inyección, por ejemplo, se administran 5 a 15 mg/kg por día una vez al día durante los primeros cinco días consecutivos por inyección intravenosa o infusión intravenosa por goteo, y después se administran 5 a 7,5 mg/kg una vez al día cada otro día por inyección intravenosa o infusión intravenosa por goteo (la dosis puede aumentarse o disminuirse apropiadamente). La unidad terapéutica de S-1 (Tegafur, Gimestat y Ostat potásico) es tal que, por ejemplo, la dosis inicial (dosis individual) se ajusta a la siguiente cantidad convencional según el área de superficie corporal, y se administra por vía oral dos veces al día, después del desayuno y después de la cena, durante 28 días consecutivos, seguido de abandono de la medicación durante 14 días. Esto se ajusta como una pauta de administración que se repite. La cantidad convencional inicial por unidad de área de superficie corporal T (equivalente de Tegafur) es 40 mg en una administración para un área menor de 1 ,25 m2; 50 mg en una administración para un área menor de 1 ,25 m2 a menos de 1 ,5 m2; 60 mg en una administración para un área menor de 1 ,5 m2 o mayor. Esta dosis se incrementa o disminuye apropiadamente dependiendo de la afección del paciente. La unidad terapéutica para gemcitabina es, por ejemplo, 1 g como gemcitabina/m2 en una administración, la cual se administra por infusión intravenosa por goteo durante un período de 30 minutos, y se continúa con una administración semanal durante tres semanas, seguido de abandono de la medicación a la cuarta semana. Esto se ajusta como una pauta de administración que se repite. La dosis se disminuye apropiadamente según I edad, síntomas o desarrollo de efectos secundarios. La unidad terapéutica para doxorubicina (por ejemplo, clorhidrato de doxorubicina) es tal que, por ejemplo, en el caso de inyección intravenosa se administran 10 mg (0,2 mg/kg) (título) una vez al día por administración intravenosa en un paso durante 4 a 6 días consecutivos, seguido de abandono de la medicación a los 7 a 10 días. Esto se ajusta como una pauta de administración que se repite dos o tres veces. Aquí, la dosis total es de preferiblemente 500 mg (título)/m2 (área de superficie corporal) o menos, y puede aumentarse o disminuirse dentro del intervalo. La unidad terapéutica para etopósido es tal que, por ejemplo, en el caso de inyección intravenosa se administran 60 a 100 mg/m2 (área de superficie corporal) por día durante 5 días consecutivos, seguido de abandono de la medicación durante tres semanas (la dosis puede aumentarse o disminuirse apropiadamente). Esto se ajusta como una pauta de administración que se repite. Mientras tanto, en el caso de administración oral, por ejemplo, se administran 175 a 200 mg por día durante 5 días consecutivos, seguido de abandono de la medicación durante tres semanas (la dosis puede aumentarse o disminuirse apropiadamente). Esto se ajusta como una pauta de administración que se repite. La unidad terapéutica para docetaxel (hidrato de docetaxel) es tal que, por ejemplo, se administran 60 mg como docetaxel/m2 (área de superficie corporal) una vez al día por infusión intravenosa por goteo durante un período de 1 hora o mayor en un intervalo de 3 a 4 semanas (la dosis puede aumentarse o disminuirse apropiadamente). La unidad terapéutica de paclitaxel es tal que, por ejemplo, se administran 210 mg/m2 (área de superficie corporal) una vez al día por infusión intravenosa por goteo durante un período de 3 horas, seguido de abandono de la medicación durante al menos 3 semanas.
Esto se ajusta como una pauta de administración que se repite. La dosis puede aumentarse o disminuirse apropiadamente. La unidad terapéutica para cisplatino es tal que, por ejemplo, en el caso de inyección intravenosa, se administran 50 a 70 mg/m2 (área de superficie corporal) una vez al día, seguido de abandono de la medicación durante 3 semanas o más (la dosis puede aumentarse o disminuirse apropiadamente). Esto se ajusta como una pauta de administración que se repite. La unidad terapéutica para carboplatino es tal que, por ejemplo, se administran 300 a 400 mg/m2 una vez al día por infusión intravenosa por goteo, durante un período de 30 minutos o más, seguido de abandono de la medicación durante al menos 4 semanas (la dosis puede aumentarse o disminuirse apropiadamente). Esto se ajusta como una pauta de administración que se repite. La unidad terapéutica para oxaliplatino es tal que se administran 85 mg/m2 una vez al día por inyección intravenosa, seguido de abandono de la medicación durante 2 semanas. Esto se ajusta como una pauta de administración que se repite. La unidad terapéutica para irinotecán (por ejemplo, clorhidrato de irinotecán) es tal que, por ejemplo, se administran 100 mg/m2 una vez al día por infusión intravenosa por goteo durante 3 o 4 veces en un intervalo de 1 semana, seguido de abandono de la medicación durante al menos dos semanas. La unidad terapéutica para topotecán es tal que, por ejemplo, se administran 1 ,5 mg/m2 una vez al día por infusión intravenosa por goteo durante 5 días, seguido de abandono de la medicación durante al menos 3 semanas. La unidad terapéutica para ciclofosfamida es tal que, por ejemplo, en el caso de inyección intravenosa, se administran 100 mg una vez al día por inyección intravenosa durante días consecutivos. Si el paciente la puede tolerar, la dosis diaria puede aumentarse hasta 200 mg. La dosis total es de 3.000 a 8.000 mg, la cual se puede aumentar o disminuir apropiadamente. Si fuera necesario, se puede inyectar o infundir por vía intramuscular, intratorácica o intratumoral. Por otro lado, en el caso de administración oral, por ejemplo, se administran 100 a 200 mg al día. La unidad terapéutica para gefitinib es tal que se administran 250 mg por vía oral una vez al día. La unidad terapéutica para cetuxímab es tal que, por ejemplo, se administran 400 mg/m2 en el primer día por infusión intravenosa por goteo, y después se administran 250 mg/m2 cada semana por infusión intravenosa por goteo. La unidad terapéutica para bevacizumab es tal que, por ejemplo, se administran 3 mg/kg cada semana por infusión intravenosa por goteo. La unidad terapéutica para trastuzumab es tal que, por ejemplo, típicamente para un adulto, una vez al día, se administran inicialmente 4 mg como trastuzumab/kg (peso corporal), seguido de infusión intravenosa por goteo de 2 mg/kg durante un período de 90 minutos o mayor cada semana desde la segunda administración. La unidad terapéutica para exemestano es tal que, por ejemplo, típicamente para un adulto, se administran 25 mg por vía oral una vez al día después de la comida. La unidad terapéutica para leuprorelina (por ejemplo, acetato de leuprorelina) es tal que, por ejemplo, típicamente para un adulto, se administran 11 ,25 mg por vía subcutánea una vez en doce semanas. La unidad terapéutica para imatinib es tal que, por ejemplo, típicamente para un adulto en la fase crónica de leucemia mielogenosa crónica, se administran 400 mg por vía oral una vez al día después de la comida. La unidad terapéutica para una combinación de 5-FU y leucovorina es tal que, por ejemplo, se administran 425 mg/m2 de 5-FU y 200 mg/m2 de leucovorina desde el primer día hasta el quinto día por infusión intravenosa por goteo, y esta pauta se repite en un intervalo de 4 semanas.
La unidad terapéutica para sorafenib es tal que, por ejemplo, se administran 200 mg por vía oral dos veces al día (400 mg por día) al menos 1 hora antes o 2 horas después de comer. La unidad terapéutica para sunitinib es tal que, por ejemplo, se administran 50 mg por vía oral una vez al día durante cuatro semanas, seguido de 2 semanas sin tratamiento.
Ejemplos básicos En una cromatografía en capa fina de Ejemplos y Ejemplos de Referencia, se usó Silica gel6oF254 (Merck) como placa y se usó un detector UV como método de detección. Se usó una columna Biotage FLASH (SI, NH) como gel de sílice para la columna. En una cromatografía líquida preparativa en fase inversa, se usó XBridge Prep C18 (Waters) como columna y se usaron una solución de ácido trifluoroacético al 0,1% y una solución de ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo en una fase móvil. Los espectros de EM se midieron usando Waters micromass ZQ2000 (ESI, ESCi). Los espectros de RMN se midieron usando un espectrómetro del tipo JEOL JNM-AL400 (400MHz) o Varían MERCURY400 (400MHz) y todos los valores de d se representan en ppm. Los puntos de fusión se midieron bajo una condición de elevación de 1°C/min usando una combinación de Mettler Toledo FP82HT Hot Stage and NIKON Eclipse E600 POL. Los significados de las abreviaturas son tal y como sigue. s: singlete d: doblete dd: doble doblete t: triplete dt: doble triplete cuartriplete qui quintuplete m: multiplete br: ancho J: constante de acoplamiento Hz: Hertz DMSO-cfe: dimetilsulfóxido-cf6 TBS: grupo terc-butil(dimetil)sililo MOM: grupo metoximetilo TBDPS: grupo íerc-butil(difenil)sililo TsOH: ácido p-toluensulfónico SEM: grupo (2-(tr¡metilsilil)etoxi)metilo Ejemplo 1 Síntesis de clorhidrato del ácido íraA7s-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2- ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico A una solución de 10 g of (6-bromo-piridin-2-il)metanol en 50 mi of N,N- dimetilformamida se añadieron sucesivamente 4 g de imidazol y 8,4 g de cloruro de tere- butildimetilsililo a temperatura ambiente, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de añadir agua a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con n-hexano. La solución resultante de hexano se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (2) Síntesis de 6-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metil)-A/-((2Z)-3-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden)piridin-2-amina Una mezcla de 15,92 g of 2-bromo-6-(((íerc-butil(dimetil)silil)oxi)metil)pir¡dina, 5,53 g de 2-aminotiazol, 3,04 g de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno, 2,72 g de complejo tris(dibencilideneacetona)dipalladio(0)-cloroformo, 18,86 g de carbonato de cesio y 100 mi de tolueno se agitó a 120°C durante una noche, seguido de enfriamiento hasta temperatura ambiente y se aisló por filtración una materia insoluble usando Celite. La solución de tolueno resultante se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío para dar el producto bruto. El producto bruto resultante se suspendió en 100 mi de cloroformo, y después, con enfriamiento con hielo, se añadieron sucesivamente 13,7 mi de /\/,/\/-diisopropiletilamina y 4,8 mi de éter clorometilmetílico, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. El cloroformo se eliminó a vacío y se añadió agua al residuo seguido de extracción con acetato de etilo. La solución resultante de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano a hexane/acetato de etilo = 5/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. (3) Síntesis de (6-(((2Z)-3-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden)amino)piridin-2-il)metanol solución de 14,28 g of 6-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metil)-A/-((2Z)-3- (metoximetil)-1 ,3-tiazol-2(3/-/)-iliden)pirídin-2-amina en 30 mi de cloroformo y 30 mi de metanol se añadieron 30 mi de ácido trifluoroacético con enfriamiento con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó a vacío. El residuo resultante se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La solución resultante de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano a hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. (4) Síntesis de 6-(bromometil)-/V-((2Z)-3-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-2(3/-/)-iliden)piridin-2-amina A una solución de 4,43 g de (6-(((2Z)-3-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-2(3/-/)-iliden)amino)piridin-2-il)metanol en 40 mi de tetrahidrofurano se añadieron sucesivamente 3,2 mi de trietilamina y 1 ,5 mi de cloruro de metilsulfonilo con enfriamiento con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron sucesivamente 0,74 mi de trietilamina y 0,27 mi de cloruro de metilsulfonilo a temperatura ambiente, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separó por filtración un precipitado y se lavó con tetrahidrofurano, y después el filtrado se concentró a vacío. A una solución del residuo resultante en 30 mi de N,N-dimetilformamida se añadieron 4,58 g de bromuro de litio con enfriamiento con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución resultante de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo a cloroformo/acetato de etilo = 10/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. (5) Síntesis de c/s-4-((terc-butil(difenil)silil)oxi)-1-((6-(((2Z)-3-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden)amino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo A una solución de 3,8 mi de diisopropilamina en tetrahidrofurano se añadieron 17,3 mi de una solución de hexano que contenía n-butil litio 1 ,58 M con enfriamiento con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción durante 30 minutos. Después de enfriar hasta -78°C, se añadieron a la solución 12 g de 4-((terc-butil(difenil)silil)oxi)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo tal y como se obtiene in la Referencia 1 en 30 mi de tetrahidrofurano, y la solución resultante se agitó durante 2 horas a -78°C. A la mezcla de reacción se añadió una solución de 2,87 g de 6-(bromometil)-A/-((22)-3-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden)piridin-2-amina y 7,9 mi de hexametilfosforamida en 20 mi de tetrahidrofurano, seguido de calentamiento gradual de la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo resultante se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano a hexano/acetato de etilo = 10/1 - 4/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro. (6) Síntesis de c/'s-4-hidroxi-1-((6-(((2Z)-3-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-2(3/-/)-iliden)amino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo A una solución de 5,56 g de c/'s-4-((terc-butil(difenil)silil)oxi)-1-((6-(((2Z)-3-(metoximetil)-l ,3-tiazol-2(3H)-iliden)amino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo in 100 mi de tetrahidrofurano se añadieron 49,6 mi de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, seguido de agitación de la mezcla de reacción a 60°C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, seguido de dilución con acetato de etilo. La solución resultante se lavó sucesivamente con una solución de tampón fosfato a pH 6,8 y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano a hexano/acetato de etilo = 1/2) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro. (7) Síntesis de írans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(((2Z)-3-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden)amino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo A una mezcla en solución de 4,34 g de c/s-4-hidroxi-1-((6-(((2Z)-3-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden)amino)piridin-2-¡l)metil)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo, 2,93 g de 3-cloro-2-fluorofenol y 5,24 g de trifenilfosfina en 70 mi de tetrahidrofurano se añadieron 3,94 mi de azodicarboxilato de diisopropilo con enfriamiento con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo, la capa resultante de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano a hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro. (8) Síntesis de clorhidrato del ácido írans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-(6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico HCI A 3,9 g de íra/7S-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(((2Z)-3-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-2(3/-/)-iliden)amino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo se añadieron 100 mi de cloruro de hidrógeno 4 M en 1 ,4-dioxano, seguido de agitación de la mezcla de reacción a 90°C durante 5 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadieron 100 mi de terc-butilmetiléter a la mezcla. El precipitado resultante se recuperó por filtración y se lavó con terc-butilmetiléter para dar un sólido incoloro. El sólido incoloro resultante se disolvió en 1 ,2 I de etanol a 80°C. El etanol se eliminó por destilación para reducir hasta una tercera parte del volumen de la solución. La solución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. El sólido resultante se recuperó por filtración y se lavó con etanol frío para obtener el compuesto del título en forma de un cristal incoloro. RMN-1H (DMSO-d6) d : 1 ,60-1 ,92 (8H, m), 3,03 (2H, s), 4,62 (1 H, s a), 6,90 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 7,05-7,22 (5H, m), 7,53 (1 H, d, J = 4,1 Hz), 7,74 (1 H, t, J = 7,8 Hz). Masa : 462.464(M+1)+.
Ejemplo 2 Síntesis de ácido írans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-(6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico [Procedimiento A] A 47,9 mg de clorhidrato del ácido frans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-(6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico tal y como se obtiene in el Ejemplo 1 se añadieron sucesivamente 4 mi de agua y 4 mi de etanol, seguido de la agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. El precipitado resultante se recuperó por filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título en forma de una aguja incolora (p.f.: 202-222°C). RMN-1H (DMSO-cfe) d: 1 ,60-1 ,92 (8H, m), 2,98 (2H, s), 4,61 (1 H, s a), 6,71 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 7,10-7,22 (3H, m), 7,38 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 7,60 (1 H, t, J = 7,6 Hz). Masa : 462.464(M+1)+.
[Procedimiento B] A 460 mg de clorhidrato del ácido frans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-(6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico tal y como se obtiene en el Ejemplo 1 se añadieron sucesivamente 4 mi de agua y 4 mi de etanol, seguido de la agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 días. El precipitado resultante se recuperó por filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título en forma de una placa incolora (p.f.: 224-242°C). RMN-1H (DMSO-cfe) d: 1 ,60-1 ,92 (8H, m), 2,98 (2H, s), 4,61 (1 H, s a), 6,71 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 3,5 Hz), 7,10-7,22 (3H, m), 7,38 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,60 (1 H, t, J = 7,6 Hz). Masa : 462.464(M+1)+.
Ejemplo 3 Síntesis de clorhidrato del ácido írans-4-(2,3-difluorofenoxi)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-¡lamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco del mismo modo que en el Ejemplo 1 usando 2,3-difluorofenol en lugar de 3-cloro-2-fluorofenol tal y como se usa en la etapa (7) del Ejemplo 1. RMN-1H (DMSO-cf6)6: 1 ,60-1 ,92 (8H, m), 3,02 (2H, s), 4,62 (1 H, s a), 6,84 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,97-7,15 (5H, m),7,49 (1 H, d, J = 3,7 Hz), 7,70 (1 H, t, J = 7,8 Hz). Masa: 446 (M+1)+.
Ejemplo 4 Síntesis de clorhidrato del ácido írans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxí)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco del mismo modo que en el Ejemplo 1 usando 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenol en lugar de 3-cloro-2-fluorofenol tal y como se usa en la etapa (7) del Ejemplo 1.
RMN-1H (DMSO-d6) d: 1 ,62-1 ,95 (8H, m), 3,03 (2H, s), 4,68 (1 H, s a), 6,89 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1 H, d, J = 3,7 Hz), 7,28-7,35 (2H, m), 7,52 (1 H, d, J = 3,7 Hz), 7,56 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 7,73 (1 H, t, J = 7,8 Hz). Masa: 496 (M+1)+.
Ejemplo 5 Síntesis de clorhidrato del ácido íra 7s-4-(3-clorofenoxi)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamíno)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco del mismo modo que en el Ejemplo 1 usando 3-clorofenol en lugar de 3-cloro-2-fluorofenol tal y como se usa en la etapa (7) del Ejemplo 1. RMN-1H (CDCI3) d: 1 ,71-1 ,87 (4H, m), 1 ,95-2,13 (4H, m), 3,12 (2H, s a), 4,54 (1 H, s a), 6,45 (1 H, s a), 6,80-7,01 (5H, m), 7,17-7,25 (2H, m), 7,65 (1 H, t, J = 7,8 Hz). Masa: 444.446 (M+1)+.
Ejemplo 6 Síntesis de írans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxamida A una solución de 20 mg of frans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico acid clorhidrato tal y como se obtiene in Ejemplo 1 in 3 mi de cloroformo se añadieron sucesivamente 21 mg de cloruro de amonio, 0,056 mi de trietilamina, 31 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol y 38 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a temperatura ambiente, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Después de añadir una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó por una cromatografía preparativa en capa fina (Kieselgel™60F254, Art5744 (Merck), cloroformo/metanol = 10/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN-1H (DMSO-c6) d: 1 ,63-1 ,93 (8H, m), 2,92 (2H, s), 4,55 (1 H, s a), 6,68 (1 H, d, J = 7,4 Hz), 6,85 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (2H, d, J = 3,1 Hz), 7,05-7,20 (3H, m), 7,25 (1 H, s), 7,35 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,55 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 11 ,13 (1 H, s). Masa: 461.463 (M+1)+.
Ejemplo 7 Síntesis de trifluoroacetato del ácido írans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1-((6-(1/-/-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico (1 ) Síntesis de 2-bromo-6-(bromometil)pirid¡na A una solución de 498 mg de (6-bromo-piridin-2-il)metanol en 6 mi de N,N-dimetilformamida se añadieron sucesivamente 1 ,15 mi de diisopropiletilamina y una solución de 695 mg de anhídrido metanosulfonico en 2 mi de A/,A/-dimetilformamida con enfriamiento con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después se añadieron a la solución 693 mg de bromuro de litio, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadir una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La solución resultante de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 20/1 - 3/2) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. (2) Síntesis de c/'s-1-((6-bromopiridin-2-il)metil)-4-((íerc-butil(difenil)silil)oxi)ciclohexanocarboxilato de ferc-butilo A una solución de 0,82 mi de diisopropilamina en 20 mi de tetrahidrofurano se añadieron 3,7 mi de una solución de hexano que contenía n-butil litio 1 ,58 M con enfriamiento con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta -78°C, se añadieron a la solución 2,67 g de 4-((íerc-butil(difenil)silil)oxi)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo tal y como se obtiene in la Referencia 1 en 10 mi de tetrahidrofurano, y la solución resultante se agitó durante 1 hora a -78°C. A la mezcla de reacción se añadió una solución de 980 mg de 2-bromo-6-(bromometil)piridina y 2,7 mi de hexametilfosforamida en 5 mi de tetrahidrofurano, seguido de un calentamiento gradual de la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido de extracción con cloroformo. La solución resultante de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 100/1 - 9/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro. (3) Síntesis de c/'s-1-((6-bromopiridin-2-il)metil)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de tere-butilo A una solución de 1 ,6 g de c/s-1-((6-bromopiridin-2-il)metil)-4-((terc-butil(difenil)silil)oxi)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo en 30 mi de tetrahidrofurano añadieron 16 mi de una solución de tetrahidrofurano que contenía fluoruro de tetrabutilamonio 1 M a temperatura ambiente, seguido de agitación de la mezcla de reacción a 60°C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, seguido de dilución con cloroformo. La solución resultante se lavó sucesivamente con una solución de tampón fosfato a pH 6,8 y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 8/1 a acetato de etilo) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. (4) Síntesis de fra/?s-1-((6-bromopiridin-2-il)metil)-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo A una solución de 150 mg de c/'s-1-((6-bromopiridin-2-il)metil)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de terc-butilo, 219 mg de 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenol y 320 mg de trifenilfosfina en 2,5 mi de tetrahidrofurano se añadieron 0,24 mi de azodicarboxilato de diisopropilo con enfriamiento con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 50/1 - 4/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro. (5) Síntesis de írans-1-((6-((1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-2-il)metil)-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexanocarboxilato de terc-butilo Una mezcla de 140 mg de frans-1-((6-bromop¡rid¡n-2-il)metil)-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo, 102 mg de p-toluensulfonato de 1-terc-butil-1 /-/-pirazol-5-amina tal y como se obtiene en la Referencia 4, 25,4 mg de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno, 21 ,6 mg de complejo tris(d¡bencilidenacetona)dipaladio (O)-cloroformo, 139 mg de fosfato de potasio y 4 mi de 1 ,4-dioxano se agitó a 100°C durante una noche, seguido de enfriamiento hasta temperatura ambiente. Se retiró por filtración una materia insoluble usando Celite y se lavó con acetato de etilo. La solución resultante de acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 20/1 - 3/2) para dar el compuesto del título en forma de aceite amarillo claro. (6) Síntesis de trifluoroacetato del ácido frans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1-((6-(1/- -pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico Una solución de 88,8 mg de írans-1-((6-((1-íerc-butil-1H-p¡razol-5-il)amino)pir¡d¡n-2-¡l)metil)-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenox¡)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo de 1 mi de ácido fórmico se agitó a 110°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, seguido de concentración a vacío. El residuo resultante se purificó por una cromatografía líquida preparativa en fase inversa, seguida de concentración de la fracción obtenida a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. RMN-1H (CD3OD) d: 1 ,82-2,17 (8H, m), 3,24 (2H, s), 4,70 (1 H, s), 6,18 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,05 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,19-7,31 (3H,m), 7,45 (1 H, d t, J = 8,4, 2,8 Hz),7,78 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,06 (1 H, d d, J = 8,8, 7,2 Hz). Masa: 479 (M+1)+.
Ejemplo 8 Síntesis de trifluoroacetato del ácido íra/7s-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco del mismo modo que en el Ejemplo 7 usando 3-cloro-2-fluorofenol en lugar de 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenol tal y como se usa en la etapa (4) del Ejemplo 9.
RMN-1H (CD3OD) d: 1 ,79-2,15 (8H, m), 3,20 (2H, s), 4,62 (1 H, s), 6,18 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,01-7,15 (4H, m), 7,20 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,04 (1 H, dd, J = 8,8, 7,2 Hz). Masa: 445.447 (M+1)+.
Ejemplo 9 Síntesis de írans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxamida A una solución de 32,1 mg de trifluoroacetato del ácido frans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(1/-/-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanecarboxílico tal y como se obtiene en el Ejemplo 8 en 1 ml de dimetiisulfoxido, se añadieron sucesivamente 7,5 mg de cloruro de amonio, 0,038 ml de trietilamina, 20,2 mg de hidrato de hidroxibenzotriazol y 24,6 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a temperatura ambiente, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía líquida preparativa en fase inversa, seguida de una cromatografía preparativa en capa fina (NH-PLC05 (FUJI SILYSIA CHEMICAL), cloroformo/metanol = 20/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN- H (CD3OD) d: 1 ,82-2,00 (8H, m), 3,04 (2H, s), 4,55 (1 H, s), 5,75 (1 H, s a), 6,60-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (3H, m), 7,44 (1 H, a s), 7,50 (1 H, t, J = 8,0 Hz).
Masa: 444.446 (M+1)+.
Ejemplo 10 Síntesis de trifluoroacetato del ácido íra/?s-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(1H-pirazol-3-ilamino)pirazin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico (1) Síntesis de /V-(1-ferc-butil-1/- -pirazol-5-il)-6-cloropirazin-2-amina Una mezcla de 60,6 g de 2,6-dicloropirazina, 62,2 g de 1-íerc-butil-1 /-/-pirazol-5-amina tal y como se obtiene en la Referencia 3, 23,5 g de 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno, 21 ,0 g de complejo tr¡s(dibencilidenacetona)dipaladio (O)-cloroformo, 172,6 g de fosfato potásico y 1 ,17 I de 1 ,4-dioxano se agitó a 100°C durante una noche, seguido de enfriamiento hasta temperatura ambiente. Se retiró una materia ¡nsoluble por filtración usando Celite y se lavó con acetato de etilo. La solución resultante de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1 - 2/1) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. (2) Síntesis de A/-(1-íerc-butil-1/-/-pirazol-5-il)-6-vinilpirazin-2-amina Una mezcla de 65,04 g de /V-(1-íerc-butil-1 -/-pirazol-5-il)-6-clorop¡raz¡n-2-am¡na, 41 ,6 g de viniltrifluoroborato de potasio, 4,22 g de complejo (1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocen)dicloropaladio (ll)-diclorometano, 72 mi de trietilamina y 685 mi de 1 -propanol se agitó a 110°C durante una noche, seguido de enfriamiento hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo, y se retiró una materia insoluble por filtración usando Celite. La solución resultante de acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido se suspendió en 100 mi de acetato de etilo, y se añadieron 400 mi de diisopropiléter a la mezcla. ESe recuperó el precipitado obtenido para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro. (3) Síntesis de 6-((1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il)amino)pirazin-2-carbaldeído A una solución de 56,36 g de /V-(1-íerc-butil-1/-/-pirazol-5-il)-6-vinilpirazin-2-amina en 570 mi de acetonitrilo se añadieron sucesivamente 48,9 g de A/-metilmorfolina A/-óxido y 215 mi de solución acuosa de tetróxido de osmio 0,1 M a temperatura ambiente, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Después de añadir 73 g de sulfito sódico y 580 mi de agua a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La solución resultante de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío para dar el producto bruto. A una solución del residuo obtenido in 572 mi de acetonitrilo y 858 mi de agua se añadieron 62,8 g de peryodato sódico con enfriamiento con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La solución resultante de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo a cloroformo/metanol = 20/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite oscuro. (4) Síntesis de (6-((1-íerc-butil-1/-/-pirazol-5-il)amino)pirazin-2-il)metanol A una solución de 14,99 g de 6-((1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)amino)pirazin-2-carbaldeído en 235 mi de etanol se añadieron 2,31 g de borohidruro de sodio con enfriamiento con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción durante 1 hora. Después de añadir lentamente 61 mi de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción con enfriamiento con hielo, se concentró etanol a vacío. El residuo obtenido se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. La solución resultante de cloroformo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo a cloroformo/metanol = 20/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón. (5) Síntesis de A/-(1-íerc-butil-1/-/-pirazol-5-il)-6-(clorometil)p¡razin-2-amina A una solución de 507,3 mg de (6-((1 -terc-butil-1 H-pirazol-5-il)amino)pirazin-2-il)metanol en 6,8 mi de cloroformo se añadieron sucesivamente 1 ,08 mi de diisopropiletilamina y 0,24 mi de cloruro de metilsulfonilo con enfriamiento con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. A la mezcla de reacción se añadieron sucesivamente 442,9 mg de cloruro de litio y 6,8 mi de N,N-dimetilformamida, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de diluir la mezcla de reacción con acetato de etilo, la solución de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 20/1 -1/4) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. (6) Síntesis de c/s-4-((íerc-butil(difenil)silil)oxi)-1-((6-((1-ferc-butil-1 /- -pirazol-5-il)amino)pirazin-2-il)metil)ciclohexanocarboxilato de terc-butilo A una solución de 0,15 mi de diisopropilamina en 4,2 mi de tetrahidrofurano se añadieron 0,7 mi de una solución de hexano que contenía n-butil litio 1 ,58 M con enfriamiento con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción durante 30 minutos.
Después de enfriar hasta -78°C, se añadió una solución de 488 mg de 4-((terc-butil(difenil)silil)oxi)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo tal y como se obtiene en la Referencia 1 en 2 mi de tetrahidrofurano a la solución. La solución resultante se agitó durante 1 hora a -78°C. A la mezcla de reacción se añadió una solución de 115 mg de ?/-(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-6-(clorometil)pirazin-2-amina y 0,5 mi de hexametilfosforamida en 1 ,5 mi de tetrahidrofurano, seguido calentamiento gradual de la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa satura de cloruro de amonio, seguido de extracción con cloroformo. La solución resultante de cloroformo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano a hexano/acetato de etilo = 1/4) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. (7) Síntesis de c/'s-1-((6-((1-terc-butil-1/- -pirazol-5-il)amino)pirazin-2-il)metil)-4-hydroxiciclohexanocarboxilato de tere-butilo A una solución de 60,5 mg de c/'s-4-((terc-butil(difenil)silil)oxi)-1-((6-((1-terc-butil-1 -/-pirazol-5-il)amino)pirazin-2-il)metil)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo en 1 mi de tetrahidrofurano se añadieron 0,36 mi de una solución de tetrahidrofurano que contenía fluoruro de tetrabutiiamonio 1 M a temperatura ambiente, seguido de agitación de la mezcla de reacción a 60°C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, seguido de dilución con cloroformo. La solución resultante se lavó sucesivamente con solución de tampón fosfato a pH 6,8 y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo/metanol = 50/1 - 4/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. (8) Síntesis de trans- -((6-((1 -íerc-butil-1 /- -pirazol-5-il)amino)pirazin-2-il)metil)-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)ciclohexanocarboxilato de terc-butilo A una solución de 28,9 mg de c/'s- 1-((6-((1 -íerc-butil-1 H-pirazol-5-il)amino)pirazin-2-il)metil)-4-hydroxiciclohexanocarboxilato de terc-butilo, 30 mg de 3-cloro-2-fluorofenol y 52,2 mg de trifenilfosfina en 0,5 mi de tetrahidrofurano se añadieron 0,04 mi de azodicarboxilato de diisopropilo con enfriamiento con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo resultante se purificó por cromatografía preparativa en capa fina (NH-PLC05 (FUJI SILYSIA CHEMICAL), hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. (9) Síntesis de trifluoroacetato del ácido írans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(1H-pirazol-3-ilamino)pirazin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico Una solución de 16,2 mg de íra/?s-1-((6-((1-terc-butil-1/-/-pirazol-5-il)amino)pirazin-2-il)metil)-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo en 0,5 mi de ácido fórmico se agitó a 100°C durante 1 ,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, seguido de concentración a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía líquida preparativa en fase inversa, seguida de concentración a vacío de la fracción obtenida para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. RMN- H (CD3OD) d: 1 ,75-2,04 (8H, m), 3,05 (2H, s), 4,53-4,59 (1 H, m), 6,39 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,98-7,09 (3H, m), 7,62 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,84 (1 H, s), 8,17 (1 H, s). Masa: 446.448 (M+1)+.
Ejemplo 11 Síntesis de frans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)pirazin-2-il)metil)ciclohexanocarboxamida El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro del mismo modo que en el Ejemplo 9 usando trifluoroacetato del ácido frans-4-(3-cloro-2-fluorofenox¡)-1- ((6-(1W-p¡razol-3-ilamino)p¡razin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico tal y como se obtienen en el Ejemplo 10, en lugar de trifluoroacetato del ácido frans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(1 /- -pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico tal y como se usa en el Ejemplo 9. RMN-1H (DMSO-de) d: 1 ,62-1 ,93 (8H, m), 2,82 (2H, s), 4,54 (1 H, s a), 6,50 (1 H, s a), 6,93 (1 H, s a), 7,06-7,22 (3H, m), 7,26 (1 H, s a), 7,55 (1 H,s a), 7,67 (1 H, s), 8,28 (1 H, s a), 9,60 (1 H, s a). Masa: 445.447 (M+1)\ Ejemplo 12 Síntesis de trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-W-metoxi-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxamida El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido amarillo claro del mismo modo que en Ejemplo 6 usando clorhidrato de O-metilhidroxilamina, en lugar de cloruro de amonio tal y como se usa en Ejemplo 6. RMN-1H (CDCI3) d: 1 ,80-2,15 (8H, m), 3,07 (2H, s), 3,64 (3H, s), 4,46 (1H, s a), 6,60 (1 H, s), 6,70-7,03 (5H, m), 7,31 (1 H, s), 7,47 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 9,39 (1 H, s a). Masa: 491.493 (M+1)+.
Ejemplo 13 Síntesis de 5-(trans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (1) Síntesis de trifluoroacetato del ácido írans-1-((6-((1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-2-il)metil)-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexanocarboxílico A una solución de 2,51 g de fraA?s-1-((6-((1-íerc-butil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-2-¡l)metil)-4-(2-fluoro-3-(trifluoromet¡l)fenoxi)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo tal y como se obtiene en la etapa (5) del Ejemplo 7 en 39 mi de cloroformo se añadieron 19 mi de ácido trifluoroacético a 0°C, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. La solución resultante se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. (2) Síntesis de 2-((írans-1-((6-((1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-2-il)metil)-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil)carbonil)hidrazincarboxilato de rere-butilo A una solución de trifluoroacetato del ácido 3,2 g de frans-1-((6-((1-terc-butil-1 /- -pirazol-5-il)amino)piridin-2-il)metil)-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi en 14,1 mi de cloroformo se añadieron sucesivamente 5,62 g de carbazato de tere-butilo, 3,27 g de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y 4,13 g de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de añadir acetato de etilo a la mezcla de reacción, la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano a hexano/acetato de etilo = 1/4) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. (3) Síntesis de fraríS-1-((6-((1-íerc-butil-1 /-/-pirazol-5-il)amino)piridin-2-il)metil)-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexanocarbohidrazida A una solución de 2,93 g de 2-((irans-1-((6-((1-terc-butil-1 H-pirazol-5-il)amino)piridin- 2-il)metil)-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil)carbonil)hidrazincarboxilato de tere- butilo en 30 mi de cloroformo se añadieron 15 mi de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de concentrar la mezcla de reacción a vacío, el residuo resultante se disolvió en cloroformo. La solución de cloroformo se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo a cloroformo/metanol = 10/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. (4) Síntesis de 5-(trans-1 -((6-((1 -terc-butil-1 H-pirazol-5-il)amino)piridin-2-il)metil)-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3/-/)-ona A una solución de 1 ,9 g de frans-1 -((6-((1-ferc-butil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-2-il)metil)-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexanocarbohydrazida en 35 mi de tetrahidrofuranose añadieron 3,05 mi de A/./V-diisopropiletilamina y 1 ,70 g de 1 ,1'-carbonildiimidazol a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas, seguido de concentración a vacío de la solución resultante. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo a cloroformo/metanol = 10/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. (5) Síntesis de 5-(trans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1-((6-(1/-/-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona Una solución de 2,11 g de 5-(trans-1-((6-((1-terc-butil-1 -/-pirazol-5-il)amino)piridin-2-il)metil)-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona en 37 mi de ácido fórmico se agitó a 95°C durante 1 ,5 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción a vacío, el residuo resultante se basificó con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La solución de cloroformo se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo a cloroformo/metanol = 4/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN-1H (CDCI3) d: 1 ,63-1 ,80 (2H, m), 1 ,89-2,07 (6H, m), 3,02 (2H, s), 4,47-4,53 (1 H, m), 6,23 (1 H, s a), 6,50 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,61 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,06 (1 H, s a), 7,10-7,22 (3H, m), 7,35-7,42 (2H, m). Masa: 519 (M+1)+.
Ejemplo 14 Síntesis de 5-(trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)pir¡din-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3/-/)-ona (1) Síntesis de frans-1-((6-((1-ferc-butil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-2-il)metil)-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)ciclohexanocarbohidrazida El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo claro del mismo modo que en las etapas (4) y (5) del Ejemplo 7, y (1) a (3) del Ejemplo 13 usando 3-cloro-2-fluorofenol en lugar de 2-fluoro-3-(trifluorometil)fenol tal y como se usa en la etapa (4) del Ejemplo 7. (2) Síntesis de 5-(trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco del mismo modo que en las etapas (4) y (5) del Ejemplo 13 usando frans-1-((6-((1-íerc-but¡l-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-2-¡l)metil)-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)c¡clohexanocarbohidrazida en lugar de transé -((6-((1 -terc-butil-1H-p¡razol-5-il)amino)p¡r¡d¡n-2-¡l)metil)-4-(2-fluoro-3- (trifluorometil)fenoxi)c¡clohexanocarboh¡drazida tal y como se usa en la etapa (4) del Ejemplo 13. RMN-1H (DMSO-d6) d: 1 ,65-2,00 (8H, m), 2,97 (2H, s), 4,63 (1 H, s a), 6,30-6,45 (2H, m), 6,95-7,30 (4H, m), 7,46 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,48-7,56 (1 H, m), 9,15 (1 H, s), 12,02 (1 H, s), 12,07 (1 H,s a). Masa: 485.487 (M+1)+.
Ejemplo 15 Síntesis de 5-(trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(1H-pirazol-3-ilamino)pir¡din-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona (1) Síntesis de 5-(trans-1-((6-((1-ferc-butil-1H-pirazol-5-il)amino^ fluorofenoxi)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona A una solución de 97 mg de írans-1-((6-((1-íerc-but¡l-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-2-il)metil)-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)ciclohexanocarbohidraz¡da tal y como se obtiene en la etapa (1) del Ejemplo 14 in 3 mi de etanol se añadieron 0,078 mi de disulfuro de carbono y 0,432 mi de una solución de etanol que contenía hidróxido de potasio 0,87 M a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 3 horas, se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano a hexano/acetato de etilo = 2/3) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro. (2) Síntesis de 5-(trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3/-/)-tiona El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro del mismo modo que en la etapa (5) del Ejemplo 13 usando 5-(trans-1-((6-((1-íerc-butil-1H-pirazol-5-il)amino)pir¡d¡n-2-il)metil)-4-(3-cloro-2-fluorofenox en lugar de 5-(trans-1 -((6-((1 -terc-butil-1 H-pirazol-5-il)amino)piridin-2-il)metil)-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3/-/)-ona tal y como se usa en la etapa (5) del Ejemplo 13. RMN- H (DMSO-d6) d: 1 ,61-1 ,74 (2H, m), 1 ,85-2,01 (6H, m), 2,96 (2H, s), 4,56 (1 H, s a), 6,24 (1 H, s), 6,33 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 6,90-7,00 (1 H, m), 7,09-7,24 (3H, m), 7,37 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,48 (1 H, s), 9,01 (1 H, s a). Masa: 501.503 (M+1)+.
Ejemplo 16 Síntesis de 5-(trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-3-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2(3/-/)-ona El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro del mismo modo que en el Ejemplo 14 usando 1-metilhidrazincarboxilato de terc-butilo en lugar de carbazato de ferc-butil tal y tal y como se usa en el Ejemplo 14. RMN-1H (CDCI3) d: 1 ,58-1 ,75 (2H, m), 1 ,96-2,05 (6H, m), 2,99 (2H, s), 3,20 (3H, s), 4,46 (1 H, s a), 6,09 (1 H, s), 6,55 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 6,77 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,80 - 7,20 (4H, m), 7,4 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,46 (1 H, s).
Masa: 499.501 (M+1)+.
Ejemplo 17 Síntesis de 5-(trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(1H-pirazol-3-ilamino)pirazin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxad¡azol-2(3H)-ona El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco del mismo modo que en Ejemplo 13 usando írans-1-((6-((1-íerc-butil-1H-pirazol-5-il)amino)pirazin-2-il)metil)-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)ciclohexanocarboxilato de íerc-butilo tal y como se obtiene en la etapa (8) del Ejemplo 10. RMN-1H (DMSO-d6) d: 1 ,60-1 ,95 (8H, m), 2,92 (2H, s), 4,57 (1 H, s a), 6,38 (1 H, s), 7,10-7,25 (3H, m), 7,52 (1 H, s), 7,62 (1 H, s), 8,27(1 H, s), 9,66 (1 H, s), 11 ,98 (1 H, s), 12,16 (1 H, s). Masa: 486.488 (M+1)+.
Ejemplo 18 Síntesis de trifluoroacetato del ácido trans-4-((2,3-diclorofenil)tio)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico (1) Síntesis de trans-4-((2,3-diclorofenil)tio)-1-(((6-((22)-3-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden)amino)p¡ridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo A una solución de 107,4 mg de c/s-4-hidroxi-1-((6- (((2Z)-3-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-2(3/-/)-iliden)amino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo tal y como se obtiene en la etapa (6) del Ejemplo 1 en 0,83 mi de tetrahidrofurano se añadieron 0,070 mi de trietilamina y 0,029 mi de cloruro de metanosulfonilo a 0°C, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con tetrahidrofurano y el filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano a hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar cis-1-((6-(((2Z)-3-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-2(3/-/)-iliden)amino)piridin-2-il)metil)-4-((metilsulfonil)oxi)ciclohexanocarboxilato de terc-butil. A una solución de 110 mg de cis-1-((6-(((2Z)-3-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden)amino)piridin-2-il)metil)-4-((metilsulfonil)oxi)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo en 0,72 mi de A/-metil-2-pirrolidinona se añadieron 62,8 mg de carbonato de potasio y 78,0 mg de 2,3-diclorobencenotiol a temperatura ambiente, seguido de agitación de la mezcla de reacción a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano a hexano/acetato de etilo = 1/4) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. (2) Síntesis de trifluoroacetato del ácido trans-4-((2,3-diclorofenil)tio)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico A 39,0 mg de trans-4-((2,3-diclorofenil)tio)-1-((6-(((2Z)-3-(metoximetil)-1 ,3-tiazol- 2(3H)-iliden)amino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxilato de terc-butilo se añadió 1 mi de cloruro de hidrógeno 4 M en 1 ,4-dioxano, seguido de agitación de la mezcla de reacción a 95°C durante 2,5 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía líquida preparativa en fase inversa, seguido de concentración a vacío de la fracción obtenida para dar el compuesto del título como un sólido blanco. RMN-1H (DMSO-c/6) d: 1 ,71-1 ,96 (8H, m), 3,00 (2H, s), 3,64 (1 H, s a), 6,74 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 7,31 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 7,41-7,47 (2H, m), 7,60 (1 H, d d, J = 8,0, 7,6 Hz), 11 ,40 (1 H, s a). Masa: 494.496 (M+1)+.
Ejemplo 19 Síntesis de trifluoroacetato del ácido trans-4-((2,3-diclorofenil)sulfinil)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico A una suspensión de 8,0 mg de trifluoroacetato del ácido trans-4-((2,3-diclorofenil)tio)- 1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico tal y como se obtiene en el Ejemplo 18 en 0,24 mi de acetonitrilo y se añadieron 0,12 mi de agua a una solución de 8,6 mg de OXONE® (peroximonosulfato de potasio, adquirido a Aldrich) en 0,12 mi de agua a temperatura ambiente, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía líquida preparativa en fase inversa, seguido de concentración a vacío de la fracción obtenida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN-1H (CD3OD) d: 1 ,26-1 ,41 (1 H, m), 1 ,73-1 ,82 (1 H, m), 1 ,85-2,21 (6H, m), 3,05-3,15 (1 H, m), 3,29 (2H, s), 7,07 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,59 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,71-7,78 (2H, m), 7,83 (1 H, t, J = 8,0 Hz). Masa: 510.512 (M+1)+.
Ejemplo 20 Síntesis de trifluoroacetato del ácido trans-4-((2,3-diclorofenil)sulfonil)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico A una suspensión de 6,60 mg de trifluoroacetato del ácido trans-4-((2,3-diclorofenil)tio)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico tal y como se obtiene en el Ejemplo 18 en 0,24 mi de acetonitrilo y se añadieron 0,12 mi de agua a una solución de 14,7 mg de OXONE® (peroximonosulfato de potasio) en 0,12 mi de agua a temperatura ambiente, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía líquida preparativa en fase inversa, seguido de concentración a vacío de la fracción obtenida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. RMN- H (DMSO-cfe)6: 1 ,59-1 ,76 (4H, m), 1 ,85-1 ,92 (2H, m), 1 ,98-2,11 (2H, m), 3,02 (2H, s), 3,61-3,70 (1H, m), 6,6.5 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,86 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,01 (1 H, J = 3,6 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 7,56 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,65 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,0 Hz), 11 ,15 (1 H, s a). Masa: 526.528 (M+1)+.
Ejemplo 21 Síntesis de trifluoroacetato del ácido trans-4-((2,3-diclorofenil)tio)-1-((6-(1 /-/-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico (1) Síntesis de cis-1-((6-((1-ierc-butil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-2-il)metil)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de tere-butilo El compuesto del título se obtuvo en forma de a sólido amarillo del mismo modo que en la etapa (5) del Ejemplo 7 usando c/s-1-((6-bromopiridin-2-il)metil)-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de terc-butilo tal y como se obtiene en la etapa (3) del Ejemplo 7 en lugar de frans-1-((6-bromopir¡din-2-¡l)metil)-4-(2-fluoro-3- (trifluorometil)fenoxi)ciclohexanocarboxilato de terc-butilo tal y como se usa en la etapa (5) del Ejemplo 7. (2) Síntesis de trans-1-((6-((1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin-2-il)metil)-4-((2,3-diclorofenil)tio)ciclohexanocarboxilato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino del mismo modo que en la etapa (1) del Ejemplo 18 usando cis-1-((6-((1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)amino)piridin- 2- il)metil)-4-hydroxiciclohexanocarboxilato de tere-butilo en lugar de c/s-4-hidroxi-1-((6-(((2Z)- 3- (metoximetil)-1 ,3-tiazol-2(3H)-iliden)amino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo tal y como se usa en la etapa (1) del Ejemplo 18. (3) Síntesis de trifluoroacetato del ácido trans-4-((2,3-diclorofenil)tio)-1-((6-(1/- -pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco del mismo modo que en la etapa (6) del Ejemplo 7 usando trans-1-((6-((1-terc-butil-1/-/-pirazol-5-il)amino)piridin-2-il)metil)-4-((2,3-diclorofenil)tio)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo en lugar de frans-1-((6-((1-terc-butil-1/-/-pirazol-5-il)amino)piridin-2-il)metil)-4-(2-fluoro-3- (trifluorometil)fenoxi)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo tal y como se usa en la etapa (6) del Ejemplo 7.
RMN-1H (CD3OD) d: 1 ,77-2,12 (8H, m), 3,22 (2H, s), 3,60-3,70 (1 H, m), 6,13 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,14 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,24 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,37 (1 H, d d, J = 8,0, 1 ,2 Hz), 7,40 (1 H, d d, J = 7,6, 1 ,2 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 8,01 (1 H, d d, J = 8,0, 7,6 Hz). Masa: 477.479 (M+1)+.
Ejemplo 22 Síntesis de trifluoroacetato de 5-(trans-4-((2,3-diclorofenil)tio)-1-((6-(1H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco del mismo modo que en las etapas (2) a (4) del Ejemplo 13 usando trifluoroacetato del ácido trans-4-((2,3-diclorofenil)tio)-1 -((6-(1 -/-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico tal y como se obtiene en el Ejemplo 33 en lugar de trifluoroacetato del ácido frans-1-((6-((1-terc-butil-1/-/-pirazol-5-il)amino)piridin-2-il)metil)-4-(2-fluoro- tal y como se usa en la etapa (2) del Ejemplo 13. RMN-1H (CD3OD) d: 1 ,82-1 ,92 (2H, m), 1 ,96-2,17 (6H, m), 3,29 (2H, s), 3,66-3,72 (1 H, m), 6,14 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,25 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,38 (1 H, d d, J = 8,0, 1 ,6 Hz), 7,41 (1 H, d d, J = 8,0, 1 ,6 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 8,02 (1 H, d d, J = 8,8, 7,6 Hz). Masa: 517.519 (M+1)+.
Ejemplo 23 Síntesis de trifluoroacetato de 5-(trans-4-((2,3-diclorofenil)sulfin¡l)-1-((6-(1/--p¡razol-3-ilam¡no)piridin-2-il)metil)c¡clohex¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2(3H)-ona El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco del mismo modo que en el Ejemplo 19 usando trifluoroacetato de 5-(trans-4-((2,3-diclorofenil)tio)-1-((6-(1 -/-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona tal y como se obtiene in el Ejemplo 22 en lugar de trifluoroacetato del ácido trans-4-((2,3-diclorofen¡l)tio)-1-((6-(1,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico tal y como se usa en el Ejemplo 19. RMN-1H (CD3OD) d: 1,45-1,56 (1H, m), 1,86-1,99 (1H, m), 2,00-2,23 (6H, m), 3,12-3,23 (1H, m), 3,36 (1H, d, J= 14,4 Hz), 3,42 (1H, d, J= 14,4 Hz), 6,15 (1H, d, J= 2,8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 (1H, d d, J = 8,0, 7,2 Hz), 7,76-7,80 (3H, m), 8,03 (1H, dd, J=8,8, 7,2 Hz). Masa: 533.535 (M+1)\ Ejemplo 24 Síntesis de trifluoroacetato de 5-(trans-4-((2,3-diclorofenil)sulfonil)-1-((6-(1/-/-pirazol-3-ilamino)p¡ridin-2-il)metil)ciclohexil)-1,3,4-oxadiazol-2(3-)-ona El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo del mismo modo que en el Ejemplo 20 usando trifluoroacetao de 5-(trans-4-((2,3-diclorofenil)tio)-1-((6-(1 /-/-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3/-/)-ona tal y como se obtiene en el Ejemplo 22 en lugar de trifluoroacetato del ácido trans-4-((2,3-diclorofenil)t¡o)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico tal y como se usa en el Ejemplo 20. RMN-1H (CD3OD) d: 1 ,90-2,25 (8H, m), 3,34 (2H, s), 3,73-3,83 (1 H, m), 6, 15 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 7,2 Hz), 7,17 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 2,8 Hz), 7,93 (1 H, d d, J = 8,0, ,6 Hz), 8,02 (1 H, d d, J = 8,8, 7,2 Hz), 8,09 (1 H, d d, J = 8,0, 1 ,6 Hz). Masa: 549.551 (M+1 )+.
Referencia 1 Síntesis de 4-((íerc-butil(difenil)silil)oxi)ciclohexanocarboxílato de tere-butilo (1) Síntesis de 4-((terc-butil(difenil)silil)oxi)ciclohexanocarboxilato de etilo A una solución de 25 g de ácido 4-hidroxiciclohexanocarboxílico en 125 mi de N,N-dimetilformamida se añadieron secuencialmente 21 ,7 g de imidazol y 39,6 mi de cloruro de terc-butil(difenil)sililo con enfriamiento con hielo, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con hexano. La solución resultante de hexano se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título. (2) Síntesis de ácido 4-((íerc-butil(difenil)silil)oxi)ciclohexanocarboxílico A una solución de 64,2 g de 4-((ferc-butil(difenil)silil)oxi)ciclohexanocarboxilato de etilo en 200 mi de metanol en 200 mi de tetrahidrofurano se añadieron 58 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 M, seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución de clorhidrato acuoso 5 M, seguido de eliminación a vacío de metanol y tetrahidrofurano, y el residuo resultante se extrajo con acetato de etilo. La solución obtenida de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del título. (3) Síntesis de 4-((terc-butil(difenil)silil)oxi)ciclohexanocarboxilato de tere-butilo A una solución de 62,8 g de ácido 4-((terc-but¡l(difenil)s¡lil)oxi)ciclohexanocarboxílico en 270 mi de alcohol terc-butílico se añadieron sucesivamente 63,3 g de dicarbonato de di-terc-butilo y 5,31 g de 4-dimetilaminopiridina a temperatura ambiente, seguido de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el alcohol terc-butílico y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano a hexano/acetato de etilo = 19/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
Referencia 2 Síntesis de 4-((ferc-butil(difenil)silil)oxi)ciclohexanocarbonitrilo (1) Síntesis de 4-((íerc-butil(difenil)silil)oxi)ciclohexanocarboxamida A una solución de 6,64 g de ácido 4-((íerc-butil(difenil)silil)oxi)ciclohexanocarboxílico tal y como se obtiene en la etapa (2) de la Referencia 1 en 100 mi de cloroformo, se añadieron sucesivamente 4,65 g de cloruro de amonio, 30,3 mi de diisopropíletilamina, 8,0 g de hidrato de hidroxibenzotriazol y 10,0 g de clorhidrato de 1-(3-dimet¡laminopropil)-3-etilcarbodiimida a temperatura ambiente, seguido de agitación de la mezcla de reacción at temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 10/1 a acetato de etilo) para dar el compuesto del título. (2) Síntesis de 4-((íerc-butil(difenil)silil)oxi)ciclohexanocarbonitrilo A una solución de 6,42 g de 4-((terc-butil(difenil)silil)oxi)c¡clohexanocarboxam¡da y 2,39 mi de dimetiisulfóxido en 90 mi de cloruro de metileno se añadió una solución de 2,06 mi de cloruro de oxalilo en 10 mi de cloruro de metileno a -78°C, seguido de agitación de la mezcla de reacción a -78°C durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron 7,05 mi de trietilamina a -78°C, seguido de agitación de la mezcla de reacción a -78°C durante 30 minutos y después agitación a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano a hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
Referencia 3 Síntesis de 1-terc-butil-1 -/-pirazol-3-amina A 600 mi de etanol se añadieron sucesivamente 59,94 g de clorhidrato de terc-butilhidrazina, 79,3 g de acetato de sodio y 50 mi de 2-cloroacrilonitrilo a temperatura ambiente, seguido de agitación de la mezcla de reacción a 80°C durante 12 horas. Después de eliminar el disolvente a vacío se añadió agua al residuo. La mezcla se neutralizó con hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo obtenida se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1 - 1/2) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
Referencia 4 Síntesis de p-toluensulfonato de 1-íerc-butil-1/- -pirazol-3-amina A 850 mi de etanol se añadieron sucesivamente 85,64 g clorhidrato de terc-butilhidrazina, 112,54 g de acetato de sodio y 72 mi de 2-cloroacrilonitrilo a temperatura ambiente, seguido de agitación de la mezcla de reacción a 80°C durante 12 horas. Después de eliminar el disolvente a vacío, se añadió agua al residuo. La mezcla se neutralizó con hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo obtenida se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío. A una solución del residuo obtenido en 700 mi de acetato de etilo se añadió una solución de 96,16 g de hidrato del ácido p-toluensulfónico en 140 mi de etanol con agitación y después se dejó tal cual la mezcla resultante durante una noche. El precipitado obtenido se recuperó y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Aplicación industrial El compuesto de la invención se caracteriza porque tiene acción inhibidora del crecimiento celular, así como acción sinérgica con otros agentes antitumorales en base a una excelente acción inhibidora selectiva sobre Aurora A y, por lo tanto, se espera que resulte un agente antitumoral útil en el campo de los medicamentos.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto de fórmula general I: en la que: R, es a un átomo de hidrógeno, F, CN, COORa1, CONRa2Ra2', NRaaCORas', CO Ra40Ra4,, NRasCONRas'Ras", NRa6COORa6', S02NRa7Ra7', NRa8S02Ra8', CORa9, SO2Ra10, N02, ORaii, o NRai2Rai2', en los que: Raí. Ra3, Ra4, Ras, Ra6 y Ras son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; Ra2, Ra2 , Ras', Ras", Ra7, Ra?'- Rai2 y Rai2 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo <grupo de sustituyentes L^, en el que <grupo de sustituyentes L|> es un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, carbamoílo, aminosulfonilo, imino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alquilsulfonilo inferior, alquiisulfonilamino inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alcanoilo inferior, alcanoiloxi inferior, alquiltio inferior y carboxilo; con tal de, sin embargo, que Ra2 y Ra2'; Ras' y Ras"; Ra7 y Raz'; Rai2 y Rai2' cada uno independientemente, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, pueda formar un grupo heterocíclico aromático o alifático de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del <grupo de sustituyentes L2>, en el que <grupo de sustituyentes L2> es un átomo de halógeno, hidroxi, amino e hidroximetilo; Ra3 , Ra4', Rae , Rae', Ra9> Raio y Raii son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo <grupo de sustituyentes U>; o Ri es un alquilo inferior que puede estar sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados de <grupo de sustituyentes M>, en el que <grupo de sustituyentes M> es un átomo de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, carbamoílo, aminosulfonilo, ¡mino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfonilamino inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alcanoílo inferior, alcanoiloxi inferior, alquiltio inferior y carboxilo; o es un grupo heterocíclico seleccionado de los siguientes, en los que e Y2 son iguales y diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido: R2 es O, S, SO, S02, NH, NRb, o CRciRC2> en los que R es alquilo inferior que puede estar sustituido y Rci y Rc2, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o alquilo inferior; R3 es un fenilo que puede estar sustituido; X2 es CH, CX2a, o N, siendo: X2a un alquilo inferior; o X2a un sustituyente seleccionado de <grupo de sustituyentes Ai>, o alquilo inferior que está sustituido con uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados de <grupo de sustituyentes A^, en el que <grupo de sustituyentes es un átomo de halógeno; ciano; hidroxi; alquilamino inferior; dialquilamino inferior; alcoxi inferior que puede estar sustituido con uno o más grupos hidroxi; alquiltio inferior; y alquilsulfonilo inferior; o X2a es COORx1, CONRx2RX3, NHCOx1, NHCONRx2Rx3, NHS02NRx2Rx3, NRx4Rx5, o CH2 Rxi es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que puede estar sustituido; Rx2 y Rx3, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido o cicloalquilo que puede estar sustituido; o de forma alternativa R^ y Rx3, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, pueden formar un grupo heterocíclico aromático o alifático de 5 ó 6 miembros que contenga al menos un átomo seleccionado de N, O y S y que pueda estar sustituido; y Rx4 y Rx5, los cuales pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo inferior que puede estar sustituido o cicloalquilo que puede estar sustituido; o X2a es un grupo heterocíclico alifático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado de N, O y S y que pueda estar sustituido, en el que dos átomos de hidrógeno que están unidos al mismo átomo de carbono del grupo heterocíclico alifático pueden estar sustituidos con oxo y la proximidad de dos átomos de carbono que constituyen el anillo heterocíclico alifático puede formar un doble enlace; o alquilo inferior que está sustituido con el grupo heterocíclico alifático; o X2a es un grupo heterocíclico alifático de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un átomo seleccionado de N, O y S y que pueda estar sustituido; o alquilo inferior que está sustituido con el grupo heterocíclico aromático. W es el siguiente resto: en el que: W, es CH, N, NH, O o S; W2 es CH, CW2a, N, NW2b, O o S, en los que W2a y W2b son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, alquilo inferior que tiene uno o dos átomos de carbono, cicloalquilo que tiene tres a cinco átomos de carbono o alquilo inferior que tiene uno a dos átomos de carbono que pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno; W3 es C o N; y al menos uno de W,, W2 y W3 es un átomo de carbono; sin embargo, dos de W,, W2 y W3 no son simultáneamente O y S, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto según la Reivindicación 1 o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en el que W se selecciona de:
3. El compuesto según la Reivindicación 2 o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en el que R3 es un fenilo cuyas posiciones 2 y 3 están sustituidas con los dos sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de F, Cl, CF3, y CN.
4. El compuesto según la Reivindicación 3 o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en el que <grupo de sustituyentes l_i > es un átomo de halógeno, hidroxi, amino, carbamoílo, alquilamino inferior, dialquilamino inferior y alcoxi inferior; y < grupo de sustituyentes M> es hidroxi, carbamoílo, aminosulfonilo, alquilsulfonilamino inferior y carboxilo.
5. El compuesto según la Reivindicación 4 o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en el que X2 es CH o N.
6. El compuesto según la Reivindicación 5 o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en el que Ri es OH, COOH o siendo Ra2 y Ra2' iguales o diferentes, y cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo inferior que tiene tres átomos de carbono; o ^ se selecciona de los siguientes: y R2 es O, S, SO o S02. 0
7. El compuesto según la Reivindicación 6 o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en el que: W se selecciona de: en los que W2a es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, ciano o metilo que puede estar sustituido con uno a tres átomos de flúor.
8. El compuesto según la Reivindicación 7 o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en el que W es uno cualquiera de los siguientes:
9. Un compuesto que es: (a) ácido trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (b) ácido trans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (c) ácido trans-4-(2,3-diclorofenoxi)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (d) ácido trans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1-((6-(1 /-/-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (e) trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(1H-pirazol-3-ilamino)pirazin-2-il)metil)ciclohexanocarboxamida; (f) 5-(trans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona; (g) 5-(trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3/-/)-ona; (h) 5-(trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(1H-pirazol-3-ilamino)pirazin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxad¡azol-2(3/-/)-ona; o (i) 5-(trans-4-((2,3-diclorofenil)sulfonil)-1-((6-(1 -/-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3/-/)-ona, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
10. Una composición farmacéutica que comprende, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto según la Reivindicación 1 como ingrediente activo.
11. Un inhibidor selectivo de Aurora A que comprende, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto según la Reivindicación 1 como ingrediente activo.
12. Un agente antitumoral que comprende, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto según la Reivindicación 1 como ingrediente activo.
13. Una preparación combinada para administración simultánea, por separado o secuencial en el tratamiento de cáncer, que comprende dos preparaciones por separado: *una preparación que comprende, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, un compuesto según la Reivindicación 1 ; y * una preparación que comprende, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, un agente antitumoral seleccionado del grupo compuesto por agentes alquilantes antitumorales, antimetabolitos antitumorales, antibióticos antitumorales, agentes antitumorales de origen vegetal, compuestos de coordinación de platino antitumorales, derivados de camptotecina antitumorales, inhibidores antitumorales de tirosin quinasa, anticuerpos monoclonales, interferones, modificadores de la respuesta biológica y otros agentes antitumorales o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, en los que: los agentes alquilantes antitumorales son /V-óxido de nitrógeno mostaza, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, busulfán, mitobronitol, carboquona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida o carmustina; los antimetabolitos antitumorales son metotrexato, ribósido de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 5-fluorouracilo, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1 , gemcitabina, fludarabina o pemetrexed disódico; los antibióticos antitumorales son actinomicina D, doxorubicina, daunorubicina, neocarcinostatina, bleomicina, peplomicina, mitomicina C, aclarubicina, pirarubicina, epirubicina, cinostatina estimalamer, idarubicina, sirolimo o valrubicina; los agentes antitumorales de origen vegetal son vincristina, vinblastina, vindesina, etoposida, sobuzoxano, docetaxel, paclitaxel o vinorelbina; los compuestos de coordinación de platino antitumorales son cisplatino, carboplatino, nedaplatino o oxaliplatino; los derivados de camptotecina antitumorales son irinotecán, topotecán o camptotecina; los inhibidores antitumorales de tirosin quinasa songefitinib, imatinib, sorafenib, sunitinib, dasatinib o erlotinib; los anticuerpos monoclonales son cetuximab, rituximab, bevacizumab, alemtuzumab o trastuzumab; los interferones son interferón a, interferón a-2a, interferón a-2b, interferón ß, interferón ?-1 a o interferón ?-?1 ; los modificadores de la respuesta biológica son krestina, lentinán, sizofirán, picibanil o ubenimex; y los otros agentes antitumorales son mitoxantrona, L-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina, tretinoina, alefacept, darbepoetina alfa, anastrozol, exemestano, bicalutamida, leuprolelina, flutamida, fulvestrant, pegaptanib octasódico, denileuquina diftitox, aldesleuquina, tirotropina alfa, trioxide de arsénico, bortezomib, capecitabina o goserelina.
14. La preparación combinada según la Reivindicación 13, en la que una o las dos preparaciones por separado es/son preparación(preparaciones) oral(es).
15. La preparación combinada según la Reivindicación 13, la cual se combina además con al menos una preparación que comprende, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, un agente antitumoral seleccionado del grupo compuesto por agentes alquilantes antitumorales, antimetabolitos antitumorales, antibióticos antitumorales, agentes antitumorales de origen vegetal, compuestos de coordinación de platino antitumorales, derivados de camptotecina antitumorales, inhibidores antitumorales de tirosin quinasa, anticuerpos monoclonales, interferones, modificadores de la respuesta biológica y otros agentes antitumorales, siendo la definición de cada agente antitumoral la misma que la definida en la Reivindicación 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
16. La preparación combinada según la Reivindicación 13, en la que: entre la preparación combinada, *una es una preparación que comprende, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, (a) ácido trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (b) ácido trans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (c) ácido trans-4-(2,3-diclorofenoxi)-1-((6-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)pir¡din-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (d) ácido trans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexanocarboxílico; (e) trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1-((6-(1/-/-pirazol-3-ilamino)pirazin-2-il)metil)ciclohexanocarboxamida; (f) 5-(trans-4-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3/-/)-ona; (g) 5-(trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)pirid¡n-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona; (h) 5-(trans-4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-1 -((6-(1 H-pirazol-3-ilamino)pirazin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3/-/)-ona; o (i) 5-(trans-4-((2,3-diclorofenil)sulfonil)-1-((6-(1/-/-pirazol-3-ilamino)piridin-2-il)metil)ciclohexil)-1 ,3,4-oxadiazol-2(3/-/)-ona, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables; y *la otra es una preparación que comprende, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, paclitaxel o docetaxel.
17. Una composición farmacéutica que comprende, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, un compuesto según la Reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un agente antitumoral seleccionado del grupo compuesto por agentes alquilantes antitumorales, antimetabolitos antitumorales, antibióticos antitumorales, agentes antitumorales de origen vegetal, compuestos de coordinación de platino antitumorales, derivados de camptotecina antitumorales, inhibidores antitumorales de tirosin quinasa, anticuerpos monoclonales, interferones, modificadores de la respuesta biológica y otros agentes antitumorales, siendo la definición de cada agente antitumoral la misma que la definida en la Reivindicación 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
18. La composición farmacéutica según la Reivindicación 17, que comprende un compuesto según la Reivindicación 1 , o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables; y paclitaxel o docetaxel.
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