CN101404977A - 生物材料及其可注射植入物、制备方法以及用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含可注射的可生物再吸收的多聚糖组合物的生物材料，其中所述多聚糖可以是琥珀酰壳聚糖谷氨酸盐。本发明也涉及包含可注射的可生物再吸收的多聚糖组合物的生物材料及制备所述生物材料的方法，其中可再吸收的粒子可以是悬浮的，所述离子包含或基本上由壳多糖和/或壳聚糖组成，其没有任何其它的制剂改进剂。本发明也涉及包括所述生物材料的医疗装置以及包括填补人脸部或身体的凹处的修复或治疗的方法。

Description

生物材料及其可注射植入物、制备方法以及用途

本发明要求2006年2月24日提交的FR 06 01657的优先权，其内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及用于植入人或动物体内的生物材料领域。更具体地，本发明涉及可植入的生物材料，所述生物材料可以包含壳多糖和/或壳聚糖。本发明的所述生物材料可以是凝胶的形式，并且可以特别经由皮下或皮内途径被注射以形成植入物。该植入物具有可生物再吸收的益处。

发明背景

本领域的专家熟悉多种可注射植入物。例如，硅凝胶(或硅油)是被熟知的，但这些凝胶具有不是可生物再吸收的不方便之处。而且，硅经常是慢性炎症、肉芽肿形成以及甚至迟发性过敏反应的原因。在过去十多年中，胶原悬浮液也被极为广泛的应用。然而，胶原通常是牛来源的，其对健康而言是不理想的，通常从属于额外的调节需要。将从患者本身取下的脂肪细胞重新植入的尝试也已被报道。然而，填充效应的持续时间通常不是患者喜欢的。

包括明胶或胶原溶液的其它植入物已被使用，所述明胶或胶原溶液包括具有20至40μm直径的悬浮聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)微球体。然而，PMMA不是生物可降解的，并且所述明胶或胶原溶液通常来自牛来源。

EP 0 969 883描述了包括悬浮于羧甲基纤维素凝胶(CMC)、具有20至40μm直径的L-PLA(聚乳酸)微球体的可植入凝胶。该凝胶是可注射的且能够提供于灭菌的注射器内。该产品显示了可接受的功效但可能呈现出差的可注射性(可以注意到所必需的低直径针的堵塞)以及对一些所需的应用而言太低的生物降解能力。所述粒子在包装中有聚集的倾向，特别是在注射器内，从而使注射困难且导致不一致的结果。实际上可以在患者中发现所述粒子在注射区内的非均一分布。因此不能达到所期望的美容效果，并且可以注意到有时邻近无粒子的区域的粒子超载区域。所述PLA(具有高分子量)的超长再吸收时间可以是几年，这最终也可以导致炎症反应。

因此对没有现有技术的所述缺点的新生物材料存在确实的需要，且特别是其用作直接的填充材料、能够产生纤维化且也能被再吸收以避免最终的慢性炎症反应或排斥的生物材料。

发明概述

发明人已经发现能够满足这种需要的生物材料，所述生物材料包括可注射的组合物，优选以诸如例如琥珀酰壳聚糖谷氨酸盐凝胶的壳多糖或壳聚糖的凝胶形式，优选包括所述组合物中的悬浮粒子，所述粒子包括壳多糖和/或壳聚糖。本发明的所述生物材料是可生物再吸收的，且当粒子悬浮时，它们也是可生物再吸收的。所述凝胶的再吸收时间可以与所述粒子的再吸收时间不同。

根据本发明，本发明的所述生物材料产生由注射的组合物的体积引起的填充效应。本发明的所述生物材料的重要目标是诱导纤维化以及组织特别是新生组织(真皮)的形成。

附图说明

图1是显示用于含有1％的壳多糖粒子的琥珀酰壳聚糖谷氨酸盐凝胶的壳多糖粒子的分布的照片。使用OLYMPUS

光学显微镜获得的本发明的所述生物材料的所述照片证实了所述粒子均匀遍布所述凝胶，且由于壳聚糖的表面活性剂特性自然保留于悬液中，而不需要其它的表面活性剂。

发明的详细描述

纤维化由生物材料诱导，这意味着由存在于本发明的所述生物材料的组合物以及粒子诱导。当所述生物材料被注射时，它被视为异体，进而机体通过结缔组织增生，以及发展自胶原的成纤维细胞增殖(新生胶原形成)来对这种攻击进行应答。由注射本发明的所述生物材料诱导的纤维化反应可以发生在注射后的15天至3周。

通过注射本发明的所述生物材料诱导纤维化的目的是产生天然的填充组织，所述天然的填充组织当它被再吸收时，会取代所述的生物材料。因此所述粒子是理想的，其被认为主要负责诱导所述的纤维化，一旦它们不再完成它们诱导纤维化的功能，就被优选在1至6个月期间内再吸收。

因此，部分因为它的组合物的特性以及部分因为粒子的存在，本发明的所述生物材料为需要可植入填充材料的患者提出了技术解决方案，并且所述生物材料的产品生物降解和再吸收时间可以适合所述患者的特定需要，例如通过调整组合物内粒子的数量，从而避免现有技术产品的缺点。

在单次注射中注射大量的本发明的所述生物材料可能不是治疗需要所述生物材料的患者的最佳方法，因为组织(例如，真皮)的增强可以不依赖于单次注射中注射的生物材料的量。进行几次注射可能是优选的，所述几次注射可以间隔几周，例如两个月。该实施方案旨在使所述生物材料在注射新生物材料前几乎完全被再吸收。

在本发明中，所用注射性是指容易注射所述生物材料；通常注射性可以是所述生物材料粘度和其它流变性质、和包括在所述生物材料内的粒子的大小、以及注射器针的直径的函数。所用壳多糖，是指β-1.4-N-乙酰基-D-葡萄糖胺的线性多聚糖。所用壳聚糖是指由随机分布式连接的β-1.4-连接的N-乙酰基-D-葡萄糖胺(乙酰化单元)和D-葡萄糖胺(脱乙酰化单元)组成的线性多聚糖。壳聚糖脱乙酰化度可以由NMR光谱确定。

所用壳聚糖衍生物是指任何壳聚糖盐或酸衍生的壳聚糖、壳聚糖乙醇酸盐、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖琥珀酸盐、羟烷基壳聚糖、壳聚糖乙酸盐、壳聚糖谷氨酸盐更优选琥珀酰壳聚糖谷氨酸盐。

依照本发明优选的实施方案，本发明的所述生物材料包括或者由可注射的可生物再吸收的多聚糖组合物组成，优选以包括所述组合物内悬浮的可再吸收的粒子的凝胶的形式，所述粒子包括壳多糖和/或壳聚糖。

在一个实施方案中，所述多聚糖是壳聚糖或其衍生物，优选具有约30％至约95％，优选约70％至约90％，更优选约75％至约85％，甚至更优选约80至约85％，且最优选约85％的脱乙酰度。

有利地，所述凝胶组合物的或用于制造壳多糖或壳聚糖粒子的壳聚糖或壳聚糖衍生物的分子量是约10 000至约500 000 D，优选约30000至约100 000 D，更优先约50 000至约80 000 D。

根据实施方案，所述生物材料在它的组合物内包括约0.1％至约20％、优选约1％至约20％重量比，更优选约1％至约12％重量比，甚至更优选约1％至约10％，最优选约1％至约5％重量比的多聚糖，所述多聚糖是壳聚糖或壳聚糖衍生物。在特定的实施方案中，当所述多聚糖是壳聚糖衍生物时，所述生物材料的组合物可以包括约0.1％至约20％的多聚糖。根据特别优选的实施方案，所述壳聚糖的衍生物是琥珀酰壳聚糖谷氨酸盐。

根据实施方案，本发明的所述生物材料包括可注射的可生物再吸收的多聚糖组合物，其中所述多聚糖是琥珀酰壳聚糖谷氨酸盐。有利地，所述琥珀酰壳聚糖谷氨酸盐具有约30％至约95％，优选约70％至约90％，更优选约75％至约85％，甚至更优选约80％至约85％，且最优选约85％的脱乙酰度。根据实施方案，所述琥珀酰壳聚糖谷氨酸盐具有约10 000至约500 000 D，优选约30 000至约100 000 D，更优选约50 000至约80 000 D。根据实施方案，所述组合物包括占所述总组合物重量的约0.1％至20％、优选1％到10％、更优选1％到5％重量比的琥珀酰壳聚糖谷氨酸盐。有利地，本发明的所述生物材料是凝胶。所述琥珀酰壳聚糖谷氨酸盐可以来自动物或植物源的壳聚糖。有利地，用于制造本发明的所述生物材料的所述琥珀酰壳聚糖谷氨酸盐来自GMP级别的壳聚糖。

在本发明的另一个优选方面，所述生物材料是包括壳多糖粒子的壳聚糖或壳聚糖衍生物凝胶。

根据本发明的最优选实施方案，所述生物材料是琥珀酰壳聚糖谷氨酸盐凝胶，且在所述胶内包括悬浮的壳多糖粒子。

根据实施方案，用于制备本发明的所述生物材料的壳聚糖可以是动物来源或植物来源。使用动物来源的壳聚糖，更具体的甲壳类(虾壳)或鱿鱼有经济上的益处。使用植物来源的产物，更具体的真菌，通常为消费者更好接受。因此，依照优选的实施方案，用于本发明的所述生物材料的壳聚糖从诸如例如毛霉菌株(Mucoralean strains)、总枝状毛霉(Micor racemosus)和雅致小克银汉霉(Cunninghamella elegans)、卵形孢球托霉(Gongronella butleri)、黑曲霉(Aspergillus niger)、米根霉(Rhizopus oryzae)、香菇菌(Lentinus edodes)、凤尾菇菌(Pleurotussajo-caju)、更优选双孢菇菌(Agaricus bisporus)的真菌中提取。根据另一个实施方案，所述壳聚糖产自诸如例如鲁氏接合酵母(Zygosaccharomyces rouxii)和白色念珠菌(Candida albicans)的两种酵母。

根据本发明的特定的实施方案，包括在本发明的所述生物材料内的粒子含有或基本上由动物或植物来源的壳多糖和/或壳聚糖组成。所述粒子也可以由壳多糖和壳聚糖的混合物制成或包括壳多糖和壳聚糖的混合物。根据实施方案，这些粒子可以单独由壳多糖或单独由壳聚糖组成。根据实施方案，用于产生所述粒子的壳聚糖可以具有约30％至约95％、优选约70％至约90％、更优选约75％至约85％、甚至更优选约80％至约85％，且最优选约85％的脱乙酰度。有利地，用于产生本发明的所述粒子的壳聚糖可以是GMP级别的。根据优选的实施方案，所述粒子是通过GMP级别壳聚糖的再乙酰化获得的壳多糖。根据优选的实施方案，本发明的所述生物材料基本上没有内毒素。根据另一个实施方案，所述生物材料包括基本上无内毒素的脱去蛋白的壳多糖粒子。

根据实施方案，包括在本发明的所述生物材料的粒子具有1至6个月的生物再吸收时间。根据实施方案，所述只有壳多糖的粒子具有1至3个月的生物再吸收时间，同时只有壳聚糖的粒子具有1至4个月的生物再吸收时间

根据本发明的另一个实施方案，本发明的所述生物材料的粒子数量可以是约0.1％至约10％的重量比，优选1％至5％的重量比，更优选1％至2％的重量比。

包括在本发明的所述生物材料内的粒子的所述数量依赖于所述生物材料以及所需效应的最终应用。

根据优选的实施方案，本发明的所述生物材料是包括1％至5％的壳聚糖粒子或1％至5％的壳多糖粒子的壳聚糖或壳聚糖衍生物的凝胶。根据另一个实施方案，本发明的所述生物材料是包括1％至2％壳多糖粒子的壳聚糖衍生物凝胶。在特别优选的实施方案中，本发明的所述生物材料是基本上由壳聚糖衍生物和水组成的凝胶，且壳多糖和/或壳聚糖粒子悬浮在所述凝胶内，其中所述凝胶基本上没有诸如可塑剂、表面活性剂、粘度改进剂等等的任何其它制剂增强试剂。

根据本发明的另一个实施方案，包括在本发明的所述生物材料内的粒子具有约3μm至150μm，优选5μm至40μm的平均直径。根据实施方案，所述粒子的平均直径是3μm至12μm，且优选5μm至10μm。根据另一个实施方案，所述粒子的平均直径是10μm至32μm。优选地，所述粒子是微球体。

此外，本发明的所述生物材料内这些悬浮的生物可再吸收的粒子应具有使得使用27G(或可能30G)针的产品的可注射性仍令人满意的直径。

根据实施方案，壳多糖和/或壳聚糖粒子由在起始具有200μm至300μm的平均粒度的壳多糖或壳聚糖结晶体获得。所述粒度可以通过由本领域技术人员已知的任一适当的技术减少以降低所述粒子的粒子尺寸，诸如例如但不限于，喷雾干燥或微粉化，任选重复几次。然后这些粒子经过一系列微粉化，同时避免其有时破坏微粉化的分子的完整性的低温微粉化。随后的过滤步骤消除了那些具有过大或过小的粒度的粒子。

根据实施方案，本发明的所述粒子并不包含含有羟基基团的聚甲基丙烯酸和/或其酯衍生物、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚-N-乙烯基-2-吡咯烷酮、聚乙烯醇。

根据另一个实施方案，所述粒子不是复合物，而是由优选是壳多糖的单一成分组成。

根据有利的实施方案，本发明的所述生物材料具有与皮肤病学应用一致的pH，优选6.5至7.5的pH，且理想的是6.8至7.2。

根据本发明的另一个实施方案，本发明的所述生物材料的密度与所述粒子的密度是可比较的，优选0.95至1.20，且理想的是1.00至1.10。

所述粒子可以通过含有粒子的凝胶的粘度、壳多糖和壳聚糖的天然表面活性剂效应、以及也通过所述粒子的小尺寸和它们的密度大致与凝胶密度相等这一事实维持在悬浮状态。这种密度的均一、所述壳多糖和壳聚糖的表面活性剂特性以及所述的小的粒子尺寸确保凝胶令人满意的均一性，避免可能堵塞所述细针的凝块形成，以及避免对诸如增塑剂、表面活性剂和粘度改进剂的另外的制剂改进剂的需求。

本发明也详述了制备包含可注射的可生物再吸收的多聚糖组合物的生物材料的方法，所述组合物含有悬浮的可再吸收的壳多糖和/或壳聚糖粒子，所述方法包括如下步骤：将具有约30％至约95％，优选约70％至约90％，更优选约75％至约85％，甚至更优选约80％至约85％，且最优选约85％的脱乙酰度的壳聚糖或壳聚糖衍生物溶解，接着连续添加谷氨酸和随后的琥珀酸酐，以及中和。在搅拌下，添加含有壳多糖和/或壳聚糖的粒子可以在所述过程的不同阶段进行，例如在添加谷氨酸之前或之后，或在所述方法结束时。

在中和步骤期间，通过添加诸如氢氧化钠或三乙醇胺的碱将该生物材料的pH调整到6.5至7.5的某处，理想的是在6.8至7.2。

由此产生的生物材料可以不受pH或温度的影响。后者是特别令人感兴趣的，因为这意味所述产品贮存在室温时仍是稳定的。

本发明的制备过程还优选包括灭菌步骤，诸如包括例如照射或蒸汽灭菌的步骤。

根据本发明的实施方案，用于制备本发明的所述生物材料的壳多糖和壳聚糖和/或所述粒子来自一个来源，所述来源优选是GMP级别的壳聚糖。根据另一个实施方案，悬浮在所述生物材料中的壳多糖粒子的制备过程使用由GMP级别的壳聚糖的再乙酰化获得的壳多糖。根据本发明的实施方案，所述组合物和/或所述粒子的制备过程中使用的壳多糖基本上无蛋白。

本发明也涉及包含所述生物材料的医疗装置。根据所述医疗装置的具体实施方案，所述生物材料在灭菌注射器内是即用的。

本发明的另一个方面涉及美容修复治疗的方法，其中所述生物材料由皮下或皮内途径被注射以填充人或动物的脸部或身体的凹处。更具体地，本发明的主要应用是用于患脂肪萎缩的患者的面部重构，特别是患HIV病毒的那些患者。

脂肪萎缩的特征是皮下脂肪组织的消耗。在面部，颊脂肪垫的消耗导致这种极具特征的形态改变。这些脂肪垫位于颊部的中间区域，在面部区域有许多延伸，所述面部区域可以被相当显著的脂肪组织消耗影响。具体地，主要的损耗可以在窦延伸部分观察到，其使脸部有明显凹陷的外观，尽管经常也有特征性的颞区凹陷。该萎缩也经常伴有眼眶后脂肪组织的消耗，导致其进一步加剧所述面部恶化的眼球陷没。脂肪萎缩导致患者及其下降的不适或病态的身体表征，自相矛盾地，所述患者倾向具有良好的免疫和病毒学状态。

由于这个理由，忽视三联疗法功效的患者可能仅考虑到他们身体表观的破坏效应，可能不会再次考虑危及他们的治疗，从而不采取所述合适的治疗或至少带有极大的忧郁和失望采取所述治疗。

本发明的另一个目的是使用所述生物材料作为美容治疗中可注射的植入物，以填充皱纹、细纹、皮肤凹陷、痤疮疤痕和其它疤痕。

本发明的另一个目的是填充人脸部或身体的凹处的美容治疗方法，所述方法可以包括所述生物材料的几次连续注射，特别在脂肪萎缩的病例中，由此每次注射后可以随后在注射区域上的皮肤表面按摩。

本发明的另一个主题是使用所述生物材料以填充齿龈洞或作为齿龈填充剂。

本发明的另一个主题是在制备旨在植入患单独的或与其它形式的失禁联合的压力性尿失禁的人的医疗装置中使用所述生物材料。因此所述生物材料被用于填充缺陷的尿道括约肌，所述缺陷的尿道括约肌出现在10％到15％的患尿失禁综合症的精力充沛的妇女中。在目前缺乏任何令人满意的治疗的情况下，与目前可利用的手术操作相比，该粒子凝胶作为及其非侵入性治疗会起到特别的作用。该方法是非侵入性的、可重复的、无副作用且只涉及局部麻醉后尿道旁注射所述粒子凝胶经过阴道壁或在尿道和耻骨之间的尿道上方(注射约1-4cc)。

通过读下面详细描述的实施例可以更好地理解本发明，所述实施例以非限定方式举例说明了本发明的特定实施方案。

实施例1

含有4％壳聚糖(w/w)的凝胶

将GMP甲壳类来源、脱乙酰度85％、约150cps的固有粘度(在1％的乙酸溶液中)的壳聚糖溶解于纯水中。谷氨酸以化学计算的量(根据DDA)加入所述溶液中，15到20分钟后，所述溶液产生了壳聚糖谷氨酸盐。然后加入琥珀酸酐(与谷氨酸相同量)，产生了以琥珀酰-壳聚糖谷氨酸盐形式的凝胶。用氢氧化钠将所述凝胶的pH调整到6.8至7.2。然后通过160μm的滤器过滤凝胶以消除任何可能不需要的粒子。然后加入纯水以在胶内获得4％浓度的纯壳聚糖。获得的凝胶具有约2500cps的粘度，且易于通过30计量注射针注射。它对pH或温度是不敏感的。

实施例2

含有2％壳聚糖的凝胶，其中1％的壳多糖微球体(w/w)是悬浮的

以与实施例1中的方式相同的方式制备凝胶，除了其被调整到2％纯壳聚糖(w/w)的所述浓度。同时，将壳聚糖溶解于1％的乙酸溶液，且以终溶液30％的比例加入乙醇。然后使用Büchi型喷雾干燥器以获得具有5至13μm的粒度的壳聚糖微球体。将这些微球体倒入乙酸溶液(依据DDA计算的乙酸的化学计算量，以能够使所述聚合物的25％至30％再乙酰化，以获得超过50％的终乙酰化)。然后所产生的壳多糖微球体合并入所述凝胶以具有1％的微球体(w/w)。所述终胶体悬液具有约3500cps的粘度，所述粘度使它通过27计量注射针注射变得容易，且对pH或温度不敏感。

实施例3

含有5％壳聚糖的凝胶，其中1％壳多糖微粉化的粒子(w/w)是悬浮的

以与实施例1中方式相同的方式制备凝胶，除了其被调整到5％的纯壳聚糖(w/w)的所述浓度。真壳多糖(Genuine CHITIN)获自GMP壳聚糖供应商。该粉末的粒度是200至300μm。所述粉末被微粉化并过筛以获得具有5至32μm的粒度的粉末。然后将壳多糖粒子合并入凝胶以在所述凝胶内有1％的悬浮。终悬液具有约4500cps的粘度，且经由27计量注射针注射它仍是可能的。终产物对pH或温度是不敏感的。

Claims (29)

1.组合物，优选为包含可注射的可生物再吸收的多聚糖的凝胶形式，在所述凝胶内还包含可再吸收的悬浮粒子，所述粒子包含壳多糖和/或壳聚糖。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述多聚糖是具有约30％至约95％，优选约70％至约90％，更优选约75％至约85％，甚至更优选约80％至约85％，且最优选约85％的脱乙酰度的壳聚糖或其衍生物。

3.如权利要求1或2的任一项所述的组合物，其中所述可注射的可生物再吸收的多聚糖是琥珀酰壳聚糖谷氨酸盐。

4.如权利要求1至3的任一项所述的组合物，其中所述多聚糖组合物包括约0.1％至约20％，优选1％至10％，更优选1％至5％的重量比的壳聚糖或其衍生物作为所述可注射的可生物再吸收的多聚糖。

5.如权利要求1至4的任一项所述的组合物，其中所述多聚糖是植物来源的壳聚糖或壳聚糖衍生物。

6.如权利要求1至5的任一项所述的组合物，其中所述的多聚糖是动物来源的壳聚糖或壳聚糖衍生物。

7.如权利要求1至6的任一项所述的组合物，其中所述的多聚糖是壳聚糖或壳聚糖衍生物，并且所述可注射的可生物再吸收的多聚糖和/或所述粒子的壳聚糖或壳聚糖衍生物或壳多糖来自GMP级别的壳聚糖。

8.如权利要求1至7的任一项所述的组合物，其中所述组合物内可再吸收粒子的量在重量上是所述组合物总重量的约0.1％至约10％，优选约1％至约5％，更优选约1％至约2％。

9.如权利要求1至8的任一项所述的组合物，其中所述可再吸收的粒子基本上由壳多糖组成。

10.如权利要求1至9的任一项所述的组合物，其中所述可再吸收的粒子是微球体。

11.如权利要求1至10的任一项所述的组合物，其中所述粒子具有约3μm至约150μm，优选5μm至40μm的平均直径。

12.如权利要求1至11的任一项所述的组合物，其中所述组合物基本上没有另外的制剂改进剂。

13.如权利要求1至12的任一项所述的组合物，其中所述可再吸收的粒子具有1至6个月的生物再吸收时间。

14.如权利要求1至13的任一项所述的组合物，其中所述组合物的密度可与所述粒子的密度相当。

15.制备如权利要求1至14的任一项的组合物的方法，其中将具有约70％至约90％的脱乙酰度的壳聚糖溶解，接着是谷氨酸及随后琥珀酸酐的连续添加，中和，在添加谷氨酸之前或之后或在所述方法结束时在搅拌下添加含有壳多糖和/或壳聚糖的粒子，以及任选的灭菌。

16.包含如权利要求1至14的任一项的组合物的医疗装置。

17.如权利要求16所述的医疗装置，其中所述组合物在灭菌注射器内是即用的。

18.美容治疗的方法，其中经由皮下或皮内途径注射如权利要求1至14的任一项所述的组合物以填充人或动物的脸部或身体的凹处。

19.如权利要求18所述的方法，其中要填充的所述凹处是来自皱纹、细纹、皮肤凹陷、痤疮疤痕或其它疤痕的真皮区的凹处。

20.如权利要求18或19任一项所述的方法，其中进行几次连续的注射。

21.如权利要求18至20的任一项所述的方法，其中所述凹处是脂肪萎缩的结果。

22.如权利要求18至20的任一项所述的方法，其中所述治疗是填充牙龈洞。

23.如权利要求1至14的任一项所述的组合物在制备欲植入患有单独的或与其它形式的失禁联合的压力性尿失禁的个体的药物或医疗装置中的用途。

24.包含可注射的可生物再吸收的多聚糖组合物的组合物，其中所述多聚糖是琥珀酰壳聚糖谷氨酸盐。

25.如权利要求24的组合物，其中所述的琥珀酰壳聚糖谷氨酸盐具有约30％至约95％，优选约70％至约90％，更优选约75％至约85％，甚至更优选约80％至约85％，且最优选约85％的脱乙酰度。

26.如权利要求24至25的任一项的组合物，其中所述组合物包括占总组合物重量的约0.1％至约20％，优选约0.1％至约20％重量比，更优选约1％至约12％重量比，甚至更优选约1％至约10％，最优选约1％至约5％的重量比的琥珀酰壳聚糖谷氨酸盐。

27.如权利要求24至26的任一项的组合物，其中所述琥珀酰壳聚糖谷氨酸盐是动物或植物来源。

28.如权利要求24至27的任一项的组合物，其中所述琥珀酰壳聚糖谷氨酸盐来自GMP级别的壳聚糖。

29.如权利要求24至28的任一项的组合物，其是可注射的。

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