MX2007008405A - Derivados no anilinicos de 1,1-dioxidos de isotuazol-3(2h)-ona como moduladores del receptor x del higado. - Google Patents
Derivados no anilinicos de 1,1-dioxidos de isotuazol-3(2h)-ona como moduladores del receptor x del higado.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a ciertos compuestos novedosos de la formula (I), a procedimientos para preparar dichos compuestos, a su utilidad en la modulacion del Receptor X de Higado (LXR) de receptores de hormona a (NR1H3) y/o ???? (NR1H2) y para tratar y/o prevenir condiciones clinicas que incluyen enfermedades cardiovasculares tales como aterosclerosis; enfermedades inflamatorias, enfermedad de Alzheimer, trastornos de lipido (dislipidemias) asociados o no con resistencia a insulina, diabetes de tipo 2 y otras manifestaciones del sindrome metabolico, a metodos para su uso terapeutico y a composiciones farmaceuticas que los contienen.
Description
DERIVADOS NO ANILÍNICOS DE 1.1-DIÓXIDOS DE ISOTIAZOL- 3.2H.-ONA COMO MODULADORES DEL RECEPTOR X DEL HÍGADO
Campo de la invención La presente invención se relaciona con ciertos 1 , 1 -dióxidos de
4-(amino)isotiazol-3(2H)-ona novedosos, con procesos para preparar tales compuestos, a su utilidad en la modulación de los receptores nucleares de hormonas Receptor X de Hígado (LXR) a (NR1H3) y/o ß (NR1H2) y en tratar y/o prevenir padecimientos clínicos incluyendo enfermedades cardiovasculares tales como ateroesclerosis; enfermedades inflamatorias, enfermedad de Alzheimer, trastornos lipidíeos (dislipidemias) estén o no asociados con resistencia a insulina, diabetes tipo 2 y otras manifestaciones del síndrome metabólico, con métodos para su uso terapéutico y con composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes de la invención Las anormalidades de la homeostasis del colesterol y ácidos grasos, que se reflejan como dislipidemias diversas, con causales de ateroesclerosis y consecuentemente de enfermedad cardiovascular (CVD). Esta enfermedad es uno de los problemas de salud principales en países industrializados y está alcanzando la misma prevalencia en adultos en naciones en desarrollo. La mayor parte de los estudios muestran que las estatinas reducen el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en 25-30% y el riesgo relativo
de eventos coronarios en aproximadamente 30%. Mientras que este efecto benéfico es significativo, efectivamente 70% de la cohorte tratada permanece con riesgo sin cambio. Esto ha impulsado intensa investigación a fin de identificar otras anormalidades comunes del metabolismo de lípidos que si se tratan de manera eficiente podrían mejorar los resultados de la terapia de CVD actual. Los receptores nucleares de hormonas LXR a y ß utilizan oxiesteroles como ligandos naturales. Ellos parecen actuar como sensores de colesterol con genes objetivo que se requieren para descarga de colesterol de macrófagos, como el transportador con cásete de unión a ATP A1 (ABCA1) y apoE, así como también productos génicos, como proteína transferasa de éster de colesterol (CETP) y proteína de transporte de fosfolípidos (PLTP), que se requieren para la función de la lipoproteína de alta densidad (HDL) en el transporte inverso de colesterol. En el hígado, los ligandos de LXR parecen estimular la secreción hepatobiliar de colesterol, una ruta controlada por el ABCG5 y ABCG8. Los mismos transportadores de colesterol parecen reducir la absorción de colesterol en enterocitos, influenciando por lo tanto el equilibrio de colesterol corporal total. Estos efectos de estimulación de LXR pueden ayudar a explicar sus notables propiedades anti-ateroescleróticas observadas en modelos animales. Recientemente los ligandos sintéticos de LXR GW3965 (Glaxo) y T-0901317 (Tularik) se reportaron incrementar la tolerancia a la glucosa en ratón obeso con dieta grasa, lo cual se interpretó que
resulta de gluconeogénesis hepática reducida y asimilación de glucosa incrementada en adipocitos Lafitte BA et al. (Proc Nati Acad Sci U S A. 2003 Apr 29; 100(9):5419-24). La activación de los LXR's mejora la tolerancia a la glucosa a través de regulación coordinada del metabolismo de glucosa en hígado y tejido adiposo. JP2001163786A describe la síntesis de ciertos 1 , 1 -dióxidos de 2-(a Iquilo sustituido)-4-(sust¡tuyente)-5-(sustituyente)isot¡azol-3(2H)-ona novedosos en donde las posiciones 4 ó 5 se sustituyen por, por ejemplo H, alquilo inferior o carboxilo. Estos compuestos se reportan tener actividad inhibitoria de matrizmetaloproteinasa (MMP) (especialmente actividad inhibitoria de matrizmetaloproteinasa-13 (MMP-13)) y actividad inhibitoria de agrecanasa, y son útiles en la prevención o tratamiento de artritis (especialmente osteoartritis) y para inhibir metástasis, infiltración o proliferación de cáncer (especialmente cáncer de mama). EP1069110A1 describe la síntesis de ciertos 1,1-dióxidos de 2-(a Iquilo sustituido)-4-(sustituyente)-5-(sustituyente)isotiazol-3(2-/)-ona novedosos en donde las posiciones 4 ó 5 se sustituyen por, por ejemplo H, alquilo inferior o carboxilo. Estos compuestos se reportan tener actividad inhibitoria de matrizmetaloproteínasa-13 (MMP-13) y actividad inhibitoria de aglicanasa, y son útiles para tratar trastornos artríticos tal como artritis reumatoide. WO9708143A1 describe la síntesis de 1,1-dióxidos de 2-( a Iquilo sustituido)-4-(sustituyente)-5-(sustituyente)isotiazol-3(2/-/)-ona en donde los sustituyentes en posiciones 4 ó 5 se seleccionan
de nitro, ciano, trifluorometilo, carbetoxi, carbometoxi, carbopropoxi, acetilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, acetoxi, carboxi, hidroxi, amino, amino sustituido con un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o halo, o las posiciones 4 y/o 5 son no sustituidas, y su uso para reducir niveles de Factor de Necrosis Tumoral. (TNF ) en mamíferos. En la solicitud WO05/005417 se describe que ciertos derivados de 1 -(alquilo sustituido)-3 amino-4 fenil-1 H-pirrol-2,5-diona novedosos tienen utilidad en la modulación de receptores nucleares de hormonas Receptor X de .Hígado (LXR) a (NR1H3) y/o ß (NR1H2) y en tratar y/o prevenir padecimientos clínicos incluyendo enfermedades cardiovasculares. En la solicitud WO05/005416 se describe que ciertos derivados de 5-tioxo-1 ,5-dihidro-2/-/-pirrol-2-ona y 1 /-/-pirrol-2,5-ditiona novedosos tienen utilidad en la modulación de receptores nucleares de hormonas Receptor X de Hígado (LXR) a (NR1H3) y/o ß (NR1H2) y en tratar y/o prevenir padecimientos clínicos incluyendo enfermedades cardiovasculares. WO05/035551 describe ciertos 1 , 1 -dióxidos de 2- (sustituyente)-4-(sustituyente)-5-(sustituyente)isotiazol-3(2/-/)-ona. Estos compuestos se reportan modular la actividad de una proteína objetivo tal como una fosfatasa. El término "modulador de LXR" como se utiliza en la presente más específicamente significa un compuesto con la capacidad para
modular la actividad biológica de LXRa y/o LXRß mediante incremento o disminución de la función y/o expresión de LXRa y/o LXRß, donde la función de LXRa y/o LXRß puede incluir actividad reguladora de transcripción y/o de unión a proteína. La modulación puede ocurrir in vitro o in vivo. La modulación, como se describe en la presente, incluye antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial de una función o característica asociadas con LXRa y/o LXRß, ya sea directa o indirectamente, y/o the sobreregulación o subregulación de la expresión de LXRa y/o LXRß, ya sea directa o indirectamente. Más específicamente, tal modulador de LXR ya sea intensifica o inhibe las actividades biológicas de LXR mediante la función y/o expresión de LXR. Si tal modulador intensifica parcial o completamente las actividades biológicas de LXR mediante la función y/o expresión de LXR, es un agonista parcial o completo de LXR, respectivamente. Es el objeto de la presente invención proporcionar moduladores de LXR. Otro objeto de esta invención es proporcionar compuestos moduladores de LXR que sean agonistas de LXR. Debe notarse que, para mostrar actividad en los Métodos de Prueba específicos descritos en la presente, el compuesto modulador de LXR debe unirse al dominio de unión a ligando del LXR y reclutar ya sea el péptido específico derivado de la proteína co-activadora, SRC1, al complejo LXR unido al compuesto modulador en el ensayo de reclutamiento de Co-activador descrito, o uno o más de los cofactores del receptor nuclear de hormonas presentes en, por ejemplo, el método basado en células U2OS descrito en la presente. Los
compuestos de esta invención que forman un complejo LXR-compuesto modulador pueden reclutar por lo menos uno o más de los otros >80 diferentes cofactores del receptor nuclear de hormonas conocidos en cualquier otro método basado en células preparado y evaluado de acuerdo con procedimientos conocidos. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), que no reclutan el péptido derivado de SRC1 o cualquiera de los co-factores presentes en el método basado en células descrito en la presente, sin embargo se anticipa para unirse a LXR y el complejo LXR-compuesto modulador así formado reclutará por lo menos uno o más de los otros >80 diferentes cofactores del receptor nuclear conocidos presentes en otro sistema celular. El complejo compuesto modulador LXR también puede desplazar co-represores, tal como NcOR, con reclutamiento simultáneo de un co-activador o puede sólo desplazar un co-represor sin reclutamiento de co-activador, lo que conduce a activación parcial de ciertos genes regulados por LXR. Péptidos reclutadores derivados de cualquiera de estos otros cofactores del receptor nuclear de hormonas pueden prepararse y evaluarse de manera similar de acuerdo con procedimientos conocidos.
Descripción de la invención De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula I:
fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en donde R1 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa; cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o
NRaC(O)NRaRa; fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; cicloalquiloY o heterocicliloY en donde cicloalquilo o heterociclilo se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; feniloY o heteroariloY en donde fenilo o heteroarilo se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, S(O)R\ SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono
el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRcC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R2 representa fenilo el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa; MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb,
NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2R , SO2NRaC(O)Rb, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, OSO2R , SO2NRaC(O)Rb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb,
NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)N RaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)R , Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Las siguientes definiciones deberán aplicarse en toda la especificación y las reivindicaciones anexas a menos que se establezca específicamente de otra manera: El término "X" denota un grupo alquilo saturado o insaturado,
lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono en donde el grupo alquilo puede opcionalmente interrumpirse por O, S, SiR Rb, S(O), SO2, C(O), NRa, OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, SO2NRa o NRaSO2. Deberá entenderse que cuando X se presenta más de una vez en el mismo compuesto entonces el valor puede ser el mismo o diferente. Ejemplos de "X" incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, rer-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, vinilo, isopropenilo, alilo, but-2-enílo, etinilo, 2-propinilo, 2-metoxietilo, 3-metilpropilo, metiltiometilo, 3-hidroxipropilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 3-(2-metoxietoxi)propilo, 2,2-dimetilpropilo, 2-hidroxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-cianoetilo y etanoilglicinato de metilo. El término "Y" denota un grupo alquileno saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene 1 a 3 átomos de carbono en donde el grupo alquileno se une a nitrógeno en la posición 2 en el 1 , 1 -d ¡óxido de isotiazol-3(2/-/)-ona y puede opcionalmente interrumpirse o finalizarse por uno de los siguientes: O, S, SiRbRb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRcC(O), C(O)NRc, NRC y/o Y se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: OH, F, CN, NRaRa, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)R o SO2Rb. En la definición de "Y" el término "finalizado por O, S, SiRbRb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRcC(O), C(O)NRc, NRC" significa que el grupo alquileno tiene como la última posición O, S, SiRbR , S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRcC(O), C(O)NRc o NRC antes de que se una
además a fenilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo. Ejemplos de "Y" incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, 2-metiletileno, y 1 -metiletileno. El término "Z" denota un grupo alquileno saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono en donde el grupo alquileno se une a E o Het4 y uno de los siguientes: Q, Het1, R o Het2, y puede opcionalmente interrumpirse o finalizarse por uno de los siguientes: O, S, SiRbR , S(O), SO2> C(O), OC(O), C(O)O, C(O)CRa, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa, NRaSO2, o es uno de los siguientes: O, S, SiRbRb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa , SO2NRa, NRaSO2 y/o Z se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: OH, F, CN, NRCRC, C(O)Rc, ORb, SRC, SiRbRbRb, S(O)Rc, SO2Rc, fenilo, fenilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, NRaRa, SRb, SiRbR R , S(O)Rb, SO2Rb, ORb. En la definición de "Z" el término "finalizado por O, S, SiR Rb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa, NRaSO2" significa que el grupo alquileno tiene como la última posición O, S, SiRbR , S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa o NRaSO2 antes de que se una además a E, Het4, Q, Het1, R o Het2. Ejemplos de "Z" incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, O, S, S(O), SO2) C(O), OC(O), C(O)O, C(O)CH2, CH2C(O), C(O)(alquilo de
1 a 4 átomos de carbono), NHC(O), C(O)NH, NH, SO2NH, NHSO2, N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)C(O), C(O)N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), SO2N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)SO2, 1 -metilpropileno, 2-metilpropileno y 3-metilpropileno. En la definición de Z se entenderá que los valores específicos se unen en el orden escrito, es decir de izquierda a derecha. Por ejemplo, cuando Z es C(O)CH2 entonces C(O) en el C(O)CH2 se une a E o Het4 y CH2 en el C(O)CH2 se une a Q, Het1, R o Het2. El término "M" denota un anillo monocarbocíclico no aromático saturado o insaturado compuesto de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o un sistema de anillo bicíclico no aromático o parcialmente aromático saturado o insaturado compuesto de 8, 9 ó 10 átomos de carbono. Ejemplos de "M" incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctanilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, ciclooctenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, ciclooctadienilo, decalino, hidrindano, indano, indeno, y biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trieno. El término "E" denota un anillo monocarbocíclico no aromático saturado o insaturado compuesto de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o un sistema de anillo bicíclico no aromático o parcialmente aromático saturado o insaturado compuesto de 8, 9 ó 10 átomos de carbono. El anillo se une, a menos que se especifique de otra
manera, a través de su parte no aromática a nitrógeno en la posición 4 en el 1 , 1 -dióxido de isotiazol-3(2H)-ona. Ejemplos de "E" incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexílo, cicioheptilo, ciclooctanilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, ciclooctenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, ciclooctadíenilo, decalino, hidrindano, indano, indeno y biciclo[4.2.0]octa-1 ,3,5-trieno. El término "A" denota un anillo monocíclico aromático compuesto de 6 átomos de carbono o un sistema de anillo bicíclico aromático compuesto de 10 átomos de carbono. Ejemplos de "A" incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftaleno y azuleno. El término "P" denota un grupo alquileno saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono en donde el grupo alquileno se une a nitrógeno en la posición 4 en el 1,1 -dióxido de isotiazol-3(2H)-ona y opcionalmente se interrumpe o finaliza por uno de los siguientes: O, NRa, S, SiRbRb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, SO2NRa, NRaSO2 y/o P se sustituye opcíonalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, C(O)Rc, ORb, SRb, S¡RbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, fenilo, fenilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, NRaRa, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb o ORb. En la definición de "P" el término "finalizado por O, NRa, S, SiRbRb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O),
C(O)NRa, SO2NRa, NRaSO2" significa que el grupo alquileno tiene, como la última posición O, NRa, S, SiRbRb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, SO2NRa o NRaSO2" antes de que se una además a M, Het3, A o Het5. Ejemplos de "P" incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, butileno, etilenoxi, propilenoxi, butileneoxi, etilenamino, etilenetio, propilentio, CH2C(O)NHCH2, CH2C(O)O, CH2CH2C(O)O.CH2CH2CH2C(O)O,
CH2C(O)OCH2, CH2C(O)OCH2CH2, CH2CH2OCOCH2l
CH2C(O)OCH(CH3)CH2, 1 -metilpropileno, 2-metilpropileno y 3-metilpropileno. En la definición de P se entenderá que los valores específicos se unen en el orden escrito, es decir de izquierda a derecha. Por ejemplo, cuando P es etilenoxi entonces es el oxígeno el que se une a M, Het3, A o Het5. El término "Q" denota un anillo monocíclico no aromático saturado o insaturado compuesto de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Ejemplos de "Q" incluyen, pero no se
limitan a, cíclopropilo, ciclobutílo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctanilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, ciclooctenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo y ciclooctadienilo. El término "R" denota un grupo fenilo el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. El término "T" denota metileno o es uno de los siguientes: O, NRa, S, SiRbR , S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, SO2NRa o NRaSO2. T se une a M, Het3, A o Het5 y uno de los siguientes: Q, Het1, R o Het2. Ejemplos de "T" incluyen, pero no se limitan a, metileno, O, NRa, S, SiRbR , S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, SO2NRa y NRaSO2. El término "alquilo de 1 átomo de carbono" denota un grupo alquilo que tiene 1 átomo de carbono. Un ejemplo de alquilo incluye, pero no se limita a, metilo.
El término "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" denota un grupo alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene 1 a
3 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, isopropenilo, alilo, etinilo, y 2-pro p i ni lo . El término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" denota un grupo alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene 1 a
4 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fer-butilo, vinilo, isopropenilo, alilo, but-2-enilo, etinilo, 2-propinilo, y but-2-inilo. El término "halógeno" denota grupos fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "cicloalquilo" denota un anillo monocíclico no aromático saturado o insaturado compuesto de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono denota un anillo monocíclico no aromático saturado o insaturado compuesto de 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Ejemplos adicionales de "cicloalquilo" incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctanilo, ciclobutenilo, cíclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, ciclooctenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo y ciclooctadíenilo. El término "heterociclilo" denota un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros no aromático saturado o insaturado en el cual
uno o más de los átomos en el anillo es un elemento diferente a carbono independientemente seleccionado de uno o más de por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. El término "azufre" deberá entenderse que incluye sulfóxido (S(O)) y sulfona (SO2). El término "nitrógeno" deberá entenderse que incluye óxido de nitrógeno (NO). Ejemplos de "heterociclilo" incluyen, pero no se limitan a, aziridina, azetidína, 2-pirrolina, 3-pirrol ina, pirrolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, 2-pirazolina, oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1 ,3-dioxolano, 1 ,2-oxatiolano, morfolina, 3-pirazolina, pirazolidina, 2H-pirano, 4H-pirano, 1,4-ditiano, 1 ,4-oxatiano, y tiomorfolino. El término "heteroarilo" denota un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros aromático en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento diferente a carbono independientemente seleccionado de uno o más de por ejemplo nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "azufre" deberá entenderse que incluye sulfóxido (S(O)) y sulfona (SO2). El término "nitrógeno" deberá entenderse que incluye óxido de nitrógeno (NO). Ejemplos de "heteroarilo" incluyen, pero no se limitan a, furano, pirrol, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, pi rid i n- 1 -óxido, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, 1 ,2,4-triazol, furazano, 1,2,3-oxadiazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,2,5-oxadiazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1 ,2,4-tiadiazol y 1 ,2,3-tiadiazol. El término "Het1" denota un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros no aromático saturado o insaturado en el cual
uno o más de los átomos en el anillo es un elemento diferente a carbono independientemente seleccionado de uno o más de por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde el anillo se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. El término "azufre" deberá entenderse que incluye sulfóxido (S(O)) y sulfona (SO2). El término "nitrógeno" deberá entenderse que incluye óxido de nitrógeno (NO). Ejemplos de "Het1" incluyen, pero no se limitan a aziridina, azetidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, pirrolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, 2-pirazolina, oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1 ,3-dioxolano, 1 ,2-oxatiolano, morfolina, 3-pirazolina, pirazolidina, 2H-pírano, 4H-pirano, 1,4-ditiano, 1 ,4-oxatiano, y tiomorfolina. El término "Het2" denota un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros aromático en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento diferente a carbono independientemente seleccionado de uno o más de por ejemplo nitrógeno, oxígeno y
azufre, y el cual se sustituye por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, • OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR ,
OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. El término "azufre" deberá entenderse que incluye sulfóxido (S(O)) y sulfona (SO2). El término "nitrógeno" deberá entenderse que incluye óxido de nitrógeno (NO). Ejemplos de "Het2" incluyen, pero no se limitan a, furano, pirrol, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazína, piridina, pi rid i n- 1 -óxido, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, 1 ,2,4-triazol, furazano, 1 ,2,3-oxadiazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,2,5-oxadiazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1 ,2,4-tiadiazol y 1 , 2 , 3-tiad iazol . El término "Het3" denota un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros no aromático saturado o insaturado o un sistema de anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros no aromático o parcialmente aromático saturado o insaturado en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo monocíclico o anillo bicíclico es un elemento diferente a carbono independientemente seleccionado de uno o más de por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. El término "azufre"
deberá entenderse que incluye sulfóxido (S(O)) y sulfona (SO2). El término "nitrógeno" deberá entenderse que incluye óxido de nitrógeno (NO). Ejemplos de "Het3" incluyen, pero no se limitan a aziridina, azetídina, 2-p i rrol ina , 3-pi rrol ina, pirrolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, 2-pirazolina, oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1 ,3-dioxolano, 1,2-oxatiolano, morfolina, 3-pirazolina, pirazolidina, 2H-pirano, 4H-pirano, 1,4-ditiano, 1 ,4-oxatiano, tiomorfolina, indolina, 1 , 3-d i h id ro-2-benzofurano, 2,3-dihidro-1-benzofurano, 1 ,3-benzodioxol, 2,3-dihid ro-1 ,4-benzodioxina, cromano e isocromano. El término "Het4" denota un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros no aromático saturado o insaturado o un sistema de anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros no aromático o parcialmente aromático saturado o insaturado en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo monocíclico o anillo bicíclico es un elemento diferente a carbono independientemente seleccionado de uno o más de por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. El término "azufre" deberá entenderse que incluye sulfóxido (S(O)) y sulfona (SO2). El término "nitrógeno" deberá entenderse que incluye óxido de nitrógeno (NO). El anillo se une, a menos que se especifique de otra manera, a través de su parte no aromática a nitrógeno en la posición 4 en el 1 , 1 -dióxido de isotiazol-3(2H)-ona. Ejemplos de "Het4" incluyen, pero no se limitan a, azirídina, azetidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, pirrolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, 2-pirazolina, oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, furano, tetrahidropirano, 1,4-
dioxano 1 ,3-dioxolano, 1 ,2-oxatiolano, morfolina, 3-pírazolina, pirazolidina, isoxazol, 2H-pirano, 4H-pirano, 1 ,4-ditiano, 1,4-oxatiano, tiomorfolina, indolina, 1 ,3-dihidro-2-benzofurano, 2,3-d i h id ro- 1 -benzofurano, 1 ,3-benzodioxol, 2,3-dihídro-1 ,4-benzodioxina, cromano e isocromano. El término "Het5" denota un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros aromático o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros aromático en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo monocíclico o anillo bicíclico es un elemento diferente a carbono independientemente seleccionado de uno o más de por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. El término "azufre" deberá entenderse que incluye sulfóxido (S(O)) y sulfona (SO2). El término "nitrógeno" deberá entenderse que incluye óxido de nitrógeno (NO). Ejemplos de "Het5" incluyen, pero no se limitan a, furano, pirrol, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, piridin-1 -óxido, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, 1 ,2,4-triazol, furazano, 1 ,2,3-oxadiazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,2,5-oxadiazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1 ,2,5-tiadiazol, 1 , 2,4-tiad iazol 1 ,2,3-tiadiazol, benzofurano, isobenzofurano, indol, isoindol, benzotiofeno, benzo[c]tiofeno, benzimidazol, purina, indazol, benzoxazol, benzisoxazol, bneztiazol, quinolina, quinoxalína, quinazolina, cinolina e isoquionolina. Ra independientemente representa H o una cadena de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida por uno o más F. Rb independientemente representa una cadena de alquilo de 1
a 4 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida por uno o más F. Rc independientemente representa H o una cadena de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida por uno o más F. Deberá entenderse que cuando un sustituyente lleva más de uno de Ra, Rb o Rc entonces cada uno de estos puede ser el mismo o diferente. Por ejemplo, NRaRa incluye amino, alquilamino y dialquilamino. Además, deberá entenderse que cuando sustituyentes diferentes en el mismo compuesto llevan más de uno de Ra, R o Rc entonces cada uno de estos puede ser el mismo o diferente. Valores adicionales de R1, R2 y R3 en los compuestos de la fórmula I seguirán ahora. Se entenderá que tales valores pueden utilizarse donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas anteriormente o a continuación. En un primer grupo de compuestos de la fórmula I R1 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa;
cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; cicloalquiloY o heterocicliloY en donde cicloalquilo o heterociclilo se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb,
C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; feniloY o heteroariloY en donde fenilo o heteroarilo se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R ,
SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb,
SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb,
NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa,
NRcC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR ,
OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R2 representa fenílo el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb,
S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R ,
SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb,
NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa,
NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)ORb,
OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R ,
NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R o NRaC(O)NRaRa; MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa;
AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NO2l NRaRa, OR , SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)R , Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el
cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En un segundo grupo de compuestos de la fórmula I R1 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2R , C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa,
ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb o C(O)R ; cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb,
S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH,
CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb o C(O)Rb; fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa,
ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F,
OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R ; cicloalquiloY o heterocicliloY en donde cicloalquilo o heterociclilo se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye
opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(0)Rb; feniloY o heteroariloY en donde fenilo o heteroarilo se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb; R2 representa fenilo el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, S02Rb, C(O)R , R3 es el mismo que en el primer grupo de compuestos de la fórmula I. En un tercer grupo de compuestos de la fórmula I R1 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa,
R2 es el mismo que en el segundo grupo de compuestos de la fórmula I, R3 es el mismo que en el primer grupo de compuestos de la fórmula I. En un cuarto grupo de compuestos de la fórmula I R1 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa,
ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R o C(O)Rb, R2 es el mismo que en el segundo grupo de compuestos de la fórmula I, R3 es el mismo que en el primer grupo de compuestos de la fórmula I. En un quinto grupo de compuestos de la fórmula I R1 es el mismo que en el primer grupo de compuestos de la fórmula I, R2 es el mismo que en el primer grupo de compuestos de la fórmula I, y R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb,
NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa. En un sexto grupo de compuestos de la fórmula I R1 es el mismo que en el primer grupo de compuestos de la fórmula I, R2 es el mismo que en el primer grupo de compuestos de la fórmula I, y R3 representa MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(0)R , NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, OSO2Rb, SO2NRaC(O)R , NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2R\ C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una séptimo grupo de compuestos de la fórmula I R es el mismo que en el primer grupo de compuestos de la fórmula I, R2 es el mismo que en el primer grupo de compuestos de la fórmula I, y R3 representa E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1
a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcíonalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, 0Rb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En un 8-grupo de compuestos de la fórmula I R1 es el mismo que en el segundo grupo de compuestos de la fórmula I, R2 es el mismo que en el segundo grupo de compuestos de la fórmula I, y R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los
siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R o NRaC(O)NRaRa. En un 9a- grupo de compuestos de la fórmula I R es el mismo que en el segundo grupo de compuestos de la fórmula I, R2 es el mismo que en el segundo grupo de compuestos de la fórmula I, y R3 representa MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, S02Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los
siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, OSO2R , SO2NRaC(O)Rb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(0)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En un 10° grupo de compuestos de la fórmula I R1 es el mismo que en el segundo grupo de compuestos de la fórmula I, R2 es el mismo que en el segundo grupo de compuestos de la fórmula I, y R3 representa E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o
más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, S02R , C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(0)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)OR , NRaC(O)NRaRa, OS02Rb, S02NRaC(0)Rb, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; En un 11° grupo de compuestos de la fórmula I R1 es el mismo que en el tercer grupo de compuestos de la fórmula I, R2 es el mismo que en el tercer grupo de compuestos de la fórmula I, y R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, 0Rb, SRb, S(0)R , SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, S02NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb o
NRaC(O)NRaRa. En un 12° grupo de compuestos de la fórmula I R1 es el mismo que en el tercer grupo de compuestos de la fórmula I, R2 es el mismo que en el tercer grupo de compuestos de la fórmula I, y R3 representa MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2R , C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaS02Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, 0R , SRb, S(O)R , SO2Rb, C(0)R ,
NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)R , SO2R , C(O)R , NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En un 13-grupo de compuestos de la fórmula I R es el mismo que en el tercer grupo de compuestos de la fórmula I, R2 es el mismo que en el tercer grupo de compuestos de la fórmula I, y R3 representa E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R\ SO2R , C(O)R , NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb,
C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2R , SO2NRaC(O)Rb, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(0)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; En un 149- grupo de compuestos de la fórmula I R1 es el mismo que en el cuarto grupo de compuestos de la fórmula I, R2 es el mismo que en el cuarto grupo de compuestos de la fórmula I, y R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R o NRaC(O)NRaRa.
En un 15-grupo de compuestos de la fórmula I R es el mismo que en el cuarto grupo de compuestos de la fórmula I, R2 es el mismo que en el cuarto grupo de compuestos de la fórmula I, y R3 representa MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaS02Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)R , NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(0)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb,
NRaC(0)OR , OC(0)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, S02Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(0)NRaRa. En un 16-grupo de compuestos de la fórmula I R1 es el mismo que en el cuarto grupo de compuestos de la fórmula I, R2 es el mismo que en el cuarto grupo de compuestos de la fórmula I, y R3 representa E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa,
NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcíonalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Los compuestos de la fórmula I tienen actividad como medicamentos. En particular los compuestos de la fórmula (I) son agonistas de LXR. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (V) en la cual R1 se selecciona de etilo, isopropilo, n-butilo, rer-butilo, ciclopentilo, hexilo, bencilo, 2-metoxietilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo o 2-(3-f luorofenil )eti lo; y R2 es fenilo. En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (VI) en la cual R1 se selecciona de etilo, isopropilo, n-butilo, íer-butilo, ciclopentilo, hexilo, bencilo, 2-metoxietilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo o 2-(3-fluorofenil)etilo,
R2 es fenilo y L es un grupo de salida tal como por ejemplo Cl, Br, I, metansulfonato (MsO) o trifluorometansulfonato (OTf). En un aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en la cual R1 se selecciona de etilo, isopropilo, n-butilo, fer-butilo, ciclopentilo, hexilo, bencilo, 2-metoxietilo, piridin- 2-ilmetilo, pipdin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo o 2-(3-fluorofenil)etilo; R2 es fenilo; y R3 se selecciona de butilo, hexilo, bencilo, 3-[3-(hidroximetil)fenoxi]propilo, 4-fenilbutilo, 3-(2-metoxifenoxi)propilo, 3-[4-(hídroximetil)fenoxi]propilo, 3-(2-fluorofenoxi)propilo, 3-(2-clorofenoxi)propilo, 3-(3-metoxifenoxi)propilo, 3-( p irid in-3-iloxi)propilo, 3-(piridin-4-iloxi)propilo, 1-[3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-ílo, 3-(feníltio)propilo, 3-fenoxipropilo, 3-(3-clorofenoxi)propilo, 3-(3-fluorofenoxi)propilo, 3-(4-fluorofenoxi)propilo, 1-[4-(tri fluoro metíl)pirimidin-2-il]piperidin-4-ilo, c s-4-hidroxiciclohexilo, 4-fenoxibutilo, 3-[(1-óxidopiridin-3-i I )oxi] pro p i lo , 3-(4-metoxifenoxí)propilo, 4,4-difluorociclohexilo, 2-fenoxietilo, 2-feniletilo, 4-(difluorometoxi)bencilo, trans-4-hidroxiciclohexilo, 3-hidroxipropilo, 2 , 3-d ihid ro- 1 ,4-benzodioxin-2-ilmetilo, 4-hidroxiciclohexilo, 3-(4-clorofenoxi)propilo, 1,3-benzo dioxo l-5-ílm etilo, 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, 3-(4-isopropilfenoxi)propilo, 3-[bencil(butil)amino]propilo, 3-(3,5-dipropoxifenoxi)propilo, 2, 2-d i feniletilo, 2-(1H-imidazol-4-il)etilo 4-morfolin-4-ilbencilo, 3-(2-metoxietoxi)propilo, 3-morfolin-4-
ilpropilo, 2-metoxietilo, tetrahidro-2/-/-piran-4-ilo, 4-hidroxiciclohexilo, 4-metoxibencilo, 3-(3-hidroxifenoxi)propilo, 3-(3-acetamidofenoxi)propilo, 3-(4-?/,?/-dimetilaminocarbonilmetilfenoxi)-propilo, 3-(3-carboximetilfenoxi)propilo, 3-(3-metoxicarbonilmetilfenoxi)propilo, 3-(3-metoxicarbonilfenoxi)propilo, 3-(4-carboximetilfenoxi)propilo, 3-(4-metoxicarbonilmetilfenoxi)-propilo, 3-(3-acetilaminofenoxi)propilo, 3-(4-hidroxifenilcarboxi)propilo, 3-(4-carboxifenoxi)propilo o 1-(2-nitriloetil)piperidin-4-ilo.
Modalidades adicionales de la invención De acuerdo con otra modalidad de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula general (I)
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, 0Rb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb,
C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb,
OC(0)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa; o R es cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S¡RbRbR\ S(0)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02R , C(O)Rb , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; o R1 es fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)R\ SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(0)NRaRa, S02NHC(0)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, QC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o
NRaC(O)NRaRa; o R1 es cicloalquiloY o heterocicliloY en donde cicloalquilo o heterociclilo se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S¡RbR R , S(O)Rb, SO2Rb, C(0)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; o R1 es feniloY o heteroariloY en donde fenilo o heteroarilo se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiR R Rb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRcC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R2 representa fenilo el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los
siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, 0Rb, SR , SiR R R , S(O)R , S02R , C(0)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR\ SR , SiRbRbR , S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb,
OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcíonalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa; o R3 es MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(0)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T,
o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OS02Rb, SO2NRaC(O)R , Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; o R3 es AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa,
NRaC(O)ORb, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes
independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR R Rb, S(0)Rb, SO2Rb, C(O)R , NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(0)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; o R3 es E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(0)NRaRa, OS02Rb, SO2NRaC(O)R , Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb,
C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)OR , OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa. Valores adicionales de R1, R2 y R3 seguirán ahora. Se entenderá que tales valores pueden utilizarse donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas anteriormente o a continuación. En una primera modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de la fórmula I en donde R1 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb,
OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S¡RbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa; o R1 es cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, O alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb,
S02Rb, C(O)Rb , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(0)Rb, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa; o R1 es fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb,
S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(0)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; o R1 es cicloalquiloY o heterocicliloY en donde cicloalquilo o heterociclilo se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; o R es feniloY o heteroariloY en donde fenilo o heteroarilo se
sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(0)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRcC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R2 representa fenilo el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR R , S(0)R , SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa,
0Rb, SRb, SiRbRbR , S(O)R , SO2R , C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, 0C(0)Rb, C(0)0Ra, SO2NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb,
OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa; o R3 es MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa,
NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR R R , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes
independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; o R3 es AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; o R3 es E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb,
C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)OR , NRaC(O)NRaRa, OSO2R , SO2NRaC(O)Rb, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(0)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una segunda modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb o C(O)Rb; o R1 es cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente
seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)R , SO2R , C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)R , SO2Rb o C(0)R ; o R1 es fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(0)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb; o R1 es cicloalquiloY o heterocicliloY en donde cicloalquilo o heterociclilo se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb; o R1 es feniloY o heteroariloY en donde fenilo o heteroarilo se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, N02, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente
seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb; R2 representa fenilo el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)R , S02Rb, C(0)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, R3 es el mismo que para la primera modalidad. En una tercera modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb,
OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R o NRaC(O)NRaRa, R2 es el mismo que para la segunda modalidad, y R3 es el mismo que para la primera modalidad. En una cuarta modalidad de la invención se proporciona una
clase de compuestos de la fórmula (I) en donde R1 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiR RbRb, S(O)R , SO2Rb o C(O)Rb, R2 es el mismo que para la segunda modalidad, y R3 es el mismo que para la primera modalidad. En una quinta modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es el mismo para la primera modalidad, R2 es el mismo que para la primera modalidad, y R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa. En una sexta modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de la fórmula (I) en donde
R1 es el mismo que para la primera modalidad, R2 es el mismo que para la primera modalidad, y R3 representa MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(0)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa,
NRaC(0)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(O)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(O)Rb, C(0)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)OR , NRaC(O)NRaRa, OS02Rb, S02NRaC(0)R , Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa O
NRaC(0)NRaRa; o R3 es AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa,
NRaC(O)ORb, OSO2R , SO2NRaC(O)Rb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una séptima modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es el mismo que para la primera modalidad, R2 es el mismo que para la primera modalidad, y R3 representa E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los
siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)R , C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, 0Rb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)R , NRaC(0)R , C(0)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una 8- modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es el mismo que para la segunda modalidad, R2 es el mismo que para la segunda modalidad, y R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(0)NRaRa, 0C(0)Rb, C(0)0Ra, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(O)OR ,
OC(0)NRaRa, NRaC(0)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiR RbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)R o NRaC(0)NRaRa. En una 9- modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es el mismo que para la segunda modalidad, R2 es el mismo que para la segunda modalidad, y R3 representa MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiR RbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , OC(O)NRaRa,
NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, OS02Rb, SO2NRaC(O)Rb, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; o R3 es AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2R , C(0)R , NRaC(O)Rb, C(0)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa,
NRaC(O)ORb, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una 10- modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es el mismo que para la segunda modalidad, R2 es el mismo que para la segunda modalidad, y R3 representa E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no
aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02R , C(0)R , NRaC(0)Rb, C(O)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR R Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)R , Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una 11- modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es el mismo que para la tercera modalidad,
R2 es el mismo que para la tercera modalidad, y R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb,
OC(0)NRaRa, NRaC(0)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa. En una 12a- modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es el mismo que para la tercera modalidad, R2 es el mismo que para la tercera modalidad, y R3 representa MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , OC(O)NRaRa,
NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa,
S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; o R3 es AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa,
NRaC(O)ORb, OSO2Rb, SO2NRaC(O)R , NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , SÍRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa.
En una 13- modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es el mismo que para la tercera modalidad, R2 es el mismo que para la tercera modalidad, y R3 representa E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiR RbRb, S(0)R , SO2Rb, C(O)R\ NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)OR , NRaC(O)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)OR , NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)R , Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb,
SiRbR Rb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)0Rb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa. En una 14- modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es el mismo que para la cuarta modalidad, R2 es el mismo que para la cuarta modalidad, y R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, 0Rb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb,
OC(0)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiR R R , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa. En una 15- modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es el mismo que para la cuarta modalidad, R2 es el mismo que para la cuarta modalidad, y R3 representa MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, 0Rb, SR , SiRbRbR , S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa,
OC(0)R , C(0)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , OC(0)NRaRa,
NRaC(0)OR , NRaC(0)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(0)R , NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; o R3 es AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1,
Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una 16- modalidad de la invención se proporciona una clase de compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es el mismo que para la cuarta modalidad, R2 es el mismo que para la cuarta modalidad, y R3 representa E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(0)R , S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, OR , SRb,
SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(0)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(0)Rb, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, 0Rb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Los compuestos de la fórmula (I) tienen actividad como medicamentos. En particular, los compuestos de la fórmula (I) son agonistas de LXR. Los compuestos específicos de la invención son uno o más de los siguientes: 1 , 1 -d ¡óxido de 2-fer-butil-4-({3-[3-(hidroximetil)fenox¡]-propil}amino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]isotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -d ¡óxido de 2-fer-butil-4-{[3-(2-metoxifenoxi)propil]am¡no}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 2-íer-butil-4-({3-[4-(hidroximetil)fenoxi]propil}-amino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona N-(3-{3-[(2-rer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-díhidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)acetamida 1 , 1 -dióxido de 2-.er-butil-4-{[3-(2-fluorofenoxi)prop¡l]amino}-5-
fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-isopropil-5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]-isotiazol-3(2/-/)-ona 2-(4-{3-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihid roisotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)-N, N-dimetilacetamida 1,1 -dióxido de 2-fer-b uti l-4-{[3-(2-cl orof enoxi )propil]am i no} -5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-.er-butil-4-{[3-(3-metoxifenoxi)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona ácido (3-{3-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)acético 1,1 -dióxido de 2-íer-buti l-5-f en il-4-{[3-( piridi n-3-i loxi ) prop i I] -amino}isotiazol-3(2H)-ona (3-{3-[(2-.er-but¡l-1 , 1 -dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)acetato de metilo 1,1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-{[3-(piridin-4-iloxi)propil]-amino}isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-(bencilamino)-2-/er-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-({1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidín-4-il}amino)-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1,1 -dióxido de 2-íer-butil-5-fenil-4-[(2-fe ni leti I )am ino] isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-ciclopentil-5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]-isotiazol-3(2H)-ona
1 , 1 -dióxido de 2-íer-butil-5-fenil-4-{[3-(feniltio)propil]amino}-isotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-[(3-fenoxipropil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -d ¡óxido de 2-.er-butil-4-{[3-(3-clorofenoxi)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 3-{3-[(2-íer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}benzoato de metilo 1,1 -dióxido de 2-bencil-5-fenil-4-[(4-fen¡lbutil)amino]isotiazol-3(2H)-ona ácido (4-{3-[(2-fer-butil-1 , 1 -dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)acético 1 ,1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[3-(3-fluorofenoxi)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona (4-{3-[(2-.er-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-íl)amino]propoxi}fenil)acetato de metilo 1,1 -dióxido de 2-íer-butíl-4-{[3-(4-fluorofenoxi)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-isopropíl-5-fenil-4-({1-[4-(trifluorometil)-pirimidin-2-il]píperidin-4-il}amino)isotiazol-3(2H)-ona N-(3-{3-[(2-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)acetamida 4-hidroxibenzoato de 3-[(2-rer-butil-1 , 1 -dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-íl)amino]propilo 1 , 1 -d ¡óxido de 4-(benc¡lamino)-2-isopropil-5-fenilisot¡azol-
3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-[2-(3-fluorofenil)etil]-5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 4-[(cis-4-hidroxiciclohexil)amino]-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1,1-dióxido de 2-rer-butil-4-[(4-fenoxibutil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -d ¡óxido de 2-íer-butil-4-({3-[(1 -óxidopiridin-3-il)oxi]propil}amino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-rer-butil-4-[(2-fenoxietil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-(bencilamino)-2-ciclopentil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-íer-butil-4-{[3-(4-metoxifenoxi)propil]amíno}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-isopropil-5-fenílisotiazol-3(2/-/)-ona 1,1-dióxido de 2-isopropil-4-[(2-fenoxietil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2-/)-ona 1,1-dióxido de 5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]-2- (tetrahidrofuran-2-ilmetil)isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-(bencilamino)-2-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1, 1 -dióxido de 2-butil-4-(hexilamino)-5-fenilísotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-butil-5-fenil-4-[(2-feniletil)amino]isotiazol-
3(2H)-ona 1 , 1 -d ¡óxido de 2-butil-4-{[4-(difluorometoxi)bencil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-rer-butil-4-[(3-hidroxipropil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]-2-(piridin-3-ilmetil)isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-íer-buti l-4-[(2 , 3-di h idro- 1 ,4-benzodioxin-2-ilmetil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -d ¡óxido de 2-butil-4-[(4-hidroxicíclohexil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona ácido 4-{3-[(2-.er-but¡l-1,1-dióxido-3-oxo-5-fen¡l-2,3-dihid roisotíazol-4-il)amino]propoxi}benzoico 3-{4- [(2- iso prop i 1-1 ,1-dióxid 0-3-oxo- 5-f eni 1-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]piperidin-1-il}propanonitrilo 1,1 -dióxido de 2-íer-butil-4-{[3-(4-clorof enoxi )propil]am ino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]-2-(piridin-4-ilmetil)isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-2-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-(2 , 3-di h id ro- 1 H-inden-2-ilamino)-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona
1,1-dióxido de 2-butil-4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-.er-but¡l-4-{[3-(4-isoprop¡lfenoxi)propil]-amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-({3-[bencil(butil)amino]propil}amino)-2-fer-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-íer-butil-4-{[3-(3,5-dipropoxifenoxi)propil]-amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-[(2,2-d¡feniletil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-eti l-4-{[2-( 1 H-imidazol-4-il)etil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-[(4-morfolin-4-ilbencil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-{[3-(2-metoxietoxi)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-5-fenilisotíazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 2-butil-4-[(2-metoxietil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-(2-metoxietil)-5-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)isotiazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 4-(hexilamino)-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(4-hidroxiciclohexil)amino]-2-(2-metoxietil)-
5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmet¡l)amino]-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-[(4-metoxibencil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]-2-(piridin-2-ilmetil)isotiazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[3-(3-hidroxifenoxi)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona ácido 3-{3-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}benzoico metansulfonato de 4-{2-[(2-íer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etil}fenilo 4-{2-[(2-fer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-¡l)amino]etil}bencensulfonamida 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-({1-[3-cloro-5-(trifluorometil)-piridin-2-il]piperidin-4-il}amino)-5-fen¡lisot¡azol-3(2/-/)-ona 3-{2-[(2-íer-but il-1, 1-d ióxid 0-3-oxo- 5-fen il-2, 3-d ihidroisotiazol-4-il)amino]etil}azetidin-1 -carboxilato de fer-butilo metansulfonato de 2-(2-[(2-fer-butil-1 , 1 -dióxido-3-oxo-5-fenil- 2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etoxi}fenilo 4-{2-[(2-fer-buti 1-1, 1-d ióxido-3-oxo-5-fen il-2, 3-d ihid roisotiazol-4-il)amino]etil}benzonitrilo 4-({4-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihid roisotiazol-4-il)amino]piperidin-1-il}metil)benzonitrilo
1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-(isopropilamino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona metansulfonato de 4-{2-[(2-isopropil-1 , 1 -dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etil}fenílo 3-({2-[(2-fer-butil-1 , 1 -dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amíno]etil}tio)pirrolidin-1 -carboxilato de fer-butilo 1 ,1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-{[3-(piridin-2-iloxi)propil]amino}isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-[(2-{[3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il]amino}etil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona
1,1-dióxido de 2-íer-butil-5-fenil-4-({1-[2- (trifluorometil)benzoil]píperidin-4-il}amino)isot¡azol-3(2/-)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-([1 -(5-metil piridin-2-il)pi peridí n-4-il]amino}-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1,1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[1-(6-cloropiridazin-3-il)piperidin-4-iljamino}-5-fenilisotiazol-3(2 -)-ona 4-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]piperidine-1-carboxilato de fer-butilo 2-{2-[(2-fer-buti 1-1, 1-d ióxido-3-oxo-5-fen il-2, 3-d ¡hid roisotiazol- 4-¡l)amino]etoxi}benzoato de metilo 3-({4-[(2-fer-buti 1-1, 1-d ióxido-3-oxo-5-fen¡ 1-2,3-dihidroisotiazol-4-¡l)am¡no]piperidin-1-il}metil)benzoato de metilo 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[1 -(6-metoxipiridazin-3-il)piperidin-4-il]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona
1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-({1 -[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-il}amino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona metansulfonato de 2-{2-[(2-¡sopropil-1 , 1 -dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etoxi}fenilo 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[1-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-il]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -d ¡óxido de 4-[(1 -bencilpiperidin-4-il)amino]-2-fer-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 4-{2-[(2-isopropil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihid roisotiazol-4-il)amino]etil}bencensulfonamida 4-{2 -[(2-isopropil-1, 1-dióxid 0-3-oxo -5-f enil-2, 3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etil}benzo nitrilo 1,1 -dióxido de 2-fer-butil-4-(eti lami no)- 5-f enil isotíazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-({1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]piperidin-4-il}amino)-5-fen¡lisot¡azol-3(2H)-ona ?/2-(2-fer-butil-1,1-díóxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)-?/1-[3-(difluorometoxi)bencil]glicinamida 1 , 1-d i óxi o de 4-[(1-benzoilpiperidin-4-il)amíno]-2-fer-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fen¡l-4-{[1 -(fenilacetil )p i perid i n-4-il]amino}isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1-d ¡óxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-[(1 -pir¡din-2-ilp¡peridin-4-íl)amino]ísotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-[(1 -piridazin-3-ilpiperidin-4-
il)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-{[2-(piridin-3-iloxi)etil]amino}isotiazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1.1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-íer-but i l-4-{[ 1 -(2-cloro-ß-metilisoni.cotinoil)piperidin-4-il]am¡no}-5-fenilisot¡azol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[1 -(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 2-f er-butil-5-fen i l-4-({1-[4-( trif luorometil )pi rid i n-2-il]piperidin-4-il}amino)isotiazol-3(2H)-ona 4-({4-[(2-íer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihid roisotiazol-4-il)amino]piperidin-1-il}carbonil)benzonitrilo 1,1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[1-(3,4-difluorobenzoil)piperidin-4-il]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-2-fer-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 3-{2-[(2- isopropil- 1,1 -dióxido-3-oxo-5-f en i 1-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etil}benzonitrilo 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-((2-[2-(trifluorometoxi)-fenil]etil}amino)isotiazol-3(2/-/)-ona metansulfonato de 4-{2-[(2-fer-butil-1 , 1 -dióxido-3-oxo-5-fenil-2, 3-d i hidro isotiazol -4-il )a mino] etoxi}f en i lo
1,1 -dióxido de 4-[(1-bencilpirrolidín-3-il)amino]-2-fer-butil-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-({1 -[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]azetidin-3-il}amino)-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona ?/1 -benci l-?/2-(2-fer-buti 1-1, 1-d ióxido-3-oxo-5-f en i 1-2,3-dihidroisotiazol-4-il)glicinamida 1, 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-[( 1 -isobutirilpiperidin-4-il)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-[(2-piridin-2-iletil)amino]isotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -d ¡óxido de 2-fer-butil-4-{[2-(2-clorofenil)etil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1-d i óxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-{[1-(2-feniletil)piper¡din-4-il]amino}isotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-({2-[3- (trifluorometil)fenil]etil}amino)isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-[(4-{[4-(trifluorometil)-fenil]tio}ciclohexil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1,1-díóxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-[(2-{[3-(trifluorometoxi)-fenil]tio}etil)amino]isotíazol-3(2H)-ona 1 , 1 -d ¡óxido de 2-fer-butil-4-{[2-(4-clorofenoxi)etil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-({1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}amino)isotiazol-3(2H)-ona 2-fer-butil-5-fenil-4-({2-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]etil}amino)-
isotiazol-3(2H)-ona 3-{2-[(2-fer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etoxi}azetidin-1 -carboxilato de fer-butilo 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butíl-4-[(2,2-dimetilpropil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-(fer-butílamino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona ({[(2-íer-buti I- 1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]acetil}amino)acetato de metilo 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-(piperidin-4-ilamino)isotiazo 1-3(2 H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-fer-butil-4-[(2-hidroxietil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2 -/)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-{ [2 -(bifenil- 2 -iltio )etil]a min o}-2-fer-b util -5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-{[2-(pirrolidin-3-iltio)etil]amino}isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-fer-butil-4-{[(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)metil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2/-)-ona 1,1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-{[(1 , 3 , 5-t rimetil- 1 H-pi razo I-4-il)metil]amino}isotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-[(2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ox¡}etil)amino]isotiazol-3(2 -)-ona
1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-({2-[4-(trifluorometoxi)-fenil]etil}amino)isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-[(2,2,2-trífluoroetil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-[(2,3-dihidroxipropil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 3-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-d¡hidroisotiazol-4-il)amino]propanonitrilo 1,1 -dióxido de 4-{[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]amino}-2-isopropil-5-fenilisotíazol-3(2H)-ona 1 , 1 -d ¡óxido de 4-{[2-(3-cloro-4-metoxifenil)etil]amino}-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona metansulfonato de 4-{2-[(2-¡sobutil-1 , 1 -dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etil}fenilo 1 , 1 -dióxido de 2-isopropil-5-fenil-4-[(1 -piridin-2-ilpiperidin-4- ¡l)amino]isotiazol-3(2H)-ona metansulfonato de 4-(2-{[2-(4-fluorobencil)-1 ,1 -dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il]amino}etil)fenilo 1 , 1 -dióxido de 2-isopropil-4-(isopropilamino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 2-isopropil-5-fenil-4-[(1-piridin-2-ilazetid¡n-3-il)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-{[2-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)etil]amino}-2-
isopropil-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1,1-dióxido de 4-{[2-(2-aminopiridin-4-il)etil]amino}-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -d ¡óxido de 2-isopropil-5-fenil-4-[(2-piridin-4-iletil )amino]isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-isopropil-5-fenil-4-[(2-piridin-3-iletil)amino]isotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-{[2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)etil]amino}-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2/-)-ona metansulfonato de 4-[2-({2-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-1 , 1 -dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il}amino)etil]fenilo 1 , 1 -dióxido de 4-{[2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)etil]amino}-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona metansulfonato de 4-[2-({2-[(metiltio)metil]-1 ,1 -dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il}amino)etil]fenilo 4-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]butanoato de 2,6-dimetilfenilo N-(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il )gl ici nato de 2-mesitiletilo 2-[(2-fer-b uti 1-1, 1-d ióxido-3-oxo-5-f en il-2, 3-d ihid roisotiazol-4- ¡l)amino]etil (2,6-dimetilfenil)acetato de metilo N-(2-íer-butil- 1 , 1-d ióxido-3-oxo-5-fen il-2, 3-d ihid ro i sot i a zol -4-il)-beta-alaninato de fenilo N-(2-fer-butil-1 , 1 -dióxido-3-oxo-5-fen il-2, 3-d ihid ro i sot i a zol -4-il)-beta-alaninato de 4-(trifluorometoxi)fenilo
N-(2-fer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)-beta-alaninato de 1 -metilpiperidin-4-ilo [(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dih¡droisotiazol-4-il)amino]acetato de 2-mesitil-1 -metiletilo N-(2-fer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-i I )g I ici nato de 4-metoxibencilo N-(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-i I )glici nato de 4-metoxifenilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en la cual R1 se selecciona de etilo, isopropilo, n-butilo, fer-butilo, ciclopentilo, hexilo, bencilo, 2-metoxietilo, piridin-2-ilmetilo, pipdin-3-Mmetilo, piridin-4-ilmetílo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo o 2-(3-fluorofenil)etilo; R2 es fenilo; y R3 se selecciona de n-butilo, n-hexilo, bencilo, 3-[3-(hidroximetil)fenoxi]propilo, 4-f en i Ib uti lo , 3-(2-metoxifenoxi)propilo, 3-[4-(hidroximetil)fenoxi]propilo, 3-(2-fluorofenoxi)propilo, 3-(2-clorofenoxi)propilo, 3-(3-metoxifenoxi)propilo, 3-(piridin-3-iloxi)propilo, 3-(piridin-4-iloxi)propilo, 1 -[3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-ilo, 3-(feniltio)propilo, 3-fenoxipropilo, 3-(3-clorofenoxi)propilo, 3-(3-fluorofenoxi)propílo, 3-(4-fluorofenoxi)propilo, 1-[4-(trif luorometil )piri mid in-2-il]piperid i n-4-ilo, c/s-4-hidroxiciclohexilo, 4-fenoxibutilo, 3-[(1 -óxidopiridin-3-i I )oxi] p ro p i lo , 3-(4-metoxifenoxi)propilo, 4,4-difluorociclohexilo, 2-
fenoxietilo, 2-feni leti lo , 4-(difluorometoxi)bencilo, trans-4-hidroxiciclohexilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il metilo, 4-hidroxiciclohexilo, 3-(4-clorofenoxi)propilo, 1,3-benzodioxol-5-ilmetilo, 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, 3-(4-isopropilfenoxi)propilo, 3-[bencil(butil)amino]propilo, 3-(3,5-dipropoxifenoxi)propilo, 2 ,2-d ifen i I eti lo, 2-(1H-imidazol-4-il)etilo, 4-morfolin-4-ilbencilo, 3-(2-metoxietoxi)propilo, 3-morfolin-4-ilpropilo, 2-metoxietilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 4-hidroxiciclohexilo, 4-metoxibencilo, 3-(3-hidroxifenoxi)propilo, 3-(3-acetamidofenoxi)propilo, 3-(4- N,N-dimetilaminocarbonilmetilfenoxi)propilo, 3-(3-carboximetílfenoxi)propilo, 3-(3-m etoxi carbonil metilf enoxi )propilo, 3-(3-metoxicarbonilfenox¡)propilo, 3-(4-carboximetilfenoxi)propilo, 3-(4-metoxicarbonilmetilfenoxi)propilo, 3-(3-acetilaminofenoxi)propilo, 3-(4-hidroxifenilcarboxi)propilo, 3-(4-carboxifenoxi)propilo, 1-(2-nitriletil)piper¡din-4-ilo, isopropilo, etilo, 2,2-dimetilpropilo, fer-butilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-h id roxieti lo , 2,2,2-trifluoroetilo, etanoilglicinato de metilo, 2, 3-d ihid ro- 1 ,4-benzodioxin-6-ilmetilo, 1 ,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-ilmetilo, 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-i I )p rop ilo, 2-(pirrolidin-3-iltio)etilo, 2-[1 -(fer-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]etilo, 2-[1-(fer-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]etilo, 2-{[1-(fer-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]tio}etilo, 2-piridin-2-iletilo, 2-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}etilo, 2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}etilo, 3-(piridin-2-iloxi)propilo, 1-(fer-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo, 1 -acetilpiperidin-4-ilo, piperidin-4-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, 1-
isobutirilpiperidin-4-ilo, 1-piridin-2-ilpiperidin-4-ilo, 1 -(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-ilo, 1-(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-ilo, 1-(5-metilpiridin-2-íl)piperidin-4-ilo, 1-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-ilo, 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-ilo, 1-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-ilo, 1 -piridazin-3-ilpiperidin-clorofeníl)etilo, 3-(3-carboxífenoxi)propilo, 3-[3-(2-metoxi-2-oxoetil)fenoxi]propilo, 3-[4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenoxi]propilo, 3-{4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]fenoxi}propilo, 3-[(4-hidroxibenzoil)oxi]propilo, 2-{2-[(metilsulfonil)oxi]fenoxi}etilo, 2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenoxi}etilo, 2-[2-(metoxicarbonil)fenoxi]etilo, 2-(4-clorofenoxi)etilo, 2-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]etilo, 2-{[3- (trifluorometoxi)fenil]tio}etilo, 2-(bencilamino)-2-oxoetilo, 2-{[3-(difluorometoxi)bencil]amino}-2-oxoetil-4-ilo, 1-(6-cloropiridazin-3-il )piperid i n-4-i lo , 1-(6-metoxipiridazin-3-il)piperidin-4-ilo, 1-(4-cianobencil)piperidin-4-ilo, 1-[2-(trifluorometil)benzoil]piperidin-4-ilo, 1-[3-(metoxícarbonil)bencil]piperidin-4-ilo, 1 -bencilpiperidin-4-ilo, 1-benzoilpiperidin-4-ilo, 1-(fenilacetil)piperidin-4-¡lo, 1-(4-cianobenzo¡l)piper¡din-4-ilo, 1-(3,4-difluorobenzoil)piperidin-4-ilo, 1-(2-feniletil)piperidin-4-ilo, 1-(2-feniletil)piperidin-4-ilo, 1-bencilpirrolidin-3-ilo, 4-{[4-(trifluorometil)fenil]tio}ciclohexílo, 1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]piperidin-4-ilo, 1-(2-cloro-6-metil¡sonicotinoil)piper¡d¡n-4-ilo, 1-[(2-cloropiridin-3-i I )ca rbon i I] piperidin -4- i lo, 2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenil}etilo, 2-[4-(aminosulfonil)fenil]etilo, 2-(4-cianofenil)etilo, 2-(3-cianofenil)etilo, 2-[2-(trifluorometoxi)fenil]etilo o 2-[3-(trifluorometoxi)fenil]etilo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R3 son los mismos que para cualquiera de las modalidades 1 a 16, y R2 es fenilo no sustituido. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R3 son los mismos que para cualesquiera reivindicaciones, aspectos o modalidades anteriormente o a continuación, y R2 es fenilo no sustituido. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la primera modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la primera modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het3, A y Het5 no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ.Het1, Het1Z, R o Het2Z. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la primera modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la primera modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het3, A y Het5 no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ.Het1, Het1Z, R o Het2Z, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F, o R1 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en
la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa, OS02Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo con un aspecto adicional de la ¡nvención R1 y R2 son los mismos que para la segunda modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la segunda modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het3, A y Het5 no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ.Het1, Het1Z, R o Het2Z. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la segunda modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la segunda modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het3, A y Het5 no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het T; E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ.Het1, Het1Z, R
o Het2Z, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F, o R es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la tercera modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la tercera modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het3, A y Het5 no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het T; E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ.Het1, Het1Z, R o Het2Z. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la tercera modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la tercera modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het3, A y Het5 no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z,
R, RZ, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ.Het1, Het1Z, R o Het2Z, con la condición de que cuando R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S¡RbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la cuarta modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la cuarta modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het3, A y Het5 no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ.Het1, Het1Z, R o Het2Z. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la cuarta modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la cuarta modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het3, A y Het5 no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z,
R, RZ, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ.Het1, Het1Z, R o Het2Z, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR R R , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la sexta modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la sexta modalidad de la invención excepto que MP se excluye; y Het3, A y Het5 no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 y R2 son los mismos que para la séptima modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la séptima modalidad de la invención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R o Het2Z. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 y R2 son los mismos que para la séptima modalidad de la invención, y R3 es el
mismo que para la séptima modalidad de la invención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R o Het2Z, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F, o R1 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(0)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la 9- modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la 9- modalidad de la invención excepto que MP se excluye; y Het3, A y Het5 no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2
son los mismos que para la 10- modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la 10- modalidad de la invención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R o Het2Z. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R y R2 son los mismos que para la 10a- modalidad de la ¡nvención, y R3 es el mismo que para la 10- modalidad de la ¡nvención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R o Het2Z, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F, o R1 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, N02, NRaRa, OR , SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR R , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la 12- modalidad de la ¡nvención, y R3 es el mismo que para la 12- modalidad de la invención excepto que MP se excluye; y Het3, A y Het5 no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, R,
RT, Het2 o Het2T. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R y R2 son los mismos que para la 13-modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la 13- modalidad de la invención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R o Het2Z. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la 13-modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la 13a- modalidad de la invención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R o Het Z, con la condición de que cuando R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F; R3 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la 15- modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la 15- modalidad de la invención excepto que MP se
excluye; y Het3, A y Het5 no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la 16- modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la 16- modalidad de la invención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R o Het2Z. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la 16- modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la 16- modalidad de la invención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R o Het2Z, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F; R3 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 es el mismo que para la primera modalidad de la invención, R2 es fenilo no
sustituido, y R3 es el mismo que para la primera modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het3, A y Het5 no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R o Het2Z. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 es el mismo que para la segunda modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 es el mismo que para la segunda modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het3, A y Het5 no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het T, R, RT, Het2 o Het2T; E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het Z, R o Het2Z. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 es el mismo que para la tercera modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 es el mismo que para la tercera modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het3, A y Het5 no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het T, R, RT, Het2 o Het2T; E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R o Het2Z. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 es el mismo que para la cuarta modalidad de la invención, R2 es fenílo no sustituido, y R3 es el mismo que para la cuarta modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het3, A y Het5 no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 orHet2T; E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ,
Het1, Het1Z, R o Het Z. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 es el mismo que para la sexta modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 es el mismo que para la sexta modalidad de la invención excepto que MP se excluye; y Het3, A y Het5 no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het T, R, RT, Het2 o Het2T. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 es el mismo que para la séptima modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 es el mismo que para la séptima modalidad de la invención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2 o
Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R o Het2Z. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 es el mismo que para la 9- modalidad de la ¡nvención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 es el mismo que para la 9- modalidad de la invención excepto que MP se excluye; y Het3, A y Het5 no se sustituyen por Q,
QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 es el mismo que para la 10- modalidad de la ¡nvención, R2 es fenilo no sustituido, y
R3 es el mismo que para la 10- modalidad de la invención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y
Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R o Het Z. De acuerdo con un aspecto adicional de la ¡nvención R1 es el mismo que para la 12- modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 es el mismo que para la 12- modalidad de la invención excepto que MP se excluye; y Het3, A y Het5 no se
sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 es el mismo que para la 13- modalidad de la ¡nvención, R2 es fenilo no sustituido, y
R3 es el mismo que para la 13- modalidad de la invención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y
Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R o Het2Z. De acuerdo con un aspecto adicional de la ¡nvención R1 es el mismo que para la 15- modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 es el mismo que para la 15- modalidad de la invención excepto que MP se excluye; y Het3, A y Het5 no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het T, R, RT, Het2 o Het2T. De acuerdo con un aspecto de la ¡nvención R1 es el mismo que para la 16- modalidad de la ¡nvención, R2 es fenilo no sustituido, y
R3 es el mismo que para la 16- modalidad de la invención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2 o Het2Z; y
Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het Z, R o Het2Z. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la primera modalidad de la ¡nvención, y R3 es el mismo que para la primera modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het5 no se sustituye por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; Het3 y A no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het T, RT, Het2 o Het2T; E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la primera modalidad de la invención, y R3
es el mismo que para la primera modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het5 no se sustituye por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; Het3 y A no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, RT, Het2 o Het2T; E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F, o R1 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, S¡RbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, O alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 y R2 son los mismos que para la segunda modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la segunda modalidad de la invención excepto que MP se excluye, Het5 no se sustituye por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT,
Het2 o Het2T; Het3 y A no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, RT, Het2 o Het2T; E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 y R2 son los mismos que para la segunda modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la segunda modalidad de la invención excepto que MP se excluye, Het5 no se sustituye por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; Het3 y A no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, RT, Het2 o Het2T; E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F, o R1 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2-, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiR RbRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la tercera modalidad de la invención, y R3
es el mismo que para la tercera modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het5 no se sustituye por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; Het3 y A no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, RT, Het2 o Het2T; E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la tercera modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la tercera modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het5 no se sustituye por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; Het3 y A no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, RT, Het2 o Het2T; E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiR R R , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, SO2R\ C(O)Rb. De acuerdo con un aspecto de la invención R y R2 son los
mismos que para la cuarta modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la cuarta modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het5 no se sustituye por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; Het3 y A no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, RT, Het2 o Het2T; E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 y R2 son los mismos que para la cuarta modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la cuarta modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het5 no se sustituye por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; Het3 y A no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, RT, Het2 o Het2T; E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R, con la condición de que cuando R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SoRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S¡RbRbRb, S(O)R , S02Rb, C(O)Rb.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la sexta modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la sexta modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het5 no se sustituye por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; y Het3 y A no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, RT, Het2 o Het2T. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 y R2 son los mismos que para la séptima modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la séptima modalidad de la invención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 y R2 son los mismos que para la séptima modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la séptima modalidad de la ¡nvención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F, o R1 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa,
NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(0)N RaRa, S02NHC(0)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la 9- modalidad de la ¡nvención, y R3 es el mismo que para la 9- modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het5 no se sustituye por Q, QT, Het1, Het T, R, RT, Het2 o Het2T; y Het3 y A no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, RT, Het2 o Het2T. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 y R2 son los mismos que para la 10- modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la 10- modalidad de la invención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 y R2 son los mismos que para la 10a- modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la 10- modalidad de la ¡nvención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F, o R1 es cicloalquilo de 3 a 6
átomos de carbono; R3 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)R . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la 12-modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la 12a- modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het5 no se sustituye por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; y Het3 y A no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, RT, Het2 o Het2T. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 y R2 son los mismos que para la 13a- modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la 13- modalidad de la invención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 y R2 son los mismos que para la 13- modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la 13a- modalidad de la invención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se
sustituye por Q, QZ, Het1 o R, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F; R3 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, N02, NRaRa, 0R , SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , S¡R RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 y R2 son los mismos que para la 15- modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la 15- modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het5 no se sustituye por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; y Het3 y A no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, RT, Het2 o Het2T. De acuerdo con un aspecto de la ¡nvención R1 y R2 son los mismos que para la 16- modalidad de la invención, y R3 es el mismo que para la 16- modalidad de la ¡nvención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 y R2 son los mismos que para la 16- modalidad de la ¡nvención, y R3 es el mismo
que para la 16- modalidad de la invención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F; R3 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S¡RbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 es el mismo que para la primera modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 es el mismo que para la primera modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het5 no se sustituye por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; Het3 y A no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, RT, Het2 o Het2T; y E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 es el mismo que para la segunda modalidad de la ¡nvención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 es el mismo que para la segunda modalidad de la
invención excepto que MP se excluye; Het5 no se sustituye por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; Het3 y A no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het T, RT, Het2 o Het2T; y E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 es el mismo que para la tercera modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 es el mismo que para la tercera modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het5 no se sustituye por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; Het3 y A no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, RT, Het2 o Het2T; y E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R. De acuerdo con un aspecto de la invención R es el mismo que para la cuarta modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 es el mismo que para la cuarta modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het5 no se sustituye por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; Het3 y A no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, RT, Het2 o Het2T; y E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 es el mismo que para la sexta modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 es el mismo que para la sexta modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het5 no se sustituye por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; Het3 y A no se sustituyen por
Q, QT, Het1, Het1T, RT, Het2 orHet2T. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 es el mismo que para la séptima modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 es el mismo que para la séptima modalidad de la invención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het Z, R, Het2 o
Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 es el mismo que para la 9- modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 es el mismo que para la 9a- modalidad de la ¡nvención excepto que MP se excluye; Het5 no se sustituye por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; Het3 y A no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, RT, Het2 orHet2T. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 es el mismo que para la 10- modalidad de la ¡nvención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 es el mismo que para la 10- modalidad de la invención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 es el mismo que para la 12- modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 es el mismo que para la 12- modalidad de la invención excepto que MP se excluye; Het5 no se sustituye por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; Het3 y A no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, RT, Het2 orHet2T. De acuerdo con un aspecto de la invención R1 es el mismo que para la 13- modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y
R3 es el mismo que para la 13a- modalidad de la invención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 es el mismo que para la 15- modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 es el mismo que para la 15a- modalidad de la ¡nvención excepto que MP se excluye; y Het5 no se sustituye por Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T; Het3 y A no se sustituyen por Q, QT, Het1, Het1T, RT, Het2 orHet2T. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención R1 es el mismo que para la 16a- modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 es el mismo que para la 16- modalidad de la ¡nvención excepto que E no se sustituye por Q, QZ, Het1, Het1Z, R, Het2 o Het2Z; y Het4 no se sustituye por Q, QZ, Het1 o R. De acuerdo con un aspecto alternativo de la invención R es el mismo que para la cuarta modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, 0Rb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo con un aspecto alternativo de la invención R1 es el
mismo que para la cuarta modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 representa Het3P en donde Het3 se sustituye opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)R , S02Rb, C(0)Rb, NRaC(O)Rb, C(0)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa,
NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, 0Rb, SRb, SiRbR R , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde Het3 se sustituye opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)OR , NRaC(O)NRaRa, OSO2R , SO2NRaC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; De acuerdo con un aspecto alternativo de la invención R1 es el mismo que para la cuarta modalidad de la invención, R2 es fenilo no
sustituido, y R3 representa AP en donde A se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa,
NRaC(O)ORb, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(0)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo con un aspecto alternativo de la invención R1 es el mismo que para la cuarta modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 representa Het5P en donde Het5 se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa,
NRaC(O)ORb, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo con un aspecto alternativo de la invención R1 es el
mismo que para la cuarta modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 representa E el cual se sustituye opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y E se sustituye opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2R , SO2NRaC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR R , S(O)R , SO2R , C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo con un aspecto alternativo de la invención R1 es el mismo que para la cuarta modalidad de la invención, R2 es fenilo no
sustituido, y R3 es Het4 el cual se sustituye opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR R , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , SiRbR R , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y Het4 se sustituye opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S¡RbR R , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa. NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo con un aspecto alternativo de la invención R1 es el mismo que para la cuarta modalidad de la invención, R2 es fenilo no sustituido, y R3 representa Het4 el cual se sustituye opcionalmente
en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Het2, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, 0Rb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y Het4 se sustituye opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, Het2, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. De acuerdo con un aspecto alternativo de la invención R1 es el mismo que para la cuarta modalidad de la invención. R2 es fenilo no sustituido, y R3 representa Het4 el cual se sustituye opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes
independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(0)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , OC(O)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(O)NRaRa, RZ, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR R R , S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y Het4 se sustituye opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, S02Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)OR , NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, RZ, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(O)R , SO2R , C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. Todos los aspectos precedentes pueden también utilizarse con cualesquiera reivindicaciones, aspectos o modalidades de la invención anteriormente o a continuación. De acuerdo con un aspecto alternativo de la ¡nvención R1 se selecciona de n-butilo, fer-butilo o 2-metoxietilo, R2 es fenilo no
sustituido, y R3 se selecciona de etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, isopropilo, fer-butilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 3-(2-metoxietoxi)propilo, etanoilglicinato de metilo o 2,3-dihidroxipropilo. De acuerdo con un aspecto alternativo de la invención R1 se selecciona de n-butilo, fer-butilo, etilo, 2-metoxietilo, R2 es fenilo no sustituido, y R3 se selecciona de 2 ,3-dihidro- 1 ,4-benzodioxin-2-ilmetilo, 2, 3-d ihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ilmetilo, , 2-morfolin-4-iletilo, 2-[1-(fer-butoxicarbonil)azetidin-3-il]etilo, 3-morfolin-4-ilpropilo, 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)propilo, 2-(pirrolidin-3-iltio)etilo, 2-{[1-(fer-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]tio}etilo o 3-[(1-metilpiper¡din-4-il)oxi]-3-oxopropilo. De acuerdo con un aspecto alternativo de la invención R1 se selecciona de etilo, fer-butilo, n-butilo, isopropilo, 2-metoxietilo, (3-fluorofenil )etilo, ciclopentilo, bencilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3¡lmetilo, piridin-4ilmetilo, tetrahidrofuran-2ilmetilo. isobutilo, 4-fluorobencílo, (5-metilisoxazol-3-il)metilo o (metiltio)metilo, R2 es fenilo no sustituido, y R3 se selecciona de 4-(difluorometoxi)bencilo, 4-metoxibencílo, 2 ,2-d ifeniletilo, 2-f eniletilo , 2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenil}etilo, 2-[4-(aminosulfonil)fenil]et¡lo, 2-(4-cianofeni I )eti lo , 2-(3-cianofenil)etilo, 2-[2-(trifluorometoxi)fenil]etilo, 2-[3-(trifluorometoxi)fenil]etilo, 2-(2-clorofenil)etilo, 3- [bencil(butil)amino]propilo, 4-feni I butilo, 3-fenoxipropilo, 3-(2-fluorofenoxi)propílo, 3-(3-fluorofenoxi)propilo, 3-(4-fluorofenoxi)propilo, 3-(2-clorofenoxi)propilo, 3-(3-
cloro fe noxi)propilo, 3-(4-clorofenoxi)propilo, 3-(2-metoxi fe noxi)pro pilo, 3-(3-metoxifenoxi)propilo, 3-(4-metoxi fe noxi)pro pilo, 3-(3-carboxifenoxi)propilo, 3-(4-carboxi fe noxi)propilo, 3-(3-hidroxifenoxi)propilo, 3-[3-(hidroximetil)fenoxi]propilo, 3-[4-(hidroximetil)fenoxi]propilo, 3-[3-(2-metoxi-2-oxoetil)fenoxi]propilo, 3-[4-(2-metox¡-2-oxoetil)fenoxi]propilo, 3-[3-(acetilamino)fenoxi]propilo, 3-[3- (carboximetil)fenoxi]propilo, 3-[3-(metoxicarbonil)fenoxi]propilo, 3-(4-isopropilfenoxi)propilo, 3-[(1-óxidopiridin-3-il)oxi]propilo, 3 -{4- [2-(dimetilamino)-2-oxoetil]fenoxi}propilo, 3-[(4-hidroxibenzoil)oxí]propilo, 2-fenoxietilo, 2-{2- [(metilsulfonil)oxi]fenoxi}etilo, 2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenoxi}etilo, 2-[2-(metoxicarbonil)fenoxi]etilo, 2-(4-clorofenoxi)etilo, 2-[3- (trifluorometoxi)fenoxi]etilo, 4-fenoxibutilo, 2-{[3-(trifluorometoxi)fenil]tio}etilo, 3-(feniltio)propilo, 2-(bencilamino)-2-oxoetilo, 2-{[3-(difluorometoxi)bencil]amino}-2-oxoetilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 2-(3-cloro-4-metoxifenil)etilo, 2-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)etilo, 2-(4-metoxifenoxi)-2-oxoetilo, 2-[(4-metoxibencil)oxi]-2-oxoetilo, 2-(2-mesitiletoxi)-2-oxoetilo, 2-(2-mesitil-1 -metiletoxi)-2-oxoetilo, 3-oxo-3-fenoxipropilo, 3-oxo-3-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]propilo, 2-{[(2,6-dimetilfenil)acetil]oxi}etilo o 4-(2,6-dimetil fe noxi)-4-oxo butilo. De acuerdo con un aspecto alternativo de la invención R1 se selecciona de fer-butilo, etilo o isopropilo, R2 es fenilo no sustituido, y R3 se selecciona de 2-(1 H-imidazol-4-il)etilo, 2-piridin-2-iletilo, 2-
{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}etilo, 2-{[5- (trifluorometil)piridin-2-il]oxi}etilo, 3-(piridin-2-iloxi)propilo, 3- (piridin-3-iloxi)propilo, 3-(piridin-4-ilox¡)propilo, (1,3,5-trimetil-1/7-pirazol-4-il)metilo, 3-[(1 -óxidopiridin-3-il)oxi]propilo o (5-metilisoxazol-3-il)metilo, 2-(2-aminopiridin-4-il)etilo, 2-pi rid i n-4-iletilo, 2-píridin-3-iletilo, 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)etilo o 2-(3,5-d imetil- 1 H-p ¡razol-4-il)etilo. De acuerdo con un aspecto alternativo de la invención R1 se selecciona de n-butilo, isopropílo o 2-metoximetilo, R2 es fenilo no sustituido, y R3 se selecciona de frans-4-hidroxiciclohexilo, c/s-4-hídroxiciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo o 2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilo. De acuerdo con un aspecto alternativo de la invención R1 se selecciona de fer-butilo, ¡sopropilo o 2-metoxietilo, R2 es fenilo no sustituido, y R3 se selecciona de 1-(2-cianoetil)piperidin-4-ilo, 1-(fer-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo, 1 -acetilpiperidin-4-ilo, p i pe rid in-4-i lo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, 1-isobutirilpiperidin-4-ilo o tetrahídro-2/-/-piran-4-ilo. De acuerdo con un aspecto alternativo de la invención R1 se selecciona de ¡sopropilo o fer-butilo, R2 es fenilo no sustituido, y R3 se selecciona de 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-ilo, 1-piridin-2-ilpiperidin-4-ilo, 1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-ilo, 1-(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-ilo, 1-(5-metilpiridin-2-il)piperidin-4-ilo, 1-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piper¡din-4-ilo, 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-ilo, 1-(6-cloropiridin-3-
il)piperidin-4-ilo, 1-piridazin-3-ilpiperidin-4-ilo, 1-(6-cloropíridazin-3-il)piperidin-4-ilo, 1-(6-metoxipiridazin-3-il)piperidin-4-ilo, 1-[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ilo, 1-[3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il]azetidin-3-ilo o 1-piridin-2-ilazetidin-3-ilo. Todos los aspectos precedentes pueden también utilizarse con cualesquiera reivindicaciones, aspectos o modalidades de la invención anteriormente o a continuación. En una modalidad alternativa se proporciona un compuesto de la fórmula general (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R3 son como se definen en cualquier reivindicación, aspecto o modalidad de la invención anteriormente o a continuación, y en donde R2 es fenilo no sustituido.
fórmula (I) En otra modalidad alternativa se proporciona un compuesto de la fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R3 son como se definen en cualquier reivindicación, aspecto o modalidad de la invención anteriormente o
a continuación, y en donde R es fenilo el cual se sustituye
opcionalmente en la posición orto por cualquiera de los sustituyentes adecuados descritos anteriormente o a continuación. En otra modalidad alternativa se proporciona un compuesto de la Fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R3 son como se definen en cualquier reivindicación, aspecto o modalidad de la ¡nvención anteriormente o a continuación, y en donde R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente por halógeno (F, Cl, Br, I). Las modalidades anteriores pueden combinarse con cualquier otra modalidad, aspecto o reivindicación de la invención descritos anteriormente o a continuación. En una modalidad alternativa de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula general I en donde R1, R2 y R3 se definen como para la primera modalidad de la invención, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F, o R1 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa,
SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(0)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una modalidad alternativa de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula general I en donde R1, R2 y R3 se definen como para la segunda modalidad de la invención, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F, o R1 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, o C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, O C(O)Rb. En una modalidad alternativa de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula general I en donde R1, R2 y R3 se definen como para la tercera modalidad de la invención, con la
condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, S02R , o C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , SiRbRbR , S(0)Rb, S02R , o C(O)Rb. En una modalidad alternativa de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula general I en donde R1, R2 y R3 se definen como para la cuarta modalidad de la invención, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, o C(O)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente
seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, o C(O)Rb. En una modalidad alternativa de la ¡nvención se proporciona un compuesto de la fórmula general I en donde R1, R2 y R3 se definen como para la quinta modalidad de la invención, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F, o R1 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S¡R RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una modalidad alternativa de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula general I en donde R1, R2 y R3 se definen como para la séptima modalidad de la invención, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el
cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F, o R1 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2R , SO2NRaRa, NRaC(O)OR , OC(0)NRaRa o NRaC(O)NRaRa. En una modalidad alternativa de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula general I en donde R1, R2 y R3 se definen como para la 8- modalidad de la invención, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F, o R1 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I,
Br), OH, CN, NO2, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, o C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, o C(O)Rb. En una modalidad alternativa de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula general I en donde R1, R2 y R3 se definen como para la 10a- modalidad de la invención, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F, o R1 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, o C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, o C(O)R . En una modalidad alternativa de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula general I en donde R , R2 y R3 se definen como para la 11- modalidad de la invención, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F; R3 es alquilo de 1 a 4
átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, o C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, o C(O)R . En una modalidad alternativa de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula general I en donde R , R2 y R3 se definen como para la 13- modalidad de la invención, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F; R3 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, o C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S¡RbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, o C(O)Rb. En una modalidad alternativa de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula general I en donde R1, R2 y R3 se
definen como para la 14- modalidad de la invención, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, entonces R2 es fenílo el cual se sustituye opcionalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2l NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, o C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, o C(O)Rb. En una modalidad alternativa de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula general I en donde R1, R2 y R3 se definen como para la 16- modalidad de la invención, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de F, R3 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 es fenilo el cual se sustituye opcíonalmente en la posición meta y/o para por halógeno (F, Cl, Br, I) y/u opcionalmente sustituido en la posición orto por la posición por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, o C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb,
SiRbR Rb, S(O)R , SO2Rb, o C(O)Rb. Las modalidades anteriores pueden combinarse con cualquier otra modalidad, aspecto o reivindicación de la invención descritos anteriormente o a continuación. En una modalidad alternativa de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula general (I) en donde R1, R2, y R3 son como se definen para cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anteriormente o a continuación, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más F, o R1 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 no es fenilo sustituido en la posición para por un alquilo de 1 átomo de carbono que lleva un sustituyente seleccionado de: NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)Rb, NRaC(O)ORb o NRaC(O)NRaRa, y un sustituyente seleccionado de: C(O)Rb, C(O)ORa o C(O)NRaRa; y R2 no es fenilo sustituido en la posición para por una cadena de alquilo de 2 a 4 átomos de carbono lineal o ramificada en la cual el átomo de carbono terminal (es decir aquel carbono no conectado al fenilo) lleva un sustituyente seleccionado de: NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)Rb, NRaC(O)ORb o NRaC(O)NRaRa, y un sustituyente seleccionado de: C(O)Rb, C(O)ORa o C(O)NRaRa; en donde Ra y Rb son como se definen para cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anteriormente o a continuación. En una modalidad alternativa de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula general (I) en donde R1, R2, y R3 son
como se definen para cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anteriormente o a continuación, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más F, o R1 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 no es fenilo sustituido en la posición para por un alquilo de 1 átomo de carbono que lleva un sustituyente seleccionado de: NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)R , NRaC(O)ORb o NRaC(O)NRaRa, y un sustituyente seleccionado de: C(O)Rb, C(O)ORa o C(O)NRaRa; y R2 no es fenilo sustituido en la posición para por una cadena de alquilo de 2 a 4 átomos de carbono lineal o ramificada en la cual el átomo de carbono terminal (es decir aquel carbono no conectado al fenilo) lleva un sustituyente seleccionado de: NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)Rb, NRaC(O)OR o NRaC(O)NRaRa, y un sustituyente seleccionado de: C(O)Rb, C(O)ORa o C(O)NRaRa; en donde Ra y Rb son como se definen para cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anteriormente o a continuación, y R2 no es fenilo el cual se sustituye además en las posiciones orto o meta por H, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, ORb, SRb, NO2, CN, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, C(O)ORa, NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)Rb o NRaC(O)NRaRa. En una modalidad alternativa de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula general (I) en donde R1, R2, y R3 son como se definen para cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anteriormente o a continuación, con la condición de que cuando R1
es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más F, o R1 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 no es fenilo sustituido en la posición meta por NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)ORa, C(O)NRaRa o OC(O)Rb; en donde Ra y Rb son como se definen para cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anteriormente o a continuación, con la condición de que cuando R2 es fenilo sustituido en la posición meta por C(O)ORa entonces Ra puede ser H. En una modalidad alternativa de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula general (I) en donde R1, R2, y R3 son como se definen para cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anteriormente o a continuación, con la condición de que cuando R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más F, o R1 es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, entonces R2 no es fenilo sustituido en una de las posiciones meta NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(O)Rb, C(0)NRaRa, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa,
ORb, SR , S(O)R , S02R , C(0)Rb, C(O)ORa, C(O)NRaRa o OC(O)Rb; en donde Ra y Rb son como se definen para cualquier aspecto, reivindicación o modalidad anteriormente o a continuación, con la condición de que cuando R2 es fenilo sustituido en la posición meta por C(O)ORa entonces Ra puede ser H, y R2 no es fenilo el cual se sustituye además en la posición orto, para u otra meta por H, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, ORb, SRb, NO2, CN, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, C(O)ORa, NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)Rb O NRaC(O)NRaRa. En un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula general (V), (VI), (IX), (X), (Xll) o (Xlll)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es como se define para cualesquiera aspectos, modalidades o reivindicaciones anteriormente o a continuación, R2 es como se define para cualesquiera aspectos, modalidades o reivindicaciones anteriormente o a continuación, L es un grupo de
salida adecuado tal como Cl, Br, I, p-toluensulfonato, metansulfonato o trifluorometansulfonato, "P" es como se define para P en cualesquiera aspectos, modalidades o reivindicaciones anteriormente o a continuación, Li es OH, NH2, SH o un grupo de salida adecuado tal como Cl, Br, I, p-toluensulfonato, metansulfonato o trifluorometansulfonato, y R5 es Het4 o E en donde Het4 y E son como se definen para cualesquiera aspectos, modalidades o reivindicaciones anteriormente o a continuación, con la condición de que los siguientes compuestos se excluyan: 1 , 1 -dióxido de 4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona, 1 , 1 -d ¡óxido de 5-(4-aminofenil)-4-hidrox¡-2-metilisotiazol-3(2H)-ona, 1 , 1 -dióxido de 4-hidroxi-2-metil-5-(4-nitrofenil)isotiazol-3(2H)-ona, 1 , 1 -dióxido de 4-hidroxi-2-metil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona, 1 , 1 -d ¡óxido de 5-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxiisotiazol-3(2H)-ona, 1 , 1 -dióxido de 2-bencil-4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona, y 1 , 1 -dióxido de 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-5-fenilisotíazol-3(2H)-ona. Deberá entenderse que los grupos de protección pueden utilizarse cuando L es OH, NH2 o SH. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros o estereoisómeros (por ejemplo, racemato, enantiómero, diastereómero o isómero E o Z). Se entenderá que la presente invención abarca la totalidad de tales tautómeros o estereoisómeros. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como solvatos o hidratos. Se entenderá que la presente invención abarca la totalidad de tales solvatos o hidratos.
Los compuestos de la presente invención pueden también contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radioetiquetarse con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo tritio (3H), yodo-125 ( 25l) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, sean radioactivas o no, pretenden abarcarse dentro del alcance de la presente invención. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición acida de un compuesto de la invención el cual es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición acida con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico nítrico, metansulfónico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, para-toluensulfónico, 2-mesitilensulfónico, cítrico, acético, tartárico, fumárico, láctico, succínico, málico, malónico, maleico, 1,2-etandisulfónico, adípico, aspártico, bencensulfónico, benzoico, etansulfónico o nicotínico. Además una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la invención, es, por ejemplo, una sal de adición básica de un compuesto de la invención el cual es suficientemente ácido, por ejemplo, una sal de metal, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc o aluminio, una sal de amonio, una sal con una base orgánica la cual da un catión fisiológicamente aceptable, lo cual incluye hidróxidos de amonio cuaternario, por ejemplo metilamina, etilamina, dietilamina,
trimetilamina, fer-butilamina, trietilamina, dibencilamina, N,N-dibenciletilamina, ciclohexiletilamina, tris-(2-hidroxietil)amina, hidroxietil dietilamina, (1R, 2S)-2-hidroxiinden-1 -amina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, piperazina, metilpiperazina, adamantilamina, hidróxido de colina, hidróxido de tetrabutilamonio, hidróxido de tris-(hidroximetil)metilamina, L-arginína, D-glucamina de N-metilo, lisina o argínina. El compuesto de la fórmula (I), u otros compuestos descritos en la presente, pueden administrarse en la forma de un pro-fármaco el cual se separa en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I). Ejemplos de pro-fármacos incluyen esteres hidrolizables in vivo y amidas hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I).
Métodos de preparación Los compuestos de la invención pueden prepararse como se delinea en los Esquemas en lo siguiente. Sin embargo, la invención no se limita a estos métodos. Los compuestos también pueden prepararse como se describe para compuestos estructuralmente relacionados en la técnica anterior. Las reacciones pueden llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos estándar o como se describe en la sección experimental. En los Esquemas en lo siguiente el término "reactivo" significa un reactivo que puede transformar un grupo hidroxi en un grupo L de salida. Ejemplos de tales grupos de salida son por ejemplo Cl, Br, I,
metansulfonato (OMs), p-toluensulfonato o trifluorometansulfonato (OTf). Adicionalmente, en todos los Esquemas en lo siguiente R1, R2 y R3 son como se definen para cualesquiera aspectos, modalidades o reivindicaciones anteriormente o a continuación. Los Esquemas I - IX ilustran diferentes procesos para sintetizar compuestos de la fórmula (I).
R1NH2 (ID) R2CH2S02CI FPCHJSOJNHR1 <*Y°" dD (IV) 'BuOK.solvente orgánico inerte
te
El Esquema I describe un método de preparación de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), en donde R1, R2 y R3 son como se definen para cualesquiera aspectos o modalidades anteriormente o a continuación, y L es un grupo de salida tal como por ejemplo Cl, Br, I, p-toluensulfonato, metansulfonato o trifluorometansulfonato, que comprende las siguientes etapas:
a) Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI)
(VI) con un compuesto de la fórmula (Vil) R3NH2 (Vil) opcionalmente en la presencia de un solvente orgánico inerte tal como dimetilformamida. b) Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (VI)
(VI) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V)
(V)
con un reactivo que puede transformar el grupo hidroxi en el compuesto de la fórmula (V) en un grupo L de salida, opcionalmente en la presencia de un solvente orgánico inerte. c) Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (V)
que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) R2CH2S02NHR1 (IV) con oxalato de dietilo o un equivalente adecuado del mismo, en la presencia de una base tal como por ejemplo fer-butóxido de potasio, opcionalmente en la presencia de un solvente orgánico inerte tal como THF. d) Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (IV) R2CH2S02NHR1 (IV), que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) R2CH2S02CI (II)
con un compuesto de la fórmula (lll) R1NH2 (lll), opcionalmente en la presencia de una base y un solvente orgánico inerte.
'reactivo" solvente orgánico inerte
(X) (XD R'OH.Condiciones Mitsunobu (1)Rl o (2) R1OH, Condiciones Mitsunobu
Esquema II
El Esquema II describe un método de preparación de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), en donde R , R2 y R3 son como se definen para cualesquiera aspectos o modalidades anteriormente o a continuación, y L es un grupo de salida tal como por ejemplo Cl, Br, I, p-toluensulfonato, metansulfonato o
trifluorometansulfonato, que comprende las siguientes etapas: a) Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) que comprende la etapa de hacer reaccionar (i) un compuesto de la fórmula (VI)
(VI) con un compuesto de la fórmula (Vil) R3NH2 (Vil) opcionalmente en la presencia de un solvente orgánico inerte tal como dimetilformamida; o (ii) un compuesto de la fórmula (XI)
(XI) ya sea con R1OH utilizando condiciones Mitsunobu o con un agente alquilante tal como R1L. b) Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (VI)
(VI)
que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X)
(X) con R1OH utilizando condiciones Mitsunobu. c) Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (XI)
(XD que comprende la etapa ae nacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X)
(X)
con un compuesto de la fórmula (Vil) R3NH2 (Vil), opcionalmente en la presencia de un solvente orgánico inerte, d) Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (X)
(X) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IX)
DQ
con un reactivo que transforma el grupo hidroxi en el compuesto de la fórmula (IX) en un grupo L de salida. e) Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (IX)
que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de x) la fórmula (VIII) R2CH2S02NH2 (VIII) con oxalato de dietilo, o un equivalente adecuado del mismo, en la
presencia de una base tal como por ejemplo íer-butóxido de potasio, opcionalmente en la presencia de un solvente orgánico inerte tal como THF.
uki
(D Esquema I
En el Esquema lll R2X es un haluro de arilo, en donde R2 se define como para cualesquiera aspectos, modalidades o reivindicaciones anteriormente o a continuación. Además, en los Esquemas lll, IV y V R2(OR')2 es un reactivo en donde R2 se define como para cualesquiera aspectos, modalidades o reivindicaciones anteriormente o a continuación y R' es un hidrocarburo.
R2(OR')2 R2(OR Acoplamiento Suzuki Acoplamiento Suzuki
Oxidación ej. m-CPBA
Esquema IV CD
R3NH- R'NHg
CD Esquema V
El Esquema VI además ¡lustra la síntesis de algunos de los compuestos de la invención. En el Esquema VI "P" se define como
para P en cualesquiera aspectos, modalidades o reivindicaciones anteriormente o a continuación, R4' es un derivado adecuado de M, Het3, A o Het5, los cuales se sustituyen opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T. R4' reacciona con el tosilato para producir un compuesto de la fórmula (I). Se aprecia que en el Esquema VI otros grupos de salida diferentes a los tosilatos pueden utilizarse. Además, en el Esquema VI el tosilato, u otro grupo de salida adecuado, pueden transformarse en un nucleófilo tal como por ejemplo amino, hidroxi o tio. El acoplamiento con el reactivo R4' se realiza utilizando condiciones de reacción apropiadas conocidas para una persona con experiencia en la técnica, y ejemplos de este acoplamiento pueden encontrarse en la parte experimental de esta solicitud. R4-"P"-NH es igual a R3NH. R4 es M, Het3, A o Het5, los cuales se sustituyen opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T. M, Het3, A, Het5, Q, T, Het1, R y Het2 se definen como para cualesquiera aspectos, modalidades o reivindicaciones anteriormente o a continuación.
(D Esquema VI
El Esquema Vil además ilustra la síntesis de algunos de los compuestos de la invención. En el Esquema Vil "P" se define como para P en cualesquiera aspectos, modalidades o reivindicaciones anteriormente o a continuación, R4 es un derivado adecuado de M, Het3, A o Het5, los cuales se sustituyen opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2 o Het2T. R4' reacciona con el grupo hidroxi para producir un compuesto de la fórmula (I). El acoplamiento con el reactivo R4' se realiza utilizando condiciones de reacción adecuadas conocidas para una persona con experiencia en la técnica, y ejemplos de este acoplamiento pueden encontrarse en la parte experimental de esta solicitud. R4O-"P"-NH es igual a R3NH. R4 es M, Het3, A o Het5, los cuales se sustituyen opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: Q, QT, Het1, Het T, R, RT, Het2 o Het2T. M, Het3, A, Het5, Q, T, Het1, R y Het2 se
definen como para cualesquiera aspectos, modalidades o reivindicaciones anteriormente o a continuación. Se aprecia que en el Esquema Vil otros nucleófilos diferentes a hidroxi pueden utilizarse tal como por ejemplo tio y amino.
Acoplamiento conR4'
O Esquema Vil
El Esquema VIII además ilustra la síntesis de algunos de los compuestos de la invención. En el Esquema VIII R5NH2 es Het4NH2 o E-NH2. Het4 y E son como se definen para cualesquiera aspectos, modalidades o reivindicaciones anteriormente o a continuación. R6L es un reactivo en el cual R6 es Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2 o Het2Z, y L es un grupo de salida tal como por ejemplo Cl, Br, I, p-toluensulfonato, metansulfonato o trifluorometansulfonato. Q, Z, Het1, R, y Het2 son como se definen para cualesquiera aspectos, modalidades o reivindicaciones anteriormente o a continuación. R6-R5-NH es igual a R3NH. El acoplamiento con R6L se realiza utilizando condiciones de reacción adecuadas conocidas para una persona con
experiencia en la técnica, y ejemplos de este acoplamiento pueden encontrarse en la parte experimental de esta solicitud.
(D Esquema VIII
La expresión "solvente orgánico inerte" se refiere a un solvente el cual no reacciona con los materiales de inicio, reactivos, intermediarios o productos de una manera la cual afecta adversamente el rendimiento del producto deseado. Ejemplos de tales solventes son por ejemplo dimetilformamida, cloruro de metileno y acetonitrilo. Las etapas de las reacciones individuales en los Esquemas I -VIII pueden realizarse mientras se calienta ya sea utilizando medios convencionales tal como calentar la mezcla de reacción en un baño de aceite, o calentar la mezcla de reacción en un horno de microondas.
Además, deberá entenderse que el grupo R1 en un compuesto de la fórmula (I) puede reemplazarse por otro grupo R1, por ejemplo, ciclopentilo. Por ejemplo, cuando R1 es fer-butilo puede eliminarse por desprotección con ácido trifluoroacético, y el compuesto resultante puede posteriormente hacerse reaccionar con un agente alquilante que contiene el nuevo grupo R1. Esto se ilustra en el Esquema IX, donde PG denota un grupo de protección.
(D Esquema IX (D
Deberá entenderse que en algunas de las reacciones en esta solicitud puede ser necesario utilizar el grupo de protección para funcionalidades tales como por ejemplo grupos hidroxilo, grupos amino, y grupos carboxilo. Los grupos de protección representativos adicionales pueden encontrarse en T. W. Green and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Wiley and Sons, Inc., New York (1999), el cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Deberá entenderse que el oxalato de dietilo utilizado en los Esquemas en lo anterior puede intercambiarse por reactivos equivalentes tal como por ejemplo cloruro de metiloxalilo. Deberá entenderse que el fer-butóxido de potasio utilizado en los Esquemas en lo anterior puede intercambiarse por reactivos
equivalentes tal como por ejemplo, rer-butóxido de litio. Los compuestos de la fórmula (II) y (IV) se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse como se describe en la parte experimental en esta solicitud de patente o por métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Los compuestos de la fórmula (Vil) se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse como se describe en la parte experimental en esta solicitud de patente o por métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Además, los compuestos de la fórmula (Vil) pueden prepararse en una forma análoga a los procedimientos descritos en la parte experimental en esta solicitud de patente. Ciertos compuestos de la fórmula (V), (VI), (IX), (X), (Xll) y (Xlll) se consideran ser novedosos y se reclaman en la presente como intermediarios útiles en la preparación de compuestos de la fórmula (I). Todos los intermediarios se encuentran comercialmente disponibles o pueden prepararse como se describe en la parte experimental en esta solicitud de patente o por métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Además, los intermediarios pueden prepararse en una forma análoga a los procedimientos descritos en la parte experimental en esta solicitud de patente. Se entenderá que cuando R1 o R3 representan óxidos de nitrógeno en los compuestos de la fórmula (I) estos se preparan a partir de las aminas correspondientes y un agente oxidante tal como
ácido metacloroperbenzoico (MCPBA) opcionalmente en la presencia de un solvente orgánico inerte tal como diclorometano. Las personas con experiencia en la técnica apreciarán que, a fin de obtener compuestos de la invención en una manera alternativa y, en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas de proceso individuales mencionadas anteriormente pueden realizarse en un orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden realizarse en etapa diferente en la ruta global (es decir las transformaciones químicas pueden realizarse sobre intermediarios diferentes a aquellos asociados anteriormente con una reacción particular).
Preparaciones farmacéuticas Los compuestos de la invención normalmente se administrarán mediante la ruta oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o en otras formas inyectables, bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o nasal y/o mediante inhalación, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y paciente que se tratará y la ruta de administración, las composiciones pueden administrarse en dosis variables. Las dosis diarias adecuadas de compuestos de la invención en tratamiento terapéutico de humanos son aproximadamente 0.0001-100 mg/kg de peso corporal, de preferencia 0.01-10 mg/kg de peso
corporal. Las formulaciones orales son particularmente tabletas o cápsulas preferidas las cuales pueden formularse por métodos conocidos para aquellos con experiencia en la técnica para proporcionar dosis del compuesto activo en el intervalo de 0.007 mg a 700 mg por ejemplo 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 250 mg. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona de esta manera una formulación farmacéutica que incluye cualquiera de los compuestos de la ¡nvención, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en mezcla con aceites, excipientes farmacéuticamente aceptables los cuales pueden ser glicéridos, diluyentes y/o portadores.
Propiedades farmacológicas Los compuestos de la fórmula I son útiles para normalización de homeostasis de colesterol, disminuir la absorción intestinal de colesterol, mejorar transporte inverso de colesterol, mejorar la funcionalidad de HDL, incrementar los niveles de HDL-colesterol, disminuir los niveles de LDL-colesterol, disminuir contenido de colesterol de lipoproteínas que contienen apoB, estimular descarga de colesterol de células vasculares y/o disminuir la respuesta inflamatoria de células vasculares. Como una consecuencia de estas propiedades los compuestos de la fórmula I se espera que tengan efectos anti-ateroescleróticos.
Los compuestos de la fórmula I son útiles en la prevención o tratamiento de enfermedad cardiovascular en un mamífero, particularmente un humano. Los compuestos de la fórmula I son útiles en la prevención o tratamiento de ateroesclerosis en un mamífero, particularmente un humano. Enfermedad cardiovascular incluye pero no se limita a padecimientos asociados con ateroesclerosis, arterioesclerosis, hipercolesterolemia, y otros tipos de dislipidemia que incrementan el riesgo para la enfermedad cardiovascular. En particular los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedad cardiovascular, especialmente aquellas que involucran ateroesclerosis, hipercolesterolemia y dislipidemia. Los compuestos de la fórmula I también sirven para prevenir acumulación de lípidos en, o eliminar lípidos de, depósitos tisulares tales como placas ateroescleróticas o xantomas en un paciente con enfermedad ateroesclerótica manifestada por signos clínicos tales como angina, claudicación, soplos, uno que ha sufrido un infarto del miocardio, apoplejía o ataque isquémico transitorio, o uno diagnosticado por angiografía, sonografía o MRl. Los compuestos de la fórmula I también sirven para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar ateroesclerosis, así como también para detener o desacelerar la progresión de enfermedad ateroesclerótica una vez que se ha vuelto clínicamente evidente, que comprende la administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva, según convenga, de un compuesto de la
fórmula I a un mamífero, incluyendo un humano, quien está en riesgo de desarrollar ateroesclerosis o quien ya tiene enfermedad ateroesclerótica. La ateroesclerosis abarca enfermedades y padecimientos vasculares que se reconocen y entienden por médicos practicantes en los campos relevantes de la medicina. La enfermedad cardiovascular ateroesclerótica incluyendo restenosis después de procedimientos de revascularización, cardiopatía coronaria (también conocida como arteriopatía coronaria o cardiopatía isquémica), enfermedad cerebrovascular incluyendo demencia multi-infarto, y enfermedad de vasos periféricos incluyendo disfunción eréctil son todas manifestaciones clínicas de ateroesclerosis y por lo tanto se abarcan por los términos "ateroesclerosis" y "enfermedad ateroesclerótica". Los compuestos presentes de la fórmula I son también útiles para la profilaxis y/o tratamiento de padecimientos clínicos asociados con ateroesclerosis tal como hipercolesterolemia heredada o inducida así como también sensibilidad reducida a insulina heredada o inducida (síndrome de resistencia a insulina también conocido como síndrome metabólico) y trastornos metabólicos asociados. Estos padecimientos clínicos incluirán, pero no se limitarán a, obesidad general, obesidad abdominal, hipertensión arterial, hiperinsulinemia, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1 y otras formas más raras de diabetes mellitus y la dislipidemia que aparece característicamente con resistencia a insulina. Esta dislipidemia,
también conocida como el perfil de lipoproteínas aterogénicas, se caracteriza por ácidos grasos no esterificados moderadamente elevados, partículas ricas en triglicéridos VLDL elevadas, altos niveles de ApoB, bajos niveles de HDL asociados con bajos niveles de apoAl niveles en la presencia de partículas LDL, pequeñas, densas, fenotipo B. Los compuestos de la fórmula I se espera sean útiles en tratar pacientes con hiperlipidemias y dislipidemias combinadas o mezcladas, especialmente bajos niveles de HDL con o sin otras manifestaciones del síndrome metabólíco. Los compuestos de la fórmula I se espera sean útiles en tratar pacientes con bajos niveles de HDL de causas diferentes a síndrome metabólico o diabetes tipo 2. El tratamiento con los compuestos de la fórmula I se espera disminuya la morbilidad y mortalidad cardiovasculares asociadas con ateroesclerosis debido a sus propiedades antidislipidémicas así como también antiinflamatorias. Los padecimientos de enfermedad cardiovascular incluyen macro-angiopatías de diversos órganos internos que provocan infarto del miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial periférica. El efecto de sensibilización a insulina de los compuestos de la fórmula I se espera también prevenga o retarde el desarrollo de diabetes tipo 2 a partir del síndrome metabólico y diabetes del embarazo. Por lo tanto se espera que se retarde el desarrollo de complicaciones a largo plazo asociadas con hiperglicemia crónica en
diabetes mellitus tales como las micro-angiopatías que provocan nefropatía, daño retiniano y vasculopatía periférica de las extremidades inferiores. Los compuestos de la fórmula I pueden también ser útiles para la prevención o tratamiento de inflamación y enfermedades neurodegenerativas o trastornos neurológicos. En consecuencia, esta invención también proporciona un método para prevenir o tratar inflamación en el CNS, reducir patología amiloide y un método para prevenir o tratar enfermedades neurodegenerativas o trastornos caracterizados por degeneración neuronal, lesión neuronal o plasticidad impedida o inflamación en el CNS. Las enfermedades o padecimientos neurodegenerativos caracterizados por degeneración neuronal e inflamación incluirán pero no se limitarán a apoplejía, enfermedad de Alzheimer, demencias fronto-temporales (taupatías), neuropatía periférica, enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple. Los compuestos de la fórmula I son útiles en prevenir o tratar padecimientos o enfermedades inflamatorias. Estas enfermedades o padecimientos incluirán pero no se limitarán a enfermedades ateroescleróticas tales como angina de pecho e infarto del miocardio pero también artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, lupus eritematoso sistémico, osteoartritis, enfermedad articular degenerativa, una o más enfermedades del tejido conjuntivo, espondilitis anquilosante, bursitis, síndrome de Sjogren, psoriasis,
artritis psoriática, neuralgia, sinovitis, glomérulonefritis, vasculitis o sarcoidosis así como también enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad Celiaca, rectitis, gastro-enteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis microscópica, colitis indeterminada, trastorno de intestino irritable, síndrome de intestino irritable y rectitis distal. Los compuestos de la fórmula I pueden también utilizarse en otros padecimientos inflamatorios del pulmón incluyendo asma, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y bronquitis por neumonía. Además los compuestos de la fórmula I pueden ser útiles en el tratamiento de varios padecimientos fuera del sistema cardiovascular estén o no asociados con resistencia a insulina, como síndrome de ovario poliquístico, obesidad y cáncer. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir artritis reumatoide que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir artritis reumatoide juvenil que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir lupus eritematoso sistémico que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la
fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir osteoartritis que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir la enfermedad articular degenerativa que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir una o más enfermedades del tejido conjuntivo que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir espondilitis anquilosante que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir bursitis que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero
(particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o
prevenir síndrome de Sjogren que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir psoriasis que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir artritis psoriática que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir neuralgia que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir sinovitis que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir glomérulonefritis que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir vasculitis o sarcoidosis que comprende la administración de
una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente ¡nvención proporciona un método para tratar y/o prevenir enfermedad Celiaca que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente ¡nvención proporciona un método para tratar y/o prevenir rectitis que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir gastro-enteritis eosinofílica que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir mastocitosis que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir colitis microscópica que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir colitis indeterminada que comprende la administración de
una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente ¡nvención proporciona un método para tratar y/o prevenir trastorno de intestino irritable que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente ¡nvención proporciona un método para tratar y/o prevenir enfermedad inflamatoria del intestino que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente ¡nvención proporciona un método para tratar y/o prevenir enfermedad de Crohn que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir colitis ulcerativa que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir síndrome de intestino irritable que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir el síndrome de resistencia a insulina y/o trastornos metabólicos (como se define en lo anterior) que comprende la administración de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir diabetes tipo 2 que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir enfermedad cardiovascular que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir ateroesclerosis que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente ¡nvención proporciona un método para tratar y/o prevenir hipercolesterolemia que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir padecimientos asociados con una necesidad de mejorar transporte inverso de colesterol que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un
mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir padecimientos asociados con una necesidad de disminuir la absorción intestinal de colesterol que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir padecimientos asociados con una necesidad de incrementar los niveles de HDL-colesterol que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir padecimientos asociados con una necesidad de disminuir los niveles de LDL-colesterol que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero
(particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir padecimientos inflamatorios que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir enfermedad de Alzheimer que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo.
La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir arterioesclerosis que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir padecimientos asociados con una necesidad de mejorar la función de HDL que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir padecimientos hiperlipidémicos que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir padecimientos dislipidémicos que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. La presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir dislipidemia que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero (particularmente un humano) en necesidad del mismo. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) como un medicamento.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de artritis reumatoide.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de artritis reumatoide juvenil. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de lupus eritematoso sistémico. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de osteoartritis. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad articular degenerativa. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una o más enfermedades del tejido conjuntivo. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de espondilitis
anquilosante. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de bursitis. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de síndrome de Sjogren. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de psoriasis. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de artritis psoriática. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de neuralgia. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de sinovitis. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de glomérulonefritis. En un aspecto adicional la presente ¡nvención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de vasculitis o sarcoidosis. En un aspecto adicional la presente ¡nvención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad Celiaca. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de rectitis. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de gastro-enteritis eosinofílica. En un aspecto adicional la presente ¡nvención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de mastocitosis. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de colitis microscópica. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de colitis indeterminada. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el
uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastorno de intestino irritable. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad inflamatoria del intestino. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad de Crohn. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de colitis ulcerativa. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de síndrome de intestino irritable. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos dislipidémicos. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de resistencia a
insulina y/o trastornos metabólicos. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad cardiovascular. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de ateroesclerosis. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia. En un aspecto adicional la presente ¡nvención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos asociados con una necesidad de mejorar transporte inverso de colesterol. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos asociados con una necesidad de disminuir la absorción intestinal de colesterol. En un aspecto adicional la presente ¡nvención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos
asociados con una necesidad de incrementar los niveles de HDL-colesterol. En un aspecto adicional la presente ¡nvención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos asociados con una necesidad de disminuir los niveles de LDL-colesterol. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos inflamatorios. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad de Alzheimer. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de arterioesclerosis. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes tipo 2. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos asociados con una necesidad de mejorar la función de HDL.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos hiperlipidémicos. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de dislipidemia.
Terapia de Combinación Los compuestos de la invención pueden combinarse con otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de trastornos asociados con el desarrollo y progreso de ateroesclerosis tales como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes, inflamación y obesidad. Los compuestos de la invención pueden combinarse con otro agente terapéutico que disminuye la proporción de LDL:HDL o apoB:apoA-1 un agente que provoca una disminución en los niveles circulantes de LDL-colesterol o apoB o triglicéridos. En pacientes con diabetes mellitus los compuestos de la invención pueden también combinarse con agentes terapéuticos utilizados para corregir complicaciones para tratamiento de metabolismo de carbohidratos relacionadas con micro-angiopatías. En otro aspecto de la presente invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con inhibidores de biosíntesis de colesterol, o sales, solvatos,
solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Inhibidores de biosíntesis de colesterol adecuados incluyen inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de síntesis de escualeno e inhibidores de escualeno epoxidasa. Inhibidores de síntesis de escualeno adecuados son escualestatina 1, TAK-475, compuestos descritos en WO2005012284 y un inhibidor de escualeno epoxidasa adecuado es NB-598. En este aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un inhibidor de HMG CoA reductasa, o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. De manera adecuada el inhibidor de HMG CoA reductasa, o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo son estatinas bien conocidas en la técnica. Las estatinas particulares se seleccionan del grupo que consiste de atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, lovastatina, mevastatina, nicostatina, nivastatina, pravastatina y simvastatina, o una sal, especialmente sodio o calcio, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable de las mismas. Una estatina particular es atorvastatina, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. Una estatina más particular es sal de calcio de atorvastatina. Una estatina particularmente preferida es, sin embargo, rosuvastatina, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco
farmacéuticamente aceptable de la misma. Una estatina particular preferida es sal de calcio de rosuvastatina. En la presente solicitud, el término "inhibidores de biosíntesis de colesterol" también incluye modificaciones químicas de los
5 inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de síntesis de escualeno e inhibidores de escualeno epoxidasa, tales como esteres, profármacos y metabolitos, ya sean activos o inactivos. En otro aspecto de la presente invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
10 mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un inhibidor del sistema de transporte de ácidos biliares ileal (Inhibidor IBAT), o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos adecuados que poseen actividad inhibitoria IBAT se han
15 descrito, véase por ejemplo los compuestos descritos en WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07449, WO 98/03818, WO 98/38182, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO
2000/61568, WO 00/62810, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051, WO 03/040124, WO 03/040127, WO 03/043992, WO 03/061604, WO 04/020421, WO 04/076430, EP 864 582, EP 489 423, EP 549 967, EP
25573 848, EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595 y EP 624 596 y los
contenidos de estas solicitudes de patente se incorporan en la presente para referencia. Compuestos adecuados adicionales que poseen actividad inhibitoria IBAT se han descrito en WO 94/24087, WO 98/56757, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 01/68637, WO 02/08211, WO 03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/022286, WO 03/091232, WO 03/106482, JP 10072371, US 5070103, EP 251 315, EP 417 725, EP 869 121, EP 1 070 703 y EP 597 107 y los contenidos de estas solicitudes de patente se incorporan en la presente para referencia. Clases particulares de inhibidores IBAT adecuados para utilizarse en la presente invención son benzotiazepinas, y los compuestos descritos en las reivindicaciones, particularmente la reivindicación 1, de WO 00/01687, WO 96/08484 y WO 97/33882 se incorporan en la presente para referencia. Otras clases adecuadas de inhibidores IBAT son las 1 ,2-benzotiazepinas, 1 ,4-benzotiazepinas y 1 ,5-benzotiazepinas. Una clase adecuada adicional de inhibidores IBAT son las 1 ,2,5-benzotiadiazepinas. Un compuesto adecuado particular que posee actividad inhibitoria IBAT es ácido ß-D-glucopiranosidurónico de (3R,5f?)-3-butil-3-etil-1, 1-dióxido-5 -fe nil-2, 3,4, 5-tetra hidro -1,4-benzo tia zepin-8-ilo (EP 864 582). Un compuesto adecuado adicional que posee actividad inhibitoria IBAT es S-8921 (EP 597 107). En otro aspecto de la presente ¡nvención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un antagonista de absorción de colesterol, o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo AVE-5530 o por ejemplo azetidinonas tal como ezetrol (zetia, ezetimibe) y aquellos descritos en US 5,767,115 los cuales se incorporan en la presente para referencia. Compuestos adecuados que poseen actividad antagonista de absorción de colesterol se han descrito, véase por ejemplo los compuestos descritos en WO 02/50027, WO 02/66464, WO 04/005247, WO 04/000803, WO 04/000804, WO 04/000805, WO 05021495, WO 05021497 y WO 05033100 los cuales se incorporan en la presente para referencia. En otro aspecto de la presente ¡nvención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un secuestrante de ácidos biliares o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. Secuestrantes de ácidos biliares adecuados incluyen HBS-107, colestiramina (Questran®, LoCholest®), colestemida (Cholebine®), colesevelam (Welchol®), colestipol (Colestid®) y clorhidrato de cosevelam. En otro aspecto de la presente invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con otros agentes que incrementan el transporte inverso de
colesterol por otro medio diferente a incrementar la expresión de transportadores ABC, por ejemplo ApoA-1 mimética. Véase por ejemplo los compuestos descritos en WO-2004094471 los cuales se incorporan en la presente para referencia. ApoA-1 mimética adecuada incluye D-F4, ETC 216, ETC 642, RTC 588, ETC 1001, Apo A1 Milano, D-4F y AVP-26452. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un agente de modulación del receptor activado por inductor de proliferación de peroxisomas (PPAR). Los agentes de modulación de PPAR ¡ncluyen un agonista alfa y/o gama y/o delta de PPAR, o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. Agonistas alfa y/o gama y/o delta de PPAR adecuados, sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos se conocen bien en la técnica. Estos incluyen los compuestos descritos en WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, WO 04/000790, WO 04/000295, WO 04/000294, WO 03/051822, WO 03/051821, WO 02/096863, WO 04/056748, WO 03/051826, WO 02/085844, WO 01/40172, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinión on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (en particular los compuestos descritos en las solicitudes de patente listadas en la página 634) y J Med Chem, 2000, 43, 527 las cuales se incorporan en su totalidad en la presente para referencia.
Particularmente un agonista alfa y/o gama y/o delta de PPAR se refiere a muraglitazar (BMS 298585), rivoglitazona (CS-011), netoglitazona (MCC-555), balaglitazona (DRF-2593, NN-2344), clofibrato (Atromid-S®), fenofibrato, bezafibrato (Oralipin®), 5 gemfibrozil (Lopid®), ciprofibrato (Ciprol®), pioglitazona (Actos®), rosiglitazona (Avandia®), AVE-0847, AVE-8134, CLX-0921, DRF- 10945, DRF-4832, E-3030, K-111, KRP-101, LBM-642 (oxeglitazar), LY-518674, LY-674, naveglitazar (LY-818), LY-929, 641597, GW- 590735, GW-677954, GW-501516, metaglidasan (MBX-102), MBX- 102044, ONO-5129, PLX-204, R-483 (BM131258), R-119702,, T-131 (AMG-131), TAK-559 o TAK-654. Particularmente un agonista alfa y/o gama y/o delta de PPAR se refiere a tesaglitazar (ácido (S)-2-etox¡- 3-[4-(2-{4-metansulfonil-oxifenil}etoxi)fenil]propanoico) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 15 Aún en otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un inhibidor de piruvato deshidrogenasa cinasa (PDK), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente
20 aceptable del mismo. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un inhibidor de proteína de transferencia de colesteriléster (CETP), o
25 sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos
farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo JTT-705, torcetrapib (CP-529414) y aquellos referidos y descritos en WO 00/38725 página 7 línea 22 - página 10, línea 17 los cuales se incorporan en la presente para referencia. En otro aspecto de la ¡nvención, el compuesto de la fórmula
(I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un inhibidor de proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (MTP), o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo implipatida, CP-346086, JTT-130 y aquellos descritos en WO 03/004020, WO 03/002533, WO 02/083658 y WO 00/242291, y los contenidos de estas solicitudes de patente se incorporan en la presente para referencia, o aquellos descritos en Science, 282, 751-54, 1998 los cuales se incorporan en la presente para referencia. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un agonista para el receptor HM74A (receptor de ácido nicotínico). Ejemplos de agonistas de HM74A son por ejemplo compuestos descritos en WO2005011677, WO2004032928, WO2004033431 o un derivado de ácido nicotínico, o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo productos de liberación lenta y combinación, por ejemplo, ácido nicotínico (niacina), acipimox, nicofuranosa, NIASPAN® y
niceritrol. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un 5 inhibidor de coenzimA acilo: colesterol O-aciltransferasa (ACAT), o ACAT2 o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo CS-505, eflucimibe (F-12511 ), K-604 y SMP-797. Aún en otro aspecto de la invención, el compuesto de la
10 fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con moduladores de receptores nucleares de hormonas tal como receptor X farnesoide (FXR), o sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo por ejemplo INT- 15747, o moduladores de receptores nucleares tal como receptor X retenoide (RXR), o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto de la ¡nvención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un
20 solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un compuesto de fitosterol, o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo estañóles y FM-VP4. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula 5 (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un
solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con otras terapias para el tratamiento de síndrome metabólico o diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas, estas incluyen fármacos de biguanida, por ejemplo metformina, fenformina y buformina, insulina (análogos de insulina sintética, amilina) y antihipergiucémicos orales (estos se dividen en reguladores de glucosa prandial e inhibidores de alfa-glucosidasa). Un ejemplo de un inhibidor de alfa-glucosidasa es acarbosa o voglibosa o miglitol. Un ejemplo de un regulador de glucosa prandial es repaglinida o nateglinida. En otro aspecto de la ¡nvención, el compuesto de la fórmula
(I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con una sulfonilurea por ejemplo: glimepirida, glibenclamida (gliburida), gliclazida, glipizida, gliquidona, cloropropamida, toibutamida, acetohexamida, glicopiramida, carbutamida, glibonurida, glisoxepid, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, tolcilamida y tolazamida. De preferencia la sulfonilurea es glimepirida o glibenclamida (gliburida). De más preferencia la sulfonilurea es glimepirida. Por lo tanto la presente invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención en conjunto con una, dos o más terapias existentes descritas en este párrafo. Las dosis de las otras terapias existentes para el tratamiento de diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas serán aquellas conocidas en la técnica y aprobadas para utilizarse por cuerpos reguladores por ejemplo la FDA y pueden encontrarse en el
Orange Book publicado por la FDA. Alternativamente dosis más pequeñas pueden utilizarse como un resultado de los beneficios derivados de la combinación. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un compuesto antihipertensivo por ejemplo altiazida, benztiazida, captoprilo, carvedilol, clorotiazida sodio, clorhidrato de clonidina, ciclotiazida, clorhidrato de delaprilo, clorhidrato de dilevalol, mesilato de doxazosina, fosinoprilo sodio, clorhidrato de guanfacina, metiidopa, succinato de metoprolol, clorhidrato de moexiprilo, maleato de monatepilo, clorhidrato de pelanserina, clorhidrato de fenoxibenzemina, clorhidrato de prazosina, primidolol, clorhidrato de quinaprilo, quinaprilat, ramiprilo, clorhidrato de terazosina, candesartan, candesartan cilexetilo, telmisartan, besilato de amlodipina, maleato de amlodipina y clorhidrato de bevantolol, o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un inhibidor de enzima convertidora de angiotensina (ACE). Inhibidores de ACE particulares o sales, solvatos, solvato de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo metabolitos activos, los cuales pueden utilizarse en
combinación con un compuesto de la fórmula (I) incluyen pero no se limitan a, los siguientes compuestos: alaceprilo, alatrioprilo, ancovenina, benazeprilo, clorhidrato de benazeprilo, benazeprilat, benzoilcaptoprilo, captoprilo, captopril-cisteina, captopril-glutationa, ceranoprilo, cilazaprilo, cilazaprilat, delaprilo, diácido de delaprilo, enalaprilo, enalaprilat, enaprilo, epicaptoprilo, foroximitina, fosfenoprilo, fosenoprilo, fosenoprilo sodio, fosinoprilo, fosinoprilo sodio, fosinoprilat, ácido fosinoprílico, hemorfin-4, imidaprilo, indolaprilo, indolaprilat, lisinoprilo, liciumina A, liciumina B, moexiprilo, moexiprilat, muraceina A, muraceina B, muraceina C, pentoprilo, perindoprilo, perindoprilat, pivaloprilo, pivoprilo, quinaprilo, clorhidrato de quinaprilo, quinaprilat, ramiprilo, ramiprilat, espiraprilo, clorhidrato de espiraprilo, espirapriloat, espiroprilo, clorhidrato de espiroprilo, temocaprilo, clorhidrato de temocaprilo, teprotida, trandolaprilo, trandolaprilat, zofenoprilo y zofenoprilat. Inhibidores de ACE preferidos son ramiprilo, ramiprilat, lisinoprilo, enalaprilo y enalaprilat. Los inhibidores de ACE más preferidos son ramiprilo y ramiprilat. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un antagonista del receptor de angiotensina II. Los antagonistas del receptor de angiotensina II preferidos, sales, solvatos, solvato de tales sales o unos profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos para utilizarse en combinación con un compuesto de la
fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, compuestos: candesartan, candesartan cilexetilo, losartan, valsartan, irbesartan, telmisartan y eprosartan. Antagonistas del receptor de angiotensina II particularmente preferidos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos son candesartan y candesartan cilexetilo, o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un bloqueador adrenérgico. El bloqueador adrenérgico incluye un bloqueador adrenérgico alfa, o un bloqueador adrenérgico beta, o un bloqueador adrenérgico alfa/beta mezclado o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ejemplos de bloqueadores adrenérgicos son tosilato de bretilio, dihidroergotamina tal como mesilato, mesilato de fentolamina, tartrato de solipertina, clorhidrato de zolertina, carvedilol, labetalol clorhidrato, clorhidrato de fenspirida, clorhidrato de labetalol, proroxan, clorhidrato de alfuzosina, acebutolol, clorhidrato de acebutolol, clorhidrato de alprenolol, atenolol, bunolol clorhidrato, clorhidrato de carteolol, clorhidrato de celiprolol, clorhidrato de cetamolol, clorhidrato de cicloprolol, clorhidrato de dexpropranolol, clorhidrato de diacetolol, clorhidrato de dilevalol, clorhidrato de esmolol, clorhidrato de exaprolol, sulfato de flestolol, clorhidrato de labetalol, clorhidrato de levobetaxolol, clorhidrato de
levobunolol, clorhidrato de metalol, metoprolol, tartrato de metoprolol, nadolol, sulfato de pamatolol, sulfato de penbutolol, practolol, clorhidrato de propranolol, clorhidrato de sotalol, timolol, maleato de timolol, clorhidrato de tiprenolol, tolamolol, bisoprolol, fumarato de bisoprolol y nebivolol o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un estimulante adrenérgico por ejemplo producto de combinación de clorotiazida y metildopa, el producto de combinación de metildopa hidroclorotiazida y metildopa, clorhidrato de clonidina, clonidina, el producto de combinación de clortalidona y clorhidrato de clonidina y clorhidrato de guanfacina, o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto de la ¡nvención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con bloqueador de canal de calcio por ejemplo maleato de clentiazem, besilato de amlodipina, isradipina, nimodipina, felodipina, nilvadipina, nifedipina, teludipina clorhidrato, clorhidrato de diltiazem, belfosdilo, clorhidrato de verapamilo o fostedilo, o un bloquedor de AT-1, o una salurética, o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula
(I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un diurético por ejemplo el producto de combinación de hidroclorotiazida y espironolactona y el producto de combinación de hidroclorotiazida y triamtereno, o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un vasodilatador por ejemplo vasodilatadores coronarios (por ejemplo fostedilo, clorhidrato de azaclorzina, clorhidrato de cromonar, clonitrato, clorhidrato de diltiazem, dipiridamol, droprenilamina, tetranitrato de eritritilo, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, I ¡dof lazi na , clorhidrato de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandilo, nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina, clorhidrato de oxprenolol, pentrinitrol, maleato de perhexilina, prenilamina, nitrato de propatilo, clorhidrato de terodilina, tolamolol y verapamil), o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula
(I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con unos agentes anti-anginales por ejemplo besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, clorhidrato de betaxolol, clorhidrato de bevantolol, clorhidrato de butoprozina, carvedilol, maleato de cinepazet,
succinato de metoprolol, molsidomina, maleato de monatepilo, primidolol, clorhidrato de ranolazina, tosifen o clorhidrato de verapamilo o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula
(I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con unos anticoagulantes seleccionados de: argatroban, bivalirudina, dalteparina sodio, desirudina, dicumarol, liapolato sodio, mesilato de nafamostat, fenprocoumon, tinzaparina sodio y warfarina sodio o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con unos agentes antitrombóticos por ejemplo clorhidrato de anagrelida, bivalirudina, cilostazol, dalteparina sodio, danaparoid sodio, clorhidrato de dazoxiben, sulfato de efegatran, enoxaparina sodio, fluretofeno, ifetroban, ifetroban sodio, lamifiban, clorhidrato de lotrafiban, napsagatran, acetato de orbofiban, acetato de roxifiban, sibrafiban, tinzaparin sodio, trifenagrel, abciximab y zolimomab aritox o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto de la ¡nvención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un
solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con otros agentes que actúan como o suministran un agonista del Factor lia por ejemplo 3DP-4815, AZD-0837, melagatran, ximelagatran, ART- 123, lepirudina, AVE-5026, bivaluridina, etexilato de dabigatran, E-54444, odiparcilo, ardeparin sodio, pegmusirudin, LB-30870, sulfato de dermatan, argatroban, MCC-977, desirudina, deligoparina sodio, PGX-100, idraparinux sodio, SR-123781, SSR-182289A, SCH-530348, TRIB50, TGN-167, TGN-255, y compuestos descritos en WO94/29336, WO97/23499 y WO02/44145, los cuales se incorporan por la presente 0 para referencia. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con unos antagonistas del receptor de fibrinógeno por ejemplo acetato de 5 roxifiban, fradafiban, orbofiban, lotrafiban clorhidrato, tirofiban, xemilofiban, anticuerpo monoclonal 7E3 y sibrafiban o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula 0 (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con unos inhibidores de plaquetas por ejemplo cilostezol, bisulfato de clopidogrel, epoprostenol, epoprostenol sodio, clorhidrato de ticlopidina, aspirina, ¡buprofen, naproxen, sulindae, indometacina, 5 mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona y piroxicam,
dipiridamol o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula
(I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con unos inhibidores de agregación de plaquetas por ejemplo acadesina, beraprost, beraprost sodio, ciprosteno calcio, itezigrel, lifarizina, clorhidrato de lotrafiban, acetato de orbofiban, oxagrelato, fradafiban, orbofiban, tirofiban y xemilofiban o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula
(I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con unos agentes hemo-reológicos por ejemplo pentoxifilina o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de la misma. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula
(I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con inhibidores de coagulación asociada a lipoproteínas; o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un
solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un inhibidor del Factor Vlla o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto de la ¡nvención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un inhibidor del Factor Xa o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con una heparina de bajo peso molecular por ejemplo enoxaparina, nardroparina, dalteparina, certroparina, parnaparina, reviparina y tinzaparina o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de la misma. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un compuesto anti-obesidad, o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo un inhibidor de lipasa pancreática por ejemplo, orlistato (EP 129,748), ATL-962, GT-389255 o una sustancia que controla el apetito (saciedad) por ejemplo sibutramina (Meridia® , Reductíl® , GB 2,184,122 y US 4,929,629), PYY 3-36 (amilin), APD-356, 1426, Axokina, T-71, un antagonista o agonista inverso de canabinoide 1
(CB1), o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo rimonabant (EP 656354), AVE-1625, CP945598, SR-147778, SLV-319, y como se describe en WO01/70700, o un inhibidor de Síntesis de Ácidos Grasos (FAS), o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos o un antagonista de hormona concentradora de melanina (MCH), o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo 856464 y como se describe en WO 04/004726. En otro aspecto de la ¡nvención, los compuestos de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato de tal sal, pueden administrarse en asociación con un agente anti-inflamatorio tales como glucocortícoides, agentes anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID) o agentes anti-inflamatorios intestinales, o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los glucocorticoides adecuados incluirán, pero no se limitarán a betametasona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona, hidrocortisona, cortisona y budesonida. Agentes antiinflamatorios no esteroidales adecuados incluirán, pero no se limitarán a indometacina, diclofenaco, ibuprofeno así como ácido acetilsa I ¡cí I ico . Agentes anti-inflamatorios intestinales adecuados incluirán, pero no se limitarán a aminosalicilatos tal como sulfasalazina, mesalazina, olsalazina y balsalazida.
En otro aspecto de la invención, los compuestos de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, puede administrarse en asociación con un inhibidor de colinesterasa o un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), o sales, solvatos, solvatos de tales sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, tales como donepezilo, rivastigmina o galantamina o memantina. Por consiguiente en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir trastornos metabólicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Por consiguiente en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en
administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Por consiguiente en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir padecimientos hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de dislipidemia en un animal de sa.ngre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis del síndrome de resistencia a insulina en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad cardiovascular en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de ateroesclerosis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre,
en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir padecimientos asociados con una necesidad de mejorar el transporte inverso de colesterol en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal
sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir padecimientos asociados con una necesidad de disminuir la absorción intestinal de colesterol en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir padecimientos asociados con una necesidad de incrementar los niveles de HDL-colesterol en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un
profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir padecimientos asociados con una necesidad de disminuir los niveles de LDL-colesterol en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos inflamatorios en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedad de Alzheimer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de arterioesclerosis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir padecimientos asociados con una necesidad de mejorar la función de HDL en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad
efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de artritis reumatoide en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de artritis reumatoide juvenil en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal,
solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de lupus eritematoso sistémico en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de osteoartritis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedad articular degenerativa en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de una o más enfermedades del tejido conjuntivo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de espondilitis anquilosante en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la
fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de bursitis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de síndrome de Sjogren en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un
profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de psoriasis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis ele artritis psoriática en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de neuralgia en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una
cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de sinovitis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de glomérulonefritis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal,
solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la ¡nvención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de vasculitis o sarcoidosis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la ¡nvención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad Celiaca en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la ¡nvención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de rectitis
en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la ¡nvención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de gastroenteritis eosinofílica en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de mastocitosis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal
sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de colitis microscópica en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de colitis indeterminada en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se
proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de trastorno de intestino irritable en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad inflamatoria del intestino en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad de Crohn en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende
administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de colitis ulcerativa en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de síndrome de intestino irritable en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros
compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos dislipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de tal tratamiento el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en administración simultánea, secuencial o separada con una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un equipo que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un
solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un equipo que comprende: a) un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en una primera forma de dosificación unitaria; b) uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medio contenedor para contener la primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un equipo que comprende: a) un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medio contenedor para contener la primera y segunda
formas de dosificación. De acuerdo con otra característica de la ¡nvención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos metabólicos y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de síndrome metabólico o diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un
medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de dislipidemia en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos hiperlipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad cardiovascular en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de ateroesclerosis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de unos padecimientos asociados con una necesidad de mejorar el transporte inverso de colesterol en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal
sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de unos padecimientos asociados con una necesidad de disminuir la absorción intestinal de colesterol en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la ¡nvención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato, una sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de unos padecimientos asociados con una necesidad de incrementar los niveles de HDL-colesterol en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de unos padecimientos asociados con una necesidad de disminuir los niveles
de LDL-colesterol en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos inflamatorios en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad de Alzheimer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de arterioesclerosis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de unos padecimientos asociados con una necesidad de mejorar la función de HDL en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la ¡nvención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de artritis reumatoide en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal
sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de artritis reumatoide juvenil en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de lupus eritematoso sistémico en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de osteoartritis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis la enfermedad articular degenerativa en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de una o más enfermedades del tejido conjuntivo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de espondilitis anquilosante en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de bursitis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de síndrome de Sjogren en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de °la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de psoriasis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de artritis psoriática en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de neuralgia en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la ¡nvención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de sinovitis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de glomérulonefritis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de vasculitis o sarcoidosis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedad Celiaca en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de rectitis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de gastro-enteritis eosinofílica en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un
medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de mastocitosis en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de colitis microscópica en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de colitis indeterminada en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de
trastorno de intestino irritable en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad inflamatoria del intestino en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad de Crohn en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de colitis ulcerativa en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de síndrome de intestino irritable en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos dislipidémicos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, o un solvato de tal sal, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, solvato, solvato de tal sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable en un animal de sangre caliente, tal como el hombre en necesidad de tal tratamiento terapéutico.
Aspectos adicionales de invención Aspecto adicional 1. Un compuesto de la fórmula general I
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en donde R1 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb,
C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb,
NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los
siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa; cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(0)Rb , C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)R , C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; cicloalquiloY o heterocicliloY en donde cicloalquilo o heterociclilo se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; feniloY o heteroariloY en donde fenilo o heteroarilo se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NR°C(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R2 representa fenilo el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)R , SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2Rb, NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa; R3 representa
X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb o NRaC(0)NRaRa; MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)R , C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)OR , NRaC(0)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb,
NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)R , C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa; AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, N02, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)R , NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02R , OC(0)NRaRa, NRaC(0)OR , OS02R , S02NRaC(0)Rb, NRaC(0)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)R , NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa; E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)R , C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)R , C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa,
NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, OS02Rb, S02NRaC(0)R , Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)R , C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa; y en las definiciones anteriores X representa un grupo alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono en donde el grupo alquilo puede opcionalmente interrumpirse por O, S, S(O), S02, C(O), NRa, OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, SO2NRa o NRaSO2; Y se une a nitrógeno en la posición 2 en el 1 , 1 -dióxido de isotiazol-3(2H)-ona y representa un grupo alquilo saturado o ¡nsaturado, lineal o ramificado que tiene 1 a 3 átomos de carbono en donde el grupo alquilo puede opcionalmente interrumpirse o finalizarse por O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRcC(O), C(O)NRc, NRC y/o Y se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: OH, F, CN, NRaRa, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ORb, SRb, S(O)Rb o SO2Rb; Z se une a E o Het4 y uno de los siguientes: Q, Het1, R o Het2, y representa un grupo alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono en donde el grupo alquilo puede opcionalmente interrumpirse o finalizarse por O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa, NRaSO2, opcionalmente consiste sólo de uno de los siguientes: O, S,
S(0), SO2, C(O), OC(O), C(0)0, NRaC(0), C(0)NRa, NRa , S02NRa, NRaS02 y/o Z se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: OH, F, CN, NRCRC, C(0)Rc, ORb, SRJ S(0)Rc, S02Rc, fenilo, fenilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, NRaRa, SRb, S(0)Rb, S02Rb, ORb; M representa un anillo monocíclico no aromático saturado o insaturado compuesto de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o un anillo bicíclico saturado o insaturado no aromático o parcialmente aromático compuesto de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono; E representa un anillo monocíclico no aromático saturado o insaturado compuesto de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o un anillo bicíclico saturado o insaturado no aromático o parcialmente aromático compuesto de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono, y el anillo se une, a menos que se especifique de otra manera, a través de su parte no aromática a nitrógeno en la posición 4 en el 1,1-dióxido de isotiazol-3(2H)-ona; A representa un anillo monocíclíco aromático compuesto de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o un anillo bicíclico aromático compuesto de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono; P se une a nitrógeno en la posición 4 en el 1 , 1 -dióxido de isotiazol-3(2H)-ona y representa un grupo alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono en donde el grupo alquilo opcionalmente se interrumpe o finaliza por O, NRa, S, S(O), S02, C(O), OC(O), C(0)0, NRaC(0), C(0)NRa, S02NRa,
NRaS02 y/o P se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, C(0)Rc, OR , SR , S(0)Rb, S02R , fenilo, fenilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, NRaRa, SRb, S(0)Rb, S02Rb o ORb; Q representa un anillo monocíclico no aromático saturado o insaturado compuesto de 3, 4, 5, 6, 7, 8 átomos de carbono, el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, NRaS02Rb, S02NRaRa, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa; R representa un grupo fenilo el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, N02, NRaRa, 0R , SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb,
OC(0)NRaRa, OS02Rb, NRaC(0)NRaRa, S02NHC(0)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, NRaS02Rb,
S02NRaRa, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa; T se une a M, Het3, A o Het5 y representa un grupo alquilo que tiene 1 átomo de carbono o consiste opcionalmente de uno o más de los siguientes: O, NRa, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, SO2NRa o NRaSO2; Het1 representa un anillo monocíclico saturado o insaturado no aromático de 3 a 10 miembros en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde el anillo se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; Het2 representa un anillo monocíclico aromático de 3 a 10 miembros en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno y azufre, y el cual se sustituye por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, OSO2R , NRaC(O)NRaRa, SO2NHC(O)Rb, o alquilo de 1
a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, NRaS02Rb, S02NRaRa, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa; Het3 representa un anillo monocíclico saturado o insaturado no aromático de 3 a 10 miembros o un anillo bicíclico saturado o insaturado no aromático o parcialmente aromático de 4 a 10 miembros en el cual uno o más de los átomos en el anillo monocíclico o bicíclico es un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre; Het4 representa un anillo monocíclico saturado o insaturado no aromático de 3 a 10 miembros o un anillo bicíclico saturado o insaturado no aromático o parcialmente aromático de 4 a 10 miembros en el cual uno o más de los átomos en el anillo monocíclico o bicíclico es un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, y el anillo se une, a menos que se especifique de otra manera, a través de su parte no aromática a nitrógeno en la posición 4 en el 1,1-dióxido de isotiazol-3(2H)-ona; Het5 representa un anillo monocíclico aromático de 3 a 10 miembros o un anillo bicíclico aromático de 4 a 10 miembros en el cual uno o más de los átomos en el anillo monocíclico o bicíclico es un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre; Ra independientemente representa H o una cadena de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o
ramificada, opcionalmente sustituida por uno o más F; Rb independientemente representa una cadena de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida por uno o más F; y Rc independientemente representa H o una cadena de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida por uno o más F. Aspecto adicional 2. Un compuesto de acuerdo con el aspecto adicional 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en donde R1 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcíonalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa,
ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb o C(0)Rb; cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcíonalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH,
CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb o C(0)Rb; fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, N02, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)R ; cicloalquiloY o heterocicliloY en donde cicloalquilo o heterociclilo se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)R , S02Rb, C(0)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb; feniloY o heteroariloY en donde fenilo o heteroarilo se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, N02, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb; R2 representa fenilo el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, N02, NRaRa, 0Rb, SRb,
S(0)Rb, S02Rb, C(0)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb. Aspecto adicional 3. Un compuesto de acuerdo con el aspecto adicional 2 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en donde R1 representa
X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(0)R , C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)R , S02NRaRa, NRaS02R , NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb o NRaC(0)NRaRa. Aspecto adicional 4. Un compuesto de acuerdo con el aspecto adicional 3 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en donde R1 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa,
OR , SRb, S(0)Rb, S02Rb o C(0)R . Aspecto adicional 5. Un compuesto de acuerdo con el aspecto adicional 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en donde R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb,
NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R o NRaC(0)NRaRa. Aspecto adicional 6. Un compuesto de acuerdo con el aspecto adicional 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en donde R3 representa MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)R , NRaC(0)R , C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)R , C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02R , NRaC(0)OR , OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02R , C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02R , OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, OS02Rb, S02NRaC(0)Rb, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)R , C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa; AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, N02, NRaRa, OR , SR , S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02R , OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, OS02Rb, S02NRaC(0)Rb, NRaC(0)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)OR , OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa. Aspecto adicional 7. Un compuesto de acuerdo con el aspecto adicional 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en donde R3 representa E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o
más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02R , C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)R , C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02R , OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, OS02Rb, S02NRaC(0)Rb, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)R , NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa. Aspecto adicional 8. Un compuesto de acuerdo con el aspecto adicional 2 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en donde R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa.
Aspecto adicional 9. Un compuesto de acuerdo con el aspecto adicional 2 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en donde R3 representa MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)R , S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)R , C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa;
AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, N02, NRaRa, OR , SR , S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, OS02Rb, S02NRaC(0)Rb, NRaC(0)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(0)R , S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa. Aspecto adicional 10. Un compuesto de acuerdo con el aspecto adicional 2 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en donde R3 representa E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo
aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)R , C(0)NRaRa, OC(0)R , C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, OS02Rb, S02NRaC(0)R , Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02R , NRaC(0)OR , OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa. Aspecto adicional 11. Un compuesto de acuerdo con el aspecto adicional 3 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en donde R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02R , NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb o NRaC(0)NRaRa. Aspecto adicional 12. Un compuesto de acuerdo con el aspecto adicional 3 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en donde
R3 representa MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(0)R , S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)R , NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb,
OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, OS02Rb, S02NRaC(0)Rb, NRaC(0)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa. Aspecto adicional 13. Un compuesto de acuerdo con el aspecto adicional 3 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en donde R3 representa E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02R , C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02R , NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)R , NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, OS02Rb, S02NRaC(0)Rb, Q, QZ, Het1,
Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , S(0)R , S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa. Aspecto adicional 14. Un compuesto de acuerdo con el aspecto adicional 4 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en donde R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)R , S02Rb, C(0)R , NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb o NRaC(0)NRaRa. Aspecto adicional 15. Un compuesto de acuerdo con el aspecto adicional 4 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en donde R3 representa MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb,
NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)R , NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, OS02Rb, S02NRaC(0)Rb, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)R , NRaC(0)R , C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa; AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, N02, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb,
NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa. Aspecto adicional 16. Un compuesto de acuerdo con el aspecto adicional 4 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal, en donde R3 representa E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02R , OC(0)NRaRa, NRaC(0)OR , NRaC(0)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , S(0)Rb, S02R , C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, OS02Rb, S02NRaC(0)Rb, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)R , C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb,
OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa. Aspecto adicional 17. Un compuesto de acuerdo con el aspecto adicional 1 en el cual R se selecciona de etilo, isopropilo, n-butilo, fer-butilo, ciclopentilo, hexilo, bencilo, 2-metoxietilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, tetrahidrofuran- 2-ilmetilo o 2-(3-fluorofenil)etilo; R2 es fenilo; y R3 se selecciona de butilo, hexilo, bencilo, 3-[3-(hidroximetil)fenoxi]propilo, 4-feni Ibuti lo , 3-(2-metoxifenoxi)propilo, 3-[4-(hidroximetil)fenoxi]propilo, 3-(2-fluorofenoxi)propilo, 3-(2-clorofenoxi)propilo, 3-(3-metoxifenoxi)propilo, 3-(piridin-3-iloxi)propilo, 3-(piridin-4-iloxi)propilo, 1 -[3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-ilo, 3-(feniltio)propilo, 3-fenoxipropilo, 3-(3-clorofenoxi)propilo, 3-(3-fluorofenoxi)propilo, 3-(4-fluorofenoxi)propilo, 1-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ilo, c/s-4-hidroxiciclohexilo, 4-fenoxibutilo, 3-[(1 -óxidopiridin-3-il)oxi]propilo, 3-(4-metoxifenoxi)propilo, 4,4-difluorociclohexilo, 2-fenoxietilo, 2-feni leti lo , 4-(difluorometoxi)bencilo, trans-4-hidroxiciclohexilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilo, 4-hidroxiciclohexilo, 3-(4-clorofenoxi)propilo, 1,3-benzodioxol-5-ilmetilo, 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, 3-(4-isopropilfenoxi)propilo, 3-[bencil(butil)amino]propilo, 3-(3,5-dipropoxifenoxi)propilo, 2 ,2-d if eniletilo, 2-(1/--imidazol-4-il)etilo 4-morfolin-4-ilbencilo, 3-(2-metoxietoxi)propilo, 3-morfolin-4-i I pro p i lo , 2-metoxietilo, tetrahidro-2/-/-piran-4-ilo, 4-
hidroxiciclohexilo, 4-metoxibencilo, 3-(3-hidroxifenoxi)propilo, 3-(3-acetamidofenoxi)propilo, 3-(4- ?/,?/-dimetilaminocarbonil-metilfenoxi)propilo, 3-(3-carboximetilfenoxi)propilo, 3-(3-metoxicarbonilmetilfenoxi)propilo, 3-(3-metoxicarbonilfenoxi)propilo, 3-(4-carboximetilfenoxi)propilo, 3-(4-metoxicarbonilmetilfenoxi)-propilo, 3-(3-acetilaminofenoxi)propilo, 3-(4-hidroxifenilcarboxi)propilo, 3-(4-carboxifenoxi)propilo o 1-(2-nitriletil)piperidin-4-ilo. Aspecto adicional 18. Un compuesto seleccionado de uno o más de los siguientes: 1 ,1-dióxido de 2-fer-butil-4-({3-[3- (hidroximetil)fenoxi]propil}amino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-.er-butil-5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]isotiazol-3(2/-)-ona 1 , 1 -d ¡óxido de 2-fer-butil-4-{[3-(2-metoxifenoxi)prop¡l]amino}- 5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-({3-[4- (hidrox¡metil)fenox¡]propil}amino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona N-(3-{3-[(2-rer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propox¡}fenil)acetamida 1,1 -dióxido de 2-rer-butil-4-{[3-(2-fluorofenoxi)propil]amíno}-5-fenilisotiazol-3(2-)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-isopropil-5-fenil-4-[(4-fenil butil )a mi no]isotiazol-3(2H)-ona 2-(4-{3-[(2-íer-b util- 1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fen i 1-2,3-
dihidroisotiazol-4-¡l)amino]propoxi}fenil)-N, N-dimetilacetamida 1,1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[3-(2-clorofenoxi)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[3-(3-metoxifenoxi)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona ácido (3-{3-[(2-íer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)acético 1 , 1 -dióxido de 2-rer-butil-5-fenil-4-{[3-(piridin-3-iloxi)propil]amino}isotiazol-3(2H)-ona (3-{3-[(2-íer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)acetato de metilo 1 , 1 -dióxido de 2-rer-butil-5-fenil-4-{[3-(piridin-4-iloxi)propil]amino}isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-(bencilamino)-2-íer-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -d ¡óxido de 4-({1 -[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]p¡peridin-4-il}amino)-2-¡sopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 2-rer-butil-5-fenil-4-[(2-feniletil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-ciclopentil-5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-rer-butil-5-fenil-4-{[3- (feniltio)propil]amino}isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-[(3-fenoxipropil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona
1,1 -dióxido de 2-íer-butil-4-{[3-(3-clorofenoxi)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 3-{3-[(2-íer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}benzoato de metilo 1 , 1 -dióxido de 2-bencil-5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]isotiazol- 3(2H)-ona ácido (4-{3-[(2-rer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)acético 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[3-( 3-f I uorof enoxi )propil]am i no}- 5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (4-{3-[(2-fer-butil-1 , 1 -dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)acetato de metilo 1 , 1 -dióxido de 2-f er-bu ti l-4-{[3-( 4-f I uorof enoxi) propi l]a mi no}-5-fenilisotiazol-3(2/-)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-isopropil-5-fenil-4-({1 -[4- (trifluorometil)pirimid¡n-2-il]piperidin-4-il}amino)isotiazol-3(2/-/)-ona N-(3-{3-[(2-butíl-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)acetamida 3-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propil 4-hidroxibenzoato de metilo 1,1-dióxido de 4-(bencilamino)-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 ,1 -dióxido de 2-[2-(3-f I uorof enil )etil]-5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-[(cis-4-hidroxiciclohexil)amino]-2-isopropil-5-
fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-[(4-fenoxibutil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-({3-[(1 -óxidopiridin-3-il)oxi]propil}amino)-5-fenilisotiazol-3(2-/)-ona 1,1-dióxido de 2-fer-butil-4-[(2-fenoxietil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-(bencilamino)-2-ciclopentil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[3-(4-metoxifenoxi)propil]amino}- 5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1,1-dióxido de 2-¡sopropil-4-[(2-fenoxietil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]-2- (tetrahidrofuran-2-ilmetil)isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-(bencilamino)-2-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-4-(hexilamino)-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona
1 , 1 -d ¡óxido de 2-butil-5-fenil-4-[(2-feniletil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-{[4-(difluorometoxi)bencil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -d ¡óxido de 4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-2-isopropil-
5-fenilisotiazol-3(2/-)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-[(3-hidroxipropil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -d ¡óxido de 5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]-2-(piridin-3-ilmetil)isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-rer-butil-4-[(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-ilmetil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-[(4-hidroxiciclohexil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2-/)-ona ácido 4-{3-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}benzoico 3-{4-[(2-isopropil-1 ,1 -dióxido-S-oxo-S-fenil^.S-dihidroisotiazol^-ilJaminojpiperidin-l-MJpropanonitrilo 1,1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[3-(4-clorofenoxi)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -d ¡óxido de 5-fenil-4-[(4-fenilbutM)amino]-2-(piridin-4-ilmetil)isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-2-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[3-(4-isopropil fe noxi)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2/-)-ona
1 , 1 -dióxido de 4-({3-[bencil(butil)amino]propil}amino)-2-.er-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[3-(3,5-dipropoxifenoxi)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-.er-butil-4-[(2,2-difen¡letii)amino]-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1 ,1-dióxido de 2-eti l-4-{[2-( 1 H-imidazol-4-il)etil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-[(4-morfolin-4-ilbencil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-4-{[3-(2-metoxietoxi)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-4-[(2-metoxietil)amino]-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-(2-metoxietil)-5-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)isotiazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 4-(hexilamino)-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-[(4-hidroxiciclohexil)amino]-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-4-[(4-metoxibencil)amino]-5-
fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]-2-(piridin-2-ilmetil)isotiazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 2-rer-butil-4-{[3-(3-h¡droxifenoxi)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona ácido 3-{3-[(2-f er-buti 1-1, 1-d ióxido-3-oxo-5-fe ni 1-2,3-dihidro¡sotiazol-4-il)amino]propoxi}benzoico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de tal sal. Aspecto adicional 19. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera del aspecto adicional 1-18, en donde R1, R2 o R3 son como se definen en la reivindicación 1, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI,
en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 y
L es un grupo de salida tal como Cl, Br, I, metansulfonato o trifluorometansulfonato, con un compuesto de la fórmula Vil, R3NH2 Vil en donde R3 es como se define en la reivindicación 1, opcionalmente en la presencia de un solvente orgánico inerte tal
como dimetilformamida. Aspecto adicional 20. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18 en mezcla con adyuvantes, diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables. Aspecto adicional 21. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18 en terapia. Aspecto adicional 22. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18 para la elaboración de un medicamento para la modulación de los receptores nucleares de hormonas LXR a y/o ß. Aspecto adicional 23. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad cardiovascular. Aspecto adicional 24. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de ateroesclerosis. Aspecto adicional 25. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia. Aspecto adicional 26. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos
asociados con una necesidad de mejorar el transporte inverso de colesterol. Aspecto adicional 27. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos asociados con una necesidad de disminuir la absorción intestinal de colesterol. Aspecto adicional 28. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos asociados con una necesidad de incrementar los niveles de HDL-colesterol. Aspecto adicional 29. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos asociados con una necesidad de disminuir los niveles de LDL-colesterol. Aspecto adicional 30. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos inflamatorios. Aspecto adicional 31. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedad de Alzheimer.
Aspecto adicional 32. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de arterioesclerosis. Aspecto adicional 33. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes tipo 2. Aspecto adicional 34. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18 en la elaboración de un medicamento el tratamiento y/o profilaxis de padecimientos asociados con una necesidad de mejorar la función de HDL. Aspecto adicional 35. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos lipidíeos (dislipidemia) estén o no asociados con resistencia a insulina. Aspecto adicional 36. Un método para tratar y/o prevenir trastornos lipidíeos (dislipidemia) estén o no asociados con resistencia a insulina que comprende la administración de un compuesto de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18 a un mamífero en necesidad del mismo. Aspecto adicional 37. Un método para tratamiento y/o profilaxis de enfermedad cardiovascular que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Aspecto adicional 38. Un método para tratar y/o prevenir
ateroesclerosis que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de los aspectos adicionales 1-18 a un mamífero en necesidad del mismo. Aspecto adicional 39. Un método para tratamiento y/o profilaxis de hipercolesterolemia que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Aspecto adicional 40. Un método para tratamiento y/o profilaxis de padecimientos asociados con una necesidad de mejorar el transporte inverso de colesterol que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Aspecto adicional 41. Un método para tratamiento y/o profilaxis de padecimientos asociados con una necesidad de disminuir la absorción intestinal de colesterol que comprende administrar a un mamífero, ¡ncluyendo el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Aspecto adicional 42. Un método para tratamiento y/o profilaxis de padecimientos asociados con una necesidad de incrementar los niveles de HDL-colesterol que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal
tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Aspecto adicional 43. Un método para tratamiento y/o profilaxis de padecimientos asociados con una necesidad de disminuir los niveles de LDL-colesterol que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Aspecto adicional 44. Un método para tratamiento y/o profilaxis de padecimientos inflamatorios que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Aspecto adicional 45. Un método para tratamiento y/o profilaxis de enfermedad de Alzheimer que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Aspecto adicional 46. Un método para tratamiento y/o profilaxis de arterioesclerosis que comprende administrar a un mamífero, ¡ncluyendo el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Aspecto adicional 47. Un método para tratamiento y/o profilaxis de diabetes tipo 2 que comprende administrar a un
mamífero, ¡ncluyendo el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Aspecto adicional 48. Un método para tratamiento y/o profilaxis de padecimientos asociados con una necesidad de mejorar la función de HDL que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de los aspectos adicionales 1-18. Para los aspectos adicionales 1-48 anteriores las definiciones mencionadas anteriormente o las siguientes definiciones deberán aplicarse: El término "X" denota un grupo alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono en donde el grupo alquilo puede opcionalmente interrumpirse por O, S, S(O), SO2, C(O), NRa, OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, SO2NRa o NRaSO2. El término "Y" denota un grupo alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene 1 a 3 átomos de carbono en donde el grupo alquilo se une a nitrógeno en la posición 2 en el 1,1-dióxido de isotiazol-3(2H)-ona y puede opcionalmente interrumpirse o finalizarse por O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRcC(O), C(O)NRc, NRC y/o Y se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: OH, F, CN, NRaRa, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ORb, SRb, S(O)Rb o SO2Rb. En la definición de "Y" el término
"finalizado por O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRcC(O), C(O)NRc, NRC" significa que el grupo alquilo tiene como la última posición O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRcC(O), C(O)NRc o NRC antes de que se una además a fenilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo. El término "Z" denota un grupo alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono en donde el grupo alquilo se une a E o Het4 y uno de los siguientes: Q, Het1, R o Het2, y puede opcionalmente interrumpirse o finalizarse por O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa, NRaSO2, opcionalmente consiste sólo de uno de los siguientes: O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa , SO2NRa, NRaSO2 y/o Z se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: OH, F, CN, NRCRC, C(O)Rc, ORb, SRC, S(O)Rc, SO2Rc, fenilo, fenilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, NRaRa, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, ORb. En la definición de "Z" el término "finalizado por O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa, NRaSO2" significa que el grupo alquilo tiene como la última posición O, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa o NRaSO2 antes de que se una además a E, Het4, Q, Het1, R o Het2. El término "M" denota un anillo monocíclico no aromático saturado o insaturado compuesto de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o un anillo bicíclico saturado o insaturado no aromático o
parcialmente aromático compuesto de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono. El término "E" denota un anillo monocíclico no aromático saturado o insaturado compuesto de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o un anillo bicíclico saturado o insaturado no aromático o parcialmente aromático compuesto de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono. El anillo se une, a menos que se especifique de otra manera, a través de su parte no aromática a nitrógeno en la posición 4 en el 1 , 1 -dióxido de isotiazol-3(2H)-ona. El término "A" denota un anillo monocíclico aromático compuesto de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o un anillo bicíclico aromático compuesto de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono. El término "P" denota un grupo alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono en donde el grupo alquilo se une a nitrógeno en la posición 4 en el 1 , 1 -dióxido de isotiazol-3(2H)-ona y opcionalmente se interrumpe o finaliza por O, NRa, S, S(O), S02, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, SO2NRa, NRaSO2 y/o P se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, C(O)Rc, ORb, SRb, S(O)Rb, SO2Rb, fenilo, fenilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, NRaRa, SRb, S(O)Rb, SO2Rb o ORb. En la definición de "P" el término "finalizado por O, NRa, S, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(0)NRa, S02NRa, NRaS02" significa
que el grupo alquilo tiene como la última posición O, NRa, S, S(O), S02, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, SO2NRa o NRaS02" antes de que se una además a M, Het3, A o Het5. El término "Q" denota un anillo monocíclico no aromático saturado o insaturado compuesto de 3, 4, 5, 6, 7, 8 átomos de carbono, el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S(0)R , S02Rb, C(0)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, NRaS02R , S02NRaRa, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa. Ejemplos of such Q incluyendo pero sin limitarse a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctanilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, ciclooctenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo y ciclooctadienilo. El término "R" denota un grupo fenilo el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, N02, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)OR ,
OC(0)NRaRa, OS02Rb, NRaC(0)NRaRa, S02NHC(0)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o
más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, NRaS02Rb, S02NRaRa, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)N RaRa. El término "T" denota un grupo alquilo que tiene 1 átomo de carbono o consiste opcionalmente de uno o más de los siguientes: O, NRa, S, S(O), S02, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, SO2NRa o NRaSO2. T se une a M, Het3, A o Het5. El término "alquilo de 1 átomo de carbono" denota un grupo alquilo que tiene 1 átomo de carbono. Un ejemplo de alquilo incluye, pero no se limita a, metilo. El término "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" denota un grupo alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene 1 a
3 átomos de carbono. El término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" denota un grupo alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene 1 a
4 átomos de carbono. El término "cicloalquilo" denota un anillo monocíclíco no aromático saturado o ¡nsaturado compuesto de 3, 4, 5, 6, 7, 8 átomos de carbono, e incluye pero no se limita a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctanilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, ciclooctenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo y ciclooctadienilo. El término "heterociclilo" denota un anillo monocíclico saturado o insaturado no aromático de 3-8 miembros en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento diferente a carbono,
por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. El término "azufre" deberá entenderse que incluye sulfóxido (S(O)) y sulfona (S02). El término "nitrógeno" deberá entenderse que incluye óxido de nitrógeno (NO). El término "heteroarilo" denota un anillo monocíclico aromático de 3-8 miembros en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "azufre" deberá entenderse que incluye sulfóxido (S(O)) y sulfona (S02). El término "nitrógeno" deberá entenderse que incluye óxido de nitrógeno (NO). El término "Het1" denota un anillo monocíclico saturado o insaturado no aromático de 3 a 10 miembros en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde el anillo se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02R , C(0)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, NRaS02Rb, S02NRaRa, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa. El término "azufre" deberá entenderse que incluye sulfóxido (S(O)) y sulfona (S02). El término "nitrógeno" deberá entenderse que incluye óxido de nitrógeno (NO). El término "Het2" denota un anillo monocíclico aromático de 3
a 10 miembros en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno y azufre, y el cual se sustituye por uno o más de los siguientes: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, N02, NRaRa, ORb, SR , S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa, OS02Rb, NRaC(0)NRaRa, S02NHC(0)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)R , C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, NRaS02Rb, S02NRaRa, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa. El término "azufre" deberá entenderse que incluye sulfóxido (S(O)) y sulfona (S02). El término "nitrógeno" deberá entenderse que incluye óxido de nitrógeno (NO). El término "Het3" denota un anillo monocíclico saturado o insaturado no aromático de 3 a 10 miembros o un anillo bicíclíco saturado o insaturado no aromático o parcialmente aromático de 4 a 10 miembros en el cual uno o más de los átomos en el anillo monocíclico o bicíclíco es un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. El término "azufre" deberá entenderse que incluye sulfóxido (S(O)) y sulfona (S02). El término "nitrógeno" deberá entenderse que incluye óxido de nitrógeno (NO).
El término "Het4" denota un anillo monocíclico saturado o insaturado no aromático de 3 a 10 miembros o un anillo bicíclico saturado o insaturado no aromático o parcialmente aromático de 4 a
10 miembros en el cual uno o más de los átomos en el anillo monocíclico o bicíclico es un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. El término "azufre" deberá entenderse que incluye sulfóxido (S(O)) y sulfona (S02). El término "nitrógeno" deberá entenderse que incluye óxido de nitrógeno (NO). El anillo se une, a menos que se especifique de otra manera, a través de su parte no aromática a nitrógeno en la posición 4 en el 1 , 1 -d ¡óxido de isotiazol-3(2H)-ona. El término "Het5" denota un anillo monocíclico aromático de 3 a 10 miembros o un anillo bicíclico aromático de 4 a 10 miembros en el cual uno o más de los átomos en el anillo monocíclico o bicíclico es un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. El término "azufre" deberá entenderse que incluye sulfóxido (S(O)) y sulfona (S02). El término "nitrógeno" deberá entenderse que ¡ncluye óxido de nitrógeno (NO). Ra independientemente representa H o una cadena de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida por uno o más F. Rb independientemente representa una cadena de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida por uno o más F. Rc independientemente representa H o una cadena de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida por uno o más F. La invención se ilustra, pero no se limita, por los siguientes
Ejemplos. La denominación de los compuestos en esta solicitud de patente se hizo ya sea utilizando un programa de ACD Labs (versión 6.0/Name, 6.0 Ñame Batch o labs 8.0/Name) o utilizando la función Autonom 2000 Ñame en el programa Isis Draw.
Eiemplos Abreviaturas AcOH ácido acético Atm atmósfera DBU 2,3,4,6,7,8,9, 10-octahidropirimido[1,2-a]azepina DCM diclorometano DIPEA ?,?-diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF ?/,?/-dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido EDC clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)- carbodiimida Et20 dietiléter EtOAc acetato de etilo EtOH etanol HOAt 1 -Hidroxi-7-azabenzotriazol HOBt 1H-1,2,3-benzotriazol-1-ol HPFC cromatografía instantánea de alto rendimiento HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
LC-MS espectroscopia de masa de cromatografía líquida
MeCN acetonitrilo MCPBA ácido metacloroperbenzoico MeOH metanol MTBE fer-butiléter de metilo NMR resonancia magnética nuclear PyBOP hexafluorofosfato de Benzotriazol-1 oxitripirrolidinofosfonio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano UV ultra violeta rt temperatura ambiente h hora(s) mins minutos b amplio bs singulete amplio d doblete dd doblete doble m multiplete qt quíntete s singulete t triplete hep hepteto ds singuletes dobles
sep septeto
Procedimientos Experimentales del Eiemplo General Se utilizó el Separador de Fase del IST. Se utilizaron 5 ISOLUTE SCX-2 como columnas de intercambio catiónico. La cromatografía de columna instantánea empleo gel de sílice de fase normal 60 (0.040-0.063 mm, Merck) o gel de sílice de fase normal de columnas IST lsolute®SPE o sistema Biotage Horizon HPFC o un sistema instantáneo Horizon TM utilizando cartuchos FLASH + HPFC
10 de sílice. Las Purificaciones de HPLC se realizaron en ya sea un sistema HPLC preparativo Gilson con un colector de fracción activado con UV, equipado con un una columna ACE C8 5 µm 250 mm x 20 mm, o una columna Kromasil C18, o en un sistema HPLC preparativo Waters equipado con una columna Kromasil C8 10 µm
15250 mm x 21.2 mm, o en un sistema HPLC preparativo Waters equipado con una columna ACE C8 5 µm 250 mm x 50 mm o una columna ACE C8 5 µm 250 mm x 20 mm, o en un sistema HPLC Waters FractionLynx con un colector de fracción activado de masa, equipado con una columna ACE C8 5µm 100 mm x 21.2 mm;
20 utilizando un sistema regulador de pH MeCN/NH OAc con un gradíentee de mobilfase A al 100% (5% MeCN + 95% 0.1 M NH4OAc) a 100% mobilfase B (100% MeCN) al menos que se establezca de otra manera. Se realizaron mediciones 1H NMR y 13C NMR en un BRUKER ACP 300 o en un espectómetro Varian Unity Plus 400, 500 ó
25600, operando a frecuencias 1H de 300, 400, 500, 600 MHz,
respectivamente, y frecuencias 13C de 75, 100, 125 y 150 MHz, respectivamente. Los cambios químicos dados en valores d (ppm) con los solventes utilizados como estándar interno, al menos que se establezca de otra manera. El calentamiento de microondas se realizó utilizandocalor de nodo sencillo en un optimizador Smith Creator o Emrys de Personal Chemistry, Uppsala, Sweden. Los datos de masa espectral se obtuvieron utilizando un micro sistema Micromass LCT o Waters Q-Tof y, donde sea apropiado, se colectaron ya sea datos de ion positivo o ¡ón negativo. Se prepararon N-óxidos de piridina oxidizando los compuestos piridina correspondientes con un agente oxidante tal como ácido metacloroperbenzoico (MCPBA) en un solvente orgánico inerte tal como DCM a rt durante 2-24 h.
Síntesis Material de inicial e Intermediarios N-(fer-Butil)-1-fenilmetansul fonamida Se preparo el compuesto del título como se describe en la siguiente referencia: Org. Biomol. Chem., 2003, 19, 3390-3395
1.1-dióxido de 2-fer-But¡l-4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2rV)-ona Ter-butóxido de potasio se agregó (0.845g, 10.56mmol) a una solución de N-(fer-butil)-1 -fenilmetansulfonamida (1.2g, 5.28mmol) y oxalato de dietilo (0.85mL, 6.33mmol) en THF (8mL) y la mezcla se
calentó a 150°C durante 15 mins en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se acidificó con 1M HCl, el THF se evaporó y el residuo se extrajo con DCM. La evaporación y trituración del residuo con éter de petróleo dio el compuesto del título (7g, 63%) como un sólido; NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.44-7.32 (m, 5H), 3.90 (br s, 1H), 1.36 (s, 9H); Espectro de Masa: M-H+ 280
1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se agregó por goteo cloruro de oxalilo (3.39g, 2.71mmol) a una solución de 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butíl-4-hidroxi-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona (5g, 17.77mol) y DMF (15mL) en DCM (220mL) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 4 h, se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, luego salmuera y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, utilizando una mezcla 98:2 de éter de petróleo y EtOAc como eluyente. Las fracciones que contienen producto se evaporaron, el residuo se trituró en éter de petróleo y el solvente se decantó para dar el compuesto del título (3.9g, 74%) como un sólido;
1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.97-7.92 (m, 2H), 7.61-7.51 (m, 3H), 1.75 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 156.5, 142.8, 132.3,
129.3, 128.8, 123.4, 63.0, 27.7.
1,1-dióxido de 4-[(3-Bromopropil)amino]-2-fer-butil-5-fenilisot¡azol-3(2W)-ona Una solución de TEA (0.18mL, 1.33mmol) en MeCN (5mL) se
agregó por goteo a una mezcla de 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.20g, 0.67mmol) y bromhidrato de (3- bromopropil)amina (0.146g, 0.67mmol) en MeCN (3mL). Después de 45 mins una solución de bromhidrato de (3-bromopropil)amina 5 (0.073g, 0.33mmol) y TEA (0.093mL, 0.66mmol) en MeCN (5mL) se agregó por goteo a la mezcla de reacción. Después de 3 h, bromhidrato de (3-bromopropil)amina (0.073g, 0.33mmol) y se agregó TEA (0.093mL, 0.66mmol) a la mezcla de reacción. Después de 17 h el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en
10 columna de gel de sílice utilizando 10-20% EtOAc en una mezcla de éter de petróleo como eluyente, para dar el compuesto del título (0.112g, 42%) como un sólido; ? NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.69- 7.50 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 5.32 (t, 1H), 3.18 (t, 3H), 3.10-3.04 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.76 (s, 9H); Espectro de Masa M + H +
15403.
/V-Butil-1-fen¡lm etansulfonamida El compuesto del título puede prepararse como se describe en la siguiente referencia: 20 Heterociclos, 1993, 36(4), 733-742
1,1-dióxido de 2-Butil-4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió N-Butil-1-fenilmetansulfonamida (2.0g, 8.80mmol) en DMF seco (13mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó
25 oxalato de dietilo (1.44g, 9.83mmol) y la mezcla de reacción se
enfrió a 0°C utilizando un baño con hielo. Se agregó ter-butóxido de potasio (1.25g, 11.14mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante 5 mins a 0°C, seguidos por 19 h a rt. La mezcla se enfrió en un baño con hielo y HCl (2M) se agregó cuidadosamente para dar un pH~1 de la mezcla. Más de los solventes se evaporaron y el residuo se dividió entre HCl (2M) y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua varias veces, se secaron con MgS04 y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó utilizando HPLC preparativo (ACE C8, 0.1M NH40Ac/MeCN, gradiente) para dar el compuesto del título (0.96 g, 39%); NMR (400 MHz, .DMSO-d6): d 7.88-7.83 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.14 (bs, 1H), 6.98-7.15 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.27-1.37 (m, 2H), 0.88 (t, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): d 163.1, 158.4, 132.3, 128.7, 124.2, 123.2, 37.8, 30.9, 20.2, 14.1; Espectro de Masa: M-H+ 280.
1,1-dióxido de 2-Butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvieron 1 , 1 -dióxido de 2-Butil-4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (444mg, 1.58mmol) en DCM seco (15mL) a rt y bajo una atmósfera de nitrógeno. Cloruro de oxalilo (0.15mL, 1.73mmol) se agregó por goteo y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 1.5 h. Se agregó DMF (O.OdmL) seguidas por la adición de cloruro de oxalilo (0.15mL, 1.73mmol) en 2 porciones y la mezcla de reacción se llevaron a reflujo durante otras 6 h. Los solventes se evaporaron y el residuo se dividió entre agua y DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y las dos fases se separaron
utilizando un separador de fase. La evaporación de la fase orgánica dio el compuesto del título (440mg, 88%) como un aceite café con aproximadamente 95% de pureza de acuerdo a 1H-NMR y se utilizó sin purificación adicional; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.96-8.00 (m, 52H), 7.53-7.62 (m, 3H), 3.74-3.80 (t, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H), 1.39-1- 50 (m, 2H), 0.98 (t, 3H); 13C-NMR (100 MHz, CDCI3): d 156.3, 137.1, 132.7, 129.6, 129.2, 127.6, 123.7, 40.9, 30.1, 20.1, 13.7.
-Isopropi 1-1 -feni I metansulfonamida 10 El compuesto del título puede prepararse como se describe en la siguiente referencia: Orazi, Orfeo O.; Corral, Renee A.; Bravo, Rodolfo; J.Heterocicl.Chem.; 23; 1986; 1701-1708.
151.1-dióxido de 4-Cloro-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3.2H)-ona Etapa A. [(bencilsulfonil)(isopropil)amino](oxo)acetato de metilo Se calentó una mezcla de N-isopropil-1-fenilmetansulfonamida
(1.0g, 4.7mmol) y cloruro de oxalilo de metilo (2.0 mL, 21,6 mmol) a
20 120°C durante 1h. La evaporación dio
[(bencilsulfonil)(isopropil)amino](oxo)acetato de metilo el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción sin ninguna purificación. Etapa B. 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-isopropil-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona 25 Se agregó ter-butóxido de potasio (1.5g, 13.4mmol) a una
solución de [(bencilsulfonil)(isopropil)amino](oxo)acetato de metilo sin purificar (2.0g, 21.6mmol) en DMF (15mL). Después de 17 h la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla 4:1 de EtOAc y MeOH como eluyente, para dar el compuesto del título (0.5g, 40%) como un sólido. Etapa C. 1,1-dióxido de 4-Cloro-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se agregó DMF (25mL) y cloruro de oxalilo (0.2mL, 2.29mmol) separadamente a una solución de 1 , 1 -dióxido de 4-hidroxi-2-¡sopropil-5-fen¡lisotiazol-3(2/-/)-ona (0.5g, 1.87mmol) en DCM (25mL) a 0 °C. La mezcla de reacción entonces se calentó a 50°C durante 4h, se agregó agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, luego salmuera y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla 4:1 de hexano y EtOAc como eluyente para dar el compuesto del título (0.25g, 46 %) como un sólido; 1H NMR (200 MHz, CDCI3): d 8.10-7.94 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 3H), 4.50 (sep, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.65 (s, 6H).
2-r.2-fer-Butil-1.1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2.3-dihidroisotiazol-4-il)amino1etil 4-metilbencensulfonato Se preparó el compuesto del título como se describe para 3-[(2-íer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propil 4-metilbencensulfonato de 1 , 1 -dióxido de 2-íer-butil-
4-[(2-hidroxietil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (Ejemplo 76) y cloruro de 4-metilbencensulfonilo con un tiempo de reacción de 17h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 50-100% DCM en éter de 5 petróleo 40-60°C como eluyente para dar el compuesto del título (1.93g, 76%) como un sólido; 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 7.76 (d, 1H), 7.46-7.35 (m, 7H), 5.44 (t, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.74 (s, 9H); Espectro de Masa M + H+ 479.
101.1-dióxido de 2-fer-Butil-4-f(3-cloropropipamino1-5- fenilisotiazol-3.2fí)-ona Una mezcla de 1 , 1 -d ¡óxido de 2-fer-butil-4-[(3- hidroxipropil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2-/)-ona (Ejemplo 49) (0.14g, 0.42mmol cloruro de 4-metilbencensulfonilo (0.089mg, 0.46mmol) y
15 TEA (0.065ml, 0.46mmol) en DCM (2ml) se agitó a rt durante 2h, después de lo cual más TEA (0.065ml, 0.46mmol) y cat. DMAP se agregaron. Después de unas 18h adicionales más cloruro de 4- metilbencensulfonilo (0.16mg, 0.84mmol), TEA (0.059ml, 0.42mmol) y DMAP (0.052g, 0.42mmol) se agregaron. Después de 5h la mezcla de
20 reacción se calentó a reflujo durante 18h y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 10% EtOAc en hexano como eluyente para dar el compuesto del título (0.097g, 64%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 7.56-7.50 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 5.32 (t, 1H), 3.35 (t,
2H), 3.08 (q, 2H), 1.80-1.72 (m, 11H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): d 159.8, 135.0, 131.8, 130.0, 128.9, 124.9, 107.8, 61.8, 41.7, 41.3, 32.0, 27.8; Espectro de Masa: M + H+ 357.
3-[(2-fer-Butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propil 4-metilbencensulfonato Una mezcla de 1 , 1 -d ¡óxido de 2-fer-butil-4-[(3-hidroxipropil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona (Ejemplo 49) (2.75g, 8.12mmol), cloruro de 4-metilbencensulfonilo (1.86g, 9.74mmol), DMAP (0.99g, 8.12mmol) y Na2C03 (2.58g, 24.35mmol) en DCM (50ml) se agitó a rt. Después de 2h la mezcla se filtró, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 5:1 DCM/éter de petróleo 40-60°C como eluyente para dar el compuesto del título (2.34g, 58%) como un sólido; 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 7.74 (d, 2H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 5.30 (t, 1H), 3.85 (t, 2H), 2.98 (q, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.73 (s, 9H), 1.62 (qt, 2H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): d 159.8, 145.4, 134.9, 132.9, 131.8, 130.2, 130.1, 129.0, 128.1, 124.9, 107.9, 67.2, 61.6, 40.3, 28.8, 27.8, 21.9; Espectro de Masa M + H+ 493.
1,1-dióxido de 4-[(2-hidroxietil)amino]-2-isopropil-5-fenilisot¡azol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-Cloro-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (1.1 Og , 3.85mmol) se disolvió en DMF seco (10mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó 2-aminoetanol (0.28g, 4.62mmol)
seguidos por TEA (0.58g, 5.77mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 15mins. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó con Na2S04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en 5 un sistema Biotage Horizon HPFC utilizando Heptano y EtOAc como eluyente y TEA como aditivo para dar el compuesto del título (1.18g , 99.1%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 1.59 (d, 6H), 3.02 (q, 2H), 3.57 (t, 2H), 4.38-4.46 (m, 1H), 5.71 (bs, 1H), 7.43-7.46 (m, 3H), 7.50- 7.53 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 20.38, 46.11, 47.76, 1060.78, 107.46, 125.22, 128.96, 129.89, 131.70, 135.84, 158.67; Espectro de Masa: M + H+ 311.
4-metilbencensulfonato de 2-[(2-lsopropil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5- fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etilo 15 Una mezcla de 1 , 1 -dióxido de 4-[(2-hidrox¡etil)amino]-2- isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (1.1 Og , 3.54mmol), 4- toluenesulfonil cloruro (0.81g, 4.25mmol), DMAP (0.43g, 3.54mmol) y Na2C03 (1.13g, 10.63mmol) en DCM seco (20mL) se agitó a rt durante 4h. La mezcla se filtró y se concentró. El producto sin
20 purificar se purificó en un sistema instantáneo Horizon TM utilizando Heptano y EtOAc como eluyente y TEA como aditivo para dar el compuesto del título (1.17g. 71.1%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 1.59 (d, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.18 (q, 2H), 3.85 (t, 2H), 4.37-4.45 (m, 1H), 5.47 (t, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.40-7.46 (m, 5H), 7.76 (d, 2H); 13C
25 NMR (125 MHz, CDCI3): d 20.37, 21.95, 42.80, 47.91, 67.46, 108.77,
124.61, 128.17, 129.19, 130.27, 130.32, 131.54, 132.48, 135.00, 145.74, 158.21; Espectro de Masa: M + H+ 465.
1,1 -di óxido de 4-[(2-Aminoetil)amino]-2-fer-butil-5-fenilisotiazol- 53(2H)-ona Etilenodiamina (0.60g, 10. Ommol) se disolvió en DMF seco (50 ml) y se calentó a 60°C. 1 , 1 -d ¡óxido de 2-ter-butil-4-cloro-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona (1.00g, 3.34mmol) se disolvió en DMF (10 ml) se agregó por goteo durante 30 mins y se agitó a 60°C durante
10 10 mins. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con agua (400 ml y 2x200ml), se secaron (Na2S04), se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (0.97g, 90%). 1H-NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.50-7.45 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 3H), 5.83-5.76 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.67-2.62 (m, 2H), 1.71 (s, 9H); 13C-NMR
15 (125 MHz, CDCI3): d 159.7, 135.4, 131.6, 129.5, 128.6, 125.2, 106.9, 61.5, 46.2, 40.8, 27.7; Espectro de Masa: M + H+ 324.
1,1-dióxido de 4-[(4-hidroxiciclohexil)amino]-2-isopropil-5- f enil isotiazol- 3(2H)-ona 20 Se disolvió 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona (0.15g, 0.53 mmol), 4-aminociclohexanol (0.092g, 0.80 mmol) y TEA (0.081g, 0.80 mmol) en MeC10N seco (3 ml). La reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 10 mins. Se agregó unas cuantas gotas extra de 4-aminociclohexanol y
25 la reacción se calentó en un reactor de microondas a 140°C durante
20 mins. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla 25:75 de hexano y EtOAc, para dar una mezcla 50:50 de isómeros cis y trans (0.130g, 67%). La mezcla se separó por HPLC (C8, 0.05M NH40Ac (pH = 4.1 ): MeCN 1:1) para dar isómeros cis (Ejemplo 38) y trans (Ejemplo 48).
?/-(2-Metoxietil)-1-fenilmetansul fonamida Se disolvió cloruro de fenilmetansulfonilo (3.0g, 15.7mmol) en THF seco (15mL) y se agregó por goteo a una solución de 2-metoxietilamina (2.36g, 31.5mmol) en THF seco (50mL) a 0°C. Después de la adición el baño con hielo se eliminó y la reacción se agitó a rt durante 2.5 h. El solvente se eliminó en vacuo y el residuo se disolvió en DCM. La mezcla se lavó con una porción de 5% HCl acuoso, varias porciones de agua, se secaron a través de un separador de fase y se evaporó para dar el compuesto del título (3.58g, 94%); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.43-7.35 (m, 5H), 4.52 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.14-3.09 (m, 2H); Espectro de Masa: M-H+ 228.
1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona
Una solución de ?/-(2-metoxietil)-1 -fenilmetansulfonamida (3.5 g, 14.5 mmol) y oxalato de dietilo (2.33g, 16. Ommol) en DMF seco se enfrió en un baño con hielo. Ter-butóxido de potasio (2.17g,
18.4mmol) se agregó y después de 5 mins el baño con hielo se eliminó y la reacción se agitó a rt durante 22 h. 2M HCl (45mL) se
agregó a la mezcla y la solución acídica se extrajo 3 veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron 4 veces con agua, se secaron a través de un separador de fase y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativo [0.1M NH OAc/MeCN, 5 (9:1 a 1:9)] para dar el compuesto del título (0.250 g, 6%) como un sólido; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.90-7.94 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H), 3.79 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.34 (s, 3H); Espectro de Masa: M-H+ 282.
10 1,1-dióxido de 4-Cloro-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Cloruro de oxalilo (0.185g, 1.46mmol) se agregó por goteo a una solución de 1 , 1 -d ¡óxido de 4-hidroxí-2-(2-metoxietil)-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.250g, 0.88mmol) en DCM (15 mL). La mezcla se llevó a reflujo durante 2 días y luego se evaporó. El
15 residuo se disolvió en agua y se extrajo 3 veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron 2 veces con agua, se secaron a través de un separador de fase y se evaporó para dar el compuesto del título (0.245g, 92%) como un sólido; 1H NMR (500 MHz, CD3OD): d 7.94-7.97 (m, 2H), 7.58-7.67 (m, 3H), 3.94 (t, 2H),
203.70 (t, 2H), 3.38 (s, 3H).
N-Et i 1-1 -fe ni I metansulfonamida Se preparó el compuesto del título como se describe en la siguiente referencia: 25 Orazi, Orfeo O.; Corral, Renee A.; Bravo, Rodolfo; J.
Heterocicl. Chem.; 23; 1986; 1701-1708.
1,1-dióxido de 2-Etil-4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona N-Etil-1-fenilmetansulfonamida (20g) se dividió en lotes de 50.5g cada uno y se tomó en un frasco de 8mL. A cada frasco se agregó ter-butóxido de potasio (0.426g, 3.8mmol), oxalato de etilo (0.408mL, 3.01mmol) y THF seco (4mL). Cada frasco se calentó en un reactor de microondas a 145°C durante 20 mins. La mezcla de reacción de todos los frascos se combinó y trató con 1.5 N HCl 0 (75mL) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con agua (3 x 25mL) y salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron. Una pequeña cantidad del DCM se agregó al residuo sólido y se agitó bien. La filtración dio apenas el compuesto del título puro (21g, 82.6%) como un sólido blanquizco; 1H NMR (300 5 MHz, CDCI3) d. 1.47 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 3.8 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.3- 7.5 (m, 3H), 7.9 - 8.0 (m, 2H).
1,1-dióxido de 4-Cloro-2-etil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1,1-dióxido de 2-Etil-4-hidroxi-5-fenilisotiazol-03(2H)-ona (5g, 19.76mmol) en DCM seco (250mL) y se enfrió a 0°C bajo N2. Se agregó DMF (15mL) seco, seguidos por cloruro de oxalilo (3mL, 34.4mmol). El baño con hielo se eliminó y la mezcla se llevó a reflujo a 50°C bajo N2 durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3 x 25mL) y 5 salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó. Otros (16g,
63.24mmol) de 1 , 1 -dióxido de 2-etil-4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2/-/)- ona se disolvió en DCM seco (500mL) y se enfrió a 0°C bajo N2. Se agregó DMF seco (20mL) seguido por cloruro de oxalilo (9 mL, 103.2 mmol). El baño con hielo se eliminó y la mezcla se llevó a reflujo a 550°C bajo N2 durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3 x 50mL) y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporó donde se obtuvo el sólido rojo. El material sin purificar de los lotes se combinó y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando 2.5- 103 % acetato de etilo de metilo en éter de petróleo como eluyente, y se recristalizó del metanol para dar el compuesto del título (15.7g, 70%) como un sólido blanco; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1.42 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 3.84 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 7.6 - 7.7 (m, 3H), 7.9 - 8.0 (m, 2H); Espectro de Masa: M + H+ 272. 15 4-{3-[(2-fer-buti 1-1,1 -dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4- il)amino]propoxi}benzoato de metilo Se preparó el compuesto del título como se describe por el Ejemplo 5 a partir de 1 , 1 -d ¡óxido de 2-íer-butil-4-[(3- 20 bromopropil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 3-hidroxibenzoato de metilo a una temperatura de 100°C. El residuo se purificó por cromatografía instantánea utilizando hexano y EtOAc como eluyente para dar el compuesto del título (0.124g, 49%).
25
Metansulfonato de 4-{2-[1 ,1-Dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etil}fenilo Una mezcla de metansulfonato de 4-{2-[(2-.er-butil-1 , 1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etil}fenilo (Ejemplo 77) (0.160g, 0.334mmol) en TFA (1ml) se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 25mins. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 6-12% MeOH en EtOAc ( + 1% AcOH) como eluyente para dar el compuesto del título (0.047g, 43%) como un sólido; 1H NMR (500MHz CD3OD): d 7.54-7.47 (m, 5H), 7.13 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 3.20-3.14 (m, 5H), 2.56 (t, 2H); 13C NMR (125MHz CD3OD): d 164.2, 148.4, 137.9, 136.7, 131.5, 130.1, 129.1, 128.5, 127.1, 121.9, 108.2, 44.4, 36.2, 34.9; Espectro de Masa: M + H+ 423
[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]acetato de metilo 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (1.09g, 3.64mmol), clorhidrato de meti Iglici nato (0.68g, 5.46mmol) y TEA (1.1 Og , 10.92mmol) se disolvieron en una mezcla de MeCN (10mL) y DMF (5mL) y la mezcla de reacción se agitó a 65°C durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO , se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título.
Acido [(2-fer-Butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3- dihidroisotiazol-4-il)amino]acético [(2-íer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4- il)amino]acetato de metilo (1.28g, 3.64mmol) se dispersó en una 5 mezcla de dioxano (20mL), MeOH (20mL) y agua (20mL). Se agregó LiOH acuoso (1M, 0.218g, 9.10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 2 h. HCl Acuoso se agregó cuidadosamente a la mezcla de reacción para dar el pH~1 y la mezcla resultante se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron
10 sobre Na2S04, se filtraron, se evaporaron y el residuo sin purificar se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título (0.51g, 41%). H-NMR (CD3OD, 500 MHz): d 7.52-7.48 (m, 2H), 7.46- 7.42 (m, 3H), 5.41 (brs, 8H) 1.95 (s, 2H), 1.71 (s, 9H); 13C-NMR (CD3OD, 125 MHz): d 178.4, 174.8, 160.8, 136.5, 132.8, 130.4,
15129.5, 126.6, 107.4, 62.1, 48.3, 27.9, 22.9.
[1-(2-cianoetil)piperidin-4-il]carbamato de íer-butilo Se agregó 3-Bromopropionitrilo (0.74g, 5.49mmol) a una solución de piperidin-4-ilcarbamato de fer-butilo (1.00g, 4.99mmol) y
20 TEA (0.56 g, 5.49mmol) en MeCN (15mL), y la mezcla se calentó a 60°C durante 5h y luego se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Bíotage) utilizando a 40:60 y entonces 15:85-10:90 de la mezcla de Heptano y EtOAc como eluyente, para dar el compuesto del título (0.40g, 32%).
25 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 4.44 (br s, 1H), 3.54-3.42 (br m, 1H),
2.88-2.79 (m 2H), 2.69 (t, 2H), 2.51 (t 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.99- 1.92 (m 2H), 1.47 (s 9H), 1.49-1.41 (m 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 155.4, 119.0, 53.6, 52.2, 47.7, 32.7, 28.6, 16.4.
53-(4-Aminopiperidin-1-il)propanonitrilo Se agregó TFA (1.21g, 10.62mmol) a una solución de .er-butil [1-(2-cianoetil)piperidin-4-il]carbamato (0.27g, 1.06mmol) en DCM (11mL), y la mezcla se agitó a rt durante 2 h. La mezcla se evaporó y el producto se utilizó sin ninguna purificación adicional. 10 2-(4-Fenox¡ buti l)-1tf-isoindole-1,3(2H)-d ¡ona Una mezcla de N-(4-bromobutil)phthalimida) (2.00g, 7.09mmol), fenol (0.67g, 7.09) y K2C03 (1.96g, 14.18mmoml) en MeCN seco (30ml) se agitó a rt durante 66h. La mezcla de reacción
15 entonces se calentó a 50°C durante 20h antes de agregar más fenol (0.33mg, 3.54mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo. Después de 4h se agregó EtOAc, la mezcla se lavó con salmuera, entonces 1N NaOH, y salmuera nuevamente antes de evaporar la fase orgánica a sequedad para dar el compuesto del título ( 1.11 g ,
2053%) la cual se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7-90-7.83 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.28 (t, 2H), 6.93 (t, 1H), 6.89 (d, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 1.96-1.82 (m, 4H); Espectro de Masa: M + H+ 296.
25
(4-Fenoxibutil)am¡na Una mezcla de 2-(4-fenoxibutil)1 H-isoindole-1 ,3(2/-/)-diona (1.1 Og , 3.27mmol) y 25% de solución de hidrazina en agua (2.88ml, 13.10mmol) en EtOH (30ml) se calentó a reflujo. Después de 1.5h, Se agregó EtOAc y la mezcla se extrajo con salmuera. Las fases acuosas combinadas entonces se re-extrajeron con EtOAc y todas las fases orgánicas combinadas. Entonces se extrajeron con 1N HCl, las fases acuosas acídicas combinadas, se basificaron con 2N NaOH y se re-extrajeron en EtOAc antes de evaporar una sequedad para dar el compuesto del título (0.411mg, 67%) como un aceite. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.32-2.26 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 4.00 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H).
[2-(4-hidroxifenil)etil]carbamato de íer-butilo Se disolvió 4-(2-Aminoetil)fenol (2.00g, 14.58mmol) en THF
(70mL) y se agregó MeOH (10mL) y TEA (1.47g, 14.58mmol). La mezcla se enfrió en un baño con hielo. Se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (3.18g, 14.58mmol). La mezcla se agitó durante 1h a 0°C y se dejó a rt durante la noche. El solvente se evaporó y la cromatografía en columna del producto sin purificar (ISOLUTE SI, (20g), se eluyó con Heptano/EtOAc (90:10), Heptano/EtOAc (70:30)) para proporcionar el compuesto del título (3.47g, 100%). 1H NMR (500MHz, CD3OD): d 1.43 (s, 9H), 2.66 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 6.72 (d, 2H), 7.02 (d, 2H); Espectro de Masa: M-H+ 236.
Metansulfonato de 4-{2-[(fer-Butoxicarbonil)amino]-etil}fenilo Se disolvió íer-Butil [2-(4-hidroxifenil)et¡l]carbamato (3.45g, 14.54mmol) en DCM seco (70mL) y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se agregó cloruro de metanosulfonilo (1.99g, 17.45mmol) seguido por TEA (2.21g, 21.80mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 2h. La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 acuoso saturado y la fase orgánica se secó con MgS04, se filtraron y se evaporaron. Cromatografía en columna del producto sin purificar (ISOLUTE SI, (20g), se eluyó con Heptano/EtOAc (90:10), Heptano/EtOAc (70:30)) produjo el compuesto del título (4.06g, 88.5%). 1H NMR (500MHz, CD3OD): d 1.43 (s, 9H), 2.80 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.29 (q, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.31 (d, 2H).
Metansulfonato de 4-(2-Aminoetil)fenilo Se disolvió metansulfonato de 4-{2-[(fer- Butoxicarbonil)amino]etil}fenilo (3.98g, 12.62mmol) en DCM (12mL) y TFA (10mL) y se agitó a rt durante 4h. La mezcla de reacción se concentró y se redisolvió en EtOAc, se lavó con K2C03 acuoso saturado y la fase orgánica se secó con Na2S0 , se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (2.71g, 99.8%). 1H NMR (500MHz, CD3OD): d 2.79 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 7.26 (d, 2H), 7.32 (d, 2H); 13C NMR (125MHz, CD3OD): d 36.24, 38.34, 42.95, 122.11, 130.19, 139.44, 148.28; Espectro de Masa: M + H+ 216.
3-(2-amino-2-oxoetil)azetid¡n-1 -carboxilato de íer-Butilo Se agregó PyBOP (1.946g, 3.74mmol) a una solución de ácido [1 -(íer-Butoxicarbonil)azetidin-3-il]acético (0.805g, 3.74 mmol) en DMF (10mL). La mezcla se agitó en un baño con hielo, gas de 5 amonio se sometió a burbujeo durante 3 mins y entonces la mezcla se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, agua (15mL) y se saturó, se agregaron NaHC03 acuoso (5mL), y la mezcla se extrajo con EtOAc (20mLx3). Los extractos de combinaron, se lavaron con agua (20mL) y salmuera (10mL), se secaron (Na2S04)
10 y se evaporaron. Cromatografía en columna del residuo (ISOLUTE SI, 50g/150 ml), eluyendo con EtOAc y heptano (50:50), entonces EtOAc y luego MeOH y EtOAc (1:99, 2:98 y 5:95), dio el compuesto del título (0.461g, 57.5%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 1.42 (s, 9H), 2.53 (d, 2H), 2.85-2.96 (m, 1H), 3.60 (dd, 2H),
154.09 (t, 2H), 5.78 (s, br, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): 25.4, 28.3, 39.7, 54.3 (br), 79.4, 156.3, 173.2.
3-(2-aminoetil)azetidin-1-carboxilato de ferf-butilo 3-(2-amino-2-oxoetil)azetidin-1-carboxilato de íer-butilo
20 (70mg, 0.327mmol) se disolvió en THF (2mL) y se enfrió en un baño con hielo. El complejo de boronato dimetil sulfuro (0.41mL, 2M en THF) se agregó por goteo, a partir de entonces la mezcla se llevó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se permitió obtener a rt y una mezcla de DIPEA:MeOH (0.6mL, 1:2) y se agregó yodo (166mg, 250.654mmol). La mezcla se agitó a rt durante la noche y luego se
evaporó a sequedad. Se agregó agua (5mL) y EtOAc (5mL) al residuo y las dos fases se separaron. Se agregó NaHC03 acuoso saturado (1mL) en la fase de agua, y se extrajo con EtOAc (5mLx4). Se agregó NaOH (1M, ca 1mL) en la fase de agua y se extrajo con EtOAc (5mLx2). Los extractos de combinaron, se secaron (Na2S0 ) y se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando una columna de intercambio iónico (ISOLUTE PRS, 2g/15mL), eluyendo con MeOH y DCM (10:90), entonces MeOH y luego MeOH (saturada con NH3) para dar el compuesto del título (35mg, 53.5%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): 1.41 (s, 9H), 1.71 (dt, 2H), 2.49-2.60 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 3.54 (dd, 2H), 3.99 (t, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): 26.6, 28.3, 38.3, 39.8, 54.3 (br), 79.1, 156.3.
[2-(4-bromofenil)etil]carbamato de fer-butilo Se disolvió f2-(4-Bromofenil)etillamina (2.20g, 11.00mmol) en
THF seco (77mL) y TEA ( 1.11 g , 11.00mmol) se agregó. La mezcla se enfrió en un baño con hielo. Se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (2.40g, 11.00mmol). La mezcla se agitó durante 1h a 0°C y se dejó a rt durante la noche. El solvente se evaporó y la cromatografía en columna del producto sin purificar (ISOLUTE SI (20g), Heptano/EtOAc (90:10)) proporcionaron el compuesto del título (3.18g, 96.3%). 1H NMR (500MHz, CD3OD): d 1.42 (s, 9H), 2.73 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.43 (d, 2H).
[2-(4-cianofenil)etil]carbamato de fer-butilo Se disolvió íer-Butil r2-(4-bromofenil)etillcarbamato (0.52g, 1.73mmol) en DMF seco (17mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. El cianuro de zinc (0.41g, 3.46mmol) y se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.16g, 0.14mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 20mins. El procedimiento se repitió dos veces más con una cantidad igual del material de inicio y se combinaron tres mezclas resultantes. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuosa saturada y agua, se secaron con Na2S04, se filtraron y se evaporaron. El producto sin purificar se purificó utilizando el sistema Biotage Horizon HPFC (columna 40 + M, corrida ¡socrática DCM/MeOH (99.5:0.5, 960mL), el corrida gradiente DCM/MeOH (99.5:0.5-92:8, 240mL), corrida ¡socrática DCM/MeOH (92:8, 720mL)) para dar el compuesto del título (1.14g, 88.9%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 1.44 (s, 9H), 2.88 (t, 2H), 3.40 (q, 2H), 4.58 (bs, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.61 (d, 2H); Espectro de Masa: M + H+ 247.
4-(2-Am i noeti I) benzonitrilo Se disolvió íer-Butil L2-(4-cianofenil)etiljcarbamato (1.14g ,
4.62mmol) en DCM (6mL) y se agegó TFA (5mL). La mezcla se concentró y se disolvió en EtOAc, y la fase orgánica se lavó con K2C03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó con Na2S0 , se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (0.50g, 74.3%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 1.21 (bs, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.99 (t, 2H),
7.31 (d, 2H), 7.58 (d, 2H); 3C NMR (125MHz, CDCI3): d 40.38, 43.31, 110.33, 119.23, 129.86, 132.48, 145.93.
3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de fer-butilo Se disolvió 3-oxopirrolidin-1 -carboxilato de íer-butilo (3.00g,
16.20mmol) en MeOH seco (60mL) y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se agregó cuidadosamente borohidruro de sodio (0.61g, 16.20mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15mins. La mezcla de reacción se diluyó con agua y pH establecido a ~9 con HCl (1% solución acuosa). La capa acuosa se extrajo con EtOAc y se combinaron las capas orgánicas, se secaron con MgS0 , se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título (3.00g, 98.9%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 1.42 (s, 9H), 1.85-1.96 (m, 2H), 3.26-3.33 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 3H), 4.38-4.40 (m, 1H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): d 28.72, 33.95, 43.99, 54.38, 70.60, 79.57, 155.07.
3-[(metilsulfonil)oxi]pirrolidin-1-carboxilato de fer-butilo Se disolvió 3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de íer-butilo (3.00g, 16.02mmol) en DCM seco (50mL) y se enfrió en un baño de agua con hielo. Cloruro de metanosulfonilo (2.38g, 20.83mmol) se agregó seguido por TEA (2.43g, 24.03mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3.5h. La mezcla de reacción se lavó con agua (250mL) y se secó con MgS04, se filtró y se evaporó. El producto sin purificar se purificó utilizando sistema Biotage Horizon HPFC (40 + M columna, corrida ¡socrática heptano/EtOAc (50:50)) para dar el
compuesto del título (2.70g, 63.5%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 1.38 (s, 9H), 2.07 (bs, 1H), 2.18 (bs, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.35-3.61 (m, 4H), 5.16-5.18 (m, 1H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): d 28.59, 31.84, 32.76, 38.80, 43.61, 52.16, 80.12, 154.30.
3-(acetiltio)pirrolidin-1-carboxilato de fer-butilo Se agregó carbonato de potasio (4.42g, 31.96mmol) se suspendió en MeOH seco (20mL) y se agregó ácido tioacético (2.28g, 29.96mmol). La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 mins, se concentró y se diluyó en DMF seco (30mL). Se disolvió 3-L(metilsulfonil)oxiJpirrolidin-1-carboxilato de íer-butilo (2.65g, 9.99mmol) en DMF seco (20mL) se agregó y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3.5h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (350mL) y se extrajo con EtOAc (2x150mL) Las fases orgánicas se secaron con MgS0 , se filtraron y se evaporaron. El producto sin purificar se purificó utilizando sistema HPFC Biotage Horizon (25 + M columna, corrida ¡socrática heptano/EtOAc (60:40)) para dar el compuesto del título (0.592g, 24.2%) (el producto es una mezcla de isómeros cis y trans).1H NMR (500MHz, CDCI3): d 1.41 (d, 18H), 1.66 (d, 1H), 1.74-1.86 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.10-3.26 (m, 2H), 3.30-3.43 (m, 4H), 3.46-3.54 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 2H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): d 28.68, 30.82, 31.25, 32.34, 36.16, 41.09, 44.88, 51.60, 55.37, 79.67, 154.43; Espectro de Masa: M + H+ 241.
3-mercaptopirrolidin-1-carboxilato de íer-butilo Se disolvió 3-(acetiltio)pirrolidin-1 -carboxilato de íer-butilo (200mg, 0.81mmol) en MeOH (10mL) y se agregó (57mg, 0.81mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 30mins. HCl (1M solución) se agregó y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (0.163g, 98.4%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 1.44 (s, 9H), 1.68 (d, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 2.22-2.28 (m, 1H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.67-3.74 (m, 1H).
[3-(Piridin-2-iloxi)propil]amina Se agregó 3-Aminopropan-1-ol (0.28ml, 3.64mmol) a una mezcla de NaH 60% dispersión en aceite mineral (16mg, 4.11mmol) en THF seco (8ml) a rt. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 35mins y se enfrió a rt antes de 2-bromopiridina (0.50g, 3.16mmol) se agregó. La mezcla entonces se llevó a reflujo durante 2h 20mins y se agitó a rt durante atrás 17h antes de agregar más NaH (127mg, 3.16mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3h. La mezcla se evaporó a sequedad, se agregó agua, y la mezcla se acidificó a pH5 con 1N HCl y se lavó con DCM. La fase acuosa entonces se basificó a pH4 y se extrajo nuevamente con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron y se evaporaron para dar el compuesto del título (0.206g, 43%) como un aceite. 1H NMR (500MHz CDCI3): 8.17-8.12 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 6.72
(d, 1H), 4.39 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 1.93 (quintet, 2H). 13C NMR (125MHz CDCI3): 164.1, 147.1, 138.7, 116.8, 111.3, 63.8, 39.5, 33.3.
[1-(5-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de fer-butilo Una solución de 2-bromo-5-metilpiridina (1.00g, 5.8mmol), íer-butil piperidin-4-ilcarbamato (1.28g, 6.39mmol) y TEA ( 1.21 mi, 8.72mmol) en DMSO (5ml) se calentó a 110°C, Después de 17h la mezcla de reacción se calentó a 130°C durante 4h antes de agregar más TEA (0.40ml, 2.91mmol). Después de 2.5h, se agregó DBU (1.73ml, 11.63mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 17h. La mezcla de reacción entonces se dejó enfriar a rt y se agregó EtOAc. La mezcla de reacción se lavó con salmuera y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó utilizando el Biotage SP1 eluyendo con 25% EtOAc en éter pet. 40-60°C para dar el compuesto del título (0.233g, 14%) como un sólido. 1H NMR(500MHz, CDCI3): 8.02 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.48 (bs, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.68 (bs, 1H), 2.95 (dt, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 9H). 13C NMR(CDCI3): 158.1, 155.4, 147.9, 138.6, 122.3, 107.5, 79.5, 48.4, 45.1, 32.3, 28.7, 17.5. Espectro de Masa: M + H 292.
Diclorhidrato de 1-(5-Metilpiridin-2-il)piperidin-4-amina Una solución de íer-butil [1 -(5-metilpiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato (0.23g, 0.79mmol) en HCl en díoxano (4M, 2ml), THF (1ml) y MeOH (1ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de
17h, la mezcla de reacción se filtró, y el residuo se lavó con EtOAc y se secó para dar el compuesto del título (181mg, 86.8%) como un sólido. 1H NMR(500MHz, D2O): 7.80 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.10-4.03 (m, 2), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.21 (t, 2H), 2.16-2.10 (m, 55H), 1.65 (dq, 2H); 3C NMR(D2O): 150.8, 146.8, 133.9, 123.9, 112.9, 47.7, 44.7, 28.8; Espectro de Masa: M + H 192
[1-(6-cloropiridazin-3-il)piperidin-4-il]carbamato de fer-butilo Se disolvió piperidin-4-ilcarbamato de íer-butilo (2g, 10 mmol),
103,6-dicloropiridazina (1.79g, 12 mmol) y TEA (2.1 ml, 15 mmol) en
DMF seco (30 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 20 mins. La mezcla de reacción se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (300 ml). La fase orgánica se secó (Na2S0 ), se filtró y se evaporó. El residuo se
15 purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla 98:2 de DCM:MeOH para dar el compuesto del título (2.11 g ,
68%) como un sólido. 1H-NMR (CDCI3, 500 MHz): d 7.19 (d, 1H), 6.91
(d, 1H), 4.48 (bs, 1H), 4.29-4.20 (m, 2H), 3.73 (bs, 1H), 3.14-3.04
(m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); 13C-NMR
20 (CDCI3, 125 MHz): d 158.9, 155.2, 146.7, 128.9, 115.5, 79.6, 47.9,
44.4, 31.9, 28.5.
1-(6-Cloropiridazin-3-il)piperidin-4-amina Se disolvió íer-butil éster del ácido [1 -(6-Cloro-piridazin-3-il)-25 piperidin-4-il]-carbámico (0.59g 1.89 mmol) en THF:MeOH 2:1 (45 ml)
y se agregó HCl en 1,4-dioxano (4M, 3.8 ml, 7.56 mmol). La reacción se agitó a rt durante 3h y entonces a 60°C durante 2h. El solvente se evaporó para dar el compuesto del título (0.49g, 100%) como la sal clorhídrica. 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz): d 8.10 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 54.41-4.35 (m, 2H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H).
[1-(6-metoxipiridazin-3-il)piperidin-4-il]carbamato de fer-butilo Se disolvió [1 -(6-cloropirídazin-3-il)piperidin-4-il]carbamato de 0 íer-Butilo (0.50g, 1.60 mmol) en MeOH seco (15 ml) y se agregó metal de sodio (0.073g, 3.20 mmol) disuelto en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 4h. La mezcla se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml). La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se 5 evaporó para dar el compuesto del título (0.37g, 75%).
1-(6-Metoxipiridazin-3-il)piperidin-4- amina Se disolvió íer-butil éster del ácido [1 -(6-Metoxi-piridazin-3- il)-piperidin-4-il]-carbámico (0.37, 1.2 mmol) en THF:MeOH 9:1 (15 0 ml) y se agregó HCl en 1,4-dioxano (4M, 1.2 ml, 4.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3h. El solvente se evaporó para dar el compuesto del título (0.35g, 100%) como la sal diclorhídrica. ?-NMR (CD3OD, 500 MHz): d 8.04 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.50-3.40 5 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H); 13C-NMR (CD3OD, 125
MHz): d 159.7, 152.1, 129.8, 127.0, 62.1, 55.9, 46.2, 45,9, 45.7, 30.9, 30.3, 30.1.
(1-piridazin-3-ilpiperidin-4-il)carbamato de fer-Butilo 5 Se disolvió [1-(6-cloropiridazin-3-il)piperidin-4-¡l]carbamato de íer-Butilo (0.5g, 1.60 mmol) en MeOH (20 ml) y se enfrió a 0°C con un baño con hielo. Se agregó cuidadosamente 10% Pd/C (60 mg). Se agregó formato de amonio (0.30g, 4.80 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40°C. Se agregó formato de amonio (0.604g,
109.59 mmol) en porciones durante la reacción, después de 33h a 40°C La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el celite se lavó con MeOH (20 ml). La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con EtOAc (100mL) y se lavó con agua (200 ml). La fase orgánica se secó (Na2S04) se filtró y se evaporó. El residuo se
15 purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla 98:2 de DCM:MeOH para dar el compuesto del título como un Sólido (0.25g, 57%). H NMR (CDCI3, 500 MHz): d 8.52-8.47 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 2H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H),
201.46-1.35 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); 13C NMR (CDCI3, 125 MHz): d 160.0, 155.4, 143.3, 127.5, 112.7, 79.6, 48.2, 44.3, 32.1, 28.6.
1-Piridazin-3-ilpiperidin-4-amina Se disolvió (1-piridaz¡n-3-ilpiperidin-4-il)carbamato de íer-25 Butilo (0.22g, 0.92 mmol) en THF:MeOH 70:30 (15 ml) y se agregó
HCl en 1,4-dioxano (4M, 1.84 ml, 7.36 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo durante 1.5h. La mezcla de reacción se evaporó para dar el compuesto del título (0.250g, 100%) como la sal diclorhídrica. (0.250g, 100%). 1H NMR (CD3OD, 500 MHz): d 8.72-8.67 (m, 1H), 58.14-8.07 (m, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.38-3.27 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H)
{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de ter-Butilo 0 Una mezcla de 2,3-dicloro-5-(trifluorometil)pirid¡na (2.0g,
9.26mmol), piperidin-4-ilcarbamato de fer-butilo (2.2g, 11.11mmol) y carbamato de potasio anhidro (3.8g, 27.78mmol) en DMF (15ml) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 10m¡n. La mezcla se concentró, se agregaron agua y EtOAc al residuo y la fase 5 acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna instantánea (hexano/EtOAc 90:10) para dar el compuesto del título (2.5g, 70%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): G 1.47 s, 9H), 1.53-1.60 (m, 2H), 2.07-2.09 (m, 02H), 3.01-3.06 (m, 2H), 3.72 (br.s., 1H), 3.97-4.00 (m, 2H), 4.54 (br.s., 1H), 7.75 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 380.
1-[ 3- Cloro- 5- (trifl uoromet il)-piridin-2-il]piperidin-4-amina Se agitó {1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-¡l]piperidin-4-5 ¡l}carbamato de fer-Butilo (2.5g, 6.4mmol) en una mezcla de THF
(25ml), MeOH (5ml) y HCl en dioxano (4M, 6.5ml) durante la noche a rt. Se agregó HCl en dioxano (4M, 4ml) y después de 4h se agregó una tercera porción de HCl en dioxano/4M, 4ml). La agitación se continuó durante 48h a rt. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en EtOAc. La mezcla resultante se lavó con Na2C03 acuoso saturado, agua y se secó sobre Na2S04. La concentración de la fase orgánica dio el compuesto del título (2.3g, 128%), el cual contuvo algunas impurezas. H NMR (500MHz, CDCI3): Q 1.50-1.54 (m, 2H), 1.88-1.94 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 3H), 4.01-4.04 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); Espectro de Masa: M + H+ 280.
metansulfonato de 2-(Benziloxi)fenilo Se disolvió 2-(Benziloxi)fenol (3.00g, 14.98mmol) en DCM seco (70mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se agregó cloruro de metanosulfonilo (2.06g, 17.98mmol) durante agitación seguida por TEA (2.27g, 22.47mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 2h y luego se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (4.04g, 96.9%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 3.09 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.02 (dt, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.27 (dt, 1H), 7.34-7.48 (m, 6H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): d 38.72, 71.37, 114.67, 121.79, 125.06, 127.95, 128.50, 128.68, 129.00, 136.20, 138.96, 150.91.
Metansulfonato de 2-hidroxifenilo Se disolvió metansulfonato de 2-(Benziloxi)fenilo (4.00g, 14.37mmol) en DCM seco (50mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó dietil eterato de boro triflúor (8.16g, 57.49mmol) seguido 5 por sulfuro de dimetilo (3.57g, 57.49mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título (2.49g, 92%). 1H NMR 10 (500MHz, CDCI3): d 3.26 (s, 3H), 6.16 (s, 1H), 6.96 (dt, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): d 37.74, 119.01, 121.65, 123.71, 129.09, 136.99, 148.43; Espectro de Masa: M-H+ 187.
15 [1-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-il]carbamato de fer-Butilo Paso 1: Una solución de 2-cloro-5-fluoropiridina (1.77g, 13.47mmol), íer-butil piperidin-4-ilcarbamato (3.10g, 15.49mmol) y TEA (2.05mL, 14.81mmol) en DMSO (7mL) se calentó a 100°C durante 17h, 120°C durante 4h y 140°C durante 20h. 20 Paso 2: Una solución de 2-cloro-5-fluoropiridina (1.77g,
13.47mmol), íer-butil piperidin-4-ilcarbamato (2.83g, 14.14mmol) y TEA (2.05ml, 14.81mmol) en DMSO (7ml) se calentó a 140°C durante 17h. Se agregó íer-butil pipepdin-4-ilcarbamato (0.269g, 1.35mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 17h y entonces a
25 155°C por 8h y la mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente. EtOAc se agregó las mezclas de reacciones combinadas del paso 1 y paso 2, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera antes de evaporar a sequedad. El residuo se purificó utilizando el 5 sistema Biotage Horizon HPFC eluyendo con 10-65% EtOAc en éter de petróleo (40-60°C) para dar el compuesto del título ( 1.21 g , 29%) como un sólido. 1H NMR(500MHz, CDCI3): 8.02 (d, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 4.50 (bs, 1H), 3.64 (bs, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 2.89 (dt, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); 13C NMR(CDCI3): 10 155.3, 146.3, 141.3, 138.1, 126.4, 124.1, 79.8, 48.2, 47.6, 32.2, 28.6; Espectro de Masa: M + H 312
Diclorhidrato de 1-(6-Cloropiridin-3-il)piperidin-4-amina Una solución de [1-(6-cloropiridin-3-il)-piperidin-4- 15 il)carbamato de fer-butilo (1.211 g , 3.88mmol) en HCl en dioxano (4M, 5mL), THF (5mL) y MeOH (4mL) se agitó a rt durante 20h. La mezcla de reacción se filtró, el residuo se lavó con EtOAc y se secó para dar el compuesto del título (1.02g, 92%) como un sólido; 1H NMR (500MHz, CD3OD): 8.36 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.05-203.96 (m, 2H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.18 (dt, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H), 1.85 (dq, 2H); 3C NMR(CD3OD): 145.8, 136.7, 133.3, 130.7, 126.5, 47.1, 28.9; Espectro de Masa: M + H 212.
25
Acido carbámico, [2-[[[3-(difluorometoxi)fenil]metil]amino]-2- oxoetil]-, 1 , 1-dimetiletil éster Se disolvió /-(íer-Butoxicarbonil)glicina ( 1.01 g , 5.78mmol) en DMF seco (12mL) y se agregó DIPEA (2.24g, 17.33mmol) seguido por 5 HOAt (0.87g, 6.35mmol) y EDC (1.44g, 7.51mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 30mins seguidos por adición de [3- (difluorometoxi)benciljamina (1.00g, 5.78mmol). La mezcla se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con Na2S0 , se filtró y se
10 evaporó. El producto sin purificar se purificó en un sistema Bíotage Horizon HPFC utilizando DCM y MeOH como eluyente para dar el compuesto del título (1.59g, 83.3%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 1.44 (s, 9H), 3.84 (d, 2H), 4.47 (d, 2H), 5.27(bs, 1H), 6.52 (t, Jc. F = 73.6Hz, 1H), 6.75 (bs, 1H), 7.02-7.04 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.30- 157.34 (m, 1H); Espectro de Masa: M-H+ 329.
? '-[3-(Difluorometoxi)bencil]glicinamida Se disolvió ácido carbámico, L2-LLL3- (difluorometox¡)fenilJmetiljaminoJ-2-oxoetilJ-, 1,1 -dimetiletil éster
20 (1.58g, 12.62mmol) en DCM (6mL) y se agregó TFA (5mL). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1h La mezcla se concentró y se diluyó con EtOAc y se lavó con K2CO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó con Na2SO ) se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (1.07g, 97.2%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): d
1.49 (bs, 2H), 3.42 (s, 2H), 4.49 (d, 2H), 6.52 (t, JC-F = 73.8HZ, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.72 (bs, 1H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): d 42.70, 44.95, 116.13 (t, JC-F = 259.4HZ), 118.52, 118.95, 124.84, 130.29, 141.07, 151.70, 173.01; Espectro de Masa: M + H+ 231.
(1-piridin-2-ilpiperidin-4-il)carbamato de fer-butilo Se calentó una solución de 2-cloropiridina (0.83ml, 8.81mmol), piperidin-4-ilcarbamato de fer-butilo (1.85g, 9.24mmol) y TEA (0.98mL, 9.69mmol) en DMSO (5mL) a 120°C durante 4h 45mins y entonces se calentó a 140°C durante 2 días. Se agregó EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua luego salmuera antes de evaporar a sequedad. El residuo se purificó en un sistema Biotage Horizion HPFC eluyendo con 20% EtOAc en éter de petróleo (40-60°C) para dar el compuesto del título (0.65mg, 27%). 1H NMR(500MHz, CDCI3): 8.19 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 4.49 (bs, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.70 (bs, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.05 (d, 2H), 1.59-1.38 (m, 11 H). 13C NMR(CDCI3): 159.5, 155.4, 148.2, 137.7, 113.3, 107.5, 79.6, 48.4, 44.6, 32.3, 28.7; Espectro de Masa: M + H 278.
Diclorhidrato de 1-Piridin-2-ilpiperidin-4-amina Una solución de (1-piridin-2-ilpiperidin-4-il)carbamato de fer-butilo (0.64g, 2.31 mmol) en HCl en díoxano (4M, 3.5ml), THF (2.5ml) y MeOH (2ml) se agitó a rt durante 17h. La mezcla de reacción se filtró, el residuo se lavó con EtOAc y se secó para dar el compuesto
del título (0.49mg, 85%) como un sólido. 1H NMR(500MHz, D20): 7.91 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.56- 3.48 (m, 1H), 3.26 (t, 2H), 2.15 (d, 2H), 1.67 (dq, 2H); 13C NMR(D20): 152.1, 144.7, 135.9, 113.3, 47.6, 44.7, 28.8; Espectro de 5 Masa: M + H 178
[1-(5-fluoropiridin-2-il)piperidin-4-il]carbamato de fer-butilo Paso 1: Una solución de 2-cloro-5-fluoropiridina (1.77g, 13.47mmol), íer-butil piperidin-4-ilcarbamato (3.10g, 15.49mmol) y
10 TEA (2.05mL, 14.81mmol) en DMSO (7mL) se calentó a 100°C durante 17h, 120°C durante 4h y 140°C durante 20h. Paso 2: Una solución de 2-cloro-5-fluoropiridina (1.77g, 13.47mmol), íer-butil piperidin-4-ilcarbamato (2.83g, 14.14mmol) y TEA (2.05mL, 14.81mmol) en DMSO (7mL) se calentó a 140°C
15 durante 17h. Se agregó íer-Butil piperidin-4-ilcarbamato (0.269g, 1.35mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 17h y entonces a 155°C durante 8h antes de enfriar a rt. Se agregó EtOAc a la mezcla de reacciones combinadas de los paso 1 y paso 2, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera
20 antes de evaporar a sequedad. El residuo se purificó utilizando el sistema Biotage Horizon HPFC eluyendo con 10-65% EtOAc en éter de petróleo (40-60°C) para dar el compuesto del título (0.368g, 9%) como un sólido. 1H NMR(500MHz, CDCI3): 8.05 (d, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.49 (bs, 1H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.68 (bs, 1H),
252.96 (dt, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 11H); 13C
NMR(CDCI3): 156.6, 155.4, 154.6, 152.6, 134.9, 134.8, 125.3, 125.1, 108.2, 108.1, 79.7, 48.2, 45.5, 32.3, 28.6; Espectro de Masa: M + H 296.
Diclorhidrato de 1-(5-Fluoropiridin-2-il)piperidin-4-amina Una solución de (1-(5-fluoropiridin-2-il)piper¡din-4- ¡l)carbamato de fer-butilo (0.36g, 1.22mmol) en HCl en dioxano (4M, 2mL), THF (2mL) y MeOH (2mL) se agitó a rt. Después de 4h la mezcla de reacción se filtró, el residuo se lavó con EtOAc y se secó para dar el compuesto del título (0.31g, 96%) como un sólido. 1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.10-8.02 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 1H), 3.38 (dt, 2H), 2.28-2.21 (m, 2H), 1.80 (dq, 2H); 13C NMR(CD3OD): 153.2, 151.2, 151.0, 134.5, 134.3, 123.9, 123.6, 115.0, 114.9, 45.3, 29.1; Espectro de Masa: M + H 196.
[1-(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il]carbamato de fer-butilo Una solución de 2,5-dicholoropiridina (1.00g, 6.78mmol), piperidin-4-ilcarbamato de íer-butilo (1.42g, 7.06mmol) y TEA (1.03mL, 7.43mmol) en DMSO (5mL) se calentó a 120°C durante 21h y entonces a 140°C durante 41 h. Se agregó EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó utilizando el sistema Biotage Horizon HPFC eluyendo con 0-20% EtOAc en DCM para dar el compuesto del título (1.16g, 55%) como un sólido. 1H NMR (500MHz, CDCI3): 8.10 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.18 (bs, 1H), 4.20-4.12 ( , 2H), 3.70 (m, 2H),
2.99 (dt, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.58-1.38 (m, 11H); 13C NMR(CDCI3): 157.8, 155.4, 146.5, 137.4, 120.1, 108.1, 79.7, 48.3, 44.8, 32.2, 28.6; Espectro de Masa: M + H 256.
5 Diclorhidrato de 1-(5-Cloropipdin-2-il)piperidin-4-amina Una solución de (1 -(5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de fer-butilo (1.15g , 3.70mmol) en HCl en dioxano (4M, 5mL) y THF (5mL) se agitó a rt durante 6.5h. Se agregó 4M HCl en Dioxano (2mL) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 20h. La mezcla de
10 reacción se filtró, el residuo se lavó con EtOAc y se secó para dar el compuesto del título (1.06g, 100%) como un sólido. 1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.10 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.62- 3.54 (m, 1H), 3.42 (dt, 2H), 2.18 (d, 2H), 1.82 (dq, 2H); 13C NMR(CD3OD): 151.4, 144.4, 134.6, 120.0, 114.7, 45.2, 29.1; Espectro
15 de Masa: M + H 212.
{1-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de fer- Butilo Una solución de 2-bromo-4-trifluorometilpiridina (1.00g, 204.42mmol), piperidin-4-ilcarbamato de íer-butilo (0.93g, 4.65mmol) y TEA (0.67mL, 4.86mmol) en DMSO (5mL) se calentó a 120°C durante 17h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, Se agregó Et20, y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó utilizando el sistema Biotage 25 Horizon HPFC eluyendo con 22% EtOAc en éter de petróleo (40-
60°C) para dar el compuesto del título (1.08g, 71%) como un sólido. 1H NMR(500MHz, CDCI3): 8.30 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.49 (bs, 1H), 4.36-4.22 (m, 2H), 3.74 (bs, 1H), 3.06 (td, 2H), 2.10- 2.04 (m, 2H), 1.56-1.38 (m, 11H); 13C NMR(CDCI3): 159.4, 155.4, 5 149.5, 140.1, 139.9, 124.5,122.4, 108.1, 102.7, 79.8, 48.3, 44.4, 32.3, 28.6; Espectro de Masa: M + H 346.
1-[4-(Trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-amina Una solución de {1-[4-(trifluorometil)piridin-2-¡l)piperidin-4-0 ¡l)carbamato de fer-butilo (1.07g, 3.09mmol) en HCl en dioxano (4M, 5mL) y se agregó THF (5mL) se agitó a rt durante 6.5h. HCl en Dioxano (4M, 2mL) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 20h. La mezcla de reacción se filtró, el residuo se lavó con EtOAc y se secó para dar el compuesto del título (0.99g, 100%) como un 5 sólido. 1H NMR(500MHz, CD3OD): 8.19 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.52 (td, 2H), 3.29 (d, 2H), 1.87 (dq, 2H); 13C NMR(CD3OD): 152.6, 144.8, 144.5, 144.2, 143.9, 138.7, 125.3, 123.1, 120.9, 118.7, 111.2, 108.1, 45.3, 29.0; Espectro de Masa: M + H 246 0 [2-(3-bromofenil)etil]carbamato de fer-Butilo Se disolvió [2-(3-Bromofenil)etil]amina (2.22g, 11.09mmol) en THF seco (80mL) y se agregó TEA (1.12g, 11.09mmol). La mezcla se enfrió en un baño con hielo. Se agregó dicarbonato de di-ter-butilo 5 (2.42g, 11.09mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1h a 0°C
y a rt durante 2h. El solvente se evaporó para dar el compuesto del título (3.44g, 103%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 1.45 (s, 9H), 2.79 (t, 2H), 3.37 (q, 2H), 4.58 (bs, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): d 28.63, 36.11, 541.82, 79.61, 122.83, 127.71, 129.78, 130.35, 132.12, 141.64, 156.05; Espectro de Masa: M-Na+ 323.
[2-(3-cianofenil)etil]carbamato de fer-butilo Se disolvió [2-(3-bromofenil)etil]carbamato de fer-Butilo 0 (0.60g, 1.99mmol) en DMF seco (18mL) en una atmósfera bajo nitrógeno. Se agregó el cianuro de zinc (0.47g, 3.99mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.18g, 0.16mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante
20mins. El procedimiento se repitió dos veces más con una cantidad 5 igual del material de inicio y se combinaron tres mezclas resultantes y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con NaHC03 acuoso saturado y agua, se secó con Na2S04, se filtró y se evaporó. El producto sin purificar se purificó utilizando el sistema Biotage
Horizon HPFC utilizando Heptano y EtOAc como eluyente para dar el 0 compuesto del título (0.95g, 64.3%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): d
1.39 (s, 9H), 2.82 (t, 2H), 3.34 (q, 2H), 4.75 (bs, 1H), 7.37-7.50 (m,
4H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): d 28.57, 36.09, 41.63, 79.61, 112.69,
119.05, 129.56, 130.38, 132.57, 133.68, 140.86, 156.06.
5
3-(2-Aminoetil)benzonitrilo Se disolvió [2-(3-cianofenil)etil]carbamato de fer-Butilo (0.949g, 3.853mmol) en DCM (5mL) y TFA (4mL) y se agitó a rt durante 2h. La mezcla se concentró y se redisolvió en EtOAc. La 5 mezcla se lavó con K2C03 acuoso saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (0.40g, 71.7%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 1.18 (bs, 2H), 2.79 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 2H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): d 39.81, 43.42, 112.74, 119.17, 129.47, 130.24, 132.57, 10 133.66, 141.67.
Metansulfonato de 4-(Benziloxi)fenilo Se disolvió 4-(Benziloxi)fenol (4.00g, 19.98mmol) en DCM seco (80mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfrió en un baño
15 de agua con hielo. Se agregó cloruro de metanosulfonilo (2.75g, 23.97mmol) durante agitación seguida por TEA (3.03g, 29.96mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 2h y luego se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secaron (MgS0 ), se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (5.32g, 95.6%). 1H NMR (500MHz,
20 CDCI3): d 3.13 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 7.01 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.35- 7.45 (m, 5H).
Metansulfonato de 4-hidroxifenilo Se disolvió metansulfonato de 4-(Benziloxi)fenilo (5.31g, 25 19.08mmol) en DCM seco (70mL) bajo una atmósfera de nitrógeno.
Se agregó dietil eterato de boro triflúor (10.83g, 76.31mmol) seguido por sulfuro de dimetilo (4.74g, 76.31mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 3h. La mezcla de reacción se vertió en hielo y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título (2.96g, 82.5%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 3.14 (s, 3H), 5.51 (s, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.14 (d, 2H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): d 37.35, 116.74, 123.49, 142.68, 155.06.
{1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]azetidin-3-il}carbamato de ter-Butilo Se disolvieron 2,3-Dicloro-5-(trifluorometil)piridina (1.50g, 6.94mmol), azetidin-3-ilcarbamato de íer-butilo (1.67g, 9.72mmol) y K2C03 (2.88g, 20.83mmol) en DMF seco (13mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 15mins. La mezcla de reacción se filtró y se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secaron sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna (ISOLUTE SI (20g), eluído con DCM, DCM/MeOH (99:1)) para dar el compuesto del título (0.85g, 34.8%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 1.48 (s, 9H), 4.10-4.14 (m, 2H), 4.57 (bs, 1H), 4.65 (t, 2H), 5.00 (bs, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.28 (s, 1H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): d 28.56, 41.67, 60.34, 80.45, 115.51, 117.44 (q, JC-F = 33.2HZ), 123.83 (m, JC-F = 271.4HZ), 135.06, 143.75, 155.18,
157.35; Espectro de Masa: M-H+ 350.
1-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]azetidin-3-amina Se disolvió {1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]azet¡din-3-il}carbamato de íer-Butilo (0.85g, 2.42mmol) en DCM (4mL) y TFA (3mL) y se agitó a rt durante 1h. La mezcla se concentró y se redisolvió en EtOAc, se lavó con K2CO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó con Na2SO , se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (0.58g, 95.1%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 1.65 (bs, 2H), 3.91-3.98 (m, 3H), 4.57-4.61 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.26 (s, 1H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): d 43.68, 63.02, 115.38, 116.90 (q, JC-F = 33.2HZ), 123.91 (q, JC-F = 270.9HZ), 134.95, 143.76, 157.56; Espectro de Masa: M + H+ 252.
Acido carbámico, [2-oxo-2-[(fenilmetil)amino]etil]-, 1, 1-dimetiletil éster Se disolvió ?/-(fer-Butoxicarbonil)glicina (1.64g, 9.33mmol) en DCM seco (20mL) y se agregó DIPEA (3.62g, 27.99mmol) seguido por HOAt (1.40g, 10.27mmol) y EDC (2.33g, 12.13mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 30mins y se agregó bencilamina (1.00g, 9.33mmol). La mezcla se agitó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y agua. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se evaporó. El producto sin purificar se purificó en un sistema Biotage Horizon HPFC utilizando DCM y MeOH como
eluyente para dar el compuesto del título (1.26g, 51%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 1.42 (s, 9H), 3.82 (d, 2H), 4.44 (d, 2H), 5.35 (bs, 1H), 6.73 (bs, 1H), 7.25-7.28 (m, 3H), 7.30-7.34 (m, 2H); Espectro de Masa: M + H+ 265.
?/1-Benzilglic¡namida Se disolvió ácido carbámico, L2-oxo-2-[(fenilmetil)aminoJetilJ-, 1, 1-dimetiletil éster (1.25g, 12.62mmol) en DCM (6mL) y se agregó TFA (5mL). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 2h. La
10 mezcla se concentró y se diluyó con EtOAc y se lavó con K2CO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secaron connn Na2S04, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (0.73g, 94.5%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 1.48 (bs, 2H), 3.38 (s, 2H), 4.46 (d, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H), 7.64 (bs, 1H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): d 43.24,
1545.00, 127.65, 127.99, 128.90, 138.66, 172.93; Espectro de Masa: M + H+ 165.
(4-hidroxiciclohexil)carbamato de fer-Butilo Se disolvió 4-Aminociclohexanol (5.00g, 43.41mmol) en THF 20 seco (250mL) y se agregó TEA (4.39g, 43.41 mmol). La mezcla se enfrió en un baño con hielo. Se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (9.47g, 43.41mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1h y se dejó durante la noche a rt. El solvente se evaporó y cromatografía en columna del producto sin purificar (ISOLUTE SI 25 (20g) Heptano/EtOAc; 90:10-70:30) produjo el compuesto del título
(6.13g , 65.6%) como una mezcla de isómeros cis y trans. 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 1.21-1.37 (m, 4H), 1.45 (d, 9H), 1.53 (s, 9H), 1.57-1.73 (m, 8H), 1.88-1.96 (m, 4H), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.40 (bs, 1H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H).
Metansulfonato de 4-[(fer-Butoxicarbonil)amino]ciclohexilo Se disolvió (4-hidroxiciclohexil)carbamato de fer-Butilo (2.5g, 11.61 mmol) y TEA (3.23 ml, 23.22 mmol) en DCM (50 ml) y se enfrió a 0°C con un baño con hielo. Se agregó cloruro de metansulfonilo
10 (1.17 ml, 15.10 mmol) se agregó por goteo y el baño con hielo se eliminó. Después de agitar a rt durante 2 h la mezcla de reacción se lavó con agua (200 ml), se secó sobre Na2S0 , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla 70:30 de heptano:EtOAc para dar el compuesto
15 del título (1.8g, 53%) como mezcla 50:50 de isómeros cis y trans. 1H- NMR (CDCI3, 500 MHz): d 4.91-4.83 (m, 1H), 4.67-4.56 (m,1H), 4.53- 4.31 (m, 2H), 3.58-3.36 (m, 2H), 3.00(ds, 6H), 2.17-1.98 (m, 6H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.77-1.50 (m, 6H), 1.43 (ds, 18H), 1.33-1.18 (m, 2H); 13C-NMR (CDCI3, 125 MHz): d 155.4, 79.9, 78.1, 48.2, 39.0,
2038.9, 31.3, 30.8, 30.0, 28.6, 27.7.
(4-{[4-(tr if I uoromet i I )f en i l]tio}c i cío hexil) carbamato de fer-butilo Se disolvió metansulfonato de 4-[(fer-Butoxicarbonil) amino]cicl?hexilo (0.7g, 2.39 mmol), 4-(trifluorometil)tiofenol (1.28g,
257.16 mmol) y K2C03 (1.32g, 9.54 mmol) en THF (21 ml) y la mezcla
de reacción se calentó en un reactor de microondas a 130°C durante 30mins. La mezcla de reacción se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (2x150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. El residuo se 5 purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla 85:15 de heptano:EtOAc para dar el compuesto del título (0.386g, 43%) como una mezcla 50:50 de isómeros cis y trans. 1H- NMR (CDCI3, 500 MHz): d 7.55-7.50 (m, 4H), 7.45-7.40 (m, 4H), 4.70- 4.23 (m, 2H), 3.69-3.36 (m, 3H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 104H), 1.95-1.64 (m, 9H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.45 (ds, 18H), 1.30-1.15 (m, 2H); 13C-NMR (CDCI3, 125 MHz): d 155.4, 141.1, 140.7, 130.5, 129.9, 128.6, 128.5, 128.2, 126.0, 125.9, 125.9, 125.9, 125.4, 123.2, 79.5, 49.1, 47.9, 44.8, 43.8, 33.4, 32.0, 29.2, 29.1, 28.6 .
15 (4-{[4-(Trifluorometil)fenil]tio}ciclohex¡l)amina Se disolvió (4-{[4-(trifluorometil)fenil]tio}ciclohexil)carbamato de íer-butilo (0.38g, 1.01 mmol) en THF:MeOH 8:2 (10 ml) y se agregó HCl en 1,4-dioxano (4M, 2 ml). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 15h, y luego se evaporó. El producto sin purificar
20 se diluyó con EtOAc (100ml), se lavó con una mezcla de Na2C03 acuoso saturado y agua (1:2, 100 ml) y agua (2x100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (0.27g, 97%) como una mezcla de 50:50 isómeros cis y trans. H-NMR (CDCI3, 500 MHz): d 7.56-7.48 (m, 4H),
257.46-7.39 (m, 4H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.90-2.79
(m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.99-1.14 (m, 18H); 13C-NMR (CDCI3, 125 MHz): d 141.6, 141.0, 130.2, 129.7, 125.9, 125.9, 50.0, 48.9, 45.0, 44.0, 36.6, 32.3, 32.1, 30.5, 29.2, 29.0, 28.6.
5 {1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}carbamato de fer- Butilo La mezcla de 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (1.00g, 5.51mmol), 4-aminopiperidin-1 -carboxilato de íer-butilo (1.16g, 5.78mmol) y TEA (0.84ml, 6.06mmol) en DMSO (5ml) se calentó a
10 120°C durante 18h. La mezcla se evaporó, se agregó EtOAc y la mezcla se lavó con agua, luego salmuera y se evaporó a sequedad. El producto sin purificar se purificó triturando con MeOH y entonces EtOAc para dar el compuesto del título (1.29g, 67%) como un sólido. 1H-NMR (500MHz CDCI3): 8.39 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H),
154.48 (bs, 1H), 4.38-4.28 (m, 2H), 3.75 (bs, 1H), 3.07 (dt, 2H), 2.10- 2.02 (m, 2H), 1.58-1.38 (m, 11H); 13C-NMR (125MHz CDCI3): 160.3, 155.3, 146.0, 134.8, 125.9, 123.8, 115.3, 115.0, 105.8, 79.8, 48.3, 44.1, 32.3, 28.6; Espectro de Masa M + H+ 346.
20 Diclorhidrato de 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-amina
Una mezcla de {1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperid¡n-4- ¡IJcarbamato de fer-butilo (1.27g, 3.68mmol) en HCl en dioxano/THF
(4M, 1:1; 10ml) se agitó a rt. Después de 6.5h más HCl en dioxano
(4M, 2ml) se agregó y la mezcla resultante agitada durante unas 18h
25 adicionales. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con EtOAc para
dar el compuesto del título (1.04g, 89%) como un sólido. 1H NMR (500MHz CD3OD): 8.35 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 4.46 (d, 2H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.48 (td, 2H), 2.28 (d, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H); 13C NMR (125MHz CD3OD): 153.5, 139.2, 136.3, 126.1, 123.9, 5 121.8, 120.0, 116.2, 115.9, 115.6, 115.3, 113.9, 45.2, 29.1; Espectro de Masa: M + H+ 246.
3-(cianometoxi)azetidin-1-carboxilato de fer-Butilo Se agregó NaH (60% dispersión en aceite mineral, 276mg,
106.89mmol) una solución fría con hielo de 3-hidroxiazetidin-1- carboxilato de fer-butilo (0.92mg, 5.30mmol) en THF (8mL) y se agitó durante 15mins. Se agregó bromoacetonitrilo (0.52mL, 7.43mmol) por goteo y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2.5h, se agregó bromoacetonitrilo (0.074mL,
15 1.06mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt. Después de 17h, se agregaron NaH (60% dispersión en aceite mineral, 0.085mg,
2.12mmol) y bromoacetonitrilo (0.074mL, 1.06mmol). Después de 2h
La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el producto sin purificar se purificó en un sistema Biotage Horizon HPFC eluyendo
20 con 5-90% EtOAc en éter de petróleo (40-60°C) para dar el compuesto del título (0.47g, 42%) como un aceite. 1H NMR(CDCI3): d
4.46-4.40 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.17 (dd, 2H), 3.92 (dd, 2H), 1.45 (s,
9H); 13C NMR(CDCI3): d 156.3, 115.6, 80.2, 69.3, 56.3, 54.6, 28.6.
25
3-(2-aminoetoxi)azetidin-1-carboxilato de fer-Butilo Una mezcla de 3-(cianometoxi)azetidin-1 -carboxilato de fer-butilo (0.46g, 2.19 mmol) y 10% Pd/C (10%) en EtOH se agitó bajo gas H2 a 3 atm. Después de 3h la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título (0.41g, 87%) como un aceite. 1H NMR(CDCI3): d 4.27-4.20 ( , 1H), 4.08 (t, 2H), 3.84 (dd, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 1.45 (s, 9H); 13C NMR(CDCI3): d 156.6, 79.7, 68.3, 68.2, 56.7, 49.4, 28.6.
2-[4-(Trifluorometoxi)fenil]acetamida Se disolvió ácido 4-(Trifluorometoxi)fenilacético (2 g, 9.085 mmol) en DMF (20 ml, seco) y se agregó PyBOP (4.728 g, 9.085 mmol). La mezcla se agitó en un baño con hielo y el gas de amonio se burbugeó en durante 5 mins. El baño con hielo se eliminó y la mezcla se agitó a rt durante la noche y luego se evaporó en vacuo. Se agregó agua (50 ml) en el residuo y se extrajo con EtOAc (20 ml x3). Los extractos se combinaron, se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (15 ml), agua (20 ml x3), salmuera (15 ml), se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISOLUTE SI, 20g/70 ml), eluyendo con DCM, entonces MeOH/DCM (1:99), para dar el compuesto del título (1.14 g, 57%) como un sólido blanco. Espectro de Masa: M-H+ 218. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 3.53 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.38 (d, 2H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD): 42.5, 121.9 (q, J = 253 Hz), 122.1, 131.8, 136.3,
149.4, 176.2.
2-[4-(Trifluoro metoxi) fe nil]etanamina Se disolvió 2-[4-(Trifluorometoxi)fenil]acetamida (1.13 g, 55.156 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla de reacción se enfrió en un baño con hielo. El complejo de boronato dimetil sulfuro (6.4 ml, 2M en THF) se agregó por goteo. Después de la adición, el baño enfriado se eliminó y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h y se enfrió a rt. HCl (10 %, 4 ml) se agregó, la mezcla se agitó a rt
10 durante la noche y luego se evaporó para remover THF. Agua (15 ml) y dietil éter (15 ml) se agregaron en el residuo. Las dos fases se separaron y NaHC03 (sat.) se agregó en la fase de agua. Entonces se extrajeron con EtOAc (20 ml x3). Los extractos de combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ) y se evaporaron. El
15 residuo se purificó por cromatografía en columna (ISOLUTE SI, 20g/70 ml), eluyendo con MeOH/DCM (1:99, 2:98, 5:95 entonces 10:90), para dar 0.2 g del producto deseado y la mezcla de 0.46 g. La mezcla además se purificó por re-cromatografía (ISOLUTE SI, 20g/70 ml), eluyendo con MeOH/EtOAc (2:98, 5:95, 10:90), para dar
200.107g más del producto deseado. En total se obtuvo (0.307g, 29%) del compuesto del título. Espectro de Masa: M + H+ 206. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d 2.95 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.38 (d, 2H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD): 35.3, 42.5, 122.2 (q, J = 250 Hz), 122.6, 131.7, 136.2, 149.7. 25
(2-{[5-(trifl uorometi l)p¡ rid i n-2-il]oxi}-etil)carbamato de ferf-Butilo
Se agregó (2-hidroxietil)carbamato de Terí-Butilo (8.88g, 55.08mmol) a una solución de NaH (55%, 55.08mmol, se lavó dos veces con éter de petróleo) en DMF (150ml) at -10°C y se agitó durante 10mins. Se agregó 2-Cloro-5-(trifluorometil)piridina (10. Og, 55.08mmol)y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 3 días, se calentó a 100°C y se enfrió a rt. La mezcla de reacción se evaporó, el residuo se lavó con isopropiléter, y la solución se decantó a partir de las sales insolubles y se concentraron. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre MgS0 y se concentraron. La recristalización del isobutiletil éter dio el compuesto del título (6.2g, 37%). ?-NMR (500MHz, CDCI3 ) d 1.46 (s, 9H), 3.56 (br.m, 2H), 4.45 (t, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.44 (s, 1H).
Clorhidrato de 2-{[5-Trifluorometil)piridin-2-il]oxi}etil)amina Se agitó (2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}-etil)carbamato de íer-Butilo (6.1g, 19.92mmol) en EtOAc (saturada con HCl) durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró lo suficiente para la precipitación del compuesto del título (4.7g) as the HCI-salt.1H-NMR (300MHz, CD3OD): d 3.39 (t, 2H), 4.64 (t, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.5 (s, 1H).
(1-piridin-2-ilazetidin-3-il)carbamato de fer-Butilo Se preparó el compuesto del título de 2-cloropiridina y
azetidin-3-ilcarbamato de fer-butilo en una forma similar como se describe para {1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]azetidin-3- il}carbamato de íer-butíl. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 1.46 (s, 9H), 3.76-3.80 (m, 2H), 4.31-4.35 (m, 2H), 4.63 (bs, 1H), 5.10 (bs, 1H), 56.29 (d, 1H), 6.61-6.64 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 8.14-8.16 (m, 1H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 28.58, 41.79, 58.58, 80.22, 106.36, 113.48, 137.37, 148.42, 155.24, 160.66; Espectro de Masa: M + H + 250.
0 1-Piridin-2-ilazetidin-3-amina Se preparó el compuesto del título del (1 -piridin-2-ilazetidin-3- il)carbamato de fer-butilo en una forma similar como se describe para 1 -[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]azetidin-3-am¡na. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 1.96 (bs, 2H), 3.59-3.63 (m, 2H), 3.89-3.95 (m, 5 1H), 4.22-4.27 (m, 2H), 6.26 (d, 1H), 6.55-6.58 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 8.11 (s, 1H).
4-[(fer-butoxicarbonil)amino]butanoato de 2,6-Dimetilfenilo Se disolvieron 2,6-dimetilfenol (0.257 g, 2.1 mmol) y ácido 4-0 [(fer-butoxicarbon¡l)amino]butanoico (0.427 g, 2.1 mmol) en THF (10 ml, sequedad) y se agregó DMAP (0.005 g, 0.04 mmol). Después de enfriar bajo 0-2 °C, EDC (0.483 g, 2.52 mmol) se agregó en forma de porción bajo una atmósfera de nitrógeno. Se eliminó el baño con hielo y la agitación se continuó durante la noche a rt. Después de 17 5 h, la mezcla se diluyó con DCM (50 ml) y se extrajo con agua (20
ml), HCl (2N, 20 ml) y agua (20 ml) nuevamente. La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, utilizando DCM / MeOH (95:5) como eluyente, para dar el compuesto del título (0.493 g, 76%) as a sólidos incoloros. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1.45 (s 9H), 1.94-2.01 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.66 (t, 2H), 3.24-3.29 (m, 2H), 4.66 (bs, 1H), 7.05 (s, 3H); Espectro de Masa: M-fer-Bu + H+ 252.1
Clorhidrato de 2,6-Dimetilfenil 4-aminobutanoato Se disolvió 4-[(fer-butoxicarbonil)amino]butanoato de 2,6- Dimetilfenilo (0.49 g, 1.594 mmol) en DCM (20 ml) y HCl (4M en dioxano, 1.2 ml) se agregó por goteo a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0-2 °C antes de eliminar el baño con hielo y la agitación se continuó a rt. La mezcla se evaporó en vacuo para dar el compuesto del título (0.371 g, 86%) como un sólido blanco. Se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.88-1.96 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.80 (t, 2H), 2.85(bs, 2H), 7.02-7.11 (m, 3H), 8.10 (bs, 3H).
JV-(fer-butoxicarbonil)-ß-alaninato de Fenilo Se preparó el compuesto del título de la N-(ter-butoxicarbonil)-ß-alanina y fenol en una forma similar como se describe para 4-[(íer-butoxicarbonil)amino]butanoato de 2,6-dimetilfenilo. Espectro de Masa (M-fer-Bu) + H+ 211.09.
Clorhidrato de fenil ß-alaninato Se preparó el compuesto del título del fenil N-(ter-butoxicarbonil)-ß-alaninato en una forma similar como se describe para clorhidrato de 4-aminobutanoato de 2,6-dimetilfenilo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): D 7.36-7.40 (t, 2H), 7.22-7.25 (t, 1H), 7.12-7.14
(d, 2H), 4.82 (s, 3H), 3.27-3.30 (m, 2H), 2.99-3.03 (t, 2H).
4-(Triflu oro m etoxi )f enil ?-(fer-butoxicarbonil)-ß-alaninato Se preparó el compuesto del título de ?/-(fer-butoxicarbonil)-ß-alanina y 4-(trifluorometoxi)fenol en una forma similar como se describe para 2 , 6-d i m eti Ifen i I 4-[(fer-butoxicarbonil)amino]butanoato. Espectro de Masa (M-fer-Bu) + H+ 293.96
4-(Trifluorometoxi)fenil ß-alaninato Se preparó el compuesto del título de 4-(trifluorometoxi)fenil
?/-(fer-butoxicarbonil)-ß-alaninato en una forma similar como se describe para clorhidrato de 2 , 6-d im etilfen i I 4-aminobutanoato. Espectro de Masa M + H+ 251.10
1 -Metilpiperidin-4-il ?/-(fer-butoxicarbonil)-ß-alaninato Se preparó el compuesto del título de 1 -metilpiperidin-4-ol y
?/-(fer-butoxicarbon¡l)-ß-alanina en una forma similar como se describe para 4-[(fer-butoxicarbonil)amino]butanoato de 2,6-dimetilfenilo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): p 4.99 (s, 1H), 4.74-4.79 (m, 1H), 3.32-3.6 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.45-2.49 (t, 2H), 2.23 (s,
3H), 2.16-2.19 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
Clorhidrato de 1-Metilpiperidin-4-il ß-alaninato El compuesto del título se preparó a partir de 1 -metil piperid in- 4-¡l ?/-(íer-butoxicarbonil)-ß-alaninato en una forma similar como se describe para clorhidrato de 4-aminobutanoato de 2,6-dimetilfenilo. Espectro de Masa M + H+ 188.17.
Mesitilacetaldehído Se disolvió 2-mesitiletanol (0.99g, 6. Ommol) en DCM (10. OmL, seco) y se enfrió a 0°C. 1 ,1 ,1-Tris(acetiloxi)-1 D5,2-benziodoxol-3(1H)-ona (Dess-Martin periodinano) en DCM (15 % en peso, 2.80g, 6.60mmol) se agregó por goteo durante un periodo de 20 mins. El baño con hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 4h. NaOH (2N, 5mL) se agregó a la mezcla y se diluyó con agua (5mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando Heptano y EtOAc como eluyente dando el compuesto del título (0.69g, 71%). 1H NMR (CDCI3, 400MHz) d 9.68-9.65 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).
1-Mesit¡lpropan-2-ol Se disolvió mesitilacetaldehído (0.68g, 4.19mmol) en THF
(5. OmL, seco) y MeMgBr en Et20 (3.0M, 0.75g, 6.29mmol)) se agregó lentamente a 0°C. El baño frío se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 4.5h. La mezcla se enfrió a 0CC y el reactivo Grignard en exceso se hidrolizó con HCl (1N). La mezcla se diluyó 5 con agua y se extrajo con Et20. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice utilizando MTBE, Heptano y DCM como eluyente dando el compuesto del título (0.51g, 61%). 1H NMR (CDCI3, 500MHz) d 6.88-6.85 (m, 2H), 4.08-3.99 (m, 1H), 2.87-2.72 (m, 2H), 102.32 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.29 (d, 3H).
Ejemplo 1 1,1 -di óxido de 2-f er-Butil-5-f eni I -4- [(4-f eni lbut¡l)am i no] isotiazol- 3(2W)-ona
Una solución de 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.150g, 0.50mmol), TEA (0.076g, 0.751mmol) y 4-fenilbutilamina (0.097g, 0.65mmol) en MeCN (3mL) se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 10 mins. La
mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla 85:15 de Heptano y EtOAc como eluyente, para dar el compuesto del título (0.19g, 92%) como un sólido; 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.52-7.47 (m, 2H), 57.45-7.40 (m, 3H), 7.31-7.26 (m 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 5.26 (t, 1H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.49-7.43 (m 2H), 1.75 (s 9H), 1.48- 1.36 (m 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 159.9, 141.8, 135.3, 131.9, 129.8, 128.8, 128.6, 128.5, 126.2, 125.3, 107.0, 61.7, 44.1, 35.5, 29.2, 28.4, 27.9; Espectro de Masa: M-H+ 413. 0 Ejemplo 2 1,1-dióxido de 2-ciclopentil-5-fenil-4-[(4- fenilbutil)amino]isotiazol-3(2H)-ona
5 1 , 1 -dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-[(4- fenilbutil)amino]isotiazol-3(2/-/)-ona (Ejemplo 1) (0.150g , 0.364mmol) se disolvió en TFA (3mL) y se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 20 mins. TFA se eliminó en vacuo y el residuo se coevaporó con DCM dos veces. El residuo se disolvió en MeCN (3mL) y 0 se mezcló con bromociclopentano (0.162g, 1.09mmol) y TEA (0.11 Og ,
1.09mmol) y la mezcla se calentaron en un reactor de microondas a 120°C durante 20 mins, a 160°C durante 85 mins y a 170 °C durante 20 mins. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Horizons Biotage) utilizando una mezcla 90:10 de hexano y EtOAc como eluyente, para dar el compuesto del título (0.055 g, 36%); 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.53-7.48 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.31-7.25 (m 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 5.30-5.24 (br m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 2.90-2.83 (m 2H), 2.49-2.43 (m 2H), 2.25-2.17 (m 2H), 2.18-2.09 (m 2H), 1.97-1.87 (m 2H), 1.69-1.60 (m 2H), 1.44-1.36 (m 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.0, 141.8, 135.6, 131.8, 129.8, 128.8, 128.6, 128.5, 126.2, 125.3, 106.7, 55.2, 44.2, 35.4, 29.5, 29.2, 28.3, 24.3.
Ejemplo 3 1,1-dióxido de 5-Fenil-4-[(4-fen¡lbutil)amino]-2- (tetrahidrofuran-2-ilmetil)isotiazol-3(2H)-ona
Se disolvió 1 , 1 -dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]ísotiazol-3(2H)-ona (Ejemplo 1) (0.150g, 0.364mmol) en TFA (3mL) y se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 20 mins. Se eliminó TFA en vacuo y se co-evaporó con DCM
dos veces. El residuo se disolvió en MeCN (3mL) y se mezcló con 2- (bromometil)tetrahidrofurano (0.312g, 1.892mmol), TEA (0.148g, 1.454mmol) y K2C03 (0.251g, 1.818mmol) y se calentó en un reactor de microondas a 140°C durante 15mins y a 160 °C durante 80 mins. 5 El residuo se purificó por cromatografía en columna (Horizons Biotage) utilizando una mezcla 75:25 de hexano y EtOAc como eluyente, para dar el compuesto del título (0.055g, 36%); 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.53-7.49 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.31-7.25 (m 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 5.30-5.24 (br m, 1H),
104.42-4.36 (m, 1H), 4.00-3.95 (m 1H), 3.86-3.79 (m 2H), 3.72-3.65 (dd 1H), 2.91-2.83 (m 2H), 2.49-2.43 (m 2H), 2.14-2.06 (m 1H), 2.06-1.89 (dm 2H), 1.77-1.68 (m 1H), 1.44-1.36 (m 4H) ; 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.7, 141.7, 135.6, 131.9, 129.9, 128.8, 128.6, 128.5, 126.2, 125.1, 107.0, 68.5, 44.2, 35.4, 29.6, 29.2, 28.3, 25.7;
15 Espectro de Masa: M-H+ 425.
Ejemplo 4 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-[(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2- ilmetil)amino]-5-fenil¡sotiazol-3(2H)-ona
20
Una mezcla de 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.150g, 0.50mmol) y (2,3-dihidro-1 ,4- benzodioxin-2-ilmetil)amina (0.083g, 0.50mmol) y TEA (0.07mL, 0.50mmol) en MeCN (2mL) se calentó en un reactor de microondas a 5 100°C durante 45 mins. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 15-25% de EtOAc en una mezcla de éter de petróleo como eluyente, para dar el compuesto del título (0.139g, 65%) como un sólido; H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.54-7.50 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 03H), 6.92-6.82 (m, 4H), 5.65 (t, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.17 (t, 2H), 1.75 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.5, 142.9, 142.3, 135.1, 131.7, 130.2, 129.2, 124.8, 122.2, 122.1, 117.7, 117.5, 108.7, 71.4, 65.3, 61.9, 44.1, 27.9; Espectro de Masa: [M + H]+ 429. 5 Ejemplo 5 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-{[3-(piridin-3- iloxi)propil]amino}isotiazol-3(2H)-ona
Una mezcla de 1,1-dióxido de 4-[(3-bromopropil)amino]-2-íer-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.120g, 0.29mmol), 3-h id roxipirid ¡na (0.028g, 0.29mmol) y K2C03 (0.207g, 1.49mmol) en MeCN (2mL) se calentó en un reactor de microondas a 140°C durante 30 mins. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromá'tografía en columna de gel de sílice utilizando un 35-85% de EtOAc en una mezcla de hexano como eluyente, para dar el compuesto del título (0.056g, 45%) como un sólido. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.28-8.22 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 5.68 (t, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.74 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.8, 154.7, 142.8, 137.9, 135.2, 131.8, 129.9, 128.8, 125.2, 124.1, 121.3, 107.5, 66.3, 61.8, 42.1, 29.0, 27.8; Espectro de Masa: M + H+ 416.
Ejemplo 6 1,1-dióxido de 2-Butil-4-(hexilamino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona
Una solución de 1,1-dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.110g, 0.33mmol) y hexilamina (0.100g, 0.984mmol) en
DMF (0.5mL) se calentó en un reactor de microondas a 140°C durante 25 mins. El residuo se purificó por HPLC preparativo (columna Ace C8, 0.1M NH OAc/MeCN, gradiente) para dar el compuesto del título (0.060g, 47%); 1H-NMR (400 MHz, CD3CN): d 57.49-7.53 (m, 5H), 5.85 (bs, 1H), 3.66 8(t, 2H), 2.85 (dd, 2H), 1.71- 1.80 (m, 2H), 1.37-1.48 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 4H), 0.94-1.09 (m, 7H), 0.82 (t, 3H); Espectro de Masa: M + H 365.
Ejemplo 7 0 ?/-(3-{3-[(2-B uti 1-1, 1-dióxido-3-oxo-5-f eni 1-2,3- dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)acetamida
Una mezcla de 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona (0.150g, 0.50mmol) y 3-(3-aminopropiloxi)acetanilida 5 (0.208mg, LOOmmol) en MeCN (2mL) se calentaron en un reactor de microondas a 120°C durante 15 mins. La mezcla de reacción se filtró y el residuo sólido se lavó con EtOAc. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
utilizando un 50-100 % EtOAc en una mezcla de éter de petróleo como eluyente, para dar el compuesto del título (0.148g, 63%) como un sólido; 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.58-7.52 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.22 (t, 1H), 7.18 (br s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 55.82 (t, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.88-1.80 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 2H), 0.98 (t, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 168.4, 159.2, 159.0, 139.6, 135.8, 131.7, 130.0, 129.0, 128.9, 125.0, 112.4, 110.8, 106.1, 66.2, 42.7, 40.4, 30.5, 28.9, 25.2, 20.3, 13.8; Espectro de Masa: [M + H]+ 472. 0 Ejemplo 8 1,1-dióxido de 2-lsopropil-4-[(2-fenoxietil)amino]-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona
5 Una solución de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-isopropil-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.200g, 0.700mmol), TEA (0.106g, 1.050mmol) y 2-fenoxietilamina (0.144g, 1.050mmol) en MeCN (3mL) se calentó en un reactor de microondas 120°C durante 5 mins. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice 0 (Horizons Biotage) utilizando una mezcla 65:35 de Heptano y EtOAc como eluyente para dar el compuesto del título (0.262g, 97%); 1H
NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.57-7.54 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.32- 7.27 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H), 5.71-5.66 (br m, 1H), 4.46-4.39 (m, 1H), 3.89 (t 2H), 3.27 (q 2H), 1.60 (d 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 158.5, 158.2, 135.6, 131.7, 130.0, 129.8, 5 129.1, 125.1, 121.8, 114.7, 108.0, 65.8, 47.8, 43.6, 20.4; Espectro de Masa: M-H+ 387.
Ejemplo 9 1,1-dióxido de 4-({1-[3-Cloro-5-(trifluorometil)pirid¡n-2-0 il]piperidin-4-il}amino)-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2M)-ona
Una solución de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-isopropil-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.200g, 0.700mmol), TEA (0.106g, 1.050 mmol) y 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-am¡na 5 (0.294g, 1.050mmol) en MeCN ( mL) se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 30 mins. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando una mezcla 1:1 de Heptano y EtOAc como eluyente, para
dar el compuesto del título (0.344 g, 93 %); 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.34-8.33 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 3H), 5.27 (d, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.24-3.14 (m 1H), 2.55-2.48 (m 2H), 1.82-1.76 (m 2H), 1.60 (d 6H), 1.56-1.48 (m 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 160.0, 158.7, 143.1, 136.2, 134.5, 131.8, 130.2, 129.0, 125.3, 121.3, 120.6, 120.3, 107.1, 66.1, 50.3, 47.9, 47.4, 32.4, 20.4; Espectro de Masa: M-H + 529.
Ejemplo 10 3-{4-[(2-lsopropil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]piperidin-1-il}propanonitrilo
Una solución de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-isopropil-5-fenílisotiazol-3(2H)-ona (0.200g, 0.700mmol), TEA (0.283g, 2.800mmol) y 3-(4-aminopiperidin-1 -i I )propanon ¡tri lo ( 0.161 g , 1.050mmol) en DMF (3mL) se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 10 mins. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando una mezcla de Heptano y EtOAc (20:80) to 100% EtOAc, entonces una mezcla de MeOH y EtOAc (1:99) como eluyente, para dar el compuesto del título (0.25g, 89%); 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.54-7.51 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 5.20 (br d 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 3.01-2.91 (br m, 1H), 2.70-2.65 (br m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.41 (t 2H), 1.74-1.63 (m 4H), 1.60 (d 6H) 1.44-1.35 (m 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 158.7, 134.5, 131.8, 130.1, 128.9, 125.3, 118.8, 106.8, 53.3, 51.5, 50.0, 47.8, 32.4, 20.4, 16.4: Espectro de Masa: M-H+ 403.
Ejemplo 11 1,1-dióxido de 2-lsopropil-5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]isotiazol-3(2AY)-ona Una solución de 1 , 1 -d ¡óxido de 4-cloro-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.150g, 0.521mmol), TEA (0.079g, 0.782mmol) y 4-fenílbutilamina (0.117g, 0.782mmol) en MeCN (3mL) se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 5 mins. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando una mezcla 75:25 de Heptano y EtOAc como eluyente, para dar el compuesto del título (0.174 g, 84 %); 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.52-7.48 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 5.28-5.23 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 1.59 (d, 6H), 1.43-
1.38 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 158.8, 141.8, 135.6, 131.8, 129.8, 128.8, 128.6, 128.5, 126.2, 125.3, 106.8, 47.7, 44.2, 35.4, 29.2, 28.3, 20.4; Espectro de Masa: M-H+ 399.
5 Ejemplo 12 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-({3-[3-(hidroximetil)fenox¡]- propil}amino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Una mezcla de 4-metilbencensulfonato de 3-[(2-íer-but¡l-1 , 1 - dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propilo (0.12 Og,
100.244mmol), 3-(hidroximetil)fenol (0.030mg, 0.244mmol) y K2C03 (0.168mg, 1.218mmol) en MeCN (2ml) se calentó en el reactor de microondas a 120°C durante 25mins. La mezcla de reacción se filtró, se evaporó y el residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 50% EtOAc en
15 hexano y entonces 0-10%EtOAc en DCM como eluyente para dar el compuesto del título (0.049mg, 45%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.54-7.7.46(m, 2H), 7.45-7.40(m, 3H), 7.30-7.24(m, 1H), 6.96(d, 1H), 6.91(s, 1H), 6.78(d, 1H), 5.73(t, 1H), 4.69(s, 2H), 3.92(t, 2H), 3.11- 3.06(m, 2H), 1.88-1.80(m, 2H), 1.74(s, 9H); 13C NMR (125MHz
20 CDCI3): d 159.8, 158.8, 142.9, 135.4, 131.8, 129.9, 129.8, 128.8, 125.3, 119.8, 113.9, 112.9, 107.2, 66.0, 65.4, 61.7, 42.4, 28.9, 27.8; Espectro de Masa M + H+ 445.
25
Ejemplo 13 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[3-(2-metoxifenoxi)propil]- amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título como se describe por el 5 Ejemplo 12 del 2-metoxifenol y 4-metilbencensulfonato de 3-[(2-fer- b uti 1-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dih¡droisotiazol-4-il)amino]propilo con un tiempo de reacción de 15mins. Se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horízons Biotage) utilizando 15% EtOAc en éter de petróleo 40-60°C como eluyente para dar el compuesto del
10 título (0.077mg, 72%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.54-7.50(m, 2H), 7.43-7.40(m, 3H), 6.97-6.94(m, 1H), 6.92-6.88(m, 2H), 6.81(dd, 1H), 5.88(t, 1H), 3.94(t, 2H), 3.89(s, 3H, 3.14-3.09(m, 2H), 1.88-1.84(m, 2H), 1.75(s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.8, 149.9, 148.1, 135.6, 131.8, 129.7, 128.8, 125.5, 121.9, 120.9, 113.8, 111.9. 106.9,
1567.5, 61.6, 55.9, 42.6, 29.1, 27.9; Espectro de Masa M + H+ 445.
Ejemplo 14 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-({3-[4-(hidroximetil)fenoxi]- propil}amino)-5-fenilisotiazol-3(2AV)-ona 20 Se preparó el compuesto del título como se describe por el
Ejemplo 12 de 4-(hidroximetil)fenol y 4-metilbencensulfonato de 3- [(2-íer-butíl-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fen¡l-2,3-dihidroisot¡azol-4- il)amino]propilo. Se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 0-10% EtOAc en DCM como
25 eluyente para dar el compuesto del título (0.037mg, 34%) como un
sólido. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.54-7.48(m, 2H), 7.46-7.40(m, 3H), 7.29(d, 2H), 6.85(d, 2H), 5.74(t, 1H), 4.64(s, 2H), 3.90(t, 2H), 3.11-3.00(m, 2H), 1.87-1.82(m, 2H), 1.75(s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.8, 158.2, 135.3, 133.8, 131.8, 129.8, 128.9, 128.8, 5 125.3, 114.7, 107.2, 66.1, 65.2, 61.7, 42.5, 28.9, 27.8, Espectro de Masa M + H+ 445.
Ejemplo 15 N-(3-{3-[(2- fer-Buti 1-1, 1-dióxido-3-oxo-5-f eni 1-2,3-10 dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)acetamida Una mezcla de 1 , 1 -d ¡óxido de 2-ter-butil-4-cloro-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.150g, 0.500mmol) y 3-(3- aminopropiloxi)acetan¡l¡da (0.208g, LOOOmmol) en MeCN (2ml) se calentó en el reactor de microondas a 120°C durante 15mins. La
15 mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 50-65% EtOAc en hexano como eluyente para dar el compuesto del título (0.204mg, 87%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.56-7.50(m, 2H), 7.48-7.42(m, 3H), 7.30-7.24(m, 1H), 7.24-7.18(m, 2H), 6.94(dd, 1H), 6.62(dd, 1H),
205.69(t, 1H), 3.88(t, 2H), 3.12-3.04(m, 2H), 2.18(s, 3H), 1.86-1.80(m, 2H), 1.74(s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 168.4, 160.0, 159.4, 139.8, 135.8, 131.8, 129.9, 129.8, 128.8, 125.6, 112.4, 110.9, 106.1, 66.0, 61.8, 42.3, 28.9, 27.8, 25.2; Espectro de Masa M + H+ 472.
25
Ejemplo 16 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[3-(2-fluorofenoxi)propil]- amino}-5-feni I isotiazol -3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título como se describe por el 5 Ejemplo 12 de 2-fluorofenol y 4-metilbencensulfonato de 3-[(2-fer- butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propilo con un tiempo de reacción de 15mins. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 15% EtOAc en éter de
10 petróleo 40-60°C como eluyente entonces se disolvió en EtOAc. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron y el residuo se lavó con K2C03 acuoso (2M) y se evaporó para dar el compuesto del título (0.063g, 62%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.54-7.50(m, 2H), 7.45-7.40(m, 3H), 7.11-7.03(m, 2H), 6.94-6.85(m, 2H), 5.57(t, 1H),
153.91(t, 2H), 3.15-3.10(m, 2H), 1.90-1.82(m, 2H), 1.74(s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.8, 153.9, 152.0, 146.8, 146.7, 135.3, 131.8, 129.8, 128.8, 125.2, 124.6, 124.5, 121.9, 121.8, 116.6, 116.5, 115.5, 107.4, 67.2, 61.7, 41.7, 29.2, 27.8. Espectro de Masa M + H + 433. 20 Ejemplo 17 2-(4-{3-[(2-fer-Buti 1-1, 1-dióxido-3-oxo-5-f eni 1-2,3- dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)-N, N-dimetilacetamida Se preparó el compuesto del título como se describe por el
25 Ejemplo 12 de 2-(4-hidroxifenil)- /,?/-dimetilacetamida y 4-
metilbencensulfonato de 3-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3- dih¡droisotiazol-4-il)amino]propilo. La mezcla de reacción se evaporó, se purificó dos veces por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 75-85% EtOAc en éter de 5 petróleo 40-60°C y entonces 50% DCM en EtOAc como eluyente para dar el compuesto del título (0.072g, 59%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.54-7.49(m, 2H), 7.46-7.42(m, 3H), 7.18(d, 2H), 6.82(d, 2H), 5.76(t, 1H), 3.87(t, 2H), 3.66(s, 2H), 3.08(m, 2H), 3.01(s, 3H), 2.98(s, 3H), 1.83(m, 2H), 1.74(s, 9H); 13C NMR (CDCI3): d 171.5, 10 159.8, 157.4, 135.3, 131.8, 130.1, 129.7, 128.8, 127.8, 125.3, 114.8, 107.1, 66.1, 61.7, 42.5, 40.3, 37.9, 35.9, 28.9, 27.8; Espectro de Masa M + H+ 500.
Ejemplo 18 15 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[3-(2-clorofenoxi)propil]- amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título como se describe por el Ejemplo 12 del 2-clorofenol y 4-metilbencensulfonato de 3-[(2-fer- butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)am¡no]propilo
20 con un tiempo de reacción de 15m¡ns. La mezcla de reacción se evaporó y el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 15% EtOAc en éter de petróleo 40-60°C como eluyente para dar el compuesto del título (0.085g, 77%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.53-7.50(m, 2H),
257.44-7.42(m, 3H), 7.36(dd, 1H), 7.19(dt, 1H), 7.6.92(dt, 1H), 6.83(dd,
1H), 5.56(t, 1H), 3.89(t, 2H), 3.28(m, 2H), 1.88-1.84(m, 2H), 1.74(s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.8, 154.2, 135.3, 131.8, 130.6, 129.8, 128.8, 127.9, 125.2, 123.4, 122.1, 113.7, 107.4, 66.7, 61.7, 41.8, 29.2, 27.8; Espectro de Masa M + H+ 449.
Ejemplo 19 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[3-(3-metoxifenoxi)propil]- amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título como se describe por el
10 Ejemplo 12 del 3-metoxifenol y 4-metilbencensulfonato de 3-[(2-fer- but¡l-1,1-d¡óxido-3-oxo-5-fen¡l-2,3-dih¡droisotiazol-4-¡l)am¡no]propilo con un tiempo de reacción de 15mins. La mezcla de reacción se evaporó y el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 15% EtOAc en
15 éter de petróleo 40-60°C como eluyente para dar el compuesto del título (0.070g, 65%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.54-7.45(m, 2H),
7.45(m, 3H), 7.18(t, 1H), 6.53(dd, 1H), 6.48-6.42(m, 2H), 5.79(t, 1H),
3.89(t, 2H), 3.82(s, 3H), 3.12-3.06(m, 2H), 1.86-1.82(m, 2H), 1.75(s,
9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 161.1, 159.8, 159.7, 135.3, 131.8,
20 130.2, 129.7, 128.8, 125.3, 107.2, 107.1, 106.6, 101.2, 66.2, 61.7,
55.5, 42.6, 28.9, 27.8; Espectro de Masa M + H+ 445.
25
Ejemplo 20 Ácido (3-{3-[(2-fer-Butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3- dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)acético Una mezcla de (3-{3-[(2-fer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3- 5 dih¡dro¡sotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)acetato de metilo (Ejemplo 21) (0.087g, 0.179mmol) y Lil (0.239g, 1.788mmol) en piridina (2ml) se calentó a 120°C durante 18h. EtOAc se agregó y la mezcla se lavó con 1N HCl, se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage)
10 utilizando 0-12% MeOH ( + 1% AcOH) en EtOAc como eluyente para dar el compuesto del título (0.033g, 39%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.54-7.46(m, 2H), 7.45-7.40(m, 3H), 7.25(t, 1H), 6.89(dd, 1H), 6.82-6.75(m, 2H), 5.73(t, 1H), 3.87(t, 2H), 3.63(s, 2H), 3.10-3.04(m, 2H), 1.87-1.79(m, 2H), 1.74(s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d
15 176.7, 159.8, 158.7, 135.4, 135.0, 131.8, 129.9, 129.8, 128.8, 125.3, 122.4, 115.7, 113.6, 107.2, 65.9, 61.7, 42.3, 41.2, 29.0, 27.8; Espectro de Masa: M2H+ 472.
Ejemplo 21 20 (3-{3-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3- dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)acetato de metilo Se preparó el compuesto del título como se describe por el
Ejemplo 12 del (3-hidroxifeníl)acetato de metilo y 4- metilbencensulfonato de 3-[(2-fer-butil-1 ,1-d¡óxido-3-oxo-5-fenil-2,3- 25 dihidroisotiazol-4-il)amino]propilo. La mezcla de reacción se evaporó
y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 20-40% EtOAc en éter de petróleo 40- 60°C como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporaron y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con K2C03 5 acuoso (2M)y se evaporó para dar el compuesto del título (0.097g, 66%). H NMR (500MHz CDCI3): d 7.55-7.48(m, 2H), 7.46-7.40(m, 3H), 7.26(t, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.82-6.78(m, 2H), 5.76(t, 1H), 3.90(t, 2H), 3.72(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.14-3.06(m, 2H), 1.90-1.80(m, 2H), 1.75(s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 172.1, 159.8, 158.7, 135.7, 10 135.3, 131.8, 129.9, 129.8, 128.8, 125.3, 122.3, 115.5, 113.4, 107.2, 65.9, 61.7, 52.3, 42.4, 41.4, 29.0, 27.8; Espectro de Masa: M + H + 487.
Ejemplo 22 15 1,1-dióxido de 2-fer-But¡l-5-fenil-4-{[3-(p¡ridin-4-iloxi)- propil]amino}isotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título como se describe por el Ejemplo 12 del 4-hidroxipiridina y 4-metilbencensulfonato de 3-[(2- íer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]
20 propilo con un tiempo de reacción de 15mins. EtOAc se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó con agua, salmuera y se evaporó. El residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 50-80% EtOAc en hexano entonces 50% EtOAc en DCM como eluyente para dar el
25 compuesto del título (0.035g, 35%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d
8.44(d, 2H), 7.54-7.48(m, 2H), 7.48-7.41(m, 3H), 6.75(d, 2H), 5.64(t, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.114-3.08(m, 2H), 1.90-1.82(m, 2H), 1.74(s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 164.5, 159.8, 151.4, 135.2, 131.8, 129.9, 128.9, 125.2, 110.3, 107.6, 65.7, 61.8, 41.9, 28.8, 27.9; Espectro de Masa: M + H+ 416.
Ejemplo 23 1,1-dióxido de 4-(Benzilamino)-2-fer-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Una mezcla de 1 , 1 -d ¡óxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.150g, O.dOOmmol) y bencilamina (0.110ml, 1.001mmol) en DMF (2ml) se calentó en el reactor de microondas a 120°C durante 15mins. EtOAc se agregó, la mezcla se lavó con salmuera y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 15-20% EtOAc en éter de petróleo 40-60°C como eluyente para dar el compuesto del título (0.095g, 51%) como un sólido. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.50-7.38(m, 5H), 7.34-7.25(m, 3H), 7.06-6.98(m, 2H), 5.55(bs, 1H), 4.02(d. 2H), 1.77(9H, s); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.8, 136.8, 133.0, 131.9, 129.8, 129.0, 128.7, 128.2, 127.6, 124.8, 108.2, 61.6, 48.4, 27.9; Espectro de Masa M + H + 371.
Ejemplo 24 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-[(2-feniletil)amino]-isotiazol-3(2H)-ona Una mezcla de 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.150g, 0.500mmol) y (2-feniletil)amina (0.121 g , 1.001mmol) en MeCN (2ml) se calentó en el reactor de microondas a 120°C durante 15mins. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Bíotage) utilizando 15-20% EtOAc en éter de petróleo 40-60°C para dar el compuesto del título (0.124g, 65%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.58-7.51(m, 2H), 7.51-7.45(m, 3H), 7.30-7.18(m, 3H), 6.87(d, 2H), 5.35(t, 1H), 3.14(q, 2H), 2.62(t, 2H), 1.73(S, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.8, 137.6, 135.0, 131.8, 129.9, 128.9, 128.7, 127.0, 125.4, 107.5, 61.7, 45.1, 36.0, 27.8; Espectro de Masa M-H+ 384.
Ejemplo 25 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-{[3-(feniltio)propil]-amino}isotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título como se describe por el
Ejemplo 12 de 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-[(3-cloropropil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2/-)-ona y tiofenol a 100°C durante 45mins. La mezcla de reacción se filtró, se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 10-20% EtOAc en hexano como eluyente para dar el
compuesto del título (0.076g, 65%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.52- 7.48(m, 2H), 7.46-7.38(m, 3H), 7.32-7.18(m, 5H), 5.32(t, 1H), 3.02- 2.96(m, 2H), 2.70(t, 2H), 1.74(s, 9H), 1.68-1.60(m, 2H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.8, 135.6, 135.1, 131.8, 129.4, 129.9, 129.3, 5 128.9, 126.7, 125.1, 107.5, 61.8, 42.8, 31.0, 28.9, 27.9; Espectro de Masa: M + H+ 431.
Ejemplo 26 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-[(3-fenoxipropil)amino]-5- 10 fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título como se describe por el Ejemplo 24 de (3-fenoxipropil)amina y 1 , 1 -d ¡óxido de 2-ter-butil-4- cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage)
15 utilizando 17-20% EtOAc en hexano como eluyente para dar el compuesto del título (0.152g, 73%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.52- 7.47(m, 2H), 7.44-7.38( m, 3H), 7.32-7.24(m, 2H), 6.95(t, 1H), 6.84(d, 2H), 5.74(t, 1H), 3.87(t, 2H), 3.12-3.04(m, 2H), 1.86-1.78(m, 2H), 1.72(s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.8, 158.8, 135.3,
20 131.8, 129.7, 128.7, 125.3, 121.3, 114.6, 107.2, 65.9, 61.7, 42.5, 29.0, 27.8; Espectro de Masa M + H* 415.
25
Ejemplo 27 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[3-(3-clorofenoxi)propil]- amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título como se describe por el 5 Ejemplo 12 from 3-clorofenol y 3-[(2-fer-butil-1 ,1 -dióxido-3-oxo-5- fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propil 4-metilbencensulfo nato con un tiempo de reacción de 15mins. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 15% EtOAc en éter de petróleo 40-60°C como
10 eluyente para dar el compuesto del título (0.079g, 72%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.54-7.50(m, 2H), 7.46-7.40(m, 3H), 7.20(t, 1H), 6.95(d, 1H), 6.84(s, 1H), 6.75(dd, 1H), 5.67(t, 1H), 3.86(t, 1H), 3.11- 3.04(m, 2H), 1.86-1.80(m, 2H), 1.75(s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.8, 159.3, 135.3, 135.1, 131.8, 130.5, 129.8, 128.8,
15 125.3, 121.5, 115.0, 113.2, 107.4, 66.2, 61.7, 42.4, 28.9, 27.8: Espectro de Masa M + H+ 449.
Ejemplo 28 3-{3-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-f eni 1-2,3-20 dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}benzoato de metilo Se preparó el compuesto del título como se describe por el
Ejemplo 12 from 3-hidroxibenzoato de metilo y 4- metilbencensulfonato de 3-[(2-f er-butil-1 , 1 -dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3- dihidroisotiazol-4-il)amino]propilo con un tiempo de reacción de
25 15mins. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó
por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando DCM como eluyente para dar el compuesto del título (0.077g, 54%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.66(d, 1H), 7.54-7.48(m, 3H), 4.47-7.42(m, 3H), 7.36(t, 1H), 7.07(dd, 1H), 5.70(t, 1H), 3.94-53.90(m, 5H), 3.13-3.08(m, 2H), 1.90-1.84(m, 2H), 1.75(s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 167.1, 159.8, 158.5, 135.3, 131.8, 131.7, 129.8, 129.7, 128.8, 125.3, 122.6, 120.2, 114.6, 107.3, 66.2, 61.7, 52.4, 42.3, 28.9, 27.8; Espectro de Masa M + H+ 473.
0 Ejemplo 29 1,1-dióxido de 2-Benzil-5-fenil-4-[(4- fenilbutil)amino]isotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1 , 1 -dióxido de 2-fer-Butíl-5-fenil-4-[(4- fenilbutil)amino]isotiazol-3(2H)-ona (Ejemplo 1) (0.150g, 0.36 mmol) 5 en TFA (3 ml) y se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 20 mins. La mezcla de reacción se concentró y el residuo fue repetidamente disuelto en DCM y se evaporó. El producto sin purificar se disolvió en MeCN seco (3 ml) y carbonato de potasio (0.251g, 1.82 mmol) y se agregó bencilbromida (0.075g, 0.44 mmol). 0 La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 15 mins y entonces a 130°C durante 5 mins en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla 90:10 de hexano y EtOAc como eluyente, para dar el compuesto del título (0.088 g, 54 %). 1H NMR 5 (500 MHz, CDCI3): d 7.55-7.49 (m, 4H), 7.48-7.31 (m, 6H), 7.31-7.25
(m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 5.31-5.25 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.3, 141.7, 135.6, 134.6, 131.8, 130.0, 129.0, 128.9, 128.9, 128.6, 128.5, 128.5, 126.2, 125.1, 107.0, 544.2, 43.8, 35.4, 29.2, 28.3 Espectro de Masa: M-H+ 447.
Ejemplo 30 Ácido (4-{3-[(2-fer-But¡l-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3- 10 dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)acético Se preparó el compuesto del título como se describe por el Ejemplo 20 del (4-{3-[(2-fer-butil-1 ,1 -dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3- dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}fen¡l)acetato de metilo (Ejemplo 32). La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por
15 cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 5% MeOH ( + 0.5% AcOH) en EtOAc como eluyente para dar el compuesto del título (0.05g, 8%). 1H NMR (500MHz CD3OD): d 7.52-7.44(m, 5H), 7.17(d, 2H), 6.76(d, 2H), 3.78(t, 2H), 3.53(s, 2H), 3.08(t, 2H), 1.79-1.74(m, 2H), 1.17(s, 9H); Espectro de Masa: M + H +
20473.
Ejemplo 31 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[3-(3-fluorofenoxi)propil]- amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 25 Se preparó el compuesto del título como se describe por el
Ejemplo 12 de 3-fluorofenol y 4-metilbencensulfonato de 3-[(2-íer- butil-1,1-d¡óxido-3-oxo-5-fen¡l-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propilo con un tiempo de reacción de 15mins. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel 5 de sílice (Horizons Biotage) utilizando 15% EtOAc en hexano como eluyente para dar el compuesto del título (0.069g, 65%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.54-7.50(m, 2H), 7.46-7.42(m, 3H), 7.26-7.20(m, 1H), 6.70-6.60(m, 2H), 6.59-6.55(m, 1H), 5.69(t, 1H), 3.86(t, 1H), 3.12-3.07(q, 2H), 1.90-1.82(m, 2H), 1.75(s, 9H); 13C NMR (125MHz 10 CDCI3): d 164.8, 162.8, 159.9, 159.8, 135.3, 131.8, 130.5, 130.4, 129.8, 128.8, 125.3, 110.4, 108.2, 108.1, 107.3, 102.5, 102.3, 66.3, 61.7, 42.3, 28.9, 27.8; Espectro de Masa: M + H+ 433.
Ejemplo 32 15 (4-{3-[(2-fer-buti 1-1,1 -dióxido-3-oxo-5-f en i 1-2,3- dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)acetato de metilo Se preparó el compuesto del título como se describe por el Ejemplo 12 del (4-hidroxifenil)acetato de metilo y 4- metilbencensulfonato de 3- [(2-fer-buti I- 1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3- 20 dihidroisotiazol-4-il)amino]propilo con un tiempo de reacción de 30mins. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 25% EtOAc en hexano como eluyente para dar el compuesto del título (0.079g, 75%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.52- 257.44(m, 2H), 7.14-7.38(m, 3H), 7.17(d, 2H), 6.78(d, 2H), 5.72(t, 1H),
3.85(t, 2H), 3.68(s, 3H), 3.56(s, 2H), 3.10-3.00(m, 2H), 1.84-1.78(m, 2H), 1.72(s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 172.5, 159.8, 157.7, 135.3, 131.8, 130.7, 130.5, 129.7, 128.8, 126.8, 125.3, 115.7, 114.7, 107.2, 66.1, 61.7, 52.2, 42.4, 4.0.5, 28.9, 27.8; Espectro de Masa: M + H+ 487.
Ejemplo 33 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[3-(4-f luorof enoxi)propil]amino}-5-f eni lisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título como se describe por el
Ejemplo 5 de 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-[(3-bromopropil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 4-fluorofenol utilizando 3 equivalentes de K2C03 y con calentamiento a 80°C durante 15mins, 100°C durante 1h y 120°C durante 1h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 12-20% EtOAc en éter de petróleo 40-60°C como eluyente para dar el compuesto del título (0.007g, 31%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.54-7.50(m, 2H), 7.45-7.40(m, 3H), 7.00-6.96(m, 2H), 6.82-6.78(m, 2H), 5.76(t, 1H), 3.86(t, 2H), 3.11-3.02(m, 2H), 1.88-1.80(m, 2H), 1.75(s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.8, 158., 154.7, 156.7, 135.3, 131.8, 129.7, 128.8, 125.3, 116.2, 160.0, 115.6, 115.5, 107.2, 66.7, 61.7, 42.5, 28.9, 27.8; Espectro de Masa: M + H+ 433.
Ejemplo 34 1,1-dióxido de 2-lsopropil-5-fenil-4-({1-[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}amino)isotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1 , 1 -dióxido de 4-Cloro-2-isopropil-5-fenilisotiazol- 3(2/-/)-ona (0.200g, 0.70mmol), 1 -(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-ilamína (0.190g, 0.77mmol) y TEA (0.078g, 0.77mmol) en MeCN seco (3ml) y se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 30 mins. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla 65:35 de Heptano y EtOAc como eluyente, para dar el compuesto del título (0.280g, 81%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.45-8.41 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 3H), 6.74-6.70 (m, 1H), 5.26-5.19 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 2H), 4.41 (hep, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.58-2.49 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.35-1.24 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 161.2, 160.3, 158.7, 156.6, 156.3, 134.5, 131.9, 130.2, 129.0, 125.3, 121.8, 119.6, 107.2, 104.9, 50.7, 47.9, 42.4, 32.2, 20.4; Espectro de Masa: M-H+ 496.
Ejemplo 35 4-hidroxibenzoato de 3-[(2-fer-Butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2, 3-d i hidro isotiazol- 4- il)amino]pro pilo Se preparó el compuesto del título como se describe por el
Ejemplo 5 del 1,1-dióxido de 2-fer-butil-4-[(3-bromopropil)amino]-5-fenílisotiazol-3(2/-/)-ona y ácido 4-hidroxibenzoico con un tiempo de
reacción de 1.5h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl (1N)y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se evaporaron a sequedad,. El residuo se trituró en MeOH, el solvente se decantó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de 5 gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 50% EtOAc en éter de petróleo 40-60°C como eluyente para dar el compuesto del título (0.028g, 21%). 1H NMR (500MHz CD3CN): d 7.80(d, 2H), 7.62(bs, 1H), 7.56-7.48(m, 2H), 7.56-7.42(m, 3H), 5.93(t, 1H), 4.09(t, 2H), 3.08-3.03(m, 2H), 1.76-1.68(m, 11 H); 13C NMR (125MHz CD3CN): d 10 166.5, 160.6, 159.8, 135.2, 132.2, 131.8, 129.9, 128.9, 125.0, 122.2, 115.5, 107.4, 62.2, 61.1, 41.1, 28.4, 27.1; Espectro de Masa: M + H + 459.
Ejemplo 36 15 1,1-dióxido de 4-(Benzilamino)-2-isopropil-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona Se disolvió 1 , 1 -dióxido de 4-Cloro-2-isopropil-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona (0.200g, 0.70mmol), bencilamina (0.082g, 0.77mmol) y TEA (0.078g, 0.77mmol) en MeCN (3 ml) y se calentó en un reactor
20 de microondas 120°C durante 5 mins. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla 75:25 de Heptano y EtOAc como eluyente, para dar el compuesto del título (0.145g, 58%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.49-7.36 (m, 5H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.60-5.51
25 (m, 1H), 4.43 (hep, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 1.61 (d, 6H); 13C NMR
(125 MHz, CDCI3): d 158.6, 136.5, 135.2, 131.7, 129.8, 129.0, 128.7, 128.1, 127.5, 124.8, 107.9, 48.3, 47.8, 20.3; Espectro de Masa: M-H + 357.
5 Ejemplo 37 1,1-dióxido de 2-[2-(3-Fluorofenil)etil]-5-fenil-4-[(4- fenilbutil)amino]isotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1 , 1 -dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-[(4- fenilbutil)amino]isot¡azol-3(2H)-ona (Ejemplo 1) (0.150g, 0.36mmol)
10 en TFA (3 ml) y se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 20 mins. El solvente se evaporó y el producto sin purificar se re-evaporó del DCM (2x5 ml). El producto sin purificar, carbonato de potasio (0.251g, 1.82mmol) y 3-fluorofenetilbromida (0.221g, 1.09mmol) se disolvió en MeCN seco (3 ml) y se calentó en un
15 reactor de microondas 140°C durante 10 mins. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla 85:15 de Heptano y EtOAc como eluyente, para dar el compuesto del título (0.113g, 65%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.55-7.41 (m, 5H), 7.34-7.25 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.14-7.01
20 (m, 4H), 7.00-6.93 (m, 1H), 5.28-5.19 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 164.1, 162.2, 159.1, 141.7, 140.3, 140.2, 135.6, 131.8, 130.4, 130.3, 130.0, 128.9, 128.6, 128.5, 126.2, 125.0, 124.8, 116.2, 116.0, 114.1, 113.9, 107.0, 44.2, 41.1,
2535.4, 34.4, 29.2, 28.3; Espectro de Masa: M-H+ 479.
Ejemplo 38 1,1-dióxido de 4-[(cis-4-hidroxiciclohexil)amino]-2- isopropil-5-fen¡l¡sotiazol-3(2r7)-ona El compuesto del título se aisló por sepración déla mezcla 5 isómeros cis y trans de 1,1-dióxido de 4-[(4-hidroxiciclohexil)amino]- 2-¡sopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (50:50, 130mg) por HPLC (C8, 0.05M NH40Ac (pH = 4.1 ): MeCN 1:1) dando el compuesto del título (52mg). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.53-7.48 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 3H), 5.32-5.24 (m, 1H), 4.40 (hep, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.05-102.94 (m, 1H), 1.62-1.40 (m, 6H), 1.58 (d, 6H), 1.32-1.13 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 158.9, 134.5, 131.9, 129.9, 128.9, 125.5, 106.3, 65.7, 50.5, 47.8, 31.1, 27.4, 20.4; Espectro de Masa: M-H + 365.
15 Ejemplo 39 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-[(4-fenoxibutil)amino]-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título como se describe para el Ejemplo 24 de 1 equivalente de (4-fenoxibutil)amina, 1 , 1 -d ¡óxido de
20 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 1 equivalente TEA a 100°C. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 10-20% EtOAc en hexano como eluyente dando el compuesto del título (0.172g , 80%) como un sólido. 1H NMR (500MHz CDCI3): 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.54- 257.50(m, 2H), 7.44-7.38(m, 3H), 7.32-7.25(m, 2H), 6.96(t, 1H), 6.83(d,
2H), 5.34(t, 1H), 3.81(t, 2H), 2.98-2.90(m, 2H), 1.75(s, 9H), 1.64- 1.53(m, 4H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.9, 158.9, 135.2, 131.8, 129.8, 129.7, 128.8, 125.3, 121.0, 114.6, 107.2, 67.1, 61.7, 43.9, 27.9, 26.6, 26.4; Espectro de Masa: M + H+ 429.
Ejemplo 40 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-({3-[( 1 -óxidopiridin-3- il)oxi]propil}amino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-{[3-(piridin-3- 10 iloxi)propil]amino}isotiazol-3(2/-)-ona (Ejemplo 5) (0.202g, 0.49mmol) en DCM seco (15 ml) y se enfrió a 0°C con un baño con hielo. Se agregó mCPBA (70%) (0.120g, 0.53mmol) y se eliminó el baño con hielo y la mezcla de reacción se dejó alcanzar la rt. Después de agitar durante 2h la mezcla de reacción se extrajo con solución
15 NaHC03 acuosa saturada (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla 10:90 Heptano y EtOAc y entonces DCM:MeOH 97:3 como eluyente, para dar el compuesto del título (0.160g, 76%). 1H NMR
20 (500 MHz, CDCI3): d 7.90-7.83 (m, 2H), 7.51-7.37 (m, 5H), 7.16-7.09 (m, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 5.68-5.57 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.70 (s, 9H); 3C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.8, 157.0, 135.1, 133.0, 131.8, 129.9, 128.9, 128.2, 125.7, 125.2, 113.5, 107.6, 67.0, 61.8, 60.6, 41.7, 32.1, 28.8,
2527.8, 22.9; Espectro de Masa: M-H+ 432.
Ejemplo 41 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-[(2-fenoxietil)amino]-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título como se describe por el 5 Ejemplo 24 de la (2-fenoxietil)amina y 1,1-dióxido de 2-ter-butil-4- cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 15-20% EtOAc en éter de petróleo 40-60°C como eluyente para dar el compuesto del título (0.026g, 13%). H NMR (500MHz
10 CDCI3): d 7.60-7.51(m, 2H), 4.72-7.42(m, 2H), 7.29(t, 2H), 6.99(t, 1H), 6.84(d, 2H), 5.67(t, 1H), 3.89(t, 2H), 3.25(q, 2H), 1.75(s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.7, 158.3, 135.2, 131.7, 129.5, 129.8, 129.0, 125.2, 121.7, 114.7, 108.1, 65.9, 61.8, 43.5, 27.8.; Espectro de Masa M + H+ 401. 15 Ejemplo 42 1,1-dióxido de 4-(Benzilamino)-2-c¡clopentil-5- fenilisotiazol-3(2W)-ona Se preparó el compuesto del título del 1,1-dióxido de 4- 20 (bencilamino)-2-fer-butil-5-fenil¡sot¡azol-3(2H)-ona (Ejemplo 23) y bromociclopentano en una forma similar como se describe por el Ejemplo 2 y 3JH NMR (500 MHz, CDCI3):d 7.48-7.36 (m, 5H), 7.31- 7.26 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 2H), 5.61-5.53 (m, 1H), 4.39 (p, 1H), 4.05 (d, 2H), 2.27-2.10 (m, 4H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.7-1.6 (m, 2H);
2513C NMR (125MHz, CDCI3):d 158.8, 136.5, 135.2, 131.7, 129.8,
128.9, 128.7, 128.1, 127.4, 124.9, 107.9, 55.2, 48.3, 29.4, 24.1 Espectro de Masa: M-H+ 383.
Ejemplo 43 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[3-(4-metoxifenoxi)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1,1-dióxido de 4-[(3-bromopropil)amino]-2-íer-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 4-metoxifenol en una forma similar como se describe para, tal como el Ejemplo 5 y 33 y 35. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.54-7.50(m, 2H), 7.46-7.42(m, 3H), 6.86-6.78(m, 4H), 5.79(t, 1H), 3.85(t, 2H), 3.79(s, 3H), 3.12-3.04(m, 2H), 1.85-1.80(m, 2H), 1.75(s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.9, 154.3, 152.7, 135.4, 131.8, 129.7, 128.8, 125.4, 115.5, 114.9, 107.1, 66.8, 61.7, 55.9, 42.6, 29.1, 27.9.; Espectro de Masa: M + H+ 445.
Ejemplo 44 1,1-dióxido de 4-[(4,4-Difluorociclohexil)amino]-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1 , 1 -dióxido de 4-Cloro-2-isopropil-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona (0.155g, 0.54mmol), 4,4-difluorociclohexilamina (0.11 g , 0.81mmol) y TEA (0.082g, 0.81mmol) en MeCN seco (3 ml) y se calentó en un reactor de microondas a 130°C durante 10 mins. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla 85:15 mixture de hexano y EtOAc
como eluyente, para dar el compuesto del título (0.142g, 68%); 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.54-7.49 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 3H), 5.23- 5.16 (m, 1H), 4.41 (hep, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.57 (d, 6H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.37-1.21 (m, 52H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 158.6, 134.5, 131.8, 130.3, 129.0, 125.1, 123.9, 122.0, 120.0, 107.3, 49.9, 47.9, 32.1, 31.9, 31.7, 29.0, 28.9, 20.4; Espectro de Masa: M-H+ 385.
Ejemplo 45 10 1,1-dióxido de 4-(Benzilam¡no)-2-butil-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1,1-dióxido de 2-buti I-4- cloro-5-fenilisot¡azol-3(2/-/)-ona y bencilamina en una forma similar como se describe, tal como, en el Ejemplo 6 y 7. 1H NMR (CD3CN) d 157.47-7.42 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 6.88-6.83 (m, 2H), 6.44-6.35 (m, 1H), 4.16 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.68 (t, J=7.3Hz, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.4Hz, 3H); Espectro de Masa: M + H+ 371.
20 Ejemplo 46 1,1-dióxido de 2-Butil-5-fenil-4-[(2-feniletil)amino]isotiazol- 3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1,1-dióxido de 2-butil -4- cloro-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona y 2-feniletanamina en una forma
25 similar como se describe, tal como, en el Ejemplo 6 y 7. 1H NMR
(500MHz CDCI3): d 7.58-7.52(m, 2H), 7.50-7.42(m, 2H), 7.30-7.20(m, 4H), 6.88(dd, 2H), 5.38(t, 1H), 3.70(t, 2H), 3.18(dt, 2H), 2.62(t, 2H), 1.88-1.78(m, 2H), 1.50-1.40(m, 2H), 0.98(t, 2H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.4, 137.8, 137.5, 131.8, 130.0, 129.0, 128.9, 128.7, 5 127.1, 125.2, 107.2, 45.1, 40.4, 36.0, 30.4, 20.3, 13.8; Mass - Spectrum M + H+ 385.
Ejemplo 47 1,1-dióxido de 2-Butil-4-{[4-(difluorometoxi)bencil]amino}-05-fenilisotiazol-3(2r/)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -d ¡óxido de 2-b uti I-4- cloro-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona y 1 -[4-(difiuorometoxi)fenil] metanamina en una forma similar como se describe, tal como, en el Ejemplo 6 y 7. 1H NMR (CD3CN) d 7.46-7.41 ( , 1H), 7.39-7.33 (m, 52H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 2H), 6.72 (t, j=74.4Hz, 1H), 6.48-6.39 (m, 1H), 4.16 (d, J=6.6Hz, 2H), 3.67 (t, J=7.2Hz, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.3Hz, 3H); Espectro de Masa: M + H+ 437.
0 Ejemplo 48 1,1-dióxido de 4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-2- isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona El compuesto del título se aisló por separación de una mezcla de los isómeros cis y trans de 1,1-dióxido de 4-[(4-5 h¡droxiciclohexil)amino]-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (50:50,
130mg) por HPLC (C8, 0.05M NH40Ac (pH = 4.1 ): MeCN 1:1) dando el compuesto del título (73mg). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.52-7.48 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 3H), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.39 (hep, H), 3.52- 3.42 (m 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 4H), 1.57 (d, 6H), 5 1.16-1.06 (m, 2H), 0.88-0.77 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 158.8, 134.7, 131.8, 130.1, 128.9, 125.2, 106.5, 69.4, 51.3, 47.8, 33.5, 31.0, 20.4; Espectro de Masa: M-H+ 365.
Ejemplo 49 10 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-[(3-hidroxipropil)amino]-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona Una mezcla de 1 , 1 -d ¡óxido de 2-ter-butil-4-cloro-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.300g, 1.001 mmol), 3-hidroxipropíamina (0.08ml, 1.001mmol) y TEA (0.14ml, 1.001mmol) en MeCN (5ml) se
15 agitó a rt. Después de 18h la mezcla se evaporó a sequedad' y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) eluyendo con 33-80% EtOAc ( + 0.5% TEA) en éter de petróleo 40-60°C para dar el compuesto del título (0.145g, 43%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 7.55-7.50 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 3H),
205.77 (t, 1H), 3.62 (q, 2H), 3.01 (q, 2H), 1.74 (s, 9H), 1.63 (qt, 2H); Espectro de Masa: M-H+ 337.
25
Ejemplo 50 1,1-dióxido de 5-Fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]-2-(piridin-3- ilmetil)isotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -d ¡óxido de 2-ter- 5 butil-5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]isotiazol-3(2/-/)-ona (Ejemplo 1) y 3-(bromomet¡l)pirid¡na en una forma similar como se describe, tal como, en el Ejemplo 2 y 3 1H NMR (500 MHz, CDCI3):d 8.80-8.76 (m, 1H), 8.62-8.58 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, 5H), 7.34- 7.24 (m, 3H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 5.31-5.25 (m,
10 1H), 4.84 (s, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 4H); 13C NMR (125MHz, CDCI3):d 159.1, 150.3, 149.8, 141.6, 136.7, 135.5, 131.7, 130.3, 130.0, 128.8, 128.5, 128.4, 126.1, 124.7, 123.7, 107.0, 44.1, 41.1, 35.3, 29.0, 28.2; Espectro de Masa: M-H + 448. 15 Ejemplo 51 1,1-dióxido de 2-Butil-4-[(4-hidroxiciclohexil)amino]-5- feniMsotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4- 20 cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 4-aminociclohexanol en una forma similar como se describe, tal como, en el Ejemplo 6 y 7 proporcionando una mezcla de isómeros cis y trans. H NMR (500MHz, CD3CN): GO.61-0.72 (m, 2H), 0.95-0.99 (m, 6H), 1.02-1.10 (m, 2H), 1.17-1.27 (m, 2H), 1.38-1.60 (m, 12H), 1.64-1.80 (m, 8H),
252.46 (d, 1H), 2.55 (d, 1H), 2.86-3.05 (m, 2H), 3.29-3.38 (m, 1H),
3.60-3.69 (m, 5H), 5.55-5.66 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 10H).
Ejemplo 52 Ácido 4-{3-[(2-fer-Butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}benzoico Se disolvió 4-{3-[(2-fer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}benzoato de metilo (0.90g, 0.19mmol) y Lil (0.382g, 2.86mmol) en piridina seca (1mL) y se calentó a reflujo durante 4h y entonces se dejó a rt durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía instantánea utilizando primero Hexano y EtOAc y entonces EtOAc y MeOH como eluyente dando el compuesto del título (0.003g, 3.4%). 1H NMR(CD3CN): 7.98(d, 2H), 7.56-7.48(m, 5H), 6.90(d, 2H), 6.02(t, 1H), 3.90(t, 2H), 3.12-3.08(m, 2H), 1.82-1.76(t, 2H), 1.17(s, 9H); Espectro de Masa:M + H+ 459.
Ejemplo 53 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[3-(4-clorofenoxi)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -dióxido de 4-[(3-bromopropil)amino]-2-fer-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 4-clorofenol en una forma similar como se describe por el Ejemplo 5. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.54-7.48(m, 2H), 7.46-7.40(m, 3H), 7.26-7.20(m, 2H), 6.82-6.76(m, 2H), 5.72(t, 1H), 3.86(t, 2H), 3.11-3.06(m, 2H), 1.88-1.80(m, 2H), 1.75(s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d
159.8, 157.1, 135.3, 131.8, 129.8, 129.6, 128.8, 126.2, 125.3, 115.9, 107.3, 66.4, 61.7, 42.4, 28.9, 27.8.; Espectro de Masa: M + H+ 449.
Ejemplo 54 5 1,1-dióxido de 5-Fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]-2-(piridin-4- ilmetil)isotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -d ¡óxido de 2-ter- butil-5-fenil-4-[(4-fenilbut¡l)am¡no]isotiazol-3(2-/)-ona (Ejemplo 1) y 4-(clorometil)piridina en una forma similar como se describe, tal
10 como, en el Ejemplo 2 y 3. 1H NMR (500 MHz, CDCI3):d 8.66-8.60 (m, 2H), 7.54-7.38 (m, 7H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 5.34-5.27 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 1.45- 1.35 (m, 4H); 13C NMR (125MHz, CDCI3):d 159.3, 150.3, 143.4,
15 141.5, 135.4, 131.7, 130.0, 128.8, 128.5, 128.4, 126.1, 124.7, 123.1, 107.2, 44.1, 42.3, 35.3, 31.5, 29.0, 28.2; Espectro de Masa: M-H + 448.
Ejemplo 55 20 1,1-dióxido de 4-[(1,3-Benzodioxol-5-ilmetil)amino]-2-butil- 5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1,1-dióxido de 2-butil- 4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 1 -(1 ,3-benzodioxol-5- il)metanamina en una forma similar como se describe, tal como, en el
25 Ejemplo 6 y 7. 1H NMR (500MHz, CD3CN): G 0.97 (t, 3H), 1.39-1.48
(m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.05 (d, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.26-6.34 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.32-7.48 (m, 5H).
Ejemplo 56 1,1-dióxido de 4-(2,3-Dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-(2-metoxietil)-5-fen¡lisotiazol-3(2H)-ona e indan-2-amina en una forma similar como se describe por el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CD3CN): d 7.65-7.60 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 4H), 5.90 (d, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.83 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.84-2.81 (m, 4H); Espectro de Masa: M + H+ 399.
Ejemplo 57 1,1-dióxido de 2-Butil-4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1,1-dióxido de 2-b uti I-4-cloro-5-fenilisot¡azol-3(2/-/)-ona y 2-morfolin-4-iletanamina en una forma similar como se describe, tal como, en el Ejemplo 6 y 7. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.58-7.50(m, 2H), 7.50-7.00(m, 3H), 6.05(t, 1H), 3.78-3.65(m, 6H), 2.92-2.88(m, 2H), 2.46-2.32(m, 6H), 1.88-1.80(m, 2H), 1.50-1.42(m, 2H), 1.00(t, 3H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.2, 135.9, 131.6, 129.8, 128.9, 125.3, 107.2, 67.1, 56.4, 53.2, 40.3, 40.2, 30.5, 20.3, 13.8.; Espectro de Masa: M + H+ 394.
Ejemplo 58 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[3-(4-isopropilfenoxi)prop¡l]- amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 4-metilbencensulfonato 53-[(2-fer-Butil-1 , 1 -dióx¡do-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4- il)amino]propilo y 4-isopropilfenol en una forma similar como se describe por el Ejemplo 12. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.56-7.50(m, 2H), 7.48-7.42(m, 3H), 7.16(d, 2H), 6.80(d, 2H), 5.78(t, 1H), 3.88(t, 2H), 3.10-3.05(171, 2H), 2.92-2.82(m, 1H), 1.85-1.80(m, 2H), 1.75(s, 109H), 1.24(d, 6H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.8, 156.6, 141.8, 135.4, 131.8, 129.7, 128.8, 127.5, 125.4, 114.4, 107.1, 66.1, 61.7, 42.6, 33.5, 29.0, 27.9, 24.4; Espectro de Masa: M + H+ 457.
Ejemplo 59 15 1,1-dióxido de 4-({3-[Benzil(butil)amino]propil}amino)-2- fer-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -dióxido de 4-[(3- bromopropil)amino]-2-fer-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y N- bencilbutan-1-amina en una forma similar como se describe por el
20 Ejemplo 5. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.52-7.44(m, 2H), 7.42- 7.38(m, 3H), 7.33-7.30(m, 2H), 7.30-7.24(m, 3H), 6.36(t, 1H), 3.48(s, 2H), 2.86-2.78(m, 2H), 2.40-2.12(m, 4H), 1.76(s, 9H), 1.56-1.44(m, 4H), 1.36-1.24(m, 2H), 0.91 (t, 3H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.8, 139.4, 135.6, 131.8, 129.4, 129.2, 128.9, 128.4, 127.2, 125.7,
25106.3, 61.5, 59.2, 54.1, 52.0, 44.3, 29.2, 27.8, 26.3, 20.9, 14.3;
Espectro de Masa: M + H+ 484.
Ejemplo 60 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[3-(3,5-dipropoxifenoxi)- 5 propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -dióxido de 4-[(3- bromopropil)amino]-2-fer-butil-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona y 3,5- dipropoxifenol en una forma similar como se describe por el Ejemplo 5. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.54-7.50 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H),
106.12-6.09 (m, 1H), 6.08-6.06 (m, 2H), 5.89-5.83 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 6H), 3.09-3.03 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 6H), 1.74 (s, 9H), 1.07- 1.01 (m, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 161.2, 160.2, 159.9, 135.4, 131.8, 129.7, 128.8, 125.3, 107.1, 94.8, 94.6, 94.4, 94.0, 69.8, 66.4, 61.6, 42.7, 28.8, 27.8, 22.8, 10.8; Espectro de Masa:
15 M + H+ 531.
Ejemplo 61 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-[(2,2-difeniletil)amino]-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona 20 Se preparó el compuesto del título de 1,1-dióxido de 2-ter- butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 2,2-difeniletanamina en una forma similar como se describe por el Ejemplo 1. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.59-7.54(m, 2H), 7.48-7.43(m, 3H), 7.27(t, 4H), 7.22(t, 2H), 6.97(d, 4H), 5.25(t, 1H), 3.96(t, 1H), 3.50(dd, 2H), 1.70(s, 9H);
25 3C NMR (125MHz CDCI3): d 159.6, 140.8, 135.0, 131.7, 129.9,
129.0, 128.0, 127.3, 125.3, 108.1, 61.7, 50.7, 48.3, 27.8; Espectro de Masa: M + H+ 461.
Ejemplo 62 5 1,1-dióxido de 2-Etil-4-{[2-(1 H-imidazol-4-il)etil]amino}-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1,1-dióxido de 4-cloro- 2-etil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 2-(1 H-imidazol-4-il)etanamina en una forma similar como se describe por el Ejemplo 1. 1H NMR (500 10 MHz, CD3OD): d 7.54-7.42 (m, 6H), 6.51-6.48 (m, 1H), 3.71 (q, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.36 (t, 3H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD): d 159.9, 137.3, 136.1, 132.9, 132.3, 130.6, 129.7, 126.9, 117.2, 107.2, 44.6, 36.0, 27.8, 14.0; Espectro de Masa: M + H+ 347.
15 Ejemplo 63 1,1-dióxido de 2-Butil-4-[(4-morfolin-4-ilbencil)amino]-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -dióxido de 2-buti I-4- cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 1-(4-morfolin-4-ilfenil)metanamina
20 en una forma similar como se describe, tal como, en el Ejemplo 6 y 7. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.52-7.48(m, 2H), 7.46-7.40(m, 3H), 6.94(d, 2H), 6.81(d, 2H), 5.47(t, 1H), 3.95(d, 2H), 3.87(t, 4H), 3.72(t, 2H), 3.15(t, 4H), 1.88-1.80(m, 2H), 1.52-1.42(m, 2H), 0.99(t, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.2, 151.3, 135.8, 131.8, 129.9, 128.9,
25128.8, 127.6, 125.1, 115.9, 108.0, 67.0, 49.4, 48.1, 40.4, 30.5, 20.3,
13.8; Espectro de Masa: M + H+ 456.
Ejemplo 64 1,1-dióxido de 2-Butil-4-{[3-(2-metoxietoxi)propil]amino}-5- 5 fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -dióxido de 2-butil- 4-cloro-5-fen¡lisotiazol-3(2H)-ona 3-(2-metoxietoxi)propan-1 -amina en una forma similar como se describe, tal como, en el Ejemplo 6 y 7. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.58-7.50(m, 2H), 7.48-7.42(m, 3H),
106.04(t, 1H), 3.70(t, 2H), 3.58(s, 4H), 3.46(t, 2H), 3.40(s, 3H), 3.04- 2.98(m, 2H), 1.88-1.80(m, 2H), 1.70-1.66(m, 2H), 1.50-1.40(m, 2H), 0.98(t, 3H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.2, 135.9, 131.8, 129.7, 128.8, 125.4, 106.4, 72.1, 70.7, 69.9, 59.3, 43.3, 40.2, 30.5, 28.9, 20.3, 13.8; Espectro de Masa: M + H+ 397. 15 Ejemplo 65 1,1-dióxido de 2-Butil-4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -dióxido de 2-butil- 204-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 3-morfolin-4-ilpropan-1-amina en una forma similar como se describe, tal como, en el Ejemplo 6 y 7. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.58(bs, 1H), 7.58-7.52(m, 2H), 7.48- 7.40(m, 3H), 3.84-3.78(m, 4H), 3.70(t, 2H), 2.98-2.92(m, 2H), 2.50- 2.38(m, 6H), 1.86-1.80(m, 2H), 1.62-1.52(m, 2H), 1.50-1.40(m, 2H),
250.98(t, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.3, 136.4, 131.8, 129.5,
128.7, 125.7, 105.9, 66.9, 58.3, 54.0, 45.6, 40.2, 30.5, 24.1, 20.3, 13.8; Espectro de Masa: M + H+ 408.
Ejemplo 66 1,1-dióxido de 2-Butil-4-[(2-metoxietil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona y 2-metoxietanamina en una forma similar como se describe, tal como, en el Ejemplo 6 y 7. 1H NMR (400 MHz, CD3CN): d 7.55-7.49 (m, 5H), 5.83 (bs, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H), 0.97 (t, 3H); Espectro de Masa: M + H+ 339.
Ejemplo 67 1,1-dióxido de 2-(2-Metoxietil)-5-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)isotiazol-3(2rY)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -d ¡óxido de 4-cloro-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona y tetra hid ro-2 H-pi ran -4-amina en una forma similar como se describe por el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CD3CN): d 7.58-7.50 (m, 5H), 5.70 (d, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.74-3.66 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.21-3.10 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.48-1.36 (m, 2H); Espectro de Masa: M + H+ 367.
Ejemplo 68 1,1-dióxido de 4-(Hexilamino)-2-(2-metoxietil)-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -dióxido de 4-cloro- 52-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y hexan-1 -amina en una forma similar como se describe por el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CD3CN): d 7.48-7.56 (m, 5H), 5.83-5.99 (m, 1H), 3.83 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.84-2.90 (m, 2H), 1.13-1.32 (m, 4H), 0.92-1.09 (m, 4H), 0.82 (t, 3H); Espectro de Masa: M-H+ 365. 10 Ejemplo 69 1,1-dióxido de 4-[(4-hidroxiciclohexil)amino]-2-(2- metoxietil)-5-fenil¡sotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -dióxido de 4-cloro-152-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 4-aminociclohesanol en una forma similar como se describe por el Ejemplo 1. 1H- NMR(CD3CN): d 7.58-7.48 (m, 5H), 5.66 (d, J =8.5Hz, 1H), 3.83 (t, J = 5.7Hz, 2H), 3.67 (t, J =5.7Hz, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.49 (d, J = 3.5Hz, 1H), 1.62-1.35 (m, 6H), 1.11-200.99 (m, 2H);MS (ESI + ) 381.06 (M + 1H + ).
Ejemplo 70 1,1-dióxido de 4-[(1 ,3-Benzodioxol-5-ilmetil)amino]-2-(2- metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2W)-ona 25 Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -dióxido de 4-cloro-
2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 1-(1,3-benzodioxol-5-il)metanamina en una forma similar como se describe por el Ejemplo 1. H NMR (400 MHz, CD3CN): d 7.32-7.49 (m, 5H), 6.64 (d, 1H), 6.31-6.38 (m, 2H), 6.25-6.29 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.05 (d, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.35 (s, 3H); Espectro de Masa: M-H+ 415.
Ejemplo 71 1,1-dióxido de 2-Butil-4-[(4-metoxibencil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -dióxido de 2-butil- 4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 1 -(4-metoxifenil)metanamina en una forma similar como se describe, tal como, en el Ejemplo 6 y 7. 1H NMR (CD3CN) d 7.50-7.33 (m, 5H), 6.79-6.74 (m, 4H), 6.34-6.26 (m, 1H), 4.08 (d, v7=6.7Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (t, J=7.2Hz, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.5 Hz, 3H); Espectro de Masa: M-H+ 399.
Ejemplo 72 1,1-dióxido de 5-Fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]-2-(piridin-2-ilmetil)isotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -d ¡óxido de 2-ter-butil-5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]isotiazol-3(2/-/)-ona (Ejemplo 1) y
2-(bromometil)pipdina en una forma similar como se describe, tal como, en el Ejemplo 2 y 3. 1H NMR (500 MHz, CDCI3):d 8.65-8.60 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.31-
7.17 (m, 4H), 7.10-7.05 (m, 2H), 5.35-5.28 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 4H); 13C NMR (125MHz, CDCI3):d 159.4, 154.4, 149.7, 141.6, 137.1, 135.5, 131.7, 129.9, 128.8, 128.5, 128.4, 126.1, 124.9, 123.0, 121.9, 107.2, 44.9, 544.1, 35.3, 29.1, 28.2; Espectro de Masa: M-H+ 448.
Ejemplo 73 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[3-(3-hidroxifenoxi)propil]- amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 0 Una mezcla- de 4-metilbencensulfonato de 3-[(2-fer-butil-1 ,1- dióx¡do-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidro¡sotiazol-4-¡l)amino]propilo (0.045g, 0.091mmol), resorcinol (0.020g, 0.183mmol) y K2C03 (0.063g, 0.457mmol) en MeCN (2ml) se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 10mins. La mezcla de reacción se evaporó y el 5 residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 0-50% EtOAc en DCM como eluyente para dar el compuesto del título (0.016g , 41%) como un sólido. H NMR (500MHz CDCI3): o 7.54-7.48 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 6.46-6.41 (m, 2H), 6.39-6.36 (m, 1H), 5.75 (t, 1H), 5.14 (s, 0 1H), 3.86 (t, 2H), 3.11-3.04 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.75 (s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): 159.9, 157.1, 135.4, 131.8, 130.4, 129.8, 128.8, 125.3, 108.5, 107.1, 106.9, 102.3, 66.1, 61.8, 42.5, 28.9, 27.8; Espectro de Masa: M + H+ 431.
5
Ejemplo 74 Ácido 3-{3-[(2-fer-Butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fen¡l-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}benzoico Se preparó el compuesto del título de 4-metilbencensulfonato de 3-[(2-íer-butil-1 , 1 -dióxido-3-oxo-5-fen¡l-2,3-dihidroisotiazol-4-il)-amino]propil y ácido 3-hidroxibenzoico en una forma similar como se describe por el Ejemplo 12. 1H NMR (500 MHz, c8-THF): d 7.62-7.58 (d, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.31 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.51 (t, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.70 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, d8-THF): d 166.7, 159.8, 158.9, 135.5, 132.5, 131.9, 129.2, 129.1, 128.4, 126.4, 122.1, 119.1, 114.9, 106.9, 65.6, 60.4, 41.3, 29.0, 26.9; Espectro de Masa: M + H+ 459.
Ejemplo 75 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-(piperidin-4-ilamino)isotiazol-3(2tf)-ona Se agregó TFA (1ml) a una solución de fer-butil 4-[(2-f er-buti I-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisot¡azol-4-¡l)amino]piperidin-1-carboxilato (Ejemplo 86) (2.138g, 4.612mmol) en DCM (20ml) y la mezcla se agitó a rt durante 80mins. TFA (1ml) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 18h. La mezcla de reacción se basificó por la adición de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se evaporaron para dar el
compuesto del título (1.630g, 97%) como un sólido. 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 7.54-7.50 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 3H), 5.20 (d, 1H), 3.08-2.92 (m, 3H), 2.19 (dt, 2H), 1.74 (s, 9H), 1.72-1.46 (m, 2H), 1.36-1.24 (m, 2H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): d 159.9, 134.0, 5 131.8, 130.1, 128.9, 125.3, 107.1, 61.8, 50.2, 44.7, 33.1, 27.9; Espectro de Masa: M + H+ 364.
Ejemplo 76 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-[(2-hidroxietil)amino]-5-0 fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título como se describe por el Ejemplo 49 del 2-aminoetanol y 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando DCM como 5 eluyente para dar el compuesto del título (1.788g, 55%) como un aceite. 1H NMR (500MHz,): d 7.50-7.44 (m, 5H), 6.81 (t, 1H), 4.69 (t, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 3.86-2.80 (m, 2H), 1.64 (s, 9H); 13C NMR (125MHz DMSO-de): 159.9, 136.1, 132.1, 130.0, 129.2, 125.9, 105.4, 61.2, 59.5, 46.6, 27.8; Espectro de Masa: M + H+ 325. 0 Ejemplo 77 Mßtansulfonato de 4-{2-[(2-fer-Butil-1,1-dióxido-3-oxo-5- fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etil}fenilo Se disolvió 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-53(2H)-ona (0.175g, 0.58mmol) 4-(2-aminoetil)fenilo metansulfonato
(0.149g, 0.69mmol) y TEA (0.23g, 2.31mmol) en DMF seco (3 ml) y se calentó en un reactor de microondas a 130°C durante 30 mins. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título (0.140g, 51%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 57.53-7.49 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 5.43-5.36 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.61-2.55 (m, 2H), 1.71 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.8, 148.2, 137.1, 134.9, 131.9, 130.3, 130.0, 129.0, 125.3, 122.4, 107.7, 61.8, 44.9, 37.6, 35.5, 27.8; Espectro de Masa: M-H+ 479. 10 Ejemplo 78 4-{2-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3- dihidroisotiazol-4-il)amino]etil}bencensulfonam¡da 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona
15 (0.175g, 0.58mmol), 4-(2-aminoetil)bencensulfonamida (0.139g, 0.69mmol) y TEA (0.23g, 2.31 mmol) se disolvió en DMF seco (3 ml) y se calentó en un reactor de microondas a 130°C durante 30 mins. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título (0.122g, 45%). 1H NMR (500 MHz, c8-THF): d
207.70-7.65 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 3H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.53-6.47 (m, 1H), 6.38-6.34 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 1H), 1.70 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, dd-THF): d 159.7, 143.3, 142.4, 135.2, 132.0, 129.4, 128.8, 128.6, 126.4, 126.3, 107.2, 60.6, 44.7, 35.6, 27.0; Espectro de Masa: M-H+ 464. 25
Ejemplo 79 2-fer-Butil-4-({1-[3-cloro-5-(trif I uorometi I ) piridi n-2- ¡l]piperidin-4-il}amino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 ,1 -dióxido Se disolvió 1,1-dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol- 53(2H)-ona (200mg, 0.667mmol) en DMF seco (2mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. 1 -[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- ¡l]pipepd¡n-4-amina (188mg, 0.674mmol) se agregó seguido por TEA (68mg, 0.667mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 20 mins. La mezcla de reacción se
10 diluyó con EtOAc, se lavó con solución NaHC03 acuosa saturada, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se evaporó. El producto sin purificar se purificó en un sistema Biotage Horizon HPFC utilizando Heptano y EtOAc como eluyente para dar el compuesto del título (284mg, 77.6%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 1.46-1.54 (m, 2H), 1.73-1.79
15 (m, 11H), 2.51 (t, 2H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 2H), 5.28 (d, 1H), 7.44-7.46 (m, 3H), 7.53-7.55 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.33 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 27.82, 32.36, 47.43, 50.27, 61.80, 107.32, 120.35 (q, J = 33.4Hz), 121.28, 123.48 (q, J = 271.3Hz), 125.36, 128.94, 130.17, 131.85, 134.16, 136.15, 143.10, 159.87,
20 160.06; Espectro de Masa: M + H+ 543.1.
Ejemplo 80 3-{2-[(2-fer-buti 1-1,1 -dióxido-3-oxo-5-f en il-2, 3-dih idroisotiazol-4- il)amino]etil}azetidin-1-carboxilato de fer-Butilo 25 Se disolvió 1 , 1 -d ¡óxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-
3(2H)-ona (74mg, 0.249mmol) en DMF seco (1mL) atmósfera de nitrógeno. Se agregó 3-(2-aminoetíl)azetidin-1 -carboxilato de fer- Butilo (50mg, 0.249mmol) seguida por TEA (25mg, 0.247mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas durante 5 unos 120°C durante 20 mins. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución NaHC03 acuosa saturada, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se evaporó. El producto sin purificar se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título (33mg, 28.8%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 1.43 (s, 9H), 1.62 (q, 2H), 1.73
10 (s, 9H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.83 (q, 2H), 3.23-3.26 (m, 2H), 3.84 (t, 2H), 5.25 (t, 1H), 7.42-7.51 (m, 5H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 26.24, 27.82, 28.61, 34.35, 41.72, 54.06, 61.82, 79.63, 107.55, 125.15, 128.93, 130.09, 131.79, 135.04, 156.38, 159.81; Espectro de Masa: M-H+ 462. 15 Ejemplo 81 4-{2-[(2-fer-Butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3- dihidroisotiazol-4-il)amino]etil}benzonitrilo Se disolvió 1 , 1 -d ¡óxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol- 203(2H)-ona (0.175g, 0.58mmol), 4-(2-aminoetil)benzonitrílo (0.101 g, 0.69mmol) y TEA (0.23g, 2.31mmol) en DMF seco (3 ml) y se calentó en un reactor de microondas a 130°C durante 30 mins. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título (0.039g, 16%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.53-7.43 (m, 7H),
256.88-6.84 (m, 2H), 5.39-5.33 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.65-2.60
(m, 2H), 1.71 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.7, 143.2, 134.7, 132.7, 131.8, 130.1, 129.5, 129.1, 125.2, 118.8, 111.1, 108.1, 61.9, 44.5, 41.2, 36.2, 27.8; Espectro de Masa: M-H+ 410.
Ejemplo 82 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-(isopropilamino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.175g, 0.58mmol), isopropilamina (0.041g, 0.69mmol) y TEA (0.23g, 2.31mmol) en DMF seco (3 ml) y se calentó en un reactor de microondas a 130°C durante 30 mins. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título (0.108g, 58%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.52-7.46 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 3H), 5.16-5.04 (m, 1H), 3.34-3.22 (m, 1H), 1.71 (s, 9H), 0.94 (d, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 160.1, 134.2, 131.7, 129.8, 128.9, 125.6, 106.5, 61.6, 44.8, 27.8, 23.0; Espectro de Masa: M-H+ 323.
Ejemplo 83 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-{[3-(piridin-2- ¡loxi)propil]amino}isotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título como se describe por el
Ejemplo 24 del 1 equivalente de [3-(piridin-2-iloxi)propil]amina, 1,1-dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 1 equivalente TEA con un tiempo de reacción de 30mins. El residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 5:1 éter de petróleo 40-60°C en EtOAc como eluyente para dar el compuesto del título (0.178g, 65%) como un sólido. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 8.17 (dd, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 57.54-7.48 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.00 (t, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.04 (q, 2H), 1.83 (quintet, 2H), 1.75 (s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 163.8, 159.9, 147.0, 138.9, 135.5, 131.8, 129.7, 128.8, 125.4, 117.3, 111.5, 106.9, 63.6, 61.6, 42.0, 28.9, 27.9; Espectro de Masa: M + H+ 416. 10 Ejemplo 84 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[1 -(5-metilpiridí n-2- il)piperidin-4-il]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1 , 1 -d ¡óxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol- 153(2H)-ona (97mg, 0.324mmol) en DMF seco (1mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Diclorhidrato de 1-(5-Metilpiridin-2-il)pipepdin-4-amina (86mg, 0.327mmol) se agregó seguidos por TEA (33g, 0.324mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas durante unos 120°C durante 25m¡ns. La mezcla se diluyó con EtOAc
20 y se lavó con solución NaHC03 acuosa saturada y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. El producto sin purificar se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título (64mg, 43.5%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 1.33-1.41 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 11H), 2.17 (s, 3H), 2.38-2.43 (m, 2H), 3.08- 3.15
25 (m, 1H), 3.95-3.99 (m, 2H), 5.23 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H),
7.43-7.45 (m, 3H), 7.53-7.55 (m, 2H), 7.96 (s, 1H); 3C NMR (125 MHz, CDCI3): 6 17.51, 27.84, 32.05, 44.64, 50.68, 61.78, 107.10, 107.50, 122.63, 125.39, 128.91, 130.11, 131.90, 134.20, 138.65, 147.86, 157.77, 159.91; Espectro de Masa: M + H+ 455.0.
Ejemplo 85 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[1-(6-cloropiridazin-3- il)piperidin-4-il]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol- 103(2H)-ona (0.450g, 1.50mmol), 1-(6-cloropiridazin-3-il)piperidin-4- amina (0.487g, 1.95mmol) y TEA (0.456g, 4.50mmol) en MeCN seco
(15 ml) y se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 30 mins. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se diluyó con
EtOAc (150 ml) y se lavó con agua (500 ml). La fase orgánica se
15 secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla
60:40?50:50 de Heptano y EtOAc como eluyente, para dar el compuesto del título (0.191g, 27%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d
7.55-7.50 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.20
20 (d, 1H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 2H),
1.80-1.73 (m, 2H), 1.72 (s, 9H), 1.41-1.32 (m, 2H); 3C NMR (125
MHz, CDCI3): d 159.5, 158.6, 147, 133.8, 131.6, 130, 128.8, 128.7,
125, 115.4, 107.3, 61.6, 50, 43.8, 31.6, 27.6.
25
Ejemplo 86 4-[(2- fer-buti 1-1 ,1 -dióxido-3-oxo-5-f eni 1-2,3- dihidroisotiazol-4-il)amino]piperidin-1-carboxilatode fer-Butilo Una mezcla de 1,1-dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5- 5 fenilisotiazol-3(2H)-ona (2.000g, 6.672mmol), 4-aminopiperid¡n-1- carboxilato de fer-butilo (1.336g, 6.672mmol) y TEA (0.933ml, 6.672mmol) en MeCN (20ml) se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 40mins y 130°C durante 30mins. Se agregó 4- aminopiperidin-1-carboxilato de fer-Butilo (0.267mg, 1.334mmol) y
10 TEA (0.187ml, 1.334mmol) y la mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas durante unos 120°C durante 20mins. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) eluyendo con 10% éter de petróleo 40-60°C en DCM entonces 0-20%
15 EtOAc en DCM para dar el compuesto del título (2.228g, 72%) como un sólido. 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 7.54-7.50 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 5.17 (d, 1H), 3.88 (bs, 2H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.32 (dt, 2H), 1.74 (s, 9H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.30-1.17 (m, 2H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): d 159.8, 154.7, 134.1, 131.9, 130.2, 128.9,
20 125.3, 107.3, 80.1, 61.9, 50.4, 42.4, 32.4, 28.6, 27.9; Espectro de Masa M + H+ 464.
25
Ejemplo 87 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[1-(6-metoxipiridazin-3-il)piperidin-4-¡l]amino}-5-fenil¡sotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.300g, I.OOmmol), diclorhidrato de 1 -(6-metoxipiridazín-3-¡l)piperidin-4-amina (0.349g, 1.24mmol) y TEA (0.405g, 4.00mmol) en DMF seco (10 ml) y se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 30 mins. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml). La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una mezcla 55:45 de Heptano y EtOAc como eluyente, para dar el compuesto del título (0.232g, 49%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.54-7.49 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.2 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.72 (s, 9H), 1.44-1.35 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 160.1, 159.6, 157.3, 133.8, 131.6, 129.9, 128.7, 125, 119.4, 119.1, 107, 61.6, 54.3, 50.1, 45.1, 31.6, 27.6; Espectro de Masa: M-H+ 472.
Ejemplo 88 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[1-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-¡l]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1,1-dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.175g, 0.58mmol), diclorhidrato de 1 -(6-cloropirid i n-3-
il)piperidin-4-amina (0.196g, 0.69mmol) y TEA (0.23g, 2.31mmol) en DMF seco (3 ml) y se calentó en un reactor de microondas a 130°C durante 30 mins. La mezcla de reacción se purificó con HPLC preparativo dando el compuesto del título (0.022g, 8%). 1H NMR (500 5 MHz, CDCI3): d 7.92-7.87 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.13-7.03 (m, 2H), 5.24-5.18 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.13- 3.01 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.73 (s, 9H), 1.52-1.40 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.8, 145.8, 141.7, 138.0, 134.1, 131.8, 130.2, 129.0, 126.6, 125.3, 124.1, 107.5, 61.9, 1049.8, 47.8, 32.0, 27.8; Espectro de Masa: M-H+ 475.
Ejemplo 89 1,1-dióxido de 4-[(1-Benzilpiperidin-4-il)amino]-2-fer-butil- 5-fenilisotiazol-3(2rV)-ona 15 Se preparó el compuesto del título como se describe por el
Ejemplo 24 de 1 equivalente 1-bencilpiperidin-4-amina, 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisot¡azol-3(2H)-ona y 1 equivalente TEA con un tiempo de reacción de 30mins. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage)
20 utilizando 35% EtOAc en éter de petróleo 40-60°C como eluyente para dar el compuesto del título (0.132g, 58%) como un sólido. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.54-7.7.47 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 5.20 (d, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 2H), 1.74 (s, 9H), 1.71-1.56 (m,
254H), 1.44-1.33 (m, 2H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.9, 138.5,
134.2, 131.8, 129.9, 129.1, 128.8, 128.4, 127.3, 125.4, 106.7, 62.9, 61.7, 51.9, 50.3, 32.6, 27.8; Espectro de Masa: M + H+ 454.
Ejemplo 90 5 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-(etilamino)-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona Se disolvió 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona (0.175g, 0.58mmol), clorhidrato de etilamina (0.056g, 0.69mmol) y TEA (0.23g, 2.31mmol) en DMF seco (3 ml) y se calentó
10 en un reactor de microondas a 130°C durante 30 mins. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título (0.099g, 55%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.51-7.46 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 3H), 5.21-5.12 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.72 (s, 9H), 1.01 (t, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.9, 135.2, 131.7,
15 129.7, 128.7, 125.4, 107.1, 61.7, 39.3, 27.8, 15.0; Espectro de Masa: M-H+ 309.
Ejemplo 91 N~2~-(2-fer-Butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-20 di hidroisotiazol-4-il)-N~1~-[3-(difluorometoxi)bencil]gl ¡cinamida Se disolvió 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona (0.175g, 0.58mmol), N-[3-(difluorometoxi)bencil]- glicinamida (0.159g, 0.69mmol) y TEA (0.23g, 2.31mmol) en DMF seco (3 ml) y se calentó en un reactor de microondas a 130°C
25 durante 30 mins. La mezcla de reacción se purificó por HPLC
preparativo para dar el compuesto del título (0.118g, 41%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.46-7.35 (m, 5H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.02-5.94 (m, 1H), 5.91-5.82 (m, 1H), 4.37-4.31 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 1.71 (s, 9H); 13C NMR 5 (125 MHz, CDCI3): d 167.3, 159.3, 139.9, 134.9, 131.5, 130.5, 130.2, 129.0, 125.1, 124.5, 119.4, 119.0, 116.0, 113.9, 109.9, 62.0, 46.8, 43.4, 27.8; Espectro de Masa: M-H+ 494.
Ejemplo 92 10 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-[(1 -piridin-2-ilpiperidin- 4-il)amino]isotiazol-3(2W)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.175g, 0.58mmol), diclorhidrato de 1 -piridin-2-ilpiperidin-4-amina (0.173g, 0.69mmol) y TEA (0.23g, 2.31 mmol) se disolvió en DMF
15 seco (3 ml) y se calentó en un reactor de microondas a 130°C durante 30 mins. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título (0.175g, 69%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.08-8.03 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 4H), 6.55-6.47 (m, 2H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H),
203.11-3.00 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.36-1.24 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.8, 159.1, 148.0, 137.7, 134.2, 131.9, 130.1, 128.9, 125.4, 113.5, 107.5, 107.0, 61.7, 50.7, 44.1, 41.2, 32.0, 27.8; Espectro de Masa: M-H+ 441.
25
Ejemplo 93 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-[(1-piridazin-3- ilpiperidin-4-il)amino]isotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1,1-dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol- 53(2H)-ona (0.240g, O.dOmmol), 1 -piridazin-3-ilpiperidin-4-amina (0.257g, 1.02mmol) y TEA (0.324g, 3.2mmol) en DMF seco (10 ml) y se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 30 mins. La mezcla de reacción se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (2x150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron
10 (MgS0 ), se filtraron y se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc como eluyente, para dar el compuesto del título (0.110g, 31%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.55-8.52 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.17- 154.11 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.72 (s, 9H), 1.42-1.32 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.5, 143.1, 133.8, 131.6, 129.9, 128.7, 127.4, 125, 112.8, 107.2, 61.6, 50.1, 43.6, 31.7, 27.5; Espectro de Masa: M-H+ 442.
20 Ejemplo 94 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[1-(5-fluoropiridin-2- il)piperidin-4-il]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1 , 1 -d ¡óxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona (0.175g, 0.58mmol), diclorhidrato de 1-(5-fluoropirid¡n-2- 25 il)piperidin-4-amina (0.155g, 0.58mmol) y TEA (0.23g, 2.31mmol) en
DMF seco (3 ml) y se calentó en un reactor de microondas a 130°C durante 30 mins. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título (0.153g, 58%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.01-7.95 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.48-7.39 5 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.56-6.48 (m, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 2H), 3.17-3.04 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.72 (s, 9H), 1.43-1.30 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.9, 156.1, 154.7, 152.7, 134.8, 134.6, 134.1, 131.9, 130.1, 128.9, 125.3, 108.3, 107.3, 61.8, 50.5, 45.0, 32.0, 27.8; Espectro de 10 Masa: M-H+ 459.
Ejemplo 95 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1- il)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 15 Se mezclaron 1,1-dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona (150 mg, 0.5 mmol), tartrato de 3-(3,5- dimetil-pirazol-1 -il)-propilamina (167 mg, 0.55 mmol) en MeCN (3 ml). Se agregó trietilamina (0.23 ml, 1.65 mmol) y la mezcla se calentó en un reactor de microondas a 120ßC durante 15 mins. La
20 mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna (ISOLUTE SI, 20g/70ml), eluyendo con DCM y entonces MeOH/DCM (1:99), para dar el compuesto del título (195 mg, 94%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1.70 (s, 9H), 1.72-1.79 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.81-2.86 (m 2H), 3.79 (t, 2H),
255.71 (bs, 2H), 7.37-7.46 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3): d 10.8,
13.4, 27.5, 29.2, 41.5, 45.4, 61.3, 105.1, 106.8, 125.0, 128.4, 129.4, 131.4, 135.0, 138.5, 147.7, 159.3; Espectro de Masa: M + H+ 417.
Ejemplo 96 5 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[1-(5-cloropiridin-2- ¡l)piperidin-4-il]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona (0.175g, 0.58mmol), diclorhidrato de 1 -(5-cloropiridin-2- ¡l)p¡peridin-4-am¡na (0.196g, 0.69mmol) y TEA (0.23g, 2.31mmol) en
10 DMF seco (3 ml) y se calentó en un reactor de microondas a 130°C durante 30 mins. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título (0.124g, 45%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.06-8.02 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.39-7.33 (m, 1H), 6.52-6.45 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H),
154.02-3.93 (m, 1H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.72 (s, 9H), 1.39-1.28 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.8, 157.4, 146.3, 137.5, 134.1, 131.9, 130.2, 128.9, 125.3, 120.5, 108.2, 107.3, 61.9, 50.5, 44.3, 32.0, 27.8; Espectro de Masa: M-H+ 475. 20 Ejemplo 97 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-({1-[4- (trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}amino)isotiazol-3(2H)-ona
Se disolvió 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisot¡azol- 253(2H)-ona (0.175g, 0.58mmol), diclorhidrato de 1-[4-
(trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-amina (0.220g, 0.69mmol) y TEA (0.23g, 2.31mmol) en DMF seco (3 ml) y se calentó en un reactor de microondas a 130°C durante 30 mins. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título 5 (0.112g, 38%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.28-8.23 (m, 1H), 7.59- 7.52 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 3H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 5.27-5.17 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.57- 2.48 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.75 (s, 9H), 1.42-1.31 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.8, 149.3, 134.1, 131.9, 130.2, 129.0, 10 125.3, 108.5, 107.4, 102.9, 61.9, 50.5, 43.9, 32.0, 27.8; Espectro de Masa: M-H+ 509.
Ejemplo 98 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-(fer-butilamino)-5- 15 fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título como se describe el Ejemplo 24 de la fer-butilamina y 1,1-dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona a 140°C durante 1.5h. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage)
20 utilizando 0-5% EtOAc en éter de petróleo 40-60°C como eluyente para dar el compuesto del título (0.029g, 17%) como un sólido. 1H NMR (500MHz CDCI3): o .54-7.50 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 3H), 5.53 (s, 1H), 1.74 (s, 9H), 1.08 (s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): 160.9, 133.8, 133.5, 130.3, 129.1, 126.8, 106.6, 61.8, 52.2, 30.1, 27.8;
25 Espectro de Masa: M + H+ 337.
Ejemplo 99 Metansulfonato de 2-{2-[(2-fer-Butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5- fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etoxi}fenilo Se disolvió 4-metilbencensulfonato de 2-[(2-fer-Butil-1 ,1 - 5 dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dih¡droisotiazol-4-il)amino]etilo (150mg,
0.313mmol) en MeCN seco (3mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó 2-hidroxifenilo metansulfonato (65mg, 0.345mmol) seguidos por carbonato de potasio (217mg, 1.567mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante
10 15 mins. Se filtró carbonato de potasio y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad en un centrífugo al vacío. El producto sin purificar se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título (94mg, 58.5%). 1H NMR (CDCI3, 500MHz): d 1.71 (s, 9H), 3.19 (s, 3H), 3.26 (q, 2H), 3.92 (t, 2H), 5.86 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.99 (t,
15 1H), 7.22 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.42-7.45 (m, 3H), 7.49-7.53 (m, 2H); 13C NMR (CDCI3, 125MHz): d 27.82, 38.53, 43.28, 61.78, 67.18, 108.11, 114.66, 122.30, 124.66, 125.15, 128.54, 129.08, 130.04, 131.69, 135.27, 138.61, 150.49, 159.51; Espectro de Masa: M + H + 494.8. 20 Ejemplo 100 3-({2-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4- il)amino]etil}tio)pirrolidin-1-carboxilato de fer-Butilo Se disolvió 4-metilbencensulfonato de 2-[(2-fer-Butil-1 ,1 - 25 dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etilo (150mg,
0.313mmol) en MeCN seco (3mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. 3- mercaptopirrolidin-1 -carboxilato de fer-Butilo (70mg, 0.345mmol) se agregó seguido por carbonato de potasio (217mg, 1.567mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C 5 durante 15 mins. Se filtró carbonato de potasio y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad en un centrífugo al vacío. El producto sin purificar se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título (134mg, 83.4%). El producto es una mezcla de isómeros cis y trans. 1H NMR (CDCI3, 500MHz): d 1.47 (s, 9H), 1.73
10 (s, 10H), 2.05 (s, 1H), 2.46-2.51 (m, 2H), 2.88 (bs, 1H), 3.01-3.13 (m, 3H), 3.29 (s, 1H), 3.41-3.57 (m, 2H), 5.65 (bs, 1H), 7.43-7.46 (m, 3H), 7.49-7.53 (m, 2H); 13C NMR (CDCI3, 125MHz): d 27.83, 28.73, 31.29, 32.33, 32.86, 41.74, 42.41, 43.23, 44.86, 45.09, 52.27, 52.53, 61.86, 79.79, 108.04, 125.15, 129.04, 130.04, 131.65, 134.81,
15 154.41, 159.66; Espectro de Masa: M + H+ 509.9.
Ejemplo 101 2-{2-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4- il)amino]etoxi}benzoato de metilo 20 Se disolvió 4-metilbencensulfonato de 2-[(2-fer-Butil-1 ,1 - dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etilo (150mg,
0.313mmol) en MeCN seco (3mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó metil salicilato (52mg, 0.345mmol) seguidos por carbonato de potasio (217mg, 1.567mmol). La mezcla de reacción se calentó en
25 un reactor de microondas a 120°C durante 20 mins. Se filtró
carbonato de potasio y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad en un centrífugo al vacío. El producto sin purificar se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título (9mg, 6%). 1H NMR (CDC , 500MHz): d 1.74 (s, 9H), 3.27 (q, 2H), 3.97-4.00 (m, 55H), 6.17 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.44-7.48 (m, 4H), 7.52- 7.56 (m, 2H), 7.85 (dd, 1H); 13C NMR (CDCI3, 125MHz): d 27.85, 43.53, 52.52, 61.69, 67.49, 107.84, 114.40, 121.12, 121.69, 125.42, 129.00, 129.85, 131.69, 132.27, 133.85, 135.56, 158.01, 159.56, 166.79; Espectro de Masa: M + H+ 459.0. 10 Ejemplo 102 1,1-dióxido de 2-fer-Buti l-5-fenil-4-{[2-(piridi n-3- iloxi)etil]amino}isotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 4-metilbencensulfonato de 2-[(2-fer-Butil-1 ,1 - 15 dióxid o-3-o xo-5-fenil-2, 3-d ihid roisotiazol-4-il)amino] etilo (150mg,
0.313mmol) en MeCN seco (3mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó piridin-3-ol (33mg, 0.345mmol) seguido por carbonato de potasio (217mg, 1.567mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 15 mins. Se filtró carbonato
20 de potasio y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad en un centrífugo al vacío. El producto sin purificar se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título (46mg, 35.7%). 1H NMR (CDCI3, 500MHz): d 1.74 (s, 9H), 3.30 (q, 2H), 3.92 (t, 2H), 5.64 (t, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 3H), 7.53- 257.55 (m, 2H), 8.26-8.28 (m, 2H); 13C NMR (CDCI3, 125MHz): d 27.84,
43.32, 61.90, 66.37, 108.51, 121.55, 124.15, 125.03, 129.09, 130.10, 131.69, 135.11, 137.90, 143.23, 154.51, 159.64; Espectro de Masa: M + H+ 402.1.
5 Ejemplo 103 Metansulfonato de 4-{2-[(2-fer-Butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5- fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etoxi}fenilo Se disolvió 4-metilbencensulfonato de 2-[(2-fer-Butil-1 ,1- dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dih¡droisot¡azol-4-il)amino]etilo (150mg,
100.313mmol) en MeCN seco (3mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó metansulfonato de 4-hidroxifenilo (65mg, 0.345mmol) seguido por carbonato de potasio (217mg, 1.567mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 15 mins. Se filtró carbonato de potasio y la mezcla de reacción se
15 evaporó a sequedad en un centrífugo al vacío. El producto sin purificar se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título (61mg, 38.5%). 1H NMR (CDCI3, 500MHz): d 1.73 (s, 9H), 3.11 (s, 3H), 3.23-3.27 (m, 2H), 3.83-3.86 (m, 2H), 5.65 (bs, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.43-7.46 (m, 3H), 7.50-7.54 ( , 2H); 13C NMR
20 (CDCI3, 125MHz): d 27.83, 37.34, 43.30, 61.85, 66.50, 108.27, 115.77, 123.48, 125.07, 129.07, 130.06, 131.68, 135.18, 143.35, 157.21, 159.65; Espectro de Masa: M + NH4+ 511.8.
25
Ejemplo 104 4-({4-[(2-fer-Butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3- dihidroisotiazol-4-il)amino]piperidin-1-il}metil)benzonitrilo Una mezcla de 1 , 1 -dióxido de 2-íer-butil-5-fenil-4-(piperidin-4- 5 ilamino)isotiazol-3(2H)-ona (Ejemplo 75) (0.100g, 0.275mmol), 4- (bromometil)benzonitr¡lo (0.054g, 0.275mmol), 1 -bencil-1 ,3,4,6,7,8- hexahidro-2/-/-pirimido[1 ,2-a]pirimid¡na en poliestireno (0.055g, 0.413mmol) en DMF (2ml) se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 7mins. La mezcla de reacción se filtró, se evaporó a
10 sequedad y el residuo se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título (0.040g, 30%); 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.59 (d, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 5.21 (d, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 2H), 1.74 (s, 9H), 1.69-1.60 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 2H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d
15159.9, 144.5, 134.2, 132.3, 131.9, 129.9, 129.4, 128.9, 125.4, 119.1, 111.1, 106.9, 62.3, 61.8, 51.9, 50.1, 32.5, 27.8; Espectro de Masa M + H+ 479.
Ejemplo 105 20 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-({1-[2- (trifluorometil)benzoil]piper¡din-4-il}amino)isotiazol-3(2H)-ona Una mezcla de 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-(piperid¡n-4- ¡lamino)isotiazol-3(2H)-ona (Ejemplo 75) (0.100g, 0.275mmol), cloruro de 2-(trifluorometil)benzoilo (0.049ml, 0.330mmol) y 2-ter-25 butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-d¡azafosforina en
poliestireno (0.600g, 1.376mmol) en DCM (2ml) se agitó a rt durante 17h. La mezcla se filtró, se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título (0.053g, 36%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.68 (t, 1H), 7.61-7.42 (m, 56h), 7.26 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.61-4.46 (m, 1h), 3.24- 3.10 (m, 2H), 2.54-2.38 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.76-1.48 (10H), 1.44-1.32 (m, 1H), 1.26-1.10 (m, 1H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 167.4, 167.3, 159.8, 159.7, 134.8, 133.9, 133.8, 132.5, 132.3, 131.9, 131.7, 130.4, 130.2, 129.5, 129.0, 128.9, 127.3, 127.0, 126.9, 125.3, 10 125.1, 107.8, 107.5, 61.9, 50.3, 50.1, 45.7, 45.5, 41.2, 40.3, 40.1, 32.5, 32.1, 31.9, 31.8, 27.8; Espectro de Masa: M-H+ 534
Ejemplo 106 3-({4-[(2-fer-buti 1-1,1 -dióxido-3-oxo-5-f eni 1-2,3-15 dihidroisotiazol-4-il)amino]piperidin-1-il}metil)benzoato de metilo
Se preparó el compuesto del título como se describe por el Ejemplo 104 de 3-(bromometil)benzoato de metilo y 1,1-dióxido de 2- fer-butil-5-fenil-4-(piperidin-4-ilamino)isotiazol-3(2H)-ona (Ejemplo 75) para dar el compuesto del título (0.101 g , 48%) como un sólido.
201H NMR (500MHz CDCI3): d 7.95-7.87 (m, 2H), 7.54-7.32 (m, 7H), 5.20 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 2H), 1.80-1.54 (m, 13H), 1.42-1.30 (m, 2H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 167.4, 159.9, 139.1, 134.3, 133.6, 131.8, 130.4, 130.2, 129.9, 128.8, 128.6, 125.4, 106.8, 62.5, 61.8, 52.3, 51.9, 50.2, 32.5,
2527.8; Espectro de Masa: M + H+ 512.
Ejemplo 107 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-({1-[(2-cloropiridin-3- il)carbonil]piperidin-4-il}amino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título como se describe por el 5 Ejemplo 105 from 2-cloronicotinil cloruro y 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil- 5-fenil-4-(piperidin-4-ilamino)isot¡azol-3(2H)-ona (Ejemplo 75) para dar el compuesto del título (0.030g, 22%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 8.46-8.42 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.58-7.44 (m, 5H), 7.37-7.26 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 3.30-3.10 (m, 2H), 2.73-2.40 (m, 5H), 1.90-1.80 10 (m, 1H), 1.74 (s, 9H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.54-1.10 (m, 2H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 165.2, 165.1, 159.7, 159.6, 150.5, 150.3, 147.3,
137.0, 136.9, 133.9, 133.8, 132.3, 132.1, 131.9, 131.7,1 130.4, 130.2,
129.1, 128.9, 125.3, 125.0, 123.0, 122.9, 108.1, 107.7, 61.9, 50.3, 49.9, 45.7, 44.9, 40.4, 40.2, 32.8, 32.7, 32.0, 31.9, 27.8; Espectro de
15 Masa: M-H+ 503.
Ejemplo 108 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-({1-[(5-metilisoxazol-3- il)metil]piperidin-4-il}amino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 20 Se preparó el compuesto del título como se describe por el
Ejemplo 104 a partir de 3-(bromometil)-5-metilisooxazole y 1,1- d ¡óxido de 2-íer-butil-5-fenil-4-(piperidin-4-ilamino)isotiazol-3(2/-/)- ona (Ejemplo 75) para dar el compuesto del título (0.021g, 17%) como un sólido. H NMR (500MHz CDCI3): d 7.52-7.48 (m, 2H), 7.48- 257.42 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 5.18 (d, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.98-2.88 (m,
1H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.74 ( , 9H), 1.79-1.60 (m, 4H), 1.42-1.32 (m, 2H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 169.7, 161.7, 159.9, 134.2, 131.8, 130.1, 128.9, 125.3, 106.9, 101.8, 61.8, 53.4, 52.0, 50.1, 32.5, 27.8, 12.5; Espectro de Masa M + H+ 459.
Ejemplo 109 1,1-dióxido de 4-[(1-Benzoilpiperidin-4-il)amino]-2-fer-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Una mezcla de 1 , 1 -dióxido de 2-íer-butil-5-fenil-4-(piperidin-4-ilam¡no)isotiazol-3(2H)-ona (Ejemplo 75) (0.150mg, 0.413mmol), ácido benzoico (0.055g, 0.454mmol), EDC (0.087g, 0.454mmol),
HOBt (0.061g, 0.454mmol) y TEA (0.120ml, 0.825mmol) en THF (3ml) se agitó a rt durante 3.5h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 50% EtOAc en éter de petróleo 40-60°C como eluyente para dar el compuesto del título (0.136g, 71%) como un sólido. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.54-7.50 (m, 2H), 7.50-7.42
(m, 5H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.48 (bs,
1H), 3.56 (bs, 1H), 3.24-3.12 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 2H), 1.90-1.64 (bs, 2H), 1.74 (s, 9H), 1.48-1.16 (bs, 2H); 3C NMR (125MHz CDCI3): d 170.6, 159.7, 135.7, 133.9, 131.8, 130.2, 130.0, 128.9, 128.7,
126.9, 125.2, 107.7, 61.9, 50.4, 27.8; Espectro de Masa: M + H+ 468.
Ejemplo 110 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-{[1- (fenilacetil)piperidin-4-il]am¡no}isotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título como se describe por el Ejemplo 105 del cloruro fenilacético y 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-(p¡peridin-4-¡lamino)isot¡azol-3(2H)-ona (Ejemplo 75) para dar el compuesto del título (0.103g, 78%). H NMR (500MHz CDCI3): d 7.54-7.47 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.43-4.26 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 3H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 11H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.19 (dq, 1H), 0.91 (dq, 1H); 13C d NMR (125MHz CDCI3): 169.5, 159.7, 135.0, 133.9, 131.8, 130.2, 129.0, 128.9, 128.6, 127.2, 125.2, 107.5, 61.9, 50.2, 44.6, 41.3, 41.2, 40.4, 32.6, 32.1, 27.8; Espectro de Masa: M + H+ 482.
Ejemplo 111 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[1-(2-cloro-6-metilisonicotinoil)piperidin-4-il]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título como se describe por el Ejemplo 105 del 2-cloruro-6-metilisonicotinoil cloruro y 1,1-dióxido de 2-f er- buti I-5 -fenil- 4-( piperidin- 4-i lam ¡no )¡sotiazol-3(2H)- ona
(Ejemplo 75) utilizando DMAP como catalizador y DMF con solvente. EtOAc se agregó a la mezcla de reacción, y se lavó con salmuera, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 50% EtOAc en éter de
petróleo 40-60°C como eluyente para dar el compuesto del título (0.037g, 26%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.54-7.50 (m, 2H), 7.50- 7.43 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H),. 3.46-3.36 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 2.62-2.40 (m, 5H), 1.90- 5 1.80 (m, 1H), 1.74 (s, 9H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 1H), 1.30-1.18 (m, 1H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 166.7, 160.7, 159.7, 151.3, 146.6, 133.9, 131.8, 130.3, 129.0, 125.2, 119.3, 118.6, 107.9, 61.9, 50.1, 45.8, 41.1, 40.7, 32.9, 31.9, 27.8, 24.5; Espectro de Masa: M + H+ 517. 10 Ejemplo 112 4-({4-[(2-fer-Butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3- dihidroisotiazol-4-il)amino]piperidin-1-il}carbonil)benzonitrilo Se preparó el compuesto del título como se describe por el
15 Ejemplo 105 del cloruro 4-cianobenzoilo y 1,1-dióxido de 2-fer-butil- 5-fenil-4-(piperidin-4-¡lamino)¡sotiazol-3(2/-/)-ona (Ejemplo 75) utilizando DMF com solvente. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 50% EtOAc en éter de petróleo 40-60°C
20 como eluyente. Las fracciones que contienen producto se evaporaron, se disolvió en DCM, se lavó a través de una columna de ¡ntercambio catiónico y se evaporó para dar el compuesto del título (0.015g, 11%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.70 (d, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 5H), 5.21 (d, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 3.50- 253.36 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 2H), 2.62-2.44 (m, 2H), 1.92-1.78 (m,
1H), 1.74 (s, 9H), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.48-1.16 (m, 2H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 168.5, 159.7, 140.1, 133.9, 132.7, 131.8, 130.3, 129.0, 127.7, 125.2, 118.2, 113.9, 107.9, 61.9, 50.1, 46.0, 40.9, 32.9, 32.1, 27.8; M + H+ 493.
Ejemplo 113 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[1-(3,4- difluorobenzoil)piperidin-4-il]amino}-5-fen¡lisotiazol-3(2rV)-ona Se preparó el compuesto del título como se describe por el
10 Ejemplo 105 del cloruro 3,4-difluorobenzoilo y 1 , 1 -dióxido de 2-ter- butll-5-fen¡l-4-(piperidin-4-ilam¡no)isotiazol-3(2H)-ona (Ejemplo 75) para dar el compuesto del título (0.033g, 24%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.54-7.50 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.40 (bs, 1H), 3.58 (bs, 1H), 3.22- 153.12 (m, 1H), 2.58-2.46 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 11H), 1.42-1.14 (m, 2H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 168.3, 159.7, 152.6, 152.4, 151.6, 151.4, 150.6, 150.4, 149.6, 149.4, 133.9,132.5, 131.8, 130.3, 129.0, 125.2, 123.7, 117.9, 117.8, 116.9, 116.8, 107.8, 61.9, 50.2, 46.0, 32.5, 27.8; Espectro de Masa: M-H+ 502. 20 Ejemplo 114 Metansulfonato de 4-{2-[(2-lsopropil-1,1-dióxido-3-oxo-5- fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etil}fenilo Una mezcla de 1 , 1 -dióxido de 4-cloro-2-isopropil-5- 25 fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.15g, 0.52mmol), 4-(2-aminoetil)fenilo
metansulfonato (0.14g, 0.63mmol) y TEA (0.07g, 0.68mmol) en MeCN (1.5ml) se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 35mins. 4-(2-Aminoetil)fenilo (0.07g) se agregó a la mezcla, y se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 20mins. La 5 mezcla de reacción se evaporó y el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna instantánea utilizando hexano y EtOAc, 80:20-30:70, como eluyente para dar el compuesto del título (0.21g, 85%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): D 1.57-1.59 (m, 6H), 2.50- 2.61 (m, 2H), 3.12-3.16 (m, 5H), 4.39-4.42 (m, 1H), 5.23 (brm, 1H), 106.80-6.83 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 5H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): D 14.4, 20.4, 35.5, 37.6, 45.0, 47.8, 107.8, 122.4, 125.2, 129.1, 130.1, 130.3, 131.8, 135.2, 137.0, 148.2, 158.6; Espectro de Masa: M-H+ 463.
15 Ejemplo 115 4-{2-[( 2- Isopropi 1-1, 1-d ¡óxido- 3 -oxo- 5-f eni 1-2,3- dihidroisotiazol-4-il)amino]etil}bencensulfonamida Una mezcla de 1 , 1 -dióxido de 4-cloro-2-isopopil-5- fenilisotiazol-3(2-/)-ona (0.16g, 0.56mmol), 4-(2- 20 aminoetil)bencensulfonamida (0.14g, 0.67mmol) y TEA (0.07g, 0.73mmol) en MeCN (1.5ml) se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 15mins. La mezcla de reacción se evaporó y THF se agregó el residuo. La mezcla se filtró y el eluyente se concentró. El residuo se recristalizó a partir de THF y hexano para dar el
25 compuesto del título (0.19g, 74%). 1H NMR (500MHz, THF): D 1.53
(d, 6H), 2.62 (t, 2H), 3.16-3.20 (m, 2H), 4.30-4.38 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.48-7.51 (m, 3H), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.68 (d, 2H); 13C NMR (125MHz, THF): D 19.4, 35.6, 44.7, 47.0, 106.9, 126.3, 126.5, 128.6, 128.8, 129.4, 132.0, 135.6, 142.3, 143.3, 5 158.5; Espectro de Masa: M + H+ 450.
Ejemplo 116 4-{2-[(2-lsopropil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3- dihidroisotiazol-4-il)amino]etil}benzonitrilo 0 Una mezcla de 1,1-dióxido de 4-cloro-2-isopropil-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.15g, 0.52mmol), 4-(2- aminoetil)benzonitrilo (0.09g, 0.63mmol) y TEA (0.07g, 0.68mmol) en MeCN (1.5ml) se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 35mins. Se agregó 4-(2-Aminoetil)benzonitrilo (0.04g) a la 5 ezcla de reacción, y se calentó en un reactor de microondas a 120°C durante 20mins. La mezcla de reacción se evaporó y el producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna instantánea utilizando hexano y EtOAc ,80:20-50:50, como eluyente, para dar el compuesto del título (0.14g, 67%). 1H NMR (500MHz, CDCI3): O 1.57 0 (d, 6H), 2.63 (t, 2H), 3.15-3.19 (m, 2H), 4.37-4.43 (m, 1H), 5.46 (brm, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.45-5.55 (m, 7H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): G 20.4, 36.2, 44.5, 47.9, 107.8, 111.0, 118.9, 125.2, 129.1, 129.5, 130.1, 131.8, 132.7, 135.1, 143.1, 158.6; Espectro de Masa: M-H+ 394. 5
Ejemplo 117 3-{2-[(2-lsopropil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etil}benzonitrilo Se disolvió 1 , 1 -dióxido de 4-Cloro-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (150mg, 0.525mmol) en DMF seco (1mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó 3-(2-Aminoetil)benzonitrilo (78mg, 0.530mmol) seguidos por TEA (53mg, 0.525mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas durante unos 120°C durante 20mins. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con solución NaHC03 acuosa saturada, se secaron sobre Na2S0 , se filtró y se evaporó. El producto sin purificar se purificó en un sistema Biotage Horizon HPFC utilizando Heptano y EtOAc como eluyente para dar el compuesto del título (118mg, 56.3%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 1.59 (d, 6H), 2.60 (t, 2H), 3.17 (q, 2H), 4.37-4.46 (m, 1H), 5.49 (bs, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 20.38, 35.75, 44.70, 47.90, 107.72, 113.00, 118.70, 125.17, 129.19, 129.67, 130.36, 130.77, 131.95, 132.20, 133.23, 135.11, 139.03, 158.60; Espectro de Masa: M + H + 396.1.
Ejemplo 118 1,1-dióxido de 4-({1-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]azetidin-3-il}amino)-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1 , 1 -dióxido de 4-Cloro-2-isopropil-5-fenillsotiazol-3(2H)-ona (150mg, 0.525mmol) en DMF seco (1mL) bajo una
atmósfera de nitrógeno, se agregó 1 -[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-¡l]azetid¡n-3-amina (133mg, 0.530mmol) seguido por TEA (53mg, 0.525mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas durante unos 120°C durante 20 mins. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó con Na2S04, se filtró y se evaporó. El producto sin purificar se purificó en un sistema Biotage Horizon HPFC utilizando Heptano y EtOAc como eluyente para dar el compuesto del título (223g, 84.0%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 1.60 (d, 6H), 4.01-4.06 (m, 3H), 4.10-4.15 (m, 2H), 4.40-4.48 (m, 1H), 5.62 (bs, 1H), 7.51 (s, 5H), 7.59 (s, 1H), 8.25 (s, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 20.38, 44.61, 48.06, 59.87, 109.52, 115.56, 117.98 (q, JC-F = 33.6Hz), 124.42, 124.75, 129.29, 130.48, 131.49, 134.49, 135.16, 143.70, 156.92, 158.26; Espectro de Masa: M + H+ 501.1.
Ejemplo 119 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-[(2-{[3-cloro-5-(trifluorometil)-piridin-2-il]amino}etil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se disolvió 1,1-dióxido de 4-[(2-Am¡noetil)amino]-2-fer-but¡l-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (0.088g, 0.27mmol), 2,3-dicloro-5- (trifluorometil)piridina (0.065g, 0.30mmol) y TEA (0.055g, 0.54mmol) en DMF seco (3 ml) y se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 25 mins. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (75 ml) y las fases orgánicas se lavaron con agua (3x50 ml), se secaron sobre MgS0 , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice utilizando éter de petróleo y EtOAc (85:15) como eluyente, para dar el compuesto del título (0.052g, 38%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.3-8.25 (m, 1H), 7.67- 7.62 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 3H), 6.47-6.41 (m, 5 1H), 5.47-5.41 (m, 1H), 3.52 (q, 2H), 3.09 (q, 2H), 1.7 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.4, 155.7, 143.7, 143.6, 135.5, 133.2, 133.1, 131.5, 129.4, 128.5, 125, 124.6, 122.4, 116.8, 116.6, 115, 107.1, 61.4, 45.4, 40.9, 27.5; Espectro de Masa: M-H+ 503.
10 Ejemplo 120 2-{2-[(2-l sopropi 1-1,1 -dióxido-3-oxo-5-f en i 1-2,3- dihidrois otiazol-4-il)amin o] etoxi}fe nilo metansulfonato Se disolvió 4-metilbencensulfonato de 2-[(2- Isopropil- 1 ,1 - dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dih¡dro¡sotiazol-4-il)amino]etilo (200mg,
150.431mmol) en MeCN seco (4mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó 2-hidroxifenilo metansulfonato (89mg, 0.474mmol) seguidos por carbonato de potasio (297mg, 2.152mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas durante 15 mins a 120°C. Se filtró carbonato de potasio y la mezcla de reacción se
20 concentró y se redisolvió en EtOAc. La mezcla se lavó con NaHC03, se secaron sobre Na2S0 , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó en un sistema instantáneo Horizon TM utilizando Heptano y EtOAc como eluyente y TEA como aditivo y luego se purificó por cromatografía en columna (ISOLUTE SI, (5g))' utilizando DCM como
25 eluyente para dar el compuesto del título (31mg, 15%). 1H NMR
(CDCI3, 500MHz): d 1.59 (d, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.31 (q, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.38-4.46 (m, 1H), 5.88 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.23- 7.30 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 3H), 7.53-7.56 (m, 2H); 13C NMR (CDCI3, 125MHz): d 20.38, 38.57, 43.36, 47.85, 67.23, 108.08, 114.71, 5 122.38, 124.59, 125.14, 128.55, 129.15, 130.09, 131.63, 135.62, 138.64, 150.55, 158.40; Espectro de Masa: M + H+ 481.1.
Ejemplos 121 a 139 se prepararon a partir de 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y la amina apropiada 0 en analogía con las descripciones por los Ejemplos 1, 4, 15, 23, 24, 49, 76-82, 84-88, 90-97. El material de inicio está ya sea comercialmente disponibles o puede prepararse como se describe o en analogía con métodos descritos en la sección para síntesis del material de inicio e intermediarios o puede prepararse de acuerdo a 5 métodos conocidos por una persona experta en la técnica.
Ejemplo 121 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-({2-[2-(trifluorometoxi)- fenil]etil}amino)isotiazol-3(2H)-ona 0 Se utilizó 2-[2-(trifluorometoxi)fenil]etanamina comercialmente disponible también como material de inicio para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3):d 7.56-7.50 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.29-7.12 (m, 3H), 6.77-6.73 (m, 1H), 5.40-5.33 (m, 1H), 3.19- 3.11 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 1.74 (s, 9H); 13C NMR (125MHz, 5 CDCI3):d 159.6, 147.8, 134.8, 131.7, 130.9, 130.0, 129.8, 128.8,
128.5, 127.0, 125.1, 120.7, 107.7, 61.6, 43.6, 30.1, 27.7; Espectro de Masa: M-H+ 469.
Ejemplo 122 5 1,1-dióxido de 4-[(1-Benzilpirrolidin-3-il)amino]-2-fer-butil- 5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se utilizó 1 -bencilpirrolidin-3-amina comercialmente disponible también como material de inicio para dar el compuesto del título. 1H NMR(500MHz CDCI3): d 7.50-7.46 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.35- 107.30 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 3H), 5.53 (d, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.52 (dd, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.45 (dd, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.80-1.64 (m, 10H), 1.60-1.52 (m, 1H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.9, 138.5, 134.5, 131.9, 129.8, 128.9, 128.6, 127.4, 125.2, 107.1, 61.7, 60.8, 59.9, 52.7, 52.4, 33.1, 27.8;
15 Espectro de Masa: M + H+ 440.
Ejemplo 123 N1-Benzil-N2-(2-fer-buti 1-1, 1-d ióxido-3-oxo-5-f eni 1-2,3- dihidroisotiazol-4-il)glicinamida 20 También se utilizó N1-Benzilglicinamida como material de inicio para dar el compuesto del título. H NMR (500 MHz, CDCI3):d 7.48-7.22 (m, 10H), 6.04-5.97 (m, 1H), 5.78-5.71 (m, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.52 (d, 2H), 1.74 (s, 9H); 13C NMR (125MHz, CDCI3):d 166.9, 159.2, 137.4, 134.9, 131.4, 130.0, 129.0, 128.9, 128.2, 128.1, 124.5,
25 109.7, 61.8, 46.7, 43.9, 41.0, 27.7; Espectro de Masa: M-H+ 428.
Ejemplo 124 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-[(2-piridin-2- iletil)amino]isotiazol-3(2rV)-ona También se utilizó 2-piridin-2-iletanamina comercialmente 5 disponible como material de inicio para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3):d 8.57-8.50 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 3H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.32-6.22 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 2H), 1.72 (s, 9H); 13C NMR (125MHz, CDCI3):d 159.7, 158.3, 149.5, 136.8, 135.3, 131.6, 129.5, 10 128.7, 125.4, 123.3, 121.9, 106.8, 61.4, 43.4, 36.7, 27.7; Espectro de Masa: M-H+ 386.
Ejemplo 125 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[2-(2-clorofenil)etil]amino}-5-15 fenilisotiazol-3(2rY)-ona También se utilizó 2-(2-clorofenll)etanamina comercíalmente disponible como material de inicio para dar el compuesto del título.
1H NMR (500 MHz, CDCI3):d 7.55-7.49 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 3H),
7.34-7.30 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.78-6.74 (m, 1H), 5.42-5.35 20 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 2H), 1.74 (s, 9H); 13C NMR
(125MHz, CDCI3):d 159.7, 135.3, 134.9, 134.1, 131.6, 130.8, 129.8,
129.8, 128.8, 128.5, 127.1, 125.2, 107.6, 61.6, 43.3, 41.0, 33.7,
27.7; Espectro de Masa: M-H+ 419.
25
Ejemplo 126 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-({2-[3- (trifluorometil)fenil]etil}am¡no)isot¡azol-3(2H)-ona También se utilizó 2-[3-(trifluorometil)fen¡l]etanamina 5 comercialmente disponible como material de inicio para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3):d 7.55-7.40 (m, 6H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.62-5.55 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 2H), 1.72 (s, 9H); 13C NMR (125MHz, CDCI3):d 159.8, 138.6, 134.9, 132.2, 131.9, 131.2, 130.9, 10 130.2, 130.0, 129.2, 129.0, 125.4, 125.4, 125.2, 123.8, 123.8, 123.1, 107.5, 61.8, 44.8, 41.1, 36.0, 27.8; Espectro de Masa: M-H+ 453.
Ejemplo 127 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-[(4-{[4- 15 (trifluorometil)fenil]tio}ciclohexil)amino]isotiazol-3(2H)-ona También se utilizó 4-{[4- (Trifluorometil)fenil]tio}ciclohexanamina como material de inicio para dar el compuesto del título como una mezcla de isómeros cis y trans. 1H NMR (500MHz, CDCI3): Q 0.87-0.95 (m, 2H), 1.12-1.20 (m, 2H),
20 1.42-1.92 (m, 30H), 2.00 (s, 2H), 2.88-3.09 (m, 3H), 3.37-3.40 (m, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.31 (d, 1H), 7.35-7.38 (m, 4H), 7.42-7.52 (m, 14H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): 027.83, 28.65, 31.43, 33.02, 43.22, 44.30, 50.35, 51.25, 61.79, 106.92, 124.28 (q, J(C-F) = 272.2Hz), 125.26, 125.44, 125.97, 128.84, 128.90, 129.94, 130.13, 130.18,
25130.57, 131.85, 131.89, 134.09, 134.19, 140.20, 140.67, 159.96;
Espectro de Masa: M-H+ 536.9.
Ejemplo 128 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-({1-[5- 5 (trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4-il}amino)isotiazol-3(2H)-ona
También se utilizó 1 -[5-(Trifluorometil)piridin-2-il]piperidin-4- amina como material de inicio para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3):d 8.38-8.32 (m, 1H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.51- 7.43 (m, 3H), 6.62-6.54 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.21-4.14 (m, 2H), 103.25-3.15 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.74 (s, 9H), 1.4-1.29 (m, 2H); 13C NMR (125MHz, CDCI3):d 159.7, 145.6, 134.8, 134.0, 131.8, 130.1, 128.9, 125.2, 107.4, 105.9, 61.8, 50.3, 43.5, 31.9, 27.7; Espectro de Masa: M-H+ 509.
15 Ejemplo 129 3-{2-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4- il)am¡no]etoxi}azetidin-1 -carboxilato de fer-Butilo También se utilizó 3-(2-aminoetoxi)azetidin-1-carboxilato de fer-Butilo como material de inicio para dar el compuesto del título. 1H
20 NMR (500 MHz, CDCI3):d 7.53-7.48 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 3H), 5.57- 5.51 (m, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 1.74 (s, 9H), 1.45 (s, 9H); 13C NMR (125MHz, CDCI3):d 159.6, 156.3, 135.1, 131.6, 129.8, 128.8, 125.0, 107.9, 79.8, 68.2, 66.5, 61.7, 56.4, 43.6, 28.5, 27.7;
25 Espectro de Masa: M-H+ 480.
Ejemplo 130 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-[(2,2-dimetilpropil)amino]-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona También se utilizó 2,2-dimetilpropan-1 -amina comercialmente 5 disponible como material de inicio para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3):d 7.51-7.46 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 5.34-5.26 (m, 1H), 2.62 (d, 2H), 1.75 (s, 9H), 0.81 (s, 9H); 13C NMR (125MHz, CDCI3):d 159.9, 135.5, 131.8, 129.6, 128.7, 125.3, 106.6, 61.6, 55.3, 31.9, 27.7, 27.0; Espectro de Masa: M-H+ 351. 10 Ejemplo 131 ({[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol- 4-il)amino]acetil}amino)acetato de metilo También se utilizó glicilglicinato metilo comercialmente 15 disponible como material de inicio para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.54-7.48 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 3H), 6.03 (t, 1H), 5.98 (t, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (d, 2H), 1.74 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 170.1, 167.5, 159.3, 134.9, 131.6, 130.2, 129.1, 124.5, 109.9, 61.9, 52.8, 46.7, 41.4, 2027.8; Espectro de Masa: M + H+ 410.
Ejemplo 132 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-5- fenilisotiazol-3(2W)-ona 25 También se utilizó 1-metilpiperidin-4-amina comercialmente
disponible como material de inicio para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.54-7.50 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 5.19 (d, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.74 (s, 9H), 1.68-1.52 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, 5 CDCI3): d 159.9, 134.3, 131.9, 129.9, 128.9, 125.4, 106.8, 61.8, 54.1, 49.8, 46.2, 32.6, 27.8; Espectro de Masa: M + H+ 378.
Ejemplo 133 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[(5-metil-3-fenilisoxazol-4-10 il)metil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona También se utilizó 1 -(5-metil-3-fen¡lisoxazol-4-il)metanamina comercialmente disponible como material de inicio para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.53-7.46 (m, 7H), 7.43-7.38 (m, 3H), 5.08 (t, 1H), 3.86 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.71 (s, 159).; 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 168.6, 162.2, 159.2, 134.5, 131.4, 130.2, 130.1, 129.3, 128.9, 128.7, 128.1, 124.9, 109.6, 109.4, 61.9, 37.8, 27.8, 11.4; Espectro de Masa: M + H+ 452.
Ejemplo 134 20 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-{[(1 ,3,5-trimetil-1 H- pirazol-4-il)metil]amino}isotiazol-3(2H)-ona También se utilizó 1 -(1 , 3 , 5-trimeti I- 1 H-pirazol-4-il)metanamina comercialmente disponible como material de inicio para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.61-7.56 (m, 2H),
257.49-7.43 (m, 3H), 4.96 (t, 1H), 3.68 (s, 5H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s,
3H), 1.73 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.6, 146.3, 137.9, 134.9, 131.8, 129.8, 128.8, 125.4, 111.8, 107.8, 61.8, 38.8, 36.1, 27.8, 11.8, 9.8.; Espectro de Masa: M + H+ 403.
5 Ejemplo 135 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-[(2-{[5- (trifluorometil)piridin-2-il]oxi}etil)amino]isotiazol-3(2H)-ona También se utilizó 2-{[5-(trifluorometil)píridin-2-il]oxi}- etanamina como material de inicio para dar el compuesto del título.
101H NMR (500 MHz, CDCI3): d 8.43-8.39 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 3H), 6.87-6.81 (m, 1H), 5.93 (brs, 1H), 4.37-4.32 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 1.73 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 165.4, 159.7, 145.0, 145.0, 136.4, 136.3, 135.3, 131.7, 129.9, 129.0, 125.1, 123.0, 121.1, 120.8, 111.6, 108.0, 64.7,
1561.8, 43.8, 27.8; Espectro de Masa: M + H+ 470.
Ejemplo 136 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-({2-[4- (trifluorometoxi)fen¡l]etil}amino)isot¡azol-3(2H)-ona 20 También se utilizó 2-[4-(Trifluorometoxi)fenil]etanamina como material de inicio para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.54-7.49 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 2H), 5.48-5.42 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.59- 2.52 (m, 2H), 1.71 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.8,
25 148.2, 136.4, 135.0, 131.9, 130.0, 130.0, 129.0, 125.3, 121.4, 107.6,
61.8, 45.0, 41.1, 35.4, 27.8; Espectro de Masa: M + H+ 469.
Ejemplo 137 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-[(2,2,2- 5 trifluoroetil)amino]isotiazol-3(2H)-ona También se utilizó 2,2,2-trifluoroetanamina comercialmente disponible como material de inicio para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.52-7.45 (m, 5H), 5.42-5.36 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 1.73 (s, 9H); 3C NMR (125 MHz, CDCI3): d 158.9, 10 133.8, 131.3, 130.5, 129.2, 124.5, 123.5, 122.3, 111.0, 61.9, 44.8, 44.5, 44.3, 44.0, 27.5; Espectro de Masa: M + H+ 363.
Ejemplo 138 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-[(2,3-dihidroxipropil)amino]-5-15 fenilisotiazol-3(2H)-ona También se utilizó 3-aminopropano-1 ,2-diol comercialmente disponible como material de inicio para dar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.51-7.45 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 5.75 (brs, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 20 1H), 3.02-2.85 (m, 2H), 2.11 (brs, 2H), 1.72 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.8, 135.5, 131.8, 130.0, 129.0, 125.1, 107.7, 70.2, 64.3, 61.9, 46.3, 27.8; Espectro de Masa: M + H+ 355.
25
Ejemplo 139 3-[(2-fer-Butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amin o] propanonitrilo 1H NMR (500 MHz, CDCI3): d 7.52-7.42 (m, 5H), 5.63-5.56 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 2H), 1.71 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3): d 159.3, 134.5, 131.6, 130.6, 129.3, 124.4, 117.1, 109.4, 62.1, 39.5, 27.8, 18.5; Espectro de Masa: M + H+ 334 también se utilizó 3-aminopropanonitrilo comercialmente disponible como material de inicio para dar el compuesto del título.
Ejemplos 140 a 143 se prepararon a partir de 4-metilbencensulfonato de 2-[(2-íer-butil-1 , 1-d ióx¡do-3-oxo-5-feni 1-2,3-dihídroisotiazol-4-il)amino]etilo y el fenol o tiofenol apropiados en analogía con las descripciones para el Ejemplo 99 y 101-103. El material de inicio es ya sea comercialmente disponibles o puede prepararse como se describe en o en analogía con los métodos en la sección para síntesis del material de inicio e intermediarios o puede prepararse de acuerdo a métodos conocidos por una persona experta en la técnica.
Ejemplo 140 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-[(2-{[3- (trifluorometoxi)fenil]tio}etil)amino]isotiazol-3(2H)-ona También se utilizó 3-(trifluorometoxi)bencentiol comercialmente disponible como material de inicio para dar el
compuesto del título. 1H NMR (500MHz, CDCI3): C 1.73 (s, 9H), 2.84 (t, 2H), 3.10 (q, 2H), 5.59 (bs, 1H), 7.07-7.09 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.38-7.46 (m, 5H); 3C NMR (125MHz, CDCI3): II 27.82, 33.62, 42.54, 61.86, 108.39, 119.41, 120.59 (q, J = 258.1Hz), 122.37, 5 124.90, 128.26, 128.99, 130.05, 130.57, 131.53, 134.81, 136.94, 149.74, 159.59; Espectro de Masa: M + NH4+ 517.7.
Ejemplo 141 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[2-(4-clorofenoxi)etil]amino}-5-10 fenilisotiazol-3(2H)-ona También se utilizó 4-clorofenol comercialmente disponible como material de inicio para dar el compuesto del título. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.55-7.50 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.24 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 5.62 (t, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.28-3.22 ( m, 2H), 1.74 15 (s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): 159.6, 156.9, 135.2, 131.7, 130.0, 129.7, 129.0, 126.7, 125.1, 115.9, 108.3, 66.3, 61.9, 43.4, 27.8; Espectro de Masa: M + H+ 435.
Ejemplo 142 20 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-({2-[3- (trif I uorometoxi)f enoxi] eti l}am i no) isotiazol- 3(2H)-ona También se utilizó 3-(trifluorometoxl)fenol comercialmente disponible como material de inicio para dar el compuesto del título.
1H NMR (500MHz, CDCI3): TI 1.75 (s, 9H), 3.27 (q, 2H), 3.87 (t, 2H),
255.63 (t, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 7.28-7.31 (m,
1H), 7.46-7.48 (m, 3H), 7.53-7.55 (m, 2H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): D 27.84, 43.28, 61.88, 66.34, 107.90, 108.41, 113.03, 113.92, 120.64 (q, J = 256.2Hz), 125.06, 129.06, 130.07, 130.61, 131.70, 135.14, 150.36, 159.29, 159.65; Espectro de Masa: M + NH4+ 5501.8.
Ejemplo 143 1,1 -di óxido de 4-{[2-(Bifenil-2-iltio)etil]amino}-2-fer-butil-5- fenilisotiazol-3(2W)-ona 10 También se utilizó bisf en i l-2-tiol comercialmente disponible como material de inicio para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDCI3, 500MHz): d 1.72 (s, 9H), 2.56 (t, 2H), 2.87 (q, 2H), 5.39 (bs, 1H), 7.26-7.44 (m, 14H); 13C NMR (CDCI3, 125MHz): d 27.84, 33.78, 42.49, 61.67, 107.71, 125.02, 127.42, 127.78, 128.34, 128.88,
15 129.61, 129.84, 130.94, 131.25, 131.57, 132.58, 134.86, 140.70, 144.20, 159.46; Espectro de Masa: M + H+ 492.9.
Ejemplos 144 y 145 se prepararon a partir de 1,1-dióxido de 2-íer-butil-5-fenil-4-(piperidin-4-¡lam¡no)¡sot¡azol-3(2H)-ona (Ejemplo
2075) y el haluro de acilo apropiado en analogía con las descripciones para el Ejemplo 105, 111 y 112. El material de inicio es ya sea comercialmente disponibles o puede prepararse como se describe en o en analogía con los métodos en la sección para síntesis del material de inicio e intermediarios o puede prepararse de acuerdo a
25 métodos conocidos por una persona experta en la técnica.
Ejemplo 144 1,1-dióxido de 4-[(1-Acetilpiperidin-4-il)amino]-2-fer-butil- 5-fenilisotiazol-3(2H)-ona También se utilizó cloruro de acetilo comercialmente 5 disponible como material de inicio para dar el compuesto del título. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.55-7.50 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 3H), 5.20 (d, 1H), 4.39-4.33 (d, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.58 (ddd, 1H), 2.24 (ddd, 1H), 1.86-1.64 (m, 11H), 1.28-1.19 (m, 2H); 3C NMR (125MHz CDCI3): d 169.0, 159.7, 133.9,131.9, 130.2, 10 128.9, 125.2, 107.6, 61.9, 50.3, 44.8, 40.1, 32.9, 32.1, 27.8, 21.6; Espectro de Masa: M-H+ 404
Ejemplo 145 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-[(1-isobutirilpiperidin-4- 15 il)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona También se utilizó cloruro de 2-metllpropanoilo comercialmente disponible como material de inicio para dar el compuesto del título. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.56-7.50 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 5.18 (d, 1H), 4.42-4.27 (m, 2H), 3.79-3.74 (m,
20 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.69 (sp, 1h), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 11H), 1.29-1.17 (m, 2H), 1.12-1.02 (m, 6H); 13C NMR (125MHz CDCI3): 175.5, 159.8, 133.9, 131.8, 130.2, 128.9, 125.3, 107.5, 61.9, 50.4, 43.7, 40.3, 33.2, 32.2, 30.2, 27.8, 19.7, 19.5; Espectro de Masa: M-H+ 432. 25
Ejemplo 146 1,1 -di óxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-{[1-(2-feniletil)piperidin- 4-il]amino}isotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -d ¡óxido de 2-ter- 5 butil-5-fenil-4-(piperidin-4-¡lam¡no)isotiazol-3(2H)-ona (Ejemplo 75) y (2-bromoetil)benzeno en una forma similar como se describe por el Ejemplo104. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.64-7.50 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 5.22 (d, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 102H), 2.50-2.43 (m, 2H), 1.82-1.60 (m, 13H), 1.46-1.36 (m, 2H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.9, 140.2, 134.3, 131.9, 130.0, 128.9, 128.6, 126.3, 125.4, 106.9, 61.8, 60.2, 51.8, 50.2, 33.8, 32.4, 27.9; Espectro de Masa: M + H+ 468
15 Ejemplo 147 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-5-fenil-4-{[2-(pirrolidin-3- ¡ltio)etil]amino}isotiazol-3(2W)-ona Se preparó el compuesto del título a partir del Ejemplo 100 en analogía con la descripción del 1 , 1 -dióxido de 2-íer-butil-5-fenil-4- 20 (p¡pepdin-4-ilamino)¡sotiazol-3(2H)-ona (Ejemplo 75). 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 1.68-1.75 (m, 10H), 1.98 (s, 4H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.49 (t, 2H), 2.83-2.86 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 4H), 3.20-3.25 ( , 1H), 3.31-3.35 (m, 1H), 5.71 (t, 1H), 7.44-7.46 (m, 3H), 7.50-7.52 (m, 2H), 8.02 (bs, 2H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): d 23.12, 27.82, 31.51,
2532.59, 41.96, 43.05, 44.42, 51.25, 61.87, 108.12, 125.11, 129.06,
130.08, 131.65, 134.85, 159.64; Espectro de Masa: M + H+ 410.1
Ejemplo 148 1,1-dióxido de 2-fer-Butil-4-{[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título como se describe por el Ejemplo 24 del 1 equivalente de [(5-metilisoxazol-3-il)metil]-amina, 1,1-dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 1 equivalente TEA con un tiempo de reacción de 45mins. La mezcla se evaporó y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 35% EtOAc en pentano como eluyente para dar el compuesto del título (0.070g, 56%). 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.52-7.48 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 5.73 (s, 1H), 5.66 (t, 1H), 5.07 (d, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.74 (s, 9H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 170.7, 159.9, 159.4, 134.8, 131.6, 130.1, 128.9, 124.7, 109.3, 100.4, 61.9, 40.4, 27.8, 12.5; Espectro de Masa: M + H+ 376
Ejemplo 149 1,1-dióxido de 4-{[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]amino}-2-isopropi l-5-fen i lisotiazol-3(2H)-o na Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y [2-(3,4-dimetoxifenil)etil] amina en una forma similar como se describe por el Ejemplo 24. 1H
NMR (500MHz CDCI3): d 7.58-7.52 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 3H), 6.76 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.40 (t, 1H), 4.41 (sept, 1H),
3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.13 (q, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.59 (d, 6H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): d 158.7, 149.3, 148.1, 135.4, 131.7, 130.0, 129.9, 128.8, 125.4, 120.8, 111.8, 111.7, 107.2, 56.1, 47.8, 45.3, 35.6, 20.3; Espectro de Masa M + H+ 431
Ejemplo 150 1,1-dióxido de 4-{[2-(3-Cloro-4-metoxifenil)etil]amino}-2- isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -d ¡óxido de 2-ter-10 butil-4-cloro-5-fenilisot¡azol-3(2H)-ona y [2-(3-cloro-4-metoxifenil)- et¡l]amina en una forma similar como se describe por el Ejemplo 24. 1H NMR (500MHz DMSO-d6): d 7.55-7.47 (m, 5H), 7.34 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.32 (qt, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.03- 2,96 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 2H), 1.46 (d, 6H); 13C NMR (125MHz 15 DMSO-d6): d 158.7, 153.7, 136.1, 132.4, 131.9, 130.3, 129.4, 128.8, 126.1, 121.3, 113.3, 105.0, 56.7, 47.3, 45.0, 34.4, 20.5; Espectro de Masa M + H+ 435
Ejemplo 151 20 Metansulfonato de 4-{2-[(2-lsobutil-1,1-dióxido-3-oxo-5- fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etil}fenilo Una mezcla de metansulfonato de 4-{2-[1 ,1 -dióxido-3-oxo-5- fenil-2,3-dih¡droisotiazol-4-il)amino]et¡l}fenilo (0.096g, 0.227mmol),
1-bromo-2-met¡lpropano (0.050g, 0.364mmol)) y TEA (0.041ml,
250.295mmol) en DMSO se calentó en un microondas a 100°C durante
40mins y a 130°C durante 1h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Horizons Biotage) utilizando 15-100% EtOAc en pentano como eluyente para dar el compuesto del título (0.047g, 543%) como un sólido; 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.58-7.46 (m, 5H), 7.15 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.43 (t, 1H), 3.52 (d, 2H), 3.21-3.15 (rp, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 1H), 1.02 (d, 6H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 159.6, 148.2, 136.9, 135.2, 131.8, 130.3, 130.2, 129.1, 125.2, 122.5, 107.8, 47.9, 44.9, 37.6, 35.5, 1027.8, 20.3; Espectro de Masa: M + H+ 479
Ejemplo 152 1,1-dióxido de 2-lsopropil-5-fenil-4-[(1 -piridin-2-ilpiperidin- 4-il)amino]isotiazol-3(2H)-ona 15 Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -dióxido de 4-Cloro- 2-¡sopropil-5-fenil¡sot¡azol-3(2H)-ona y diclorhidrato de 1 -pi ri d i n-2- ilpiperidin-4-amina en una forma similar como se describe por el Ejemplo 24 con TEA as base. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 8.14 (dd, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 4H), 6.62-6.55 (m, 2H), 5.23
20 (d, 1H), 4.42 (sept, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.49- 2.41 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.59 (d, 6H), 1.42-1.33 (m, 2H); 13C NMR (125MHz CDCI3): 159.2, 158.7, 148.1, 137.7, 134.5, 131.9, 130.2, 128.9, 125.3, 113.6, 107.5, 106.9, 50.8, 47.8, 44.1, 32.1, 20.4; Espectro de Masa: M + H+ 427 25
Ejemplo 153 4-(2-{[2-(4-Fluorobencil)-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il]amino}etil) fe nilo metansulfonato Se preparó el compuesto del título a partir de metansulfonato de 4-{2-[1,1-dióx¡do-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]-etiljfenilo y 1 -(bromometil)-4-fluorobenceno en una forma similar como se describe por el Ejemplo 151. H NMR (500MHz CDCI3): d 7.56-7.46 (m, 7H), 7.14 (d, 2H), 7.06 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.39 (t, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.61 (t, 2h); 13C NMR (125MHz CDCI3): 163.9, 161.9, 159.0, 148.2, 136.8, 135.2, 131.8, 131.1, 131.0, 130.3, 129.2, 124.9, 122.5, 115.9, 115.7, 107.9, 44.9, 43.1, 37.7, 35.5; Espectro de Masa: M + H+ 531
Ejemplo 154 1,1-dióxido de 2-lsopropil-4-(isopropilamino)-5-fen¡lisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -dióxido de 4-cloro-2-¡sopropil-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona y isopropilamina en una forma similar como se describe por el Ejemplo 24. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.56-7.51 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 3H), 5.14 (d, 1H), 4.42 (sept, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 1.60 (d, 6H), 1.00 (d, 6H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 158.9, 134.6, 131.7, 129.9, 128.9, 125.5, 106.3, 47.8, 44.9, 23.0, 20.4; Espectro de Masa: M + H+ 309.
Ejemplo 155 1,1-dióxido de 2-lsopropil-5-fenil-4-[(1-piridin-2-ilazetidin- 3-il)amino]isotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -dióxido de 4-cloro- 52-¡sopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 1 -piridin-2-ilazetidin-3-amina en una forma similar como se describe por el Ejemplo 118. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 1.57 (d, 6H), 3.71-3.75 (m, 2H), 3.84 (t, 2H), 4.04-4.10 (m, 1H), 4.37-4.45 (m, 1H), 5.71-5.76 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.60-6.64 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 5H), 8.10-108.12 (m, 1H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 20.36, 44.88, 48.00, 58.15, 106.25, 109.08, 113.90, 124.58, 129.24, 130.35, 131.46, 134.60, 137.46, 148.39, 158.35, 160.10; Espectro de Masa: M + H + 399.
15 Ejemplo 156 1,1-dióxido de 4-{[2-(4-hidroxi-3,5- di metoxif en i l)etil]amino}-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -dióxido de 4-cloro- 2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y 4-(2-aminoetil)-2,6- 20 dimetoxifenol en una forma similar como se describe por el Ejemplo 118. 1H NMR (THF-d8, 500MHz): d 1.53 (d, 6H), 2.45 (t, 2H), 3.11 (q, 2H), 3.73 (s, 6H), 4.31-4.39 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 6.47 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.55-7.57 (m, 2H); 13C NMR (125MHz, THF-d8): d 19.57, 35.92, 45.47, 46.98, 55.93, 106.13, 106.56,
25 126.64, 127.87, 128.56, 129.34, 131.86, 135.49, 135.64, 148.12,
158.61; Espectro de Masa: M + H+ 447.
Ejemplo 157 1,1-dióxido de 4-{[2-(2-Aminopiridin-4-il)etil]amino}-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título en dos etapas. fer-Buti I (4-{2-f(2-isopropil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)aminoletil}piridin-2-il)carbamato se preparó a partir de 1 , 1 -dióxido de 4-cloro-2-isopropil-5-fenilisot¡azol-3(2H)-ona y íer-butil L4-(2-aminoetil)p¡rid¡n-2-iljcarbamato en una forma similar como se describe por el Ejemplo 118. Desprotección de íer-butil (4-{2-[(2-¡sopropil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dih¡droisotiazol-4-il)aminojet¡l plr¡d¡n-2-il)carbamato en una forma similar como se describe para 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)pir¡din-2-¡l]azetid¡n-3-am¡na dio el compuesto del título.
Ejemplo 158 1,1-dióxido de 2-lsopropil-5-fenil-4-[(2-piridin-4-iletil)am¡no]isotiazol-3(2W)-ona Se preparó el compuesto del título de 1,1-dióxido de 4-cloro- 2-¡sopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y (2-piridin-4-iletil)amina en una forma similar como se describe por el Ejemplo 118. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 1.59 (d, 6H), 2.58 (t, 2H), 3.18 (q, 2H), 4.37-4.45 (m, 1H), 5.44 (t, 1H), 6.71-6.73 (m, 2H), 7.46-7.57 (m, 5H), 8.44-8.46
(m, 2H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 20.37, 35.42, 44.14, 47.90, 107.90, 123.96, 125.15, 129.14, 130.19, 131.83, 135.12, 146.48, 150.27, 158.57; Espectro de Masa: M + H+ 372.
5 Ejemplo 159 1,1-dióxido de 2-lsopropil-5-fenil-4-[(2-pir¡din-3- iletil)amino]isotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1 , 1 -dióxido de 4-cloro- 2-isopropil-5-fen¡l¡sotiazol-3(2/-/)-ona y (2-piridin-3-iletil)amina en
10 una forma similar como se describe por el Ejemplo 118. 1H NMR (500MHz CDCI3): d 1.59 (d, 6H), 2.59 (t, 2H), 3.17 (q, 2H), 4.37-4.45 (m, 1H), 5.47 (t, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 5H), 8.07 (s, 1H), 8.44-8.46 (m, 1H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 20.38, 33.39, 44.78, 47.88, 107.76, 123.70, 125.15, 129.13, 130.20,
15 131.84, 133.02, 135.16, 136.13, 148.57, 150.06, 158.61; Espectro de Masa: M + H+ 372.
Ejemplo 160 Metansulfonato de 4-[2-({2-[(Metiltio)metil]-1,1-dióxido-3-20 oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il}amino)etil]fenilo Se preparó el compuesto del título de metansulfonato de 4-{2- [1,1 -dióxido-3-oxo-5-fen¡l-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etil}fenilo y
1 ,1 ,1-trifluoro-2-iodoetane en una forma similar como se describe por el Ejemplo 151; 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.58-7.48 (m, 5H), 7.16
25 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 5.41 (t, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.21-3.15 (m, 1H),
3.14 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.38 (s, 3H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d
159.1, 148.2, 136.8, 135.2, 131.8, 130.4, 130.3, 129.2, 124.8, 122.5,
108.2, 45.0, 44.5, 37.7, 35.5, 16.8; Espectro de Masa: M + H+ 483.
5 Ejemplo 161 1,1-dióxido de 4-{[2-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)etil]amino}-2- ¡sopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona Se preparó el compuesto del título de 1,1-dióxido de 4-cloro- 2-isoprop¡l-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona y [2-(3,5-dimetilisoxazol-4- 10 il)etil]amina en una forma similar como se describe por el Ejemplo 24. 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 7.54-7.50 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 3H), 5.32 (t, 1H), 4.47 (sept, 1H), 3.04 (q, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.59 (d, 6H); 13C NMR (125MHz, CDCI3): d 166.1, 159.4, 158.6, 134.9, 131.4, 130.2, 129.2, 125.1, 109.7, 107.9, 47.9,
1543.3, 23.0, 20.4, 11.1, 10.2; Espectro de Masa: M + H+ 390
Ejemplo 162 1,1-dióxido de 4-{[2-(3,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)etil]amino}- 2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 20 Se preparó el compuesto del título de 1,1-dióxido de 4-cloro- 2-isoprop¡l-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona y diclorhidrato de [2-(3,5- dimetil-1 /-/-p¡razol-4-il)etil]amina en una forma similar como se describe por el Ejemplo 24 con TEA as base. 1H NMR (500MHz, CDCI3): d 7.53-7.48 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 3H), 5.34 (t, 1H), 4.41
25 (sept, 1H), 3.01 (q, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.58 (d, 6H); 13C
NMR (125MHz CDCI3): d 158.8, 135.3, 131.5, 129.9, 129.0, 125.3, 111.2, 107.2, 47.8, 43.9, 23.7, 20.4, 10.9; Espectro de Masa: M + H + 389
5 Ejemplo 163 Metansulfonato de 4-[2-({2-[(5-Metilisoxazol-3-il)metil]-1,1- dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il}amino) etil] fe nilo Se preparó el compuesto del título de metansulfonato de 4-{2- [1,1-dióx¡do-3-oxo-5-fenil-2,3-dih¡droisotiazol-4-¡l)amino]et¡l}fenilo y
103-(bromometil)-5-metilisoxaole en una forma similar como se describe por el Ejemplo 151; 1H NMR (500MHz CDCI3): d 7.57-7.46 (m, 5H), 7.13 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.43 (t, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.22-3.08 (m, 5H), 2.61 (t, 3H), 2.41 (s, 3H); 13C NMR (125MHz CDCI3): d 170.8, 158.9, 158.6, 148.2, 136.8, 135.2, 131.8,
15 130.4, 130.3, 129.2, 124.7, 122.5, 108.1, 101.8, 45.0, 37.7, 35.5, 35.1; Espectro de Masa: M + H+ 518
Ejemplo 164 4-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-20 il)amino]butanoato de 2,6-Dimetilfenilo Se disolvieron clorhidrato de 4-aminobutanoato de 2,6- dimetilfenilo (80.4 mg, 0.33 mmol) y 1 , 1 -dióxido de2-ter-butil-4-cloro- 5-fenilisotiazol-3(2H)-ona (89.9 mg, 0.91 mmol) en una mezcla de
MeCN/DMF (4:1, 5 ml, seco). TEA (0.134 ml) se agregó y la mezcla
25 de reacción se agitó a rt durante 15 h. Dietil éter (30 ml) se agregó y
la mezcla resultante se extrajo con agua (2x 10 ml). La capa orgánica se secó (MgS04), se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice, utilizando n-heptano/EtOAc (7:3) como eluyente. El producto obtenido además se purificó por re- 5 cromatografía, utilizando los mismos padecimientos como en lo anterior, para dar el compuesto del título (17 mg, 11%) como aceite incoloro, el cual se solidificó en permanencia. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): d 1.73 (s, 9H), 1.78-1.85 (m, 2H), 2.06 (s, 6H), 2.38 (t, 2H), 2.96-3.01 (m, 2H), 5.37 (bt, 1H), 7.04 (s, 3H), 7.42-7.44 (m, 3H), 107.50-7.52 (m, 2H).
Ejemplo 165 N-(2-fer-buti 1-1,1 -dióxido-3-oxo-5-f eni I -2, 3-d i hid roisotiazol- 4-¡l)glicinato de 2-Mesitiletilo 15 Se preparó el compuesto del título a partir de ácido [(2-fer- b uti 1-1 ,1-dióx¡do-3-oxo-5-fenil-2l3-dihidroisotiazol-4-il)amino]acético y clorhidrato de metilg licinato. Espectro de Masa: [M + H]+ 485.21, [M- H]" 483.28.
20 Ejemplo 166 2-[(2-fer-Butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3- dihidroisotiazol-4-il)amino]etil (2,6-dimetilfenil)acetato de metilo
Se preparó el compuesto del título del Ejemplo 76 y ácido (2,6-dimetilfen¡l)acético. Espectro de Masa: [M + H]+ 471.21, [M-H]" 25469.34.
Ejemplo 167 N-(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)-beta-alaninato de Fenilo Se preparó el compuesto del título a partir de 1,1-dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y clorhidrato de fenil ß-alaninato en una forma similar como se describe por el Ejemplo 164. Espectro de Masa: [M + H]+ 429.11, [M-H]' 427.14.
Ejemplo 168 N-(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol- 4-il)-beta-alaninato de 4-(Trifluorometoxi)fenilo Se preparó el compuesto del título a partir de 1 , 1 -dióxido de 2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y ß-alaninato de 4-(trifluorometoxi)fenilp en una forma similar como se describe por el Ejemplo 164. Espectro de Masa: [M + H]+ 513.12, [M-H]" 511.16.
Ejemplo 169 1-Metilpiperidin-4-il N-(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)-beta-alaninato Se preparó el compuesto del título a partir de 1 , 1 -d ¡óxido de
2-ter-butil-4-cloro-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona y clorhidrato de ß-alaninato de 1-metilpiper¡din-4-ilo en una forma similar como se describe por el Ejemplo 164. Espectro de Masa: [M + H]+ 450.12, [M-H]- 448.23.
Ejemplo 170 [(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-Dihidroisotiazol-4-il)amino]acetato de metilo de 2-Mesitil-1-metiletilo Se preparó el compuesto del título de ácido [(2-f r-buti 1-1,1-dióx¡do-3-oxo-5-fenil-2,3-dih¡droisotiazol-4-il)amino]acético y 1-mesitilpropan-2-ol. Espectro de Masa: [M + H]+ 499.15, [M-H]" 497.98.
Ejemplo 171 N-(2-fer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)glicinato de 4-Metoxibencilo Se disolvió Acido [(2-fer-Butil- 1 , 1 -dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dih¡droisotiazol-4-il)am¡no]acético (100mg, 0.30mmol), (4-metoxlfenil)metanol (204mg, 1.48mmol), TEA (123µL) y DMAP (9mg, 0.074mmol) en DCM (10mL). DMF 81mL) y EDC (113mg, 0.59mmol) se agregó y la solución se agitó at 40°C durante la noche. K2C03 acuoso (1M, 50mL) se agregó y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativo para dar el compuesto del título (23mg, 17%). H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 1.69 (s, 9H), 3.54 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 5.79 (t, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.32-7.40 (m, 5H). 13C NMR (CDCI3, 100 MHz) d 27.7, 45.4, 55.5, 61.8, 67.6, 109.6, 114.2, 124.4, 127.0, 128.9, 130.1, 130.7, 131.5, 134.8, 159.2, 160.2, 168.7.
Ejemplo 172 N-(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol- 4-il)glicinato de 4-Metoxifenilo El compuesto del título se preparó a partir de ácido [(2-fer- 5 but i 1-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]acético y 4-metoxifenol como se describe por el Ejemplo 171 para dar el compuesto del título (28mg, 21%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 1.71 (s, 9H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (d, 2H), 5.78 (t, 1H), 6.85 (dd, 4H), 7.44- 7.51 (m, 5H). 13C NMR (CDCI3, 100 MHz) d 27.8, 45.6, 55.8, 61.9, 10 110.1, 114.7, 122.0, 124.5, 129.1, 130.2, 131.6, 134.8, 143.6, 157.8, 159.2, 167.8.
Actividad biológica Ensayo de reclutamiento de co-activador 15 Se produjo el Dominio de Unión de Ligando (LBD) de LXRalfa
(amino ácido 205-447) y LXRbeta (amino ácido 216-461) humanos por técnicas recombinantes en E coli. Un fragmento del Co- Act¡vador-1 de Receptor Esteroide (SRC-1) humano se produjo como un péptido sintético. Un anticuerpo anti-6xHis acoplado con Europium
20 (Eu3+) se utilizó para reconocer la etiqueta His en el LXR-LBD y Aloficocianina (APC) acoplada con streptavidina se utilizó para reconocer el SRC-1 biotinilado. La unión agonista a LXRalfa o LXRbeta mejora la afinidad de LXR hacia SRC-1 y en consecuencia lleva el Eu3+ y APC en proximidad cercana. Eu3+ se excita a 337 nm y
25 emite luz a 620 nm. Esta emisión, cuando está en proximidad
cercana, excita a APC para emitir luz a 665 nm. Los compuestos (10mM) en DMSO se diluyeron (1/3) en DMSO en 10 concentraciones. Estas placas de dilución además se diluyeron en regulador de pH {20mM [Tris(hidroximetil)aminometano] pH 7.5, 50.125% CHAPS {3-[(3-Cholamidopropil)dimet¡lammonio]-1 - propanosulfonato}, 2mM DTT (Ditiotreitol) y 0.05% BSA (Albúmina de Suero Bovino)} para reducir la concentración de DMSO, 0.5 µl a 13.5 µl. A esta, se agregó mezcla de ensayo 6 µl, dando una concentración de ensayo máxima de 83 µM, y las placas (384-pozos 0 placas ranuradas en V) se incubaron a temperatura ambiente de 60 a 80 min. La mezcla de ensayo tiene las siguientes concentraciones finales; mezcla LXRalfa: 0.06 µg/mL Eu-etiquetada anti-6x His Ab, 1.15µg/mL Streptavidin APC, 30 nM péptido SRC-1 y 0.9 µg/mL LXRalfa en regulador de pH y mezcla LXRbeta; 0.06 µg/mL Eu-5 etiquetada anti-6x His Ab, 1.15µg/mL Streptavidin APC, 90 nM péptyido SRC-1 y 0.2 µg/mL LXRbeta en regulador de pH. Se hicieron las lecturas de fluorescencia resueltas de tiempo en un lector Wallac Victor a 665 nm seguidos por la lectura de 615 nm. El ligando LXR, 22-R hidroxicolesterol o se utilizó un compuesto interno a 50µM 0 como el 100% de control.
Ensayo de transactivación Se prepararon vectores de expresión al insertar cDNA (DNA complementario) del dominio de unión de ligando de LXRalfa (amlno 5 ácido 205-447) y LXRbeta (amino ácido 216-461) humanos en marco
de lectura con 3' en el dominio de unión de DNA de factor de transcripción GAL4 de levadura y la señal de localización nuclear del antígeno T del Virus Polyoma en el vector pSG5 de expresión eucariótica (Stratagene). Los vectores pSGGAL-LXRalfa y pSGGAL-LXRbeta de expresión resultantes se usaron en experimentos de cotransfección junto con el plásmido reportero de luciferasa pGL3 que contiene un promotor SV40 mínimo (Promega) y cinco copias del sitio de reconocimiento UAS GAL4. Se mezclaron 2.5 µg pSGGAL-LXRalfa o beta con 25 µg pGL3 5xUAS y 22.5 µg pBluscript (Stratagene) en 0.95 mL PBS enfriado con hielo que contiene aprox. 4-9 milj. de células de osteosarcoma U2/OS. Después de cinco minutos de incubación en hielo la mezcla de célula/ADN se electroporó en tubos de 0.4 cm a 960 µF, 230 V utilizando a electroporator BioRad y se diluyó 0.32 milj células/mL en DMEM completo [Medio Eagle Modificado de Dulbecco sin rojo de fenol, (Gibco 11880-028) incluyendo 10% FBS (Suero Bovino Fetal), 1 % PEST (Penicillin Streptomycin), 20mM Hepes, 2mM L-Glutamina y Medio Glucose Gibco 31966-021 al 0.36%. Células de al menos dos electroporaciones se combinaron para evitar variaciones entre electroporaciones diferentes. Se colocaron en placas 25 µl de células electroporadas diluidas, en placas de 384-pozos (0.8 x 104 células/pozo) y las células se dejaron adherir durante 2 h a 37°C, 5% CO2 en un incubador de cultivo celular. Los compuestos (10mM) en DMSO se diluyeron (1/3) en DMSO en 10 concentraciones. Estas placas de dilución además se diluyeron en DMEM completo sin c/o
rojo de fenol (2.5µ I a 97.5µ I) para reducir la concentración de DMSO. 7 µl de esto se agregó a las células electroporadas en placas de 384 pozos y la incubación se continuó durante 48 h en un incubador de cultivo celular, después de lo cual las células se usaron agregando 32 µl/pozo de sustrato luciferasa LucLite. La actividad de luciferasa se midió como Luminiscencia en el lector Wallac Victor depués de 15 min. de incubación a temperatura ambiente. Se utilizó el ligando LXR, Tularik T0901317, o un estándar interno, a 1µM como el 100% de control.
Ensayo in vivo La separación de los efectos antiaterogénico deseado y los lipogénicos no deseados de los ligandos LXR se probó en ratones C57 BL6 normales donde los agentes de prueba se administraron durante tres días (4 dosis) en dosis orales diferentes o fijas. La alimentación por sonda se realizó una vez al día durante la noche, excepto la última dosis que fue a las 0700 horas, 3 horas antes de la anestesia. 30 ratones se utilizaron en cada tamización y éstos se dividieron en cinco grupos con seis animales en cada uno. Un grupo fue el grupo control y los 4 grupos restantes se trataron con agentes de prueba en dosis fijas o diferentes. Los agentes de prueba se suministraron por alimentación con sonda una vez la día durante tres días en cuatro dosis totalmente. Las muestras de sangre entonces se obtuvieron bajo anestesia para la determinación de niveles de plasma de TG. El hígado se
removió para la determinación del peso del hígado y el contenido de TG. 20-50 mg de tejido, hígado o intestino (primeros 2-3 cm distales del estomago) se congeló al instante en nitrógeno líquido en la necropsia para último análisis de cualquier sobre-regulación de genes objetivo, principalmente LXR, ABCA1, ABCG1, SREBPIc y FAS. Los tejidos se mantuvieron en un congelador a -80°C hasta el análisis. Las perlas de acero inoxidable (Cat. No. 69989, QIAGEN) se agregaron a los micro tubos de colección, una cuentecilla por tubo (Cat. No.19560, QIAGEN), mientras los tubos se mantuvieron en hielo seco. Los tejidos se transfirieron a los microtubos de colección después de lo cual se agregó 750µl QIAzol (Cat. No.79306, QIAGEN) y luego los tubos se colocaron en un Molino Mezclador y se homogenizaron durante 2 x 5 minutos a 25 Hz. Después de la homogenización la placa de 96-pozos se centrifugó a 6000 x g durante un minuto a 4°C en una centrífuga Sigma 4K-15C. Se agregaron a todas las muestras 15Oµ I de cloroformo, la cuales se sacudieron vigorosamente durante 15 segundos y se incubaron a temperatura ambiente durante 2-3 minutos y se centrifugaron nuevamente 6000 x g durante 15 minutos. Se transfirió 200µl de la fase acuosa superior a los tubos de pozo Square (Cat. No.19573, QIAGEN) y se agregó, un volumen de 70% etanol y se mezcló por medio de la pipeta subiendo y bajando. Después de una incubación de 10 minutos en hielo, las muestras de 250 µ I se cargaron en los pozos de una placa de grupos de cultivo de 96 pozos (Cat. No. 3595,
Corning Incorporated). El ARN se purificó utilizando un ABI Prism 6700 o ABI Prism 6100 de acuerdo a las recomendaciones del fabricante. Se eluyó RNA en 150µl con una concentración de 50-200ng/µl y 10 µ I de esto se analizó por electroforesis de gel agarosa (sin desnaturalización gel TBE al 1%) para verificar la calidad de RNA. Se realizó la síntesis de cDNA utilizando el equipo High-Capacity Archive (Cat. No 4322171, Applied Biosystems) de acuerdo a las recomendaciones de los fabricantes, por cebadores aleatorios, en un volumen de reacción total de 50 µl/muestra. Los niveles de ARNm de expresión de gen de se determinaron por PCR de tiempo real (7500 Real-time PCR system, Applied Biosystems). La mezcla maestra Taqman universal PCR (Cat. No. 4305710, Applied Biosystems) se utilizó en una reacción de 25µl que contiene 400nM de cada cebador objetivo, 100nM de cada uno de los cebadores control (36B4), 200nM de la Sonda objetivo, 100nM de la Sonda control (36B4) y 2.5-10ng de cDNA muestra. Los ciclos de umbral (Ct) para el gen 36B4 control endógeno y los genes objetivos se determinaron y los niveles de mRNA relativos se calcularon utilizando el método Ct comparativo y se expresaron como veces de inducción. Se utilizaron los siguientes cebadores y las sondas: ABCA1 Hacia adelante; 5'-AAGGGTTTCTTTGCTCAGATTGTC-3', ABCA1 Inversa; 5'-TGCCAAAGGGTGGCACA-3', Sonda ABCA1; 5'-FAM-CCAGCTGTCTTTGTTTGCATTGCCC-TAMRA-3J ABCG1 Hacia
adelante; 5'-CCATGAATGCCAGCAGCTACT-3', ABCG1 Inversa; 5 - CACTGACACGCACACGGACT-3J ABCG1 Sonda; 5'-FAM- TGCCGCAATGACGGAGCCC-TAMRA-3J FAS Hacia adelante; 5'- GGCATCATTGGGCACTCCTT-3J FAS Inversa; 5'- 5 GCTGCAAGCACAGCCTCTCT-3', FAS Sonda; 5'-FAM- CCATCTGCATAGCCACAGGCAACCTC-TAMRA-3J SREBPIc Hacia adelante; 5'-GGAGCCATGGATTGCACATT-3J SREBPIc Inversa; 5'- CCTGTCTCACCCCCAGCATA-3', SREBPIc Sonda; 5 -FAM- CAG CTCATC AAC AACC AAG ACAGTGACTTCC-TAMRA-3J 1036B4 Hacia adelante; 5'-GAGGAATCAGATGAGGATATGGGA-3J 36B4 Inversa; 5'-AAGCAGGCTGACTTGGTTGC-3J 36B4 Sonda; 5'-VIC- TCGGTCTCTCGACTAATCCCGCCAA-TAMRA-3'. A partir de la relación dosis-respuesta, se determinaron los valores de selectividad (potencias relativas) para discriminar entre la
15 sobre regulación intestinal primaria de los genes objetivo LXR y las elevaciones de TG plasmáticas y hepáticas no deseadas, respectivamente. Los compuestos de la fórmula I tienen un EC5o de menos de 50 µmol/l para LXRa y/o ß en ensayos de reclutamiento del coActivador
20 y/o ensayos de gen reportero. Por ejemplo, los compuestos del Ejemplo 6 y Ejemplo 10 tienen EC50's para LXRa de 0.58 µmol/l y 1.42 µmol/l en el ensayo de reclutamiento del coActivador, respectivamente, y los compuestos de los Ejemplos 2 y Ejemplo 7 tienen EC 0's para LXRa de 1.36 µmol/l y 0.27 µmol/l en el ensayo
25 del gen reportero.
Además los compuestos de la presente invención muestran efectos farmacológicos favorables in vivo. Los compuestos de la presente invención también tienen un perfil toxicológico promisorio.
Claims (25)
1. Un compuesto de la fórmula general (I) fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)R , C(0)NRaRa, NRaC(0)R , C(0)ORa, OC(0)R , S02NRaRa, NRaS02R , NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S¡RbRbRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa; o R es cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb , C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)R , S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa; o R1 es fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, N02, NRaRa, 0R , SRb, SiRbRbR , S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa, OS02Rb, NRaC(0)NRaRa, S02NHC(0)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, 0Rb, SRb, SiRbR Rb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; o R1 es cicloalquiloY o heterocicliloY en donde cicloalquilo o heterociclilo se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S¡RbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(0)R , S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa; o R es feniloY o heteroariloY en donde fenilo o heteroarilo se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, N02, NRaRa, ORb, SRb, SIRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa, OS02Rb, NRaC(0)NRaRa, S02NHC(0)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRcC(O)Rb, C(O)ORa, OC(0)Rb, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa; R2 representa fenilo el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, N02) NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa, OS02Rb, NRaC(0)NRaRa, S02NHC(0)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, NRaSO2Rb, SO2NRaRa, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbR\ S(0)Rb, S02Rb, C(0)R , NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)R o NRaC(0)NRaRa; o R3 es MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S¡RbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , S¡RbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SR\ SiR RbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(Q)NRaRa, NRaC(0)OR , NRaC(0)NRaRa, OS02R , S02NRaC(0)Rb, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa; o R3 es AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, N02, NRaRa, ORb, SRb, S¡RbRbRb S(O)R , SO2Rb, C(O)R , NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR R , S(O)Rb, SO2R , C(O)R , NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; o R3 es E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S¡R R Rb, S(0)R , S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02R , NRaC(0)OR , OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, 0Rb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa^, SO2NRaRa, NRaSO2R , OC(O)NRaRa, NRaC(O)OR , NRaC(O)NRaRa, OSO2R , S02NRaC(0)R , Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S¡RbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; y en las definiciones anteriores X representa un grupo alquilo saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono en donde el grupo alquilo puede opcionalmente interrumpirse por O, S, S¡RbRb, S(O), SO2, C(O), NRa, OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, SO2NRa o NRaSO2; Y el cual se une al nitrógeno en la posición 2 del 1,1-dióxido de isotiazol-3(2-)-ona y representa un grupo alquileno saturado o ¡nsaturado, lineal o ramificado que tiene 1 a 3 átomos de carbono en donde el grupo alquilo puede opcionalmente interrumpirse o finalizarse por uno de los siguientes: O, S, SiRbRb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRcC(O), C(O)NRc, NRC y/o Y se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: OH, F, CN, NRaRa, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb o SO2Rb; Z se une a E o Het4 y uno de los siguientes: Q, Het1, R o Het2, y representa un grupo alquileno saturado o ¡nsaturado, lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono en donde el grupo alquileno puede opcionalmente interrumpirse o finalizarse por uno de los siguientes: O, S, SiRbRb, S(O), SO2l C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa, SO2NRa, NRaSO2, o es uno de los siguientes: O, S, SiRbRb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, NRa , SO2NRa, NRaSO2 y/o Z se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: OH, F, CN, NRCRC, C(O)Rc, ORb, SRC, SiRbRbRb, S(O)Rc, SO2Rc, fenilo, fenilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes: F, OH, NRaRa, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, S02Rb, ORb; M representa un anillo monocarbocíclico no aromático saturado o insaturado compuesto de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o un sistema de anillo bicíclico no aromático o parcialmente aromático saturado o insaturado compuesto de 8, 9 ó 10 átomos de carbono; E representa un anillo monocarbocíclico no aromático saturado o ¡nsaturado compuesto de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono o un sistema de anillo bicíclico no aromático o parcialmente aromático saturado o insaturado compuesto de 8, 9 ó 10 átomos de carbono, y el anillo se une, a menos que se especifique de otra manera, a través de su parte no aromática a nitrógeno en la posición 4 en el 1 , 1 -d ¡óxido de isotiazol-3(2H)-ona; A representa un anillo monocíclico aromático compuesto de 6 átomos de carbono o un sistema de anillo bicíclico aromático compuesto de 10 átomos de carbono; P se une a nitrógeno en la posición 4 en el 1,1-dióxido de isotiazol-3(2H)-ona y representa un grupo alquileno saturado o ¡nsaturado, lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono en donde el grupo alquileno opcionalmente se interrumpe o finaliza por uno de los siguientes: O, NRa, S, SiRbRb, S(O), S02, C(O), OC(O), C(0)0, NRaC(0), C(0)NRa, S02NRa, NRaS02 y/o P se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, C(0)Rc, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(0)Rb, S02Rb, fenllo, fenilalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, NRaRa, SR , SiRbRbRb, S(0)Rb, S02R o ORb; Q representa un anillo monocíclico no aromático saturado o insaturado compuesto de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S¡RbR Rb, S(0)Rb, SOzRb, C(0)R , fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S¡RbRbRb, S(0)R , S02Rb, C(0)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, NRaS02R , S02NRaRa, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa; R representa un grupo fenilo el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, N02, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)R , S02Rb, C(0)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa, OS02Rb, NRaC(0)NRaRa, S02NHC(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, NRaS02Rb, S02NRaRa, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa; T se une a M, Het3, A o Het5 y uno de los siguientes: Q, Het1, R o Het2; y representa metileno o es uno de los siguientes: O, NRa, S, S¡RbRb, S(O), SO2, C(O), OC(O), C(O)O, NRaC(O), C(O)NRa, S02NRa o NRaS02; Het1 representa un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros no aromático saturado o insaturado en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento diferente a carbono independientemente seleccionado de uno o más de por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde el anillo se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, 0Rb, SRb, SiRbRbRb, S(0)R , S02Rb, C(0)Rb, fenilalquilo de 1 átomo de carbono, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, NRaS02R , S02NRaRa, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa; Het2 representa un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros aromático en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento diferente a carbono independientemente seleccionado de uno o más de por ejemplo nitrógeno, oxígeno y azufre, y el cual se sustituye por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, N02, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, fenllalqullo de 1 átomo de carbono, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa, OS02Rb, NRaC(0)NRaRa, S02NHC(0)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02R , C(0)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(0)ORa, OC(0)Rb, NRaS02Rb, S02NRaRa, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa; Het3 representa un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros no aromático saturado o insaturado o un sistema de anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros no aromático o parcialmente aromático saturado o ¡nsaturado en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo monocíclico o anillo bicíclico es un elemento diferente a carbono independientemente seleccionado de uno o más de por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre; Het4 representa un anillo monocíclico de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros no aromático saturado o ¡nsaturado o un sistema de anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros no aromático o parcialmente aromático saturado o insaturado en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo monocíclico o anillo bicíclico es un elemento diferente a carbono independientemente seleccionado de uno o más de por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, y el anillo se une, a menos que se especifique de otra manera, a través de su parte no aromática a nitrógeno en la posición 4 en el 1 , 1 -d ¡óxido de ¡sotiazol-3(2H)-ona; Het5 representa un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros aromático o un sistema de anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros aromático en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo monocíclico o anillo bicíclico es un elemento diferente a carbono independientemente seleccionado de uno o más de por ejemplo nitrógeno, oxigeno o azufre; Ra independientemente representa H o una cadena de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida por uno o más F; Rb independientemente representa una cadena de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida por uno o más F; y Rc independientemente representa H o una cadena de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada, opcionalmente sustituida por uno o más F.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, S02Rb, C(0)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(0)Rb, S02R o C(0)Rb; o R1 es cicloalquilo o heterociclilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(O)Rb, S02Rb, C(0)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbR , S(O)Rb, SO2Rb o C(O)Rb; o R1 es fenilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR R Rb, S(O)R , SO2Rb, C(O)R ; o R1 es cicloalquiloY o heterocicliloY en donde cicloalquilo o heterociclilo se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R ; o R1 es feniloY o heteroariloY en donde fenilo o heteroarilo se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)R , SO2Rb, C(O)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, S02Rb, C(0)Rb; R2 representa fenilo el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, I, Br), OH, CN, N02, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes Independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, 0R , SRb, SiRbRbRb, S(0)R , S02Rb, C(0)Rb.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S¡RbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, C(0)NRaRa, NRaC(0)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S¡RbRbRb, S(O)R , SO2R , C(O)Rb o NRaC(0)NRaRa.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R1 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SIRbRbRb, S(0)R , S02R , C(0)R , o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02R o C(0)Rb.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)OR , OC(0)NRaRa, NRaC(0)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR R Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R o NRaC(O)NRaRa.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R3 representa MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R , C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)0Rb, NRaC(0)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiRbRbRb, S(0)Rb, S02R , C(0)R , NRaC(0)R , C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; o R3 es AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SR , S¡RbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(0)NRaRa, OC(O)Rl C(0)OR8 SO,NRaRE NRaS02Rb, OC(0)NRaRs NRaC(0)ORb, OS02Rb, S02NRaC(0)Rb, NRaC(0)NRaRa, Q, QT, Het1, Het T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R3 representa E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR R R , S(O)R , SO2R , C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(0)R , C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, OS02Rb, S02NRaC(0)R , Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SiR RbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(0)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S¡RbRbRb, S(O)R , SO2Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR R R , S(0)R , S02Rb, C(0)R o NRaC(0)NRaRa.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R3 representa MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)R , S02R , C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)R , S02R , C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S¡RbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, 0C(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, 0Rb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa; o R3 es AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NO2, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, OS02Rb, S02NRaC(0)Rb, NRaC(0)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, 0C(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R3 representa E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiR RbRb, S(0)Rb, SO2R , C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)R , C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)Rb, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)OR , OC(0)NRaRa, NRaC(0)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb o NRaC(O)NRaRa.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R3 representa MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(0)Rb, S02Rb, C(0)R , NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR R , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(O)R , Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa o NRaC(0)NRaRa; o R3 es AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, N02, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(0)R , S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)0Ra, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, OS02R , S02NRaC(0)R , NRaC(0)NRaRa, Q, QT, Het1, Het T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SIRbRbR , S(0)R , S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)R , C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R3 representa E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, 0Rb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(0)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SR , SiR R Rb, S(0)Rb, S02R , C(0)Rb, NRaC(0)R , C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S¡RbRbR , S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)OR , NRaC(0)NRaRa, OS02Rb, S02NRaC(0)Rb, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R3 representa X el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)R , NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)R , C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02R , C(0)Rb o NRaC(0)NRaRa.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R3 representa MP o Het3P en donde M y Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, S¡RbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)R , NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, NRaC(O)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, OR , SRb, SiRbRbRb, S(O)R , SO2R , C(O)R , NRaC(O)Rb, C(0)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa, y en donde M o Het3 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (Cl, F, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)Rb, C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2R , OC(O)NRaRa, NRaC(O)ORb, NRaC(O)NRaRa, OSO2R , SO2NRaC(O)R , Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa; o R3 es AP o Het5P en donde A y Het5 se sustituyen cada uno opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, N02, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)R , NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)ORb, OS02R , S02NRaC(0)R , NRaC(0)NRaRa, Q, QT, Het1, Het1T, R, RT, Het2, Het2T, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbR , S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)ORb, OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R3 representa E o Het4 cada uno opcionalmente sustituido en el anillo no aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, OC(0)NRaRa, NRaC(0)OR , NRaC(0)NRaRa, Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)OR , OC(0)NRaRa o NRaC(0)NRaRa, y E o Het4 se sustituyen cada uno opcionalmente en el anillo aromático por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: halógeno (F, Cl, Br, I), OH, CN, NRaRa, ORb, SR , SIR R Rb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, NRaC(O)R , C(O)NRaRa, OC(O)Rb, C(O)ORa, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)OR , NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, SO2NRaC(0)R , Q, QZ, Het1, Het1Z, R, RZ, Het2, Het2Z, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono el cual se sustituye opcionalmente por uno o más de los siguientes independientemente seleccionados de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbR Rb, S(0)Rb, S02Rb, C(0)Rb, NRaC(0)Rb, C(0)NRaRa, OC(0)Rb, C(0)ORa, S02NRaRa, NRaS02Rb, NRaC(0)OR , OC(O)NRaRa o NRaC(O)NRaRa.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual R1 se selecciona de etilo, isopropilo, n-butilo, íer-butilo, ciclopentilo, hexilo, bencilo, 2-metoxietilo, pi ridi n-2-i I metilo , piridin-3-ilmetilo, piri d in-4- i I meti lo , tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 2-(3-fluorofenil)etilo, isobutilo, 4-fluorobencllo, (5-metilisoxazol-3-i I )meti lo o (metiltio)metilo; R2 es fenilo; y R3 se selecciona de n-butilo, n-hexilo, bencilo, 3-[3-(hidroximetil)fenoxi]propilo, 4-f en i I buti lo, 3-(2-metoxifenoxi)propilo, 3-[4-(hidroximetil)fenox¡]propilo, 3-(2-fluorofenoxi)propilo, 3-(2-clorofenoxi)propilo, 3-(3-metoxifenoxi)propilo, 3-(piridin-3-iloxi)propilo, 3-(pipdin-4-iloxi)propilo, 1 -[3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il]p¡per¡din-4-¡lo, 3-(fen¡ltio)propilo, 3-fenoxipropilo, 3-(3-clorofenoxi)propilo, 3-(3-fluorofenoxi)propilo, 3-(4-fluorofenoxi)propilo, 1-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperid¡n-4-ilo, c/'s-4-hidroxiciclohex¡lo, 4-fenoxibutilo, 3-[(1 -óxidopiridin-3-il)ox¡]prop¡lo, 3-(4-metox¡fenox¡)propilo, 4,4-difluorociclohexilo, 2-fenoxietilo, 2-feniletilo, 4-(difluorometoxi)benc¡lo, trans-4-hidroxiciclohexilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-¡Imetilo, 4-hidroxiciclohexilo, 3-(4-clorofenoxi)propilo, 1,3-benzodioxol-5-ilmetilo, 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo, 2-(morfolin-4-i I )et i lo , 3-(4-isopropilfenoxi)propilo, 3-[bencil(butil)amino]propilo, 3-(3,5-dipropoxifenoxi)propilo, 2 , 2-d ifen il et i I o , 2-(1H-imidazol-4-il)etilo, 4-morfolin-4-ilbenc¡lo, 3-(2-metox¡etoxi)propilo, 3-morfolln-4-i I pro p i lo , 2-metoxietilo, tetrahidro-2/-/-piran-4-ilo, 4-hldroxiciclohexilo, 4-metoxibencilo, 3-(3-hidroxifenoxi)propilo, 3-(3-acetamidofenoxi)propilo, 3-(4- N,N-dimetilam¡nocarbonilmetilfenox¡)prop¡lo, 3-(3-carbox¡met¡lfenoxi)propilo, 3-(3-metoxicarbonilmetilfenox¡)propilo, 3-(3-metoxicarbon¡lfenoxi)propilo, 3-(4-carboxlmetilfenox¡)propilo, 3-(4-metoxicarbonilmetllfenoxi)propilo, 3-(3-acetilaminofenoxi)propilo, 3-(4-hidrox¡fenilcarboxi)propilo, 3-(4-carboxifenoxi)propilo, 1-(2- nitrilet¡l)piperidin-4-ilo, isopropilo, etilo, 2,2-dimetilpropilo, íer-butilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-hidroxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo, etanoilglicinato de metilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ilmetilo, 1,3,5-trimet¡l-1H-pirazol-4-ilmetllo, 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il )propi lo , 2-(pirrolidin-3-¡ltio)etilo, 2-[1 -(íerfbutoxicarbonil)pirrolidin-3-i I] eti I o , 2-[1-(fer-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]et¡lo, 2-{[1-(fer-butoxicarbon¡l)pirrol¡din-3-¡l]t¡o}etilo, 2-pirid in-2-i letilo, 2-{[3-cloro-5-(trifluorometil)pirid¡n-2-¡l]amino}etilo, 2-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}etilo, 3-(piridin-2-iloxi)propilo, 1-(fer-butoxicarbonil)piperidin-4-¡lo, 1 -acetilpiperidin-4-ilo, piperidln-4-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, 1-isobutirilpiperidin-4-ilo, 1-p¡ridin-2-ilpiperidin-4-ilo, 1-(5-fluorop¡pd¡n-2-il)piperidin-4-ilo, 1-(5-cloropiridin-2-il)piperid¡n-4-ilo, 1-(5-metilpir¡din-2-¡l)piperidin-4-ilo, 1 -[4-(tri fluoro meti I )p i ri d i n -2-il]piperidin-4-ilo, 1-[5-(tr¡fluorometll)p¡rid¡n-2-il]piper¡din-4-¡lo, 1-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-ilo, 1 -piridazin-3-ilpiperidin-clorofenil)etilo, 3-(3-carboxlfenoxi)propilo, 3-[3-(2-metoxi-2-oxoetil)fenoxi]propilo, 3-[4-(2-metoxi-2-oxoet¡l)fenoxi]propilo, , 3-{4-[2-(d¡metilam¡no)-2-oxoetil]fenoxi}propilo, 3-[(4-hidroxibenzo¡l)oxi]propilo, 2-{2-[(metilsulfonil)oxi]fenox¡}etilo, 2-{4-[(metilsulfonil)ox¡]fenoxi}etilo, 2-[2-(metoxicarbonil)fenoxi]etilo, 2-(4-clorofenoxi)etilo, 2-[3-(trifluorometoxi)fenoxi]etilo, 2-{[3- (trifluorometoxi)fenil]tio}etilo, 2-(bencilamino)-2-oxoetilo o 2-{[3-(difluorometoxi)bencil]amino}-2-oxoetil.4-ilo, 1-(6-cloropiridazin-3-il)piperidin-4-ilo, 1-(6-metoxipir¡dazin-3-il)piperidin-4-ilo, 1-(4-cianobencil)p¡per¡din-4-ilo, 1-[2-(trifluorometil)benzo¡l]piperidin-4-ilo, 1-[3-(metoxicarbonil)bencil]piperidin-4-¡lo, 1 -bencilpiperidin-4-ilo, 1 -benzoilpiperidin-4-ilo, 1-(fenilacetil)piperidin-4-ilo, 1-(4-cianobenzo¡l)p¡peridin-4-ilo, 1-(3,4-difluorobenzoil)piperid¡n-4-¡lo, 1 -(2-fenlletil)piper¡din-4-ilo, 1-(2-feniletil)piperidin-4-ilo, 1-bencilpirrolidin-3-ilo, 4-{[4-(trifluorometil)fenil]tio}ciclohexilo, 1-[(5-metilisoxazol-3-¡l)met¡l]p¡per¡d¡n-4-ilo, 1-(2-cloro-6-metilison¡cotinoil)piperidin-4-ilo, 1-[(2-cloropiridin-3-il)carbonil]piperidin-4-ilo, 2-{4-[(metilsulfonil)oxi]fenil}etilo, 2-[4-(aminosulfon¡l)fenil]etilo, 2-(4-cianofenil)etilo, 2-(3-cianofenil)etilo, 2-[2-(trifluorometoxi)fenil]etilo, 2-[3-(trifluorometoxi)fenil]etilo, o 3-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-3-oxopropilo, 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo, 2-(3-cloro-4-metoxifenil)etilo, 2-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)etilo, 2-(4-metoxifenox¡)-2-oxoetilo, 2-[(4-metoxibencil)oxi]-2-oxoet¡lo, 2-(2-mesitiletoxi)-2-oxoetilo, 2-(2-mesitil-1-metiletoxi)-2-oxoetilo, 3-oxo-3-fenoxipropilo, 3-oxo-3-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]propilo, 2-{[(2,6-d¡metilfen¡l)acetll]oxi}et¡lo, 4-(2,6-dimetilfenox¡)-4-oxobutilo, (5-metilisoxazol-3-il)metilo, 2-(2-aminopiridin-4-il)etilo, 2-piridin-4-iletilo, 2-piridin-3-iletilo, 2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)etilo o 2-(3,5-dimetil-1 /--pirazol-4-il)etilo, o 1 -piridin-2-ilazetidin-3-¡lo.
18. Un compuesto seleccionado de uno o más de los siguientes: 1 ,1 -dióxido de 2-íer-butil-4-({3-[3- (hidrox¡metil)fenoxi]propil}amino)-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1,1-dióxido de 2-fer-but¡l-5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[3-(2-metoxifenoxi)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-fer-butil-4-({3-[4- (hidroximetil)fenoxi]prop¡l}amino)-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona N-(3-{3-[(2-íer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propox¡}fenil)acetamida 1,1 -dióxido de 2-íer-butil-4-{[3-(2-fluorofenoxi)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-isopropil-5-fenil-4-[(4-fenllbut¡l)amino]isotiazol-3(2/-/)-ona 2-(4-{3-[(2-íer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)-N, N-dimetilacetamida 1,1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[3-(2-clorofenoxi)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[3-(3-metoxifenoxi)propil]amino}- 5-fen¡lisotiazol-3(2H)-ona ácido (3-{3-[(2-fer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-d¡hidroisotiazol-4-il)amlno]propoxi}fenil)acét¡co 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-{[3-(piridln-3-¡loxi)propil]amino}isotiazol-3(2H)-ona (3-{3-[(2-fer-butil-1,1-dióx¡do-3-oxo-5-fen¡l-2,3-dihidroisot¡azol-4-il)amino]propoxi}fenil)acetato de metilo 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenll-4-{[3-(piridin-4-iloxi)propil]am¡no}isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-(bencilamino)-2-íer-butil-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-({1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2- ¡l]piperidin-4-il}amino)-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-[(2-feníletil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-ciclopentil-5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dlóxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-{[3- (fen¡ltio)propil]amino}isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -'dióxido de 2-fer-butil-4-[(3-fenoxipropil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1,1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[3-(3-clorofenox¡)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2 -/)-ona 3-{3-[(2-fer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}benzoato de metilo 1,1 -dióxido de 2-benc¡l-5-fenil-4-[(4-fenilbutil)am¡no]isotiazol-3(2H)-ona ácido (4-{3-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}fenil)acético 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[3-(3-fluorofenoxi)propil]amino}-5-fenillsotiazol-3(2/-/)-ona ( 4-{3- [(2-íer-buti 1-1, 1-d ióxid 0-3-oxo- 5-f enil-2, 3-dihidroisotiazol-4-íl)amino]propoxi}fen¡l)acetato de metilo 1,1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[3-(4-fluorofenoxi)propil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , -dióxido de 2-¡sopropil-5-fenil-4-({1-[4- (trifluorometil)pirimid¡n-2-il]p¡peridin-4-il}am¡no)isotiazo 1-3(2 H) -ona N-(3-{3-[(2-butil-1 , 1-d ióxido-3-oxo-5-f eni 1-2,3-d ihid roisotiazo I-4-¡l)amino]propoxi}fenil)acetamida 3-[(2-fer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihid roisotiazo I-4-il)amino]propil 4-hidroxibenzoato de metilo 1 , 1 -dióxido de 4-(bencilamino)-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-[2-(3-fluorofenil)etil]-5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]isotiazol-3(2/-f)-ona 1,1 -dióxido de 4-[(cis-4-hi roxiciclohexil)amino]-2-isopropil-5-fenilisot¡azol-3(2 -)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-[(4-fenoxibutil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-({3-[(1-óxidopiridin-3- ¡l)oxi]propil}am¡no)-5-fen¡lisot¡azol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-íer-butil-4-[(2-fenoxietil)amino]-5-fenllisot¡azol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-(bencilamino)-2-ciclopentil-5-fenil¡sotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[3-(4-metoxifenox¡)prop¡l]amino}-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-[(4,4-difluoroc¡clohexil)amino]-2-isoprop¡l-5-fenllisotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-isopropil-4-[(2-fenoxietil)amino]-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]-2- (tetrahidrofuran-2-ilmetil)¡sot¡azol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-(bencilamino)-2-but¡l-5-fenilisotiazol-3(2/-)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-(hexilamino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-butil-5-fenil-4-[(2-feniletil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-{[4-(difluorometoxi)bencil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-[(3-hidroxipropil)am¡no]-5-fenilisotiazol-3(2 -)-ona 1 , 1 -dióxido de 5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]-2-(piridin-3- ¡lmetil)isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-íer-butil-4-[(2,3-d¡hidro-1 ,4-benzodioxin-2-ilmetil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-[(4-hidroxiciclohexil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona ácido 4-{3-[(2-íer-butil-1 , 1 -dióxido-3-oxo-5-fen¡l-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]propoxi}benzoico 3-{4-[(2-¡sopropll-1 , 1-d ióxido-3-oxo-5-fe ni 1-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]piperidin-1-il}propanonitrilo 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[3-(4-clorofenoxi)propíl]am¡no}-5- fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 5-fenil-4-[(4-fenilbutil)am¡no]-2-(piridin-4-ilmetil)isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -d ¡óxido de 4-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-2-butil-5-fenilisot¡azol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-(2 ,3-dihidro- 1 H-inden-2-ilamino)-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-[(2-morfolin-4-iletil)am¡no]-5-fen¡lisotiazol-3(2/-/)-ona 1,1-dióxido de 2-fer-butil-4-{[3-(4- ¡sopropilfenoxl)propil]am¡no}-5-fenil¡sotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-({3-[benc¡l(butil)amino]propil}amino)-2-fer-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[3-(3,5-dipropoxifenoxi)prop¡l]amino}-5-fenil¡sot ¡azo 1-3(2 H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-[(2,2-difeniletil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2 -/)-ona 1,1-dióxido de 2-etil-4-{[2-(1 H-imidazol-4-il)etil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-4-[(4-morfolin-4-ilbencil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-butil-4-{[3-(2-metoxietoxi)propil]amino}-5-fen¡l¡sotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-[(3-morfolln-4-ilpropil)am¡no]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 2-butil-4-[(2-metoxietil)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-(2-metoxietil)-5-fenil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)isotiazol-3(2/-)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-(hex¡lamino)-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol- 3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-[(4-h¡droxic¡clohexil)amino]-2-(2-metoxietil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-[(1 ,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-2-(2-metox¡etil)-5-fenilisot¡azol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-butil-4-[(4-metoxibencil)amino]-5-fenil¡sotiazol-3(2 -)-ona 1 , 1 -dióxido de 5-fenil-4-[(4-fenilbutil)amino]-2-(p¡ridin-2-¡lmetil)isotiazo 1-3(2 H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-íer-butil-4-{[3-(3-hidroxifenoxi)propil]amino}- 5-fenllisotiazol-3(2H)-ona ácido 3-{3-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-ll)amino]propoxi}benzoico 4-{2-[(2-fer-but¡l-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-¡l)amlno]et¡l}fenilo metansulfonato 4-{2-[(2-íer-but¡l-1,1-dlóxido-3-oxo-5-fen¡l-2,3-d¡hidroisot¡azol-4-il)amino]etil}bencensulfonamida 1,1-dióxido de 2-fer-butil-4-({1-[3-cloro-5- (trifluorometil)plridin-2-il]piperid¡n-4-¡l}amino)-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 3-{2-[(2-íer-butil-1 ,1-d¡óxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisot¡azol-4-il)am¡no]etil}azetidin-1-carboxilato de fer-butilo 2-{2-[(2-íer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dih¡ roisot¡azol-4-il)amino]etoxi}fen¡lo metansulfonato 4-{2-[(2-íer-buti 1-1, 1-d ióxido-3-oxo-5-fen il-2, 3-d ihid roisotiazol- 4-il)amino]etil}benzonitrilo 4-({4-[(2-íer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dih¡droisotiazol-4-il)amino]piperid¡n-1-il}met¡l)benzonitr¡lo 1,1-dlóxido de 2-fer-butil-4-(¡sopropilamino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 4-{2-[(2-¡sopropil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidro¡sotiazol-4-il)amino]etil}fe nilo metansulfonato 3-({2-[(2-fer-butil-1 , 1 -dióxido-3-oxo-5-fenll-2,3-dihidro¡sotiazol-4-il)amino]etil}tio)p¡rrolidin-1 -carboxilato de ter-butilo 1.1 -dióxido de 2-íer-butil-5-fen¡l-4-{[3-(piridin-2- ¡lox¡)propil]amino}¡sot¡azol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-[(2-{[3-cloro-5- (trifluorometil)piridin-2-il]am¡no}etil)amino]-5-fenil¡sotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-íer-butll-5-fenil-4-({1 -[2- (trifluorometil)benzoil]piperid¡n-4-il}amino)isotiazol-3(2/-)-ona 1,1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[1-(5-metilpir¡d¡n-2-il)piperidin-4-il]amino}-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[1-(6-cloropir¡daz¡n-3-¡l)p¡perid¡n-4-¡l]amino}-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 4-[(2-fer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dih¡dro¡sotiazol-4-il)amino]piperidine-1 -carboxilato de fer-butilo 2-{2-[(2-í?r-bu t il-1, 1-d ióxido-3-oxo-5-fen il-2, 3-d ihid roisotiazo I-4-il)amino]etoxi}benzoato de metilo 3-({4-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fen¡l-2,3-dihidroisot¡azol-4-il)amino]piper¡d¡n-1-il}metil)benzoato de metilo 1,1-dióxido de 2-í?r-butil-4-{[1 -(6-metoxipiridazin-3- ¡l)piperid¡n-4-il]amino}-5-fen¡lisotiazol-3(2/-/)-ona 1,1-dióxido de 2-fer-butil-4-({1-[(2-cloroplridin-3-il)carbonil]p¡perid¡n-4-il}am¡no)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 2-{2- [(2- iso prop i 1-1, 1-d ióxid o-3-oxo- 5-f en il-2, 3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etoxi}fenilo metansulfonato 1,1 -dióxido de 2-íer-butil-4-{[1-(6-cloropiridin-3-il)piperidin-4-il]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-[(1 -bencilpiperid in-4-il)amino]-2-íer-butil-5-fenil¡sotiazol-3(2/-/)-ona 4-{2- [(2- iso prop i 1-1 ,1 -dióxido-3-oxo-5-fe ni 1-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etil}bencensul fonamida 4-{2-[(2-¡sopropil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fen¡l-2,3-dih¡dro¡sotiazol-4-il)amino]etil}benzonitrilo 1,1 -dióxido de 2-fer-butil-4-(etilamino)-5-fenil¡sotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-({1-[(5-metilisoxazol-3- ¡l)metil]piperidin-4-il}amino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona ?/2-(2-íer-butil-1,1-d¡óxido-3-oxo-5-fen¡l-2, 3-d ihid roisotiazol-4- il)-?/1-[3-(d¡fluorometoxi)bencil]glicinamida 1,1 -dióxido de 4-[(1-benzoilpiperidin-4-il)amino]-2-fer-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-{[1-(fenilacetil)piperidin-4-il]amino}isotiazol-3(2/-/)-ona 1,1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fen¡l-4-[(1-piridin-2-ilp¡per¡din-4-¡l)amino]isotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-íer-butil-5-fenll-4-[(1 -piridazin-3-ilpipepd¡n-4-il)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-{[2-(piridin-3- ¡loxi)etil]amino}isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -d ¡óxido de 2-fer-butil-4-{[1 -(5-fluoropiridin-2-il)piperid¡n-4-il]amino}-5-fen¡lisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-íer-butil-4-{[3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-il)propil]amino}-5-fen¡lisot¡azol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-f er-b uti l-4-{[ 1 -(2-cloro-6-metil¡sonicotinoil)piper¡din-4-il]amino}-5-fen¡lisotiazol-3(2 -/)-ona 1,1 -dióxido de 2- íer-butil- 4- {[1-(5-cloroplridin-2-il)piperidin-4-il]amlno}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-íer-butil-5-fenil-4-({1 -[4-(trifluorometil)piridin- 2-¡l]piperidin-4-il}amino)isotiazol-3(2/-)-ona 4-({4-[(2-íer-buti 1-1, 1-d ióx¡do-3-oxo-5-feni 1-2,3-d¡h¡droisot¡azol-4-il)amino]pipepd¡n-1-il}carbon¡l)benzonitrilo 1 , 1 -dióxido de 2-íer-butil-4-{[1-(3,4-difluorobenzoil)piperidin-4-il]amino}-5-fenilisot¡azol-3(2 -/)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-2-fer-butil-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 3-{2- [(2- isopropi 1-1, 1-d ióxid o-3-oxo- 5-feni 1-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]etil}benzonitrilo 1,1-dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-({2-[2- (trlfluorometoxi)fenil]et¡l}amino)isotiazol-3(2H)-ona 4-{2-[(2-íer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-¡l)amino]etoxi}fe nilo metansulfonato 1,1 -dióxido de 4-[(1-bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-fer-but¡l-5-fenllisot¡azol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-({1 -[3-cloro-5-(trifluorometil)pirid¡n-2-il]azetidin-3-il}am¡no)-2-¡sopropil-5-fenil¡sotiazol-3(2H)-ona ?/1 -benci I- ?/2-(2-fer-bu ti 1-1, 1-d ióxid 0-3-oxo- 5-f en i 1-2,3-dihidroisotiazol-4-il)glicinamida 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-[(1-isobutirilpiper¡din-4-il)am¡no]-5-fenllisot¡azol-3(2/-/)-ona 1,1-dióxido de 2-íer-butil-5-fenil-4-[(2-piridin-2-ilet¡l)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-fer-but¡l-4-{[2-(2-clorofen¡l)etil]amino}-5-fen¡lisotiazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-{[1-(2-fenilet¡l)piperidin-4-il]amino}isotiazol-3(2/-)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-íer-butil-5-fenil-4-({2-[3- (trifluoromet¡l)fen¡l]etil}amino)isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-[(4-{[4- (trifluorometil)fenil]tio}ciclohexil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-[(2-{[3- (trifluorometoxi)fenil]tio}etil)amino]isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[2-(4-clorofenoxi)etil]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fen¡l-4-({1-[5-(trifluorometil)pir¡d¡n-2-il]piperidin-4-¡l}am¡no)isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-íer-butil-5-fenil-4-({2-[3- (trifluorometoxi)fenoxi]etil}amino)isot¡azol-3(2H)-ona 3-{2-[(2-fer-buti 1-1, 1-d ióxido-3-oxo-5-fen il-2, 3-d ¡hid roisotiazol- 4-il)amino]etoxi}azetidin-1 -carboxilato de íer-butilo 1,1-dióxido de 2-fer-butll-4-[(2,2-dimetilpropil)am¡no]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-(fer-butilamino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona ({[(2-fer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il)amino]acetil}am¡no)acetato de metilo 1 , 1 -dióxido de 2-íer-butil-5-fenil-4-(piperidin-4-ilamino)isotiazo 1-3(2 H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-buti I-4- [( 1 -metilpiperidin-4-il)amino]-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -d ¡óxido de 2-íer-butil-4-[(2-h¡droxietil)am¡no]-5-fenilisot¡azol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 4-{[2-(bifen¡l-2- litio )etil]a mi no}-2-fer-butil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-íer-butil-5-fenil-4-{[2-(pirrolidin-3-iltio)etil]amino}isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-{[(5-metil-3-fenilisoxazol-4- ¡l)met¡l]amino}-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-íer-butil-5-fenil-4-{[(1 ,3,5-trimetil- 1 H-pirazol- 4-il)metil]amino}isot¡azol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-[(2-{[5- (t/ ¡fluo rometil)piridin-2-M]ox¡}et¡l)am¡no]¡sotiazol-3(2H) -ona 1 , 1 -dióxido de 2-íer-butil-5-fenil-4-({2-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}amino)isotiazol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-5-fenil-4-[(2,2,2-trifluoroetil)am¡no]isot¡azol-3(2/-)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-fer-butil-4-[(2,3-d¡hidroxipropil)amino]-5-fenllisotiazol-3(2/-)-ona 3-[(2-íer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihid roisotiazo I-4-il)amino]propanonitrilo 1,1 -dióxido de 4-{[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]amino}-2-isoprop¡l-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-{[2-(3-cloro-4-metoxifenil)etil]amino}-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 4-{2- [(2-isobutil- 1 , 1-d ¡óxido-3-oxo-5 -fe nil-2,3-dihid roisotiazo I-4-¡l)amino]etil}f enilo metansulfonato 1,1 -dióxido de 2-isopropil-5-fenil-4-[( 1 -piridin-2-ilpiperidin-4-il)amino]isotiazol-3(2H)-ona 4-(2-{[2-(4-fluorobencil)-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3- dihidroisotiazol-4-¡l]amino}etil)fenilo metansulfonato 1 , 1 -dióxido de 2-isopropil-4-(isopropilamino)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1 -dióxido de 2-¡sopropil-5-fenil-4-[(1-piridin-2-ilazetidin-3-il)amino]isotiazol-3(2/-/)-ona 1,1-dióxido de 2-fer-butil-4-{[(5-metilisoxazol-3- ¡l)metíl]amino}-5-fenilisot¡azol-3(2/-/)-ona 1,1 -dióxido de 4-{[2-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifen¡l)et¡l]amino}-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido de 4-{[2-(2-aminopiridin-4-il)et¡l]amino}-2-isoprop¡l-5-fenilisot¡azol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 2-¡sopropil-5-fenil-4-[(2-piridin-4- ¡letil)amino]¡sot¡azo 1-3(2 H) -ona 1 , 1 -dióxido de 2-¡sopropil-5-fenil-4-[(2-pipdin-3-¡letil)amino]isot¡azol-3(2H)-ona 1 , 1 -dióxido de 4-{[2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)etil]am¡no}-2-isopropil-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona 4-[2-({2-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dih¡droisotiazol-4-il}am¡no)etll]fen¡lo metansulfonato 1,1-dióxido de 4-{[2-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)etil]amino}-2-isopropil-5-fen¡lisot¡azol-3(2/-/)-ona 4-[2-({2-[(metiltio)metil]-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-il}amlno)etil]fenilo metansulfonato 4-[(2-fer-butil-1 , 1 -dióxido-3-oxo-5-f en il-2, 3-d ihid roisotiazol-4-il)amino]butanoato de 2,6-Dimetilfenilo N-(2-fer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-i I )g I icinato de 2-Mesitiletilo 2-[(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fen¡l-2,3-dih¡dro¡sotiazol-4-il)amino]etilo (2,6-d¡metilfenil)acetato de metilo N-(2-íer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihid roisotiazo I-4-il)-beta-alaninato de fenilo N-(2-fer-butil-1,1-d¡óxido-3-oxo-5-fenil-2,3-d¡hidroisotiazol-4-il)-beta-alaninato de 4-(Trifluorometoxl)fenilo N-(2-fer-butil-1 ,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisot¡azol-4-il)-beta-alaninato de l-Metilpiperidin-4-ilo [(2-fer-butil-1 ,1-dióx¡do-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidrolsotiazol-4-il)amino]acetato de 2-Mesit¡l-1-metiletilo N-(2-fer-butil-1,1-dióxido-3-oxo-5-fenil-2,3-dihidroisotiazol-4-i I )g I i ci nato de 4-Metoxibencilo N-(2-fer-but¡l-1 ,1 -dióx¡do-3-oxo-5-fen il-2, 3-d ihid roisotiazo I-4-il )g I ici nato de 4-Metoxifenilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde R1, R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1, que comprende la etapa de hacer reaccionar (a) un compuesto de la fórmula (VI), (VI) en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 y L es un grupo de salida tal como Cl, Br, I, p-toluensulfonato, metansulfonato o trifluorometansulfonato, con un compuesto de la fórmula (Vil, R3NH2 (Vil) en donde R3 es como se define en la reivindicación 1, opcionalmente en la presencia de un solvente orgánico inerte tal como dimetilformamida, o (b) un compuesto de la fórmula (X), (X) en donde R2 y R3 son como se definen en la reivindicación 1, ya sea con un agente alquilante tal como R1L, en donde R1 se define como en la reivindicación 1 y L es un grupo de salida tal como Cl, Br, I, p-toluensulfonato, metansulfonato o trifluorometansulfonato, o con R1OH, en donde R1 es como se define en la reivindicación 1, utilizando condiciones Mitsunobu.
20. Un compuesto de la fórmula general (V), (VI), (IX), (X), (Xll) o (Xlll) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 se define como en la reivindicación 1, R2 se define como en la reivindicación 1, L es un grupo de salida adecuado tal como Cl, Br, I, p-toluensulfonato, metansulfonato o trifluorometansulfonato, "P" se define como para P en la reivindicación 1, \-^ es OH, NH2, SH o un grupo de salida adecuado tal como Cl, Br, I, p-toluensulfonato, metansulfonato o trifluorometansulfonato, y R5 es Het4 o E en donde Het4 y E se define como en la reivindicación 1, con la condición de que los siguientes compuestos se excluyan: 1 , 1 -d ¡óxido de 4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona, 1 , 1 -dióxido de 5-(4-aminofen¡l)-4-hidrox¡-2-metilisotiazol-3(2H)-ona, 1 , 1 -dióxido de 4-hidroxi-2-metil-5-(4-nitrofenil)isotiazol-3(2H)-ona, 1 , 1 -dióxido de 4-hidroxi-2-metil-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona, 1,1-dióxido de 5-(3,4-diclorofenil)-4-h¡drox¡¡sotiazol-3(2/-/)-ona, 1,1-dlóxido de 2-bencil-4-hidroxi-5-fenilisotiazol-3(2/-/)-ona, y 1,1-dióxido de 4-hidroxi-2-(4-metilfenil)-5-fenilisotiazol-3(2H)-ona.
21. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o una sal farmacéuticamente aceptable adecuada del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente y/o portador farmacéuticamente aceptable.
22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o una sal farmacéuticamente aceptable adecuada del mismo, como un medicamento en terapia.
23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o una sal farmacéuticamente aceptable adecuada del mismo, para utilizarse como un medicamento para tratar padecimientos asociados con una necesidad de modulación de receptores nucleares de hormonas LXR a y/o ß; enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, hipercolesterolemia, padecimientos asociados con una necesidad de mejorar el transporte inverso de colesterol, padecimientos asociados con una necesidad de disminuir la absorción intestinal de colesterol, padecimientos asociados con una necesidad de incrementar los niveles de HDL-colesterol, padecimientos asociados con una necesidad de disminuir los niveles de LDL-colesterol; padecimientos inflamatorios, enfermedad de Alzheimer, arterioesclerosis, diabetes tipo 2, padecimientos asociados con una necesidad de mejorar la función de HDL, padecimientos asociados con una necesidad de mejorar la función de HDL; o trastornos lipidíeos (dislipidemia) estén o no asociados con resistencia a insulina.
24. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o una sal farmacéuticamente aceptable adecuada del mismo, para la elaboración de un medicamento para la modulación de los receptores nucleares de hormonas LXR a y/o ß; enfermedad cardiovascular; ateroesclerosis, hipercolesterolemia, padecimientos asociados con una necesidad de mejorar el transporte inverso de colesterol, padecimientos asociados con una necesidad de disminuir la absorción intestinal de colesterol, padecimientos asociados con una necesidad de incrementar los niveles de HDL-colesterol, padecimientos asociados con una necesidad de disminuir los niveles de LDL-colesterol; padecimientos inflamatorios, enfermedad de Alzheimer, arterioesclerosis, diabetes tipo 2, padecimientos asociados con una necesidad de mejorar la función de HDL, padecimientos asociados con una necesidad de mejorar la función de HDL; o trastornos lipidíeos (dislipidemia) estén o no asociados con resistencia a insulina.
25. Un método para tratar y/o prevenir trastornos lipidióos (dislipidemia) estén o no asociados con resistencia a insulina; enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, hipercolesterolemla, padecimientos asociados con una necesidad de mejorar el transporte inverso de colesterol, padecimientos asociados con una necesidad de disminuir la absorción intestinal de colesterol, padecimientos asociados con una necesidad de incrementar los niveles de HDL-colesterol, padecimientos asociados con una necesidad de disminuir los niveles de LDL-colesterol; padecimientos inflamatorios, enfermedad de Alzheimer, arterioesclerosis, diabetes tipo 2, o padecimientos asociados con una necesidad de mejorar la función de HDL que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o una sal farmacéuticamente aceptable adecuada del mismo, a un mamífero en necesidad del mismo.
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