CN101098861A

CN101098861A - 用作肝x受体调节剂的异噻唑-3（2h）-硫酮1,1-二氧化物的苯胺衍生物

Info

Publication number: CN101098861A
Application number: CNA2006800018780A
Authority: CN
Inventors: M·斯文森; K·布利克曼; L·李
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2005-01-10
Filing date: 2006-01-09
Publication date: 2008-01-02
Also published as: SE0500054D0

Abstract

本发明涉及某些新的式(I)化合物、制备该化合物的方法、它们在调节核激素受体肝X受体(LXR)α(NR1H3)和/或β(NR1H2)的调节和治疗和/或预防临床症状，包括心血管疾病，例如动脉粥样硬化、炎性疾病、早老性痴呆、无论是否与耐胰岛素相关的脂质症状(血脂异常)、II型糖尿病和代谢综合症的其它表现形式中的应用、其治疗用途的方法和含有它们的药物组合物。

Description

用作肝X受体调节剂的异噻唑-3（2H）-硫酮1,1-二氧化物的苯胺衍生物

技术领域

本发明涉及某些新的4-(芳基氨基或杂芳基氨基)异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物、制备该化合物的方法、它们在调节核激素受体肝X受体(LXR)α(NR1H3)和/或β(NR1H2)的调节和治疗和/或预防临床症状，包括心血管疾病，例如动脉粥样硬化、炎性疾病、早老性痴呆、无论是否与耐胰岛素相关的脂质症状(血脂异常)、II型糖尿病和代谢综合症的其它表现形式中的应用、其治疗用途的方法和含有它们的药物组合物。

背景技术

表现为各种血脂异常的胆固醇和脂肪酸动态平衡异常是动脉粥样硬化和因而是心血管疾病(CVD)的原因，该疾病是工业化国家的主要健康问题，在发展中国家中的成年中达到同样的流行。大多数研究显示他汀类药物(statins)降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇25-30％，冠状动脉事件的相对风险降低约30％。尽管该有益效果是明显的，达到70％的治疗人群仍保持未变化的风险。这鼓励了热切的研究以确定脂质代谢的其它正常异常，如果有效治疗可改善现有CVD治疗的结果。

核激素受体LXRα和β采用氧甾醇作为天然配体，它们显示用作对目标基因的胆固醇敏感剂，它们对由巨噬细胞，如ATP结合盒样运输因子A1(ABCA1)和apoE，以及基因产物，如胆固醇酯转移酶蛋白质(CETP)和磷脂运输蛋白质(PLTP)中胆固醇的流出是需要的，这些对在逆向胆固醇运输中高密度脂蛋白质(HDL)的功能是需要的。在肝脏中，LXR配体似乎刺激胆固醇的肝胆管分泌，一种由ABCG5和ABCG8控制的途径。相同的胆固醇运输因子显示用来降低在肠细胞中的胆固醇吸收，从而影响总人体胆固醇平衡。LXR刺激的这些效果可有助于解释其在动物模型中观察到的明显抗动脉粥样硬化性质。

近来报道了合成LXR配体GW3965(Glaxo)和T-0901317(Tularik)增加脂肪喂养的肥胖小鼠的葡萄糖耐量，这认为是降低的肝糖质新生和脂肪细胞中增加的葡萄糖摄入的结果(Lafitte BA等，(Proc Natl AcadSci USA.2003 Apr 29；100(9)：5419-24)。LXR活化过程通过在肝脏和脂肪组织中葡萄糖代谢的同等调节改善葡萄糖耐量。

JP2001163786A公开了某些新2-(取代的烷基)-4-(取代基)-5-(取代基)异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物的合成，其中4-或5-位被例如H、低级烷基或羧基取代。这些化合物被报导具有基质金属蛋白酶(MMP)抑制活性(尤其是基质金属蛋白酶-13(MMP-13)抑制活性)和可聚蛋白聚糖抑制活性，用于预防或治疗关节炎(尤其是骨关节炎)和用于抑制癌症(尤其是乳腺癌)的转移、渗透或增殖。

EP1069110A1公开了某些新2-(取代的烷基)-4-(取代基)-5-(取代基)异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物的合成，其中4-或5-位被例如H、低级烷基或羧基取代。这些化合物被报导具有基质金属蛋白酶-13(MMP-13)抑制活性和可聚蛋白聚糖抑制活性，用于治疗关节炎，例如类风湿性关节炎。

WO9708143A1公开了2-(取代的烷基)-4-(取代基)-5-(取代基)异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物的合成，其中在4-或5-位的取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧甲酰基、甲氧甲酰基、丙氧甲酰基、乙酰基、氨基甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素，或4和/或5位是未取代的，它们用于降低哺乳动物的肿瘤坏疽因子(TNF)的含量。

在申请WO05/005417中，公开了某些新的1-(取代烷基)-3-氨基-4-苯基-1H-吡咯-2，5-二酮衍生物具有在调节核激素受体肝X受体(LXP)α(NR1H3)和/或β(NR1H2)和治疗和/或预防包括心血管疾病的临床症状方面的作用。

在申请WO05/005416中，公开了某些新的5-硫代-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮和1H-吡咯-2，5-二硫酮衍生物具有在调节核激素受体肝X受体(LXP)α(NR1H3)和/或β(NR1H2)和治疗和/或预防包括心血管疾病的临床症状方面的作用。

WO05/035551公开了某些新的2-(取代基)-4-(取代基)-5-(取代基)异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物，这些化合物被报导用于调节目标蛋白质，例如磷酸酶的活性。

用于本文的术语“LXR调节剂”是指化合物通过增加或降低LXRα和/或LXRβ的功能和/或表达调节LXRα和/或LXRβ的生物活性的能力，其中，LXRα和/或LXRβ功能可包括转录调节活性和/或蛋白质结合。调节可发生在体外或体内。本文所述的调节包括与LXRα和/或LXRβ有关的功能或特性的直接或间接地拮抗、激动、部分拮抗和/或部分激动，和/或LXRα和/或LXRβ表达的直接或间接地向上调节或向下调节。更具体地，该LXR调节剂通过LXR的功能和/或表达，提高或者抑制LXR的生物活性。如果该调节剂通过LXR的功能和/或表达，部分或完全提高LXR的生物活性，则它分别是部分或完全的LXR激动剂。本发明的目的是提供LXR调节剂，本发明的另一目的是提供是LXR激动剂的LXR调节剂化合物。应注意，为显示在本文描述的特定试验方法中的活性，LXR调节剂化合物必须结合于LXR的配位体结合区域，在所述的共活化剂补充试验中向调节剂化合物结合的LXR配合物补充由共活化剂蛋白质，SEC1衍生的特定肽，或者补充在本文描述的U2OS细胞基方法中存在的一种或多种核激素受体辅助因子。形成LXR调节剂化合物-配合物的本发明的化合物在根据已知方法准备和试验的任何其它细胞基方法中补充至少一种或多种其它＞80已知的不同核没找到受体辅助因子。然而，不补充SRC1衍生的肽或在本文描述的细胞基方法中存在的任何辅助因子的式I化合物被预期结合于LXR，所形成的LXR调节剂化合物-配合物将补充至少一种或多种在其它细胞系统中存在的其它＞80已知不同核受体辅助因子。LXR调节剂化合物-配合物还可置换辅助抑制子，例如NcOR，同时补充辅助活化剂，或可仅置换辅助抑制子，而没有辅助活化剂的补充，导致某些LXR调节的基因的部分活化。由任何这些其它核激素受体辅助因子衍生的补充的肽可同样地根据已知方法制备和试验。

发明描述

根据本发明的第一方面，其提供式I化合物：

式I

或其可药用的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物；

其中

R¹表示

X，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b或NR^aC(O)NR^aR^a；

环烷基或杂环基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

苯基或杂芳基，它任选被一个或多个如下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

环烷基Y或杂环基Y，其中，环烷基或杂环基任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

苯基Y或杂芳基Y，其中苯基或杂芳基任选被一个或多个如下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

R²表示

苯基，它任选被一个或多个如下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

R³表示

芳基或Het¹，其中芳基或Het¹任选被一个或多个如下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b、Q、Het²、R、Het³、QZ、Het²Z、RZ、Het³Z，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

Het⁴或T

其中Het⁴或T在芳香环上任选被一个或多个如下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b、Q、Het²、R、Het³、QZ、Het²Z、RZ、Het³Z，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a，

和其中Het⁴或T在非芳香环上任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、硫代、Q、Het²、R、Het³、QZ、Het²Z、RZ、Het³Z，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。

如下定义将适用于整个说明书和权利要求书，除非另有说明。

术语“X”表示具有1-6个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和的烷基，其中所述烷基可任选被O、S、SiR^bR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、NR^a、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、SO₂NR^a或NR^aSO₂中断。应理解当X在相同化合物中存在超过一个时，它们可以是相同或不同的。所述“X”的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、烯基、异丙烯基、烯丙基、丁-2-烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-甲氧基乙基、2-甲基丙基、甲基硫代甲基、3-羟基丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、3-(2-甲氧基乙氧基)丙基、2，2-二甲基丙基、2-羟基乙基、2，2，2-三氟乙基、2，3-二羟基丙基、2-氰基乙基和甲基乙酰基甘氨酸酯。

术语“Y”表示具有1-3个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和亚烷基，其中所述亚烷基在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物中在2-位键合于氮，可任选被O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^cC(O)、C(O)NR^c、NR^c之一中断或结束，和/或Y任选独立地选自如下的一个或多个基团取代：OH、F、CN、NR^aR^a、C₁-C₄烷基、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b或SO₂R^b。在“Y”的定义中，术语“被O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^cC(O)、C(O)NR^c、NR^c结束”是指亚烷基在进一步结合于苯基、杂芳基、环烷基或杂环基前在最后位置带有O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^cC(O)、C(O)NR^c或NR^c。所述“Y”的实例包括，但不限于，亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚乙基和1-甲基亚乙基。

术语“Z”表示具有1-6个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和亚烷基，其中所述亚烷基键合至芳基、Het¹、Het⁴或T和如下之一：Q、Het²、R或Het³，可任选被如下O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、NR^a、SO₂NR^a或NR^aSO₂之一中断或结束，或是如下O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、NR^a、SO₂NR^a或NR^aSO₂之一和/或Z任选被一个或多个如下独立地选自如下的基团取代：OH、F、CN、NR^cR^c、C(O)R^c、OR^c、SR^c、SiR^bR^bR^b、S(O)R^c、SO₂R^c、苯基、苯基C₁-C₃烷基或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立选自如下的基团取代：F、OH、NR^aR^a、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、OR^b。在“Z”的定义中，术语“被O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、NR^a、SO₂NR^a或NR^aSO₂结束”是指亚烷基在其进一步结合于芳基、Het¹、Het⁴、T、Q、Het²、R或Het³之前在最后位置具有O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、NR^a、SO₂NR^a或NR^aSO₂。所述“Z”的实例包括，但不限于，O、S、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、C(O)CH₂、CH₂C(O)、C(O)N(C₁-C₄烷基)、NHC(O)、C(O)NH、NH、SO₂NH、NHSO₂、N(C₁-C₄烷基)C(O)、C(O)N(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)、SO₂N(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)SO₂、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基和3-甲基亚丙基。在Z的定义，应理解特定的数值以撰写顺序，即从或至右结合。例如，当Z是C(O)CH₂时，则在所述C(O)CH₂中的C(O)结合于芳基、Het¹、Het⁴或T和在所述C(O)CH₂中的CH₂结合于Q、Het²、R或Het³。

术语“Q”表示由3、4、5、6、7或8个碳原子组成的饱和或不饱和非芳香单环，它任选被一个或多个独立选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。所述Q的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基和环辛二烯基。

术语“R”表示苯基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(F、Cl、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。

术语“T”表示由8、9或10个碳原子组成的双环芳香或部分芳香碳环，T通过双环的芳香部分在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位键合于氮上。

术语“C₁烷基”表示有1个碳原子的烷基，所述烷基的实例包括，但不限于，甲基。

术语“C₁-C₃烷基”表示具有1-3个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和烷基，所述烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、异丙烯基、烯丙基、乙炔基和2-丙炔基。

术语“C₁-C₄烷基”表示具有1-4个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和烷基，所述烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、异丙烯基、烯丙基、丁-2-烯基、乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基。

术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。

术语“环烷基”表示由3、4、5、6、7或8个碳原子组成的饱和或不饱和非芳香单环。所述“环烷基”的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基和环辛二烯基。

术语“杂环基”表示饱和或不饱和非芳香3、4、5、6、7或8元单环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，其独立地选自氮、氧或硫的一个或多个。术语“硫”应理解包括亚砜(S(O))和砜(SO₂)。术语“氮”理解为包括氮氧化物(NO)。所述“杂环基”的实例包括，但不限于，氮丙啶、吖丁啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、2-吡唑啉、环氧乙烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、1，4-二烷、1，3-二氧戊环、1，2-氧硫戊环、吗啉、3-吡唑啉、吡唑烷、2H-吡喃、4H-吡喃、1，4-二噻烷、1，4-氧硫杂环己烷和硫代吗啉。

术语“杂芳基”表示芳香5或6元单环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，其独立地选自氮、氧和硫的一个或多个。术语“硫”应理解包括亚砜(S(O))和砜(SO₂)。术语“氮”理解为包括氮氧化物(NO)。所述“杂芳基”的实例包括，但不限于，呋喃、吡咯、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、吡啶-1-氧化物、异唑、唑、异噻唑、噻唑、噻吩、1，2，4-三唑、呋咱、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、1，2，5-二唑、1，3，4-二唑、1，2，5-噻二唑、1，2，4-噻二唑和1，2，3-噻二唑。

术语“芳基”表示苯基，它在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上键合于氮。

术语“Het¹”表示芳香5或6元单环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，其独立地选自氮、氧和硫的一个或多个。术语“硫”应理解包括亚砜(S(O))和砜(SO₂)。术语“氮”理解为包括氮氧化物(NO)。Het¹在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上键合于氮。所述“Het¹”的实例包括，但不限于，呋喃、吡咯、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、吡啶-1-氧化物、异唑、唑、异噻唑、噻唑、噻吩、1，2，4-三唑、呋咱、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、1，2，5-二唑、1，3，4-二唑、1，2，5-噻二唑、1，2，4-噻二唑和1，2，3-噻二唑。

术语“Het²”表示饱和或不饱和非芳香3、4、5、6、7、8、9或10元单环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，其独立地选自氮、氧或硫的一个或多个，其中环任选被一个或多个独立选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。术语“硫”应理解包括亚砜(S(O))和砜(SO₂)。术语“氮”理解为包括氮氧化物(NO)。所述“Het²”的实例包括，但不限于，氮丙啶、吖丁啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、2-吡唑啉、环氧乙烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、1，4-二烷、1，3-二氧戊环、1，2-氧硫戊环、吗啉、3-吡唑啉、吡唑烷、2H-吡喃、4H-吡喃、1，4-二噻烷、1，4-氧硫杂环己烷和硫代吗啉。

术语“Het³”表示芳香5或6元单环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，其独立地选自氮、氧和硫的一个或多个，它被一个或多个独立地选自如下基团取代：卤素(F、Cl、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)R^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。术语“硫”应理解包括亚砜(S(O))和砜(SO₂)。术语“氮”理解为包括氮氧化物(NO)。所述“Het³”的实例包括，但不限于，呋喃、吡咯、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、吡啶-1-氧化物、异唑、唑、异噻唑、噻唑、噻吩、1，2，4-三唑、呋咱、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、1，2，5-二唑、1，3，4-二唑、1，2，5-噻二唑、1，2，4-噻二唑和1，2，3-噻二唑。

术语“Het⁴”表示芳香或部分芳香8、9或10元双环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，其独立地选自氮、氧和硫的一个或多个。Het⁴在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上通过双环的芳香部分键合于氮。术语“硫”应理解包括亚砜(S(O))和砜(SO₂)。术语“氮”理解为包括氮氧化物(NO)。

R^a独立地表示H或直链或支链，饱和或不饱和C₁-C₄烷基，其任选被一个或多个F取代。

R^b独立地表示H或直链或支链，饱和或不饱和C₁-C₄烷基，其任选被一个或多个F取代。

R^c独立地表示H或直链或支链，饱和或不饱和C₁-C₃烷基，其任选被一个或多个F取代。

应理解当取代基带有超过一个的R^a、R^b、或R^c，则其每个将是相同或不同的。例如，NR^aR^a包括氨基、烷基氨基和二烷基氨基。此外，应理解当在相同的化合物中不同取代基带有超过一个的R^a、R^b、或R^c，则其每个将是相同或不同的。目前将遵循式I化合物中的R¹、R²和R³的数值，应理解该数值在任何定义、权利要求或上文或下文定义的实施方案中需要时采用。

在式I化合物的第一组中

R¹表示

R²表示

R³表示

Het⁴或T

在式I化合物的第二组中

R¹表示

X，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b；

环烷基或杂环基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b；

苯基或杂芳基，它任选被一个或多个如下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b；

环烷基Y或杂环基Y，其中，环烷基或杂环基任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b或C(O)NR^aR^a；

苯基Y或杂芳基Y，其中苯基或杂芳基任选被一个或多个如下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b；

R²表示

苯基，它任选被一个或多个如下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b；

R³与式I化合物中的第一组相同。

在式I化合物的第三组中，

R¹表示

R²与式I化合物的第二组中的相同；

R³与式I化合物的第一组中的相同。

在式I化合物的第四组中，

R¹表示

R²与式I化合物的第二组中的相同；

R³与式I化合物的第一组中的相同。

在式I化合物的第五组中，

R¹与式I化合物的第一组中的相同；

R²与式I化合物的第一组中的相同；

R³表示

芳基或Het¹，其中芳基或Het¹分别被如下基团之一取代：Q、Het²、R或Het³，并且其中芳基或Het¹分别任选被一个或多个如下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。

在式I化合物的第六组中，

R¹与式I化合物的第一组中的相同；

R²与式I化合物的第一组中的相同；

R³表示

芳基或Het¹，其中芳基或Het¹任选被一个或多个如下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b、QZ、Het²Z、RZ、Het³Z，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。

在式I化合物的第七组中，

R¹与式I化合物的第一组中的相同；

R²与式I化合物的第一组中的相同；

R³表示

Het⁴或T

在式I化合物的第八组中，

R¹与式I化合物的第二组中的相同；

R²与式I化合物的第二组中的相同；

R³表示

在式I化合物的第九组中，

R¹与式I化合物的第二组中的相同；

R²与式I化合物的第二组中的相同；

R³表示

芳基或Het¹，其中芳基或Het¹任选被一个或多个如下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO²R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b、QZ、Het²Z、RZ、Het³Z，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。

在式I化合物的第十组中，

R¹与式I化合物的第二组中的相同；

R²与式I化合物的第二组中的相同；

R³表示

Het⁴或T

在式I化合物的第十一组中，

R¹与式I化合物的第三组中的相同；

R²与式I化合物的第三组中的相同；

R³表示

在式I化合物的第十二组中，

R¹与式I化合物的第三组中的相同；

R²与式I化合物的第三组中的相同；

R³表示

在式I化合物的第十三组中，

R¹与式I化合物的第三组中的相同；

R²与式I化合物的第三组中的相同；

R³表示

Het⁴或T

在式I化合物的第十四组中，

R¹与式I化合物的第四组中的相同；

R²与式I化合物的第四组中的相同；

R³表示

芳基或Het¹，其中芳基或Het¹分别被如下基团之一取代：Q、Het²R或Het³，并且其中芳基或Het¹分别任选被一个或多个如下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NRaSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。

在式I化合物的第十五组中，

R¹与式I化合物的第四组中的相同；

R²与式I化合物的第四组中的相同；

R³表示

在式I化合物的第十六组中，

R¹与式I化合物的第四组中的相同；

R²与式I化合物的第四组中的相同；

R³表示

Het⁴或T

发明的其它实施方案

根据本发明的另一实施方案，其提供通式(I)的化合物：

式(I)

或其可药用的盐，

其中

R¹表示

X，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b或NR^aC(O)NR^aR^a；

环烷基或杂环基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

苯基或杂芳基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

环烷基Y或杂环基Y，其中，环烷基或杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

苯基Y或杂芳基Y，其中苯基或杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

R²表示

苯基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

R³表示

芳基或Het¹，其中芳基或Het¹任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b、Q、Het²、R、Het³、QZ、Het²Z、RZ、Het³Z，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

Het⁴或T

其中Het⁴或T在芳香环上任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b、Q、Het²、R、Het³、QZ、Het²Z、RZ、Het³Z，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a，

和其中Het⁴或T在非芳香环上任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、硫代、Q、Het²、R、Het³、QZ、Het²Z、RZ、Het³Z，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。

目前将遵循R¹、R²和R³的其它数值，应理解该数值在任何定义、权利要求或上文或下文定义的实施方案中在需要时采用。

在本发明的第一实施方案中，其提供式(I)化合物，其中

R¹表示

R²表示

R³表示

Het⁴或T

在本发明的第二实施方案中，其提供式(I)化合物，其中

R¹表示

X，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b；

环烷基或杂环基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b；

苯基或杂芳基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b；

环烷基Y或杂环基Y，其中，环烷基或杂环基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b；

苯基Y或杂芳基Y，其中苯基或杂芳基任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b；

R²表示

苯基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b；

R³与第一实施方案中所述的相同。

在本发明的第三实施方案中，其提供式(I)化合物，其中

R¹表示

R²与第二实施方案中所述的相同；

R³与第一实施方案中所述的相同。

在本发明的第四实施方案中，其提供式(I)化合物，其中

R¹表示

X，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b；

R²与第二实施方案中所述的相同；

R³与第一实施方案中所述的相同。

在本发明的第五实施方案中，其提供式(I)化合物，其中

R¹与第一实施方案中所述相同；

R²与第一实施方案中所述的相同；和

R³表示

芳基或Het¹，其中芳基或Het¹任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：Q、Het²、R或Het³，并且其中芳基或Het¹任选被一个或多个如下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。

在本发明的第六实施方案中，其提供式(I)化合物，其中

R¹与第一实施方案中所述相同；

R²与第一实施方案中所述的相同；和

R³表示

芳基或Het¹，其中芳基或Het¹任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b、QZ、Het²Z、RZ、Het³Z，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。

在本发明的第七实施方案中，其提供式(I)化合物，其中

R¹与第一实施方案中所述的相同；

R²与第一实施方案中所述的相同；

R³表示

Het⁴或T

在本发明的第八实施方案中，其提供式(I)化合物，其中

R¹与第二实施方案中所述相同；

R²与第二实施方案中所述的相同；和

R³表示

芳基或Het¹，其中芳基或Het¹任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：Q、Het²、R或Het³，并且其中芳基或Het¹任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂Rb、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。

在本发明的第九实施方案中，其提供式(I)化合物，其中

R¹与第二实施方案中所述相同；

R²与第二实施方案中所述的相同；和

R³表示

在本发明的第十实施方案中，其提供式(I)化合物，其中

R¹与第二实施方案中所述的相同；

R²与第一实施方案中所述的相同；

R³表示

Het⁴或T

在本发明的第十一实施方案中，其提供式(I)化合物，其中

R¹与第三实施方案中所述相同；

R²与第三实施方案中所述的相同；和

R³表示

芳基或Het¹，其中芳基或Het¹任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：Q、Het²、R或Het³，并且其中芳基或Het¹任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。

在本发明的第十二实施方案中，其提供式(I)化合物，其中

R¹与第三实施方案中所述相同；

R²与第三实施方案中所述的相同；和

R³表示

在本发明的第十三实施方案中，其提供式(I)化合物，其中

R¹与第三实施方案中所述的相同；

R²与第三实施方案中所述的相同；

R³表示

Het⁴或T

在本发明的第十四实施方案中，其提供式(I)化合物，其中

R¹与第四实施方案中所述相同；

R²与第四实施方案中所述的相同；和

R³表示

在本发明的第十五实施方案中，其提供式(I)化合物，其中

R¹与第四实施方案中所述相同；

R²与第四实施方案中所述的相同；和

R³表示

在本发明的第十六实施方案中，其提供式(I)化合物，其中

R¹与第四实施方案中所述的相同；

R²与第四实施方案中所述的相同；

R³表示

Het⁴或T

式I化合物具有用作药物的活性，式I化合物尤其是LXR激动剂。

本发明的具体化合物是2-丁基-4-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-5-苯基异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物或其可药用的盐。

在本发明的另一方面，其提供了式(V)的化合物，其中R¹是丁基，R²是4-(二氟甲氧基)苯基。

在本发明的另一方面，其提供了式(VI)化合物，其中R¹是丁基，R²是4-(二氟甲氧基)苯基，L是离去基团，例如Cl、Br、I、甲磺酸盐(MsO)或三氟甲磺酸盐(OTf)。

本发明的某些化合物可存在互变异构体或立体异构体(例如外消旋体、对映体、非对映体或E-或Z-异构体)，应理解本发明包含所有这些互变异构体和立体异构体。

本发明的某些化合物可存在溶剂化物或水合物，应理解本发明包含所有这些溶剂化物或水合物。

本发明的化合物的合适可药用的盐是，例如足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与，例如无机或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、2-三甲基苯磺酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、富马酸、乳酸、琥珀酸、苹果酸、丙二酸、马来酸、1，2-乙烷二磺酸、己二酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸或烟碱酸形成的酸加成盐。此外，本发明的合适可药用的盐是，例如足够酸性的本发明的化合物的碱加成盐，例如金属盐，例如钠、钾、钙、镁、锌或铝、铵盐，提供生理学可接受的阳离子的与有机碱形成的盐，其包括季铵氢氧化物，例如甲胺、乙胺、二乙胺、三甲胺、叔丁基胺、三乙胺、二苄基胺、N，N-二苄基乙胺、环己基乙胺、三(2-羟基乙基)胺、羟基乙基二乙胺、(1R，2S)-2-羟基茚-1-胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、金刚胺、胆碱氢氧化物、四丁基氢氧化铵、三(羟基甲基)甲胺氢氧化物、L-精氨酸、N-甲基D-葡糖胺、赖氨酸或精氨酸。

式(I)化合物或本文公开的其它化合物可以前药形式给药，前药在从或动物体内断裂以得到式(I)化合物。前药的实例包括式(I)化合物的体内可水解的酯和体内可水解的酰胺。

本发明的化合物还可在构成该化合物的一个或多个原子上含有非自然比例的原子同位素。例如化合物可用放射活性同位素，例如氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)放射性标记，本发明化合物的所有同位素变体，无论放射活性与否，都包含在本发明的范围内。

制备方法

本发明的化合物可如如下方案中所示制备，然而，本发明并不限制于这些方法。化合物还可如现有技术结构相关的化合物所述制备，反应可根据标准方法或如实验部分所述进行。

在方案I中，“试剂”是指可将式(V)化合物中的羟基转变为离去基团L的试剂，该离去基团是例如Cl、Br、I、甲磺酸盐(OMs)、对磺酸盐或三氟甲磺酸盐(OTf)。

在方案I中，R¹、R²和R³是如上定义的。

表述“惰性有机溶剂”是指不与原料、试剂、中间体或产物以不得地影响所需产物收率的方式反应的溶剂。该溶剂的实例是二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙腈。

在方案I的各个反应步骤可在加热时进行，加热可使用常规方法，例如在油浴中加热反应混合物或在微波炉中加热反应混合物。

此外，应理解式(I)化合物中的R¹基团可被另一个R¹基团置换，例如正环戊基。例如当R¹是叔丁基时，它可通过用三氟乙酸脱保护除去，得到的化合物可随后与包含新R¹基团的烷基化试剂反应。

应理解在本申请的某些反应中，会需要使用保护基团功能团化例如羟基、氨基和羧基。保护基团的其它实例可在T.W.Green和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley and Sons，Inc.，New York(1999)中描述，该文献列为本文参考文献。

应理解在方案I中用于制备化合物(V)的草酸二乙酯可用相当的试剂，例如甲基草酰氯代替。

应理解在上述方案中的叔丁醇钾可用相当的试剂，例如叔丁醇锂代替。

式(II)和(IV)化合物是商业上可获得的或可如本专利申请的实验部分所述或用本领域技术人员已知的方法制备。

式(V)或(VI)的某些化合物被认为是新的，在本文中作为制备式(I)化合物的有用中间体要求保护。

式(VII)化合物是商业上可获得的或可如本专利申请的实验部分所述或用本领域技术人员已知的方法制备。

应理解，当式I化合物中的R¹或R³表示氮氧化物时，它们由相应的胺和氧化剂，例如间氯过氧苯甲酸(MCPBA)，任选在惰性有机溶剂，例如二氯甲烷存在下制备。

本领域技术人员将理解，为以其它的和在某些情况下，更方便的方式得到本发明的化合物，上述各个方法步骤可以不同的顺序进行，和/或各个反应可在整个途径中的不同阶段进行(即化学转变可用与上述特定反应相关的不同中间体进行。)

药物制剂

本发明的化合物通常将经过口服、肠胃外、静脉内、肌内、皮下或以其它可注射方式、颊、直肠、鞘、经皮和/或鼻途径和/或经吸入以含有活性成份或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物的药物制剂形式以可药用的剂型给药。根据所治疗的症状和患者和给药途径，组合物可以不同剂量给药。

在人体治疗处理中，本发明化合物的合适日剂量是约0.0001-100mg/kg体重，优选0.01-10mg/kg体重。

口服制剂尤其优选片剂或胶囊，它们可用本领域技术人员已知的方法配制以提供0.007mg-700mg，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg的活性化合物剂量。

根据本发明的另一方面，其提供药物制剂，其包括与可药用的赋形剂，油，它可以是甘油酯、稀释剂和/或载体混合的任何本发明的化合物或其可药用的衍生物。

药理学性质

式I化合物用于正常化胆固醇动态平衡、降低肠内胆固醇吸收、改善逆向胆固醇运输、改善HDL功能、增加HDL-胆固醇含量、降低LDL-胆固醇含量、降低含apoB脂蛋白的胆固醇含量、刺激胆固醇由脉管细胞的流出和/或降低脉管细胞的炎性响应。由于这些性质，式I化合物被预期具有抗动脉粥样硬化性质。

式I化合物用于在哺乳动物，尤其是人体中预防或治疗心血管疾病。式I化合物用于在哺乳动物，尤其是人体中预防或治疗动脉粥样硬化。心血管疾病包括，但不限于，与动脉粥样硬化有关的症状、动脉硬化、高胆固醇血和其它种类的增加心血管疾病风险的血脂异常。式I化合物尤其用于在哺乳动物，尤其是人体中治疗或预防心血管疾病，尤其是包含动脉粥样硬化、高胆固醇血和血脂异常的疾病。

式I化合物还用于在用临床症状证实的患有动脉粥样硬化疾病的患者中预防脂质在组织沉积，例如动脉粥样硬化斑或黄瘤中的积聚或由组织沉积除去脂质，所述临床症状包括绞痛、跛行、bruits，一种患有心肌梗塞、中风或短暂局部缺血发作的疾病或由血管造影、超声波扫描或MRI诊断的疾病。

式I化合物还用于预防或降低发展为动脉粥样硬化的风险以及用于在其变得临床明显时停止或延缓动脉粥样硬化疾病的进程，其包括根据需要向有发展为动脉粥样硬化风险或已患有动脉粥样硬化疾病的哺乳动物，包括人体给药预防或治疗有效量的式I化合物。

动脉粥样硬化包括脉管疾病和症状，它们被在相关医学领域实践的临床医生所认识和理解。动脉粥样硬化心血管疾病，包括再狭窄后的血管再形成过程、冠心病(也称为冠状动脉疾病或局部缺血性心脏病)、脑血管疾病，包括多梗塞痴呆和末梢血管疾病，包括勃起功能障碍是动脉粥样硬化的全部临床表现，因此包含在术语“动脉粥样硬化”和“动脉粥样硬化疾病”中。

式I化合物还用于预防和/或治疗与动脉粥样硬化有关的临床症状，例如内在或引起的高胆固醇血以及内在或引起的对胰岛素降低的敏感性(耐胰岛素综合症，也称为代谢综合症)和相关代谢症状。这些临床症状包括，但不限于全面肥胖、腹部肥胖、动脉高血压、高胰岛素血、高血糖、II型糖尿病、I型糖尿病和显示耐胰岛素特征的其它非常稀少形式的糖尿病和血脂异常。该血脂异常，还称为导致动脉粥样硬化的脂蛋白轮廓，是以适度升高的非酯化脂肪酸、升高的VLDL甘油三酯富集微粒、高ApoB含量、在小、密集、LDL微粒、显型B存在下与低apoAI含量相关的低HDL含量。

式I化合物被预期用于治疗具有结合或混合高脂血和血脂异常的患者，尤其是低HDL含量，有或没有代谢综合症的其它表现。

式I化合物被预期用于治疗患有除代谢综合症或II型糖尿病外其它原因的低HDL含量的患者。

由于其抗血脂异常和抗炎性性质，用式I化合物治疗被预期降低与动脉粥样硬化有关的心血管发病率和死亡率。心血管疾病症状包括各种内在器官的巨血管病，引起心肌梗塞、充血性心力衰竭、脑血管疾病和低末端末梢动脉不足。式I化合物的胰岛素敏感效果还被预期预防或延缓由代谢综合症和怀孕糖尿病发展的II型糖尿病。因此，被预期在糖尿病中延缓与慢性高血糖有关的长期并发症的发展，例如导致肾病的巨血管病、视网膜损伤和末梢脉管疾病。

式I化合物还用于预防或治疗炎性和神经变性疾病或神经学疾病。因此，本发明还提供在CNS中预防或治疗炎症、降低淀粉样变性病理学的方法和预防或治疗以神经变性、神经细胞损伤或削弱的可塑性或CNS中的炎症为特征的神经变性疾病或症状。以神经细胞变性和炎性为特征的神经变性疾病或症状包括，但不限于，中风、早老性痴呆、额颞痴呆(taupathies)、末梢神经病、帕金森病、雷维小体痴呆、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化。

式I化合物用于预防或治疗炎性症状或疾病，这些疾病或症状将包括，但不限于，动脉粥样硬化疾病，例如心胶痛和心肌梗塞以及风湿性关节炎、青少年风湿性关节炎、系统红斑狼疮、骨关节炎、退化性关节疾病、一种或多种连接组织疾病、脊椎关节强硬、粘液囊炎、斯耶格伦综合症、牛皮癣、关节病性银屑病、神经痛、滑膜炎、血管球性肾炎、脉管炎或肉状瘤病以及炎性肠疾病，例如腹腔疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞增生病、Crohn′s病、溃疡性结肠炎、微观结肠炎、不确定性结肠炎、刺激性肠疾病、刺激性肠综合症和末梢直肠炎。式I化合物还可用于肺的其它炎性症状，包括哮喘、成人呼吸窘迫综合症、慢性阻塞性肺病和肺支气管炎。

此外，式I化合物还用于治疗各种心血管系统外的症状，无论是否与胰岛素耐量有关，如多囊卵巢综合症、肥胖和癌症。

本发明提供治疗和/或预防风湿性关节炎的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防青少年风湿性关节炎的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防系统红斑狼疮的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防骨关节炎的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防退化性关节疾病的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防一种或多种连接组织疾病的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防脊椎关节强硬的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防粘液囊炎的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防斯耶格伦综合症的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防牛皮癣的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防关节病性银屑病的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防神经痛的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防滑膜炎的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防血管球性肾炎的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防脉管炎或肉状瘤病的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防腹腔疾病的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防直肠炎的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防嗜酸性肠胃炎的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防肥大细胞增生病的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防微观结肠炎的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防不确定性结肠炎的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防刺激性肠疾病的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/或预防刺激性肠综合症的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/预防胰岛素耐量综合症和/或代谢症状(如上定义)的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药式I化合物。

本发明提供治疗和/预防II型糖尿病的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/预防心血管疾病的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/预防动脉粥样硬化的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/预防高胆固醇血的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/预防与需要改善逆向胆固醇运输有关的症状的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/预防与需要降低肠内胆固醇吸收有关的症状的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/预防与需要增加HDL-胆固醇含量有关的症状的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/预防与需要降低LDL-胆固醇含量有关的症状的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/预防炎性症状的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/预防早老性痴呆的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/预防动脉硬化的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/预防与需要改善HDL功能有关的疾病的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/预防高血脂症状的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/预防血脂异常症状的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/预防血脂异常的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/预防炎性肠疾病的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/预防Crohn′s病的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

本发明提供治疗和/预防溃疡性结肠炎的方法，其包括向需要的哺乳动物(尤其是人)给药有效量的式I化合物。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物作为药物的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防风湿性关节炎的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防青少年风湿性关节炎的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防系统红斑狼疮的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防骨关节炎的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防退化性关节疾病风湿性关节炎的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防一种或多种连接组织疾病的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防脊椎关节强硬的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防粘液囊炎的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防斯耶格伦综合症的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防牛皮癣的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防关节病性银屑病的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防神经痛的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防滑膜炎的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防血管球性肾炎的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防脉管炎或肉状瘤病的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防腹腔疾病的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防直肠炎的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防嗜酸性肠胃炎的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防肥大细胞增生病的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防微观结肠炎的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防不确定性结肠炎的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防刺激性肠疾病的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供了式I化合物在生产用于治疗和/或预防刺激性肠综合症的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供式I化合物在生产用于治疗和/或预防血脂异常症状的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供式I化合物在生产用于治疗和/或预防胰岛素耐量和/或代谢症状的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供式I化合物在生产用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供式I化合物在生产用于治疗和/或预防动脉粥样硬化的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供式I化合物在生产用于治疗和/或预防高胆固醇血的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供式I化合物在生产用于治疗和/或预防与需要改善逆向胆固醇运输有关的症状的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供式I化合物在生产用于治疗和/或预防与需要降低肠胆固醇吸收有关的症状的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供式I化合物在生产用于治疗和/或预防与需要增加HDL-胆固醇含量有关的症状的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供式I化合物在生产用于治疗和/或预防与需要降低LDL-胆固醇含量有关的症状的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供式I化合物在生产用于治疗和/或预防炎性症状的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供式I化合物在生产用于治疗和/或预防早老性痴呆的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供式I化合物在生产用于治疗和/或预防动脉硬化的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供式I化合物在生产用于治疗和/或预防II型糖尿病的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供式I化合物在生产用于治疗和/或预防与需要改善HDL功能有关的症状的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供式I化合物在生产用于治疗和/或预防高血脂症状的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供式I化合物在生产用于治疗和/或预防血脂异常的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供式I化合物在生产用于治疗和/或预防炎性肠疾病的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供式I化合物在生产用于治疗和/或预防Crohn′s病的药物中的用途。

在本发明的其它方面，其提供式I化合物在生产用于治疗和/或预防溃疡性结肠炎的药物中的用途。

结合治疗

本发明的化合物可与用于治疗与动脉粥样硬化的发展和进程有关的症状，例如高血压、高血脂、血脂异常、糖尿病、炎症和肥胖的其它治疗药物结合。本发明的化合物可与其它降低LDL∶HDL比率的治疗药物或导致LDL-胆固醇循环含量降低的药物结合。在糖尿病患者中，本发明的化合物还可与用于治疗与巨血管病有关的并发症的治疗药物结合。

在本发明的另一方面中，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与胆固醇生物合成抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药结合给药。合成的胆固醇生物合成抑制剂包括HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂和角鲨烯环氧酶抑制剂。合适的角鲨烯合成抑制剂是squalestatin 1、TAK-475、在WO2005012284中描述的化合物，合适的角鲨烯环氧酶抑制剂是NB-598。

在本发明的这一方面中，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药结合给药。合成的HMG CoA还原酶抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药是本领域已知的他汀类。具体的他汀选自阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、烟酸洛伐他汀、尼伐他汀(nivastatin)、普伐他汀和辛伐他汀，或其可药用的盐、尤其是钠或钙盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。具体的他汀是阿托伐他汀或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。更具体的他汀是阿托伐他汀钙盐，然而尤其优选的他汀是洛伐他汀或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，尤其优选的他汀是洛伐他汀钙盐。

在申请中，术语“胆固醇生物合成抑制剂”还包括HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂和角鲨烯环氧酶抑制剂的化学改性物质，例如酯、前药和代谢物，无论是活化或失活的。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与回肠胆汁酸运输系统抑制剂(IBAT抑制剂)或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药结合给药。具有IBAT抑制活性的合适化合物已被描述，参见例如在WO93/16055、WO94/18183、WO94/18184、WO96/05188、WO96/08484、WO96/16051、WO97/33882、WO98/07449、WO98/03818、WO98/38182、WO99/32478、WO99/35135、WO98/40375、WO99/35153、WO99/64409、WO99/64410、WO00/01687、WO00/47568、WO00/61568、WO00/62810、WO01/68906、DE19825804、WO00/38725、WO00/38726、WO00/38727、WO00/38728、WO00/38729、WO01/68906、WO01/66533、WO02/32428、WO02/50051、WO03/040124、WO03/040127、WO03/043992、WO03/061604、WO04/020421、WO04/076430、EP864582、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595和EP624596中描述的化合物，这些专利申请的内容列为本文参考文献。

具有IBAT抑制活性的其它合适化合物在WO94/24087、WO98/56757、WO00/20392、WO00/20393、WO00/20410、WO00/20437、WO01/34570、WO00/35889、WO01/68637、WO02/08211、WO03/020710、WO03/022825、WO03/022830、WO03/022286、WO03/091232、WO03/106482、JP10072371、US5070103、EP251315、EP417725、EP869121、EP 1 070 703和EP 597 107中描述，这些专利申请的内容列为本文参考文献。

适用于本发明的具体种类的IBAT抑制剂是苯并硫杂康丫因，WO00/01687、WO96/08484和WO97/33882的权利要求书，尤其是权利要求1描述的化合物，列为本文参考文献。其它合适种类的IBAT抑制剂是1，2-苯并硫杂康丫因、1，4-苯并硫杂康丫因和1，5-苯并硫杂康丫因，其它合适种类的IBAT抑制剂是1，2，5-苯并硫杂二康丫因。

-种尤其合适的具有IBAT抑制活性的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂康丫因-8-基-D-吡喃葡萄糖糖醛酸(EP864582)，具有IBAT抑制活性的其它合适化合物是S-8921(EP597107)。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与胆固醇吸收拮抗剂或其可药用的、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药结合给药，例如AVE-5530或例如吖丁啶酮，例如ezetrol(zetia，ezetimibe)和在US5,767,115中描述的物质，其列为本文参考文献。具有胆固醇吸收拮抗剂活性的合适化合物已被描述，参见例如在WO02/50027、WO02/66464、WO04/005247、WO04/000803、WO04/000804、WO04/000805、WO05021495、WO05021497和WO05033100中描述的化合物，列为本文参考文献。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与胆汁酸螯合剂或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药结合给药，合适的胆汁酸螯合剂包括HBS-107、消胆胺(Questran、LoCholest)、cholestemide(Cholebine)、colesevelam(Welchol)、考来替泊(Colestid)和盐酸cosevelam。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与通过其它方式增加ABC-运输子表达的其它增加逆向胆固醇运输的药物，例如ApoA-1模拟物结合给药。参见例如在WO-2004094471中描述的化合物，列为本文参考文献。合适的apoA-1模拟物包括D-F4、ETC 216、ETC 642、RTC 588、ETC 1001、Apo Al Milano、D-4F和AVP-26452。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与过氧化物酶体增殖剂活化受体(PPAR)调节剂结合给药。PPAR调节剂包括，但不限于，PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。合适的PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药是现有技术中已知的。这些包括WO01/12187、WO01/12612、WO99/62870、WO99/62872、WO99/62871、WO98/57941、WO01/40170、WO04/000790、WO04/000295、WO04/000294、WO03/051822、WO03/051821、WO02/096863、WO03/051826、WO02/085844、WO01/40172、J Med Chem，1996，39，665、Expert Opinion on TherapeuticPatents，10(5)，623-634(尤其是在第634页中列出的专利申请中描述的化合物)和J Med Chem，2000，43，527中描述的化合物，均列为本文参考文献。PPARα和/或γ和/或δ激动剂尤其是指muraglitazar(BMS298585)、rivoglitazone(CS-011)、netoglitazone(MCC-555)、balaglitazone(DRF-2593、NN-2344)、氯贝丁酯(Atromid-S)、非诺贝特、苯扎贝特(Oralipoin)、吉非罗齐(Lopid)、环丙贝特(Ciprol)、吡格列酮(Actos)、罗格列酮(Avandia)、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、E-3030、K-111、KRP-101、LBM-642(oxeglitazar)、LY-518674、LY-674、naveglitazar(LY-818)、LY-929、641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、metaglidasan(MBX-102)、ONO-5129、PLX-204、R-483(BM131258)、R-119702、T-131(AMG-131)、TAK-559或TAK-654。PPARα和/或γ和/或δ激动剂尤其是tesaglitazar((S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基-氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸和其可药用的盐。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与丙酮酸酶脱氢酶激酶(PDK)抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与胆固醇酸酯转移蛋白质(CETP)抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，例如JTT-705、torcetrapib(CP-529414)和在WO00/38725，第7页22行至第10页第17行中提到和描述的化合物结合给药，所述专利公开列为本文参考文献。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与微粒体转移蛋白质(MTP)抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，例如implipatide、CP-346086、JTT-130和在WO03/004020、WO03/002533、WO02/083658和WO00/242291中描述的物质结合给药，这些专利申请的内容列为本文参考文献，或与在Science，282，751-54，1998中描述的物质结合给药，其列为本文参考文献。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与受体HM74A(烟碱酸受体)的激动剂结合给药。HM74A激动剂的实例是例如在W2005011677、WO2004032928、WO2004033431中描述的化合物或烟碱酸衍生物或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，其包括缓释和结合产物，例如烟碱酸(尼亚新)、阿昔莫司、尼可呋糖、NIASPAN和戊四烟酯。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与酰基辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，例如CS-505、eflucimibe(F-12511)和SMP-797结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与核激素受体，例如类法尼酯X受体(FXR)的调节剂或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，例如INT-747，或核激素受体，例如retenoid X受体的调节剂或其可药用的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与植物甾醇类化合物或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，例如stanols和FM-VP4结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与其它用于治疗代谢综合症或II型糖尿病和其相关并发症的治疗药物结合给药，这些包括双胍药物，例如甲福明二甲双胍、苯乙双胍和丁二胍、胰岛素(合成胰岛素类似物、糖精)和口服抗高血脂药(这些分成膳食葡萄糖调节剂和α葡萄糖苷酶抑制剂)。α-葡萄糖苷酶抑制剂的实例是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇，膳食葡萄糖调节剂是瑞格列奈或那格列奈。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与磺酰脲，例如格列美脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲糖宁、乙酰苯磺酰环己脲、格列吡脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲tolcylamide和妥拉磺脲结合给药。优选的磺酰脲是格列美脲或格列本脲，更优选的磺酰脲是格列美脲。因此，本发明包括与一种、两种或多种在本段落描述的现有治疗药物结合给药的本发明化合物。用于治疗II型糖尿病和其相关并发症的其它现有治疗药物的剂量是本领域已知的，被管理机构，例如FDA证实用途，这些可在FDA公布的Orange Book中找到，此外，由于结合产生的效果，可使用较小剂量。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与抗高血压化合物，例如烯硫噻二嗪、苯噻嗪、卡托普利、卡维洛尔、氯噻嗪钠、盐酸氯压定、环己氯噻嗪、盐酸地拉普利、盐酸地来洛尔、甲磺酸多沙唑嗪、福森普利钠、盐酸氯苯醋胺醚、甲基多巴、琥珀酸美多洛尔、盐酸莫西普利、马来酸莫那匹尔、盐酸帕兰司林、盐酸酚苄明、盐酸哌唑嗪、胸嘧心安、盐酸喹那普利、喹那普利特、雷米普利、盐酸特拉唑嗪、坎地沙坦、坎地沙坦酯、替米沙坦、磺酸阿罗地平、马来酸阿罗地平和盐酸贝凡洛尔或其可药用的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂结合给药。可与式(I)化合物结合使用的具体的ACE抑制剂或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药包括活性代谢物包括，但不限于，如下化合物：阿拉普利、alatriopril、安考威宁、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、苯甲酰基卡托普利、卡托普利、半胱氨酸卡托普利、谷胱甘肽卡托普利、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、依那普利、epicaptopril、甲羟米辛、福辛普利、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、福辛普利酸、hemorphin-4、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利拉、赖诺普利、枸杞素(lyciumin)A、枸杞素B、莫昔普利、莫昔普利拉、胞壁色因A、胞壁色因B、胞壁色因C、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、spiropril、spiropril盐酸盐、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。优选ACE抑制剂是雷米普利、雷米普利拉、赖诺普利、依那普利和依那普利拉。更优选ACE抑制剂是雷米普利和雷米普利拉。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可与血管紧张素II受体拮抗剂结合给药。与式(I)化合物结合使用的优选的血管紧张素II受体拮抗剂、其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药包括，但不限于，化合物：坎地沙坦、坎地沙坦酯、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦。尤其优选的血管紧张素II受体拮抗剂或其可药用的衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦酯，或其可药用的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可与andrenergic阻断剂结合给药。Andrenergic阻断剂包括α andrenergic阻断剂或β andrenergic阻断剂或混合α/βandrenergic阻断剂或其可药用的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药。Andrenergic阻断剂的实例是托西酸溴苄铵、甲磺酸双氢麦角胺so、甲磺酸芬妥胺、索立哌汀酒石酸盐、盐酸苯哌乙四唑、卡维地洛、盐酸拉贝洛尔、盐酸芬司匹利、盐酸拉贝洛尔、普罗克生、盐酸阿呋唑嗪、醋丁洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸阿普洛尔、阿替洛尔、盐酸布诺洛尔、盐酸卡替诺尔、盐酸塞利洛尔、盐酸塞他洛尔、盐酸环丙洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸二醋洛尔、盐酸地来洛尔、盐酸艾司洛尔、盐酸己丙洛尔、硫酸氟司洛尔、盐酸拉贝洛尔、盐酸左倍他洛尔、盐酸左布诺洛尔、盐酸美他洛尔、美托洛尔、美托洛尔酒石酸盐、心得乐、硫酸帕马洛尔、硫酸戊丁心安、心得宁、盐酸心得安、盐酸心和怡、噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔、盐酸替普洛尔、妥拉洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔和萘必洛尔或其可药用的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或前药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可与andrenergic刺激物，例如氯噻嗪和甲基多巴的结合产物、甲基多巴二氢氯噻和甲基多巴的结合产物、盐酸氯压定、氯压定、氯噻酮和盐酸氯压定和盐酸氯苯乙胍的结合产物或其可药用的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与钙通道阻断剂，例如马来酸克仑硫、苯磺酸氨氯地平、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平、尼伐地平、硝苯地平、盐酸替鲁地平、盐酸地尔硫卓、贝磷地尔、盐酸戊脉安或福司地尔，或AT-1阻断剂或促尿食盐排泄物或其可药用的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可与利尿剂，例如二氢氯噻和安体舒通的结合产物和二氢氯噻和氨苯蝶啶的结合产物或其可药用的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可与血管扩张剂，例如冠状动脉扩张剂(例如福司地尔、盐酸氮氯嗪、盐酸卡波罗孟、氯硝甘油、盐酸地尔硫卓、双嘧达莫、氢普拉明、赤癣醇基四硝酸酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨醇、利多氟拉嗪、盐酸米氟嗪、米克昔定、吗多明、尼可地尔、硝苯地平、尼索地平、硝化甘油、盐酸氧烯洛尔、戊硝醇、马来酸哌克昔林、心可定、丙帕硝酯、盐酸特罗地林、妥拉洛尔和戊脉安)，或其可药用的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可与抗心绞痛药，例如苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、盐酸倍他洛尔、盐酸贝凡洛尔、盐酸布托丙茚、卡维地洛、马来酸桂哌酯、琥珀酸美托洛尔、吗多明、马来酸莫那匹尔、普米洛尔、盐酸雷诺嗪、托西芬或盐酸戊脉安，或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或其前药结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可与选自阿加曲班、比伐卢定、达肝素钠、地西卢定、双香豆素、Iyapolate钠、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆素、亭扎肝素钠和华法林钠的抗凝血剂，或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或其前药结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可与抗血栓形成药，例如盐酸阿那格雷、比伐卢定、西洛他唑、达肝素钠、danaparoid钠、盐酸达唑氧苯、硫酸依非加群、依诺肝素钠、氟瑞托芬、伊非曲班、伊非由班钠、拉米非班、盐酸lotrafiban、奈沙加群、乙酸orbofiban、乙酸roxifiban、sibrafiban、亭扎肝素钠、三苯格雷、阿昔单抗和阿佐莫单抗或其可药用的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可与用作或输送因子IIa激动剂的其它药物，例如3DP-4815、AZD-0837、美拉加群、希美加曲(ximelagatran)、ART-123、来匹卢定、AVE-5026、比伐卢定、dabigatran etexilate、E-4444、odiparcil、阿地肝素钠、pegmusirudin、LB-30870、硫酸皮肤素、阿加曲班、MCC-977、地西卢定、deligoparin钠、PGX-100、idraparinux钠、SR-123781、SSR-182289A、SCH-530348、TRIB50、TGN-167、TGN-255，和在WO94/29336、WO97/23499和WO02/44145中描述的化合物结合给药，上述申请列为本文参考文献。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可与纤维蛋白原受体拮抗剂，例如roxifibanacetate、fradafiban、orbofiban、盐酸lotrafiban、替罗非班、诊米诺非班、单克隆抗体7E3和sibrafiban，或其可药用的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可与血小板抑制剂，例如cilostezol、氯吡格雷硫酸氢盐、依前列醇、依前列醇钠、盐酸噻氯匹定、阿司匹林、布洛芬、甲氧萘丙酸、舒林酸(sulindae)、茚甲新、mefenamate、屈昔康、双氯芬酸、苯磺唑酮和吡罗昔康、双嘧达莫，或其可药用的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可与血小板凝集抑制剂，例如阿卡地新、贝前列素、贝前列素钠、西前列烯钙、itezigrel、利法利嗪、盐酸lotrafiban、orbofibanacetate、氧格雷酯、夫雷非班、orbofiban、替罗非班和珍米诺非班，或其可药用的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可与血液流变学药物，例如己酮可可碱，或其可药用的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可与脂蛋白相关的凝结抑制剂，或其可药用的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可与因子VIIa抑制剂，或其可药用的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可与因子Xa抑制剂，或其可药用的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，或该盐的溶剂化物可与低分子量肝磷脂，例如依诺肝素、nardroparin、达肝素、certroparin、帕肝素、利维肝素(reviparin)和亭扎肝素，或其可药用的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物，或盐的溶剂化物可与抗肥胖化合物或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，例如胰腺脂肪酶抑制剂，奥利司他(EP 129,748)、ALT962、GT-389255或食欲(过饱)控制物质，例如西布曲明(Meridia、Reductil、GB 2,184,122和US 4,929,629)、PYY 3-36(amylin)、APD-356，1426、Axokine、T-71、大麻素I(CB1)拮抗剂或逆转激动剂或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，例如利莫纳班(EP656354)、AVE-1625、CP945598、SR-147778、SLV-319以及如在WO01/70700中描述的，或脂肪酸合成(FAS)抑制剂，或其可药用的盐、溶剂化物、该盐的溶剂化物或其前药，或黑色素浓缩激素(MCH)拮抗剂或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，例如856464和如WO04/004726中所述的物质结合给药。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与消炎药物，例如糖肾上腺皮质激素、非甾族消炎药物(NSAID)或肠内消炎药物或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药结合给药。合适的糖肾上腺皮质激素将包括，但不限于，倍他米松、地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、氢化可的松、可的松和布地缩松。合适的非甾族消炎药物将包括，但不限于，吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬以及乙酰水杨酸。合适的肠内消炎药物将包括，但不限于，氨基水杨酸，例如柳氮磺吡啶、美沙拉秦、奥沙拉秦和巴柳氮。

在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物可与胆碱脂酶抑制剂或N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体拮抗剂或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，例如多奈哌齐、利伐司替明或加兰他敏或美金刚结合给药。

因此，在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防代谢疾病的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

因此，在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防II型糖尿病和其并发症的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

因此，在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防高脂血症的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防血脂异常的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防胰岛素耐量综合症的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防心血管疾病的方法，其包括向所述动物给药有效量的式I化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防动脉粥样硬化症的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防高胆固醇血的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防与需要改善逆向胆固醇运输有关的症状的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防与需要降低肠内胆固醇吸收有关的症状的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防与需要增加HDL-胆固醇含量有关的症状的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防与需要降低LDL-胆固醇含量有关的症状的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防炎性症状的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防早老性痴呆的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防动脉硬化的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防与需要改善HDL功能有关的症状的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防风湿性关节炎的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防青少年风湿性关节炎的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防系统红班狼疮的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防骨关节炎的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防退化性关节疾病的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防一种或多种连接组织疾病的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防脊椎关节强硬的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防粘液囊炎的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防斯耶格伦疾病的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防牛皮癣的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防关节病性银屑病的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防神经痛的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防滑膜炎的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防血管球性肾炎的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防脉管炎或肉状瘤病的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防炎性肠疾病的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防Crohn’s疾病的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防溃疡性结肠炎的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防腹腔疾病的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防直肠炎的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防嗜酸性肠胃炎的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防肥大细胞增生病的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防微观结肠炎的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防不确定性结肠炎的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防刺激性肠疾病的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防刺激性肠综合症的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

在本发明的附加特征中，其提供在需要该治疗的温血动物，例如人体中治疗和/或预防血脂异常症状的方法，其包括向所述动物给药有效量的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，并同时、依次或单独给药有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

根据本发明的其它方面，其提供药物组合物，其含有与可药用的稀释剂或载体混合的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

根据本发明的其它方面，其提供成套工具，其含有式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物，和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。

根据本发明的其它方面，其提供成套工具，其含有：

a)以第一单位剂量形式的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物；

b)以第二单位剂量形式的在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药；和

c)用于容纳所述第一和第二剂量形式的容器装置。

根据本发明的其它方面，其提供成套工具，其含有：

a)与可药用的稀释剂或载体混合的以第一单位剂量形式的式(I)化合物，或其可药用的盐或溶剂化物、或盐的溶剂化物；

c)用于容纳所述第一和第二剂量形式的容器装置。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防代谢疾病及其并发症的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防代谢综合症或II型糖尿病及其并发症的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防血脂异常的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防高脂血症的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防动脉粥样硬化的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防高胆固醇血的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防与需要改善逆向胆固醇运输有关的症状的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防与需要降低肠内胆固醇吸收有关的症状的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防与需要增加HDL胆固醇含量有关的症状的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防与需要降低LDL胆固醇含量有关的症状的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防炎性症状的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防早老性痴呆的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防动脉硬化的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防与需要改善HDL功能有关的症状的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防风湿性关节炎的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防青少年风湿性关节炎的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防系统红班狼疮的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防骨关节炎的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防退化性连接疾病的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防一种或多种连接组织疾病的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防脊椎关节强硬的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防粘性囊炎的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防斯耶格伦综合症的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防牛皮癣的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防关节病性银屑病的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防神经痛的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防滑膜炎的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防血管球性肾炎的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防脉管炎或肉状瘤病的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防炎性肠疾病的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防Crohn′s疾病的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防溃疡性结肠炎的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防腹腔疾病的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防直肠炎的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防嗜酸性肠胃炎的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防肥大细胞增生病的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防微观结肠炎的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防不确定性结肠炎的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防刺激性肠疾病的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防刺激性肠综合症的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防血脂异常症状的药物中的用途。

根据本发明的其它特征，其提供式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物和在结合部分描述的其它化合物的一种或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药在生产在温血动物，例如人体中用于治疗和/或预防胰岛素耐受综合症的药物中的用途。

根据本发明的其它方面，其提供了结合治疗方法，其包括向需要治疗的温血动物，例如人体给药任选与可药用的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物，或其可药用的亍或溶剂化物，或盐的溶剂化物，和同时、依次或分别给药任选与可药用的稀释剂或载体一起的有效量的在结合部分描述的其它化合物的一种，或其可药用的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或其前药。

发明的其它方面

其它方面1.通式I的化合物：

或其可药用的盐或溶剂化物，或盐的溶剂化物，

其中

R¹表示

R²表示

R³表示

Het⁴或T

和其中Het⁴或T在非芳香环上任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、硫代、Q、Het²、R、Het³、QZ、Het²Z、RZ、Het³Z，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

并且在上述定义中

X表示具有1-6个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和的烷基，其中所述烷基可任选被O、S、S(O)、SO₂、C(O)、NR^a、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、SO₂NR^a或NR^aSO₂中断；

Y在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的2-位上键合于氮，表示具有1-3个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烷基，其中所述烷基可任选被O、S、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^cC(O)、C(O)NR^c、NR^c中断或结束，和/或Y任选被如下的一个或多个基团取代：OH、F、CN、NR^aR^a、C₁-C₄烷基、OR^b、SR^b、S(O)R^b或SO₂R^b；

Z键合至芳基、Het¹、Het⁴或T和如下之一：Q、Het²R或Het³，表示具有1-6个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和烷基，其中所述烷基可任选被如下O、S、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、NR^a、SO₂NR^a或NR^aSO₂中断或结束，任选仅由如下之一组成：O、S、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、NR^a、SO₂NR^a、NR^aSO₂，和/或Z任选被一个或多个如下基团取代：OH、F、CN、NR^cR^c、C(O)R^c、OR^c、SR^c、S(O)R^c、SO₂R^c、苯基、苯基C₁-C₃烷基或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、NR^aR^a、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、OR^b；

Q表示由3、4、5、6、7或8个碳原子组成的饱和或不饱和非芳香单环，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

R表示苯基，它任选被一个或多个如下基团取代：卤素(F、Cl、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、 OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

芳基表示苯基，它在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上键合于氮；

T在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位键合于氮，表示由4、5、6、7、8、9或10个碳原子组成的双环芳香或部分芳香碳环，其双环的芳香部分在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位键合于氮；

Het¹在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上键合于氮，表示芳香3-10元单环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，例如氮、氧和硫；

Het²表示饱和或不饱和非芳香3-10元单环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，例如氮、氧或硫，其中环任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

Het³表示芳香3-10元单环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，例如氮、氧和硫，它被一个或多个如下基团取代：卤素(F、Cl、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)R^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

Het⁴在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上键合于氮，表示芳香或部分芳香6-10元双环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，例如氮、氧和硫，其中双环的芳香部分在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上键合于氮；

R^a独立地表示H或直链或支链，饱和或不饱和C₁-C₄烷基，其任选被一个或多个F取代；

R^b独立地表示H或直链或支链，饱和或不饱和C₁-C₄烷基，其任选被一个或多个F取代；

其它方面2.根据其它方面1的化合物，或其可药用的盐或溶剂化物，或盐的溶剂化物，

其中

R¹表示

X，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b；

环烷基或杂环基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b；

苯基或杂芳基，它任选被一个或多个如下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b；

环烷基Y或杂环基Y，其中，环烷基或杂环基任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b；

苯基Y或杂芳基Y，其中苯基或杂芳基任选被一个或多个如下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b；

R²表示

苯基，它任选被一个或多个如下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b。

其它方面3.根据其它方面2的化合物，或其可药用的盐或溶剂化物，或盐的溶剂化物，

其中

R¹表示

X，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b或NR^aC(O)NR^aR^a。

其它方面4.根据其它方面3的化合物，或其可药用的盐或溶剂化物，或盐的溶剂化物，

其中

R¹表示

X，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b。

其它方面5.根据其它方面1的化合物，或其可药用的盐或溶剂化物，或盐的溶剂化物，

其中

R³表示

芳基或Het¹，其中芳基或Het¹任选被一个或多个如下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。

其它方面6.根据其它方面1的化合物，或其可药用的盐或溶剂化物，或盐的溶剂化物，

其中

R³表示

其它方面7.根据其它方面1的化合物，或其可药用的盐或溶剂化物，或盐的溶剂化物，

其中

R³表示

Het⁴或T

和其中Het⁴或T在非芳香环上任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、硫代、Q、Het²、R、Het³、QZ、Het²Z、RZ、Het³Z，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^a、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。

其它方面8.根据其它方面2的化合物，或其可药用的盐或溶剂化物，或盐的溶剂化物，

其中

R³表示

芳基或Het¹，其中芳基或Het¹分别被如下基团之一取代：Q、Het²、R或Het³，并且其中芳基或Het¹任选被一个或多个如下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。

其它方面9.根据其它方面2的化合物，或其可药用的盐或溶剂化物，或盐的溶剂化物，

其中

R³表示

其它方面10.根据其它方面2的化合物，或其可药用的盐或溶剂化物，或盐的溶剂化物，

其中

R³表示

Het⁴或T

其它方面11.根据其它方面3的化合物，或其可药用的盐或溶剂化物，或盐的溶剂化物，

其中

R³表示

其它方面12.根据其它方面3的化合物，或其可药用的盐或溶剂化物，或盐的溶剂化物，

其中

R³表示

其它方面13.根据其它方面3的化合物，或其可药用的盐或溶剂化物，或盐的溶剂化物，

其中

R³表示

Het⁴或T

其它方面14.根据其它方面4的化合物，或其可药用的盐或溶剂化物，或盐的溶剂化物，

其中

R³表示

其它方面15.根据其它方面4的化合物，或其可药用的盐或溶剂化物，或盐的溶剂化物，

其中

R³表示

其它方面16.根据其它方面4的化合物，或其可药用的盐或溶剂化物，或盐的溶剂化物，

其中

R³表示

Het⁴或T

其它方面17.2-丁基-4-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-5-苯基异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物或其可药用的盐或溶剂化物，或盐的溶剂化物。

其它方面18.制备其它方面1-17的任何一项的化合物的方法，其中R¹、R²和R³是如其它方面1中定义的，其包括式VIII化合物：

其中R¹、R²和R³是如其它方面1中定义的，与Lawesson试剂任选在惰性有机溶剂，例如甲苯存在下反应的步骤。

其它方面19.制备式VIII化合物的方法，

其中R¹、R²和R³是如其它方面1中定义的，其包括式VI化合物：

其中R¹和R²是如其它方面1中定义的，L是离去基团，例如Cl、Ba、I、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐，与式VII化合物，

R³NH₂ VII

其中R³是如其它方面1中定义的，任选在惰性有机溶剂，例如乙腈存在下反应的步骤。

其它方面20.药物制剂，其含有与可药用的辅料、稀释剂和/或载体混合的其它方面1-17的任何之一的化合物。

其它方面21.用于治疗的其它方面1-17的任何之一的化合物。

其它方面22.根据其它方面1-17的任何之一的化合物在生产用于调节核激素受体LXRα和/或β的药物中的用途。

其它方面23.根据其它方面1-17的任何之一的化合物在生产用于治疗和/或预防心血管疾病的药物中的用途。

其它方面24.根据其它方面1-17的任何之一的化合物在生产用于治疗和/或预防动脉粥样硬化的药物中的用途。

其它方面25.根据其它方面1-17的任何之一的化合物在生产用于治疗和/或预防高胆固醇血的药物中的用途。

其它方面26.根据其它方面1-17的任何之一的化合物在生产用于治疗和/或预防与需要改善逆向胆固醇运输有关的症状的药物中的用途。

其它方面27.根据其它方面1-17的任何之一的化合物在生产用于治疗和/或预防与需要降低肠内胆固醇吸收有关的症状的药物中的用途。

其它方面28.根据其它方面1-17的任何之一的化合物在生产用于治疗和/或预防与需要增加HDL-胆固醇含量有关的症状的药物中的用途。

其它方面29.根据其它方面1-17的任何之一的化合物在生产用于治疗和/或预防与需要降低LDL-胆固醇含量有关的症状的药物中的用途。

其它方面30.根据其它方面1-17的任何之一的化合物在生产用于治疗和/或预防炎性症状的药物中的用途。

其它方面31.根据其它方面1-17的任何之一的化合物在生产用于治疗和/或预防早老性痴呆的药物中的用途。

其它方面32.根据其它方面1-17的任何之一的化合物在生产用于治疗和/或预防动脉硬化的药物中的用途。

其它方面33.根据其它方面1-17的任何之一的化合物在生产用于治疗和/或预防II型糖尿病的药物中的用途。

其它方面34.根据其它方面1-17的任何之一的化合物在生产用于治疗和/或预防与需要改善HDL功能有关的症状的药物中的用途。

其它方面35.根据其它方面1-17的任何之一的化合物在生产用于治疗和/或预防不论是否与胰岛素耐受有关的脂质疾病(血脂异常)的药物中的用途。

其它方面36.治疗和/或预防不论是否与胰岛素耐受有关的脂质疾病(血脂异常)的方法，其包括向需要的哺乳动物给药其它方面1-17的任何之一的化合物。

其它方面37.治疗和/或预防心血管疾病的方法，其包括向需要治疗的哺乳动物，包括人给药有效量的其它方面1-17的任何之一定义的化合物。

其它方面38.治疗和/或预防动脉粥样硬化的方法，其包括向需要的哺乳动物给药有效量的其它方面1-17的任何之一的式I的化合物。

其它方面39.治疗和/或预防高胆固醇血的方法，其包括向需要治疗的哺乳动物，包括人给药有效量的其它方面1-17的任何之一定义的化合物。

其它方面40.治疗和/或预防与需要改善逆向胆固醇运输有关的症状的方法，其包括向需要治疗的哺乳动物，包括人给药有效量的其它方面1-17的任何之一定义的化合物。

其它方面41.治疗和/或预防与需要降低肠内胆固醇吸收有关的症状的方法，其包括向需要治疗的哺乳动物，包括人给药有效量的其它方面1-17的任何之一定义的化合物。

其它方面42.治疗和/或预防与需要增加HDL-胆固醇含量有关的症状的方法，其包括向需要治疗的哺乳动物，包括人给药有效量的其它方面1-17的任何之一定义的化合物。

其它方面43.治疗和/或预防与需要降低LDL-胆固醇含量有关的症状的方法，其包括向需要治疗的哺乳动物，包括人给药有效量的其它方面1-17的任何之一定义的化合物。

其它方面44.治疗和/或预防炎性症状的方法，其包括向需要治疗的哺乳动物，包括人给药有效量的其它方面1-17的任何之一定义的化合物。

其它方面45.治疗和/或预防早老性痴呆的方法，其包括向需要治疗的哺乳动物，包括人给药有效量的其它方面1-17的任何之一定义的化合物。

其它方面46.治疗和/或预防动脉硬化的方法，其包括向需要治疗的哺乳动物，包括人给药有效量的其它方面1-17的任何之一定义的化合物。

其它方面47.治疗和/或预防II型糖尿病的方法，其包括向需要治疗的哺乳动物，包括人给药有效量的其它方面1-17的任何之一定义的化合物。

其它方面48.治疗和/或预防与需要改善HDL功能有关的症状的方法，其包括向需要治疗的哺乳动物，包括人给药有效量的其它方面1-17的任何之一定义的化合物。

对于上述其它方面1-48，将采用上述定义或如下定义：

术语“X”表示具有1-6个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和的烷基，其中所述烷基可任选被O、S、S(O)、SO₂、C(O)、NR^a、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、SO₂NR^a或NR^aSO₂中断。

术语“Y”表示具有1-3个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烷基，其中所述烷基在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物中在2-位键合于氮，可任选被O、S、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^cC(O)、C(O)NR^c、NR^c中断或结束，和/或Y任选被一个或多个如下的基团取代：OH、F、CN、NR^aR^a、C₁-C₄烷基、OR^b、SR^b、S(O)R^b或SO₂R^b。在“Y”的定义中，术语“被O、S、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^cC(O)、C(O)NR^c、NR^c结束”是指烷基在进一步结合于苯基、杂芳基、环烷基或杂环基前在最后位置带有O、S、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^cC(O)、C(O)NR^c或NR^c。

术语“Z”表示具有1-6个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和烷基，其中所述烷基键合至芳基、Het¹、Het⁴或T和如下之一：Q、Het²、R或Het³，可任选被如下O、S、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、NR^a、SO₂NR^a、NR^aSO₂中断或结束，任选仅由如下之一组成：O、S、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、NR^a、SO₂NR^a、NR^aSO₂和/或Z任选被一个或多个如下基团取代：OH、F、CN、NR^cR^c、C(O)R^c、OR^c、SR^c、S(O)R^c、SO₂R^c、苯基、苯基C₁-C₃烷基或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、NR^aR^a、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、OR^b。在“Z”的定义中，术语“被O、S、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、NR^a、SO₂NR^a、NR^aSO₂结束”是指烷基在其进一步结合于芳基、Het¹、Het⁴、T、Q、Het²、R或Het³之前在最后位置具有O、S、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、NR^a、SO₂NR^a或NR^aSO₂。

术语“Q”表示由3、4、5、6、7、8个碳原子组成的饱和或不饱和非芳香单环，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。所述Q的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基和环辛二烯基。

术语“R”表示苯基，它任选被一个或多个如下基团取代：卤素(F、Cl、I、Ba)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。

术语“T”表示由4、5、6、7、8、9或10个碳原子组成的双环芳香或部分芳香碳环，T通过双环的芳香部分在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位键合于氮上。

术语“C₁-C₃烷基”表示具有1-3个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和烷基。

术语“C₁-C₄烷基”表示具有1-4个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和烷基。

术语“环烷基”表示由3、4、5、6、7、8个碳原子组成的饱和或不饱和非芳香单环，包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基和环辛二烯基。

术语“杂环基”表示饱和或不饱和非芳香3-8元单环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，例如氮、氧或硫。术语“硫”应理解包括亚砜(S(O))和砜(SO₂)。术语“氮”理解为包括氮氧化物(NO)。

术语“杂芳基”表示芳香3-8元单环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，例如氮、氧和硫。术语“硫”应理解包括亚砜(S(O))和砜(SO₂)。术语“氮”理解为包括氮氧化物(NO)。

术语“Het¹”表示芳香3-10元单环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，例如氮、氧和硫。术语“硫”应理解包括亚砜(S(O))和砜(SO₂)。术语“氮”理解为包括氮氧化物(NO)。Het¹在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上键合于氮。

术语“Het²”表示饱和或不饱和非芳香3-10元单环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，例如氮、氧或硫，其中环任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。术语“硫”应理解包括亚砜(S(O))和砜(SO₂)。术语“氮”理解为包括氮氧化物(NO)。

术语“Het³”表示芳香3-10元单环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，例如氮、氧和硫的，它被一个或多个如下基团取代：卤素(F、Cl、I、Ba)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)R^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a。术语“硫”应理解包括亚砜(S(O))和砜(SO₂)。术语“氮”理解为包括氮氧化物(NO)。

术语“Het⁴”表示芳香或部分芳香6-10元双环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，例如氮、氧和硫。Het⁴在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上通过双环的芳香部分键合于氮。术语“硫”应理解包括亚砜(S(O))和砜(SO₂)。术语“氮”理解为包括氮氧化物(NO)。

本发明用如下实施例说明，但不受其限制。

在本专利申请中的化合物的名称用来自ACD Labs(版本6.0/Name、6.0 Name Batch或labs 8.0/Name)的程序或用程序Isis Draw中的功能Autonom 2000 Name得到。

实施例

缩写

DCM 二氯甲烷

DMF N，N’-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

HPLC 高性能液相色谱

LC-MS 液相色谱法质谱

MeCN 乙腈

NMR 核磁共振

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

UV 紫外

rt 室温

h 小时

min 分钟

b 宽

bs 宽单峰

d 双重峰

dd 双重双重峰

m 多重峰

s 单峰

t 三重峰

一般实验方法

使用来自IST的相分离器，快速柱色谱法采用常相硅胶60(0.040-0.063mm，Merek)或IST IsoluteSPE柱常相硅胶或使用硅胶FLASH+HPFC Cartridges的Biotage Horizon HPFC System。HPLC纯化过程在带有UV触发的馏分收集器的Gilson制备性HPLC系统进行，配备ACE C8 5μm 250mm×20mm柱或Kromasil Cl8柱，或用Waters制备性HPLC系统，配备Kromasil C18 10μm 250mm×21.2mm柱，或用Waters制备性HPLC系统，配备ACE C85μm 250mm×50mm柱或ACE C85μm 250mm×20mm柱，或用带有质量触发的馏分收集器的Waters FractionLynx HPLC系统，配备ACE C8 5μm 100mm×21.2mm柱；使用MeCN/NH₄OAc缓冲液体系，梯度由100％移动相A(5％MeCN+95％0.1M NH₄OAc)至100％移动相B(100％MeCN)，除非另有说明。¹H NMR和¹³C NMR测量用光谱用分别在300、400、500、600MHz的¹H频率或75、100、125和150MHz的¹³C频率下操作的BRUKER ACP 300或用Varian Unity Plus 400、500或600分光计操作。化学位移以δ值(ppm)表示，使用溶剂作为内标，除非另有说明。微波炉加热在Personal Chemistry，Uppsala，Sweden的Smith Creator或Emrys Optimizer中用单一节点加热进行。质谱数据用MicromassLCT或Waters Q-Tof微型系统得到，如果需要，收集正离子数据或负离子数据。

吡啶N-氧化物通过用氧化剂，例如间氯苯甲醛(MCPBA)在惰性有机溶剂，例如DCM中在室温氧化相应的吡啶化合物2-24小时制备。

原料和中间体合成

N-丁基-1-苯基甲磺酰胺

标题化合物如以下参考文献中描述制备：Heterocycles，1993，36(4)，733-742。

2-丁基-4-羟基-5-苯基异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物

在氮气气氛下将N-丁基-1-苯基甲磺酰胺(2.0g，8.80mmol)溶解在无水DMF(13mL)中，加入草酸二乙酯(1.44g，9.83mmol)，用冰浴将反应混合物冷却到0℃。一次性加入叔丁醇钾(1.25g，11.14mmol)，反应混合物在0℃搅拌5分钟，随后在室温下搅拌19小时。将混合物在冰浴中冷却，小心加入HCl(2M)得到pH约1的混合物。蒸发掉大多数溶剂，残余物在HCl(2M)和EtOAc之间分配。合并的有机层用水洗涤几次，用MgSO₄干燥，蒸发至干。残余物用制备性HPLC(ACE C8，0.1M NH₄OAc/MeCN，梯度)纯化得到标题化合物(0.96g，39％)；

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.88-7.83(m，2H)，7.22-7.29(m，3H)，7.14(bs，1H)，6.98-7.15(m，2H)，3.48(t，2H)，1.59-1.67(m，2H)，1.27-1.37(m，2H)，0.88(t，3H)；¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ163.1，158.4，132.3，128.7，124.2，123.2，37.8，30.9，20.2，14.1；质谱：M-H⁺280.

2-丁基-4-氯-5-苯基异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物

将2-丁基-4-羟基-5-苯基异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(444mg，1.58mmol)在室温和氮气气氛下溶解在无水二氯甲烷(15mL)中，滴加草酰氯(0.15mL，1.73mmol)，反应混合物回流1.5h。加入DMF(0.08mL)，随后分再次加入草酰氯(0.15mL，1.73mmol)，反应混合物再回流6小时。蒸发溶剂，残余物在水和二氯甲烷间分配。合并的有机层用水洗涤，用相分离器分离两相。蒸发有机相得到标题化合物(440mg，88％)深色油，根据¹H-NMR，有约95％的纯度，无需进一步纯化而使用；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.96-8.00(m，2H)，7.53-7.62(m，3H)，3.74-3.80(t，2H)，1.78-1.87(m，2H)，1.39-1-50(m，2H)，0.98(t，3H)；¹³C-NMR(100MHz，CDCl₃)：δ156.3，137.1，132.7，129.6，129.2，127.6，123.7，40.9，30.1，20.1，13.7.

2-丁基-4-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-5-苯基异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物

将2-丁基-4-氯-5-苯基异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(0.63g，2.1mmol)和4-(二氟甲氧基)-苯胺(0.67g，4.2mmol)在MeCN(4mL，无水)中混合。混合物放置在微波反应器中在160℃加热1小时，随后再1小时，随后再1小时。蒸发至干，残余物用柱色谱法(ISOLUTESI，50g/150mL)纯化，用二氯甲烷/庚烷(50∶50，随后75∶25)洗脱得到标题化合物(0.688g，78％)黄色固体；

¹H-NMR(400MHz；CDCl₃)：δ0.99(t，3H)，1.42-1.52(m，2H)，1.82-1.90(m，2H)，3.77(t，2H)，6.34(t，1H)，6.67(d，2H)，6.76(d，2H)，7.11-7.17(m，4H)，7.22-7.26(m，1H)；质谱：M-H⁺421.

合成实施例

实施例1

2-丁基-4-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-5-苯基异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物

2-丁基-4-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-5-苯基异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(0.185g，0.44mmol)溶解在甲苯(4.5mL，无水)中，加入Lawesson试剂(0.177g，0.44mmol)。将反应混合物放置在微波反应器中在130℃加热30分钟，随后用柱色谱法(ISOLUTE FLASH SI，20g/70mL)纯化，用DCM∶庚烷(25∶75)洗脱得到标题化合物(0.163g，85％)；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.83(s，1H)，7.23-7.18(m，1H)，7.13(d，4H)，6.75-6.69(m，4H)，6.32(t，1H)，4.09(dd，2H)，1.99-1.92(m，2H)，1.53-1.44(m，2H)，1.01(t，3H).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ184.5，147.7，133.9，132.2，129.2，129.1(2C)，128.2(2C)，124.6123.6(2C)，119.8(2C)，115.6(T)，105.3，44.5，28.9，20.2，13.5；质谱：M-H⁺437.

生物活性

共激活剂添补试验

在大肠杆菌中用重组技术制备人体LXRα(氨基酸205-447)和LXRβ(氨基酸216-461)的配体结合域(LBD)。作为合成肽制备人体类固醇受体共激活剂-1(SRC-1)的片段。用与铕(Eu³⁺)偶联的抗-6xHis抗体识别在LXR-LBD上的His-标签，用偶联于链霉亲和素的别藻蓝素(APC)识别生物素标记的SRC-1。结合于LXRα或LXRβ的激动剂提高LXR对SRC-1的亲和力，从而使Eu³⁺和APC密切接近。Eu³⁺在337nm激活，在620nm发射光，在密切接近时，该发射光激活APC以发射665nm光。

在DMSO中的化合物(10mM)在DMSO中以10个浓度稀释(1/3)。该稀释板进一步在缓冲液{20mM[三(羟基甲基)氨基甲烷]pH7.5、0.125％CHAPS{3-[(3-氯酰氨基丙基)二甲基氨基]-1-丙烷磺酸酯}、2mM DTT(二硫苏糖醇)和0.05％BSA(牛血清白蛋白)}稀释以降低DMSO浓度，0.5μl-13.5μl。向其中加入6μl试验混合物，板(384-孔V-槽板)在室温下培养60-80分钟，试验混合物有如下最终浓度：LXRα混合物：0.06μg/mL Eu-标记的抗-6x His Ab，1.15μg/mL链霉亲和素APC，30nM SRC-1肽和0.9μg/mL在缓冲液中的LXRα，LXRβ混合物：0.06μg/mL Eu-标记的抗-6x His Ab，1.15μg/mL链霉亲和素APC，90nM SRC-1肽和在缓冲液中的0.2μg/mL LXRβ。时间分辨荧光读数用Wallac Victor阅读器在665nm，随后在615nm进行。用50μM的LXR配体，22-R羟基胆固醇或内在化合物用作100％对照。

反式激活试验

表达载体通过在框架中插入人体LXRα(氨基酸205-447)和LXRβ(氨基酸216-461)的配体结合域cDNA(互补DNA)制备，插入点3’于在真核表达因子pSG5(Stratagene)中的酵母GAL4转录因子DNA结合域和多瘤病毒的T-抗原的核定位信号。得到的表达载体pSGGAL-LXRα和pSGGAL-LXRβ与含有最小SV40启动子和UAS GAL4识别位的5个复制的pGL3荧光素酶质粒一起用于共转染实验。2.5μgpSGGAL-LXRα或β与在含有约4-9milj.U2/OS骨肉瘤细胞的在0.95mL冰冷却PBS中的25μg pGL3 5xUAS和22.5μg pBluscript混合。在冰上培养5分钟后，细胞/DNA混合物在0.4cm试管中用BioRad电穿孔仪在960μF，230V电穿孔，在完全DMEM[Dulbecco′s ModifiedEagle Medium w/o苯酚红，(Gibco 11880-028)，包括10％FBS(胎牛血清)，1％ PEST(青霉素链霉素)，20mM Hepes，2mM L-谷氨酸盐和0.36％葡萄糖Gibco 31966-021]培养基中稀释到0.32milj细胞/mL。收集至少两个电穿孔过程的细胞以避免不同电穿孔间的差异。将25μl稀释的，电穿孔细胞接种在384-孔板(0.8×10⁴细胞/孔)，使细胞在37℃，5％CO₂细胞培养器中粘附2小时。在DMSO中的化合物(10mM)在DMSO稀释(1/3)成10个浓度。稀释板进一步在完全DMEM w/o苯酚红中稀释(2.5μl-97.5μl)以降低DMSO浓度。将7μl此溶液加入在384孔板中的电穿孔细胞中，在细胞培养器中持续培养48小时，随后加入32μl/孔LucLite荧光素酶基质溶解细胞。荧光素酶活性在室温下培养15分钟后在Wallac Victor阅读器中用“Luminescence 384 protocol”测量。将1μM的LXR配体，Tularik T0901317或内标用作100％对照。

体内试验

LXR配体的所需抗动脉粥样硬化和不需要的生脂效果的分离用正常C57 BL6小鼠进行，其中试验药物以不同或固定的口服剂量给药3天(4个剂量)，仅在每天接近中午时强饲一次，只是最后的剂量在7点，麻醉前3小时给药。在每次筛选中使用30只小鼠，将它们分成5组，每组6只。一组为对照组，其余4组用以固定或不同剂量的试验药物治疗。试验药物每天强饲一次，持续3天，共4个剂量。

随后在麻醉下得到血样用于测定血浆的TG含量，摘除肝以测定肝重量和TG含量。在验尸时将20-50mg组织、肝或肠(远离胃的最初2-3cm)在液氮中迅速冷冻，用于随后进行LXR目标基团，主要是ABCAl、ABCGl、SREBPIc和FAS的任何向上调节的分析。组织保持在-80℃冷冻器中直至分析。

向收集微管中加入不锈钢珠(Cat.No.69989，QIAGEN)，每个管1个，(Cat.No.19560，QIAGEN)，同时将微管放置在干冰上。将组织转移到收集微管中，随后加入750μl QIAzol(Cat.No.79306，QIAGEN)，将管放置在Mixer Mill中，以25Hz均化2×5分钟。在均化后，将96孔板在4℃在Sigma 4K-15C离心机中以6000xg离心1分钟。向每个样品中加入150μl氯仿，剧烈振荡15秒，在室温下培养2-3分钟，再次以6000xg离心15分钟。将200μl上层水相移到Square孔板(Cat.No.19573，QIAGEN)，加入1体积的70％乙醇，通过吸液管上下混合。在冰上培养10分钟后，将250μl样品加入96孔板培养组板(Cat.No.3595，Corning Incorporated)的孔中。

根据厂商的说明，用ABI Prism 6700或ABI Prism 6100纯化RNA，用50-200ng/μl浓度洗脱150μl RNA，其中的10μl经琼脂凝胶电泳法(未变性1％TBE凝胶)分析以检验RNA质量。根据厂商的说明，用High-Capacity Archive Kit(Cat.No 4322171，AppliedBiosystems)，用随机引物进行cDNA合成，总反应体积50μl/样品。

基因表达mRNA含量用实时PCR(7500Real-time PCR system，Applied Biosystems)测定，在分别含有400nM目标引物、100nM对照引物(36B4)、200nM目标探针、100nM对照探针(36B4)和2.5-10ng样品cDNA的25μl反应溶液中使用Taqman universal PCR master mix(Cat.No.4305719，Applied Biosystems)。测定内生对照基因36B4和目标基因的极限周期(Ct)，用比较Ct方法计算相对mRNA含量，表达为折叠引入。

使用如下引物和探针：

ABCA1正；5′-AAGGGTTTCTTTGCTCAGATTGTC-3′，

ABCA1反；5′-TGCCAAAGGGTGGCACA-3′，

ABCA1探针；5′-FAM-CCAGCTGTCTTTGTTTGCATTGCCC-TAMRA-3′，

ABCG1正；5′-CCATGAATGCCAGCAGCTACT-3′，

ABCG1反；5′-CACTGACACGCACACGGACT-3′，

ABCG1探针；5′-FAM-TGCCGCAATGACGGAGCCC-TAMRA-3′，

FAS正；5′-GGCATCATTGGGCACTCCTT-3′，

FAS反；5′-GCTGCAAGCACAGCCTCTCT-3′，

FAS探针；5′-FAM-CCATCTGCATAGCCACAGGCAACCTC-TAMRA-3′，

SREBPIc正；5′-GGAGCCATGGATTGCACATT-3′，

SREBPIc反；5′-CCTGTCTCACCCCCAGCATA-3′，

SREBPIc探针；5′-AM-CAGCTCATCAACAACCAAGACAGTGACTTCC-TAMRA-3′，

36B4正；5′-GAGGAATCAGATGAGGATATGGGA-3′，

36B4反；5′-AAGCAGGCTGACTTGGTTGC-3′，

36B4探针；5′-VIC-TCGGTCTCTCGACTAATCCCGCCAA-TAMRA-3′。

由剂量响应关系，测定选择性数值(相对效力)以区别各自的主要LXR目标基因的肠内向上调节和不需要的血浆和肝TG上升。

在共激活剂添补试验和/或受体基因试验中，式I化合物对LXRα具有低于50μmol/l的EC₅₀。例如实施例1的化合物在受体基因试验中有0.96μmol/l的EC₅₀。

此外，本发明的化合物在体内显示有利的药理学效果。

本发明的化合物还具有有前途的毒物学曲线。

Claims

1、通式(I)的化合物：

或其可药用的盐，

其中

R¹表示

R²表示

R³表示

芳基或Het¹，其中芳基或Het¹任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiRbR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b、Q、Het²、R、Het³、QZ、Het²Z、RZ、Het³Z，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

Het⁴或T

和其中Het⁴或T在非芳香环上任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a、硫代、Q、Het²、R、Het³、QZ、Het²Z、RZ、Het³Z，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

并且在上述定义中

X表示具有1-6个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和的烷基，其中所述烷基可任选被O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、NR^a、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、SO₂NR^a或NR^aSO₂中断；

Y在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的2-位上键合于氮，表示具有1-3个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和亚烷基，其中所述亚烷基可任选被O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^cC(O)、C(O)NR^c、NR^c中断或结束，和/或Y任选被如下的一个或多个基团取代：OH、F、CN、NR^aR^a、C₁-C₄烷基、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b或SO₂R^b；

Z键合至芳基、Het¹、Het⁴或T和如下之一：Q、Het²、R或Het³，表示具有1-6个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和亚烷基，其中所述亚烷基可任选被如下O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、NR^a、SO₂NR^a或NR^aSO₂中断或结束，或是如下之一：O、S、SiR^bR^b、S(O)、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR^aC(O)、C(O)NR^a、NR^a、SO₂NR^a、NR^aSO₂，和/或Z任选被一个或多个如下基团取代：OH、F、CN、NR^cR^c、C(O)R^c、OR^c、SR^c、S(O)R^c、SO₂R^c、苯基、苯基C₁-C₃烷基或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、NR^aR^a、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、OR^b；

Q表示由3、4、5、6、7或8个碳原子组成的饱和或不饱和非芳香单环，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

R表示苯基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(F、Cl、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)NR^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

T在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位键合于氮，表示由8、9或10个碳原子组成的双环芳香或部分芳香碳环，其双环的芳香部分在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位键合于氮；

Het¹在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上键合于氮，表示芳香5或6元单环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，其独立地选自氮、氧和硫的一个或多个；

Het²表示饱和或不饱和非芳香3、 4、5、6、7、8、9或10元单环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，其独立地选自氮、氧或硫的一个或多个，其中环任选被一个或多个独立选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

Het³表示芳香5或6元单环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，其独立地选自氮、氧和硫的一个或多个，它被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(F、Cl、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、苯基C₁烷基、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、OSO₂R^b、NR^aC(O)R^aR^a、SO₂NHC(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、NR^aSO₂R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a或NR^aC(O)NR^aR^a；

Het⁴在异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上键合于氮，表示芳香或部分芳香8、9或10元双环，其中环中的一个或多个原子是非碳元素，其独立地选自氮、氧和硫的一个或多个，其中双环的芳香部分键合于异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物的4-位上的氮；

2、权利要求1的或其可药用的盐，

其中

R¹表示

R²表示

苯基，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO₂、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b。

3、权利要求2的化合物或其可药用的盐，

其中

R¹表示

X，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b、C(O)NR^aR^a、NR^aC(O)R^b、C(O)OR^a、OC(O)R^b、SO₂NR^aR^a、NR^aSO₂R^b、NR^aC(O)OR^b、OC(O)NR^aR^a、NR^aC(O)NR^aR^a，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b或NR^aC(O)NR^aR^a。

4、权利要求3的化合物或其可药用的盐，

其中

R¹表示

X，它任选被一个或多个独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b、C(O)R^b，或C₁-C₄烷基，它任选被一个或多个如下独立地选自如下的基团取代：F、OH、CN、NR^aR^a、OR^b、SR^b、SiR^bR^bR^b、S(O)R^b、SO₂R^b或C(O)R^b。

5、权利要求1的化合物或其可药用的盐，

其中

R³表示

6、权利要求1的化合物或其可药用的盐，

其中

R³表示

7、权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中

R³表示

Het⁴或T

8、权利要求2的化合物或其可药用的盐，

其中

R³表示

9、权利要求2的化合物或其可药用的盐，

其中

R³表示

10、权利要求2的化合物或其可药用的盐，

其中

R³表示

Het⁴或T

11、权利要求3的化合物或其可药用的盐，

其中

R³表示

12、权利要求3的化合物或其可药用的盐，

其中

R³表示

13、权利要求3的化合物或其可药用的盐，

其中

R³表示

Het⁴或T

14、权利要求4的化合物或其可药用的盐，

其中

R³表示

15、权利要求4的化合物或其可药用的盐，

其中

R³表示

16、权利要求4的化合物或其可药用的盐，

其中

R³表示

Het⁴或T

17、2-丁基-4-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-5-苯基异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物或其可药用的盐。

18、制备权利要求1-17的任何一项的化合物的方法，其中R¹、R²和R³是如权利要求1中定义的，其包括式VIII化合物：

其中R¹、R²和R³是如权利要求1中定义的，与Lawesson试剂任选在惰性有机溶剂，例如甲苯存在下反应的步骤。

19、药物制剂，其含有与可药用的辅料、稀释剂和/或载体混合的权利要求1-17的任何之一的化合物或其合适的可药用的盐。

20、用于治疗中的药物的权利要求1-17的任何之一的化合物或其合适的可药用的盐。

21、在治疗与需要调节核激素受体LXRα和/或β有关的症状、心血管疾病、动脉粥样硬化、高胆固醇血、与需要改善逆向胆固醇运输有关的症状、与需要降低肠内胆固醇吸收有关的症状、与需要增加HDL-胆固醇含量有关的症状、与需要降低LDL-胆固醇含量有关的症状、与需要增加LDL-胆固醇含量有关的症状、炎性症状、早老性痴呆、动脉硬化、II型糖尿病、与需要改善HDL功能有关的症状、与需要改善HDL功能有关的症状或无论是否与胰岛素耐受有关的脂质疾病(血脂异常)中用作药物的权利要求1-17的任何之一的化合物或其合适的可药用的盐。

22、权利要求1-17的任何之一的化合物或其合适的可药用的盐在生产用于治疗与需要调节核激素受体LXRα和/或β有关的症状、心血管疾病、动脉粥样硬化、高胆固醇血、与需要改善逆向胆固醇运输有关的症状、与需要降低肠内胆固醇吸收有关的症状、与需要增加HDL-胆固醇含量有关的症状、与需要降低LDL-胆固醇含量有关的症状、炎性症状、早老性痴呆、动脉硬化、II型糖尿病、与需要改善HDL功能有关的症状、与需要改善HDL功能有关的症状或无论是否与胰岛素耐受有关的脂质疾病(血脂异常)的药物中的用途。

23、治疗和/或预防无论是否与胰岛素耐受有关的脂质疾病(血脂异常)、心血管疾病、动脉粥样硬化、高胆固醇血、与需要改善逆向胆固醇运输有关的症状、与需要降低肠内胆固醇吸收有关的症状、与需要增加HDL-胆固醇含量有关的症状、与需要降低LDL-胆固醇含量有关的症状、炎性症状、早老性痴呆、动脉硬化、II型糖尿病、与需要改善HDL功能有关的症状的方法，其向需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-17的任何之一的化合物或其合适的可药用的盐。