MX2008010718A

MX2008010718A - Biomaterial, implante inyectable que lo comprende, su metodo de preparacion y sus usos.

Info

Publication number: MX2008010718A
Application number: MX2008010718A
Authority: MX
Inventors: Frank Gouchet; Bernard Grandmontagne; Elisabeth Laugier
Original assignee: Biopharmex Holding S A
Priority date: 2006-02-24
Filing date: 2007-02-21
Publication date: 2008-12-18
Also published as: CA2643783C; EP1986599B1; US20070202142A1; US9339590B2; JP5165596B2; US10086111B2; CN101404977B; PL1986599T3; FR2897775B1; BRPI0708157B1; CN101404977A; AR059598A1; BRPI0708157A2; WO2007096748A3; KR101402832B1; ES2444850T3; FR2897775A1; CA2643783A1; JP2009527311A; IL193540A0

Abstract

Esta invención se relaciona con un biomaterial que comprende una composición de polisacárido biorresorbible inyectable, donde el polisacárido puede ser succinoquitosana glutamato. Esta invención además se relaciona con un biomaterial que comprende una composición de polisacárido biorresorbible inyectable donde partículas resorbibles pueden estar en suspensión, donde dichas partículas comprenden esencialmente quitina o quitosana, o ambas, o consisten esencialmente en ellas, y que puede estar libre de cualquier agente modificador de la formulación adicional; y un proceso para la elaboración de dicho biomaterial. Esta invención se relaciona también con un dispositivo médico que comprende dicho biomaterial, y con un método de reparación o tratamiento, que comprende el relleno de cavidades en el rostro o cuerpo humano.

Description

BIOMATERIAL, IMPLANTE INYECTABLE QUE LO COMPRENDE, SU MÉTODO DE PREPARACIÓN Y SUS USOS La presente invención reivindica la prioridad del documento FR 0601657, presentado el 24 de febrero de 2006, cuyos contenidos se incorporan en la presente solicitud a modo de referencia. Campo de la i nvención La presente invención se refiere con el campo de los biomateriales para implante en el cuerpo humano o animal , Más en particular, la presente invención se relaciona con un biomaterial implantable, q ue puede comprender quitina o quitosana. El biomaterial de esta invención puede presentarse en forma de un gel, y puede inyectarse, en particular, por la via subcutánea o intradérmica , con el fin de formar un implante. Este implante posee el beneficio de ser biorresorbible. Antecedentes de la invención Los expertos en el campo tienen conocimiento de varios implantes inyectables. Por ejemplo, son bien conocidos los geles de silicona (o aceites de silicona) , aunq ue estos geles poseen la desventaja de no ser biodegradables. Además, la silicona a menudo es la causa de inflamación crónica, formación de granuloma y aun de reacciones alérg icas demoradas. Las suspensiones de colágeno también se han utilizado ampliamente durante los últimos diez años. Sin embargo, en general, el colágeno es de origen bovino, que es indeseable para la salud , y habitualmente está sujeto a exigencias reguladoras adicionales. Se informan además intentos de reimplante de células grasas extraídas de los propios pacientes. Sin embargo, la duración del efecto de relleno en general es menor que la duración de efecto deseada por el paciente. Se han empleado otros implantes que comprenden una gelatina o solución de colágeno, que comprenden , en suspensión, microesferas de polimetilmetacrilato (PMMA) que tienen un diámetro de 20 a 40 pm . Sin embargo, el PMMA no es biodegradable, y la solución de colágeno o gelatina generalmente deriva de fuentes bovinas. El documento EP 0 969 883 describe un gel implantable que incluye microesferas de L-PLA (ácido poliláctíco) con un diámetro de 20 a 40 pm , suspendidas en un gel de carboximetilcelulosa (CMC). Este gel es inyectable, y puede ser suministrado en una jeringuilla estéril. Este producto muestra eficacia aceptable, aunque puede presentar escasa inyectabilidad (puede observarse obstrucción de las agujas de poco diámetro necesarias) y biodegradación demasiado lenta para algunas de las aplicaciones deseadas, Las partículas tienen tendencia a agregarse en el envase, en particular, en una jeringa , lo que dificulta las inyecciones y conduce a resultados no uniformes. En realidad, puede observarse la distribución no homogénea de las partículas en el área de inyección en los pacientes. Por lo tanto, no se logra el resultado estético esperado, y se observan áreas sobrecargadas con partículas, a veces, adyacentes a áreas libres de partículas. El muy largo tiempo de resorción del PLA (que tiene un alto peso molecular) puede ser de varios años, lo que también puede conducir a reacciones inflamatorias a largo plazo. Por lo tanto, existe una necesidad real de nuevos biomateriales que no posean las desventajas del arte previo, y en particular, biomateriales útiles como materiales de relleno inmediato, capaces de generar fibrosis, y además, capaces de ser resorbidos con el fin de evitar reacciones inflamatorias crónicas o rechazo a largo plazo. Breve Descripción de la invención Los inventores han hallado un biomaterial que satisface esta necesidad, que comprende una composición inyectable, preferentemente, en forma de un gel de quitina o quitosana, tal como un gel de succinoquitosana glutamato, que, preferentemente, comprende partículas en suspensión en la composición, donde dichas partículas comprenden quitina o quitosana, o ambas. El biomaterial de la invención es biorresorbible, y cuando las partículas están en suspensión, son también biorresorbibles. El tiempo de resorción del gel puede ser diferente del tiempo de resorción de las partículas. De acuerdo con la invención, el biomaterial de la invención produce un efecto de relleno, resultante del volumen inyectado de composición. Un objetivo importante del biomaterial de la invención es inducir la fibrosis y la formación de tejido, en especial , neotejido (dermis) .

Breve Descripción de las figuras La Fig ura 1 es una fotog rafía que muestra la distribución de partículas de quitina para un gel de succinoq uitosana glutamato que contiene 1 % de partículas de quitina . La fotografía del biomaterial de acuerdo con la invención , tomada con un microscopio óptico OLYM PUS®, confirma que las partículas se distribuyen de manera homogénea a través de la totalidad del gel, y permanecen naturalmente en suspensión debido a las propiedades suríactantes de la quitosana, sin la necesidad de surfactantes adicionales. Descri pción detallada de la invención . La fibrosis es inducida por el biomaterial , es decir, por la composición y por las partículas presentes en el biomaterial de la invención , Cuando se inyecta el biomaterial , este es percibido como cuerpos extraños, y el organismo responde a este ataque mediante la hiperplasia del tejido conjuntivo, con proliferación de fibroblastos que se desarrollan a partir del colágeno (neocolagénesis) . La reacción de fibrosis inducida por la inyección del biomaterial de la invención puede producirse entre 1 5 días y 3 semanas luego de la inyección . La inducción de fibrosis por la inyección del biomaterial de la invención tiene el objetivo de crear tejido de relleno natural que reemplazará el biomaterial cuando este se resorba , Por lo tanto, es deseable que las partículas, que pueden considerarse principalmente responsables de la inducción de la fibrosis, sean resorbidas una vez que ya no cumplan con su función de inducir la fibrosis, preferentemente, dentro de un período de 1 a 6 meses. En consecuencia , el biomaterial de acuerdo con la invención , en parte debido a la naturaleza de su composición , y en parte debido a la presencia de partícu las, propone una solución técnica para los pacientes que necesitan material de relleno implantable, donde la biodegradación del producto y el tiempo de resorción del biomaterial pueden adaptarse a las necesidades específicas de los pacientes, por ejemplo, ajustando la cantidad de partículas en la composición , para de ese modo evitar las desventajas de los productos del arte previo. La inyección de una alta cantidad del biomaterial de la invención en una sola inyección puede no ser el método óptimo para el tratamiento de pacientes q ue necesitan dicho biomaterial, ya que la mejoría del tejido (por ejemplo, dermis) puede no depender de la cantidad de biomaterial inyectado en una sola inyección ; puede ser preferible llevar a cabo varias inyecciones, con un período de separación de alg unas semanas, por ejemplo, das meses. Esta realización tiene la finalidad de que el biomaterial quede resorbido casi por completo antes de inyectar nuevo biomaterial , En la presente invención , el término "inyectabilidad" quiere decir la facilidad de i nyección del biomaterial ; la inyectabilidad , en general , puede ser una función de la viscosidad y de otras propiedades Teológicas del biomaterial , del tamaño de las partículas incluidas dentro del biomaterial y del diámetro de la aguja de la jeringa . El término "quitina" significa un polisacárido lineal de beta- 1 ,4-N-acetil-D- glucosamina . El término "quitosana" quiere decir un polisacárido lineal compuesto por N-acetil-D-g lucosamina beta l ,4-ligada (unidad acetilada) y D-glucosamina (unidad desacetilada) distribuidas al azar, ligadas, El grado de desacetilación de la quitosana puede establecerse por medio de la espectroscopia de RMN . El término "derivado de quitosana" significa cualq uier sal de quitosana o quitosana derivada de ácido, quitosana glucolato, quitosana lactato, quitosana succinato, hidroxialquil quitosana, quitosana acetato, q uitosana glutamato y, más preferentemente, succinoquitosana glutamato. De acuerdo con una realización preferida de la invención , el biomaterial de la invención comprende una composición de polisacárido biorresorbible inyectable, preferentemente, en forma de un gel , que incluye partículas resorbibles en suspensión dentro de la composición , donde dichas partículas comprenden quitina o quitosana. En una realización , el polisacárido es q uitosana o uno de sus derivados, preferentemente, con un g rado de desacetilación de alrededor de 30 a alrededor de 95% ; preferentemente, alrededor de 70 a alrededor de 90%; más preferentemente, alrededor de 75 a alrededor de 85% ; aun más preferentemente, alrededor de 80 a alrededor de 85%; y con mayor preferencia, alrededor de 85%. De modo conveniente, el peso molecular de la quitosana o del derivado de quitosana de la composición de gel, o de las utilizadas para elaborar las partículas de quitina o quitosana, es de alrededor de 1 0.000 a alrededor de 500.000 D; preferentemente, alrededor de 30.000 a alrededor de 1 00.000 D; más preferentemente, alrededor de 50.000 a alrededor de 80.000 D. De acuerdo con una realización , el biomaterial comprende, en su composición , alrededor de 0, 1 a alrededor de 20% , preferentemente, alrededor de 1 a alrededor de 20% p/p; más preferentemente, alrededor de 1 a alrededor de 1 2% p/p; aun más preferentemente, alrededor de 1 a alrededor de 1 0%; con mayor preferencia, alrededor de 1 a alrededor de 5% p/p de polisacárido, que es una quitosana o un derivado de q uitosana. En una realización específica , cuando el polisacárido es un derivado de quitosana , la composición del biomaterial puede comprender alrededor de 0, 1 a alrededor de 20% de polisacárido. De acuerdo con una realización particularmente preferida , el derivado de quitosana es succinoq uitosana gl utamato. De acuerdo con una realización , el biomaterial de la invención comprende una composición de polisacárido biorresorbíble inyectable donde el polisacárido es succinoquitosana glutamato. Convenientemente, el succinoquitosana glutamato tiene un grado de desacetilación de alrededor de 30 a alrededor de 95% ; preferentemente, alrededor de 70 a alrededor de 90% ; más preferentemente, alrededor de 75 a alrededor de 85% ; aun más preferentemente, alrededor de 80 a alrededor de 85% ; y con mayor preferencia , alrededor de 85% . De acuerdo con una realización , el succinoquitosana g lutamato tiene un peso molecular de alrededor de 1 0.000 a alrededor de 500.000 D; preferentemente, alrededor de 30.000 a alrededor de 1 00.000 D; más preferentemente, alrededor de 50.000 a alrededor de 80.000 D. De acuerdo con una realización , la composición comprende alrededor de 0, 1 a 20%; preferentemente, 1 a 1 0% ; más preferentemente, 1 a 5% p/p de succinoquitosana g lutamato en peso de la composición total . Convenientemente, el biomaterial de la invención es un gel . El succinoq uitosana glutamato puede derivar de quitosana de origen animal o vegetal . De modo conveniente, el succinoq uitosana glutamato utilizado para la elaboración del biomaterial de la invención deriva de quitosana grado GMP. En otro aspecto preferido de la invención , el biomaterial es un gel de quitosana o derivado de q uitosana que comprende partículas de quitina. De acuerdo con una realización de mayor preferencia de la invención , el biomaterial es un gel de succinoquitosana glutamato, q ue comprende partículas de q uitina en suspensión dentro del gel .

De acuerdo con una realización , la quitosana empleada para la elaboración del biomaterial de la invención puede ser de origen animal o vegetal . El uso de una q uitosana de origen animal , y más en particular, de crustáceos (conchas de camarón) o calamares, resulta de beneficio económico. El uso de un producto de origen vegetal , y más en particular, fúngico, en general es más apreciado por los consumidores. En consecuencia , de acuerdo con una realización preferida , la q uitosana utilizada en el biomaterial de la invención es extraída de hongos, por ejemplo, cepas Mucoralean, Mucor racemosus y Cunninghamella elegans, Gongronella butieri, Aspergillus níger, Rhiz pus oryzae, Lentinus edodes, Pleurotus sajo-caju; más preferentemente, Agaricus bisporus. De acuerdo con otra realización , la quitosana se produjo a partir de dos levaduras, tales como Zygosaccharomyces rouxii y Candida albicans, De acuerdo con una realización particular de la invención, las partículas incluidas dentro del biomaterial de la invención contienen esencialmente quitina o quitosana , o ambas, de origen animal o vegetal , o consisten esencialmente en ellas. Las partículas también pueden estar elaboradas con una mezcla de quitina y quitosana , o pueden comprender dicha mezcla. De acuerdo con una realización , estas partículas pueden consistir solamente en quitina o solamente en quitosana. De acuerdo con una realización , la quitosana utilizada para elaborar las partículas puede tener un grado de desacetilación de alrededor de 30 a alrededor de 95% ; preferentemente, alrededor de 70 a alrededor de 90%; más preferentemente, alrededor de 75 a alrededor de 85%; aun más preferentemente, alrededor de 80 a alrededor de 85%; y con mayor preferencia , alrededor de 85% . De modo conveniente, la quitosana utilizada para la elaboración de las partículas de la invención puede ser de grado GM P, De acuerdo con una realización preferida, las partículas son de quitina obtenida mediante la reacetilación de una quitosana de g rado GMP, De acuerdo con una realización preferida, el biomaterial de ¡ a invención está esencialmente libre de endotoxinas. De acuerdo con otra realización , el biomaterial comprende partículas de quitina desproteinizadas esencialmente libres de endotoxinas. De acuerdo con una realización , las partículas incluidas dentro del biomaterial de la invención tienen un tiempo de biorresorcion de 1 a 6 meses. De acuerdo con una realización , las partículas que solo contienen quitina tienen un tiempo de biorresorcion de 1 a 3 meses, y las partículas que solo contienen quitosana tienen un tiempo de biorresorcion de 1 a 4 meses. De acuerdo con otra realización de la invención , la cantidad de partículas en el biomaterial de la invención puede ser de alrededor de 0, 1 a alrededor de 1 0% p/p; preferentemente, de 1 a 5% p/p; más preferentemente, de 1 a 2% p/p. La cantidad de partículas incluidas dentro del biomaterial de la invención puede depender de la aplicación final del biomaterial, y del efecto deseado.

De acuerdo con una realización preferida , el biomaterial de la invención es un gel de quitosana o derivado de quitosana , q ue comprende 1 a 5% de partículas de quitosana o 1 a 5% de partículas de quitina. De acuerdo con otra realización, el biomaterial de la invención es un gel de derivado de quitosana, que comprende 1 a 2% de partículas de quitina. En una realización particularmente preferida, el biomaterial de la invención es un gel que consiste esencialmente en un derivado de quitosana y agua , con partículas de q uitina o quitosana, o ambas, suspendidas en el gel , donde el gel está esencialmente libre de cualquier otro agente mejorador de la formulación , tal como plastificantes, surfactantes, modificadores de la viscosidad y similares. De acuerdo con otra realización de la invención , las partículas incluidas dentro del biomaterial de la invención tienen una media de diámetro de alrededor de 3 a 1 50 pm ; preferentemente, 5 a 40 pm . De acuerdo con una realización , la media de diámetro de las partículas es 3 a 1 2 pm; y preferentemente, 5 a 1 0 pm . De acuerdo con otra realización , la media de diámetro de las partículas es 1 0 a 32 pm . Preferentemente, las partículas son microesferas, Aun más, estas partículas biorresorbibles en suspensión en el biomaterial de la invención deben tener un diámetro de modo tal que la inyectabilidad del producto, usando agujas 27G (o posiblemente, 30G) , permanece satisfactoria.

De conformidad con una realización, se obtienen partículas de quitina o quitosana, o ambas, a partir de cristales de quitina o quitosana, que tienen una granulometría promedio al principio de 200 a 300 pm . La g ranulometría se reduce por medio de cualquier técnica adecuada conocida por el experto en el arte para disminuir el tamaño de partícula de las partículas, por ejemplo, sin limitación , secado por pulverización o micronización, opcionalmente, repetida más de una vez. Estas partículas luego pueden someterse a sucesivas series de micronizaciones, si bien debe evitarse ¡ a criomicronización , que a veces puede dañar la integ ridad de las moléculas micronizadas. Las etapas de tamizado subsiguientes elim inan aquellas partículas que tienen una granulometría demasiado grande o demasiado pequeña. De acuerdo con una realización , las partículas de la invención no contienen ácido polimetacrílico o sus derivados de ésteres que contienen g rupos hidroxilo, poliacrilamida, polimetacrilamida, poli-N-vínil-2-pirrolidona , alcohol polivin ílico. De acuerdo con otra realización, las partículas no son compuestas, sino que están elaboradas a partir de un solo ingrediente, q ue, preferentemente, es q uitina . De acuerdo con una realización conveniente, el biomaterial de la invención tiene un pH que es compatible con el uso dermatológico, preferentemente, un pH entre 6,5 y 7,5, y en forma ideal , entre 6, 8 y 7,2.

De acuerdo con otra realización de la invención , la densidad del biomaterial de la invención es comparable con aquella de las partículas, preferentemente, entre 0,95 y 1 ,20 , y en forma ideal , entre 1 ,00 y 1 , 1 0. Las partículas pueden mantenerse en suspensión por medio de la viscosidad del gel que contiene las partículas, el efecto surfactante natural de la quitina y la q uitosana, y además, a través del tamaño pequeño de las partículas y el hecho de que su densidad es más o menos ig ual a aquella del gel. Esta homogeneidad de densidad, las propiedades surfactantes de la quitina y la quitosana y el peq ueño tamaño de partícula garantizan la homogeneidad satisfactoria del gel , evitan la formación de g rumos que pueden bloquear las agujas finas, y evitan la necesidad de agentes adicionales modificadores de la formulación , tales como plastificantes, surfactantes y modificadores de la viscosidad . La invención además detalla un proceso para la elaboración de un biomaterial q ue comprende una composición de polisacárido biorresorbible inyectable, que contiene partículas de quitina o q uitosana, o ambas, resorbibles en suspensión , donde dicho proceso consiste en etapas en las cuales se disuelve quitosana o derivado de quitosana con un g rado de desacetilación de alrededor de 30 a alrededor de 95% ; preferentemente, alrededor de 70 a alrededor de 90%; más preferentemente, alrededor de 75 a alrededor de 85%; aun más preferentemente, alrededor de 80 a alrededor de 85% ; y con mayor preferencia , alrededor de 85% ; y a continuación, se llevan a cabo la adición sucesiva de ácido glutámico, y luego, anhídrido succínico, y la neutralización . La adición de partículas q ue contienen q uitina o quitosana, o ambas, con agitación , puede efectuarse en varias etapas del proceso; por ejemplo, antes de la adición de ácido g lutámico, o después de dicha adición , o al final del proceso. Durante la etapa de neutralización , el pH de este biomaterial se ajusta a entre 6, 5 y 7, 5 ; en forma ideal , entre 6, 8 y 7,2 , mediante la adición de una base tal como hidróxido de sodio o trietanolamina . El biomaterial resultante puede no ser afectado por el ph o la temperatura. Esta última es de particular interés, ya q ue esto significa que el producto permanece estable cuando se almacena a temperatura ambiente. El proceso de elaboración de acuerdo con la invención preferentemente comprende también una etapa de esterilización , tal como una etapa que supone ¡ a irradiación o esterilización con vapor. De acuerdo con una realización de la invención , la quitina y la quitosana utilizadas para la elaboración del biomaterial de la invención y de las partículas tienen origen en una fuente que, preferentemente, es quitosana de grado GM P. De acuerdo con otra realización , el proceso de elaboración de las partículas de quitina suspendidas en el biomaterial utiliza quitina obtenida mediante la reacetilación de una quite-sana de g rado GMP . De acuerdo con una realización de la invención , la q uiti na empleada en el proceso de elaboración de la composición y de las partículas está esencialmente libre de proteína. La invención además se relaciona con un dispositivo médico que contiene dicho biomaterial . De acuerdo con una realización específica del dispositivo médico, dicho biomaterial está listo para el uso en una jeringuilla estéril . Otro aspecto de esta invención se relaciona con un método para el tratamiento de reparación estética, en el cual dicho biomaterial se inyecta por una vía subcutánea o intradérmica con el fin de rellenar una cavidad del rostro o del cuerpo, en seres humanos o en animales. Más específicamente, una aplicación principal de la invención es la reestructuración facial para pacientes que sufren de lipoatrofia , en particular, aquellos pacientes q ue sufren del virus de HM La lipoatrofia se caracteriza por un desgaste del tejido adiposo subcutáneo. En el rostro, el desgaste de las almohadillas de grasa de las mejillas produce este cambio morfológico muy característico. Estas almohadillas de grasa están ubicadas en la región media de la mejilla , con varias extensiones en la región facial que pueden ser afectadas por el desgaste bastante marcado del tejido graso. En particular, la principal pérdida puede observarse en la extensión del seno, lo que proporciona una apariencia muy hundida al rostro, aunque muy a menudo, también se presenta el hundimiento característico de la región temporal. Esta atrofia además se acompaña con frecuencia de un desgaste del tejido adiposo íetroorbltal , lo que provoca la enoftalmla, que exacerba aun más el deterioro facial. La lipoatrofia produce una apariencia física de enfermedad o marcado malestar en pacientes que, paradójicamente, tienden a tener un estado Inmunoiog ico y vfrológico satisfactorio. Por esta razón , los pacientes que no consideran la eficacia de la triple terapia solo pueden tomar en cuenta los efectos destructivos sobre su apariencia física , y de I nmediato pueden poner en pelig ro el tratamiento, no asumiéndolo de manera apropiada, o de lo contrario, cumpliendo con el tratamiento con grandes temores y frustraciones. Otro objeto de la I nvención es el uso de dicho biomaterial como un implante inyectable en el tratamiento estético, con la finalidad de rellenar arrugas, lineas finas, depresiones de la piel , cicatrices de acné y otras cicatrices. Otro objeto de la invención es un método de tratamiento estético para rellenar una cavidad en el rostro o cuerpo humano, q ue puede involucrar varias I nyecciones sucesivas de dicho biomaterial, en particular, en el caso de lipoatrofia, donde cada inyección podría ser seguida de un masaje de la superficie de la piel sobre el área de inyección . Otro objeto de la invención es el uso de dicho biomaterial para rellenar cavidades gingivales, o como un relleno gingival .

Otro objeto de la invención es el uso de dicho biomaterial en la elaboración de u n dispositivo médico que tiene la finalidad de ser implantado en personas que sufren de incontinencia urinaria por estrés, sola o asociada con otras formas de incontinencia. Por lo tanto, dicho biomaterial se usa para rellenar un esfínter uretral deficiente, que se manifiesta en 1 0 a 1 5% de las mujeres activas q ue sufren de un síndrome de incontinencia urinaria. Con la ausencia actual de tratamiento satisfactorio, este gel de partículas cumpliría una función especial como tratamiento no invasivo, en comparación con los procedimientos q uirúrg icos con los que se cuenta en la actualidad . Este método no es agresivo, es reproducible, no tiene efectos secundarios, y solo supone un anestésico local seguido de la inyección parauretral del gel de partículas a través de la pared vaginal o sobre la uretra, entre la uretra y el hueso púbico (una inyección de alrededor de 1 a 4 ce).

La invención será mejor comprendida con una lectura del ejemplo detallado a continuación, que ilustra de manera no limitativa realizaciones particulares de la invención . EJ EMPLO 1 . Gel que contiene 4% de quitosana (p/p). Se disolvió quitosana, fuente de crustáceo GMP, grado de desacetilación de 85% , con una viscosidad intrínseca de aproximadamente 0, 1 5 N*s/m2 ( 1 50 cps) (en una solución de ácido acético al 1 %) , en agua purificada. Se agregó ácido glutámico en cantidad estequiométrica (de acuerdo con DDA) a la solución , que, luego de 1 5 a 20 minutos, produjo q uitosana glutamato. A continuación , se agregó anhídrido succínico (misma cantidad que ácido glutámico), para obtener un gel en forma de succino-quitosana glutamato. El pH del gel se ajustó a 6,8-7 ,2 con hidróxido de sodio. Luego se filtró el gel a través de un filtro de 1 60 pm con el fin de elim inar cualquier posible partícula indeseada. Se agregó entonces agua purificada de manera de log rar una concentración del 4% de quitosana pura en el gel. El gel obtenido tenía una viscosidad de aproximadamente 2, 5 N*sfm2 (2500 cps), y fue fácil de inyectar a través de una aguja de calibre 30. No fue sensible al pH o a la temperatu ra. EJEMPLO 2. Gel que contiene 2% de q uitosana, con microesferas de quitina al 1 % (p/p) en suspensión . Se preparó un gel de la misma manera que en el Ejemplo 1 , excepto que se ajustó la concentración a 2% de quitosana pura (p/p). Simultáneamente, se disolvió quitosana en una solución de ácido acético al 1 % , y se ag regó etanol en una proporción del 30% de la solución final . Entonces se usó un secador por pulverización de tipo Büchi , con el fin de obtener microesferas de q uitosana , con una granulometría de 5 a 1 3 pm . Estas microesferas se volcaron en una solución de acético (cantidad estequiométrica de ácido acético calculada sobre DDA, de manera de poder reacetilar 25 a 30% del polímero, y obtener más de 50% de acetilación final) . Las microesferas de quitina resultantes entonces se incorporaron en el gel de manera de log rar microesferas al 1 % (p/p>. La suspensión coloidal final ten ía una viscosidad de aproximadamente 3, 5 N*s/m2 (3500 cps), con lo que fue fácil inyectarla a través de una aguja calibre 27, y no fue sensible al pH o a la temperatura . EJEMPLO 3. Gel que contiene 5% de q uitosana, con partículas micronizadas de quitina al 1 % (p/p) en suspensión . Se preparó un gel de la misma manera que en el Ejemplo 1 , excepto q ue se ajustó la concentración a 5% de quitosana pura (p/p). Se obtuvo quitina genuina del proveedor de quitosana GMP. La granulometría de este polvo fue 200-300 pm . El polvo se micronizó y se tamizó de manera de log rar un polvo con una granulometría de 5 a 32 pm , Entonces se incorporaron partículas de quitina en el gel, de modo de obtener una suspensión al 1 % en el gel . La suspensión final ten ía una viscosidad de aproximadamente 4, 5 N*s/m2 (4500 cps), con lo que fue posible inyectarla a través de una aguja calibre 27. El producto final no fue sensible al pH o a la temperatura.

Claims

REIVINDICACION ES 1 . Una composición , preferentemente, en forma de un gel, que comprende un polisacárido biorresorbible inyectable, que además comprende partículas resorbibles en suspensión en dicho gel , donde dichas partículas comprenden quitina o quitosana, o ambas. 2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 , donde el polisacárido es quitosana o uno de sus derivados, que tiene un grado de desacetilacion de alrededor de 30 a alrededor de 95%; preferentemente, alrededor de 70 a alrededor de 90%; más preferentemente, alrededor de 75 a alrededor de 85% ; aun más preferentemente, alrededor de 80 a alrededor de 85%; y con mayor preferencia, alrededor de 85%. 3. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 6 2 , donde el polisacárido biorresorbible inyectable es succinoquitosana glutamato, 4. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la composición de polisacárido comprende alrededor de 0, 1 a alrededor de 20% ; preferentemente, 1 a 1 0%; más preferentemente, 1 a 5% p/p de quitosana o uno de sus derivados, como el polisacárido biorresorbible inyectable. 5. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 , donde el polisacárido es quitosana, o un derivado de quitosana , de origen vegetal . 6. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el polisacárido es quitosana , o un derivado de quitosana, de origen animal , 7. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el polisacárido es quitosana, o un derivado de quitosana, y el polisacárido biorresorbible inyectable o la quitosana o derivado de q uitosana o quitina de las partículas derivan de quitosana de g rado GM P. 8. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde la cantidad de partículas resorbibles en la composición es entre alrededor de 0, 1 y alrededor de 1 0%; preferentemente, entre alrededor de 1 y alrededor de 5%; más preferentemente, de alrededor de 1 a alrededor de 2% en peso, en peso total de la composición . 9. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde las partículas resorbibles consisten esencialmente en quitina. 1 0, La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde las partículas resorbibles son microesferas. 1 1 . La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0, donde las partículas tienen una media de diámetro de alrededor de 3 a alrededor de 1 50 pm; preferentemente, 5 a 40 pm. 1 2. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , donde dicha composición está esencialmente libre de cualq uier agente adicional modificador de la formulación , 1 3. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 2 , donde las partículas resorbibles tienen un tiempo de biorresorción de 1 a 6 meses. 14. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 3 , donde la densidad de la composición es comparable con la densidad de las partículas. 1 5. Un método para la elaboración de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde se disuelve quitosana con un grado de desacetilacion de alrededor de 70 a alrededor de 90% : a continuación , se efectúan la adición sucesiva de ácido glutámico y luego anh ídrido succínico; la neutralización ; la adición de partículas que contienen quitina o quitosana, o ambas, con ag itación , antes de la adición de ácido glutámico o después de dicha adición , o al final del método; y opcionalmente, la esterilización, 1 6. Un dispositivo médico que comprende una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14. 1 7. El dispositivo médico de acuerdo con la reivindicación 16, donde la composición está lista para el uso en una jeringuilla estéril. 1 8. Un método de tratamiento estético, donde se inyecta la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, por medio de una vía subcutánea o intradérmica con el fin de rellenar una cavidad del rostro o el cuerpo en humanos o animales, 1 9. El método de acuerdo con la reivindicación 1 8, donde la cavidad por rellenar es una cavidad en la reg ión de la dermis seleccionada de arrugas, líneas finas, depresiones de la piel , cicatrices de acné y otras cicatrices. 20. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 8 ó 1 9, donde se realizan varias inyecciones sucesivas. 21 . El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 8 a 20, donde la cavidad es el resultado de lipoatrofia . 22. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 8 a 20, donde el tratamiento es para el relleno de cavidades gingivales. 23. Uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la elaboración de un medicamento o un dispositivo médico por ser implantado en personas que sufren de incontinencia urinaria por estrés, sola o asociada con otras formas de incontinencia. 24. Una composición que comprende una composición de polisacárido biorresorbible inyectable, donde el polisacárido es succinoquitosana glutamato. 25. La composición de acuerdo con la reivindicación 24, donde el succinoquitosana glutamato tiene un grado de desacetilación de alrededor de 30 a alrededor de 95%; preferentemente, alrededor de 70 a alrededor de 90%; más preferentemente, alrededor de 75 a alrededor de 85% ; aun más preferentemente, alrededor de 80 a alrededor de 85% ; y con mayor preferencia, alrededor de 85%. 26. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 25, donde la composición comprende alrededor de 0 , 1 a alrededor de 20%; preferentemente, alrededor de 0, 1 a alrededor de 20% p/p; más preferentemente, alrededor de 1 a alrededor de 1 2% p/p; aun más preferentemente, alrededor de 1 a alrededor de 1 0%; con mayor preferencia, alrededor de 1 a alrededor de 5% p/p de succinoquitosana glutamato en peso de la composición total , 27. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, donde el succinoquitosana glutamato es de origen animal o vegetal . 28. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27 , donde el succinoq uitosana glutamato deriva de quitosana de grado GMP. 29. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 a 28 , que es inyectable.