KR20090003262A - 생체재료, 및 이를 포함하는 주입식 이식물질, 및 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 주입식 생흡수성 다당류 조성물을 포함하는 생체재료에 관한 것으로서, 상기 다당류는 석시노키토산 글루타메이트일 수 있다. 본 발명은 또한 흡수성 입자들이 현탁된 주입식 생흡수성 다당류 조성물을 포함하는 생체재료 및 이들의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 입자들은 필수적으로 키틴 및/또는 키토산을 포함하거나 이들로 구성되며, 추가의 조성 조절제들이 존재하지 않을 수 있다. 본 발명은 또한 상기 생체재료를 포함하는 의료 장비, 및 인간의 안면 또는 신체의 공동을 충전하는 것을 포함하는 치료 또는 처치 방법에 관한 것이다.
생체재료, 이식물질, 키틴, 키토산, 다당류.
Description
본 발명은 본 명세서에 참증으로서 인용된 2006년 2월 24일자 출원된 FR 06 01657에 의해 우선권이 인정된다.
본 발명은 인체 또는 동물체 내의 이식을 위한 생체재료분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 이식 가능한 생체재료에 관한 것으로서, 키틴 및/또는 키토산을 포함할 수 있다. 본 발명의 생체재료는 겔 형태일 수 있으며, 이식물질을 형성하기 위해 구체적으로는 피하 및 내피의 경로로 주입될 수 있다. 본 이식물질은 생체 흡수성의 이점을 가진다.
본 기술분야의 전문가들은 다양한 주입식 이식물질들에 대해 잘 알고 있다. 예를 들면, 실리콘 겔(또는 실리콘 오일)이 널리 공지되어 있으나, 이러한 겔은 생체 흡수성이 아니라는 불편함이 있다. 더욱이, 실리콘은 종종 만성 염증, 육아종 형성 및 지연된 알러지 반응의 요인이 된다. 콜라겐 서스펜션이 또한 지난 10년간 매우 폭넓게 사용되어왔다. 그러나, 콜라겐은 일반적으로 소로부터 유래하는 것으로, 건강에 바람직하지 못하고 일반적으로 추가의 조절 요건이 요구된다. 환자 자 신으로부터 채취된 지방세포의 재이식 시도도 보고되어있다. 그러나, 메움효과(filling effect)의 지속시간이 일반적으로 환자가 요구하는 것보다 짧다.
20 내지 40㎛의 직경을 가지는 폴리메틸 메타크릴레이트(PMMA)의 미세 구체를 서스펜션으로 포함하는 젤라틴 또는 콜라겐 용액을 포함하는 기타 이식물질들이 사용되어왔다. 그러나 PMMA는 생체분해성이 아니며 젤라틴 또는 콜라겐 용액은 일반적으로 소로부터 유래된다.
EP 0 969 883호는 카르복시 메틸셀룰로오스 겔(CMD) 내에 분산된 20 내지 40㎛의 직경을 가지는 L-PLA(폴리 락트산) 미세구체를 포함하는 이식 가능한 젤에 대해 기재하고 있다. 상기 겔은 주입식이며 무균성 주사기 내에 충전될 수 있다. 상기 제품은 수용할만한 효험을 보이나, 열악한 주사성(요구되는 소직경 바늘에서 폐색이 관찰될 수 있음) 및 관심 적용 대상의 일부에 있어서 너무 느린 생분해성을 제공할 수 있다. 입자들은 용기, 구체적으로는 주사기 내에서 응집하는 경향이 있어 주사의 곤란성 및 결과의 불연속성을 만든다. 주사 부위에서의 입자들의 비-균일성 분포는 환자들에게서 실질적으로 관찰된다. 따라서 예상되는 미적 결과가 달성되지 않고, 때때로 입자들이 분포하지 않는 영역 주위로 입자들로 과충전된 영역이 관찰된다. PLA의 매우 긴 흡수시간은 수년이 될 수 있으며, 이는 종국에는 염증반응을 일으킬 수도 있다.
따라서 공지기술의 결점들을 갖지 않는 신규한 생체재료, 구체적으로는 즉시의 충진물질로서 유용하며 섬유증을 생성할 수 있고 종국적인 만성 염증 반응 또는 거부반응을 피하기 위해 재흡수될 수 있는 생체재료에 대한 실질적인 요구가 있다.
본 발명자들은 상기한 요구치들을 만족시키는 생체재료를 발견하였는데, 이는 주입식 조성물을 바람직하게는 예를 들면, 바람직하게는 조성물 내의 서스펜션 형태의 입자들을 포함하는 석시노키토산 글루타메이트 겔(succinochitosan glutamate gel)과 같은 키틴 또는 키토산의 겔 형태로 포함하며, 상기 입자들은 키틴 및/또는 키토산을 포함한다. 본 발명의 생체재료는 생흡수성이고, 입자들이 서스펜현 형태일 때 이들 역시 생흡수성이다. 겔의 흡수 시간은 입자들의 흡수시간과 다를 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 생체재료는 조성물의 주입된 부피로부터 야기되는 메움 효과를 제공한다. 본 발명의 생체재료의 주요 목적은 섬유증 및 조직, 특히 신생조직(네오-조직; dermis)의 형성을 유도하는 것이다.
섬유증(fibrosis)은 생체재료에 의해 유도되며, 이는 본 발명의 생체재료에 존재하는 조성물 및 입자들에 의해 생긴다. 생체재료가 주입될 때, 이는 외계체로서 인식되며 몸은 이러한 공격에 대해 연속적 조직 증식으로서 대응하는데, 이는 콜라겐으로부터 발전되는 섬유모세포의 증식이다(네오-콜라게네시스: neo-collagenesis). 본 발명의 생체재료의 주입에 의해 유발되는 섬유화 반응은 주입 후 15일 내지 3주 후에 일어날 수 있다.
본 발명의 생체재료의 주입에 의한 섬유증의 유도는 생체재료의 흡수 후 이를 대체하게 될 천연의 충진 조직을 생성하기 위한 것이다. 따라서 섬유증의 유도에 주된 요인이 되는 것으로 고려되는 입자들은 이들이 섬유증 유도의 기능을 더이상 수행하지 않게 되면 흡수되는 것이 바람직하며, 이는 바람직하게는 1 내지 6개월의 기간 내이다.
따라서, 본 발명에 따른 생체재료는, 조성 특성상 및 부분적으로는 입자들의 존재로 인해 이식가능한 충진 물질을 필요로하는 환자들에 대해 기술적 해결책을 제공하며, 생성물의 생분해 및 생체재료의 흡수시간은 환자들의 특정 요구에 따라 예를 들면 조성물 내의 입자들의 양 조절에 의해 조절될 수 있으며, 따라서 공지기술의 제품의 결점을 피하게 된다.
한번의 주사로 본 발명에 따른 생체재료를 다량 주입하는 것은 상기 생체재료를 필요로 하는 환자에 대한 최적의 치료 방법이 아닐 수 있는데, 조직(즉, 피부)의 향상이 단일 주사에서 주입되는 생체재료의 양에 의존하지 않기 때문이다: 수차례의 주입에 걸쳐 수행하는 것이 바람직할 수 있는데, 이는 수 주의 사이를 둘 수 있으며, 예를 들면 2 개월이다. 본 실시는 새로 생체재료를 주입하기 전에 생체재료가 거의 전부 흡수되도록 하기 위한 목적이다.
본 발명에 있어서, 주사성은 생체재료의 주입의 용이함을 의미한다; 주사성(syringability)은 일반적으로 생체재료의 점도 및 기타 유동성, 및 생체재료 내에 포함되는 입자의 크기, 및 주사기 바늘의 직경의 함수가 될 수 있다. 키틴은 베타-1.4-N-아세틸-D-글루코사민의 선형 다당류를 의미한다. 키토산은 불규칙적으로 분포되고 결합된, 베타-1.4-결합 N-아세틸-D-글루코사민(아세틸화된 단위체) 및 D-글루코사민(탈아세틸화된 단위체)을 의미한다. 키토산의 탈아셀틸화도는 NMR 분광법에 의해 결정될 수 있다.
키토산 유도체는 어떠한 키토산염 또는 산-유도 키토산, 키토산 글리콜레이트, 키토산 락테이트, 키토산 석시네이트, 수산화알킬 키토산, 키토산 아세테이트, 키토산 글루타메이트를 의미하며, 더욱 바람직하게는 석시노키토산 글루타메이트를 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 생체재료는 주입식 생흡수성 다당류 조성물을 포함하거나 이로써 구성되고, 바람직하게는 조성물 내의 서스펜션 내에 흡수성 입자들을 포함하는 겔 형태이며, 상기 입자는 키틴 및/또는 키토산을 포함한다.
일 실시예에서, 다당류는 키토산 또는 이의 유도체이며, 바람직하게는, 약 30 내지 약 95%, 바람직하게는 약 70 내지 약 90%, 더욱 바람직하게는 약 75 내지 약 85%, 더더욱 바람직하게는 약 80 내지 약 85%, 가장 바람직하게는 약 85%의 탈아세틸화도를 가진다.
바람직하게는, 겔 조성물의 키토산 또는 키토산 유도체, 또는 키틴 또는 키토산 입자를 만드는데 사용되는 키토산 또는 키토산 유도체의 분자량은 약 10,000 내지 약 500,000D, 바람직하게는 약 30,000 내지 약 100,000D, 더욱 바람직하게는 약 50,000 내지 약 80,000D이다.
일 실시예에 따르면, 생체재료는 조성물 내에 약 0.1 내지 약 20%, 바람직하게는 약 1 내지 약 20% w/w, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 12% w/w, 더더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 10%, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 5% w/w로 키토산 또는 키토산 유도체인 다당류를 포함한다. 구체적인 실시예에서, 다당류가 키토산 유도체인 경우 생체재료의 조성물은 약 0.1 내지 약 20%의 다당류를 포함할 수 있다. 구체적인 바람직한 실시에에 따르면 키토산 유도체는 석시노키토산 글루타메이트이다.
일 실시예에 따르면, 본 발명의 생체재료는 주입식 생흡수성 다당류 조성물을 포함하며, 상기 다당류는 석시노키토산 글루타메이트이다. 바람직하게는, 석시노키토산 글루타메이트는 약 30 내지 약 95%, 바람직하게는 약 70 내지 약 90%, 더욱 바람직하게는 약 75 내지 약 85%, 더더욱 바람직하게는 약 80 내지 약 85%, 가장 바람직하게는 약 85%의 탈아세틸화도를 가진다. 일 실시예에 따르면, 석시노키토산 글루타메이트는 약 10,000 내지 약 500,000D, 바람직하게는 약 30,000 내지 약 100,000D, 더욱 바람직하게는 약 50,000 내지 약 80,000D의 분자량을 가진다. 일 실시예에 따르면, 본 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 약 0.1 내지 20%, 바람직하게는 1 내지 10%, 더욱 바람직하게는 1 내지 5% w/w의 석시노키토산 글루타메이트를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 생체재료는 겔이다. 석시노키토산 글루타메이트는 동물 또는 식물 기원의 키토산으로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 생체재료의 제조에 사용되는 석시노키토산 글루타메이트는 GMP-등급의 키토산으로부터 유도된다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서는, 생체재료는 키틴 입자들을 포함하는 키토산 또는 키토산 유도체이다.
본 발명의 가장 바람직한 실시예에 따르면, 생체재료는 겔 내에 현탁된 키틴 입자들을 포함하는 석시노키토산 글루타메이트의 겔이다.
일 실시예에 따르면, 본 발명의 생체재료를 제조하는데 사용되는 키토산은 동물 또는 식물 기원 중 하나일 수 있다. 동물 및 더욱 바람직하게는 갑각류(새우 껍질) 또는 오징어 기원의 키토산의 사용은 경제적으로 이롭다. 식물, 더욱 바람직하게는 곰팡이 기원의 제품을 사용하는 것은 소비자들에 일반적으로 더 환영받는다. 따라서, 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 생체재료에 사용되는 키토산은 예를 들면 뮤코랄리언 균주(Mucoralean strains), 뮤코 라세모서스(Mucor racemosus) 및 커닝하멜라 엘레간스(Cunninghamella elegans), 곤그로넬라 부틀레리(Gongronella butleri), 아스퍼길러스 나이거(Aspergillus niger), 리조푸스 오리자에(Rhizopus oryzae), 렌티누스 에도데스(Lentinus edodes), 플레우로터스 사조-카주(Pleurotus sajo-caju), 더욱 바람직하게는 아가리쿠스 비스포러스(Agricus bisporus)와 같은 곰팡이로부터 추출된다. 다른 실시예에 따르면, 키토산은 예를 들면 지고사카로마이세스 로욱시(Zygosaccharomyces rouxii) 및 캔디다 알비칸스(Candida albicans)와 같은 두가지의 이스트로부터 제조된다.
본 발명의 구체적인 실시예에 따르면, 본 발명의 생체재료에 포함되는 입자들은 동물 또는 식물 기원 중 하나인 키틴 및/또는 키토산을 필수적으로 포함하거나 이들로 구성된다. 입자들은 키틴 및 키토산의 혼합물로부터 만들어지거나 포함할 수도 있다. 일 실시예에 따르면, 이러한 입자들은 키틴만으로, 또는 키토산만으로 이루어질 수 있다. 일 실시예에 따르면, 입자들을 만드는데 사용되는 키토산은 약 30 내지 약 95%, 바람직하게는 약 70 내지 약 90%, 더욱 바람직하게는 약 75 내지 약 85%, 더더욱 바람직하게는 약 80 내지 약 85%, 가장 바람직하게는 약 85%의 탈아세틸화도를 가질 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 입자들을 만드는데 사용되는 키토산은 GMP 등급일 수 있다. 바람직한 실시예에 따르면, 입자들은 GMP 등급 키토산의 재아세틸화에 의해 얻어지는 키틴으로 된다. 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 생체재료는 필수적으로 내독소(endotoxin)가 없다. 다른 실시예에 따르면, 생체재료는 내독소가 필수적으로 존재하지 않는 탈단백질화된 키틴 입자를 포함한다.
일 실시예에 따르면, 본 발명의 생체재료에 포함되는 입자들은 1 내지 6개월의 생흡수 시간을 가진다. 일 실시예에 따르면, 키틴만으로 된 입자는 1 내지 3개월의 생흡수 시간, 키토산만으로 된 입자는 1 내지 4개월의 생흡수 시간을 가진다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 본 발명의 생체재료 내의 입자의 양은 약 0.1 내지 약 10% w/w, 바람직하게는 1 내지 5% w/w, 더욱 바람직하게는 1 내지 2% w/w이다.
본 발명의 생체재료 내에 포함되는 입자들의 양은 생체재료의 최종 적용 및 바라는 효과에 의존할 수 있다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 생체재료는 키토산 또는 키토산 유도체 겔이며, 1 내지 5%의 키토산 입자 또는 1 내지 5%의 키틴 입자를 포함한다. 다른 실시예에 따르면, 본 발명의 생체재료는 키토산 유도체 겔이며, 1 내지 2%의 키틴 입자를 포함한다. 특히 바람직한 실시예에 있어서, 본 발명의 생체재료는 겔 내에 분산된 키틴 및/또는 키토산 입자들과 함께 필수적으로 키토산 우도체 및 물로 이루어지는 겔이며, 상기 겔은 가소제, 계면활성제, 점도조절제 및 이와 유사한 것과 같은 강화제가 필수적으로 존재하지 않는다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 본 발명의 생체재료 내에 포함되는 입자들은 약 3 내지 150㎛, 바람직하게는 4 내지 40㎛의 평균 직경을 가진다. 일 실시예에 따르면, 입자들의 평균 직경은 3 내지 12㎛, 바람직하게는 5 내지 10㎛이다. 다른 실시예에 따르면, 입자들의 평균 직경은 10 내지 32㎛이다. 바람직하게는, 입자들은 미세구체이다.
나아가, 본 발명의 이러한 생체재료 내의 서스펜션 내 생흡수성 입자들은 27G(또는 혹시는 30G)의 주사를 사용하는 제품 주사성이 만족되도록 하는 직경을 가져야 한다.
일 실시예에 따르면, 키틴 및/또는 키토산 입자들은 키틴 또는 키토산 결정으로부터 얻어지며, 200대 초반 내지 300㎛의 평균 입도성(granulometry)을 가진다. 입도성은 입자들의 입자 크기를 낮추기 위해 비 제한적인 예를 들면, 분사 건조 또는 미세화(micronization)와 같은 해당 분야의 기술자에게 공지된 어떠한 적절한 기술에 의해 감소될 수 있으며, 선택적으로는 한번 이상 반복된다. 상기 입자들은 이후 미세화된 분자들의 무결성에 때때로 흠을 내는 저온미세화를 피하며 연속된 일련의 미세화들이 수행될 수 있다. 이어지는 거름 단계는 너무 크거나 너무 작은 입도성을 가지는 분자들을 제거한다.
일 실시예에 따르면, 본 발명의 입자들은 폴리메타크릴산 및/또는 하이드록실 그룹을 가지는 이들의 에스테르 유도체, 폴리아크릴아마이드, 폴리메타크릴아마이드, 폴리-N-비닐-2-피롤리돈, 폴리비닐 알코올을 포함하지 않는다.
다른 실시예에 따르면, 입자들은 합성되지 않고 단일 성분, 바람직하게는 키틴으로 만들어진다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 생체재료는 피부학적 용도에 적합한 pH, 바람직하게는 6.5 내지 7.5 사이, 이상적으로는 6.8 내지 7.2 사이의 pH를 가진다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 본 발명의 생체재료의 밀도는 입자들의 밀도에 필적하며, 바람직하게는 0.95 내지 1.20 사이, 및 이상적으로는 1.00 내지 1.10 사이이다.
입자들은 입자를 포함하고 있는 겔의 점성, 키틴 및 키토산의 천연의 계면활성 효과, 및 입자들의 작은 크기 및 이들의 밀도가 겔과 대략 동일하다는 사실에 의해 서스펜션으로 유지된다. 이러한 밀도의 균일성, 키틴 및 키토산의 계면활성 및 작은 입자 크기는 미세 주사바늘을 막히게 할 수 있는 엉김 형성 및 가소제, 계면활성제 및 점도 조절제와 같은 추가의 조성-조절제의 필요성을 피하면서 겔의 만족스런 균일성을 보장해준다.
본 발명은 또한 흡수성 키틴 및/또는 키토산 입자 서스펜션을 포함하는 주입식 생분해성 다당류 조성물을 포함하는 생체재료를 제조하는 방법에 대한 것인데, 상기 방법은 약 30 내지 약 95%, 바람직하게는 약 70 내지 약 90%, 더욱 바람직하게는 약 75 내지 약 85%, 더더욱 바람직하게는 약 80 내지 약 85%, 가장 바람직하게는 약 85%의 탈아세틸화도를 가지는 키토산 또는 키토산 유도체가 용해되는 단계, 이후 글루탐산 및 석신산 무수물(succinic anhydride)의 연속된 첨가, 및 중화(neutralization) 단계를 포함한다. 교반 하 키틴 및/또는 키토산을 함유하는 입자들의 첨가는, 본 방법 내의 다양한 단계들에서 수행될 수 있으며, 예를 들면 글루탐산 첨가 전 또는 후, 또는 공정 말단에서이다.
중화 단계 도중에, 본 생체재료의 pH는 수산화 나트륨 또는 트리에탄올아민과 같은 염기의 첨가에 의해 6.5 내지 7.5 사이, 이상적으로는 6.8 내지 7.2 사이의 어느 값으로 조절된다.
결과물 생체재료는 pH 또는 온도에 의해 영향을 받지 않을 것이다. 후자는 제품이 실온에서 저장될 때 안정한 상태로 존재하는 것을 의미하므로 특정의 관심사이다.
본 발명에 따른 제조 방법은 또한 바람직하게는 예를 들면 방사선 조사(irradiation) 또는 증기 살균과 같은 살균단계도 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 생체재료 및/또는 입자들을 제조하는 데 사용되는 키틴 및 키토산은 하나의 근원으로부터 유래되는데, 이는 바람직하게는 GMP-등급의 키토산이다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 조성물 및/또는 입자들의 제조 방법에 사용되는 키틴은 필수적으로는 단백질이 없는 것이다.
본 발명은 또한 상기 생체재료를 포함하는 의료장비에도 관련이 있다. 상기 의료장비의 구체적인 실시예에 따르면, 상기 생체재료는 무균 주사기 내에서 즉시사용가능한 상태(ready-to-use)이다.
본 발명의 또 다른 양태는 심미감 보정 치료 방법에 관한 것인데, 여기서 상기 생체재료는 인간 또는 동물의 몸체 또는 얼굴의 공동을 충전하기 위해 내피 또는 피하 경로로 주입된다. 더욱 구체적으로는, 본 발명의 주요 용처는 지방위축증(lipoatrophy)을 겪는 환자들, 구체적으로는 HIV 바이러스에 의한 환자들의 안면 구조개선이다.
지방위축증은 피하지방조직의 파괴가 특징이다. 안면에 있어서 턱 지방 부위(cheek fat pad)의 손실은 큰 개인 형상 변화를 야기시킨다. 상기 지방 부위는 지방조직의 상당한 손실에 의해 영향받을 수 있는 안면 부위 내에 다양한 범위로 볼의 중앙 부위에 위치하고 있다. 구체적으로는 측두부의 특징적 함몰이 매우 빈번함에도 불구하고 주된 손실은 안면에 매우 움푹 들어간 외형을 나타나게 하는 오목부를 보일 수 있다. 이러한 위축은 또한 후안와(retro-orbial) 지방조직의 손실을 매우 빈번히 동반하여 안면 왜곡을 더욱 악화시키는 안구함몰을 일으킨다. 지방위축증은 역설적으로 만족스러운 면역체계 및 바이러스 상태를 지닌 환자들에게 심한 기분 저하 또는 병적인 외형을 일으킨다.
이러한 이유로, 3중치료(triple therapy)의 효험을 망각한 환자는 신체적 외형의 손상효과만을 고려하게 되고 그들의 치료를 위태롭게 하는 것에 대해 재차 고려하지 않아 불안과 좌절의 댓가로 적시 치료 및 최소한의 조치를 받지 못하게 된다.
본 발명의 다른 목적은 상기 생체재료를 주름살, 미세 주름, 피부 함몰, 여드름 흉터 및 기타 흉터를 치료하는 심미적 치료에 있어 주입식 이식물로서 이용하는 용도이다.
본 발명의 다른 과제는 인간 안면 또는 신체의 공동을 충진하는 심미적 치료방법인데, 구체적으로는 지방위축증의 경우, 상기 생체재료의 수차례의 연속된 주입을 포함할 수 있으며, 각각의 주입 후에는 주입 영역 상의 피부 표면의 마사지가 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 과제는 상기 생체재료의 잇몸 공동의 충진 및 잇몸 충진재로서의 용도이다.
본 발명의 다른 과제는 단독으로 또는 다른 형태의 요실금과 동반된 스트레스성 요실금을 겪고 있는 환자들에게 이식되기 위한 의료장비를 제조하는 데 있어 상기 생체재료의 용도이다. 따라서 상기 생체재료는 요실금 증세를 겪는 활동적 여성의 10 내지 15%에서 발생하는 결함있는 요도 괄약근을 보충하기 위해 사용된다. 현재 어떠한 만족스런 치료법이 존재하지 않기 때문에 본 입자겔은 최근 행해지는 외과 시술에 대해 매우 비침해적인 특수한 역할을 수행하게 된다. 본 방법은 공격적이지 않고 재현성이 있으며 부작용이 없고, 국소마취 및 이어서 질벽을 통해 또는 요도와 치골 사이의 요도 상으로의 요도곁관주입(para-urethral injection)만을 포함한다(약 1 내지 4cc의 주입).
도 1은 1%의 키틴 입자들을 포함하는 석시노키토산 글루타메이트 겔의 키틴 입자들의 분포를 보여주는 사진이다. 본 발명에 따른 생체재료의 사진은 OLYMPUS® 광학 현미경을 이용하여 찍은 것이며 입자들이 겔 전반에 걸쳐 균일하게 분포되고 키토산의 계면활성에 의해, 추가의 계면활성제에 대한 요구 없이 서스펜션으로 자 연스럽게 존재하는 것을 입증한다.
본 발명은 본 발명의 구체적인 실시를 비제한적인 방법으로 설명하는 다음의 자세한 사례를 통해 더욱 잘 이해될 것이다.
실시예 1
4%(w/w)의 키토산을 포함하는 겔
탈아세틸화도 85%, 고유 점도 대략 150cps(1% 아세트산 용액 내)인 갑각류 근원의 GMP 키토산이 증류수에 용해되었다. 이 용액에 글루탐산이 화학양론적인 양(DDA에 따른) 만큼 첨가되었고, 15 내지 20분 후 키토산 글루타메이트가 제조되었다. 이후 선신산 무수물이 첨가(글루탐산과 동량)되어 겔 형태의 석시노키토산 글루타메이트가 얻어졌다. 겔의 pH는 수산화 나트륨으로 6.8 - 7.2로 조절되었다. 이후 겔은 불필요한 가능한 입자들을 제거하기 위해 160㎛ 필터를 통해 여과되었다. 이후 겔 내의 순수 키토산의 농도 4%를 얻기 위해 증류수가 첨가되었다. 얻어진 겔은 대략 2500cps의 점도를 가졌으며, 30 게이지 바늘을 통해 주입하기 용이하였다. pH 또는 온도에 민감하지 않았다.
실시예 2
1%(w/w)의 키틴 미세구체가 현탁되고, 2%의 키토산을 포함하는 겔
순수 키토산의 농도가 2%(w/w)로 조절된 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 겔이 제조되었다. 동시에, 키토산을 1% 아세트산 용액에 용해시키고 최종 용액에 30%의 에탄올을 첨가하였다. 이후 5 내지 13㎛의 입도성을 가지는 키토산 미세구체를 얻기 위해 뷔치(Buchi)타입의 스프레이 건조기를 사용하였다. 상기 미세구체는 아세틱 용액(acetic solution)에 첨가되었다(DDA로 계산된 아세트산의 화학양론적 양, 폴리머의 25 내지 30%를 재아세틸화할 수 있도록, 최종 50% 이상의 아세틸화를 얻도록). 얻어진 키틴 미세구체들은 이후 1%(w/w)의 미세구체를 가지도록 겔 내로 통합되었다. 최종 콜로이드성 서스펜션은 대략 3500cps의 점도를 가졌으며, 27 게이지 바늘을 통해 주입하기 용이하였고 pH 또는 온도에 민감하지 않았다.
실시예 3
1%(w/w)의 키틴 미세화 입자들이 현탁되고, 5%의 키토산을 포함하는 겔
순수 키토산의 농도가 5%(w/w)로 조절된 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 겔이 제조되었다. 순수한 키틴은 GMP 키토산 공급체로부터 얻어졌다. 이 분말의 입도성은 200 - 300㎛ 였다. 본 분말은 미세화되고 체로 걸러져 5 내지 32㎛의 입도성을 가지는 분말이 얻어졌다. 키틴 입자들은 이후 겔 내에 1%의 서스펜션을 가지도록 겔 내에 통합되었다. 최종 서스펜션은 대략 3500cps의 점도를 가졌으며, 역시 27 게이지 바늘을 통해 주입하는 것이 가능하였다. 최종 결과물은 pH 또는 온도에 민감하지 않았다.
본 명세서 내에 포함되어 있음.
Claims (29)
- 주입식 생흡수성 다당류를 포함하고, 겔 내에 현탁된 흡수가능한 입자들을 더욱 포함하며, 상기 입자들은 키틴 및/또는 키토산을 포함하는, 바람직하게는 겔 형태인 조성물.
- 제 1 항에 있어서,다당류가 약 30 내지 약 95%, 바람직하게는 약 70 내지 약 90%, 더욱 바람직하게는 약 75 내지 약 85%, 더더욱 바람직하게는 약 80 내지 약 85%, 가장 바람직하게는 약 85%의 탈아세틸화도를 가지는 키토산 또는 이의 유도체인 조성물.
- 제 1항 또는 제 2 항에 있어서,주입식 생흡수성 다당류는 석시노키토산 글루타메이트인 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,주입식 생흡수성 다당류에 있어서, 다당류가 약 0.1 내지 약 20%, 바람직하게는 1 내지 10%, 더욱 바람직하게는 1 내지 5% w/w의 키토산 또는 이의 유도체를 포함하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,다당류가 식물 기원의 키토산 또는 키토산 유도체인 조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,다당류가 동물 기원의 키토산 또는 키토산 유도체인 조성물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,다당류가 키토산 또는 키토산 유도체이고, 주입식 생흡수성 다당류, 및/또는 입자들의 키토산 또는 키토산 유도체 또는 키틴은 GMP-등급의 키토산으로부터 유도되는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,조성물 내의 흡수성 입자들의 양이 조성물의 총 중량에 대해 약 0.1 내지 약 10% 사이, 바람직하게는 약 1 내지 약 5% 사이, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 2%인 조성물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,흡수성 입자들은 필수적으로 키틴으로 이루어진 조성물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,흡수성 입자들이 미세구체인 조성물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,입자들이 약 3 내지 약 150㎛, 바람직하게는 5 내지 40㎛의 평균직경을 가지는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 조성물에 어떠한 추가의 조성-조절제(formulation-modifying agent)가 필수적으로 존재하지 않는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,흡수성 입자들이 1 내지 6개월의 생흡수시간(bioresorption time)을 가지는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,조성물의 밀도가 입자들의 밀도에 필적하는 조성물.
- 약 70 내지 약 90%의 아세틸화도를 가지는 키토산이 용해되는 단계;이후 글루탐산 및 석신산 무수물이 연이어 첨가되는 단계; 및중화단계를 포함하고,글루탐산의 첨가 전 또는 후, 또는 제조방법의 말단에 키틴 및/또는 키토산 을 포함하는 입자들을 교반하에 첨가하는 단계 및 선택적으로 살균단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 의료 장비.
- 제 16 항에 있어서,조성물이 무균 주사기 내에서 즉시 사용 가능 상태(ready to use)인 의료 장비.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 조성물이 인간 또는 동물의 안면 또는 몸체의 공동을 충진하기 위해 피하 또는 내피의 경로로 주사되는 심미적 치료방법.
- 제 18 항에 있어서,충전되는 공동은 주름살, 미세 주름, 피부 함몰, 여드름 흉터 또는 기타의 흉터의 진피(dermis) 영역 내에 있는 공동인 방법.
- 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,주입이 연속적으로 수차례 행해지는 방법.
- 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,공동이 근위축증(lipoatrophy)으로 인한 것인 방법.
- 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,치료가 잇몸의 공동을 충전하는 것인 방법.
- 단독으로 또는 다른 형태의 요실금과 동반하여 스트레스성 요실금을 겪는 환자들에게 이식되기 위한 약제 또는 의료 장비를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
- 주입식 생흡수성 다당류 조성물을 포함하며, 상기 다당류는 석시노키토산 글루타메이트인 조성물.
- 제 24 항에 있어서,석시노키토산 글루타메이트가 약 30 내지 약 95%, 바람직하게는 약 70 내지 약 90%, 더욱 바람직하게는 약 75 내지 약 85%, 더더욱 바람직하게는 약 80 내지 약 85%, 가장 바람직하게는 약 85%의 탈아세틸화도를 가지는 조성물.
- 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,조성물의 총 중량에 대해 약 0.1 내지 약 20%, 바람직하게는 약 1 내지 약 20% w/w, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 12% w/w, 더더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 10%, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 5% w/w의 석시노키토산 글루타메이트를 포함하는 조성물.
- 제 24 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,석시노키토산 글루타메이트가 동물 또는 식물 기원인 조성물.
- 제 24 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,석시노키토산 글루타메이트가 GMP-등급의 키토산으로부터 유도되는 조성물.
- 제 24 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,주입식인 조성물.
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