MX2007004527A - Acidos carboxilicos biciclicos peri-sustituidos para enfermedad de arteria oclusiva. - Google Patents

Abstract

Se exponen acidos carboxilicos con anillo biciclico condensado, perisustituidos, utiles para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afeccion mediada por prostaglandina.

Description

ÁCIDOS CARBOX1L1COS BICICLICOS PERI-SUSTITUIDOS PARA ENFERMEDAD DE ARTERIA OCLUSIVA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un género químico de ácidos bicíclicos peri-sustituidos útiles para el tratamiento y profilaxis de enfermedad de arteria oclusiva y trastornos mediados por prostaglandina relacionados.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La aterosclerosis es la patología en la cual se basan algunas de las enfermedades más mortales de la humanidad, tales como el infarto de miocardio y la enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD). La PAOD representa aterosclerosis de las arterias grande y media de las extremidades, particularmente de las extremidades inferiores, e incluye las arterias aorta e iliaca. A menudo coexiste con enfermedades de arteria coronaria y enfermedad cardiovascular. Las personas con PAOD están en riesgo cada vez mayor de otros eventos vasculares tales como infarto de miocardio o accidente vascular cerebral [Waters, RE, Terjung RL, Peters KG y Annex BH. J. Appl. Physiol. 2004; Ouriel K. Lancet, 2001 , 258:1257-64; Kroger, K. Angiology, 2004, 55:135-138]. Lesiones clínicamente significativas pueden estrechar gradualmente las arterias periféricas conduciendo a dolor al caminar que generalmente se alivia mediante reposo (claudicación), úlceras isquémicas, gangrena y algunas veces amputación de extremidades. La terapia médica es generalmente inefectiva pero operaciones de derivación o reemplazo de la lesión con injertos artificiales o venosos mejora el flujo sanguíneo distalmente, por lo menos hasta restenosis [Haustein, K.O., int. J Clin Pharmacol. Ther., 35:266 (1997)]. Recientemente, se ha descubierto a través de estudios de enlace genético humano y variantes de ADN del gen PTGER3 que codifica el subtipo 3 de receptor de prostaglandina E2 (conocido como EP3) incrementa el riesgo de un PAOD de desarrollo individual (véase solicitud publicada de E.U.A. 2003/0157599). Por lo tanto, los antagonistas de prostaglandina E2 (PGE2) que se unen al receptor EP3 pueden proveer tratamiento o profilaxis efectivo para PAOD. En respuesta a varios estímulos extracelulares, las prostaglandinas son rápidamente generadas a partir de ácido araquidónico a través de la acción consecutiva de las cicloxigenasas y sintasas. Las prostaglandinas ejercen su acción en estrecha proximidad al sitio de su síntesis. Hasta la fecha, se han clonado y caracterizado ocho receptores de prostanoide. Estos receptores son miembros de la clase creciente de receptores acoplados a proteína G. PGE2 se une preferencialmente a los receptores EP1 , EP2, EP3, Y EP4, PGD a los receptores DP y FP; PGF2a a los receptores FP y EP3; PGI2 a receptor IP y TXA2 a receptor TP. Se ha encontrado que la unión de PGE2 al receptor EP3 juega un papel clave en una regulación de transporte de iones, contracción de músculo liso del tracto Gl, secreción de ácido, contracción interina durante fertilización e implantación, generación de fiebre e hiperalgesia. El receptor del EP3 se ha detectado en muchos órganos tales como en el riñon, el tracto gastrointestinal, el útero y el cerebro. En el sistema cardiovascular, EP3 es expresado por endotelio vascular y músculo liso, y por lo menos 4 isoformas de EP3 se expresan sobre plaquetas humanas [Paul, B.Z., B. Ashby, y S. B. Sheth, Distribution of prostaglandin IP and EP receptor subtypes and isoforms in platelets and human umbilical artery smooth muscle cells. British Journal of Haematology, 1998. 102(5): p. 1204-11.] Los prostanoides, que actúan a través de receptores de membrana específicos que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCRs) tienen un papel esencial en homenostasis vascular, incluyendo regulación de función de plaquetas. Entre los prostanoides, tromboxano A2 (Tx A2) es un estimulador potente de agregación de plaquetas, mientras que la prostaglandina (PG)I2 inhibe su activación. Por otra parte, la prostaglandina E2(PGE2) se ha reportado que tiene un efecto bifásico sobre la respuesta de plaquetas, potenciando su agregación a bajas concentraciones e inhibiéndola a concentraciones más altas. Se ha mostrado que los efectos estimuladores de PGE2 sobre la agregación de plaquetas son ejercidas principalmente a través del receptor del EP3, uno de los cuatro tipos de receptores activados por PGE2. La síntesis local de prostaglandinas en la pared del vaso arterial puede jugar un papel profundo en la aterosclerosis. Aunque sólo COX-1 está presente en la pared del vaso sano, tanto COX-1 como COX-2 están presentes en la placa aterosclerótica [Schonbeck, U., et al., Augmented expression of cyclooxygenase-2 in human atherosclerotic lesions. Am J Pathol, 1999. 155(4): p. 1281-91 ; Cipollone, F., et al., Overexpression of functionally coupled cyclooxygenase-2 and prostaglandin E synthase in symptomatic atherosclerotic plaques as a basis of PGE2-dependent plaque instability. Circulation, 2001. 104(8): p. 921-7]. Su expresión incrementada, junto con la expresión incrementada de la prostaglandina E sintasa, puede expresar la producción incrementada de PGE2 anteriormente señalada. En ratones genéticamente modificados que padecen de receptor de lipoproteína de baja densidad (LDL.R), la formación de placa aterosclerótica puede ser reducida mediante tratamiento con rofecoxib, un inhibidor selectivo de COX-2, a través de la reducción de producción de PGE2 y otras prostaglandinas [Burleigh ME, Babaev VR, Oates JA, Harris RC, Gautam S, Riendeau D, Marnett LJ, Morrow JD, Fazio S, Linton MF. Cyclooxygenase-2 promotes early atherosclerotic lesión formation ¡n LDL receptor-deficient mice. Circulation. 2002 Apr 16;105(15):1816-23]. Dentro de la placa aterosclerótica, se ha mostrado que las células de músculo liso vascular expresan receptores de EP3 y PGE2 estimula su proliferación y migración, un sello distintivo de la formación de placa aterosclerótica [Blindt R, Bosserhoff AK, vom Dahl J, Hanrath P, Schror K, Hohlfeld T, Meyer-Kirchrath J. Activation of JP and EP(3) receptors alters cAMP-dependent cell migration.Eur J Pharmacol. 2002 May 24;444(l-2):31-7].

Por lo tanto, es plausible que los vasos crónicamente inflamados produzcan suficientes cantidades de PGE2 para activar a los receptores de EP3 sobre células de músculo liso vascular (contribuyendo a formación de lesión aterosclerótica) y sobre las plaquetas (contribuyendo a trombosis). PGE2 localmente producido (de las plaquetas mismas, componentes de pared de los vasos y células inflamatorias) potencia la agregación de plaquetas por cantidades subóptimas de factores de tejido pro-trombótico, que podría no causar agregación por sí mismo, a través de imprimación de proteína cinasa C. Los eventos intracelulares disparados por la activación del receptor de EP3 pueden incrementar la agregación de plaquetas al oponerse al efecto de PGI2 e incrementar los efectos de agentes de agregación primarios tales como colágeno. La activación de receptor de EP3 por lo tanto puede contribuir a aterosclerosis y el riesgo de trombosis observado en estados patológicos tales como vasculitis y PAOD. Los tratamientos actuales para PAOD enfrentan el riesgo incrementado para eventos cardiovasculares tales como infarto de miocardio y accidente vascular cerebral, o proveen alivio sintomático para claudicación. Todos estos tratamientos afectan la función de las plaquetas. Los tratamientos que reducen el riesgo para eventos cardiovasculares incluyen dosis bajas de aspirina (suficientes para reducir la agregación de plaquetas mientras aún permiten la producción de PGI2 por la pared de los vasos) e inhibidores de inhibidor de receptor de difosfato de adenosina en plaquetas (clopidogrel). La unión de difosfato de adenosina al receptor de difosfato de adenosina de plaquetas causa una caída en AMPc en las plaquetas con activación y agregación de plaquetas consecuente. Los tratamientos que proveen alivio sistemático de claudicación incluyen inhibidores del tipo 3 de fosfodiesterasa de plaquetas cilostazol que actúa para incrementar los niveles intracelulares de AMPc. Los inhibidores de receptor de difosfato de adenosina en plaquetas o el tipo 3 de fosfodesterasa de plaquetas actúan directamente o indirectamente para incrementar el contenido de AMPc en plaquetas, inhibiendo así la activación de plaquetas y agregación consecuente con formación de trombos. La unión de PGE2 a EP3 actúa para reducir AMPc, por lo tanto un antagonista de unión de PGE2 al receptor EP3, al oponer la disminución dependiente de PGE2 en AMPc necesario para incrementar la activación de plaquetas y consecuente agregación, o al oponer la disminución dependiente de PGE2 en AMPc de células del músculo liso vascular necesario para estimular la migración, podria esperase que proveyera beneficio terapéutico en PAOD. Dicho antagonismo también puede ser modificador de enfermedad al inhibir o reducir la formación de plaquetas ateroscleróticas. Las prostaglandinas, además, han sido implicadas en una gama de estados de enfermedad que incluyen dolor, fiebre o inflamación asociada con fiebre reumática, influenza u otras infecciones virales, resfriado común, dolor de espalda baja y cuello, dolor esquelético, dolor post-parto, dismenorrea, cefalea, migraña, dolor de muelas, esguinces y distensiones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis incluyendo artritis reumatoide, enfermedades de articulaciones degenerativas (osteoartritis), gota y espodilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo lesiones químicas o radiaciones y corrosivos, quemaduras de sol, dolor después de procedimientos quirúrgicos y dentales, enfermedades inmunes y autoinmunes; transformaciones neoplásicas celulares o crecimiento de tumor metastático; retinopatía diabética, angiogénesis tumoral; contracción de músculo liso inducida por prostanoide asociada con dismenorrea, trabajo de parto prematuro, asma o trastornos relacionados con eosinófilos; enfermedad de Alzheimer; glaucoma; perdida de hueso; osteoporosis; enfermedad de Paget; úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticu litis u otras versiones gastrointestinales; sangrado Gl; trastornos de coagulación seleccionados de hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de sangrado; y enfermedad renal. Aunque los niveles circulantes de prostanoides son extremadamente bajos en individuos sanos [FitzGerald GA, Brash AR, Falardeau P y Oates JA. JCI 1981 68:12472-1275], la concentración local del PGE2 puede incrementar drásticamente en estados inflamatorios. Por ejemplo, la producción local de PGE2 se mostró in vitro que incrementaba más de 30 veces en enfermedad oclusiva autoiliaca [Reilly J, Miralles M, Wester W y Sicard G. Surgery, 1999, 126:624-628]. Por lo tanto, es plausible que los vasos crónicamente inflamados produzcan suficientes cantidades de PGE2 para activar los receptores de EP3 en las plaquetas. En este ambiente, los eventos intracelulares disparados por la activación de receptor de EP3 pueden incrementar la agregación de plaquetas al oponerse al efecto de PGl2 e incrementar los efectos de agentes agregadores primarios tales como ADP. La activación de receptores de EP3 por lo tanto puede contribuir a la trombosis observada en estados patológicos tales como vasculitis y aterosclerosis. La enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD) es una enfermedad aterosclerótica que afecta principalmente a personas de edad avanzada como consecuencia de oclusión del volumen de las arterias periféricas, principalmente la arteria femoral y está asociado con un riesgo incrementado de eventos musculares como infarto de miocardio o accidente vascular cerebral [Waters, RE, Terjung RL, Peters KG y Annex BH. J. Appl. Physiol. 2004; Ouriel K. Lancet, 2001 , 258:1257-64; Kroger, K. Angiology, 2004, 55:135-138]. Varios estudios clínicos han mostrado que el tratamiento con prostaglandinas mejora los síntomas de PAOD [Reiter M, Bucek R, Stumpflen A y Minar E. Cochrane Datábase Syst. Rev. 2004, 1 :CD000986; Bandiera G, Forletta M, Di Paola FM, Cirielli C. Int. Angiol. 2003, 22:58-63; Matsui K, Ikeda U, Murakami Y, Yoshioka T, Shimada K. Am. Heart J. 2003, 145:330- 333] lo que soporta el enlace entre PAOD y función de receptor de prostanoide. Las fenilacilsufonamidas orto-sustituidas y su utilidad para tratar trastornos mediados por prostaglandina se describen en la patente de E.U.A. 6,242,493 y en dos artículos de [BioOrg. Med. Chem. 9. 1977-1984 (2001)] and Gallant et al. [BioOrg. Med. Chem. Let. 12, 2583-2586 (2002)], cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención se refiere a compuestos de la formula en donde A y B representan un par de anillos del 5, 6 ó 7 miembros fusionados. El sistema de anillo A/B fusionado puede contener de cero a cuatro heteroátomos escogidos de nitrógeno, oxígeno, y azufre y pueden ser adicionalmente sustituidos con de cero a cuatro sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, -O-fluoroalquilo inferior, metilenoglioxi, etilenoglioxi, alcoxi-alquilo inferior, hidroxi alguilo inferior, oxo, óxido, -CN, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino inferor, diarquilamino inferior, diarquilaminoalquilo inferior, carboxi, carboalcoxi, acilo, carboxamilo, sulfóxido de alquilo inferior, acilamino, fenilo, bencilo, espirotiazolidino, fenoxil y benciloxi. Los nodos representados por A y B son ios puntos de unión de los residuos Y y W respectivamente, y A y B están en una relación peri uno con respecto a otro en el sistema de anillo A/B fusionado. Los nodos representados por D y E son puntos de fusión entre el anillo A y el anillo B en el sistema de anillo A/B fusionado. Cada uno de los nodos A, B, D y E pueden ser ya sea carbono o nitrógeno. W e Y son enlazadores que comprenden de cero a 8 átomos en una cadena. M se escoge de arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo de C6 a C20 y alquilo de C6 a C o sustituido. En un subgénero (la), Q se escoge de -N(S02R1)-, -N(COR1)- y -N[PO(O-alquilo)2]-, y cuando W es -CF2-, Q puede ser además -NH-. R se escoge de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y CF3. En otro subgénero (Ib), Q es -O- y los componentes son ácidos carboxilos. Las reivindicaciones más adelante se refieren al subgénero (Ib). Las reivindicaciones en una solicitud copendiente que tiene como título "Sulfonamide Peri-substituted Bicyclics for Occlusive Artery Disease" y presentada en la misma fecha que en la presente, se refieren al subgénero la. En un aspecto adicional, la invención se refiere a compuestos de la fórmula en donde R3 y R4 se escogen de hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, -O-fluoroalquilo inferior, metilenodioxi, etilenodioxi, alcoxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior, oxo, óxido, -CN, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquiloamino inferior, dialquiloamino inferior, dialquiloaminoaiquilo inferior, carboxi, carboalcoxi, acilo, carboxamido, sulfóxido de alquilo inferior, acilamino, fenilo, bencilo, espirotiazolidinilo, fenoxi y benciloxi. R3 y R4 pueden estar ya sea en cualquiera o ambos anillos, es decir, tanto R3 como R4 pueden ser sustituyentes en el anillo de 6 miembros o R3y R4 pueden ser sustituyentes en el anillo de 5 miembros, o cada uno puede estar en un anillo separado. W es un enlazador que comprende de 0 a 8 átomos en una cadena. Y es un enlazador que comprende de 1 a 8 átomos en una cadena. M se escoge de arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo de C6 a C2o y alquilo de C6 a C20 sustituido. En un aspecto adicional, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptables y un compuesto como el anterior, o un éster, una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del compuesto. En un aspecto adicional, a la invención se refiere a métodos para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición mediada por prostaglandina. Los métodos comprenden administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito aquí. La enfermedad o condición puede ser, por ejemplo, fiebre o inflamación asociada con fiebre reumática, influenza u otras infecciones virales, migraña, resfriado común, dismenorrea, esguinces y distensiones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades de articulaciones degenerativas (osteartritis), gota y espondilitis alquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo lesiones por radiación y compuestos químicos corrosivos, quemaduras de sol, enfermedades inmunes y autoinmunes y dolor (v.gr., dolor de espalda baja y cuello, dolor esquelético, dolor post-parto, cefalea, dolor de muelas, dolor después de procedimientos quirúrgicos y dentales). Los compuestos antagonistas de EP3 de la invención que penetran el SNC son especialmente adecuados para manejo de dolor. Los compuestos de la invención, que inhiben la agregación de plaquetas e incrementan el flujo sanguíneo regional, son útiles para tratar tromboembolia primaria, trombosis y enfermedad vascular oclusiva. Los compuestos se pueden usar ventajosamente en combinación con otros inhibidores de agregación de plaquetas y con inhibidores de biosíntesis o absorción de colesterol. Los compuestos también se pueden usar ventajosamente en combinación con un inhibidor de ciclooxigenasa-2 para tratar condiciones inflamatorias. Otras enfermedades o condiciones también pueden ser tratadas, por ejemplo, transformaciones neoplásicas celulares o crecimiento de tumor metastásico; retinopatía diabética, angiogénesis tumoral; contracción de músculo liso inducida por prostanoide asociada con dismenorrea, trabajo de parto prematuro, asma o transtorno relacionados con eocinófilos; enfermedad de Alzheimer; glaucoma; o pérdida de hueso, osteoporosis o enfermedad de Paget; úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales, sangrado Gl; trastornos de coagulación seleccionados de hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de sangrado y enfermedad renal. El aspecto del método de la invención también incluye métodos para la promoción de formación de hueso, para citoprotección y para reducción de placa en el tratamiento de ateroesclerosis. En un aspecto adicional, la invención se refiere a métodos para determinar selectivamente los receptores de prostanoide selectivos, particularmente ligandos de EP3. El método de determinación selectiva puede ser determinación selectiva in vitro.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Compuestos del género representado por la fórmula Ib son antagonistas en el receptor de EP3. Como tales, tienen utilidad en el tratamiento y prevención de condiciones mediadas por protaglandina, como se describió antes, particularmente para condiciones tales como enfermedad vascular oclusiva. Las composiciones de la invención comprenden una dosis efectiva o una cantidad farmacéuticamente efectiva o una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito anteriormente y pueden comprender además otros agentes terapéuticos, tales como inhibidores de agregación de plaquetas (tirofiban, dipirodamol, clopidogrel, ticlopidina y similares), inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, pravastatina, rosuvastatina, mevastatina, atorvastatina, cerivastatina, pitavastatina, fluvastatina); e inhibidores de cilooxigenasa. Un listado adicional de ejemplos no militantes de agentes antihiperlipidémicos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención se pueden encontrar en las columnas 5-6 de la patente de E.U.A. 6,498,156, cuya descripción se incorpora aquí por referencia. Inhibidores de ciIooxigenasa-2 preferidos son aquellos que son selectivos para ciclooxigenasa-2 sobre ciclooxigenasa-1. Los inhibidores de ciclooxigenasa-2 preferidos incluyen rofecoxib, meloxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, valdecoxib, parecoxib, cimicoxib, diclofenaco, sulindac, etodolaco, ketoralaco, ketoprofen, piroxicam y LAS-34475, aunque la invención no está restringida a estos u otros inhibidores de ciclooxigenasa-2 conocidos. Los métodos de la invención son paralelos a las composiciones y formulaciones. Los métodos comprenden administrar a un paciente que necesita tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de anillo A/B fusionado perisustituido de conformidad con la invención. La presente invención también está dirigida a métodos para determinar selectivamente agonistas y antagonistas de receptor de prostanoide selectivos. Los receptores de prostanoide incluyen receptores de EP1 , EP2, EP3, EP4, IP y FP. Los ligandos de EP3 selectivos son de gran interés, para los cuales el método comprende llevar un compuesto marcado de conformidad con la invención a contacto con un receptor de EP3 humano clonado y medir su desplazamiento por un compuesto de prueba. Un género de conformidad con la invención incluye compuestos de la fórmula Ib: Ib Cada uno de A y B representa independientemente un anillo de 5, 6 ó 7 miembros. El sistema de anillo A/B fusionado contiene de cero a cuatro heteroátomos escogidos de nitrógeno, oxigeno y azufre, y los anillos son además sustituidos con cero a cuatro sustituyentes. Los sustituyentes adecuados incluyen halógeno, -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, -O-fluoroalquilo inferior, metilenodioxi, etilenodioxi, alcoxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior, oxo, óxido, -CN, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquiloamino inferior, dialquiloamino inferior, dialquiloaminoalquilo inferior, carboxi, carboalcoxi, ortoésteres, acilo, carboxamido, sulfóxido de alquilo inferior, acilamino, fenilo, bencilo, espirotiazolidinilo, fenoxi y benciloxi. Puesto que el sistema de anillo A/B fusionado puede incluir nitrógeno o azufre, los sustituyentes pueden incluir óxidos, v.gr., N?O and S?O. Los sistemas de anillo A/B de 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol 3-sustitido, 3,4-dihidro-2-oxoquinolina y hexahidro-2-oxo-1 H-tieno[3,4-d]im¡dazol son excluidos del alcance de las reivindicaciones. Un género más pequeño es aquel en el cual 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-¡ndoi es excluido como un sistema de anillo A B. Como se da claro a partir de los ejemplos A24 et seq más adelante, sólo los sistemas de anillo en los estados de oxidación específicos expuestos se excluyen, a y b representan puntos de unión de residuos W e Y respectivamente, y a y b están en una peri-relación uno con respecto a otro en el sistema de anillo A/B fusionado, d y e representan puntos de fusión entre el anillo A y el anillo B. W es un enlazador que comprende de 2 a 8 átomos en una cadena. Y es un enlazador que comprende de 1 a 8 átomos en una cadena. M se escoge de arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo de C6 a C20 y alquilo de Ce a C2o sustituido. En un subgénero, el sistema de anillo A B es un par de anillos de 5 miembros fusionados: Ejemplos de dichos sistemas de anillos 5/5 son: En otro subgénero el sistema de anillo A/B es un par de anillos de 6 miembros fusionados: Ejemplos de sistemas de anillos 6/6 son: En otro subgénero, el sistema de anillo A B es un par de anillos de 5 y 6 metros fusionados: Ejemplos de dichos sistemas de anillos 5/6 son Índoles, indolinas, ¡satinas, benzimidazoles, benzoxazolinonas, benzofuranos, pirrolopirimidinodionas e indazoles: Como se indicó en un principio, los sistemas de anillos pueden ser sustituidos, por ejemplo, 2-oxoindoles 3-sustituidos y los siguientes: W e Y son enlazadores. W comprende de 2 a 8 átomos en una cadena. Y comprende de 1 a 8 átomos en una cadena. La cadena puede ser ramificada o sustituida, pero no incorpora estructuras cíclicas. W e Y pueden ser alquilo de C-i o C2 a C8 en la cual uno o dos -CH2 pueden ser reemplazados por -O-, -C(=O)-, -CH=CH-, -CF2-, -S-, - SO-, -SO2-, -NH- o - N(alquilo)-. En modalidades comunes, W e Y son cadenas de dos átomos, es decir, alquilo de C2 en el cual uno o ambos -CH2- pueden ser reemplazados por el grupo anteriormente nombrado. En una modalidad, W se escoge de - CH2CH2-, -OCH2-, -C(=O)-, -CH2O-, -OCF2-, -OC(CH3)2-, -OCH(CH3)-, - CH=CH-, -NHC(=O)- y -NHCH2-; e Y se escoge de -CH2-, -O-, -OCH2-, -S-, - SO-, y - SO2-. El enlace izquierdo indica el punto de unión al anillo A o B . M se escoge de arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo de C6 a C2o y alquilo de Cß a C20 sustituido. En una modalidad, M se escoge de arilo, arilo sustituido, heterociclilo y heteroarilo sustituido, muy preferiblemente de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. El compuesto individual ácido (E)-3-(4-benciloxi-1 H-indol-3-il)-acrilico parece haberse descrito sin utilidad, en el catálogo de Rare Chemicals GmbH. Por lo tanto, se excluye de las reivindicaciones. Los compuestos de la invención son ácidos, permitiendo que se presenten como sales. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales cuyo contraión se deriva de ácidos y bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Las sales básicas de adición farmacéuticamente aceptable adecuadas para los compuestos de la presente invención incluyen pero no se limitan a sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas hechas de lisina, derivados de N,N-alquilaminoácido (v.gr., ácido piperidin-1 -acético de N,N-dimetilglicina y ácido morforilin-4-acético), N,N'-dibenciletilendiamina, cloroproclaina, colina, y dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Cuando los compuestos contienen un residuo básico, las sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables adecuadas para los compuestos de la presente invención incluyen ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Ejemplos incluyen acetato, bencensulfonato (besilato), benzoato, bicarbonato, bisulfato, carbonato, alcanfor sulfonato, citrato, etansulfonato, fumarato, gluconato, glutamato, bromuro, cloruro, ¡setiolnato, lactato, maliato, malato, mandelato, metansulfanato, mucato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, p-toluensulfonato y similares.

Definiciones A lo largo de esta especificación los términos y sustituyentes retienen sus definiciones. Se pretende que alquilo incluya estructura de hidrocarburo, lineales, ramificadas y excepto cuando se especifica de otra manera cíclicas y combinaciones de las mismas. Alquilo inferior se refiere a grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s-y t-butilo y similares. Grupos alquilo y alquileno preferidos son aquellos de C20 o inferiores. Cicloalquilo es un subconjunto de alquilo e incluye grupos hidrocarburos cítricos de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de grupos ciclo alquilo que incluyen c-propilo, c-butilo, c-pentilo, nobornilo, adamatilo y similares. Hidrocarburos de C-i a C20 incluyen alquilo, cicloalquilo, alcanilo, alquinilo, arilo y combinaciones de los mismos. Ejemplos incluyen bencilo, fenetilo, ciclohexilbutilo, alcanforilo y naftiletilo. Alcoxi o alcoxilo se refieren a grupos de 1 a 8 átomos de carbono de una configuración recta, ramificada, cíclica y combinaciones de las mismas unidas a la estructura original a través del oxígeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexloxi y similares. Alcoxi inferior se refiere a grupos que contienen 1 a 4 carbonos. Oxaalquilo se refiere a residuos alquilo en los cuales uno o más carbonos (y sus hidrógenos asociados) han sido remplazados por oxígeno. Ejemplos incluyen metoxipropoxi, 3,6,9-trioxadecilo y similares. Se pretende que el término oxaalquilo sea como se entiende en la técnica [véase Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, publicado por American Chemical Society, 1J196, pero sin restricción de fl127(a)], es decir, se refiere a compuestos en los cuales el oxígeno es unido mediante un solo enlace a sus átomos adyacentes (formando enlaces de éter). De manera similar, tiaalquilo y azaalquilo se refieren a residuos alquilo en los cuales 1 o más carbonos han sido reemplazados por azufre o nitrógeno respectivamente. Ejemplo incluyen etilaminoetilo y metiltiopropilo. El termino "oxo" se refiere a un sustituyente que tiene oxígeno con doble enlace (carbonilo). Por lo tanto, por ejemplo, los sistemas de anillo "oxo" excluidos son: Acilo se refiere a grupos de 1 a 8 átomos de carbono o de una configuración recta, ramificada, cíclica, saturados, insaturados y aromáticos y combinaciones de los mismos, unidos a la estructura original a través de una funcionalidad carbonilo. Uno o más carbonos en el residuo ácido pueden ser reemplazados por nitrógeno, oxígeno o azufre siempre que el punto de unión a la estructura original permanezca como el carbonilo. Ejemplo que incluyen formilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, í-butoxicarbonilo, benzonilo, benziloxicarbonilo y similares. Acilo inferior se refiere a grupos que contienen uno a cuatro carbonos.

Arilo y heteroarilo significan un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros que contienen 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S; un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 9 o 10 metros bicíclico que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S; un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 13 o 14 miembros tricíclico que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S. Anillos carbocíclicos de 6 a 14 miembros aromáticos incluye, v.gr., benceno, naftaleno, indano, tetralin, y fluoreno y los anillos heterocíclicos aromáticos de 5 a 10 miembros incluyen, v.gr., imidazol, piridina, indol, tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano, bencimidazoi, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol y pirazol. Arilalquilo significa un residuo alquilo unido a un anillo de arilo. Ejemplos son bencilo, fenetilo y similares. Alquilo, arilo, cicloalquilo, hetorocíclilo, etc. sustituidos se refieren a alquilo, arilo, cicloalquilo o heterociclilo en donde hasta tres átomos de H en cada residuo son reemplazados por halógeno, halógeno alquilo, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, carboalcoxi (también referido como alcoxicarbonilo), carboxamido (también referido como alquilaminocarbonilo), ciano, carbonilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, alquiltio, sulfóxide, sulfona, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, heteroarilo, fenoxi, benciloxi, o heteroariloxi. En las reivindicaciones siguientes, metilenodioxi y etilenodioxi se mencionan como sustituyentes. Aunque metilenodioxi es unido en carbonos adyacentes en el anillo, etilenodioxi, puede ser unido ya sea en carbonos adyacentes en el anillo o en el mismo carbono, formando un espirodioxol (cetal), análogos al espirodiazoldinilo. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se hace más activo in vivo. La activación in vivo puede provenir o acción química o a través de la intermediación de ensimas. La microflora en el tracto gastrointestinal también puede contribuir a la activación in vivo. En la caracterización de las variables, se menciona que A y B representan un par de anillos 5, 6 o 7 miembros fusionados y que el sistema de anillo A/B fusionado puede contener de 0 a 4 heteroátomos escogidos de nitrógeno, oxígeno y azufre. Se pretende que estos anillos puedan presentar varios grados de instauración desde completamente saturado hasta aromático. Los anillos aromáticos y parcialmente insaturados son preferidos. Se reconocerá que los compuestos de esta invención pueden existir en forma radiomarcada, es decir, los compuestos pueden contener uno o más átomos que contengan una masa atómica o número atómico diferente de la masa atómica o número atómico usualmente encontrados en la naturaleza. Los radioisótopos de hidrógeno, carbono, fósforo, flúor y cloro incluyen 2H, 3H,13C, C, 15N, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos que contienen esos radioisótopos y/o otros readioisótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Radioisótopos tritiados, es decir, 3H, y carbono -14, es decir, 14C, son parcialmente preferidos por su facilidad en preparación y capacidad de detección. Los compuestos radiomarcados de la formula la de esta invención y profármacos de los mismos generalmente se pueden preparar por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Convenientemente, dichos compuestos radiomarcados se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los ejemplos y esquemas sustituyendo un reactivo radiomarcado fácilmente disponible en vez de un reactivo no radiomarcado. Como se usa aquí, y como lo entenderá un experto en la técnica, la definición de "un compuesto" pretende incluir sales, solvatos, co-cristales y complejos de inclusión de ese compuesto. El término "solvato" se refiere a un compuesto de la formula I en el estado sólido, en donde moléculas de un solvente adecuado se incorporan en la retícula cristalina. Un solvente adecuado para administración terapéutica es fisiológicamente tolerable a la dosis administrada. Ejemplos de solventes adecuados para administración terapéutica son etanol y agua. Cuando el agua es el solvente, el solvato se refiere como un hidrato. En general, los solvatos se forman disolviendo el compuesto en el solvente apropiado y aislando el solvato enfriando o usando un antisolvente. El solvato típicamente es secado o azeotropado bajo condiciones ambientales. Los co-cristales son combinaciones de dos o más moléculas distintas dispuestas para crear una forma de cristal única cuyas propiedades físicas son diferentes de durante sus constituyentes puros. Los co-cristales farmacéuticos recientemente se han vuelto de interés considerable para mejorar la solubilidad, formulación y biodisponibilidad de dichos fármacos como itraconazol [véase Remenar et al.

J. Am. Chem. Soc. 125, 8456-8457 (2003)] y fluoxetina. Los complejos de inclusión se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 19th Ed. (1995) volumen 1 , página 176-177. Los complejos de inclusión más comúnmente utilizados son aquellos con ciclodextrinas, y todos los complejos de ciclodextrina, naturales y sintéticos, con o sin aditivos y poiímero(s) añadidos, como se describe en la patente de E.U.A. 5,324,718 Y 5,472,954, son abarcados específicamente dentro de las reivindicaciones. Las descripciones de Remington y las patentes '718 y '954 se incorporan aquí por referencia. Los términos "métodos de tratamiento o prevención" significan mitigación, prevención o alivio de los síntomas y/o efectos asociados con trastornos de lípidos. El término "prevención", como se usa aquí, se refiere a administrar un medicamento con anticipación para prevenir o mitigar un episodio agudo. El experto en la técnica médica (al cual están dirigidas las reivindicaciones del presente método) reconoce que el término "prevenir" no es un término absoluto. En la técnica médica se entiende para referirse a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o severidad de una condición, y este es el sentido pretendido en las reivindicaciones de los solicitantes. Como se usa aquí, la referencia a "tratamientos" de un paciente pretende incluir profilaxis. A lo largo de esta solicitud, se mencionan varias referencias. Las descripciones de estas publicaciones en su totalidad se incorporan aquí por referencia como si estuvieran escritas.

El término "mamífero" se usa en su sentido del diccionario. Los humanos se incluyen en el grupo de mamíferos, y los humanos serán los sujetos preferidos de los métodos de tratamiento. Los compuestos descritos aquí pueden contener centros asimétricos y por lo tanto pueden dar origen a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas. Cada centro quiral puede ser definido, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. La presente invención pretende incluir todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y opcionalmente puras. Los isómeros (R)- o (S)-ópticamente activos se pueden preparar usando sintonas quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos aquí descritos contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica y a menos que se identifique de otra manera, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z. Asimismo, también se pretende que sean incluidas todas las formas tautoméricas. Las representaciones gráficas de compuestos racémicos, ambiescalémicos y escalémicos o enantioméricamente puros usados aquí se toman de Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985): líneas sólidas y discontinuas se usan para demandar la configuración absoluta de un elemento quiral; líneas onduladas y delgadas indican desaprobación de cualquier implicación estereoquímica que pudiera generar el enlace que representa; líneas sólidas y discontinuas o negritas son descripciones geométricas que indican la configuración relativa mostrada pero que denotan carácter racémico; y líneas acuñadas y líneas de punto o discontinuas denotan compuestos enantioméricamente puros de configuración absoluta intermedia. Por lo tanto, la fórmula II pretende abarcar enantiómeros puros así como mezclas racémicas y cualquier mezcla intermediaria de enantiómero: n mientras que la fórmula lll pretende abarcar ya sea los enantiómeros puros de esa estructura: ni y IV representa el enantiómero (S)-especificado, individual, puro: IV La configuración de cualquier doble enlace carbono-carbono que aparece aquí se selecciona por conveniencia únicamente y a menos que se especifique en forma explícita, no pretende designar una configuración particular. Por lo tanto, el doble enlace carbono-carbono ilustrado anteriormente en forma arbitraria como E puede ser Z, E, o una mezcla de los dos en cualquier proporción. La terminología relacionada con "proteger", "desproteger" funcionalidades y funcionalidades "protegidas" aparece a lo largo de esta solicitud. Esa terminología es bien entendida por los expertos en la técnica y se usa en el contexto de procedimientos que implican tratamiento secuencial con una serie de reactivos. En ese contexto, un grupo protector se refiere a un grupo que se usa para enmascarar una funcionalidad durante un paso de procedimiento en el cual de otra manera reaccionaría, pero en el cual la reacción no es deseable. El grupo protector evita la reacción en ese paso, pero puede ser removido subsecuentemente para exponer la funcionalidad original. La remoción o "desprotección" ocurre después de completarse la reacción o reacciones en las cuales interferiría la funcionalidad. Por lo tanto, cuando se especifica una secuencia de reactivos, como es en los procedimientos de la invención, el experto en la técnica podría contemplar fácilmente aquellos grupos que serían adecuados como "grupos protectores". Grupos adecuados para este propósito se describen en libros de texto estándares en el campo de química tales como Protective Groups in Organic Synthesis by T.W.Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991], que se incorpora aquí por referencia. Se da particular atención a los capítulos titulados "Protection for the Hydroxil Group, Including 1 , 2 and 1 ,3-DioIs" (páginas 10-86). Las abreviaturas Me, Et, Ph, Tf, Ts y Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometansulfnilo, toluensulfonilo y metansulfonilo respectivamente. Una lista compuesta de abreviaturas utilizadas por químicos especializados en la química orgánica (es decir expertos en la técnica) aparece en la primera edición de cada volumen de Journal of Organic Chemistry. La lista, que típicamente se presenta en un cuadro titulado "lista estándar de abreviaturas" se incorpora aquí por referencia. En otra modalidad, hay de 1 a 3 sustituyentes, y se escogen independientemente de halógeno, trifluorometilo, metilo, metoxi, trifluorometoxi, metanesulfonilo, metilenedioxi y etilenodioxi. Por ejemplo, en el compuesto A38 en el cuadro 1 , siguiente, hay dos sustituyentes, cloro y flúor. Aunque puede ser posible que los compuestos de la fórmula Ib se administren como el compuesto químico de partida, es preferible que se presenten como una composición farmacéutica. De conformidad con un aspecto adicional, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula Ib o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos. El vehículo(s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreo al receptor del mismo. Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular), rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular). La vía más adecuada puede depender de la condición y trastorno de receptor. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma de dosis unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en las técnica de farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de llevar a asociación un compuesto de la fórmula Ib o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo ("ingrediente activo") con un vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan llevando a asociación de manera uniforme e íntima los ingredientes activos con vehículos líquidos o vehículos sólidos finalmente divididos o ambos y después, si es necesario, configurando el producto a la formulación deseada. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, cachets o tabletas cada uno conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo; como un polvo (incluyendo polvos micronizados y nanopartículas) o granulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede presentar como un bolo, electuario o pasta. Una tableta se puede hacer comprimiendo o moldeando, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o granulos, mezclada opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente lubricante, activo de superficie o agente dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas opcionalmente pueden ser revestidas o marcadas y pueden ser formuladas para proveer liberación sostenida, retardada o controlada del ingrediente activo en las mismas. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir un "vehículo inerte farmacéuticamente aceptable" y esta expresión pretende incluir uno o más excipientes inertes, que incluyen almidones, polioles, agentes granuladores, celulosa microcristalina, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares. Si se desea, las dosis de tabletas de las composiciones descritas pueden ser revestidas mediante técnicas acuosas o no acuosas estándares. "Vehículo farmacéuticamente aceptable" también abarca medios de liberación controlada. Las composiciones de la presente invención también pueden incluir opcionalmente otros ingredientes terapéuticos, agentes antiformadores de torta, conservadores, agentes edulcorantes, colorantes, sabores, desecadores, plastificantes, colorantes y similares. Cualquier ingrediente opcional, desde luego, debe ser compatible con el compuesto de la invención para asegurar la estabilidad de la formulación. El intervalo de dosis para humanos adultos es generalmente de 0.1 µg a 10 g/día oralmente. Las tabletas u otras formas de presentación provistas en unidades discretas pueden contener convenientemente una cantidad de compuesto de la invención que es efectiva a esa dosis o como una dosis múltiple de, por ejemplo, las mismas unidades que contienen 5 mg a 500 mg, generalmente de 10 mg a 200 mg. La cantidad precisa de compuesto administrada a un paciente será responsabilidad del médico que atiende al paciente. Sin embargo, la dosis utilizada dependerá de un número de factores, incluyendo la edad y sexo del paciente, el trastorno preciso que está siendo tratado y su severidad. La frecuencia de administración dependerá de la farmacodinámica del compuesto individual y la formulación de la forma de dosis, que puede ser optimizada por métodos bien conocidos en la técnica (v.gr., tabletas de liberación controlada o prolongada, revestimientos entéricos, etc.). La terapia de combinación se puede lograr administrando dos o más agentes, cada uno de los cuales se formula y administra por separado, o administrando dos o más agentes en una sola formulación. Otras combinaciones también son abarcadas por terapia de combinación. Por ejemplo, dos agentes pueden formularse juntos y administrarse junto con una formulación separada que contiene un tercer agente. Aunque los dos o más agentes en la terapia de combinación se pueden administrar en forma simultánea, no es necesario. Compuestos representativos de la invención se han sintetizado.

Sus estructuras se muestran en el cuadro 1 siguiente. Todos los ejemplos en el cuadro 1 han sido sintetizados, caracterizados y probados para unión de receptores de EP3.

CUADRO 1 Los compuestos en el cuadro 1 , tienen 'd' = [C] excepto para el compuesto A23, para el cual 'd' = N y el compuesto A49, para el cual 'd' = CH Los compuestos de la invención se prueban para su unión sobre receptores de EP3 de prostanoide de conformidad con el método de Abramovitz et al. [Bioch. Biophys, Acta, 1473,285-293 (2000)]. El diagrama 1 muestra la actividad en la columna 2. Los compuestos con CI5o < 1 µM se muestran como +++; los compuestos con Cl50 de 1-10 µM se muestran como ++; y los compuestos con CI5o > 10 µM se muestran como +. Los procedimientos para obtener los compuestos de la invención se presentan más adelante. En general, los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los métodos ilustrados en los esquemas de reacción generales, como se describe, por ejemplo, más adelante, o por modificaciones de los mismo, usando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que son conocidas como tales, pero no se mencionan aquí. Generalmente, los compuestos de la fórmula I se pueden preparar a partir de núcleos bicíclicos sustituidos apropiadamente funcionalizados como se muestra en los esquemas 1 a 14. En particular, cuando el nodo "a" es un átomo de nitrógeno, primero se puede funcionalizar el átomo de carbono, nodo "b" del núcleo bicíclico G1 (que en el esquema 1 es un átomo de halógeno) mediante acoplamiento de Heck mediado por paladio para proveer éster (G2) ligado a carbono. De otra manera, el enlace el "nodo b= C", puede ser funcionarizado a través de un hetereoátomo (G5) como se muestra en el esquema 2. Los intermediarios G2 y G5 entonces pueden ser funcionalizados en el nodo "a" (un átomo de nitrógeno de un núcleo bicíclico) para proveer esteres peri-sustituidos G3 y G6, respectivamente. La hidrólisis del éster provee el ácido carboxílico (G4 o G7), que son abarcados por la formula I. Los compuestos representativos de la invención han sido sintetizados. Sus estructuras se muestran en el cuadro 1 siguiente. Todos los ejemplos en el cuadro 1 han sido sintetizados, caracterizados y probados para unión a receptor de EP3. Los compuestos de la invención se probaron para su unión sobre receptores de EP3 de prostanoide de conformidad con el método de Abramovirtz et al. [Bioch. Biophys. Acta, 1473,285-293 (2000)]. El diagrama 1 muestra la actividad en la columna 2. Los compuestos con IC50 > 1 µM se muestran como +++, y los compuestos con IC50 > 1-10 µM se muestran como ++; y los compuestos con IC50 > 10 µM se muestran como +. 10 15 20 Los procedimientos para obtener los compuestos de la invención se presentan más adelante. En general, los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los métodos ilustrados en los esquemas de reacción generales, como se describe, por ejemplo, más adelante, o por modificaciones de los mismo, usando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que son conocidas como tales, pero no se mencionan aquí. Generalmente, los compuestos de la fórmula I se pueden preparar a partir de núcleos bicíclicos sustituidos apropiadamente funcionalizados como se muestra en los esquemas 1 a 14. en particular, cuando el nodo "a" es un átomo de nitrógeno, primero se puede funcionalizar el átomo de carbono, nodo "b" del núcleo bicíclico G1 (que en el esquema 1 es un átomo de halógeno) mediante acoplamiento de Heck mediado por paladio para proveer éster ligado a carbono (G2). De otra manera, el enlace el "nodo b= C", puede ser funcionarizado a través de un hetereoátomo (G5) como se muestra en el esquema 2. Los intermediarios G2 y G5 entonces pueden ser funcionalizados en el nodo "a" (un átomo de nitrógeno de un núcleo bicíclico) para proveer esteres peri sustituidos G3 y G6, respectivamente. La hidrólisis del éster provee el ácido carboxílico (G4 o G7), que son abarcados por la formula I.

ESQUEMA 1 Y1 - (CH2) , CO, CH2CO, S02 ESQUEMA 2 Cuando el nodo "b" contiene un éster o un grupo funcional nitrilo, la reducción provee el alcohol o amina correspondiente, G8, como en el esquema 3 y 4. El alcohol o amina puede ser subsecuentemente alquilado, acilado o puede hacerse reaccionar con un isocianato para proveer un intermediario bicíclico perisustituido G9, que a su vez puede ser convertido a compuestos de fórmula I, en donde el enlazador contiene diversos éteres, 5 como se ilustra en G10. Alternativamente, la amina G8 se puede hacer reaccionar con isocianatos cíclicos (saturados o arilo/heteroarilo) que contienen un éster de carboxilato para proveer un enlazador cíclico más rígido que separa el núcleo bicíclico y la funcionalidad de acilsulfonamida como en G11 (esquema 4). De una manera similar, los derivados en donde el carbono 10 de núcleo bicíclico G1 contiene directamente un nitrógeno (v.gr., nitro/amina, G13/G14) proveen amidas correspondientes o ureas como separador para el * ácido carboxílico G16, como se muestra en el esquema 5.

ESQUEMA 3 15 ESQUEMA 4 ESQUEMA 5 R Z,, = CR'R", CO, CONH Y1 = (CH2)m, CO, CH2CO, S02 Núcleos bicíclicos en donde los nodos "a" y "b" son carbonos, se pueden obtener a partir de materiales de partida como G17. La funcionalización del halógeno que contiene carbono a través de una formación de éter o amina mediada por paladio mediante química de Buchwald seguido por introducción de un grupo acilo o formilo a través de reacción electrofílica provee el intermediario peri-funcionalizado clave G18. La última reacción es particularmente aplicable en donde el anillo (b) del núcleo bicíclico es rico en electrones. La reacción de la cetona o aldehido por un reactivo de Wittig da el éster enlazado a olefina deseado, que puede ser reducido para proveer el enlazador saturado correspondiente, si se desea. Alternativamente, las cetonas o aldehidos se pueden hacer reaccionar con enolato apropiado (o incluso homo-enolato) para proveer grupos funcionales adicionales (v.gr., Y4=OH) en la porción de enlazador, para proveer G20. El grupo funcional Y4 puede ser derivado posteriormente o eliminado para proveer el enlace de olefina. Además, el alcohol bencílico de G19 puede ser convertido a un halogenuro (v.gr., Br) y el halogenuro bencílico por lo tanto puede ser convertido por acoplamiento de Heck o hacerse reaccionar alternativamente con ICH2CH2COOR [Higuchi K. et. Al. Org. Letters 2003 3704-3704] para proveer el producto G 22. El aldehído/cetona G18 al reaccionar con homo-enolato provee el éster G20. La hidrólisis subsecuente de G20 o G22 conduce a los ácidos G21 y G23, respectivamente.

ESQUEMA 6 G19 / NH, <CH,)n-C?,R o N-{CH-)n-CO,R o i CICCKCH2)n-C02R — denota un solo enlace Z3 = 0, OC(=?)NH, NHCO o doble enlace Z5 = 0, NR3 Ejemplos adicionales de núcleos bicíclicos altamente reactivos/electrofílicos, en los cuales la introducción de funcionalidades enlazadas a heteroátomo provee acceso a peri-funcionalidades enlazadas a carbono, se muestran en el esquema 7 y 8. Estas vías sintéticas proveen medios para introducir la porción acilo de fragmento que contiene enlazadores directos. Estas químicas proveen la introducción de grupos arilo y heteroarilo enlazadas a azufre y permiten el ajuste de estado de oxidación de azufre, y también proveen accesos a análogos representados por G28 y G33. Alternativamente, mediante el uso de cetona G34, se pueden preparar compuestos relacionados con G28/G33, que proveen acceso a núcleos tales como benzofurano y benzotiofeno, G37.

ESQUEMA 7 Zß = 0,0(CH2)m,CH ESQUEMA 8 Zj = O, ?C(=?)NH, NHCO ESQUEMA 9 Las vías de síntesis delineadas anteriormente utilizan todas ellas esencialmente un núcleo bicíclico, que es apropiadamente derivado para proveer compuestos descritos por la formula I. Las siguientes químicas proveen la introducción de por lo menos uno de los peri-fragmentos como parte de la construcción del núcleo bicíclico. La química en el esquema 12 implica una reacción de condensación de tres componentes, por lo que un a,?-dicetoéster (G39), al reaccionar con un aldehido y una amina primaria, provee un producto monocíclico G40. El producto G40 al reaccionar con, v.gr., hidrazina (o hidrazina monosustituida) provee el núcleo bicíclico peri-sustituido (en este caso un sistema de anillo 5-5, como se muestra por G41 ), que entonces conduce al análogo G42.

ESQUEMA 10 Otros ejemplos de químicas que implican la formación de núcleos bicíclicos se delinean en los esquemas 11 y 12, que presentan síntesis de núcleos basados en bencimidazol. A fin de preparar un sistema peri-sustituido, el grupo R1 es introducido regioespecíficamente en el paso G44-G45, que bajo cierre de anillo subsecuente provee el derivado peri-sustituido deseado G46. En el esquema 12, la introducción regioespecífica deseada del grupo R1 se logra por migración de O -> N acilo seguido por reducción de amida a amina secundaria. En este caso, el cierre de anillo también provee los peri-sustituyentes deseados, como por G54.

ESQUEMA 11 n ESQUEMA 12 ción NH Z11 = C(R"R"), (CH2)n, CONH{CH2)n, Otro ejemplo de las químicas implicadas en la formación de núcleos bicíclicos con peri-funcionalización deseada se ilustran en el esquema 13. Aquí, una ciclización térmica de una amina con un ?-cetoácido cíclicamente dispuesto G59 provee el intermediario bicíclico G60. La bromación seguida por, v.gr., reacción de Heck provee el derivado peri-bicíclico deseado G62 que bajo protección de éste provee el ácido G63. Esta química permite la síntesis de sistemas de anillo esencialmente no aromáticos y también provee la formación de sistemas de anillos bicíclicos en donde el anillo (a) es de 5 miembros. El anillo (a) se produce durante la reacción de ciclización, mientras que el tamaño del anillo (b) es controlado por el uso de la cetona cíclica en el paso inicial de la síntesis y por lo tanto permite la formación del sistema bicíclico "5-N". Además del tamaño, el sustituyente y presencia de heteroátomos en la cetona cíclicla también permite flexibilidad. La naturaleza del grupo terciario también se puede variar y esta puede ser introducida en la etapa de cetona cíclica, que permite un control significativo sobre su regioquímica. Las posiciones X5/X6 pueden ser heteroátomos y/o contener también sustituyentes adicionales.

ESQUEMA 13 Un ejemplo que permite la introducción de un fragmento acilo (que contiene R2) mediante reacción electrofílica se muestra en el esquema 14. Esto conduce a la preparación de análogos representados por G66 y G67. El grupo carbonilo bencílico presente en G90 y G91 puede ser derivado posteriormente, v.gr., mediante reducción a alcohol o CH2, formación de oxima, iminas o hidrazidas, cetales, etc. La reducción de última etapa también permite introducir carbono radiomarcado (14C) o tritio (3H) para proveer análogos para varios estudios in vitro y/o in vivo.

ESQUEMA 14 Los compuestos G70 que contienen fragmento de exafluoroisopropanol (con n=0) o más separador) se pueden obtener a partir del halogenuro G68 como se muestra en el esquema 15. El producto con separador de dos carbonos alternativamente también se puede preparar mediante acoplamiento de Heck usando 2-vinilhexafluoroisopropanol para proveer G71. El grupo en el nitrógeno del indol se puede introducir ya sea antes o después de la introducción del fragmento de hexafluoroisopropanol.

ESQUEMA 15 G71 Finalmente, varios núcleos bicíclicos apropiadamente funcionarizados están ya sea comercialmente disponibles o sus síntesis se describen en la literatura publicada o pueden ser inferidas por un experto en la técnica. Ejemplos de algunos de estos se describen como parte de los ejemplos específicos y algunos de estos se resumen más adelante. Para sistemas bicíclicos en donde uno de los nodos es nitrógeno, los derivados de indol sirven como un núcleo fácilmente accesible y útil. Los 4-bromo y 4-hidroxiindoles están comercialmente disponibles. Los índoles 7-sustituidos, v.gr., CO2R, 7-alquioxi, 7-benciloxi, etc., se pueden preparar mediante química de Batcho-Leimgruber a partir de 2-nitrotolueno apropiadamente sustituido (Org Síntesis Co, Vol. 7). Este enfoque también provee acceso a 7- e, 7-CHO, 7-CN y 7-OH Índoles por manipulaciones de grupo funcional. Alternativamente, los 7-halogenoindoles son accesibles a partir de 2-halógeno anilinas mediante química de Bartoli (Bartoli, G. et al. Tett. Letters, 1989,30,2129-2132). Diversos índoles 7-sustituidos también se puede preparar mediante funcionalización selectiva de indol a través de metalización orto dirigida de conformidad con el procedimiento de Snieckus, [Snieckus V. et. al. Org Letters 2003 1899-1902). Estos diversos enfoques teambién proveen acceso a otros derivados de indol sustituidos. Las 8-hidroxitetrahidroquinolinas, un núcleo basado en [6:6], se pueden obtener a partir de 8-hidroxiquinolina comercialmente disponible por reducción. Las 8-OH-1H-quinolin-2-ona, 2,6-dihidroxianilina o heterociclos se pueden transformar a derivados bicíclicos 5-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 5-hidroxi-4Hbenzo[1 ,4]oxazin-2,3-diona,4-hidroxi-3H-benzooxazol-2-ona. Varias anilinas pueden ser convertidas a análogos de ¡satina usando los procedimientos de la literatura, y ejemplos de estos se describen en la sección de ejemplo específica más adelante. La síntesis de una serie de núcleos bicíclicos [5:5] (v.gr., imidazotiazol o pirrolpirazolona) se describen en los ejemplos específicos. Un grupo diverso de núcleos bicíclicos [6:5] también se puede obtener análogo a la síntesis de núcleos de la literatura tales como imidazopiridina e imidazopirimidina [Katrizky A.R. et. al. JOC 2003,68,4935-37], pirrolopirimidas [Norman M. et. al. JMC 2000, 43,4288-4312]. Estos núcleos bicíclicos diversos se pueden derivar entonces para proveer análogos de la fórmula.

En general, la gama de químicas mostradas anteriormente permite la preparación de antagonistas/agonistas de prostanoide potentes. La química permite manipulación de la estructura de núcleo e introducción de grupos funcionales óptimos para proveer un equilibrio deseado de carácter hidrofóbico-carácter hidrofílico; permite la introducción de donadores y aceptores de enlace de hidrógeno con topología deseada; permite el ajuste de características físicas deseadas adecuadas para lograr propiedades farmacéuticas y de ADME adecuadas (v.gr., permeabilidad de membrana, unión de proteína plasmática baja, perfil metabólico deseado, etc.). La capacidad para ajustar las características físicas permiten la formulación adecuada para biodisponibilidad oral, que a su vez permite el control sobre el tamaño y frecuencia de dosis administrada a mamíferos para lograr respuesta farmacológica deseada. La capacidad para ajustar perfil metabólico permite reducir al mínimo el potencial para interacciones fármaco-fármaco. Por lo tanto, el alcance de esta invención no sólo provee preparación de antagonistas de prostanoide potentes con selectividad de isozima apropiada para que sean herramientas útiles para investigación, sino también provee compuestos que son valiosos en terapia. Los siguientes ejemplos no limitantes específicos son ilustrativos de la invención: EJEMPLO 1 Preparación de A25 2-FIuoro-6-(naftalen-2-i!oxi)-benzonitrilo (K-1 ). A un vial de 20 ml que contenía una barra de agitación magnética se añadió hidruro de sodio (103.7 mg, 4.32 mmoles, 60% en aceite mineral) seguido por DMF anhidra (2 ml) dando por resultado evolución de gas. A esta mezcla de reacción en agitación se añadió 2-naftol (623 mg, 4.32 mmoles) como un sólido en pequeñas porciones durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 minutos y después 2,6-difluorobenzonitrilo (601 mg, 4.32 mmoles) en DMF anhidra (4 ml) se añadió en una porción. La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 100°C durante un total de 2 hr y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar K-1 como un sólido café (1.216 g) de suficiente pureza (2-naftol contenido) para usarse en el paso subsecuente. 1 H RMN. 1-metil-4-(naftalen-2-iloxi)-1 H-indazol-3-ilamina (K-2). A un vial de 20 ml que contenía K-1 (966 mg, 3.67 mmoles) y una barra de agitación magnética se añadió N,N-dimetilacetamida anhidra (4 ml) y la mezcla se agitó hasta que se logró la solución. Se añadió metilhidrazina (390 µl, 7.34 mmoles) y el vial se tapó y la mezcla de reacción se colocó en un baño de aceite a 120 °C y se agitó a esa temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se calentó a 130°C durante 3 hr adicionales. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 15 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar 1.03 g de un sólido color canela. Este residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (120 g) utilizando CH2CI2 y después 9:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente para dar 770 mg de K-2 como un sólido blanquecino. Este material se consideró de suficiente pureza para ser utilizado en reacciones subsecuentes. 1H RMN, EM. Ester metílico de ácido 1-metil-4-(naftalen-2-ilox¡)-1H-indazol-3-ilamino]-acético (K-3). A un vial de 5 ml que contenía una barra de agitación magnética se añadió K-2 (147 mg, 0.508 mmoles), acetona (1 ml), bromoacetato de metilo (0.053 ml, 0.559 mmoles) y carbonato de potasio (84 mg, 0.61 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se calentó, en un baño de aceite a 60°C durante 24 hr adicionales. El solvente se evaporó y el residuo del título se suspendió en 9:1 CH2CI2/acetona y se sometió a purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice instantánea (10 g) utilizando 9:1 de CH2d2/acetona como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y concentraron para dar 96 mg de K-3 de pureza aceptable para tomarse en el siguiente paso. 1 H RMN. Acido [1 -metil-4-(naftalen-2-iloxi)-1 H-indazol-3-iIamino]-acético (A25). A un matraz de fondo redondo de 50 ml, de un cuello, que contenía K-3 (90 mg, 0.25 mmoles) se añadió 1 :1 EtOH/H2O (2 ml). A esta suspensión en agitación se añadió NaOH acuoso al 15% (0.133 ml, 0.5 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró sobre la línea de vacío y el sólido resultante se suspendió en H2O (2 ml) y se añadió HCl 1N hasta que se alcanzó un pH de 1-2 (papel tornasol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se filtró. El sólido resultante se secó para dar 65 mg (75%) de A25 como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 3.77 (s, 3H), 3.93 Cs, 2H), 5.63 (br s, 1 H), 6.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.51 (m, 2H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 12.45 (br s, 1H), CL/EM (86%) (ESI+) calculado para 347.4; encontrado: 345.7 (M+1).

EJEMPLO 2 Preparación de A26 4-Yodo-1 -metil-1 H-indazoi-3-ilamina (K-4). A un recipiente de presión de 50 ml se añadió 2-fluoro-6-yodobenzon¡tr¡lo ( 500 mg, 2.02 mmoles) y N,N-dimetilacetamida (5 ml). A esta solución en agitación se añadió metilhidrazina (139 µl, 2.63 mmoles) y el recipiente sellado se calentó a 80°C durante 2 hr, seguido por calentamiento a 120°C durante 16 hr. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El semisólido resultante se trituró con hexanos/EtOAc (1 :1) y el sólido resultante se filtró, se lavó con EtOAc y se secó. Esta operación dio 149 mg de un sólido café claro. Los lavados acuosos de lo anterior se extrajeron con EtOAc para dar 327 mg adicionales de producto. El rendimiento total fue de 476 mg (85%) de K-4. 1 H RMN, EM. (4-Yodo-1 -metil-1 H-indazol-3-il)-amida de ácido naftalen-2-carboxílico (K-5). A un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, de 25 ml, secado en horno se añadió K-4 (470 mg, 1.71 mmoles), THF anhidro (7 ml) y Et3N (0.477 ml, 3.42 mmoles). La solución se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de N2 y cloruro de 2-naftoilo (326 mg, 1.71 mmoles) se añadió en una porción. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el sólido resultante se lavó con THF y CH2CI2 para dar un sólido blanco (700 mg). El sólido se agitó con EtOH (15 ml), se filtró y el sólido se enjuagó con EtOH para dar 476 mg de K-5 como un sólido blanco. 1 H RMN. Ester metílico de ácido (E)-3-{1-metil-3-[(naftalen-2-carbonil)-amino]-1 H-indazol-4-il}-acrílico (K-6). A un recipiente de presión de 50 ml se añadió K-5 (200 mg, 0.468 mmoles), acetato de paladio (10.5 mg, 0.047 mmoles), tri-o-tolilfosfina (43 mg, 0.14 mmoles) y Et3N (10 ml). La mezcla de reacción se desgasificó haciendo burbujear N2 gaseoso a través de la misma (30 minutos). Se añadió acrilato de metilo (1 ml, 36 mmoles) y la desgasificación se continuó durante 5 minutos adicionales. El recipiente se selló, se calentó a 75°C durante 30 minutos y después se calentó a 100°C durante 6 hr. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se desgasificó y se añadió acetato de paladio adicional (est. 0.1 eq) unto con DMF anhidra (20 ml). Esta solución se desgasificó adicionalmente, el recipiente se selló y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 6 hr y después se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. El lavado de agua se extrajo una vez con EtOAc y los extractos de EtOAc combinados se diluyeron posteriormente con EtOAc, se lavaron con agua (3x), salmuera y se secaron (Na2S04). La mezcla se filtró y se concentró para dar un rendimiento cuantitativo de K-6 que se consideró suficientemente puro para llevarse a la siguiente reacción en la secuencia. 1 H RMN. Acido (E)-3-{1 -metil-3-[(naftalen-2-carbonil)-amino]-1 H-indazol-4-il}-acrílico (A26). A un matraz de fondo redondo de un cuello de 25 ml equipado con una barra de agitación magnética se añadió K-6 (210 mg, 0.545 mmoles) y una mezcla de THF y metanol (10 ml, 1 :1 ). A esta suspensión en agitación se añadió NaOH acuoso 2M (0.85 ml, 1.7 mmoles) en una porción y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 hr a temperatura ambiente una cantidad adicional de NaOH 2M (0.54 ml, 1.09 mmoles) se añadió y la mezcla de reacción se colocó en un baño de aceite a 40°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se extinguió a través de la adición de HCl 1N y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar un sólido amarillo. Este material se purificó por cromatografía instantánea utilizando primero CH2CI2/THF/hexanos (2:2:1) y después CH2CI2/THF/MeOH (6:6: 1) como eluyente para dar 95 mg de A26. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 4.07 (s, 3H), 6.54 (d, J = 16.0 Hz5 1 H), 7.48 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1 H), 7.60-7.70 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00-8.05 (m, 3H), 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 10.77 (s, 1 H), 12.23 (br s, 1 H), EM (ESI+) calculado para 371.40; encontrado: 372.5 (M+1).

EJEMPLO 3 Preparación de A02 Síntesis de éster etílico de ácido 5-amino-1-(2,2-dietoxi-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico, K-7. A una solución de hidrazina hidratada (17.5 ml, 0.355 moles) en 60 ml de etanol absoluto agitado a temperatura de reflujo se añadió bromoacetaldehído dietilacetal (20 g, 0.101 moles) gota a gota y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se concentró bajo vacío y NaOH acuoso al 35% que contiene 3 g de NaCl (25 ml) se añadió y esta solución se extrajo con éter (2 x 100 ml). Compuestos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron bajo vacío para dar 12.3 g de un aceite . A una solución de esta (2,2-dietoxi-etil)-hidrazina cruda (12.3 g, 0.0831 moles) en 25 ml de etanol absoluto se añadió una solución de etoximetilencianoacetato de etilo (14 g, 0.0831 moles) en 75 ml de etanol absoluto. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente se removió y un residuo crudo oleoso K-7 se usó sin purificación adicional. 1 H RMN. Síntesis de éster etílico de ácido 1 H-imidazo[1 ,2-b]pirazol-7-carboxílico, K-8. A una solución de K-7 crudo (2 g) en etanol absoluto (10 ml) se añadió solución acuosa de ácido sulfúrico al 20% (12 ml) y la mezcla resultante se puso a reflujo durante 1 hr. La mezcla de reacción enfriada se concentró para remover el solvente y la mezcla se vació a hielo y se ajustó a pH 8 con bicarbonato de sodio. El material insoluble se filtró y el filtrado se extrajo con cloruro de metileno (2 x 60 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar 1.2 g de un residuo café oscuro. Este residuo se purificó por cromatografía en columna usando CH2CI2 a 2% de MeOH/CH2CI2 para dar 280 mg de producto K-8. 1H RMN. Síntesis de éster etílico de ácido 1-naftalen-2-ilmetil-1 H-imidazo[1 ,2-b]pirazol-7-carboxílico, K-9. A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 65 mg, 1.6 mmoles) en DMF (5 ml), a 0°C se añadió compuesto K-8 (240 mg, 1.34 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 0.5 hr, después a temperatura ambiente durante 2 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió el 2-bromometilnaftaIeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió a través de la adición de NH4CI saturado (10 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar 300 mg de un residuo. Este residuo se purificó por cromatografía en columna usando 5%-20% de acetato de etilo/hexano para dar 208 mg de compuesto K-9. 1 H RMN. Síntesis de (1-Naftalen-2-ilmetil-1 H-imidazo[1 ,2-b]p¡razol-7-il metanol, K-10. A una solución agitada de compuesto K-9 (100 mg, 0.313 mmoles) en 5 ml de cloruro de metileno anhidro, se enfrió a -70°C, se añadió DIBAL (solución 1M en CH2CI2, 0.94 ml, 3 eq.) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se extinguió con MeOH, después se añadió una solución saturada al 50% de tartrato de sodio-potasio y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con CH2CI2 (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) se filtraron y se concentraron para dar 70 mg de alcohol crudo K-10. Este material se usó sin purificación adicional. Síntesis de 1-naftalen-2-ilmetil-1H-imidazo[1 ,2-b]pirazol-7-carbaldehído, K-11. MnO2 activado (110 mg, 1.26 mmoles) se añadió a una suspensión de alcohol (70 mg, 0.25 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna usando CH2CI2 a 5% de MeOH/CH2CI2 para dar 70 mg de compuesto K-11.

Síntesis de éster etílico de ácido (E)-3-(1-naftalen-2-ilmetil-1 H-imidazo[1 ,2-b]pirazoI-7-il)-acrílico, K-12. A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 21 mg, 0.525 mmoles) en THF anhidro (3 ml), a 0°C se añadió trietilfosfonoacetato (92 µl, 0.462 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr. La mezcla se volvió a enfriar a 0°C y se añadió una solución de compuesto K-11 (60 mg, 0.21 mmoles) en THF anhidro (2 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr, después se calentó hasta 70°C y se agitó a esta temperatura durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se concentró, se añadió CH2CI2 (10 ml) y la mezcla se extinguió con NH4CI acuoso saturado (1 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (MgSO4). La mezcla se filtró y se concentró para dar 70 mg de compuesto K-12. Este se usó sin purificación adicional. 1H RMN. Síntesis de ácido (E)-3-(1-naftalen-2-ilmetil-1H-imidazo[1 ,2-b]pirazol-7-¡I)-acrílico, A02. A una solución de compuesto K-12 (70 mg, 0.2 mmoles) en MeOH/THF (2:1 , 3 ml) se añadió NaOH acuoso 1N (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró, se añadió HCl acuoso al 10% (1 ml) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para dar un residuo (50 mg). Este residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto A02 (25 mg). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 5.42 (s, 2H), 5.98 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.32 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J= 2 Hz, 1 H), 7.49- 7.51 (m, 2H), 7.73 (bs, 1H), 7.76 (d, J= 15.5 Hz, 1 H), 7.83- 7.87 (m, 2H), 7.94 (s, 1 H). CL-EM (90%): ESI+ calculado: 317 m/z; encontrado: 318.

EJEMPLO 4 Preparación de A23 Síntesis de éster etílico de ácido d-bromo-4-oxo-pentanoico, K- 13. Se añadió bromo (22 g, 7.2 ml, 138.8 mmoles) a una solución de levulinato de etilo (20 g, 138.8 mmoles) en 250 ml de EtOH a temperatura ambiente bajo un flujo de N2 durante un período de 0.5 hr. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otra 0.5 hr, y después se puso a reflujo durante 1.5 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El residuo se recogió en éter, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (3 x 50 ml), agua, salmuera, se secó (MgSÜ4) y se concentró para dar 20.3 g de K- 13 como un aceite café oscuro. Este se usó sin purificación para el siguiente paso. 1H RMN. Síntesis de 2-amino-4-tiazolil-3-propionato de etilo, K-14. Una solución de bromuro crudo K-13 (8 g, 35.8 mmoles) en etanol (50 ml ) se añadió a una solución de tiourea (2.85 g, 37.59 mmoles) en etanol (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, y después se puso a reflujo durante 4 hr. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua, NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró para dar el residuo oleoso. Este residuo se purificó por cromatografía en columna usando cloruro de metileno to 5% de MeOH/ cloruro de metileno para dar 3.75 g de producto K- 4. 1H RMN, EM. Síntesis de éster etílico de ácido 3-¡midazo[2,1-b]tiazol-3-il-propiónico, K-15. Bromoacetaldehído dietilacetal (8 g, 40.31 mmoles) en HCl acuoso 3N (60 ml) se calentó a reflujo durante 1 hr. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con éter (3x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y después se añadieron gota a gota a una solución bajo reflujo de 3.75 g de 2-amino-4 tiazolil-3-propionato de etilo, K-14, en EtOH (100 ml). El éter de la destilación se recogió. Después de que la recolección de éter se acabó, la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 8 hr. El solvente se removió y el residuo se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml).

Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para dar 3 g de un residuo.

Este residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 20% a 50% de acetato de etilo/hexanos como eluyente para dar 1 g de K-15. 1H RMN. Ester etílico de ácido 3-(5-formil-imidazo[2,1-b]tiazol-3-il)-propiónico, K-16. El reactivo de Vilsmeier se preparó a 0°C- 5°C dejano gotear POCI3 (0.085 ml, 0.892 mmoles) en una solución agitada de DMF (0.1 ml). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 0.5 hr, después imidazotiazol (100 mg, 0.446 mmoles) en CHCI3 (2 ml) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 hr, después se calentó a reflujo durante 24 hr. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con agua, se agitó durante 0.5 hr, y después se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó (MgSO ), se filtró y se concentró para dar 30 mg de K-16. 1H RMN. Ester etílico de ácido 3-[5-((E)-2-naftalen-2-il-vinil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3-il]-propiónico, K-17. A una suspensión de NaH, (dispersión al 60% en aceite mineral, 10 mg, 0.25 mmoles) en THF anhidro (3 ml), se añadió (bromuro de 2-naftil)metiltrifenilfosfonio (80 mg, 0.158 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C durante 1 hr, después se añadió aldehido K-16 (40 mg, 0.158 mmoles) en 2 ml THF. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con NH CI acuoso saturado y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna con 20% a 50% acetato de etilo/hexanos para dar 30 mg de K-17. 1 H RMN. Acido ácido 3-[5-((E)-2-naftalen-2-il-vinil)-imidazo[2,1-b]tiazol-3- ¡l]-propiónico, A22. A una solución de éster etílico, K-17 (30 mg, 0.079 mmoles) en una mezcla de THF: MeOH (3:1 , 2 ml) se añadió LiOH 1 N acuoso (0.16 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 40°C durante 2 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y al residuo resultante se añadió HCl acuoso al 10% hasta que se alcanzó un pH de 5-6. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron para dar 20 mg de A23. 1H RMN (500 MHz, CDOD) 2.764-2.793 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.243- 3.273 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.8 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6.94 (d, J= 12 Hz, 1 H), 7.38- 7.41 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.42- 7.46 (m, 2H)3 7.695 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7.72- 7J4 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.8-7.86 (m, 2H). CL-EM (90%, mezcla combinada de cis y trans): ESI- calculado: 348 m/z; encontrado: 347.

EJEMPLO 5 Preparación de A47 1-Ester etílico de ácido aliI-2-oxo-ciclohexancarboxílico, K-18: A un matraz de fondo redondo de 1 I equipado con un condensados, barra de agitación magnética y bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió éster etílico de ácido 2-oxo-ciclohexancarboxílico (19.0 g, 112 mmoles), bromuro de alilo (14.2 g, 117 mmoles), THF (223 ml) y ter-butóxido de potasio (13.2 g, 117 mmoles). La mezcla se llevó a reflujo en un baño de aceite (67°C) y se calentó durante 18 hr. El solvente se removió de la mezcla de reacción enfriada mediante evaporación giratoria y se añadió HCl 1 M hasta que la mezcla se volvió de una paste a una solución turbia. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 250 ml), salmuera (250 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para producir 21.8 g (93%) de K-18 como un aceite amarillo pálido. El análisis de 1H RMN indicó que el material fue suficientemente puro para llevarse al siguiente paso. 1 H RMN. Ester etílico de ácido 1-carboxímetil-oxo-ciclohexancarboxílico, K-19: a un matraz de fondo redondo de 2 I, equipado con un agitador superior y dos tapas sueltas se colocó compuesto K-18 (21.8g, 104 mmoles). En un matraz Erlenmeyer de 1 I equipado con una barra de agitación se añadió peryodato de sodio (182 g, 850 mmoles), permanganato de potasio (3.28 g, 20J mmoles), carbonato de potasio (10.9 g, 78.8 mmoles) y agua (430 ml) a temperatura ambiente. La mezcla oxidante se agitó durante 5 minutos y después se añadió al matraz que contenía K-18 en una porción. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante un período de 24 hr. Después de este período de reacción, permanganato de potasio adicional (0.820 g, 5.19 mmoles) se añadió to la mezcla de reacción. El contenido del matraz se agitó durante 2.5 hr adicionales. La reacción se extinguió mediante la adición lenta de sulfito ácido de sodio acuoso, sobre el cual se observó una exoterma extrema, hasta que la mezcla se volvió de una mezcla café oscuro a una solución amarillo claro. La mezcla acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 250 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 250 ml) y salmuera (250 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para producir 18.6 g (79%) de K-19 como un aceite amarillo pálido. El análisis de 1H RMN indicó que el material fue suficientemente puro para llevarse al siguiente paso. 1 H RMN. Ester etílico de ácido 1-(2,4-dicloro-bencil)-2-oxo-1 ,2,3,4, 5,6-hexahidro-indol-3a-carboxílico, K-20: A un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un condensador y barra de agitación se colocó compuesto K-19 (5.00 g, 21.9 mmoles), m-xileno (45 ml) y 2,4-diclorobencilamina (2.95 ml, 21.9 mmoles). La mezcla se llevó a reflujo en un baño de aceite (138°C) y se calentó durante 6 horas. La reacción se enfrió después a temperatura ambiente y reaccionó durante 18 hr adicionales. El solvente se removió por evaporación para dar 7.92 g (98%) de compuesto K-20 como aceite anaranjado rojizo. El análisis de 1 H indicó que el material fue suficientemente puro para llevarse al siguiente paso. 1H RMN Ester etílico de ácido 7-bromo-1-(2,4-dicloro-bencil)-2-oxo-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-indol-3a-carboxílico, K-21 : A un vial de 40 ml equipado con una barra de agitación y tapa se colocó compuesto K-20 (600 mg, 1.63 mmoles) que se disolvió en cloruro de metileno (16 ml). La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se añadió bromo (416 µl, 8.15 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 hr mientras se calentaba gradualmente a temperatura ambiente y después se añadió trietilamina (750 µl, 5.38 mmoles). La mezcla se dejó agitar 45 minutos adicionales y después la reacción se extinguió con agua (15 ml). Después de agitar durante 30 minutos, la porción orgánica se extrajo y después se secó con MgSO4. La mezcla se filtró y ei solvente se removió por evaporación para dar un aceite café que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando 20% de EtOAc/hexanos como eluyente. Después de la purificación, 431 mg de compuesto K-21 se aisló como un sólido color canela (59%). El análisis de 1 H RMN indicó que el material fue suficientemente puro para llevarse al siguiente paso. 1 H RMN. Ester etílico de ácido 7-((E)-2-carboxi-vinil)-1-(2,4-dicloro-bencil)-2-oxo-l , 2,3,4,5, 6-hexahidro-indol-3a-carboxílico, A47. A un vial de 18 ml equipado con una barra de agitación y tapa se colocó compuesto K-21 (431 mg, 0.964 mmoles), DMF anhidra (4.8 ml) y trietilamina (1.34 ml, 9.64 mmoles). La mezcla se agitó mientras se desgasificaba con nitrógeno durante 10 minutos. Después de la desgasificación, acrilato de tert-butilo (423 µl, 2.89 mmoles), acetato de paladio (21.6 mg, 0.0964 mmoles) y tri-(o-tolil)fosfina (88.0 mg, 0.289 mmoles) se añaden. Después de estas adiciones, la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 3 minutos adicionales y después el vial se selló con una tapa. El vial se calentó en un baño de aceite a 100°C durante un período de 22 hr. La reacción se enfrió después y se filtró a través de celite. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (75 ml) y después se lavó con agua (2 x 75 ml) y salmuera (75 ml). La porción orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir el producto de éster t-butílico como un aceite café. El material crudo se disolvió en cloruro de metileno (4.4 ml) y se enfrió a 0°C. A esta solución se añadió ácido trifluoroacético (440 µl, 5.9 eq) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4.5 hr. El ácido trifluoroacético adicional (440 µl, 5.9 eq) se introdujo y la mezcla se agitó durante 20 minutos. El solvente se removió por una corriente de nitrógeno y el material se disolvió en éter y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (4 x 30 ml). Durante el segundo lavado con NaHCO3, una pequeña porción de NaOH 3M (20 ml) se añadió para separar mejor las capas. Las capas acuosas se combinaron y acidificaron a pH 1 con HCl acuoso 3M. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación giratoria para dar 182 mg de A47 com un sólido amarillo pálido (43% de rendimiento de K-21 a A47). 1H RMN (400 MHz5CDCI3) 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.56-1 JO (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 1H), 2.24-2.39 (m, 2H), 2.55-2.58 (m, 1H), 2.79 (AB q, j = 17.2, 16.8 Hz, 2H), 4.21 (q, j = 7.2 Hz, 2H), 5.01 (AB q, J = 17.6, 11.6 Hz, 2H), 5.68 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1 H). CL/EM (86%), EM (ESI-) calculado: 437.3 m/z, encontrado: 436.4 m/z EJEMPLO 6 Preparación de A17 Síntesis de 7-Bromo-1H-indol-2,3-diona, K-22. A un matraz de fondo redondo de 500 ml que contenía una solución en agitación de doral hidratado (12 g, 66 mmoles) en agua (150 ml) se añadió Na2SO (14 g, 100 mmoles) y una suspensión de 2-bromoanilina (9 g, 50 mmoles) en HCl acuoso 2N (60 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido que se formó se filtró, se lavó "con agua (3 x 100 ml) y se secó sobre vacío a 50°C para proveer N-(2-bromo-feni!)-2-hidroxiirnino-acetamida crudo (9 g) que se usó directamente para el siguiente paso sin purificación adicional. A un matras de fondo redondo de 500 ml que contenía una solución de agitación precalentada (a 50°C) de H2SO concentrado (80 ml) se añadió el intermediario N-(2-bromo-fenil)-2-hidroxi¡mino-acetam¡da en porciones a 50°C. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C y se agitó a 80°C durante 30 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente y se vació en 600 ml de hielo-agua en agitación. El sólido que se formó se filtró, se lavó con agua (3 x 100 ml) y se secó bajo vacío a 50°C para dar el K-22 deseado (5.2 g, 44% para dos pasos) EM (ESI+): 227 (M+1 ). 1H-RMN. Síntesis de K-23. A un matraz de fondo redondo de 500 ml que contenía una solución de 7-bromo-indol-2,3-diona K-22 (5 g, 22 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (500 mg, 10% molar) en benceno seco (200 ml) se añadió etilenglicol (5 g, 82 mmoles, 3.8 eq.). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 23 hr usando una trampa de Dean-Stark para remover el agua generada. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se lavó con NaHCO3 acuoso al 10% (100 mi) y después agua (100 ml). La concentración de la capa orgánica dio 6 g de un residuo que se purificó por recristalización con CH2Cl2/acetato de etilo/hexanos para dar K-23 (5.4 g, 90% de rendimiento) como un sólido blanquecino. EM (ESI+): 270 (M+1). 1H-RMN. Síntesis de K-24. A un tubo que contenía una solución de K-23 (5.4 g, 20 mmoles), tri-o-tolilfosfina (2.2, 7 mmoles, 0.3 eq.) y acetato de paladio (500 mg, 2 mmoles, 0.1 eq.) en trietilamina (20 ml) se añadió acrilato de metilo (5 g, 70 mmoles, 3.5 eq) a temperatura ambiente. El tubo se selló y la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 100°C durante 6 hr, después se enfrió a temperatura ambiente, se vació en 600 ml de solución de hielo-agua en agitación y se extrajo con CH CI2 (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 ml), salmuera (100 ml) y se secaron (Na2SO4). Después de la filtración y remoción del solvente, se obtuvo 6 g de un residuo que se purificó por la combinación de recristalización con CH2CI2/acetato de etilo/hexanos y cromatografía instantánea (gel de sílice, CH2CI2; CH2CI2/EtOAc/hexano, v/v/v=1:10:20-1:20:10; EtOAc) para dar K-24 (total 4.5 g, 81 %) como un sólido blanquecino. EM (APC-r): 274 (M-1). 1H-RMN. Síntesis de K-25. A un matraz de fondo redondo de 250 ml que contenía una suspensión en agitación de K-24 (3 g, 11 mmoles) y K2CO3 (10 g, 55 mmoles, 5 eq) en DMF (40 ml) se añadió cloruro de 2,4-diclorobencilo (2.4 g, 12 mmoles, 1.05 eq). La mezcla de reacción resultante se calentó a 50°C durante 3 hr y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vació en 600 ml de hielo-agua en agitación. El sólido resultante que formó sólido se filtró, se lavó con agua (3 x 100 ml) y se secó sobre vacío a 50°C para proveer el K-25 (2.8 g) como un sólido blanquecino. Una cantidad adicional de K-25 (1 g) se obtuvo del filtrado después de la extracción con acetato de etilo (2 x 100 ml) y la subsecuente purificación del residuo resultante por cromatografía instantánea (gel de sílice, CH2CI2; CH2Cl2/EtOAc/hexano, v/v/v=1 :10:20-1 :20:10; EtOAc). La cantidad total de K-25 producida fue de 3.8 g, (80%). EM (APCI+): 434.3 (M), 436.3 (M+2). 1H-RMN. Síntesis de éster metílico de ácido (E)-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)- 2,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-indol-7-il]-acrílico, K-26. a una suspensión en agitación de K-25 (2.1 g, 5 mmoles) en MeOH (50 ml) se añadió HCl concentrado (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a 90°C durante 3 hr, se enfrió a temperatura ambiente y se vació en 200 ml de hielo-agua en agitación. El sólido formado se filtró, se lavó con agua (3 x 100 ml) y se secó bajo vacío a 50°C para proveer 1.7 g (83%) de K-26 como un sólido de color anaranjado. EM (APO+): 390.3 (M), 392.2 (M+2). 1H-RMN. Síntesis de ácido (E)-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-2,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-indol-7-il]-acrílico, Al 7. A un matraz de fondo redondo de 500 ml que contenía una solución de NaOH (1 g, 25 mmoles) en MeOH (50 ml) y H2O (50 ml) se añadió K-26 (1.6 g, 15 mmoles) a 5°C. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos, después se calentó a 50°C durante 4 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C y se acidificó a través de la adición de HCl acuoso al 10% hasta que se alcanzó un pH de 1 y después la mezcla se diluyó con agua (250 ml). El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (3 x 100 ml) y se secó bajo vacío a 50°C para proveer Al 7 (1.34 g, 85%) como sólido de color anaranjado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5.17 (s, 2H), 6.27 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), c 7.33 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.55-7.57 (m, 1 H), 7.71 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1 H). CL/EM (90%) ESI- calculado: 376.2; encontrado: 374.1 (M-2).

EJEMPLO 7 Preparación de A21 Síntesis de éster 2-amino-3-nitro-fenílico de ácido 2,4-dicloro-benzoico, K-27. A un matraz de fondo redondo, de un cuello, de 500 mi, equipado con una barra de agitación magnética y un septo se añadió 2-amino-3-nitrofenol (4.25 g, 27.6 mmoles), CH2CI2 anhidro (140 ml), 4-(dimetilamino)piridina (3.37 g, 27.6 mmoles) y cloruro de 2,4-diclorobenzoilo (5.78 g, 3.87 ml, 27.6 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (300 ml) y la mezcla se lavó con H2O (2 x 200 ml), se secó (Na2S04), y se concentró para dar 8.91 g (98.7%) e un sólido amarillo-anaranjado. El análisis de 1 H RMN indicó que el material K-27 era suficientemente puro para llevarse al siguiente paso. 1 H RMN. Síntesis de 2,4-dicloro-N-(2-hidroxi-6-nitro-fenil)-benzamida, K-28. A un matraz de fondo redondo, de un cuello, de 500 mi, que contenía K-27 (8.91 g, 27.2 mmoles) se añadió una barra de agitación magnética y THF anhidro (300 ml) y el recipiente de reacción se colocó bajo una atmósfera de N2. Se añadió hidruro de sodio (1.08 g, 44.9 mmoles, 60% en una dispersión de aceite) en porciones cuidadosamente a la mezcla de reacción en agitación durante un período de 2 minutos. Después de 2 minutos adicionales, ocurrió evolución de H2 gaseoso (muy rápidamente) y se observó una ligera exoterma. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extinguió cuidadosamente a través de agitación lenta de agua (50 ml) gota a gota y después en pequeñas porciones. La mezcla se vació en EtOAc (IL) y agua (200 ml). La capa acuosa se acidificó a un pH ~1 con HCl 1 N y se extrajo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO ), se filtraron y se concentraron para dar K-28, (9.36 g) como un sólido color canela. 1H RMN Síntesis de N-(2-amino-6-hidroxi-fenil)-2,4-dicloro-benzamida K-29. A un recipiente de hidrogenación de 250 ml se añadió una suspensión acuosa de níquel de Raney (700 mg) y se diluyó cuidadosamente con EtOH (60 ml). El compuesto K-28 (700 mg, 2.14 mmoles) se añadió como un sólido. Los lados del recipiente se enjuagó con EtOH (10 ml) y la mezcla se sometió a hidrogenación en un agitador de Parr a 3.5 kg/cm2 de H2 gaseoso a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y la almohadilla se enjuagó con EtOH (400 ml). El filtrado se concentró para dar un rendimiento cuantitativo de un sólido café oscuro, K-29. 1 H RMN. Síntesis de 3-amino-2-(2,4-dicloro-bencilamino)-fenol, K-30. A un matraz de fondo redondo de un cuello de 250 mi, equipado con una barra de agitación magnética, un condensador de reflujo y colocado bajo una atmósfera de N2 se añadió compuesto K-29 (635 mg, 2.14 mmoles). Se añadió THF anhidro (31 ml) seguido por la adición gota a gota de BH3 1M en THF (8.6 ml, 8.6 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se extinguió cuidadosamente a través de la adición gota a gota de metanol (50 ml). La mezcla resultante se concentró en un evaporador giratorio. El residuo se disolvió nuevamente en metanol (50 ml) y se volvió a concentrar. Esta redisolución del residuo en metanol y reconcentración se repitió dos veces más para dar un rendimiento cuantitativo de un aceite café, K-30. 1 H RMN. Síntesis de 3-(2,4-dicloro-bencil)-3H-benzoimidazol-4-ol, K-31. A un vial de 20 ml que contiene una barra de agitación magnética se añadió compuesto K-30 (980 mg, 3.46 mmoles) y EtOH absoluto (8 ml). A esta suspensión en agitación se añadió ortoformiato de trietilo (0.634 ml, 3.81 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (33 mg, 0.173 mmoles). El vial se tapó y se colocó en un baño de aceite a 75°C durante 1 hr. En este tiempo, la tapa se removió del vial y la temperatura del baño de aceite se incrementó a 95-100°C, hirviendo el solvente. Las últimas trazas de solvente fueron removidas bajo vacío alto. El residuo se trituró dos veces con 1 :1 de hexanos/acetona (6 ml cada vez) y el sólido café oscuro resultante se filtró y se secó para dar K-31 , 570 mg (56%). 1 H RMN. Síntesis de éster metílico de [3-(2,4-dicloro-bencil)-3H-benzoimidazol-4-iloxi]-acético, K-32. A un vial de 5 ml que contenía una barra de agitación magnética y compuesto K-31 (60 mg, 0.204 mmoles) se añadió DMF anhidra (0.8 ml), carbonato de potasio anhidro (34 mg, 0.246 mmoles) y bromoacetato de metilo (24 µl, 0.246 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para dar un residuo que se disolvió en 1 :1 hexanos/acetona (1 ml) y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice instantánea (6 g) utilizando 4:1 de hexanos/acetona seguido por 7:3 hexanos/acetona como eluyente para dar K-32, 40 mg (54%) de un semisólido. 1 H RMN. Síntesis de ácido [3-(2,4-dicIoro-bencil)-3H-benzoimidazol-4-iloxi]-acético, A21. a un matraz de fondo redondo, de un cuello, de 50 ml que contenía compuesto K-32 (32 mg, 0.088 mmoles) se añadió etanol absoluto (0.5 ml), agua (0.5 ml) e hidróxido de sodio acuoso al 15% (0.025 ml, 0.093 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró para dar un sólido. El sólido se disolvió en agua (3 ml) y se hizo ácido a través de la adición de HCl acuoso 1 N (0.25 ml). El pH de la solución fue 2-3 mediante papel tornasol. El precipitado resultante se filtró y se secó. El filtrado acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 1 ml) y ios extractos orgánicos se concentraron para dar un sólido. Este sólido se combinó con el precipitado aislado para dar 28 mg (91 %) de A21 como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 4.69 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.31 d aparente, J - 8.0 Hz, 2H) 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 12.98 (br s, 1 H). CL/EM (96%), (ESI/-) calculado para 350.02; encontrado: 349.2 (M-1 ).

EJEMPLO 8 Preparación de A22 Síntesis de éster 2-amino-3-nitro-fenílico de ácido naftalen-2-carboxílico, K-33. El compuesto K-33 se sintetizó a partir de 2-amino-3-nitrofenol (99%) de una manera análoga a la de la síntesis de compuesto K-27. 1 H RMN Síntesis de (2-hidroxi-6-nitro-fenil)-amida de ácido naftalen-2-carboxílico, K-34. El compuesto K-34 se sintetizó a partir del compuesto K-33 (rendimiento cuantitativo) de una manera análoga a la de la síntesis de compuesto K-28 del compuesto K-27. 1 H RMN. Síntesis de (2-amino-6-hidroxi-fenil)-amida de ácido naftalen-2- carboxílico, K-35. A un matraz de fondo redondo, de un cuello, de 50 ml equipado con una barra de agitación magnética, un condensador y un adaptador de entrada/salida de N2 se añadió compuesto K-34 (100.7 mg, 0.327 mmoles) y etanol absoluto (5 ml). La mezcla de reacción se colocó en un baño de aceite a 70°C y bajo una atmósfera de N2. Se añadió cloruro de estaño(ll) dihidratado (738 mg, 3.27 mmoles) seguido por la adición gota a gota de HCl 6N (2.18 ml, 13.1 mmoles). Después de calentar a 70°C durante 1 hr, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y EtOAc (50 ml cada uno) y se hizo básica (pH ~8) a través de la adición cuidadosa de NaHCO3 acuoso saturado. La solución se filtró para remover las sales de estaño precipitadas y la capa orgánica se separó, se secó (Na SO4), se filtró y se concentró para dar K-35, 81 mg (89%). 1 H RMN, EM; AP- 277.0. Síntesis de 3-amino-2-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-fenol, K-36. El compuesto K-36 se sintetizó a partir de compuesto K-35 (rendimiento cuantitativo) de una manera análoga a la de la síntesis de compuesto K-30 a partir del compuesto K- 29. 1 H RMN. Síntesis de 3-naftalen-2-ilmetil-3H-benzoimidazol-4-ol, K-37. El compuesto K-37 se sintetizó a partir del compuesto K-36 (35%) de una manera análoga a la de la síntesis de compuesto K-31 a partir del compuesto K-30. 1 H RMN. Síntesis de éster metílico de ácido (3-naftalen-2-ilmetíl-3H-benzoimidazol-4-iloxi)-acético, K-38. El compuesto K-38 se sintetizó a partir del compuesto K-37 (55%) de una manera análoga a la de la síntesis de compuesto K-32 a partir del compuesto K-31. 1 H RMN. Síntesis de ácido (3-naftaIen-2-ilmetil-3H-benzoimidazol-4-ilox¡)-acético, A22. El compuesto A22 se sintetizó a partir del compuesto K-38 (55%) de una manera análoga a la de la síntesis de compuesto A21 a partir del compuesto K- 32. 1H RMN (500 MHz, DMSO=d6) 4.91 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz5 1 H), 7.31 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.85-7.90 (m, 3H), 7.99 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 13.21 (br s, 1 H). CL/EM (95.7%) (ESI/-) calculado para 332.12; encontrado: 331.1 (M-1 ).

EJEMPLO 9 Preparación de A24 Síntesis general de derivados de hexahidro oxiindol. Síntesis de 2-metil-2-alilciclohexanona, K-39: A una solución de hidruro de sodio (1 eq.; dispersión al 60% en aceite mineral) en dimetoxietilenglicol a 5°C bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió 2-metilciclohexanona (1 eq.) gota a gota. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente, después de lo cual se calentó a 80°C durante 1.5 hr. La solución se enfrió después a temperatura ambiente, y después a 5°C. Se añadió gota a gota bromuro de alilo (1 eq.), después de lo cual, la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1.5 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota agua (-14 eq.). La capa acuosa se extrajo dos veces con éter etílico, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de concentrarse, el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 2.5 % de éter etílico en hexanos para obtener el compuesto K-39 en 35% de rendimiento. 1 H RMN Síntesis de ácido (1-metil-2-oxo-ciclohexil)-acético, K-40. A una solución bifásica de 1 -metil-1 -alilciclohexanona, K-39, wn H2O/CH3CN/CCI4 bajo atmósfera de nitrógeno se añadió NalO4 (20 eq), seguido por RuCI3-H2O. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. 2-Propanol (~88 eq) se añadió gota a gota, causando que la mezcla de reacción se hiciera negra. La mezcla se diluyó con agua y éter etílico, se filtró a través de una almohadilla de Celite, y la almohadilla se lavó con éter etílico. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron bajo vacío para dar compuesto K-40 en rendimiento cuantitativo. 1 H RMN. Procedimiento general (P-1 ) para la preparación de hexahidro-indol-2-onas, K- 41 x: A solución de ácido (1-metil-2-oxo-ciclohexil)-acético, K-40 (1 eq), y la bencilamina apropiada (1 eq) en m-xileno se calentó bajo reflujo a 145°C durante 3 hr. La reacción se concentró bajo vacío, y el residuo ya sea se recogió en forma cruda, o se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando hexanos en diclorometano (10-20 %) como eluyente para obtener el producto deseado, K-41x. La estructura el producto se verificó por 1 H RMN. Procedimiento general (P-2) para brotación de hexahidro-indol-2- onas, K- 42x: A una solución de la hexahidro-indol-2-ona apropiada, K-41x en diclorometano a 0°C se añadió bromo (1 eq) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó hasta que el color del bromo desapareció, y después durante 5 minutos adicionales. Se añadió trietilamina (3 eq) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se lavó con agua (3x), y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución de diclorometano se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se recogió hasta el siguiente paso en forma cruda, o se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando diclorometano como el eluyente, para obtener el bromuro de acilo apropiado, K-42x. La estructura del producto se verificó por 1 H RMN. Procedimiento general (P-3) para acoplamientos der Heck de K-42x para proveer éter de acrilato K-43x: En un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo, y entrada/salida de nitrógeno, se colocó una solución de la 7-bromo-hexahidro-indol-2-ona apropiada y trietilamina (10 eq) en DMF. A la solución se añadió, en orden, acrilato de metilo (1.1 eq), acetato de paladio(ll) (0.1 eq), y tri-o-tolil fosfina (0.3 eq). La reacción se calentó a 100°C durante 16 hr, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se lavó con diclorometano, y después se diluyó con diclorometano y agua, y las capas se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con agua (2 x), salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio. Los extractos orgánicos después se filtraron y se concentraron bajo vacío. El residuo ya sea se recogió en forma cruda, o se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando 15% de hexanos en diclorometano como eluyente, para obtener éster de acrilato K-43x. La estructura del producto se verificó por 1 H RMN. Procedimiento general (P-4) para hidrólisis de esteres metílicos para proveer el producto de ácido aerifico deseado. A una solución del éster metílico apropiado, K-43x en THF/MeOH (2:1), se añadió NaOH acuoso (3 eq), y la reacción se agitó durante 24-72 hr a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con 2 porciones de éter dietílico, se diluyó con acetato de etilo, y el pH se ajustó a 2-3 con HCl 1 N. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para obtener ácidos correspondientes. La estructura del producto se verificó por 1 H RMN. Síntesis de 3a-metil-1 -naftalen-2-ilmetil-1 ,3,3a, 4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-41A: Siguiendo el procedimiento general P-1 , ácido (1-metil-2-oxo-ciclohexil)-acético (K-40) se convirtió a K-41 A. Consistente con 1 H- RMN. Síntesis de 7-Bromo-3a-metil-1-naftalen-2-ilmetil-1 ,3,3a, 4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-42A: Siguiendo el procedimiento general P-2, 3a-metil-1-naftalen-2-ilmetil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-41A se convirtió a K-42A. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de éster metílico de ácido (E)-3-(3a-metil-1-naftaIen-2-ilmetil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-il)-acrílico, K-43A: Siguiendo el procedimiento general P-3, 7-bromo-3a-metil-1-naftalen-2- ílmetíl-1 ,3,3a, 4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-42A se convirtió a K-43A. Consistente con 1H-RMN. Síntesis de (E)-3-(3a-metil-1 -naftalen-2-ilmetil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6- hexahidro-1 H-indol-7-il)-acrílico acid, A24: Siguiendo el procedimiento general P-4, éster metílico de ácido (E)-3-(3a-metil-1-naftalen-2-ilmetil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-il)-acrílico, K-43A se convirtió a A24. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 1.23 (s, 3H), 1.63 (ddd, 1 H, J = 14.8, 11.6, 2.8 Hz), 1.74 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.38 (dd, 1H, J = 7.2 Hz), 2.49 (s, 2H), 4.90 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 5.58 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 5.60 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 7.35 (dd, 1 H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.75-7.82 (rn, 4H), 8.06 (d, 1 H, J = 15.2 Hz) CL/EM (98%) ESI+ calculado: 361.4; encontrado: 362.6 (M+ 1) EJEMPLO 10 Preparación de A27 Síntesis de 1-(3-fluoro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-41 B: Siguiendo el procedimiento general P-1 , ácido (1-metil-2-oxo-ciclohexil)-acético (K-40), se convirtió a K-41B. Consistente con 1H RMN. Síntesis de 7-bromo-1-(3-fluoro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-42B: Siguiendo el procedimiento general P-2, 1-(3-fluoro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-41 B se convirtió a K-42B. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de éster metílico de ácido (E)-3-[1-(3-fluoro-bencil)-3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-il]-acrílico, K-43B: Siguiendo el procedimiento general P-3,7-bromo-1 -(3-fluoro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6- hexahidro-indol-2-ona, K-42B se convirtió a K-43B. Consistente con 1 H- RMN. Síntesis de ácido (E)-3-[1-(3-fluoro-bencil)-3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-il]-acrílico, A27: Siguiendo el procedimiento general P-4, éster metílico de ácido (E)-3-[1-(3-fluoro-bencil)-3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-indol-7-il]-acrílico, K-43B se convirtió a A27. 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 1.23 (s, 3H), 1.61 (ddd, 1 H, J = 16.4, 11.6, 4.8 Hz), 1.78 (m, 1 H), 1.84-1.90 (m, 2H), 2.24-2.30 (m, 2H), 2.46 (s, 2H), 4.86 (d, 1 H, J = 16.4 Hz), 5.22 (d, 1 H, J = 16.4 Hz), 5.63 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 6.94-6.97 (m, 2H), 7.29 (ddd, 1 H, J = 6.0, 2.8, 1.6 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 15.2 Hz) CL/EM (98%) ESI- calculado: 329.4; encontrado: 330.6 (M+1 ) EJEMPLO 11 Preparación de A28 Síntesis de 1-(4-fluoro-bencil)-3a-metiI-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-41C: Siguiendo el procedimiento general P-1 , ácido (1-metil-2-oxo-ciclohexil)-acético (K-40) se convirtió a K-41 C. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de 7-bromo-1-(4-fluoro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-42C: Siguiendo el procedimiento general P-2, 1-(4-fluoro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-41C se convirtió a K-42C. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de éster metílico de ácido (E)-3-[1-(4-fluoro-bencil)-3a- metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-il]-acrílico, K-43C: Siguiendo el procedimiento general P-3, 7-bromo-1-(4-fluoro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a, 4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-42C se convirtió a K-43C. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de ácido (E)-3-[1-(4-fluoro-bencil)-3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-ií]-acrílico, A28: Siguiendo el procedimiento general P-4, éster metílico de ácido (E)-3-[1-(4-fluoro-bencil)-3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-il]-acrílico, K-43C se convirtió a A28. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 1.18 (s, 3H), 1.60 (ddd, 1 H, J = 13.2, 13.6, 8.4 Hz), 1.78 (m, 1 H), 1.84-1.89 (m, 2H), 2.26-2.30 (m, 2H), 2.44 (s, 2H), 4.80 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 5.25 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 5.64 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.00 (ddd, 2H, J = 8.4, 6.4, 2.0 Hz), 7.23 (ddd, 2H, J = 8.4, 5.2, 2.0 Hz), 7.86 (d, 1 H, J = 15.2 Hz) CL/EM (99%) ESI + calculado: 329.4: encontrado: 330.5 (M+1) EJEMPL0 12 Preparación de A30 Síntesis de 1-(3,4-difluoro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-41 D: Siguiendo el procedimiento general P-1 , ácido (1-metil-2-oxo-ciclohexil)-acético (K-40) se convirtió a K-41 D. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de 7-Bronio-1-(3,4-difluoro-bencil)-3a-metiI-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-42D: Siguiendo el procedimiento general P-2, 1-(3,4- difluoro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-41D se convirtió a K-42D. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de éster metílico de ácido (E)-3-[1-(3,4-difluoro-bencil)- 3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-il]-acrílico, K-43D: Siguiendo el procedimiento general P-3, 7-bromo-1-(3,4-difluoro-bencil)-3a-metil- 1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-42D se convirtió a K-43D. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de ácido (E)-3-[1-(3,4-difluoro-bencil)-3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-il]-acrílico, A30: Siguiendo el procedimiento general P-4, éster metílico de ácido (E)-3-[1-(3,4-difluoro-bencil)-3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H- indol-7-il]-acrílico, K-43D se convirtió a A30. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 1.21 (s, 3H), 1.61 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.88 (ddd, 2H, J = 16.0, 9.2, 4.0 Hz), 2.29 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 4.83 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 5.15 (d, 1 H, J = 16.4 Hz), 5.65 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 7.011 (m, 1 H), 7.06-7.15 (m, 2H), 7.78 (d, 1 H, J = 15.6 Hz) CL/EM (100%) ESI+ calculado: 347.4; encontrado: 348.5 (M+1) EJEMPLO 13 Preparación de A32 Síntesis de 1-(2,4-dicloro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-41E: Siguiendo el procedimiento general P-1, ácido (1-metil-2-oxo-ciclohexil)-acético (K-40) se convirtió a K-41 E. Consistente con 1 H-RMN.

Síntesis de 7-bromo-1-(2,4-dicloro-bencil)-3a-met¡l-1 , 3, 3a, 4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-42E: Siguiendo el procedimiento general P-2, 1-(2,4-dicloro-bencil)-3 a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-41 E se convirtió a K-42E. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de éster metílico de ácido (E)-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)- 3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-il]-acrílico, K-43E: Siguiendo el procedimiento general P-3, 7-bromo-1-(2,4-dicloro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-42E se convirtió a K-43E. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de ácido (E)-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-3a-met¡l-2-oxo- 2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-il]-acrílico, A32: Siguiendo el procedimiento general P-4, éster metílico de ácido (E)-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6- hexahidro-1 H-indol-7-il]-acrílico, K-43E se convirtió a A32. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 1.29 (s, 3H), 1.63 (ddd, 1 H, J = 19.0, 14.0, 5.5 Hz), 1.82 (m, 1 H), 1.88-1.91 (m, 2H), 2.23 (m, 1 H), 2.34 (dd, 1 H, J = 17.0, 7.5 Hz), 2.46 (dd, 2H, J = 24.0, 16.0 Hz), 4.96 (d, 1 H, J = 17.0 Hz), 5.04 (d, 1 H, J = 17.5 Hz), 5.61 (d, 1 H, J = 15.5 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.18 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.38 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J = 9.5 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 2.0 Hz) CL/EM (99%) ESI + calculado: 380.3; encontrado: 380.3 EJEMPLO 14 Preparación de A35 Síntesis de 1-(3-cloro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-4 IF: Siguiendo el procedimiento general P-1, (1-metil-2-oxo-ciclohexyl)-acético acid, (K-40) se convirtió a K-41 F. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de 7-bromo-1-(3-cloro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-42F: Siguiendo el procedimiento general P-2, 1 -(3-cloro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-41 F se convirtió a K-42F. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de éster metílico de ácido (E)-3-[1-(3-cloro-bencil)-3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-il]-acrílico, K-43F: Siguiendo el procedimiento general P-3, 7-bromo-1-(3-cloro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-42F se convirtió a K-43F. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de ácido (E)-3-[1-(3-cloro-bencil)-3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-indoi-7-il]-acrílico, A35: Siguiendo el procedimiento general P-4, éster metílico de ácido (E)-3-[1-(3-cloro-bencil)-3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-il]-acrílico, K-43F se convirtió a A35. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.16 (s, 3H), 1.60 (m, 1 H), 1.68- 1.82 (m, 3H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.33 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.61 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 5.04 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.32 (m, 2H), 7.54 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 11.91 (br s, 1 H). CL/EM (97.1%) (ESI+) calculado para 345.8; encontrado: 346.2 (M+1 ).

EJEMPL0 15 Preparación de A36 Síntesis de 1-(2,3-dicloro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-one, K-41G: Siguiendo el procedimiento general P-1 , ácido (1-metil-2-oxo-ciclohexil)-acético (K-40) se convirtió a K-41 G. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de 7-bromo-1-(2,3-dicloro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-42G: Siguiendo el procedimiento general P-2, 1-(2,3-dicloro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-41 G se convirtió a K-42G. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de éster metílico de ácido (E)-3-[1-(2,3-dicloro-bencil)- 3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-il]-acrílico, K-43G: Siguiendo el procedimiento general P-3, 7-bromo-1-(2,3-dicloro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-42G se convirtió a K-43G. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de ácido (E)-3-[1-(2,3-dicloro-bencil)-3a-metil-2-oxo- 2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-il]-acrílico, A36: Siguiendo el procedimiento general P-4, éster metílico de ácido (E)-3-[1-(2,3-dicloro-bencil)-3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-il]-acrílico, K-43G se convirtió a A36. 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) 1.30 (s, 3H), 1.64 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.87-1.93 (m, 2H), 2.23 (m, 1 H), 2.35 (dd, 1 H, J = 16.0, 6.4 Hz), 2.48 (dd, 2H, J = 24.0, 16.0 Hz), 4.96 (d, 1 H, J = 17.2 Hz), 5.12 (dd, 1 H, J = 17.2 Hz), 5.59 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 6.91 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.16 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.32 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz) CL/EM (99%) ESI + calculado: 380.3; encontrado: 380.2 EJEMPLO 16 Preparación de A29 Síntesis de 1 -(3-metoxi-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-41 H: Siguiendo el procedimiento general P-1 , ácido (1-metil-2-oxo-ciclohexil)-acético (K-40) se convirtió a K-41 H. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de 7-bromo-1-(3-metoxi-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-42H: Siguiendo el procedimiento general P-2, 1-(3-metoxi-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-41 H se convirtió a K-42H. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de éster metílico de ácido (E)-3-[1-(3-metoxi-bencil)-3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-¡ndol-7-il]-acrílico, K-43H: Siguiendo el procedimiento general P-3, 7-bromo-1-(3-metoxi-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-42H se convirtió a K-43H. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de ácido (E)-3-[1-(3-Memoxi-bencil)-3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-il]-acrílico, A29: Siguiendo el procedimiento general P-4, éster metílico de ácido (E)-3-[1-(3-metoxi-bencil)-3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-il]-acrílico, K-43H se convirtió a A29. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.23 (s, 3H), 1.6-1.8 (m, 4H), 2.11 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 3J7 (s, 3H), 4J5 (d, J=16.4, 1 H), 5.30 (d, J=16.4, 1 H), 5.61(d, J=16.2, 1 H), 6.80 (m, 3H), 7.21(m, 2H), 7.90 (d, J=15.2, 1 H). CL/EM = 99.5% de pureza, EM (ESI+) calculado. (PM) 341 ; encontrado: 342 (M+H).

EJEMPLO 17 Preparación de Al 3 lndol-7-carboxaldehído (K-44). 7-lndolcarboxilato de metilo se preparó de conformidad con el procedimiento de la literatura (Batcho B. y Leimgruber, K., Org. Syn. Vol HV, página 34-40). A una solución de 7-indolcarboxilato de metilo (13 g, 74.2 mmoles) en THF anhidro (250 ml) se añadió LiAIH4 (10.9 g, 0.288 moles) en porciones, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 hr. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el exceso de hidruro se extinguió mediante la adición de agua (12 ml), NaOH al 15% (12 ml) y agua (26 ml). Los sólidos se removieron por filtración a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó bajo vacío para dar (1 H-indol-7-il)-metanol (10.7 g, 98%). 1 H RMN (CDCI3). A una solución del alcohol, (1 H-indol-7-il)-metanol (8.0 g, 54.3 mmoles) en 400 ml de cloruro de metileno se añadió óxido de manganeso activado (IV) (85%, 41.0 g, 0.40 moles), y se agitó a temperatura ambiente durante 72 hr. Después de 200 ml adicionales de cloruro de metileno y 400 ml de metanol a la mezcla de reacción, la mezcla entera se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice para remover materiales sólidos. El filtrado se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 1 H-indol-7-carbaldehído, K-44 (6.55 g, 83%). 1 H RMN (CDCI3). Ester etílico de ácido (E)-3-(1 H-indol-7-il)-acrílico (K-45). A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 320 mg, 8 mmoles) en THF (20 ml) se añadió fosfonoacetato de trietilo (1.5 g, 6.6 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 hr y después se enfrió a 0°C. A esta solución, se añadió 1 H-indol-7-carboxaldehído (K-44, 450 mg, 3 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 hr, después se calentó y se agitó a 78°C durante 14 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C y se extinguió con la adición de NH4CI acuoso saturado (15 ml) seguido por extracción de EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron (Na2SO ), se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexano=l:20-l:8) para dar éster etílico de ácido 3-(1 H-indol-7-il)-acrílico K-45 deseado (450 mg, 68%) como un sólido blanco. EM (ESI) m/z (216.3, 100%). 1H RMN, 13C RMN. Ester etílico de ácido (E)-3-(3-acetil-1 H-indol-7-il)-acrílico, K-46. a un matraz de fondo redondo de 100 ml previamente secado que contenía una solución de K-45 (645 m g, 3 mmoles) en DMA (5 ml) se añadió POCI3 (330 ul) a 0-5°C gota a gota. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos y después se calentó y se agitó a 40°C durante 1 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se vació en una suspensión de hielo-agua (50 ml) que fue seguida por la adición de NaOH acuoso (0.5 g en 10 ml de agua). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml), se secaron (Na2SO4) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el K-46 (450 mg, 58% de rendimiento) como un sólido amarillo. EM (EST): 256.3 (M-1 ). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3). Ester etílico de ácido (E)-3-[3-acetil-1-(2,4-dicloro-bencil)-1 H-indoI-7-il]-acrílico, K-47. A un matraz de fondo redondo de 250 ml que contenía una suspensión en agitación de K-46 (400 mg, 1.6 mmoles), Kl (300 mg) y Cs2CO3 (600 mg) en DMF (40 ml) se añadió cloruro de 2,4-diclorobencilo (350 mg, 1.8 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 hr. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió NH4CI acuoso saturado (10 mi) que fue seguido por extracción con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 ml), se secaron (Na2S04), se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida para proveer un residuo que se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, CH2CI2; EtOAc/hexano=1 :8-1 :2) para dar K-47 (480 mg, 74% de rendimiento) como un sólido amarillo. EM (ESI+): 416.7 (M). 1H-RMN. Acido (E)-3-[3-acetil-1 -(2,4-dicloro-bencil)-1 H-indol-7-il]-acrílico, A13. A un matraz de fondo redondo de 50 ml que contenía una solución de NaOH (300 mg, 7.5 mmoles) en EtOH (20 ml) y H2O (10 ml) se añadió K-47 (300 mg, 0J mmoles) a 5°C. La mezcla de reacción resultante se calentó y se agitó a 50°C durante 5 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se acidificó a través de la adición de HCl acuoso al 10% hasta que se alcanzó un pH de 1. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y después se extrajo con diclorometano-MeOH (10:1 , 3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se removió bajo vacío para dar un residuo que se purificó por recristalización con acetona/acetato de etilo/hexanos para dar Al 3 (260 mg, 90% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 2,47 (s, 3H), 5.72 (s, 2H), 6.16 (d, j = 16.0 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.27-7.7.30 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, IH),7.69-7.72 (m, 2H), 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H), CL/EM (90%) ESI- calculado: 388.2; encontrado: 386.4 (M-2).

EJEMPLO 18 Preparación de Ai 4 Ester etílico de ácido (E)-3-[1-(2,4-dicloro-benc¡l)-3-isopropen¡l-1 H-indol-7-il]-acrílico, K-48. A un matraz de fondo redondo de 250 ml previamente secado que contenía una solución en agitación de Ph3PCH3Br (1300 mg, 0.6 mmoles) en THF (55 ml) se añadió BuLi (2.0 ml, 1.6 M en éter) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, después se calentó y se agitó a 40°C durante 2 hr. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió K-47 (460 mg, 1.1 mmoles) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, después se calentó y se agitó a 40°C durante 3 hr. Después de enfriar a 0°C, la reacción se extinguió con NH4CI acuoso saturado (5 ml) que fue seguido por extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida para proveer un residuo que se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexano=1 :8-1 :4) para dar el K-48 (380 mg, 85% de rendimiento)) como un sólido amarillo claro. EM (ESI+): 414.8 (M). 1H-RMN. Ester etílico de ácido 3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-3-isopropil-1 H-indol-7-il]-2-metil-propiónico, K-49. A una matraz de fondo redondo de 50 ml que contenía una solución de K-48 (260 mg, 0.6 mmoles) en EtOH (55 ml) se añadió Pd/C (30 mg) a temperatura ambiente. El matraz se evacuó y se cargó con H2 3 veces y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. El catalizador se filtró y se lavó con EtOAc (3 x 50 ml). El filtrado se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y el solvente se removió bajo vacío para dar K-49 (240 mg, 95% de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1 H-RMN. Ester etílico de ácido 3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-3-isopropil-1 H-indol-7-il]-2-metil-propiónico, A14. A una matraz de fondo redondo de 50 ml que contenía una solución de NaOH (200 mg, 5 mmoies) en EtOH (30 ml) y H2O (20 ml) se añadió K-48 (180 mg, 0.4 mmoles) a 5°C. La mezcla de reacción resultante se calentó y se agitó a 50°C durante 5 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se acidificó a través de la adición de HCl acuoso al 10% hasta que se logró un pH de 1. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y después se extrajo con diclorometano-MeOH (10:1 , 3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO ), se filtraron y el solvente se removió bajo vacío para dar un residuo que se purificó por recristalización con acetona/acetato de etilo/hexanos para dar A14 (150 mg, 90% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 1.29 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 2.12 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.77(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.13-3.17 (m, 1 H), ) 5.63 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.88-6.94 ((m, 2H)), 7.08 (s, 1 H), 7.25 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H). CL/EM (>85%) ESI- calculado: 390.3; encontrado: 390.5 (M), 388.3 (M-2).

EJEMPLO 19 Preparación de A11 Ester etílico de ácido (E)-3-(3-formil-1H-indol-7-il)-acrílico, K-50. A un matraz de fondo redondo de 100 ml previamente secado que contenía una solución del éster K-45 (2.6 g, 13 mmoles) en DMF (5.2 ml) se añadió POCI3 (1250 ul) a 0-5°C gota a gota. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos y después se calentó y se agitó a 40°C durante 1 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se vació en agua con hielo (50 ml) que fue seguido por la adición de NaOH acuoso (1.5 g en 20 ml de agua). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida para proveer K-50 (2.0 g, 75%) como un sólido amarillo. EM (ESI): 242.2 (M-1). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3). Ester etílico de ácido E)-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-3-formil-1 H-indol-7-il]-acrílico, K-51. A un matraz de fondo redondo de 250 ml que contenía una suspensión agitada de K-50 (480 mg, 2 mmoles), Kl (500 mg) y Cs2CO3 (1 g) en DMF (40 ml) se añadió cloruro de 2,4-diclorobencilo (440 mg, 2.4 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 hr. La mezcla se enfrió a 0°C y NH4CI acuoso saturado (10 ml) se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y el solvente se removió bajo • presión reducida para proveer un residuo que se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, CH2CI2; EtOAc/hexano=1 :4-1 :2) para dar el K-51 (400 mg, 50%) como un sólido amarillo. EM (ESI+): 402.3 (M+1 ). 1H-RMN. Acido (E)-3-[1 -(2,4-dicloro-bencil)-3-formil-1 H-indol-7-il]-acrílico, A11. A una matraz de fondo redondo de 50 ml que contenía una solución de NaOH (80 mg, 2 mmoles) en EtOH (5 ml) y H2O (3 ml) se añadió K-51 (80 mg, 0.2 mmoles) a 5°C. La mezcla de reacción resultante se calentó y se agitó a 50°C durante 4 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se acidificó a través de la adición de HCl acuoso al 10% hasta que un se alcanzó un pH de 1. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y después se extrajo con diclorometano-MeOH (10:1 , 3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y el solvente se removió bajo vacío para dar un residuo que se purificó por recristalización con acetona/acetato de etilo/hexanos para dar A11 (60 mg, 80% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5.77 (s, 2H), 6.18 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.30-7.47 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.71- 7.77 (m, 2H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H), CL/EM (>90%) ESI- calculado: 374.2; encontrado: 374.2 (M).

EJEMPLO 20 Preparación de A10 Ester etílico de ácido (E)-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-3-hidroximetil-1 H-indol-7-il]-acrílico K-52. A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía una suspensión agitada de K-51 (100 mg, 0.25 mmoles) en EtOH (5 ml) se añadió NaBH4 (100 mg, exceso) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 hr. La mezcla se enfrió a 0°C, NH4CI acuoso saturado (5 ml) se añadió y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida para proveer un residuo que se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, CH2CI2; EtOAc/hexano (gradiente de 1 :4 a 1 :1 ) para dar el K-52 (85 mg, 84% de rendimiento) como un sólido blanquecino. EM (APCI+): 406.2 (M+2). 1H-RMN . Acido (E)-3-[1 -(2,4-dicloro-bencil)-3-hidroximetil-1 H-indol-7-il]-acrílico, A10. A un matraz de fondo redondo de 50 ml que contenía una solución de K-52 (80 mg, 0.2 mmoles) en MeOH (15 ml) se añadió NaOH acuoso 2N (0.5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó y se agitó a 80°C durante 48 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se acidificó a través de la adición de HCl acuoso al 10% hasta que se alcanzó un pH de 1. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y después se extrajo con diclorometano-MeOH (10:1 , 3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y el solvente se removió bajo vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, CH2CI2;EtOAc/hexano=1 :4-1 :1 , EtOAc) para dar el A10 (65 mg, 80% de rendimiento) como un sólido blanquecino. H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 4.68 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 7.09 (s, 1 H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.26-7J.31 (m, 2H), 7.38-7.7.39 (m, 2H), 7.43 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 15.5 Hz, 1 H). CL/EM (93%) ESI- calculado: 375.2; encontrado: 374.3 (M-1 ).

EJEMPLO 21 Preparación de A12 Ester metílico de ácido (E)-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-3-metoximet¡l-1 H-indol-7-il]-acrílico, K-53. A un matraz de fondo redondo de 25 ml que contenía una suspensión agitada de NaH (15 mg, 0.25 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió A10 (30 mg, 0.08 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos. La mezcla se enfrió después a 0°C y se añadió Mel (1 ml). Esta mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 72 hr. La mezcla se volvió a enfriar a 0°C, NH CI acuoso saturado (1 ml) se añadió y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 5 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida para proveer un residuo que se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexano=1 :8) para dar K-52 (17 mg, 50% de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1 H-RMN. Acido (E)-3-[1 -(2,4-dicloro-bencil)-3-metoximetil-1 H-indol-7-il]-acrílico, A12. A un matraz de fondo redondo de 50 ml que contenía una solución de NaOH (50 mg, 1.2 mmoles) en MeOH (1 ml) y agua (2 ml) se añadió K-53 (17 mg, 0.04 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante que se calentó y se agitó a 50°C durante 4 hr, se enfrió a 5°C, se acidificó a través de la adición de HCl acuoso al 10% hasta que se alcanzó un pH de 1. Después de que se diluyó con agua (10 ml), la mezcla se extrajo con diclorometano-MeOH (10:1 , 3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y el solvente se removió bajo vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, CH2CI2;EtOAc/hexano=1 :4-1 :1 , EtOAc) para dar el A12 (15 mg, 90% de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) 3.40 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.15 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 6.32 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7. 50 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 15.0 Hz, 1 H),8.42 (s, 1 H), 10.00 (s, 1 H), LC/EM (>70%) ESI- calculado: 390.2; encontrado: 388.3 (M-2), 390.2 (M).

EJEMPLO 22 Preparación de A31 Ester ter-butílico de ácido (E)-3-(5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il)-acrílico, KL-54. A un vial de 20 ml equipado con una barra de agitación magnética y cargado con 7-bromo-5-fluoro-3-metil-1 H-indol, [que se separó de conformidad con el método de Dobbs A. J. Org,. Chem. 2001 , 66, 638-641] (1.005 g, 4.41 mmoles) se añadió DMF anhidra (8 ml), acrilato de ter-butilo (1.94 ml, 13.23 mmoles), trietilamina (1.84 ml, 13.23 mmoles) y tri-o-tolilfosfina (268 mg, 0.88 mmoles). La solución homogénea se desgasificó haciendo pasar una corriente de N2 gaseoso a través de la solución durante 20 minutos. Se añadió acetato de paladio (49.4 mg, 0.22 mmoles), la desgasificación continuó durante 10 minutos, el vial se selló con una tapa y se colocó en un baño de aceite a 100°C durante la noche. Después de 10 hr, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (50 ml), se agitó en un embudo de separación y se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 50 mi), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar un aceite café. El residuo se purificó por cromatografía instantánea utilizando 9:1 de hexano/acetona como eluyente para dar 1.16 g (96%) de K-54 como un sólido amarillo. 1 H RMN. Ester ter-butílico de ácido (E)-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-acrílico, K-55. A un matraz de fondo redondo de 250 ml, de un cuello que contenía K-54 (300 mg, 1.09 mmoles) se añadió DMF anhidra (4 ml) y cloruro de 2,4-diclorobencilo (181 µl, 1.31 mmoles). A esta solución en agitación se añadió ter-butóxido de potasio (184 mg, 1.64 mmoles) dándole un color rojo oscuro (a partir de amarillo claro). Después de 1.5 hr, la mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc (20 ml each) y la mezcla se transfirió a un embudo de separación y se agitó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una tercera parte de NaCI acuoso saturado (3 x 20 ml) y se secaron (Na2SO4). La solución se filtró y se concentró para dar 530 mg de aceite café. El residuo se purificó por cromatografía instantánea utilizando 99:1 de hexano/acetona como eluyente para dar 323 mg (68%) de K-55 como un sólido blanquecino. 1 H RMN. Acido (E)-3-[1 -(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-acrílico, A31. A un vial de 20 ml que contenía K-55 (321 mg, 0.739 mmoles) se añadió una barra de agitación magnética y CH2CI2 anhidro (3 ml). A esta solución en agitación se añadió ácido trifluoroacético (285 µl, 3.69 mmoles). El vial se tapó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 anhidro (5 ml) y el sólido amarillo pegajoso se suspendió y se filtró. La masa del sólido pesó 135 mg. La solución madre de la filtración se concentró y se trituró con CH2CI2 (2 ml) y se filtró para dar 45 mg adicionales de producto. El rendimiento total fue de 180 mg (64%) de ácido (E)-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-metil-1 H-indol-7-il]-acrílico (A31) como un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-d6) 2.26 (s, 3H), 5.56 (s, 2H), 6.21 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.24 (d, J=15 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=10 y 2 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=8 y 2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.43 (dd, J=8 y 2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=15 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=2 Hz, 1 H), 12.2 (b, 1 H). CL/EM (99%) ESI- calculado. 378.2 m/z; encontrado: 378.2 m/z EJEMPLO 23 Preparación de A44 Síntesis de 4-bromo-1 -metil-1 H-indol, K-56. A una solución de NaH (60% en aceite, 600 mg, 15 mmoles) en DMF (20 ml), se añadió 4-bromoindol (1.96 g, 10 mmoles) a -10°C y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Yodometano (6.7 g, 50 mmoles) se añadió a -10°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr y después se diluyó con cloruro de metileno (200 ml). La mezcla de reacción se lavó con agua (3 x 200 ml), salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró y se concentró para dar 3 g de K-56 que se usó sin purificación adicional. 1 H-RMN. Procedimiento general (P-5): Acoplamiento de 4-bromoindol K-56 con fenoles seleccionados, Productos K-57x. Una mezcla de K-56 (420 mg, 2 mmoles), Cul (38 mg, 0.2 mmoles, 0.1 eq.), sal de HCl de N,N-dimetilglicina (84 mg, 0.6 mmoles, 0.3 eq.), el fenol apropiado (3 mmoles, 1.5 eq) y Cs2CO3 (1.3 g, 4 mmoles, 2 e.q) en dioxano (4 ml) se agitó bajo Ar a 105°C durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtración y remoción del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano como un eluyente para dar K-57x. Procedimiento general (P-6): Conversión de indol a indol de 3-formaldehído para proveer productos K-58x. A una solución de K-57x (1.6 mmoles) en DMF (8 ml), se añadió gota a gota POCI3 (1.8 mmoles, 1.1 e.q) a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 hr y después se vació en agua con hielo. El pH de la mezcla resultante se ajustó a 8-9 mediante la adición de NaOH acuoso 2N y después se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 50 ml), salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtración y remoción del solvente, se obtuvo K-58x como un sólido. Procedimiento general (P-10): Conversión de indol de 3-formaldehído a indol de éster etílico de ácido 3-acrílico, K-59x. A una solución de NaH (60% en aceite, 100 mg, 2.5 mmoles, 2.5 eq.) en THF (20 ml), fosfonoacetato de trietilo (493 mg, 2.2 mmoles, 2.2 eq.) se añadió a -10°C y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y después K-58x (1 mmoles) disuelto en THF (10 ml) se añadió a -10°C. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NH4CI acuoso, agua (2x 100 ml), salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtración y remoción del solvente, se obtuvo el producto K-59x. Procedimiento general (P-8). La hidrólisis de esteres etílicos de ácido 3-acrílico a ácidos 3-acrílicos. Una mezcla de K-59x crudo (1 mmoles) en THF (10 ml), MeOH (10 ml) y NaOH acuoso 2N (10 ml) se agitó a 50°C durante 3 hr. Después de la remoción de THF y MeOH, la mezcla de reacción se diluyó con agua (~20 ml), el pH se hizo ácido mediante la adición de HCl acuoso 2N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 30 ml), salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de filtración y remoción del solvente, el residuo se lavó con éter para dar el producto de ácido carboxílico deseado. Síntesis de 1-met¡l-4-(naftalen-2-¡loxi)-1 H-¡ndol, K-57A. Siguiendo el procedimiento general P-5, K-56 se hizo reaccionar con naftalen-2-ol para proveer compuesto K-57A. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de 1-metil-4-(naftalen-2-ilox¡)-1 H-indol-3-carbaldehído, K-58A. Siguiendo el procedimiento general P-6, K-57A se convirtió a formaldehído K-58A. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de éster etílico de ácido (E)-3-[1-metil-4-(naftalen-2-iloxi)-1 H-indol-3-il]-acrílico, K-59A. Siguiendo el procedimiento general P-7, K-58A se convirtió a éster etílico de ácido acrílico K-59A. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de ácido (E)-3-[1-metil-4-(naftalen-2-iloxi)-1 H-indol-3-il]-acrílico, A44. Siguiendo el procedimiento general P-8, K-59A se hidrolizó a ácido acrílico A44. 1H RMN (DMSO-d6) 3.87 (s, 3H), 6.26 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=7 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8 y 8 Hz, 1 H), 7.35-7.50 (m, 5H), 7.77 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=16 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). CLAR (98%) CL/EM (93%) ESI+ calculado. 344.3 m/z; encontrado: 344.1 m/z EJEMPLO 24 Preparación de A39 & Síntesis de 4-(3,4-dicloro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol, K-57B.

Siguiendo el procedimiento general P-5, K-56, se hizo reaccionar con 3,4-dicloro-fenol para proveer compuesto K-57B. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de 4-(3, 4-dicloro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol-3-carbaldehído, K-58B: Siguiendo el procedimiento general P-6, K-57B, se convirtió a formaldehído K-58B. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis éster etílico de ácido de (E)-3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-1-metil-1H-indol-3-il]-acrílico, K-59B: Siguiendo el procedimiento general P-7, K-58B se convirtió a éster etílico de ácido acrílico K-59B. Consistente con 1H-RMN. Síntesis de ácido (E)-3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol-3- ¡l]-acrílico, A39: Siguiendo el procedimiento general P-8, K-59B se hidrolizó a ácido acrílico A39. 1H RMN (DMSO-d6) 3.86 (s, 3H), 6.22 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.94 (dd, 3=9 y 3 Hz, 1 H), 7.24 (m, 2H), 7.41 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=16 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). CLAR (90%) CL/EM (89%) APC1+ calculado. 363.2 m/z; encontrado: 362.2 m/z EJEMPLO 25 Preparación de A40 Síntesis de 4-(2,4-dicloro-fenoxi)-1 -metil 1 H-indol, K-57C: Siguiendo el procedimiento general P-5, K-56, se hizo reaccionar con 2,4-dicloro-fenol para proveer compuesto K-57C. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de 4-(2,4-dicloro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol-3-carbaldehído, K-58C: Siguiendo el procedimiento general P-6, K-57C se convirtió a formaldehído K-58C. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de éster etílico de ácido (E)-3-[4-(2,4-dicloro-fenoxi)-1-metil-1 H-indol-3-il]-acrílico, K-59C: Siguiendo el procedimiento general P-7, K-58C se convirtió a éster etílico de ácido acrílico K-59C. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de ácido (E)-3-[4-(2,4-dicloro-fenox¡)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-acrilico, A40: Siguiendo el procedimiento general P-8, K-59C se hidrolizó a ácido acrílico A40. 1H RMN (DMSO-d6) 3.86 (s, 3H), 6.25 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8 y 8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=9 y 2 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=16 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). CLAR (86%) CL/EM (92%) APCI+ calculado. 363.2 m/z; encontrado: 363.2 m/z EJEMPLO 26 Preparación de A41 Síntesis de 4-(4-cloro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol, K-57D: Siguiendo el procedimiento general P-5, K-56 se hizo reaccionar con 4-cloro-fenol para proveer compuesto K-57D. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de 4-(4-cloro-fenox¡)-1 -metil-1 H-indol-3-carbaldehído, K-58D: Siguiendo el procedimiento general P-6, K-57D se convirtió a formaldehído K-58D. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de éster etílico de ácido (E)-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-1-metil-1 H-indol-3-il]-acrílico, K-59D: Siguiendo el procedimiento general P-7, K-58D se convirtió a éster etílico de ácido acrílico K-59D. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de ácido (E)-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-acrílico, A41 : Siguiendo el procedimiento general P-8, K-59D se hidrolizó a ácido acrílico A41. 1H RMN (DMSO-d6) 3.85 (s, 3H), 6.24 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J=8 y 8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=9 Hz, 2H), 7.87 (d, J=16 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). CLAR (94%) CL/EM (100%) APCI+ calculado. 328J m/z; encontrado: 328.3 m/z EJEMPLO 27 Preparación de A42 Síntesis de 4-(3,4-difluoro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol, K-57E: Siguiendo el procedimiento general P-5, K-56, se hizo reaccionar con 3,4-difluoro-fenol para proveer compuesto K-57E. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de 4-(3,4-difluoro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol-3-carbaldehído, K-58E: Siguiendo el procedimiento general P-6, K-57E se convirtió a formaldehído K-58E. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de éster etílico de ácido (E)-3-[4-(3,4-difluoro-fenoxi)-1-metil-1 H-indol-3-il]-acrílico, K-59E: Siguiendo el procedimiento general P-7, K-58E se convirtió a éster etílico de ácido acrílico K-59E. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de ácido (E)-3-[4-(3,4-difluoro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-acrílico, A42: Siguiendo el procedimiento general P-8, K-59E se hidrolizó a ácido acrílico A42. H RMN (DMSO-d6) 3.85 (s, 3H), 6.23 (d, J=16 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.20 (dd, J=8 y 8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.88 (d, J=16 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). CLAR (90%) CL/EM (93%) APCI+ calculado. 330.3 m/z; encontrado: 330.3 m/z EJEMPLO 28 Preparación de A37 Síntesis de 4-(2,4-difluoro-fenox¡)-1 -metil-1 H-indoI, K-57F: Siguiendo el procedimiento general P-5, K-56, se hizo reaccionar con 2,4-difluoro-fenol para proveer compuesto K-57F. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de 4-(2,4-difluoro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol-3-carbaldehído, K-58F: Siguiendo el procedimiento general P-6, K-57F se convirtió a formaldehído K-58F. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de éster etílico de ácido (E)-3-[4-(2,4-difluoro-fenoxi)-1-metil-1H-indol-3-il]-acrílico, K-59F. Siguiendo el procedimiento general P-7, K-58F se convirtió a éster etílico de ácido acrílico K-59F. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de ácido (E)-3-[4-(2,4-difluoro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-acrílico, A37. Siguiendo el procedimiento general P-8, K-59F se hidrolizó a ácido acrílico A37. 1H RMN (DMSO-d6) 3.85 (s, 3H), 6.29 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.42 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8 y 8 Hz, 1 H), 7. 13 (m, 1 H), 7.25 (m, 1H), 7.29 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 8.03 (d, J=16 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). CL/EM (97%) ESI+ calculado. 330.3 m/z; encontrado: 330.5 m/z EJEMPLO 29 Preparación de A38 Síntesis de 4-(3-cloro-4-fluoro-fenoxi)-1-metil-1 H-indol, K-56H. Siguiendo el procedimiento general P-5, K-56 se hizo reaccionar con 3-cloro-4-fluoro-fenol para proveer compuesto K-57G. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de 4-(3-cloro-4-fluoro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol-3-carbaldehído, K-58G: Siguiendo el procedimiento general P-6, K-57G se convirtió a formaldehído K-58G. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de éster etílico de ácido (E)-3-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenox¡)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-acrílico, K-59G. Siguiendo el procedimiento general P-7, K-58G se convirtió a éster etílico de ácido acrílico K-59G. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de ácido (E)-3-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-acrílico, A38. Siguiendo el procedimiento general P-8, K-59G se hidrolizó a ácido acrílico A38. 1H RMN (DMSO-d6) 3.85 (s, 3H), 6.24 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.20 (dd, J=8 y 8 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.35 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=9 y 9 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=16 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). CLAR (92%) CL/EM (96%) ES1+ calculado. 346.8 m/z; encontrado: 346.9 m/z EJEMPLO 30 Preparación de A43 Síntesis de 4-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol, K-57H. Siguiendo el procedimiento general P-5, K-56 se hizo reaccionar con 4-cloro-3-fluoro-fenol para proveer compuesto K-57H. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de 4-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol-3-carbaldehído, K-58H: Siguiendo el procedimiento general P-6, K-57H se convirtió a formaldehído K-58H. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de éster etílico de ácido (E)-3-[4-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-acrílico, K-59H. Siguiendo el procedimiento general P-7, K-58H se convirtió a éster etílico de ácido acrílico K-59H. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de ácido (E)-3-[4-(4-cloro-3-fluoro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-acrílico, A43: Siguiendo el procedimiento general P-8, K-59H se hidrolizó a ácido acrílico A43. 1H RMN (DMSO-d6) 3.86 (s, 3H), 6.22 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.67 (m, 2H), 7.11 (dd, J=10 y 3 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=8 y 8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=9 y 9 Hz, 1 H), 7.81 (d, 3=16 Hz, H), 8.08 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). CLAR (91 %) CL/EM (100%) APCI-calculado. 344.7 m/z; encontrado: 344.2 m/z EJEMPLO 31 Preparación de A45 Síntesis de 4-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol, K-57I: Siguiendo el procedimiento general P-5, K-56 se hizo reaccionar con 4-cloro-2-fluoro-fenol para proveer el compuesto K-571. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de 4-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol-3-carbaldehído, K-58I. Siguiendo el procedimiento general P-6, K-57I se convirtió a formaldehído K-58I. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de éster etílico de ácido (E)-3-[4-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-acríIico, K-59I. Siguiendo el procedimiento general P-7, K-58I se convirtió a éster etílico de ácido acrílico K-591. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de ácido (E)-3-[4-(4-cloro-2-fluoro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indoI-3-il]-acrílico, A45. Siguiendo el procedimiento general P-8, K-59I se hidrolizó a ácido acrílico A45. H RMN (DMSO-d6) 3.85 (s, 3H), 6.26 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=9 y 9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8 y 8 Hz, 1H), 7.28 (m, 1 H), 7.33 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=11 y 2 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=16 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). CLAR (90%) CL/EM (90%) ESI+ calculado. 346J m/z; encontrado: 346.2 m/z EJEMPLO 32 Preparación de A46 Síntesis de 4-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol, K-57J: Siguiendo el procedimiento general P-5, K-56 se hizo reaccionar con 2-cloro-4-fluoro-fenol para proveer compuesto K-57J. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de 4-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol-3-carbaldehído, K-58J. Siguiendo el procedimiento general P-6, K-57J se convirtió a formaldehído K-58J. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de éster etílico de ácido (E)-3-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indol-3-il]-acrílico, K-59J: Siguiendo el procedimiento general P-7, K-58J se convirtió a éster etílico de ácido acrílico K-59J. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de ácido (E)-3-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenoxi)-1 -metil-1 H-indoI-3-il]-acrílico, A46: Siguiendo el procedimiento general P-8, K-59J se hidrolizó a ácido acrílico A46. 1H RMN (DMSO-d6) 3.85 (s, 3H), 6.28 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.36 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8 y 8 Hz, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.29 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=8 y 3 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=16 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 11.8 (s, 1 H). CLAR (93%) CL/EM (92%) ESI+ calculado. 346.7 m/z encontrado: 346.2 m/z EJEMPLO 33 Preparación de A49 Síntesis de: éster metílico de ácido 3-[1-(3,4-difluoro-bencil)-3a-metil-2-oxo-octah¡dro-¡ndol-7-il]-propiónico (K-62) y éster metílico de ácido 3- [1-(3,4-difluoro-bencil)-3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-indol-7-il]-propiónico (K-63). A una solución de compuesto K-43D en etanol se añadió 10% de Pd/C (0.1 g/g compuesto). La mezcla resultante se desgasificó, y la atmósfera se reemplazó con hidrógeno 3 veces. La mezcla se agitó bajo hidrógeno a presión ambiental durante 5 días. La mezcla de reacción se filtró a través celite, la torta se lavó con etanol, y el filtrado se concentró. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando diclorometano como eluyente, seguido por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos como eluyente para proveer compuestos K-62 y K-63. K-62: éster metílico de ácido 3-[1-(3,4-difluoro-bencil)-3a-metil-2-oxo-octahidro-indol-7-il]-propiónico, EM ESI+ calculado. 365.4 m/z encontrado: 366.0 m/z 1H RMN(CDCl3). K-63: éster metílico de ácido 3-[1-(3,4-difluoro-bencil)-3a-metil-2-oxo-2, 3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-¡ndol-7-il]-propión¡co. EM ESI+ calculado. 363.4 m/z encontrado: 364 m/z 1H RMN(CDCI3) Síntesis de ácido 3-[1-(3,4-difluoro-bencil)-3a-metil-2-oxo-octahidro-indol-7-il] -propiónico, A49 Siguiendo el procedimiento general (P-4), compuesto K-62 se convirtió a A49 en rendimiento cuantitativo. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 1.05 (s, 3H), 1.33-1.43 (m, 4H), 1.51- 1.64 (m, 4h), 1.78 (m, 1 H), 2.13 (d, 1 H, J = 16.4 Hz), 2.18 (m, 1 H), 2.33 (d, 1 H, J = 16.4 Hz), 2.37 (m, 1 H), 3.17 (d, 1 H, J = 4.4 Hz), 4.04 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 4.98 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 6.94 (m, 1 H), 7.04 (ddd, 1 H, J = 10.0. 7.6, 2.0 Hz), 7.11 (ddd, 1 H, J = 16.4, 10.4, 8.4 Hz) CL/EM (100%) APCI -calculado: 351.4 encontrado: 351.4 EJEMPLO 34 Preparación de A50 Síntesis de ácido 3-[1-(3,4-difiuoro-bencil)-3a-metil-2-oxo- 2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-il]-propiónico, A50 Siguiendo el procedimiento general (P-4), compuesto K-63 se convirtió a A50 en 61 % de rendimiento. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) 1.10 (s, 3H)5 1.50 (ddd, 1H, J = 16.8, 12.4, 4.4 Hz), 1.66-1.82 (m, 3H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.17-2.33 (m, 6H), 4.71 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 4.95 (d, 1 H, J = 16.4 Hz), 6.94 (m, 1H), 7.02 (ddd, 1 H, J = 9.6, 7.6, 2.0 Hz), 7.10 (ddd, 1 H, J = 16.4, 10.0, 8.4 Hz) CL/EM (98%) ESI + calculado: 349.4; encontrado: 350.9 (M+1 ) EJEMPLO 35 Preparación de A51 Síntesis de 5-nitro-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, K-64. Una mezcla de 2-amino-3-nitrofenol (1.54 g, 10 mmoles), bromoacetato de etilo (1.67 g, 10 mmoles), carbonato de potasio (1.54 g, 11 mmoles) y DMF (5.0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua (50 ml x 2), se secaron (salmuera, sulfato de sodio), se concentraron y se secaron sobre alto vacío para dar 5-nitro-4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona, K-64 (1.6 g). Síntesis de 4-naftalen-2-ilmetil-5-nitro-4H-benzo[1,4]oxaz¡n-3-ona, K-65. Hidruro de sodio (94 mg, 3.0 mmoles), se añadió en porciones a una solución de 5-nitro-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, K-64 (388 mg, 2 mmoles) en DMF. Después de 30 minutos, se añadió 2-bromometiInaftaleno (442 mg, 2 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua (50 ml x 2), se secaron (salmuera, sulfato de sodio), se concentraron y se secaron sobre alto vacío para dar 4-naftalen-2-ilmetil-5-nitro-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, K-65 ( 653 mg). Síntesis de 5-amino-4-naftalen-2-ilmetil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, K-66. Una solución de 4-naftalen-2-ilmetil-5-nitro-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, K-65 (0.65 g) en metanol ( 30 ml) y dioxano (7.0 ml) se hidrógeno en presencia de 10% de Pd-C a 3.16 kg/cm2 durante 22 hr. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar 5-amino-4-naftalen-2-ilmetil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, K-66 (620 mg). Síntesis de éster metílico de ácido N-(4-naftalen-2-¡lmetiI-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-5-il)-oxalámico, K-67. A una solución de 5-amino-4-naftalen-2-ilmetil-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona, 1-66 (120 mg, 04 mmoles) y cloruro de etilglioxililo (52 mg, 0.4 mmoles) en THF (3.0 ml), trietilamina (0.1 ml, 1.0 mmoles) se añadió gota a gota a temperatura ambiente y se agitó durante 18 hr. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó sobre gel de sílice con cloroformo:metanol (97:3) como eluyente para dar éster metílico de ácido N-(4-naftalen-2-ilmetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-5-il)-oxalám¡co, K-67 ( 102 mg). Síntesis de ácido N-(4-naftalen-2-ilmetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-5-il)-oxalámico, A51. A una suspensión de éster metílico de ácido N-(4-naftalen-2-ilmetil-3-oxo-3,4-d¡hidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-5-il)-oxalámico, K-67 (95 mg) en metanol (2.0 ml), se añadió NaOH 1.0 M (0.5 ml) seguido por THF (2.0 ml) dando por resultado una solución clara. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró para remover los solventes. El residuo se recogió en agua (2.0 ml), se acidificó con HCl 1.0 M y se extrajo con acetato de etilo (5.0 ml x 4). Los extractos combinados se lavaron con agua (5.0 ml), se secaron (salmuera, Na2S?4) y se concentraron para dar ácido N-(4-naftalen-2-ilmetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-5-il)-oxalámico, A51 (69 mg). 1H RMN (CDCI3) 4.66 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.33 (br s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 8.69 (s, 1 H). EM (ESI-) calculado para: 376.4; encontrado: 375.5 (M-H).

EJEMPLO 36 Preparación de A04 Síntesis de 2-Amino-benceno-1 ,3-diol, K-68. Una mezcla de 2-nitrobenceno-1 ,3-diol (3.1 g, 20 mmoles) y 1 g de Pd/C (5 %) en metanol (100 ml) se hidrogenó a 2.10 kg/cm2 de H2 a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró con celite y el celite se lavó con etanol, agua y metanol. Después de la remoción del solvente bajo vacío, se obtuvieron 2.6 g de compuesto K-68 como sólido blanco. 1H-RMN (500 MHz, DMSOd6). Síntesis de 2-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-benceno-1,3-diol, K-69.

Una mezcla de compuesto K-68 (250 mg, 2 mmoles) y 2-naftaldehído (343 mg, 2.2 mmoles) en metanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr y después se enfrió a -10°C. NaBH4 (304 mg, 8 mmoles) se añadió lentamente a la mezcla de reacción a -10 a 0°C. Después de agitación a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2 hr, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se extinguió con agua. La mezcla de reacción se ajustó a pH ~4 y se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). Se añadió cloruro de sodio a la capa de agua y se extrajo con diclorometano. Se formó sólido a partir de agua/DCM. El sólido se filtró y se lavó con agua y DCM para dar 140 mg de compuesto K-69. 1H-RMN (500 MHz, DMSOd6). Síntesis de 4-hidroxi-3-naftalen-2-ilmetil-3H-benzooxazol-2-ona, K-70. Una mezcla de compuesto K-69 (140 mg, 0.46 mmoles), trietilamina (46 mg, 0.46 mmoles) y 1 ,1'-carbonildiimidazol (80 mg, 0.5 mmoles) en THF (20 ml) se puso a reflujo durante la noche y después se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con HCl acuoso diluido, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, se obtuvieron 140 mg de compuesto K-70 como un sólido blanco. 1H-RMN (500 MHz, DMSOd6). 3C-RMN (125 MHz, DMSOd6). Síntesis de éster ter-butílico de ácido (3-naftalen-2-ilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-iloxi)-acético, K-71. Una mezcla de compuesto K-70 (140 mg, 0.48 mmoles), bromoacetato de ter-butilo (136 mg, 0.7 mmoles) y K2CO3 (95 mg, 0.7 mmoles) en acetona (10 ml) y DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, se obtuvieron 160 mg de compuesto K-71. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3). Síntesis de ácido (3-naftalen-2-ilmetil-2-oxo-2,3-dih¡dro-benzooxazol-4-iloxi)-acético, A04. A una solución de compuesto K-71 (150 mg, 0.37 mmoles) en diclorometano (5 ml), TFA (10 ml) se añadió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se lavó con éter para dar 130 mg de compuesto A04. 1H RMN (DMS 0-d6) 4.48 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.89 (dd, J=8 y 1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8 y 1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8 y 8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=10 Hz, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.57 (dd, J=8 y 2 Hz, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 13.3 (bs, 1 H). CL/EM (100%) ESl-calculado. 348.3 m/z encontrado: 348.2 m/z EJEMPLO 37 Preparación de A05 Síntesis de 4-hidroxi-3H-benzooxazol-2-ona, K-72. Una mezcla de 2-amino-benceno-1 ,3-diol (K-68, 2.03 g, 16.2 mmoles) y 1 ,1'-carbonildümidazol (2.63 g, 16.2 mmoles) en THF (200 ml) se puso a reflujo durante la noche. Después de la remoción de THF bajo vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl acuoso diluido, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el sólido se lavó con éter para dar 1.9 g de compuesto K-72. 1 H-RMN (500 MHz, DMSOd6). Síntesis de éster 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-ílico de éster ter-butílico de ácido carbónico, K-73. A una solución de compuesto K-72 (1 g, 6.6 mmoles) en THF (20 ml), agua (8 ml) y NaOH ac. (2N, 13 ml), se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (3.16 g, 14.5 mmoles) en THF (15 ml) a temperatura ambiente. Después de agitación a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo y se enfrió con hielo, y después se ajustó el pH a aproximadamente 2-3 mediante la adición de HCl ac. (2N). La capa de agua se extrajo con acetato de etilo (2x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, se obtuvieron 2.3 g de compuesto K-73. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6). Síntesis de 3-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-4-hidroxi-3H-benzooxazol-2-ona, K-74. Una mezcla de compuesto K-73 (251 mg, 1 mmoles), cloruro de 3,4-metiIenodioxibencilo (255 mg, 1.5 mmoles), K2C03 (207 mg, 1.5 mmoles) y Kl (249 mg, 1.5 mmoles) en acetona (10 ml) y agua (5 drops) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo.

La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el compuesto O-BOC intermediario (éster ter-butílico de éster 3-benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-ílico de ácido carbónico) se disolvió en diclorometano (6 ml), y después se añadió TFA (3 ml) a temperatura ambiente La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se lavó con éter para dar 100 mg de compuesto K-74. 1H-RMN (500 MHz, DMSOd6). Síntesis de éster ter-butílico de ácido (3-benzo[l,3]dioxol-5-ilmetiI-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-iloxi)-acético, K-75. Una mezcla de compuesto K-74 (100 mg, 0.35 mmoles), bromoacetato de ter-butilo (136 mg, 0.7 mmoles) y K2CO3 (95 mg, 0.7 mmoles) en acetona (8 ml) y DMSO (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, se obtuvieron 100 mg de compuesto K-75. 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3). Síntesis de ácido (3-benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-iloxi)-acético, A05. A una solución de compuesto K-75 (100 mg, 0.25 mmoles) en diclorometano (4 ml), se añadió TFA (8 ml) a temperatura ambiente La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se lavó con éter para dar 80 mg de compuesto A05. 1H RMN (DMSO-d6) 4.85 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.84 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J=8 y 8 Hz5 1 H), 7.00 (d, J=8 Hz, 1H), 7.06(m, 2H), 13.2 (bs, 1H). CL/EM (90%) ESl-calculado. 342.2 m/z encontrado: 342.2 m/z EJEMPLO 38 Preparación de A06 Síntesis de 3-(3,4-dicloro-bencil)-4-hidrox¡-3H-benzooxazol-2-ona, K-76. Una mezcla de compuesto K-73 (251 mg, 1 mmoles), cloruro de 3,4-diclorobencilo (292 mg, 1.5 mmoles), K2C03 (207 mg, 1.5 mmoles) y Kl (249 mg, 1.5 mmoles) en acetona (10 ml) y agua (5 gotas) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el producto de O-BOC (éster 3-(3,4-dicloro-bencil)-2-oxo-2,3-dih¡dro-benzooxazol-4-íl¡co de éster ter-butílico de ácido carbónico) se disolvió en diclorometano (6 ml), y después se añadió TFA (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se lavó con éter para dar 80 mg de compuesto K-76. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6). Síntesis de éster ter-butílico de ácido [3-(3,4-dicloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-iloxi]-acético, K-77. Una mezcla de compuesto K-76 (80 mg, 0.26 mmoles), bromoacetato de ter-butilo (136 mg, 0.7 mmoles) y K2CO3 (95 mg, 0.7 mmoles) en acetona (8 ml) y DMSO (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, se obtuvieron 90 mg de compuesto K-77. 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) Síntesis de ácido [3-(3,4-dicloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazoI-4-iloxi]-acético, A06. A una solución de compuesto K-77 (90 mg, 0.21 mmoles) en diclorometano (4 ml), se añadió TFA (8 ml) a temperatura ambiente La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se lavó con éter para dar 70 mg de ácido A06. 1H RMN (DMSO-d6) 4.82 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.90 (dd, J = 8 y 1 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J=8 y 1 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 8, 8 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.74, (d, J=2 Hz, 1 H), 13.2 (bs, 1 H). CL/EM (90%) ESl-calculado. 367.2 m/z encontrado: 367.9 m/z EJEMPLO 39 Preparación de A07 Síntesis de 3-(2,4-dicloro-bencil)-4-hidroxi-3H-benzooxazol-2-ona, K-78. Una mezcla de compuesto K-73 (251 mg, 1 mmoles), cloruro de 2,4-diclorobencilo (292 mg, 1.5 mmoles), K2CO3 (207 mg, 1.5 mmoles) y Kl (249 mg, 1.5 mmoles) en acetona (10 ml) y agua (5 gotas) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el derivado O-BOC (éster 3-(2,4-dicloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-ílico de éster ter-butílico de ácido carbónico), se disolvió en diclorometano (6 ml), y después se añadió TFA (3 ml) a temperatura ambiente La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se lavó con éter para dar 110 mg de compuesto K-78. 1H-RMN (500 MHz, DMSOd6). Síntesis de éster ter-butílico de ácido 3-(2,4-dicloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-iloxi]-acético, K-79. Una mezcla de compuesto KL-78 (80 mg, 0.26 mmoles), bromoacetato de ter-butilo (136 mg, 0.7 mmoles) y K2CO3 (95 mg, 0.7 mmoles) en acetona (8 ml) y DMSO (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, se obtuvieron 140 mg de compuesto K-79. 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3). Síntesis de ácido 3-(2,4-dicloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-iloxi]-acético, A07. A una solución de compuesto K-79 (90 mg, 0.33 mmoles) en diclorometano (4 ml), se añadió TFA (8 ml) a temperatura ambiente La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se lavó con éter para dar 105 mg de compuesto A07. 1H RMN (DMSO-d6) 4.67 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.89 (dd, J=8 y 2 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.16 (d, J=8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8 y 2 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2 Hz, 1 H), 13.1 (s, 1 H). CL/EM (90%) ESl-calculado. 367.2 m/z encontrado: 366.2 m/z EJEMPLO 40 Preparación de A08 Síntesis de 3-(2,5-dimetil-bencil)-4-hidroxi-3H-benzooxazol-2-ona, KL-80. Una mezcla de compuesto K-73 (251 mg, 1 mmoles), cloruro de 2,5-dimetilbencilo (233 mg, 1.5 mmoles), K2CO3 (207 mg, 1.5 mmoles) y Kl (249 mg, 1.5 manóle) en acetona (10 ml) y agua (5 gotas) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el derivado O-BOC (éster 3-(2,5-dimetil-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-ílico de éster ter-butílico de ácido carbónico), se disolvió en diclorometano (6 ml), y después TFA (3 mi) se añadió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se lavó con éter para dar 110 mg de compuesto K-80. Síntesis de éster ter-butílico de ácido 3-(2,5-dimetil-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxaz:ol-4-¡lox¡]-acético, K-81. Una mezcla de compuesto K-80 (110 mg, 0.4 mmoles), bromoacetato de ter-butilo (136 mg, 0.7 mmoies) y K2CO3 (95 rng, 07 mmoles) en acetona (8 ml) y DMSO (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio.

Después de la remoción del solvente, se obtuvieron 150 mg de compuesto K-81. 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3). Síntesis de ácido [3-(2,5-dimetil-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-4-iloxi]-acético, A08. A una solución de compuesto K-81 (150 mg, 0.39 mrnole) en diclorometano (4 ml), se añadió TFA (8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se lavó con éter para dar 120 mg de compuesto A08. 1H RMN (DMSO-d6) 2.15 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.88 (dd, J=8 y 2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8 Hz, 1H), 7.08 (m, 3H), 13.1 (bs, 1 H). CL/EM (90%) ESl-calculado. 326.3 m/z encontrado: 326.4 m/z EJEMPLO 41 Preparación de A09 Preparación de 7-bromo-3-metil-1 H-indol (K-82). 2-Bromo nitrobenceno se hizo reaccionar con bromuro de alilmagnesio de conformidad con el procedimiento de la literatura (Dobbs A. J. Org Chem. 2001 , 66, 638-641 ), para proveer 7-bromo-3-metil-1 H-indol (K-82). Preparación de éster metílico de ácido (E)-3-(3-metil-1 H-indol-7-il)-acrílico (K-83). A una mezcla de compuesto K-82 (300 mg, 1.42 mmoles) y acrilato de metilo (183 mg, 2.13 mmoles) en trietilamina (1 ml), acetato de paladio(ll) (31 mg, 0.14 mmoles) y tri-o-tolilfosfina (129 mg, 0.42 mmoles) se añadieron bajo argón a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 4 hr en un tubo de presión sellado y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 ml), se lavó con agua (3x 30 ml), salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano como un eluyente para dar 250 mg de compuesto K-83 como un sólido amarillo. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) EM (ESI'). 214.5 (M-1). Síntesis de éster metílico de ácido (E)-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-3-metil-1 H-indol-7-il]-acrílico, (K-84). A una solución del éster metílico (K-83) (730 mg, 3.4 mmoles) en DMF (15 ml), se añadió NaH (60% en aceite, 272 mg, 6.8 mmoles) a 0°C. Después de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió cloruro de 2,4-diclorobencilo (1326 mg, 6.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se diluyó con cloruro de metileno (150 ml). La mezcla de reacción se lavó con HCl acuoso diluido (2x50 ml), agua (4x100 ml), salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtración y remoción del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano y acetato de etilo/hexano como un eluyente para dar 60 mg del éster metílico, K-84 y 470 mg del éster K-85 (éster 2,4-dicloro-bencílico de ácido 3-[1 -(2,4-dicloro-bencil)-3-metii-1 H-indol-7-il]-acrílico). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6). Síntesis de ácido (E)-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-3-metil-1 H-indol-7-il]-acrílico, A09. A una solución de éster K-84 (300 mg, 0.8 mmoles) en THF (6 ml) y metanol (6 ml), se añadió NaOH 2N acuoso (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después el pH se hizo ácido mediante la adición de HCl 2N acuoso. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2x40 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtración y remoción del solvente, el residuo se lavó con éter para dar 280 mg de ácido A09. 1H RMN (CDCI3) 2.36 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.24 (d, J=15 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.06 (dd, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 8, 8 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15 Hz, 1H), 11-12 (b, 1H). CL/EM (100%) ESl-calculado. 360.2 m/z encontrado: 360.2 m/z EJEMPLO 42 Preparación de A53 Síntesis de indol-7 carboxildehído (K-87). Indol-7-carboxilato de etilo se preparó de conformidad con el procedimiento de ia literatura (Batcho B. y. Leimgruber, K., Org. Syn. Vol IW, página 34-40). A una solución de 7-indolcarboxilato de metilo (13 g, 74.2 mmoles) en 250 ml de THF anhidro se añadió LiAIH4 (10.9 g, 0.288 mol) en porciones, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2hr. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el exceso de hidruro se extinguió mediante la adición de agua (12 ml), 15% de NaOH (12 ml) y agua (26 ml). Los sólidos se removieron por filtración a través una almohadilla de celite y el filtrado se evaporó bajo vacío para dar (1 H-indol-7-il)-metanol (10.7 g, 98%). 1HNMR (CDCI3). A una solución del alcohol, (1 H-¡ndol-7-il)-metanol (8.0 g, 54.3 mmoles) en 400 ml de cloruro de metileno se añadió óxido de manganeso activado (IV) (85%, 41.0 g, 0.40 moles) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 hr. Después de 200 ml de cloruro de metileno y 400 ml de metanol adicionales a la mezcla de reacción, la mezcla entera se filtró a través una almohadilla de gel de sílice para remover materiales sólidos. El filtrado se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 1 H-indol-7-carbaldehído, K-87 (6.55 g, 83%). 1HNMR (CDCI3). Ester etílico de ácido 3-(1 H-indol-7-il)-etíIico (K-88). A un matraz de fondo redondo (100 ml) que contenía una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 320 mg, 8 mmoles) en THF (20 ml) se añadió fosfonoacetato de trietilo (1.5 g, 6.6 mmoles) a 0°C. La mezcla que resultó se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 hr y después se enfrió a 0°C. A esta solución, ¡ndol-7-carboxaldehído K-87 (450 mg, 3 mmoles) se añadió a 0°C. La mezcla de reacción que resultó se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 hr, después se calentó a 78°C y se agitó a 78°C durante 14 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C y se extinguió con la adición de NH4CI ac. (saturado, 15 ml) seguido por la extracción de EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron (Na2SO ) y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexano=1 :20-1 :8) para dar éster etílico de ácido 3-(1 H-indoI-7-il)-acrílico K-88 (450 mg, 68%) como un sólido blanco. E EM (ESI") m/z (216.3, 100%). 1H RMN (CDCI3), 13C RMN (CDC13). Síntesis de ácido 3-(1H-lndol-7-il)-acrílico (K-89) A un matraz de fondo redondo (500 ml) que contenía a solución de NaOH (1.2 g, 30 mmoles) en EtOH (100 ml) y H2O (30 ml) se añadió éster etílico de ácido 3-(1 H-lndol-7-il)-acrílico K-88 (3.2 g, 15 mmoles) a 5°C. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos, después se calentó a 78°C y se agitó durante 4 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C y se acidificó con la adición de HCl ac. (10%) hasta que pH = 1 , que fue seguido por la extracción con CH2CI2/MeOH (95/5, 3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron (Na2S04) y el solvente se removió bajo presión reducida para proveer el producto crudo, que se purificó por recristalización a partir de acetona/EtOAc/hexano para dar ácido 3-(1 H-indol-7-il)-acrílico deseado K-89 (2.4 g, 86%) como un sólido blanco. EM (APCI-) m/z (186.2, 100%). CL/EM (APCI-) >95%. Síntesis de ácido (E)-3-(1-naftalen-2-ilmetil-1 H-indol-7-il)-acrílico, A53. A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 360 mg, 9.0 mmoles) en DMF (30 ml) se añadió ácido 3-(1 H-lndol-7-il)-acrílico, K-89 (560 mg, 3.0 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 hr y después se volvió a enfriar a 0°C. A esta solución, se añadió 2-bromometilnaftaleno (680 mg, 3.1 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C y se acidificó a través de la adición de HCl acuoso al 10% hasta que se alcanzó un pH de 1. Esta mezcla se extrajo con CH2CI2/MeOH (9/1 , 3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO ), se filtraron y el solvente se removió bajo presión reducida para proveer el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, CH2CI2; /EtOAc/hexano, =1 :8-1 :2) para dar ácido acrílico deseado, A53 (400 mg, 41 %) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 576 (s, 2H), 6.18 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1 H), 7.65-7.87 (m, 5H), 8.20 (d, J = 15.0 Hz, 1H). CL/EM (95%) (ESI-) calculado: 327.4; encontrado: 326.0 (M-1 ).

EJEMPLO 43 Preparación de A18 Síntesis de ácido (E)-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro- H-indol-7-il]-acrílico, A18**. A un matraz resistente a la presión (350 ml) que contenía A17 (430 mg, 1.2 mmoles) se añadió NH2NH2.H2O (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla que resultó se selló, se calentó a 130°C y se agitó a 130°C durante 1 hr, después se enfrió a 0°C. Después de la adición de agua con hielo (300 ml), la mezcla de reacción se acidificó con la adición de HCl ac. (10%) hasta que pH = 1 y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido que se formó se filtró, se lavó con agua (3 x 50 ml) y se secó sobre vacío a 50°C para dar derivado de oxiindol deseado, A18** (300 mg, 73%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) 3.61 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.04 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 6.96-7.01 (m, 3H), 7.16 (m, 1 H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H). CL/EM (>70%) ESl-calculado: 362.2; encontrado: 360.1 (M-2).

EJEMPLO 44 Preparación de A19 Síntesis de éster metílico de ácido (E)-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indoI-7-il]-acrílico, K-90. A un matraz resistente a la presión (50 ml) que contenía una suspensión agitada de A18** (100 mg, 0.3 mmoles) en MeOH (15 ml) se añadió HCl concentrado (0.5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción que resultó se selló, se calentó a 85°C, se agitó a 85°C durante 5 hr, se enfrió a 0°C, se neutralizó con la adición de NH4Cl ac. (saturado, 2 ml), se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 ml), se secaron (Na2SO4) y el solvente se removió bajo presión reducida para proveer K-90 (103 mg, 99%) como un sólido blanco. EM (ESI"): (374.2, M-2). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3). Síntesis de éster metílico de ácido (E)-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-7-il]-acríIico, K-91. A un matraz de fondo redondo (20 ml) que contenía una suspensión agitada de K-90 (45 mg, 0.12 mmoles) y K2CO3 (45 mg) en DMF (2 ml) se añadió yoduro de metilo (0.5 ml, exceso) a 0°C. La mezcla de reacción que resultó se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se vació en 30 ml de solución agitada de agua con hielo y se extrajo con EtOAc (3 x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 ml), se secaron (Na2S?4) y el solvente se removió bajo presión reducida para proveer el crudo 25 que se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, CH2CI2; EtOAc/hexano=1 :5) para dar producto deseado K-91 (35 mg, 75%) como un sólido blanco. EM (APCr): (404.2, M). 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3). Acido (E)-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indoI-7-il]-acrílico, A19. A un matraz de fondo redondo (50 ml) que contenía a solución de NaOH (25 mg, 0.6 mmoles) en MeOH (5 ml) y H2O (5 ml) se añadió K-91 (25 mg, 0.05 mmoles) a 5°C. La mezcla de reacción que resultó se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se acidificó con la adición de HCl ac. (10%) hasta que pH = 1 , que fue seguido por la adición de agua (10 ml) y después se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se removió bajo vacío para dar A19 crudo (20 mg, 80 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, acetona-d6) 1.33 (s, 6H), 5.03 (s, 2H), 6.05 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H). EM: ESI+ calculado: 390.26; encontrado: 390.4 (M).

EJEMPLO 45 Preparación de A20 Síntesis de éster metílico de ácido (E)-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-indol-7-il]-acrílico, K-92. A un matraz de fondo redondo (25 ml) que contenía una solución de K-26 (200 mg, 0.5 mmoles) en CH2CI2 (8 ml) se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST, 0.5 ml, exceso) a 5°C. La mezcla de reacción que resultó se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días, después se enfrió a 5°C. La reacción se extinguió con la adición de MeOH (1 ml) a 0°C y se agitó a 0°C durante 20 minutos, después a temperatura ambiente durante 10 minutos. El recipiente de reacción se enfrió a 5°C y se añadió agua (10 ml) a 5°C y la mezcla que resultó se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, que fue seguido por la extracción con diclorometano (2x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se removió bajo vacío para dar K-92 crudo (200 mg, 95%) como un sólido amarillo claro que se uso directamente para el siguiente paso. EM (APC"): (410.3, M-2). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3). Síntesis de ácido (E)-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-7-il]-acrílico, A20. A un matraz de fondo redondo (50 ml) que contenía a solución de NaOH (120 mg, 3 mmoles) en MeOH (7.5 ml) y H2O (7.5 ml) se añadió K-92 (120 mg, 0.3 mmoles) a 5°C. La mezcla de reacción que resultó se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, después se calentó a 50°C y se agitó a 50°C durante 2 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se acidificó con la adición de HCl ac. (10%) hasta que pH = 1 , que fue seguido por la adición de agua (50 ml) y después se extrajo con diclorometano-MeOH (10:1 , 5x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se removió bajo vacío para dar crudo que se purificó por recristalización con acetona/EA/Hex para dar ácido A20 deseado (90 mg, 75% de rendimiento) como sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5.07 (s, 2H), 6.21 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 ((d, J = 7.5 Hz, 1H)), 12.40 (s, 1 H), CL/EM (97%) ESl-calculado: 398.2; encontrado: 398.0 (M).

EJEMPLO 46 Preparación de A16 Síntesis de A16. A un matraz de fondo redondo (200 ml) que contenía a solución de NaOH (500 mg, 12 mmoles) en MeOH (40 ml) y H2O (40 ml) se añadió K-25 (450 mg, 10.3 mmoles) a 5°C. La mezcla de reacción que resultó se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos, se calentó y se agitó a 50°C durante 2 hr y después a 75°C durante 2 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se acidificó con la adición de HCl ac. (2N) hasta que pH = 1 , que fue seguido por la adición de agua (150 ml). El sólido que se formó se filtró, se lavó con agua (3 x 60 ml) y se secó sobre vacío a 50°C para proveer el A16 deseado (430 mg, 95%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, acetona-d6) 5.28-5.31 (m, 2H), 5.39-5.41 (m, 2H), 6.00 (s, 2H), 7.08 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.1 1 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 8.42 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.45-8.47 (m, 2H). CL/EM (90%) ESl-calculado: 420.2; encontrado: 418 (M-2).

EJEMPLO 47 Preparación de A55 Síntesis de ácido 3-(3-dimetilaminometil-1-naftaIen-2-¡lmetil-1 H-indol-7-il)-propiónico, A55. A una solución agitada de dietilamina (20 mg, 0.3 mmoles), ácido acético (glacial, 30 ul) en metanol (5 ml) y agua (1 ml) se añadió paraformaldehído (Aldrich, 95%, 8 mg, 0.3 mmoles) e intermediario A53 (33 mg, 0.1 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción que resultó se dejó calentar a 70°C y se agitó a 70°C durante 4 hr, después se enfrió a 5°C y se acidificó con la adición de HCl ac. (10%) hasta que pH = 1 , que fue seguido por la extracción de CH2Cl2/MeOH (9/1 , 3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S?4) y el solvente se removió bajo presión reducida para proveer el producto crudo que se purificó por recristalización a partir de acetona/EtOAc/Hexano para dar compuesto A55 deseado (20.3 mg, 53%) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, MeOH-d4): 2.92 (s, 6H), 4.58 (s, 2H), 5.81 (s, H), 6.19 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 4H), 7.5 (s, 1H), 7.66-770 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 779-7.87 (m, 2H), 8.28 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), CL/EM (APCP): (>75%) calculado: 384.5; encontrado: 383.1 (M- 1 ).

EJEMPLO 48 Preparación de A56 Síntesis de K-93. El intermediario K-93 se preparó de una manera similar a K-25. 1 H RMN. Síntesis de éster metílico de ácido (E)-3-(1-naftalen-2-ilmetil-2,3-dioxo-2,3-d¡h¡dro-1 H-indol-7-il)-acrílico, K-94. A un vial resistente a la presión (50 ml) que contenía una suspensión agitada de K-93 (1.0 g, 2.4 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió HCl concentrado (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción que resultó se calentó a 90°C, se agitó a 90°C durante 3 hr, se enfrió a temperatura ambiente y se vació en 200 ml de solución agiatada de agua con hielo. El sólido que se formó se filtró, se lavó con agua (3 x 100 ml) y se secó sobre vacío a 50°C para proveer el K-93 deseado (750 mg, 77%) como sólido color anaranjado. 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) Acido (E)-3-(1 -naftalen-2-ilmetil-2,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-indol-7-il)-acrílico, A56. A un matraz de fondo redondo (200 mi) que contenía una solución de NaOH (2000 mg) en MeOH (37 ml) y H2O (35 ml) se añadió K-94 (2000 mg, 5.5 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción que resultó se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se acidificó con la adición de HCl ac. (2N) hasta que pH = 1 , que fue seguido por la adición de agua (400 ml). El sólido que se formó se filtró, se lavó con agua (3 x 100 ml) y se secó sobre vacío a 50°C para proveer el A56 deseado (1500 mg, 78%) como sólido blanquecino. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5.21 (s, 2H), 6.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.64-771 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1 H), 7.86-7.90 (m, 2H), 7.92 (s, 1 H) CL/EM (100%) APCI - calculado: 357.4 encontrado: 357.4 EJEMPLO 49 Preparación de A15 Síntesis de ácido 3-(3-hidroxi-1-naftalen-2-ilmetil-2-oxo-3-trifluorometil-2,3-dihidro-1 H-indol-7-il)-acrílico, A15. A un matraz de fondo redondo (125 mi) que contenía una solución de A56 (120 mg, 0.3 mmoles) y (triflurometil)trimet¡lsilano (0.4 ml, exceso) en THF (50 ml) se añadió TBAF (13 mg, cat.) a 0°C. La mezcla que resultó se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr, después se enfrió a 0°C. La reacción se extinguió con la adición de HCl ac. (10%, 0.5 ml) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos.

Después de la remoción de la mayor parte de THF y la adición de agua (30 ml), la mezcla se extrajo con CH2CI2/MeOH (9/1 , 3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y el solvente se removió bajo presión reducida para proveer el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, CH2CI2/EtOAc/hexano=1 :1:4, EtOAc) para dar el objetivo deseado A15 (80 mg, 60% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, acetona-d6) 5.29-5.67 (m, 2H), 6.22 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 12.4 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 778-7.80 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.86-7.91 (m, 2H), 8.20 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 10.41 (s, 1 H), CL/EM (>90%) ESl-calculado: 427.7; encontrado: 426.5 (M-1).

EJEMPLO 50 Preparación de A34 Síntesis de 1-(3,4-dicloro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-411: Siguiendo el procedimiento general P-1 , ácido (1-metil-2-oxo-ciclohexil)-acético, (K-40) se convirtió a K-411. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de 7-bromo-1-(3,4-dicloro-benciI)-3a-metil-1 ,3,3a, 4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-42I: Siguiendo el procedimiento general P-2, 1-(3,4-dicloro-bencil)-3a-metil-1 ,3,3a, 4,5, 6-hexahidro-indol-2-ona, K-411 se convirtió a K-42I. Consistente con 1 H-RMN.

Síntesis de éster metílico de ácido (E)-3-[1-(3,4-dicloro-bencil)-3a-metil-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1 H-indol-7-il]-acrílico, K-43I: Siguiendo el procedimiento general P-3, 7-bromo-1-(3,4-dicloro-bencil)-3a-metil-1,3,3a,4,5,6-hexahidro-indol-2-ona, K-42I se convirtió a K-43I. Consistente con 1 H-RMN. Síntesis de ácido (E)-3-[1-(3,4-dicloro-bencil)-3a-metiI-2-oxo-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-indol-7-il]-acrílico, A34: Siguiendo el procedimiento general P-4, éster metílico de ácido (E)-3-[1-(3,4-dicloro-bencil)-3a-metil-2-oxo-2, 3,3a,4,5,6-hexahidro-1H-indol-7-il]-acrílico, K-43I se convirtió a A34. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 1.16 (s, 3H), 1.60 (m, 1 H), 1.70- 1.82 (m, 3H), 2.16 (m, 1 H), 2.20-2.36 (m, 2H), 2.62 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.83 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 5.54 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 11.92 (br s, 1 H). CL/EM (97.4%) (ESI+) calculado para 380.3; encontrado: 382.1 (M+2).

EJEMPLO 51 Preparación de A57 Síntesis de éster metílico de ácido (E)-3-(5-Fluoro-1 H-indol-7-il)-acrílico, K-95. A una mezcla de 7-bromo-5-fluoro-1 H-indol [que se preparó de conformidad con el método conocido (Dobbs, A., J. Org. Chem., 66, 638-641 (2001)], (400 mg, 1.87 mmoles) y acrilato de metilo (241 mg, 2.8 mmoles) en trietilamina (1.5 ml), se añadió acetato de paladio(ll) (43 mg, 0.19 mmoles) y tri-o-tolilfosfina (170 mg, 0.56 mmoles) bajo argón a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 4 hr en un tubo de presión sellado y después se enfrió a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 ml), se lavó con agua (3x 30 ml), salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano como un eluyente para dar 300 mg de compuesto K-95 como un sólido amarillo. 1 H-RMN (500 MHz, CDCI3) Síntesis de éster metílico de ácido (E)-3-(5-fluoro-1-imidazo[1 ,2-a]pir¡din-2-ilmetil-3-metil-1 H-indol-7-il)-acrílico, K-96. En un vial de 8 ml equipado con una barra de agitación se colocó compuesto K-95 (200 mg, 0.857 mmoles) y DMF anhidra (1.7 ml) a temperatura ambiente. La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y después se añadió NaH (60%) (72.0 mg, 1.80 mmoles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y después se volvió a enfriar a 0°C, a la cual se añadió 2-clorometil-imidazo[1 ,2-a]piridina (172 mg, 1.03 mmoles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se dejó reaccionar durante un período de 26 horas. La reacción se extinguió con agua (2 ml) y HCl 1 M (4 ml). La mezcla resultante se transfirió a un embudo de separación a la cual se añadió agua (20 ml) y HCl 1 M (20 ml). La porción acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 40 ml) y EtOAc (2 x 40 ml). Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO ) y se concentraron por evaporación giratoria para dar K-96 crudo como un sólido color canela. El producto crudo se trituró con CH2CI2 enfriado con hielo (2 ml) y el sólido resultante se recogió mediante filtración por succión y se lavó con CH2CI2 enfriado con hielo (5 ml) para dar 80.1 mg de K-96 como un sólido color canela claro (26%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO). Síntesis de ácido (E)-3-(5-fluoro-1-imidazo[1 ,2-a]piridin-2-ilmetil-3-metil-1 H-indol-7-il)-acrílico, A57. En un vial de 8 ml equipado con una barra de agitación se colocó compuesto K-96 (80.0 mg, 0.220 mmoles), THF (600 µl), MeOH (225 µl) y NaOH 1.005 N (230 µl) a temperatura ambiente. La reacción se dejó proceder a temperatura ambiente durante un período de 22 horas y después se añadió NaOH 1.005 N adicional (230 µl). Los contenidos del vial se dejaron reaccionar durante 5 horas a temperatura ambiente y después la reacción se extinguió con agua (2 ml) y se acidificó pH 1 con HCl 1 M. El sólido resultante se recogió mediante filtración por succión y se lavó con CH2CI2 (4 ml) para producir 10.0 mg de A57 como un sólido amarillo (13%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 2.25 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 6.30 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1 H), 7.39 (s, 2H), 7.44 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.81-7.90 (m, 3H), 8.03 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H). CL/EM (96%), EM (ESI-) calculado: 348.4 m/z, encontrado: 348.6 m/z.

EJEMPLO 52 Preparación de A58 Síntesis de ácido 3-(1-naftalen-2-ilmetil-1 H-indol-7-il)-propiónico, A58. A una solución de A53 (15 mg, 0.05 mmoles) en MeOH (3 ml) se añadió Pd/C (60% en aceite mineral, 5 mg) a temperatura ambiente. El matraz que contenía esta mezcla se evacuó y después se cargó con H2 a través del uso de un balón. El matraz se evacuó y se volvió a cargar con H2 tres veces y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de H2 durante 16 hr. El sólido se filtró y se lavó con MeOH (10 ml). Los filtrados orgánicos combinados se secaron (Na2SO ) y el solvente se removió bajo presión reducida para proveer el producto crudo que se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, CH2CI2; /EtOAc/hexano, =1 :8-1:2) para dar A58 deseado (5 mg, 32%) como un aceite. 1H RMN (500 MHz, acetona-d6): 2.56 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.69 (t, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.83-7.86 (m, 1 H). CL/EM (75%) ( ESI-) calculado: 329.4; encontrado: 328.6 (M-1).

EJEMPLO 53 Preparación de A60 Síntesis de ácido (E)-3-[1-(3,4-difluoro-bencil)-2,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-indol-7-il]-acrílico, A60. K-24 se convirtió a A60 de una manera análoga a la conversión de K-24 a A17. 1H RMN (DMSO-d6) 5.04 (s, 2H), 6.20 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.37 (ddd, J = 16.8, 10.8, 8.4 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.66 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1 H), 12.43 (s, 1 H). CL/EM (93%) ESl-calculado. 343.3 m/z encontrado: 342.6 (M-1) m/z EJEMPLO 54 Preparación de A62 Síntesis de ácido (E)-3-[1-(2,4-dicloro-bencil)-3,3-bis-hidroximetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-7-il]-acrílico, A62. En un vial de 8 ml equipado con una barra de agitación se colocó ácido A18** (100 mg, 0.276 mmoles), 1 ,4-dioxano anhidro (500 µl), Na2CO3 (6.15 mg, 0.0580 mmoles) seguido por la adición de 37% en peso de CH2O en agua (70 µl) a temperatura ambiente. La reacción se dejó proceder a temperatura ambiente durante un período de 22 horas. La reacción se extinguió con agua (2 ml) y se acidificó a pH 1 con HCl 1 M. El sólido resultante se recogió mediante filtración por succión, se lavó con agua (2 x 2 ml) y se secó en un horno a alto vacío fijado a 45°C durante un período de 4 horas. El sólido resultante se purificó sobre una placa de CCD preparativa de SiO2 usando 20% de MeOH/CH2CI2 como el eluyente. El SiO2 que contenía el producto se removió y se lavó con 50% de MeOH/CH2CI2 (50 ml) y acetona (50 ml). Después de la remoción de los solventes por evaporación giratoria, 44 mg de compuesto A62 puro se aisló como un sólido blanquecino (37%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 3.60 (bs, 2H), 3.77 (dd, J = 10, 35.2 Hz, 4H), 5.03 (s, 2H), 6.12 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.08-7.17 (m, 3H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.48 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H). CL/EM (70%) EM (ESI-) calculado: 421.3 m/z, encontrado: 421.1 m/z.

EJEMPLO 55 Preparación de A33 Síntesis de 4-bromoisatina (K-98) y 6-bromoisatina (K-99). A una solución de hidruro doral (50.0 g, 0.247 moles) en agua (237 ml) se añadieron sucesivamente Na2SO4 (69.0 g, 0.486 moles), 3-bromoanilina (40.0 g, 0.233 moles) en una mezcla de 37% de HCl (25 ml, 0.302 moles) y agua (632 ml) con agitación vigorosa. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 10 minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con agua (3 x 100 ml) y se secó bajo vacío para dar la isonitrosoacetanilida cruda. Este producto se añadió en porciones a H2SO concentrado, agitado rápidamente (790 ml) a una velocidad para mantener la temperatura de reacción entre 50 y 70°C. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 20 minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla enfriada se vació en hielo picado (aprox. 3200 g). La mezcla se dejó reposar durante 1 hr. El precipitado anaranjado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar una mezcla de 4-bromoisatina (K-98) y 6-bromoisatina (K-99) (40 g, 83%). EM (ESI+): 227 (M+1). 1 H-RMN (OMSO-d6) Síntesis de 4-bromoisatin-3-etilenacetal, K-100. A una mezcla de 4-bromoisatin (K-98) y 6-bromoisatina (K-99) (25.0 g, 0.111 moles) se añadió etilenglicol (27.5 g, 0.442 moles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (2.5 g, 11.3 mmoles) y benceno (500 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo con una trampa de Dean Stark para remover el agua generada. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se lavó con NaHC03 ac. al 10% y después con agua. Después de concentrarse, el producto crudo (25 g) se obtuvo y se purificó por recristalización en EA/Hex para dar 4-bromoisotin-3-etilenacetal, K-100 (8.2 g, 27% de rendimiento) como sólido blanquecino. 1H-RMN (DMSO-d6), EM (ESI+): 270 (M+1).

Síntesis de 1-metil-4-bromoisatin-3-etilenacetal, K-101. A una suspensión de K-100 (2.7 g 10 mmoles) en acetona (30 ml) y DMF (5 ml) se añadió NaOH ac. (2N, 5 ml) y Mel (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 hr y después se enfrió a 0°C, se extinguió con NH CI ac. (sat., 10 ml). Después de la adición de 50 ml de agua, la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera (30 ml) y se secaron sobre Na2S04- Después de la remoción del solvente, el producto crudo se purificó por recristalización en EA/Hex para dar K-101 (2 g, 70.4% de rendimiento) como sólido blanquecino. 1H-RMN (CDCI3), EM (ESI+) Síntesis de 4-bromo-1 -metil-1 H-indol-2,3-diona, K-102. A una suspensión agitada de K-101 (2 g, 7 mmoles) en MeOH (50 ml) se añadió HCl concentrado (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a 100°C durante 4 hr, se enfrió a temperatura ambiente y se vació en 200 ml de una solución agitada de agua con hielo. El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar K-102 (1.68 g, 98%) como sólido color anaranjado. 1 H-RMN, EM (ESI+) Síntesis de 4-bromo-1 -metil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona, K-103. A un matraz resistente a la presión (350 ml) que contenía K-102 (1200 mg, 5 mmoles) se añadió NH2NH2.H2O (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla que resultó se selló, se calentó a 130°C y se agitó a 130°C durante 1 hr, después se enfrió a 0°C. Después de la adición de agua con hileo (500 ml), la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. El sólido que se formó se filtró, se lavó con agua (3 x 50 ml) y se secó sobre vacío a 50°C para dar el objetivo deseado K-103 (720 mg, 80% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-RMN, EM (ESI+). Síntesis de éster metílico de ácido (E)-3-(1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)-acrílico, K-104. Una mezcla de K-103 (500 mg, 2.2 mmoles), tri-o-tolilfosfina (240 mg, 0.8 mmoles) y acetato de paladio (50 mg, 0.2 mmoles) en trietilamina (10 ml) y acrilato de metilo (600 mg, 7.0 mmoles) en un tubo sellado se calentó a 100°C y se agitó a 100°C durante 4 hr, después se enfrió. La mezcla de reacción se vació en 100 ml de solución agiada de agua con hielo, se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera (50 ml) y se secaron sobre Na2SO4. Después de la remoción del solvente, el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar K-104 (300 mg, 61 %) como sólido blanquecino. 1H-RMN, EM (ESI+): Síntesis de éster metílico de ácido (E)-3-[3-(2,4-dicloro-fenilcarbamoil)-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]-acrílico, K-105. A una mezcla suspendida de K-104 (100 mg, 0.44 mmoles) y Cs2C03 (160 mg) en DMF (5 ml) se añadió 2,4-dicloro-1-isocianato-benceno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 hr y después se enfrió a 0°C. La mezcla se vació en 30 ml de solución agitada de agua con hielo y se extrajo con EtOAc (3x30 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera (30 ml) y se secaron sobre Na2SO . Después de la remoción del solvente, el producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar K-105 (110 mg, 61 %) como sólido blanquecino. 1 H-RMN Síntesis de ácido (E)-3-[3-(2,4-dicloro-fenilcarbamoil)-1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-4-il]-acrílico, A33. A una solución del éster K-105 (100 mg, 0.2 mmoles) en MeOH (7 ml) se añadió una solución de NaOH (100 mg) en agua (8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 72 hr. Después de que se removió el metanol, el residuo acuoso se enfrió a -5°C y se acidificó con HCl al 10% a pH ~1. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el crudo que se purificó adicionalmente por recristalización en acetona/EA/Hex para dar A33 (80 mg, 82%) como sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 3.18 (s, 3H), 5.18 (s, 1 H), 6.55 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64-7.14 (m, 3H), 10.41 (s, 1 H), CL/EM (>85%) (ESI-) calculado: 405.2; encontrado: 403.3 (M-2), 404.3 (M-1 ).

EJEMPLO 56 Preparación de A63 5-Alil-6-cloro-1 H-pirimidina-2,4-diona se obtuvo de conformidad con I. Ishikawa, V.E. Khachatrian, R.G. Melik-Ohanjanian, N. Kawahara, Y.

Mizuno, H. Ogura. Chem. Pharm. Bull 40 (4), 846-850 (1992). Ester etílico de ácido (3-(5-alil-6-cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dih¡dro-2H-pirimidin-1-il)-propiónico, K-107. LiH (20 mg, 2.52 mmoles, 1.6 equiv.) se añadió a -78°C en una porción a una solución de 5-alil-6-cloro-1 H-pirimidina-2,4-diona (294 mg, 1.58 mmoles, 1 equiv.) en DMF (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente usando un baño de agua. 3-Bromopropionato de etilo (285 mg, 1.58 mmoles, 1 equiv.) se añadió en 1 minuto y la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 85°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y LiH (13 mg, 1.58 mmoles, 1.0 equiv.) se añadió en una porción. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 minutos. Yoduro de metilo (440 mg, 3.1 mmoles, 2 equiv.) se añadió en 1 minuto y la mezcla de reacción se calentó y se agitó a 75°C durante 30 minutos en un vial cerrado apretadamente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con agua (4 ml), seguido por HCl acuoso al 10% (0.5 ml). La mezcla se extrajo con éter (3 x 4 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (6 ml), salmuera (6 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar K-107 (200 mg, 40%) como un aceite anaranjado. Rf 0.65 (EtOAc/hexanos, 1 :1 ). EM: AP+ calculado. 300 (M) encontrado: 301.5 (M+1 ). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de éster etílico de ácido (3-[5-alil-6-(2,4-dicloro-bencilamino)-3-met¡l-2,4-d¡oxo-3,4-dih¡dro-2H-pir¡mid¡n-1 -il]-propiónico, K-108.

Una solución de K107 (88 mg, 0.293 mmoles, 1 equiv.), 2,4-diclorobencilamina (62 mg, 0.351 mmoles, 1.2 equiv.), trietilamina (45 mg, 0.44 mmoles, 1.5 equiv.) en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml) se calentó y se agitó a 125°C durante 15 hr y después a 145°C durante 3 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter (6 ml), se lavó con salmuera (6 ml), agua (2 x 6 ml), salmuera (6 ml), se secó sobre MgS04l se filtró y se concentró para dar producto crudo (134 mg) como aceite café. El aceite crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (instantánea, 5 g, humedecido en EtOAc/hexanos, 1 :2), se eluyó con EtOAc/hexanos, 1 :2 para dar K-108 (35 mg, 27%) como un aceite amarillo. Rf 0.48 (EtOAc/hexanos, 1 :1). EM: ESI" calculado. 439 (M) encontrado: 438.4 (M-1). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de éster etílico de ácido (3-[7-(2,4-dicloro-benciI)-3,6-d¡metil-2,4-dioxo-2,3,4,7-tetrah¡dro-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-1-il]-prop¡ónico, K-109. Una solución de K-108 (33 mg, 0.075 mmoles, 1 equiv.), 1 ,4-benzoquinona (8 mg, 0.075 mmoles, 1.0 equiv.), bis(acetonitrilo)dicloro Pd (II) (1.9 mg, 0.0075 mmoles, 0.1 equiv.), cloruro de litio (32 mg, 0.75 mmoles, 10 equiv.) en THF anhidro (1.9 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 64 hr. La mezcla de reacción se concentró, se añadió agua (1 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 ml). La fase orgánica se lavó con agua (1 ml), salmuera (1 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar K-109 (38 mg, cuant.) como aceite café.

Rf 0.51 (EtOAc/hexanos, 1 :1). EM: AP+ calculado. 437 (M) encontrado: 438.4 (M+1). 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) confirmó la estructura. Síntesis de ácido (3-[7-(2,4-dicloro-bencil)-3,6-dimet¡l-2,4-d¡oxo-2,3,4, 7-tetrahidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-1-il]-propiónico, A63. Una solución de K-109 (31 mg, 0.071 mmoles, 1 equiv.), NaOH acuoso 2N (0.14 ml, 0.28 mmoles, 4 equiv.) en THF-MeOH (1 :1 , 0.3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se extinguió con HCl acuoso al 10% (1 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 1 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 1 ml), salmuera (1 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar A63 (15 mg, 51 %) como un sólido café. Rf 0.28 (EA). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2.11 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 4.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.32 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1 H). CL-EM (100%): AP" calculado. 410 (M) encontrado: 409.4 (M-1).

EJEMPLO 57 Preparación de A64 Síntesis de (E)-4-[1-(2,4-dicloro-bencil)-5-fluoro-3-met¡l-1 H-indol-7-il]-1 ,1 ,1-trifluoro-2-trifluorometil-but-3-en-2-ol, A64. A una solución de K-60 (300 mg, 0.775 mmoles) en acetonitrilo (0.5 ml) se añadieron: trietilamina (0.65 ml, 4.65 mmoles), 2-vinilhexafluoroisopropanol (226 mg, 1.16 mmoles), Pd(OAc)2 (9 mg, 0.038 mmoles) y tri-o-tolilfosfina (36 mg, 0.116 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 3 hr. La mezcla de reacción enfriada se concentró y se diluyó con éter (15 ml). La solución se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró para dar 440 mg de un residuo. La purificación de este residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 5% de acetato de etilo/hexanos dio 70 mg de A64 y 75 mg de K-60 recuperado sin reaccionar, 24% de rendimiento. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3), 2.3 (s, 3H), 3.05 (bs, 1 H), 5.38 (s, 2H), 5.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.9 (dd, J = 10, 2.8 Hz, 1 H), 7.07(dd, J = 8.4, 2 Hz, 1 H), 7.233-7.275 (m, traslape, 2H), 7.44 (d, J = 2, 1H). CL/EM (ESI-) 498: 98%.

Claims (33)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula: en donde A y B representan un par de anillos del 5, 6 ó 7 miembros fusionados, dicho sistema de anillo A/B fusionado contiene de cero a cuatro heteroátomos escogidos de nitrógeno, oxígeno, y azufre y dichos anillos adicionalmente sustituidos con de cero a cuatro sustituyentes escogidos independientemente de halógeno, -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, -O-fluoroalquilo inferior, metilenolioxi, etilenolioxi, alcoxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior, oxo, óxido, -CN, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, dialquilaminoalquilo inferior, carboxi, carboalcoxi, acilo, carboxamilo, sulfóxido de alquilo inferior, acilamino, fenilo, bencilo, espirotiazolidino, fenoxil y benciloxi; con la condición de que sean excluidos los 2-oxindoles 3-sustituidos, 3,4-dihidro-2-oxoquinolinas y hexahidro-2-oxo-1 H-tieno[3,4-d]imidazoles; a y b representan los puntos de unión de los residuos W e Y respectivamente, y a y b están en una relación peri uno con respecto a otro en el sistema de anillo A/B fusionado; d y e representan puntos de fusión entre el anillo A y el anillo B en el sistema de anillo A/B fusionado; W es es un enlazador que comprende de 2 a 8 átomos en una cadena; Y es un enlazador que comprende de 1 a 8 átomos en una cadena; M se escoge de arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo de C6 a C2o y alquilo de C6 a C2o sustituido; con la condición de que es excluido el ácido (E)-3-(4-benc¡Ioxi-1H-indol-3-il)-acrílico.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W se escoge de alquilo de C2 a C8 en el cual uno o dos -CH2 pueden ser reemplazados por -O-, -C(=O)-, -CH=CH-, -CF2-, -S-, - SO-, -SO2-, -NH- o -N(alquilo)-; e Y se escoge de alquilo de Ci a C8 en el cual uno o dos -CH2 pueden ser reemplazados por -O-, -C(=O)-, -CH=CH-, -CF2-, -S-, - SO-, -SO2-, -NH- o -N(alquilo)-.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es un enlazador que comprende dos átomos en una cadena; e Y es un enlazador que comprende un átomo o dos átomos en una cadena.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque W se escoge de -CH2O-, -OCF2-, -OC(CH3)2-, -OCH(CH3)- -CH=CH- y -NHCH2; Y se escoge de -CH2-, -O-, -OCH2-, -S-, -SO-, -SO2-; y el enlace izquierdo indica el punto de unión al anillo A o B.

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque M se escoge de arilo, arilo sustituido, heterociclilo y heteroarilo sustituido.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque M se escoge de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque M se escoge de fenilo, naftilo, heteroarilo y fenilo, naftilo o heteroarilo sustituido con de uno a tres sustituyentes escogidos de halógeno, trifluorometilo, metilo, metoxi, trifluorometoxi, metansulfonilo, metilenodioxi y etilenodioxi.

8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque A y B son un par de anillos de 5 miembros fusionados:

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el sistema de anillo A/B se escoge de

10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque el sistema de anillo A/B es un par de anillos de 6 miembros fusionados:

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el sistema de anillo A/B se escoge de

12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque el sistema de anillo A/B es un par de anillos de 5 y 6 miembros fusionados:

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el sistema de anillo A/B se escoge de un indol, un 2-oxoindol 3-sustituido, una indolina, una ¡satina, una pirrolopirimidinona, un bencimidazol y una benzoxazolinona.

14.- Un compuesto de la fórmula: en donde R3 y R4 son sustituyentes en cualquiera o ambos anillos, escogidos independientemente de hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, -O-fluoroalquilo inferior, metilenodioxi, etilenodioxi, alcoxialquilo inferior, hidroxialquilo inferior, oxo, óxido, -CN, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquiloamino inferior, dialquiloamino inferior, dialquiloaminoalquilo inferior, carboxi, carboalcoxi, acilo, carboxamido, sulfóxido de alquilo inferior, acilamino, fenilo, bencilo, espirotiazolidinilo, fenoxi y benciloxi; W es un enlazador que comprende de 0 a 8 átomos en una cadena; Y es un enlazador que comprende de 1 a 8 átomos en una cadena; y M se escoge de arilo, arilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, alquilo de C6 a C20 y alquilo de C6 a C2o sustituido.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque W se escoge de alquilo de C2 a C8 en el cual uno o dos -CH2 pueden ser reemplazados por -O-, -C(=O)-, -CH=CH-, -CF2-, -S-, - SO-, -SO2-, -NH- o -N(alquilo)-; e Y se escoge de alquilo de Ci a C8 en el cual uno o dos -CH2 pueden ser reemplazados por -O-, -C(=O)-, -CH=CH-, -CF2-, -S-, - SO-, -SO2-, -NH- o -N(alquilo)-.

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque W es un enlazador que comprende dos átomos en una cadena; e Y es un enlazador que comprende un átomo o dos átomos en una cadena.

17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque W se escoge de -CH2O-, -OCF2-, -OC(CH3)2-, -OCH(CH3)- -CH=CH- y -NHCH2; Y se escoge de -CH2-, -O-, -OCH2-, -S-, -SO-, -SO2-; y el enlace izquierdo indica el punto de unión al anillo.

18.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, caracterizado además porque M se escoge de arilo, arilo sustituido, heterociclilo y heteroarilo sustituido.

19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque M se escoge de fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido.

20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque M se escoge de fenilo, naftilo, heteroarilo y fenilo, naftilo o heteroarilo sustituido con de uno a tres sustituyentes escogidos de halógeno, trifluorometilo, metilo, metoxi, trifluorometoxi, metansulfonilo, metilenodioxi y etiienodioxi.

21.- El uso de un compuesto o una sal, hidrato o éster del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición mediada por prostaglandina en un mamífero.

22.- El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicha enfermedad o condición se escoge de dolor, fiebre o inflamación asociada con fiebre reumática, influenza u otras infecciones virales, resfriado común, dismenorrea, cefalea, migraña, esguinces y distensiones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades de articulaciones degenerativas (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo lesiones por radiación y compuestos químicos corrosivos, quemaduras de sol, enfermedades inmunes y autoinmunes; transformaciones neoplásicas celulares o crecimiento de tumor metastásico; retinopatía diabética, angiogénesis tumoral; contracción de músculo liso inducida por prostanoide asociada con dismenorrea, trabajo de parto prematuro, asma o trastornos relacionados con eosinófilos; enfermedad de Alzheimer; glaucoma; o pérdida de hueso, osteoporosis; enfermedad de Paget; úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales, sangrado Gl; trastornos de coagulación seleccionados de hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de sangrado y enfermedad renal; trombosis, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral; y enfermedad vascular oclusiva.

23.- El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde la enfermedad es enfermedad vascular oclusiva.

24.- El uso de un compuesto o una sal, hidrato o éster del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en la fabricación de un medicamento útil para reducir la placa en el tratamiento de aterosclerosis en un mamífero.

25.- El uso de un compuesto o una sal, hidrato o éster del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en la fabricación de un medicaméto útil para la promoción de formación de hueso o para citoprotección en un mamífero.

26.- El uso de un inhibidor de ciclooxigenasa y un compuesto o una sal, hidrato o éster del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento o profilaxis de dolor, inflamación, aterosclerosis, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral o trastorno oclusivo vascular en un mamífero.

27.- Una formulación farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20.

28.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque comprende un agente terapéutico adicional escogido de un inhibidor de agregación de plaquetas, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un agente antihiperlipidémico y un inhibidor de ciclooxigenasa.

29.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el inhibidor de agregación de plaquetas se escoge de tirofiban, dipirodamol, clopidogrel y ticlopidina.

30.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el inhibidor de HMG-CoA reductasa se escoge de lovastatina, simvastatina, pravastatina, rosuvastatina, mevastatina, atorvastatina, cerivastatina, pitavastatina y fluvastatina.

31.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el inhibidor de ciclooxigenasa se escoge de rofecoxib, meloxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, valdecoxib, parecoxib, cimicoxib, diclofenaco, sulindac, etodolaco, ketoralaco, ketoprofen, piroxicam y LAS-34475.

32.- Un método para determinación selectiva para ligandos de receptor de prostanoide selectivos que comprende llevar un compuesto marcado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20 a contacto con un receptor de prostanoide y medir su desplazamiento por un compuesto de prueba.

33.- El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque es para determinación selectiva para ligandos de EP3 selectivos que comprende llevar un compuesto marcado a contacto con un receptor de EP3 humano clonado y medir su desplazamiento por un compuesto de prueba.