BRPI0708157A2 - biomaterial e implante injetável do mesmo, método de preparação e uso - Google Patents

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Abstract

BIOMATERIAL E IMPLANTE INJETáVEL DO MESMO, METODO DE PREPARAçãO E USO A presente invenção refere-se a um biomaterial compreendendo uma composição de polissacarídeo bioreabsorvível injetável em que o polissacarídeo pode ser glutamato de succinoquitosana. A presente invenção também se refere a um biomaterial compreendendo uma composição de polissacarideo bioreabsorvível injetável na qual partículas reabsorvíveis podem estar em suspensão, as partículas compreendendo ou consistindo essencialmente de quitina e/ou quitosana, que podem ser isentas de quaisquer agentes modificadores de formulação adicional, e um processo para fabricar a mesma. A presente invenção também se refere a um dispositivo médico incluindo o biomaterial e a um método de reparo ou tratamento que inclui o preenchimento de cavidades no corpo ou rosto humano.

Description

BIOMATERIAL E IMPLANTE INJETÁVEL DO MESMO, MÉTODO DEPREPARAÇÃO E USO
A presente invenção reivindica prioridade para FR06 01657, depositada em 24 de fevereiro de 2006, cujo teoré pela presente incorporada a titulo de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao campo debiomateriais para implantação no corpo humano ou animal.Mais particularmente, a presente invenção refere-se a umbiomaterial implantável, que pode compreender quitina e/ouquitosana. 0 biomaterial da presente invenção pode estar naforma de um gel, e pode ser injetado, em particular pelavia subcutânea ou intradérmica, para formar um implante.Esse implante tem o beneficio de ser bioreabsorvivel.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os especialistas no campo estão familiarizadoscom vários implantes injetáveis. Por exemplo, géis desilicone (ou óleos de silicone) são bem conhecidos, porémesses géis têm a inconveniência de não serembiodegradáveis. Além disso, silicone é freqüentemente acausa de inflamação crônica, formação de granuloma e mesmoreações alérgicas retardadas. Suspensões de colágeno têmsido também amplamente usadas durante os últimos dez anos.Entretanto, colágeno é geralmente de origem bovina, o que éindesejável para a saúde e geralmente sujeito a exigênciasreguladoras adicionais. As tentativas para reimplantarcélulas adiposas retiradas dos próprios pacientes sãotambém relatadas. Entretanto, a duração do efeito depreenchimento é geralmente menor do que o pacientegostaria.
Outros implantes foram usados, compreendendo umasolução de colágeno ou gelatina incluindo, em suspensão,microesferas de metacrilato de polimetila (PMMA) tendo umdiâmetro de 20 a 40 μm. PMMA, entretanto, não ébiodegradável e a solução de colágeno ou gelatina égeralmente derivada de fontes bovinas.
O EP 0 969 883 descreve um gel implantávelincluindo microesferas de L-PLA (ácido poliláctico) com umdiâmetro de 20 a 40 μm suspensas em um gel de carbóxi metilcelulose (CMC). Esse gel é injetável e pode ser fornecidoem uma seringa estéril. Esse produto mostra uma eficáciaaceitável porém pode apresentar seringabilidade deficiente(obstrução das agulhas de diâmetro pequeno exigidas podeser observada) e uma biodegradabilidade que édemasiadamente lenta para algumas das aplicaçõesdesejáveis. As partículas têm a tendência de se agregar naembalagem, em. particular em uma seringa, tornando asinjeções difíceis e levando a resultados inconsistentes. Adistribuição não homogênea das partículas na área deinjeção pode realmente ser observada em pacientes. Oresultado estético esperado, portanto, não é obtido e áreassobrecarregadas com partículas são observadas, às vezesadjacentes a áreas livres de partículas. O tempo dereabsorção muito longo do PLA (tendo um peso molecularelevado) pode ser de vários anos, o que pode também levar areações inflamatórias em longo prazo.
Há, portanto, uma necessidade real de novosbiomateriais que não tenham as desvantagens da técnicaanterior e, particularmente, biomateriais que sejam úteiscomo materiais de preenchimento imediatos, capazes de gerarfibrose e também capazes de serem reabsorvidos para evitarreações inflamatórias crônicas ou rejeição em longo prazo.
Sumário da invenção
Os inventores verificaram um biomaterial quesatisfaz essa necessidade, o qual compreende uma composiçãoinjetável, preferivelmente na forma de um gel de quitina ouquitosana, como por exemplo um gel de glutamato desuccinoquitosana, preferivelmente incluindo partículas emsuspensão na composição, as partículas compreendendoquitina e/ou quitosana. 0 biomaterial da invenção ébioreabsorvivei, e quando partículas estão em suspensão osmesmos são biòreabsorvíveis também. 0 tempo de reabsorçãodo gel pode ser diferente do tempo de reabsorção daspartículas.
De acordo com a invenção, o biomaterial dainvenção produ? um efeito de preenchimento, resultando apartir do volume injetado de composição. Um objetivoimportante do biomaterial da invenção é induzir formação defibrose e tecido, especialmente neotecido (derme).
Descrição das Figuras
A figura 1 é uma foto mostrando a distribuição departículas de quitina para um gel de glutamato desuccinoquitosana contendo 1% de partículas de quitina. Afoto do biomaterial de acordo com a invenção, tirada usandoum microscópio óptico OLYMPUS®, confirma que as partículassão distribuídas de forma homogênea por todo o gel,naturalmente permanecendo em suspensão devido àspropriedades surfactantes de quitosana, sem a necessidadede surfactantes adicionais.
Descrição Detalhada da Invenção
A fibrose é induzida por biomaterial, por meio dacomposição e das partículas presentes no biomaterial dainvenção. Quando o biomaterial é injetado, é percebido comocorpos estranhos e o copo responde a esse ataque porhiperplasia de tecido conectivo, com proliferação defibroblastos se desenvolvendo' a partir de colágeno (neo-colagenese). A reação de fibrose induzida pela injeção dobiomaterial da invenção pode ocorrer entre 15 dias e 3semanas após injeção.
A indução de fibrose pela injeção do biomaterialda invenção é direcionada a criar tecido de preenchimentonatural que substituirá o ,biomaterial quando este éreabsorvido. É, portanto, desejável que as partículas, quepodem ser consideradas como sendo principalmenteresponsáveis por induzir a fibrose, sejam reabsorvidas umavez que não mais atendam sua função de induzir fibrose,preferivelmente em um período de 1 a 6 meses.
Desse modo, o biomaterial de acordo com ainvenção, parcialmente devido à natureza de sua composiçãoe parcialmente devido à presença de partículas, propõe umasolução técnica para pacientes que necessitam de materialde preenchimento implantável, e o tempo de reabsorção ebiodegradação de produto do biomaterial pode ser adaptadoàs necessidades específicas dos pacientes, por exemplo,pelo ajuste da quantidade de partículas na composição,desse modo, evitando as desvantagens dos produtos datécnica anterior.
A injeção de uma quantidade elevada dobiomaterial da invenção em uma única injeção pode não ser ométodo ótimo de tratar pacientes que necessitam dobiomaterial, uma vez que o aumento do tecido (por exemplo,derme) pode não depender da quantidade de biomaterialinjetado em uma única injeção; pode ser preferido realizarvárias injeções, que podem ter intervalos de algumassemanas, por exemplo, dois meses. Essa modalidade tem comoobjetivo deixar o biomaterial^ reabsorver quase totalmenteantes de injetar novo biomaterial.
Na presente invenção, por seringabilidade quer sedizer a facilidade de injeção do biomaterial,seringabilidade geralmente pode ser uma função deviscosidade e outras propriedades reológicas do biomateriale do tamanho das partículas incluídas no biomaterial e dediâmetro da agulha da seringa. Por quitina, quer se dizerum polissacarídeo linear de beta-1,4-N-acetil-D-glicosamina. Por quitosana quer se dizer um polissacarídeolinear composto de ligações distribuídas randomicamente deN-acetil-D-glicosamina ligado a beta-1,4 (unidadeacetilada) e D-glicosamina (unidade desacetilada). O graude desacetilação de quitosana pode ser determinado porespectroscopia NMR.
Por derivado de quitosana, quer se dizer qualquersal de quitosana ou quitosana derivada de ácido, glicolatode quitosana, lactato de quitosana, succinato de quitosana,hidroxialquil quitosana, acetato de quitosana, glutamato dequitosana e mais preferivelmente glutamato de succinoquitosana.
De acordo com uma modalidade preferida dainvenção, o biomaterial da invenção compreende ou consisteem uma composição de biossacarídeo bioreabsorvívelinjetável, preferivelmente na forma de um gel, incluindopartículas reabsorvíveis em suspensão na composição, aspartículas compreendendo quitina e/ou quitosana.
Em uma modalidade, o polissacarídeo é quitosanaou um derivado da mesma, preferivelmente tendo um grau dedesacetilação de aproximadamente 30 a aproximadamente 95%,preferivelmente aproximadamente 70 a aproximadamente 90%,mais preferivelmente aproximadamente 7 5 a aproximadamente85%, ainda mais preferivelmente aproximadamente 80 aaproximadamente 85%, e mais preferivelmente aproximadamente 85%.Vantajosamente, ο peso molecular da quitosana ouderivado de quitosana da composição de gel ou usado parafazer as partículas de . quitina ou quitosana é deaproximadamente 10 000 a aproximadamente 500 000 D,preferivelmente aproximadamente 30 000 a aproximadamente100 000 D, mais pref erivelmente aproximadamente 50 000 aaproximadamente 80 000 D.
De acordo com uma modalidade, o biomaterialinclui em sua composição aproximadamente 0,1 aaproximadamente 20%, preferivelmente aproximadamente 1 aaproximadamente 20% p/p, mais preferivelmenteaproximadamente 1 a aproximadamente 12% p/p, ainda maispreferivelmente aproximadamente 1 a aproximadamente 10%,mais preferivelmente aproximadamente 1 a aproximadamentep/p de polissacarideo que é uma quitosana ou derivadoquitosana. Em uma modalidade específica, quandopolissacarideo é um derivado de quitosana, a composição dobiomaterial pode incluir aproximadamente 0,1 aaproximadamente 20% de polissacarideo. De acordo com umamodalidade particularmente preferida o derivado dequitosana é glutamato de succinoquitosana.
De acordo com uma modalidade, o biomaterial dainvenção compreende uma composição de polissacarideobioreabsorvívei injetável em que o polissacarideo églutamato de succinoquitosana., Vantajosamente, o glutamatode succinoquitosana tem um grau de desacetilação deaproximadamente 30 a aproximadamente 95%, preferivelmenteaproximadamente 70 a aproximadamente 90%, maispreferivelmente aproximadamente 7 5 a aproximadamente 85%,ainda mais preferivelmente aproximadamente 80 aaproximadamente 85%, e mais preferivelmente aproximadamente85%. De acordo com uma modalidade, o glutamato desuccinoquitosana tem um peso molecular de aproximadamente10 000 a aproximadamente 500 000 D, preferivelmenteaproximadamente 30 000 a aproximadamente 100 000 D, maispreferivelmente aproximadamente 50 000 a aproximadamente 80000 D. De acordo com uma modalidade, a composiçãocompreende aproximadamente 0,1 a 20%, preferivelmente 1 a10%, mais preferivelmente 1 a 5% p/p de glutamato desuccinoquitosana em peso da composição total.Vantajosamente, o biomaterial da invenção é um gel. Oglutamato de succinoquitosana pode ser derivado fiequitosana de origem animal ou vegetal. Vantajosamente, oglutamato de succinoquitosana usado para fabricar obiomaterial da invenção é derivado de quitosana de grau dequalidade GMP.
Em outro aspecto preferido da invenção, obiomaterial é um gel de quitosana ou derivado de quitosanaincluindo particulas de quitina.
De acordo com uma modalidade mais preferida dainvenção, o biomaterial é um gel de glutamato desuccinoquitosana, incluindo particulas de quitina emsuspensão no gel.
De acordo com uma modalidade, a quitosana usadapara fabricar o biomaterial da invenção pode ser de origemanimal ou vegetal. O uso de uma quitosana de origem animal,e, mais particularmente, crustáceos (cascas de pitu) oululas é de beneficio econômico. O uso de um produto deorigem vegetal, e mais particularmente fúngico, égeralmente mais bem apreciado por consumidores. Desse modo,de acordo com uma modalidade preferida, a quitosana usadano biomaterial da invenção é extraída a partir de fungos,como por exemplo cepas Mucoralean, Mucor racemosus eCunninghamella elegans, Gongronella butleri, Aspergillusniger, Rhizopus oryzae, Lentinus edodres, Pleurotus sajo-caju, mais preferivelmente Agaricus bisporus. De acordo comoutra modalidade, a quitosana foi produzida a partir deduas leveduras, como, por exemplo, Zygosaccharomyces rouxiie Candida albicans.
De acordo com uma modalidade especifica dainvenção, as partículas incluídas no biomaterial dainvenção contêm ou consistem essencialmente em quitina e/buquitosana que são de origem animal ou vegetal. Aspartículas também podem ser feitas de, ou incluem, umamistura de quitina e quitosana. De acordo com umamodalidade, essas partículas podem consistir exclusivamentede quitina ou exclusivamente de quitosana. De acordo comuma modalidade, a quitosana usada para fazer as partículaspode ter um grau de desacetilação de aproximadamente 30 aaproximadamente 95%, preferivelmente aproximadamente 70 aaproximadamente 90%, mais preferivelmente aproximadamente75 a aproximadamente 85%, ainda mais preferivelmenteaproximadamente 80 a aproximadamente 85%, e maispreferivelmente aproximadamente 85%. Vantajosamente, aquitosana usada para fazer as' partículas da invenção podeser de grau de qualidade GMP. De acordo com uma modalidadepreferida, as partículas são de quitina obtida porreacetilação de uma quitosana de grau de qualidade GMP. Deacordo com uma modalidade preferida, o biomaterial dainvenção é essencialmente isento de endotoxinas. De acordocom outra modalidade, o biomaterial inclui partículas dequitina desproteinizadas essencialmente isentas deendotoxinas.
De acordo com uma modalidade, as partículasincluídas no biomaterial da invenção têm um tempo debioreabsorção de 1 a 6 meses. De acordo com uma modalidade,as partículas somente de ^quitina com um tempo debioreabsorção de 1 a 3 meses, e partículas somente dequitosana têm um tempo de bioreabsorção de 1 a 4 meses.
De acordo com outra modalidade da invenção, aquantidade de partículas no biomaterial da invenção podeser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% p/p,preferivelmente de 1 a 5% p/p, mais preferivelmente de 1 a2% p/p. j
A quantidade de partículas incluídas nobiomaterial da invenção pode depender da aplicação final dobiomaterial e do efeito desejado.
De acordo com uma modalidade preferida, obiomaterial da invenção é uma 'quitosana ou gel derivado dequitosana, incluindo 1 a 5% de partículas de quitosana ou 1a 5% de partículas de quitina. De acordo com outramodalidade, o biomaterial da invenção é um gel derivado dequitosana, incluindo 1 a 2% de partículas de quitina. Emuma modalidade particularmente preferida, o biomaterial dainvenção é um gel consistindo essencialmente de um derivadode quitosana e água com partículas de quitina e/ouquitosana suspensas no gel, onde o gel está essencialmentelivre de quaisquer outros agentes intensificadores deformulação como plastificantes, surfactantes, modificadoresde viscosidade e similares.
De acordo com outra modalidade da invenção, aspartículas incluídas no biomaterial da invenção têm umdiâmetro médio de aproximadamente 3 a 150 μπι,pref erivelmente 5 a 40 μπι. De acordo com uma modalidade, osdiâmetros médios das partículas são de 3 a 12 μπι, epref erivelmente de 5 a 10 · μιη. De acordo com outramodalidade, os diâmetros médios das partículas são de 10 a32 μπι. Pref erivelmente, as partículas são microesf eras.Além disso, essas partículas bioreabsorviveis emsuspensão no biomaterial da invenção devem ter um diâmetrotal que a seringabilidade do produto usando agulhas 27G (oupossivelmente 30G) permanece satisfatória.
De acordo com uma' modalidade, partículas dequitina e/ou quitosana são obtidas a partir de cristais dequitina ou quitosana, tendo uma granulometria média noinício de 200 a 300 μιη. A granulometria é reduzida porqualquer técnica apropriada conhecida por uma pessoaversada na arte para diminuir o tamanho de partícula daspartículas, como por exemplo, porém não limitativamente,secagem por pulverização ou micronização, opcionalmenterepetida mais de uma vez. Essas partículas podem ser entãosubmetidas a uma série sucessiva de micronizações, o queevita criomicronização que às vezes danifica a integridadedas moléculas micronizadas. Subseqüentes etapas depeneiração eliminam essas partículas que têm umagranulometria que é demasiadamente grande ou demasiadamentepequena.
De acordo com uma modalidade, as partículas da
invenção não contêm ácido polimetacríIico e/ou derivado deéster do mesmo contendo grupo hidroxila, poliacrilamida,polimetacrilamida, poli-N-vinil-2-pirrolidona, álcoolpolivinílico.
De acordo com outra modalidade, as partículas nãosão compósitas, porém são feitas de um único ingrediente,que é preferivelmente quitina.
De acordo com uma modalidade vantajosa, obiomaterial da invenção tem um pH que é compatível com usodermatológico, preferivelmente um pH entre 6,5 e 7,5, e deforma ideal entre 6,8 e 7,2.
De acordo com outra modalidade da invenção, adensidade do biomaterial da invenção é comparável comaquela das partículas, preferivelmente entre 0,95 e 1,20, ede forma ideal entre 1,00 e 1,10.
As partículas podem ser mantidas em suspensãopela viscosidade do gel que contém a partícula, pelo efeitosurfactante natural de quitina e quitosana, e tambématravés do tamanho pequeno das partículas e pelo fato deque sua densidade é mais ou menos igual àquela do gel. Essahomogeneidade de densidade, as propriedades surfactantes dequitina e quitosana e o tamanho pequeno de partículaasseguram homogeneidade satisfatória do gel, evitandoformação de aglomerado que pode bloquear as agulhas finas,e evitar a necessidade de agentes modificadores deformulação adicionais como plastificantes, surfactantes emodificadores de viscosidade.
A invenção também detalha um processo parafabricar um biomaterial compreendendo uma composição depolissacarídeo bioreabsorvível injetável contendopartículas de quitina e/ou quitosana reabsorvíveis emsuspensão, o processo envolvendo etapas nas quais aquitosana ou derivado de quitosana com um grau dedesacetilação de aproximadamente 30 a aproximadamente 95%,preferivelmente aproximadamente 70 a aproximadamente 90%,mais preferivelmente aproximadamente 75% a aproximadamente85%, ainda mais preferivelmente aproximadamente 80 aaproximadamente 85%, e mais preferivelmente aproximadamente85% é dissolvido, seguido por adição sucessiva de ácidoglutâmico e, então, anidrido succínico, e neutralização. Aadição de partículas contendo quitina e/ou quitosana sobagitação pode ser executada em vários estágios no processo,por exemplo, antes ou após adição de ácido glutâmico ou nofinal do processo.Durante a etapa de· neutralização, o pH dessebiomaterial é ajustado para algo entre 6,5 e 7,5, de formaideal entre 6,8 e 7,2, por adição de uma base comohidróxido de sódio ou trietanolamina.
O biomaterial resultante pode não ser afetado porpH ou temperatura. O mencionado por último é de particularinteresse visto que isso significa que o produto permanebeestável quando armazenado em temperatura ambiente.
O processo de fabricação de acordo com ainvenção, também inclui, preferivelmente, uma etapa deesterilização, tal como uma etapa que envolve irradiação ouesterilização a vapor, por exemplo.
De acordo com uma ' modalidade da invenção, aquitina e a quitosana usada para fabricação do biomaterialda invenção e/ou partículas são de uma fonte, que épreferivelmente quitosana de grau de qualidade GMP. Deacordo com outra modalidade, o processo de fabricação daspartículas de quitina suspensas no biomaterial usa quitinaobtida por reacetilação de ' uma quitosana de grau dequalidade GMP. De acordo com uma modalidade da invenção, aquitina usada no processo de fabricação da composição e/oudas partículas é essencialmente isenta de proteína.
A invenção também se refere a um dispositivomédico contendo o biomaterial. De acordo com uma modalidadeespecífica do dispositivo médico, o biomaterial está prontopara uso em uma seringa estéril.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a ummétodo para tratamento de reparo estético, no qual obiomaterial é injetado por uma via subcutânea ouintradérmica para encher uma cavidade do rosto ou corpo emseres humanos ou animais. Mais especificamente, umaaplicação principal da invenção é reestruturação facialpara pacientes acometidos de lipoatrofia, em particularaqueles pacientes acometidos pelo virus de HIV.
Lipoatrofia é caracterizado por uma perda detecido adiposo subcutâneo., No rosto, perda dospreenchimentos gordurosos das bochechas ocasiona essaalteração morfológica muito característica. Essespreenchimentos gordurosos estão situados na região média dabochecha com várias extensões na região facial que podemser afetadas pela perda razoavelmente marcada de tecidoadiposo. Em particular, a perda principal pode ser vista haextensão sinusal que dá uma aparência muito afundada para orosto, embora muito freqüentemente haja também afundamentocaracterístico da região temporal. Essa atrofia também émuito freqüentemente acompanhada por uma perda de tecidoadiposo retro-orbital, resultando em enoftalmia queexacerba adicionalmente a deterioração facial. Lipoatrofiaresulta em uma aparência física mórbida ou doentia muitodegradante em pacientes que, paradoxalmente, tendem a terum estado virológico e imune satisfatório.
Por essa razão, pacientes que ignoram à eficáciade terapia tripla podem considerar somente os efeitosdestrutivos em sua aparência física e podem não pensar duasvezes sobre pôr em risco seu tratamento, falhando em seguiro tratamento adequadamente ou no mínimo seguindo o mesmocom muita apreensão ou desespero.
Outro objetivo da invenção é o uso do biomaterialcomo um implante injetável em tratamento estético, parapreencher rugas, linhas finas, depressões da pele,cicatrizes de acne e outras cicatrizes.
Outro assunto da invenção é um método paratratamento estético para preencher uma cavidade no rosto óucorpo humano, que pode envolver várias injeções sucessivasdo biomaterial, particularmente no caso de lipoatrofia,pelo que cada injeção poderia, ser seguida por massagem dasuperfície da pele sobre a área da injeção.
Outro assunto da invenção é o uso do biomaterialpara preencher cavidades de gengiva ou como um preenchedorgengival.
Outro assunto da invenção é o uso do biomaterialna fabricação de um dispositivo médico direcionado a serimplantado em pessoas que sofrem de incontinência urináriapor estresse somente ou em associação a outras formas deincontinência. O biomaterial é, portanto, usado parapreencher um esfíncter uretral deficiente que ocorre em 10a 15% de mulheres ativas que sofrem de uma síndrome deincontinência urinária. Na presente ausência de qualquertratamento satisfatório, esse gel de partícula preencheriaum papel especial como um tratamento muito não invasivocomparado com os procedimentos cirúrgicos atualmentedisponíveis. Esse método não é agressivo, reprodutível, semefeitos colaterais e somente envolve um anestésico localseguido pela injeção para-uretral do gel de partículaatravés da parede vaginal ou acima da uretra entre a uretrae o osso púbico (uma injeção em torno de 1 a 4 cc).
A invenção será mais bem entendida mediante aleitura do exemplo detalhado abaixo, que ilustra de um modonão limitador modalidades específicas da invenção.
EXEMPLO 1
Gel contendo 4% de QUITOSANA (p/p)
Quitosana, fonte de crustáceo GMP, grau dedesacetilação de 85%, viscosidade intrínseca deaproximadamente 150 cps (em uma solução de ácido acético a1%) foi dissolvida em água purificada. Ácido glutâmico foiadicionado em quantidade estequiométrica (de acordo comDDA) na solução que, após 15 a 20 minutos, produziuglutamato de quitosana. Anidrido succinico foi entãoadicionado (mesma quantidade que ácido glutâmico)fornecendo um gel na forma de glutamato desuccinoquitosana. 0 pH do gel foi ajustado para 6,8 - 7,2com hidróxido de sódio. Gel foi então filtrado através deum filtro de 160 μπι para eliminar qualquer partículaindesejável possível. Água purificada foi então adicionadade modo a obter uma concentração de 4% de quitosana pura nogel. 0 gel obtido tinha uma viscosidade de aproximadamente2500 cps, e foi fácil injetar através de uma agulha decalibre 30. Não era sensível a pH ou temperatura.
EXEMPLO 2
Gel contendo 2% de QUITOSANA, no qual 1% demicroesferas de QUITINA (p/p) estava em suspensão
Um gel foi preparado do mesmo modo que no exemplo1, exceto pela concentração que foi ajustada para 2% deQUITOSANA pura (p/p). Simultaneamente, Quitosana foidissolvida em uma solução de ácido acético a 1%, e etanolfoi adicionado em uma proporção de 30% da solução final. Umsecador de pulverização do tipo Buchi foi então usado paraobter microesferas de Quitosana, com uma granulometria de 5a 13 μπι. Essas microesferas foram vertidas em uma soluçãoacética (quantidade estequiométrica de ácido acéticocalculado em DDA, de modo a ser capaz de reacetilar 25 a30% do polímero, de modo a obter mais de 50% de acetilaçãofinal). As microesferas de quitina resultantes foram entãoincorporadas no gel de modo a ter 1% de microesferas (p/p).A suspensão coloidal final ; tinha uma viscosidade deaproximadamente 3500 cps, o que tornou fácil injetaratravés de uma agulha de calibre 27, e não era sensível apH ou temperatura.EXEMPLO 3
Gel contendo 5% de QUITOSANA, no qual 1% departículas micronizadas de QUITINA (p/p) estava emsuspensão
Um gel foi preparado do mesmo modo que no exemplo1, exceto pela concentração que foi ajustada para 5% deQUITOSANA pura (p/p). QUITINA. genuína foi obtida a partirdo fornecedor de Quitosana GMP. A granulometria desse póera 200 - 300 μπκ 0 pó foi micronizado e peneirado de modoa obter um pó com uma granulometria de 5 a 32 μιη.Partículas de quitina foram então incorporadas no gel demodo a ter 1% de suspensão no gel. A suspensão final tinhauma viscosidade de aproximadamente 4500 cps, e era aindapossível injetar o mesmo através de uma agulha de calibre27. O produto final não era sensível a pH ou temperatura.

Claims (29)

1. Composição, preferivelmente na forma de umgel, que compreende um polissacarideo bioreabsorvivelinjetável, compreendendo adicionalmente partículasreabsorvíveis em suspensão no gel, as partículascompreendendo quitina e/ou quitosana.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1,em que o polissacarideo é quitosana ou um derivado damesma, tendo um grau de desacetilação de aproximadamente 30a aproximadamente 95%, preferivelmente aproximadamente 70 aaproximadamente 90%, mais preferivelmente aproximadamente 75 a aproximadamente 85%, ainda mais preferivelmenteaproximadamente 80 a aproximadamente 8 5%, e maispreferivelmente aproximadamente 85%.
3. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 2, em que o polissacarideobioreabsorvivel injetável é glutamato de succinoquitosana.
4. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, em que a composição de polissacarideocompreende aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20%,preferivelmente 1 a 10%, mais preferivelmente 1 a 5% p/p dequitosana ou derivado da mesma, como o polissacarideobioreabsorvivel injetável.
5. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, em que o polissacarideo é quitosana,ou um derivado de quitosana de origem vegetal.
6. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, em que o polissacarideo é quitosana,ou um derivado de quitosana de origem animal.
7. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, em que o polissacarideo é quitosanaou um derivado de quitosana, e o polissacarideobioreabsorvivel- injetável e/ou a quitosana ou derivado dequitosana ou quitina das partículas são derivados a partirde quitosana de grau de qualidade GMP.
8. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, em que a quantidade de partículasreabsorvíveis na composição está entre aproximadamente 0,1e aproximadamente 10%, preferivelmente entreaproximadamente 1 e aproximadamente 5%, maispref erivelmente de aproximadamente 1 a aproximadamente j?%em peso por peso total da composição.
9. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 8, em que as partículas reabsorvíveisconsistem essencialmente de quitina.
10. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, em que as partículas reabsorvíveissão microesferas.
11. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 10, em que as partículas têm um diâmetromédio de aproximadamente 3 a aproximadamente 150 μπι,pref erivelmente 5 a 40 μπι.
12. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 11, em que a composição é essencialmenteisenta de quaisquer agentes modificadores de formulaçãoadicionais.
13. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, em que as partículas reabsorvíveistêm um tempo de bioreabsorção de 1 a 6 meses.
14. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, em que a densidade da composição écomparável com a densidade das partículas.
15. Método para fabricar uma composição de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em quequitosana com um grau de desacetilação de aproximadamente-70 a aproximadamente 90%, é dissolvida, seguido por adiçãosucessiva de ácido glutâmico e então anidrido succinico,neutralização, adição de partículas contendo quitina e/ouquitosana sob agitação sendo executada antes ou após aadição de ácido glutâmico, ou ao final do método, eopcionalmente esterilização.
16. Dispositivo médico contendo uma composiçãp,de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14.
17. Dispositivo médico, de acordo com areivindicação 16, em que a composição está pronta para usoem uma seringa estéril.
18. ;Método de tratamento estético, no qual acomposição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, é injetada por uma via subcutânea ou intradérmicapara preencher uma cavidade do rosto ou corpo em humanos ouanimais.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, emque a cavidade para preencher é uma cavidade na região daderme com rugas, linhas finas, depressões da pele,cicatrizes de acne ou outras cicatrizes.
20. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 18 ou 19, em que várias injeções sucessivassão realizadas.
21. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 18 a 20, em que a cavidade é um resultado delipoatrofia.
22. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 18 a 20, em que o tratamento é parapreencher cavidades da gengiva.
23. Uso de uma composição, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 14, para a fabricação de ummedicamento ou um dispositivo, médico a ser implantado empessoas que sofrem de incontinência urinária por estressesomente ou em associação a outras formas de incontinência.
24. Composição compreendendo uma composição depolissacarideo bioreabsorvivel injetável, em que opolissacarideo é glutamato de succinoquitosana.
25. Composição, de acordo com a reivindicação 24,em que o glutamato de succinoquitosana tem um grau dedesacetilação de aproximadamente 30 a aproximadamente 95%,preferivelmente aproximadamente 70 a aproximadamente 90^,mais preferivelmente aproxiMadamente 75 a aproximadamente-85%, ainda mais preferivelmente aproximadamente 80 aaproximadamente 85%, e mais preferivelmente aproximadamente-85%.
26. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 24 a 25, em que a composição compreendeaproximadamente 0,1 a aproximadamente 20%, preferivelmenteaproximadamente 0,1 a aproximadamente 20% p/p, maispreferivelmente aproximadamente 1 a aproximadamente 12%p/p, ainda mais preferivelmente aproximadamente 1 aaproximadamente 10%, mais preferivelmente aproximadamente 1a aproximadamente 5% p/p de glutamato de succinoquitosanaem peso da composição total.
27. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações: 24 a 26, em que o glutamato desuccinoquitosana é de origem animal ou vegetal.
28. Composição, de 'acordo com qualquer uma dasreivindicações 24 a 27, em que o glutamato desuccinoquitosana é derivado de quitosana de grau dequalidade GMP.
29. Composição, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 24 a 28, que é injetável.
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