SUCRALOSA GRANULAR Y MÉTODO PARA ELABORARLA
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la solicitud de patente estadounidense número 1 1 /084,444, presentada el 18 de marzo de 2005. Antecedentes de la i nvención Los endulzantes de alta intensidad pueden proporcionar la dulzura del azúcar, con diversas calidades de sabor. Sin embargo, debido a que ellos son muchas veces más dulces que el azúcar, se requiere ucho menos endulzante para reemplazar el azúcarl Los endulzantes de alta intensidad tienen una amplia gama de estructuras qu ímicamente distintas, y por lo tanto poseen propiedades variables. Con el fin de utilizar convenientemente un endulzante de alta intensidad para combinación en seco y formación de tabletas, se debe cumplir con varios criterios. Estos incluyen buenas propiedades de flujo, poca formación de polvo durante el procesamiento, ausencia de problemas eléctricos estáticos, y buena resistencia mecánica. La sucralosa ( 1 ,6-dicloro-1 ,6-didesoxi-ß-D-fructofuranosil-4-cloro-4-desoxi-a-D-galactopiranosida) es un endulzante de alta intensidad elaborado mediante la cloración selectiva de la sacarosa. La sucralosa es un polvo blanco, cristalino, no higroscópico, en su forma pura. Es altamente soluble en agua, etanol y metanol , y tiene un efecto i nsignificante sobre el pH de las soluciones. La sucralosa se vende con frecuencia en la forma de cristales con forma de aguja que son el resultado de la purificación final del producto después de la síntesis, o en la forma de producto "micronizado" producido mediante molido de la forma cristalina. La sucralosa disponible comercialmente en cualquiera de estas formas, en virtud de ser un sólido en partículas, puede estar sujeta a alguna de las inconveniencias comúnmente encontradas en el manejo de cualquier material en partículas, incluyendo problemas de flujo y formación de polvo. Por ello, los avances en estas áreas pod rían ser de valor en aplicaciones comerciales. Breve descripción de la invención En un aspecto, la invención proporciona granulos que contienen sucralosa, cada uno de dichos granulos tiene una región superficial exterior que incluye sucralosa recubierta con solución. En otro aspecto, la invención proporciona un método para preparar granulos que contienen sucralosa. El método incluye: a) fluidificar partículas iniciales que contienen sucralosa y que tienen un valor de d50 de entre 5 y 200 µm sobre un lecho fluido; y b) aplicar a las partículas iniciales una mezcla acuosa para crecimiento de partículas que contiene sucralosa disuelta , para producir partículas sólidas que contienen sucralosa sólida con una capa de sucralosa acuosa sobre ellas, al tiempo que se seca simultáneamente las partículas húmedas. Los pasos a) y b) se repiten según sea necesario, de tal forma que entre 5 y 1 00% del peso total de la sucralosa en los granulos sea proporcionado por la mezcla acuosa para crecimiento de partículas. Breve descripción de los d ibujos Las figuras 1 a y 1 b son micro fotografías de cristales de sucralosa de la técnica anterior. Las figuras 2a y 2b son micro fotografías de ejemplos de granulos de sucralosa de esta invención. Las figuras 3a y 3b son micro fotografías de ejemplos adicionales de granulos de sucralosa de esta invención . Las figuras 4a y 4b son micro fotografías de otros ejemplos de granulos de sucralosa de esta invención . Las figuras 5a y 5b son micro fotografías de todavía otros ejemplos de granulos de sucralosa de esta invención. Descri pción detallada de la invención La presente invención describe granulos que contienen sucralosa, y procesos para elaborar dichos granulos. El término "granulos" como se usa aquí siginfica partículas que han sido formadas mediante un proceso de recubrimiento con solución . En este proceso, se recubre partículas más pequeñas con una solución de sucralosa, y el solvente se evapora para proporcionar una región superficial exterior que contiene la sucralosa. Este proceso típicamente produce granulos que tienen una superficie que es más lisa y redondeada que la que se proporciona cuando se recristaliza la sucralosa para fines de purificación , tal como durante la producción de sucralosa pura. También puede ocurrir aglomeración de partículas más pequeñas, con la sucralosa recubierta de solución uniéndolas. Los granulos típicamente tienen buenas propiedades de flujo, baja tendencia a formación de polvo, buena resistencia mecánica, baja tendencia a generar carga eléctrica estática, y aceptable estabilidad en al macenamiento. Los granulos típicamente contienen (fuera de la humedad incorporada) al menos 90 % por peso de sucralosa , más típicamente al menos 98 % por peso, y mucho más típicamente al menos 99.9 % por peso . Los granulos de sucralosa de acuerdo con la i nvención pueden ser de cualquier tamaño. Típicamente los granulos tendrán un d50 de entre 1 00 y 1000 µm de tamaño, según se determi na mediante tamizado, en donde d50 es el tamaño medio de granulo. Más típicamente, los granulos están dentro de un rango específico controlado más estrechamente, cuyos límites dependen de la aplicación particular a la cual está dirigida la sucralosa . Los granulos que tienen un d50 de 100 - 300 µm pueden ser particularmente útiles para aplicaciones de mezcla en seco, mientras que los que tienen un d50 de 300 - 1000 µm pueden ser más apropiados para aplicaciones en formación de tabletas. En una modalidad de la invención , los granulos tienen un d50 de entre 400 y 800 µm de tamaño, y son eespecialmente útiles en aplicaciones de formación de tabletas. Los granulos de sucralosa de acuerdo con la invención típicamente son tales que al menos el 99 % por peso de ellos no puede pasar a través de u n tamiz de 25 µm. Los solicitantes han encontrado que el producto que cumple con estos requerimientos produce muy poco polvo durante su manejo. La sucralosa granulada elaborada de acuerdo con la invención típicamente tiene una distribución de tamaño de partícula relativamente estrecha, que consiste grandemente en partículas relativamente grandes y muy pocas finas o polvo, en donde las partículas tienen una proporción de longitud con respecto a diámetro (L/D) relativametne baja. La porción de los granulos de tamaño mayor que 25 µm generalmente tiene una proporción L/D de menos de 2.0, típicamente de menos de 1 .70, y más típicamente de menos de 1 .50 sobre una base de promedio en número, tal como lo acusa la inspección bajo un microscopio óptico. Como se usa aquí, la longitud del granulo se toma como la dimensión más grande del granulo, y el diámetro es el ancho más grande medible en ángulos rectos con respecto a la dimensión más larga según se puede observar bajo el microscopio. Al menos parcialmente, como resultado de las características de tamaño y forma de los granulos de esta invención , el producto tiende a ser de flujo muy libre, usualmente mejor con respecto a esto que la sucralosa cristalina o sucralosa micronizada, las cuales adicionalmente tienen el problema de que tienden a apelmazarse durante el almacenamiento. Las partículas de sucralosa granulada de esta invención tienden a ser redondas o de forma similar a una perla, y como tales, tienden a reducir al m inio la formación de polvo y los problemas de formación de grumos asociados con el producto micronizado convencional . Las composiciones de sucralosa de esta invención típicamente muestran excelentes propiedades de flujo. Típicamente, los granulos de esta invención tienen una densidad aparente de entre 400 y 900 g/L, más típicamente entre 600 y 850 g/L. Típicamente, los granulos de sucralosa de acuerdo con la invención tienen un contenido de humedad de entre 0.05 y 1 .0 % por peso, más típicamente entre 0.1 y 0.5 % por peso. Una característica notable de los granulos es que, aún en contenidos de humedad tan grandes como de 0.5% % por peso, ellos resisten el apelmazamiento d urante el almacenamiento, y muestran buenas propiedades de flujo. Por ejemplo, los granulos de sucralosa típicos de esta invención tienen un ángulo de reposo de entre 20° y 50° , más típicamente entre 25° y 35° , lo que indica características de flujo muy buenas, cuando se miden mediante el método utilizado por Sankey, US 5,932,720. De manera similar, se obtienen números de índice de velocidad de flujo altos con los granulos de sucralosa de esta invención , según se detalla más adelante en la sección de Ejemplos. El coeficiente de variación del tamaño de granulo de los granulos de sucralosa de la invención típicamente es de menos de 35% , lo que indica que las partículas tienen tamaño relativamente uniforme. Para los propósitos de esta invención, el coeficiente de variación es el que se define en la patente de SAnkey mencionada anteriormente. Un bajo coeficiente de variación puede ayudar a proporcionar buenas propiedades de flujo . Las personas con entrenamiento ordinario en la técnica se darán cuenta de que buenas propiedades de flujo y resistencia al apelmazamiento son una ventaja principal en el manejo de cualquier material seco, tal como la sucralosa sólida. Los granulos producidos mediante los métodos de la invención pueden ser esencialmente sólidos, con ello se quiere decir que tiene pocos o ningunos huecos o vacíos en ellos. Estas partículas tienden a rofmarse cuando se proporciona una cantidad significativa de la masa de sucralosa en la partícula mediante una mezcla para crecimeinto de partículas que contiene sucralosa disuelta, tal como será descrito en detalle más adelante. Alternativamente, las partículas pueden tener una estructura preferiblemente abierta que representa lo que parece ser u n conjunto de partículas pequeñas unidas juntas en los puntos de contacto mediante la sucralosa de la mezcla para crecimiento. Estas partículas tienden a formarse cuando la cantidad de sucralosa añadida desde la mezcla para crecimiento es relativamente pequeña, de tal forma que la sucralosa produce puentes entre las partículas más pequeñas, pero no rellena todos los espacios intersticiales entre ellas. Las partículas con esta estructura abierta generalmente son de menor densidad aparente que las que son esencialmente sólidas. En cualquier caso, se ha encontrado que la resistencia mecánica del producto es muy buena, según se evidencia mediante la ausencia relativa de polvo debido al rompimiento de partículas. La resistencia mecánica de una partícula quiere decir la capacidad de la partícula para mantener su forma mientras es mezclada y manipulada, por ejemplo, en un proceso de empaque. Una característica particularmente deseable para un endulzante de alta intensidad como la sucralosa, es la capacidad de mantener buenas capacidades de mezclado y de manejo, de tal forma que se evite el rompimiento y pérdida de su forma ye fectividad . La sucralosa granular de la invención tiene buena resistencia mecánica , un resultado beneficioso de lo cual , es que hay relativamente poco rompimiento y consecuente formación de partículas finas durante el manejo, la presencia de los cuales puede producir distribución no uniforme de la sucralosa en formulaciones que contienen el producto. Debido a la alta solubilidad de la sucralosa en agua, aún los granulos grandes se disuelven rápidamente con agitación suave a temperatura ambiente, y aquellos que tienen la estructura relativamente abierta descrita enteriormente, tienden a disolverse aún más rápidamente que las partículas sólidas del mismo tamaño. Por ejemplo, la industria de bebidas suaves carbonatadas actualmente empaca el aspartame aglomerado seco, otro endulzante de alta intensidad, en l íneas de empaque del tipo forma-llena y sella de alta velocidad para su uso en la fabricación de bebidas suaves de dieta. Las partículas más grandes permiten que el producto sea empacado a velocidades de línea mayores, pero las partículas más grandes son más difíciles de disolver para el usuario final , y pr ello las propiedades de baja disolución del aspartame limitan su tamaño máximo de partícula a alrededor de 400 µm, limitando de esta forma la velocidad de la l ínea de empaque. Las partículas de end ulzante más grandes, de disolución rápida, ofrecen por lo tanto un beneficio operacional significativo a los compradores primarios de sucralosa. En algunas modalidades de la invención, los granulos que contienen sucralosa tienen un valor de d50 de entre 800 y 2000 µm, y son especialmetne apropiados para su empaque. En otras modalidades, las partículas que tienen un valor de dso de entre 1 00 y 300 µm, o entre 400 y 800 µm , son preferibles para ciertas aplicaciones. Todas ellas pueden ser preparadas mediante los métodos de esta invención . Sucralosa La sucralosa apropiada para su uso en la elaboraciónd el producto granulado de esta invención puede obtenerse por cualquier medio conocido en la técnica química, y no está restringido a ningún método de síntesis en particular. Los ejemplos de procedimientos se encuentran explicados en las patentes estadounidenses números 4,362 ,869; 4,380,476; 4,801 ,700; 4,950,746; 5,470,969; y 5,498,709. En todos estos procedimientos, un paso final en la síntesis de la sucralosa requiere una desacilación , la sucralosa cruda resultante se trabaja con una purificación preliminar y luego se cristaliza. Los cristales que se forman son separados del licor madre mediante centrifugación para formar una "torta húmeda", que típicamente tiene un contenido de humedad de aproximadamente 3-5 % por peso. La torta húmeda típicamente se seca entonces hasta que tenga un contenido de humedad menor que aproximadamente 0.1 % por peso. El producto resultante, al cual se hará referencia aquí como sucralosa "pura", tiene una forma de agujas u otra orma cristalina alargada, tal como la que se ve en la figua 1 , con frecuencia con cantidades significativas de material en partículas finas debido al rompimiento de los cristales. Granulación de la sucralosa La sucralosa granulada de acuerdo con algunas modalidades de la invención puede producirse fluidizando una carga de partículas de sucralosa inicial , por ejemplo sucralosa pura o sucralosa micronizada , en un aglomerador de lecho fluido tal como una unidad GPCG- 60 (disponible en Glatt Air Techniques, I nc. de Ramsey, NJ ), y rociando una solución acuosa de sucralosa, a la cual se hará referencia aqu í como una "mezcla para crecimiento de partículas", sobre el lecho fluido para aglomerar y/o recubrir las partículas de sucralosa while add ing sucralosa mass to them. Thus, by appiying to las partículas iniciales una solución acuosa de sucralosa y then drying las partículas, esta modalidad de la invención difiere de Iso procesos en los cuales la reformación o redefinición del cristal es la principal forma de acción, y también difiere de aquellos en los cuales puede ocurri r aglomeración pero sin adición de masa de sucralosa. El componente de sólidos de la mezcla para crecimiento típicamente contiene al menos 90 % por peso de sucralosa, más comúnmente al menos 98 % por peso, y mucho más comúnmente al menos 99.9 % por peso. Típicamente, los únicos ingredientes de la mezcla para crecimiento son agua y sucralosa. La cantidad de esta mezcla para crecimiento de partículas acuosa puede ser variada para cambiar la densidad aparente y el tamaño promedio de partículas en el producto granular. Por ejemplo, aumentar la cantidad y/o la concentración de la mezcla para crecimiento de partículas aplicada a las partículas iniciales tiende a proorcionar una densidad aparente mayor, y un tamaño promedio de partícula mayor. En general, las temperaturas deben mantenerse bajas para proteger a la sucralosa de la degradación química. La unidad de lecho fluido GPCG-60 puede fundionar en el modo de aglomeración en lecho fluido normal y/o en el modo de recubrimiento (rociado desde la parte superior o rociado desde la parte inferior) o en el modo de recubrimiento Wurster. Típicamente, la mezcla para crecimiento de partículas contendrá una concentración de entre 0.1 y 65 % por peso de sucralosa disuelta, más típicamente entre 5 y 65 % por peso, y mucho más típicamente de entre 20 y 55 % por peso. En algunas modalidades, se usa una solución de aproximadamente 25 % por peso de sucralosa en agua. En otras modalidades, también se puede usar una solución de sucralosa aproximadamente al 50% , calentada hasta aproximadamente 1 40 °F (60 °C) para mantener la sucralosa disuelta , con el fin de aglomerar y/o recubrir la sucralosa pura. El uso de estas concentraciones altas puede ser beneficioso porque red uce la cantidad de agua que se tiene que eliminar con el fin de proporcionar el producto seco. La solución de sucralosa al 50% también puede producir rápidamente sucralosa cristalina a medida que se enfría sobre la superficie de las partículas rociadas. En algunas modalidades de la i nvención, esencialmente toda la sucralosa en el jarabe es disuelta. En otras modalidades, se puede usar una combinación de sucralosa disuelta y no disuelta. En algunas modalidades de la invención , la mezcla acuosa para crecimiento de partículas puede contener un regulador de pH y tener un pH en un rango desde 4.0 hasta 7.0. En algunas modalidades, el pH está en un rango desde 4.2 hasta 5.0, y típicamente el rango será desde 4.2 hasta 4.6. Si está presente, el regulador de pH usualmente contendrá una combinación de un ácido débil y una sal de un ácido débi l , mucho más comúnmente (pero no necesariamente) la sal del mismo ácido débil. También se puede usar combinaciones de ácidos débiles y/o combinaciones de sales de ácidos débiles, en lugar de ácidos débiles o sales solos. En algunas modalidades de la invención, la mezcla acuosa para crecimiento de partículas contiene desde 0.05 hasta 2.0 % por peso de una combinación de un ácido débil y una sal de un ácido débil . Típicamente, se usará desde 0.1 hasta 1 .0 % por peso de una combinación de este tipo. Se puede emplear cualquier regulador de pH conocido en la técnica. Los ejemplos de sistemas reguladores de pH apropiados incluyen ácido cítrico y citrato de sodio o citrato de potasio; ácido fosfórico y fosfato de sodio o fosfato de potasio; bases de aminoácido y sus ácidos, tales como arginina y arginina HCl , lisina y lisina HCl ; ácido tartárico y tartrato de sodio o tartrato de potasio; ácido adípico y adipato de sodio o adipato de potasio; ácido málico y malato de sodio o malato de potasio; fosfato de sodio monobasic y fosfato de sodio dibásico; y similares. El proceso de granulación puede ser en lote o continuo, y se puede utilizar diversos tipos de equipo disponible comercialmente para preparar el producto. Estos incluyen , como ejemplos no limitativos, mezcladoras Littleford y aglomeradores de bandeja. En algunas modalidades, se utiliza unfluidizador de lecho móvil , un ejemplo de modelo es el Glatt modelo GFG 20. Se ha encontrado que si ocurren altas temperaturas en el proceso de granulación, la estabilidad en almacenamiento del producto tiende a estar comprometida , y por lo tanto el proceso de granulación típicamente se corre a una temperatura de entre 1 5 y 40 °C. En una modalidad de la invención , el método implica fluidificar partículas iniciales que contienen sucralosa y que tienen un valor d50 de entre 5 y 200 µm sobre un lecho fluido, y aplicar a las partículas iniciales una mezcla acuosa para crecimiento de partículas. Más típicamente, las partículas iniciales tendrán un valor de d50 de entre 5 y 1 00 µm . La mezcla contiene sucralosa disuelta, y típicamente esencialmente toda la sucralosa en la mezcla es disuelta de hecho. Sin embargo, la mezcla también puede contener opcionalmente sucralosa no disuelta. La mezcla humedece las partículas iniciales, y las partículas humedecidas se secan simultáneamene mediante una corriente de aire (u otro gas) que fluye hacia arriba en un volumen suficiente como para fluidificar la masa. Esto da como resultado el depósito de sucralosa sólida sobre las partículas a medida que la mezcla para crecimiento de partículas se seca. Se apreciará que la aplicación de la mezcla para crecimiento de partículas, que típicamente se realiza rociando, ocurre mientras tiene lugar el secado, y por lo tanto las partículas se pueden humedecer y secar nuverosas veces durante el proceso, que puede ser por lote, continuo o semi continuo. Algunas de las partículas se pueden secar sólo parcialmente antes de ser recubiertas con más mezcla para crecimiento de partículas, o algunas o todas pueden secarse hasta el punto de estar libres de líquido durante el proceso. Sin considerar esto, el tamaño de la partícula aumenta. El aumento de tamaño de la partícula puede deberse parcialmetne a la aglomeración de las partículas iniciales, pero los inventores han encontrado que la mera (tal como la que puede obtenerse rodiando sólo con agua, en contraste con una mezcla acuosa que contiene sucralosa) no proporciona juntas la proporción L/D ratio y el ángulo de reposo bajo y bajo coeficiente de variación proporcionado por la invención . En lugar de ello, un aspecto importante de los métodos de esta invención es que implican la aplicación de una solución de sucralosa a las partículas, y el depósito de sucralosa de la solución para aumentar el tamaño de las partículas. Sin desear estar limitados por teoría o explicación alguna, los inventores actualmente creen q ue la sucralosa de esta mezcla se cristaliza rápidamente con la aplicación a la superficie de las partículas bajo las condiciones de secado de un lecho fluido, y que la sucralosa que por ello se deposita sobre cualquier aglomerado que pueda estar presente, actúa para rellenar los especios y agujeros en el aglomerado. El proceso de aglomeración se puede correr de tal forma que la aglomeración a parezca temprano en el proceso, seguida por el recubrimiento del aglomerado. Cualquiera que sea el mecanismo, el resultado es que hay muy poca formación de polvo en el producto, quizás debido a la integridad mecánica aumentada en los granulos. Así, típicamente entre 5 y 1 00 % del peso total de la sucralosa en los granulos es proporcionado por la mezcla acuosa para crecimiento de partículas, y el resto es proporcionado por las partículas de sucralosa inicial . La proporción de sucralosa así proporcionada típicamente es de entre 25 y 50 % por peso para la sucralosa aglomerada, y de entre 25 y 1 00% para rociar la sucralosa granulada . La persona entrenada en la técnica se dará cuenta de que la distinción entre aglomeración y recubrimiento es un tanto arbitraria cuando ambas implican la adición de sucralosa de la solución, con secado subsiguiente para formar las partículas. Al inicio, los granulos pueden contener cada uno una pluralidad de partículas iniciales de sucralosa aglomeradas juntas y que tienen sobre su superficie una capa de sucralosa depositada, en donde la capa de sucralosa depositada actúa como puente entre las partículas de sucralosa iniciales para adherirlas juntas, formando así los granulos. Esta estructura puede ser más bien porosa, y puede ser recolectada como el producto final . Este producto es de densidad relativamente baja . Un ejemplo de un producto de este tipo se muestra en las figuras 5a y 5b. En algún punto, si se continúa añadiendo más mezcla para crecimiento , la sucralosa de la solución rellena los intersticios en una extensión significativa y comienza a cubrir la parte exterior del aglomerado, y la partícula comienza a parecerse muy de cerca a una que ha sido aumentada de tamaño solamene recubriendo una sola partícula sólida, pequeña. La proporción de sucralosa en el producto granular que es aportada por la mezcla para crecimiento puede ser variada variando el tamaño de las partículas iniciales y la cantidad y/o concentración de la mezcla para crecimiento de partículas añadida. Las cantidades y/o concentraciones de mezcla para crecimiento de partículas de como resultado porcentajes aumentados de sucralosa en los granulos que son aportados por esta fuente. Las partículas iniciales pueden ser de cualquier tamaño y forma, y pueden ser alimentadas a un proceso por lotes. Este método puede producir partículas ya sea aglomeradas con aberturas intesticiales, o partículas esencialmente sólidas. Alternativamente, las partículas iniciales pueden ser alimentadas a un proceso continuo durante toda su operación, o solamente al principio. En esta última modalidad , una vez que el sistema ha estado corriendo durante un periodo de tiempo, todos los granulos de sucralosa que salen del proceso contendrán solamente sucralosa originada a partir de la mezcla para crecimiento de partículas, sin ningún componente de la sucralosa que fue alimentada como sólido lecho fl uido. Así, en algunas modalidades de la invención , la sucralosa en los g ranulos proviene al menos en 90 % por peso, de la mezcla para crecimiento de partículas, y típicamente la cifra es de 99-100 % por peso. Eiemplos Procedimientos generales Se determinaron las mediciones de tamaño de partícula usando una tabla de tamaño de partícula oscilante. Las oscilaciones fueron establecidas a intervalos de 20 segundos durante 3 minutos con una amplitud de 75. Se escogieron diferente tamaños de tamiz con base en el tamaño de partícula deseada del producto. Los tamices fueron colocados sobre una bandeja para recolectar las partículas finas. La parte superior de la tabla de tamaño de partículas fue sujetada al montón del tamiz y se comenzaron las oscilaciones. Después de 3 minutos, se quitaron los tamices y se pesaron para determinar el porcentaje de producto sobre el tamiz designado. Los resultados se registraron luego como porcentaje del peso total cargado sobre los tamices. La determinación de humedad se realizó en una balanza de humedad Sartorius. Primero, se pesó la bandeja vacía y se esparció aproximadamente 2 gramos de material de manera uniforme sobre la bandeja de la balanza. Luego se calentó la muestra hasta una temperatura de 80 °C. Después de 1 0 minutos, se determinó la pérdida en el secado y se mostró el porcentaje de humedad con base en el peso inicial . Los resultados fueron registrados como porcentaje de la muestra tal como está. Se realizaron mediciones de densidad aparente sin compactar usando un método típico con embudo y taza, tal como es bien conocido en la técnica. Se tomó el peso tara de la taza de muestra, y se le añadió la muestra de sucralosa a la tolva hasta que estuvo llena. Se colocó la taza para muestra pesada bacía bajo la tolva, y se descargó la tolva en la taza para muestra . Usando un raspador de hoja larga, se raspó el exceso de muestra de la taza para muestra . Se tuvo cuidado de no agitar ni dar golpecitos con los dedos a la taza , de tal forma que hubiera empaquetamiento mínimo La taza para muestra llena se pesó entonces para determinar la densidad aparente sin compactar del producto. Los resultados fueron registrados como gramos por centímetro cúbico. Una parte de 20 gramos de cada muestra de sucralosa granular se colocó en una botella de 237 mL (8 onzas) y se selló para someterla a pruebas. También, cinco bolsas Whirl-Pak® de 1 1 8 mL (4 onzas) (disponible en Nasco de Modesto, California) fueron marcadas para cada muestra y se rellenaron con 25 gramos de producto puro. Cada una de las cinco bolsas de 1 1 8 mL (4 onzas) Whirl-Pak para cada muestra, se selló y se colocó en una bolsa Whirl-Pak de 473 mL (16 onzas) separada. Luego se sellaron las bolsas de 473 mL (16 onzas). Una vez que las bolsas fueron preparadas, se colgaron en un horno de convección fijado a 50 °C. La muestras fueron vigiladas durante un periodo de 5 d ías para identificar cambios en el pH y apariencia. El d ía cero, el contenido de cada botella de 237 mL (8 onzas) se sometió a prueba para determinar estos parámetros, y se registraron los resultados. A las 24 horas, y para cada periodo de 24 horas después de esto durante los siguientes 5 d ías, se sacó un a bolsa de cada muestra del horno a 50 °C y se dejó enfriar durante 2 horas. Al final del periodo de 2 horas, la muestras se movieron en una botella de 237 mL (8 onzas) de boca ancha y se sellaron . Cada una de estas muestras fue disuelta entonces hasta una concentración de 1 0 % por peso en agua que había sido ajustada para que tuviera un pH de entre 5.8 y 6.2. Se midió el pH de la solución resultante, con una disminución de pH mayor que 1 .0 unidad de pH , indicando falla de la prueba de estabilidad . Las propiedades de flujo de las muestras seleccionadas fueron investigadas utilizando un indicador Johanson, disponible en Johanson Innovations de San Lui s Obispo, CA. Eiemplo 1 La granulación por rocío de la sucralosa se realizó de acuerdo con la invención en una Unidad piloto Glatt GFG-20 de lecho fluido con escala continua, disponible en Glatt Air Techniques, Inc. de Ramsey, NJ . La unidad estaba equipada con un sistema de filtro interno . Se utilizó un calentador eléctrico y un sistema con válvula de aire primario para el acondicionamiento de la entrada de aire de las cuatreo secciones del lecho fluido. Los cartuchos de filtro fueron limpiados mediante choques de presión de aire comprimido. El equilibrio de alimentación y salida del producto fue controlado mediane una válvula rotatoria en el extremo del dispositivo de descarga. La formulación l íquida fue atomizada mediante aire compri mido usando dos boquillas para fluido. La medición del l íquido rociado de las tres boquil las separadas fue realizada usando tres bombas peristálticas. La corrida comenzó con aproximadamente 20 kg de material inicial , el cual consistió en sucralosa pura y/o producto granular de corridas anteriores. Después de un periodo corto de procesamiento del lote, se inició el rocío de la mezcla para crecimiento acuosa , y la salida continua del producto, sin la adición de sucralosa sólida . La solución rociada consistió en una solución acuosa que contenía 25% por peso de sucralosa disuelta, mantenida aproximadamente a 25°C, rociada desde la parte inferior usando una tapa para aire de acero. La tasa de rocío fue de entre 20 y 24 kg/h , usando una presión de aire de atomización de 2.3 a 1 .5 bar a una temperatura de atomización de 20 °C. Los resultados se muestran en la tabla 1 , en donde el tiempo es el momento del día y el contenido de humedad es del producto que sale del final de la unidad continua. Nótese el cambio en las condiciones de tamizado entre la primera y la segunda partes de la tabla, que se hizo necesario por el aumento en el tamaño del granulo a medida que la corrida continuaba. Tabla 1
Tabla 1 (conti n uación)
S = Tamizado, U = No tamizado Los resultados que se muestran en la tabla 1 indican que es posible producir tamaños de granulo que varían en un rango considerable, usando métodos de granulación por rocío de acuerdo con la invención . El producto tuvo propiedades de flujo notablemente mejores y menos formación de polvo que el material puro alimentado. Eiemplo 2 Se realizó aglomeración por rocío de sucralosa pura en un recubridor de partículas por lote Glatt GPCG-60, usando un inserto Wurster de 45.7 cm ( 1 8") disponi ble en Glatt, usando las condiciones de proceso que se muestran en la tabla 2. Tabla 2
Los resultados de estas corridas se muestran más adelante en la tabla 3. Tabla 3
Eiemplo 3 La aglomeración por rocío de sucralosa pura se realizó en una recubridora de partículas por lote Glatt GPCG-60, utilizando un rocío desde la parte superior sin inserto Wurster, usando las condiciones de proceso que se muestran en la tabla 4. Tabla 4
Los resultados de estas corridas se muestran más adelante en la tabla 5. Tabla 5
Se tomaron micro fotografías durante el procesamiento, y estas muestran el avance del crecimiento. Las figuras 1 a y 1 b muestran el material inicial del ejemplo 2, el cual de manera notable contiene agujas y partículas finas, en diferentes aumentos. Las figuras 2a y 2b muestran el producto final de la corrida 7 del ejemplo 2 , una corrida de lote con Wurster. Se puede ver que las agujas están esencialmente ausentes. Las figuras 3a y 3b muestran los granulos formados en la corrida 1 3 del ejemplo 3, un lote con rocío desde la parte superior. Estas representan aglomerados de las partículas iniciales, las cuales se parecen a las de la figura 1 , en la cual los aglomerados parecen haber sido recubiertos con sucralosa de la mezcla para crecimiento de partículas. El resultado fue granulos que tienen un tamaño relativamente uniforme y apariencia redondeada, en comparación con las partículas iniciales, y una apariencia más bien lisa debido a la formación de un recubrimiento de sucralosa en la superficie. Eiemplo 4 Se realizó la aglomeración de sucralosa pura usando una recubridora de partículas en lote a escala de laboratorio Glatt GPCG- 1 , usando las condiciones de procesamiento que se muestran en la tabla 6, en donde el "componente sólido añadido" se refiere a sucralosa pu ra. La sucralosa pura tuvo un valor de d50 de aproximadamente 85 µm, y una forma de partícula parecida a la que se muestra en la figura 1 . Las propiedades del producto sucralosa granular son las que se muestran en la tablas 6 y 7. Tabla 6
Tabla 6 (continuación)
Las propiedades de las muestras seleccionadas de la Tabla 6 se muestran en la tabla 7. Tabla 7
FRI - índice de tasa de flujo - Mayor siginfica mejor flujo FDI - índice de densidad de flujo - similar a la densidad aparente sin compactar - g/cm3 (Ib/pie3) BDI - índice de densidad en el recipiente - similar a densidad aparente empacado - g/cm3 (Ib/pie3) SBI - índice de recuperación elástica Por comparación , las propiedades de flujo obtenidas con la sucralosa pura de corridas de producción típicas se muestran más adelante en la tabla 8. Tabla 8
Eiemplo 5 Se realizó granulación por rocío de sucralosa pura usando una recubridora de partículas continua a escala de laboratorio Glatt AGT- 1 50, usando las condiciones de procesamiento que se muestran en la tabla 9. Las propiedades del producto sucralosa granular son las que se muestran en la tablas 9 y 1 0. Las tasas de alimentación de la solución de sucralosa variaron, pero típicamente fueron a una tasa que proporcionaba entre aproximadamente 40 y aproximadamente 60 % por peso de la sucralosa que sal ía del sistema cuando también se estaba alimentando la sucralosa sólida, y a una tasa similar aún cuando no se estaba añadiendo ningún sólido simultáneamente. Tabla 9
Tabla 9 (continuación)
Tabla 9 (continuación) Tabla 9 (continuación) Las propiedades de las muestras seleccionadas de la Tabla 9 se muestran en la tabla 1 0. Tabla 1 0
Como puede verse, se puede elaborar un producto que tenga propiedades de flujo muy buenas de acuerdo con la i nvención , según lo indican los valores de FRI muy altos.
Eiemplo 6 Se realizó aglomeración y/o granulación por rocío de sucralosa pura usando un recubridor de partículas continuo a escala piloto Glatt GFG-20, usando las condiciones de procesamiento que se muestran en la tablas 11 y 12. La corrida comenzó aproximadamente con 15 kg de sucralosa pura como carga inicial. Las propiedades del producto sucralosa granular son las que se muestran en la tablas 11, 12, y 13. Las figuras 4a y 4b son micro fotografías en dos diferentes aumentos del producto de la prueba 7 en la Tabla 11. Tabla 11
Tabla 11 (continuación)
Tabla 12 Tabla 12 (continuación)
Las propiedades de las muestras seleccionadas de las tablas 1 1 y 1 2 se muestran en la Tabla 1 3. Tabla 13
Las propiedades de flujo de la sucralosa aglomerada o granulada por rocío son muy buenas en comparación con otras formas de sucralosa seca, tales como pura o micronizada. La Tabla 1 4 resume las propiedades de flujo comparando el ángulo de reposo para las muestras seleccionadas. Tabla 14
Las muestras PM050007 y PM05001 3 son las que se reportan en la Tabla 2 (corrida 7) y Tabla 4 (corrida 1 3), respectivamente. La muestra 691 9-008 fue sucralosa micronizada que había sido sometida inmediatemente después a un proceso de redefinición de cristal de acuerdo con los métodos descritos en la patente estadounidense 5,932, 720 de Sankey, y la muestra 691 9-01 0 fue sucralosa pura que había sido tratada de manera similar. El producto indicado como "tamizado" fue una sucralosa comercial micronizada , tamizada para eliminar grumos grandes. Las corridas de las series 6839 y 671 7 representan todas sucralosa pura que había sido aglomerada usando una unidad Glatt GPGC-1 con sucralosa acuosa al 1 0-50% rociada desde la parte superior, de manera similar a las corridas del Ejemplo 4. Las figuras 5a y 5b son micro fotografías de la muestra 6839-082 de la Tabla 14, que se muestran en dos aumentos diferentes. Los granulos se han formado mediante la aglomeración de partículas iniciales, las cuales todavía son visibles, con una cantidad de mezcla para crecimiento de partículas relativamente pequeña. Los granulos son relativamente grandes, y tienen una esructura abierta con una gran cantidad de área superficial expuesta. Debido a esta área superficial grande, se podría esperar que estos granu los sean solubles muy rápidamente durante la formulación en un producto endulzado, y por ello podría ser deseable su uso comercial . A pesar de ello , todavía se espera producir muy poco polvo, una ventaja añadida. El coeficiente de variación de la distribución de tamaño de partícula se puede utilizar como una indicación de la estrechez o amplitud de la distribución . Un coeficiente de variación grande indica una distribución de tamaños de partícula amplia dentro de la muestra, y un coeficiente de variación pequeño indica una distribución estrecha. La Tabla 1 5 resume el coeficiente de variación (dado en %) y el tamaño medio de partícula para diversas muestras de sucralosa. Tabla 15 Tamaño medio de partícula Muestra C.V. (mieras) Sucralosa pura 57.76 83.81 Sucralosa micronizada 78.07 4.05 Sucralosa/ Agua 52.76 90.41 Sucralosa recubierta por Wurster 32.44 180.55 Sucralosa aglomerada con rocío desde 31.38 173.14 arriba
La entrada marcada como "Sucralosa/Agua" es la muestra 691 9-1 0 de la Tabla 1 4. La muestra de "Sucralosa recubierta por Wurster" es de la corrida 7 del Ejemplo 2, y la muestra de "Sucralosa aglomerada con rocío desde arriba" es la corrida 1 3 del Ejemplo 3. Como puede verse, las propiedades de flujo de las partículas de sucralosa pueden ser afectadas grandemente por la aglomeración y el recubrimiento. Los métodos descritos en esta solicitud pueden producir partículas de sucralosa con una distribución de tamaño de partícula muy estrecha y muy buenas propiedades de flujo como lo muestra el ángulo de reposo y el coeficiente de variación . Si bien la invención se muestra y se describe aqu í con referencia a modalidades específicas, no se pretende que las reivindicaciones anexas estén limitadas a los detalles mostrados. En lugar de ello, se espera que las personas entrenadas en la técnica puedan hacer diversas modificaciones en estos detalles, las cuales todavía pueden estar dentro del espíritu y alcance de la materia objeto reivindicada, y se pretende que estas reivindicaciones sean interpretadas de acuerdo con ello.