MX2007004073A - 5-fenoxialcoxipsoralenos y metodos para inhibicion selectiva del canal de potasio de compuerta de voltaje kv1.3. - Google Patents
5-fenoxialcoxipsoralenos y metodos para inhibicion selectiva del canal de potasio de compuerta de voltaje kv1.3.Info
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Abstract
Composiciones de materia que comprenden compuestos 5-fenoxialcoxipsoraleno y sus metodos de sintesis y uso. Los compuestos se utilizan para tratar enfermedades o desordenes en sujetos humanos y animales, incluyendo enfermedades autoinmunes. Los compuestos inhiben canales de potasio, incluyendo el canal Kv1.3 y al menos algunos de los efectos terapeuticos de dichos compuestos se pueden deber al menos en parte a inhibicion de canal de potasio. En algunas modalidades, los compuestos son mas selectivos para ciertos canales de potasio (e.g., canales Kv1.3) que otros canales de potasio (e.g., canales Kv1.5).
Description
-FENOXIALCOXIPSORALENOS Y MÉTODOS PARA INHIBICIÓN SELECTIVA DEL CANAL DE POTASIO DE COMPUERTA DE VOLTAJE KV1.3 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona a) composiciones de materia novedosas, que comprenden o consisten de 5-fenoxialcoxipsoralenos, b) métodos para tratar y/o evitar enfermedades o desórdenes en sujetos en humanos o animales, c) métodos y equipos para inhibición in vivo y/o in vitro de los tipos selectos de canales de potasio y d) el uso de composiciones de 5-fenoxialcoxipsoraleno en la fabricación de preparaciones farmacéuticas, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades o desórdenes en sujetos humanos o animales. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Células T y sus Funciones: Las células T son linfocitos que tienen receptores capaces de reconocer fragmentos de proteína (antígenos) derivados de proteínas u organismos extraños o ajenos, potencialmente nocivos, tales como bacterias y virus o de proteínas presentes en el cuerpo del anfitrión. Cada receptor de célula T reconoce una sarta diferente de amino ácidos, que comprende el antígeno. Esencialmente siempre habrá cuando menos un receptor de célula T en el repertorio total de las células T, que reconocerá cualquier antígeno dado, que está en el cuerpo. Hay dos tipos principales de células T, es decir células T auxiliares
CD4+ y células T destructoras CD8+. Las células auxiliares T (Th) transportan receptores que acoplan antígenos presentes en las superficies de una célula que presenta antígeno (APC = antigen-presenting cell), tales como células dendríticas y en ocasiones macrófagos. Es solo por acoplamiento con un antígeno presente en
una APC y un proceso subsecuente conocido como co-estímulo, que una célula Th puede activarse de manera tal que pueda atacar a ese antígeno específico. Antes que la célula Th se active, se conoce como célula T "sin tratamiento previo" (naive).
Después de que la célula Th se ha activado, se convierte en una célula T "efectora" y libra un ataque inmune contra el antígeno particular. Después de que las células que contienen el antígeno destruido, la mayoría de las células T efectoras mueren.
Sin embargo, algunas células T efectoras permanecen en un estado de reposo o inactivo y entonces se conocen como "células T de memoria". Al menos dos tipos de células T de memoria existen, cada uno que tiene características migratorias y funciones efectoras diferentes. El primer tipo de células T de memoria se conoce como "células T de memoria efectoras" (TEM) y producen IFN-/ , TNF- « e IL-2 o perforina pre-almacenada (en el caso de CD8s) cuando encuentran un antígeno. El segundo tipo de células T de memoria, conocido como "células T de memoria central" (TCM), expresa al receptor de quimiocina CCR7 similar a células T sin tratamiento previo y carece de función efectora inmediata. Cuando las células TEM encuentran el mismo antígeno que inícialmente provocó su activación, rápidamente se convierten de nuevo a células T efectoras sin necesidad por co-estímulo. Este re-despliegue rápido de células T efectoras sin la necesidad por co-estímulo, permite que el sistema inmune ataque al antígeno en una forma muy eficiente. Canales de Iones: Dianas Moleculares para Intervención Farmacológica Los canales de iones son proteínas incrustadas dentro de la membrana celular, que controlan el flujo selectivo de iones a través de la membrana, de esta manera permitiendo el rápido movimiento de iones durante procesos de señalización eléctrica. Debido a que las concentraciones de iones están involucradas directamente en la actividad eléctrica de células excitables (por
ejemplo, neuronas), el funcionamiento (o mal-funcionamiento) de los canales de iones puede controlar substancialmente las propiedades eléctricas y el comportamiento de estas células. Sin duda, una variedad de desórdenes, ampliamente denominados como "canalopatías" se consideran vinculados por insuficiencias o disfunciones de canal de iones. Los canales de iones se refieren como "con compuerta", si se pueden abrir o cerrar. Los tipos básicos de canales de iones con compuerta incluyen a) canales con compuerta de ligando, b) canales con compuerta mecánica y c) canales con compuerta de voltaje. En particular, los canales con compuerta de voltaje se encuentran en neuronas y células musculares. Abren o cierran en respuesta a cambios en las diferencias de potencial a través de la membrana de plasma. En recientes años, esfuerzos por desarrollo de drogas han incluido trabajo dirigido para identificar y caracterizar diversos canales de iones y diseñar agentes que aumentan o disminuyen el flujo de iones a través de esos canales de iones, para lograr efectos terapéuticos deseados. Canales Kv1.3 y su Papel en Fisiología de Célula T. El canal de ion de potasio con compuerta de voltaje predominante en linfocitos T humanos es codificado por Kv .3, un gen Shaker relacionado. Los canales Kv1.3 se han caracterizado extensamente a nivel molecular y fisiológico y se conoce que juegan un papel vital para controlar la proliferación de linfocitos T, primordialmente al mantener el potencial de membrana de linfocitos T en reposo. Por ejemplo, células T de ratas encefalitsgénicas y artritogénicas que se han activado crónicamente con antígenos de mielina se ha mostrado que expresa un fenotipo de canal único (canales de alto Kv1.3 y canales de bajo IKCal), distintos de los vistos en células T en reposo y agudamente activadas (Beeton et al., 2001 ,
Selective blockade of T lymphocyte K(+) channels ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis, a model for múltiple sclerosis. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 98:13942) y estos descubrimientos se han confirmado en células T específicas de antígeno de mielina de pacientes humanos que sufren de esclerosis múltiple (MS = múltiple sclerosis). Contrario a células T reactivas a mielina de controles sanos y a células T activadas por antígeno de control o mitógeno de pacientes de MS, las células T reactivas a mielina de pacientes MS, expresan predominantemente marcadores superficiales de células T de memoria efectora diferenciadas terminalmente (CCR7OD45RA") y exhiben el fenotipo Kv1.3highIKCa1low (Wulff et al., The voltage-gated Kv1.3 K(+) channel in effector memory T cells as new target for
MS. 2003, J. Clin. Invest. 111 :1703). En el mismo estudio, se mostró que este fenotipo de canal K+ especial hizo la proliferación de células T de memoria efectora altamente sensibles a inhibición por bloqueadores Kv1.3. Células T de memoria central y sin tratamiento previo solo se afectaron a concentraciones 10-veces superiores de bloqueadores Kv1.3 y pudieron escapar la inhibición de Kv1.3 durante subsecuente estímulo a través del aumento de expresión del canal de potasio activado por calcio IKCal. De esta manera, puede ser posible el desarrollar un bloqueador de canal de potasio selectivo que haga diana en la población de células T de memoria efectora que induce enfermedad sin afectar la respuesta inmune normal. Expresión y Papeles Funcionales de Kv1.3 e IKCal en Células T de Memoria y Sin Tratamiento Previo Las células de memoria central sin tratamiento previo (TCM) y las células T de memoria efectora (TE ). se clasifican con base en la expresión del receptor de quimiocina CCR7 y fosfatasa CD45RA. Células sin tratamiento previo
(CCR7+CD45RA+) y TCM (CCR7+CD45RA") migran al nodo linfático utilizando
CCR7 como un código de entrada, antes de migrar a sitios de inflamación. En contraste, células TEM tienen la capacidad por ubicarse directamente en sitios de inflamación, en donde pueden secretar grandes cantidades de interferona (\FN-? ) y factor de necrosis de tumor cx (TNF- a. ) y exhibir función efectora inmediata. Los patrones de expresión de Kv1.3 y IKCal cambian dramáticamente conforme células sin tratamiento previo se vuelven células de memoria. En reposo, células T CD4+ y
CD8+ de todos los tres sub-conjuntos exhiben canales ~ 200 a 400 Kv1.3 y canales
0 a 30 IKCal (Wulff et al., The voltage-gated Kv1.3 K(+) channel ¡n effector memory T cells as new target for MS. 2003, J. Clin. Invest. 111 :1703). La activación tiene efectos diametralmente opuestos en expresión de canal; ya que las células sin tratamiento previo y TCM se mueven de reposo a blastocitos de proliferación, transcripcionalmente aumenta la expresión de IKCal a -500 canales por célula. En contraste, la activación de células TE mejora la expresión de Kv1.3 sin cambio alguno en niveles IKCal (Wulff et al., 2003, J. Clin. Invest. 111 :1703). La expresión de Kv1.3 funcional aumenta dramáticamente dentro de 15 horas de activación a un nivel de 1500 canales Kv1.3/célula, permanece elevada por las siguientes 48 a 72 horas, y después regresa a línea base sobre los siguientes cinco días (Beeton et al., A novel fluorescent toxin to detect and investígate Kv1.3 channel up-regulation in chronically activated T lymphocytes. 2003, J. Biol. Chem. 278:9928). La expresión de canal específica de sub-conjunto tiene consecuencias funcionales importantes, ya que Kv1.3 y IKCal regulan la entrada de Ca2+ en células T a través de canales Ca2Jactivados-por liberación de Ca2+, que exhiben dependencia de voltaje "boca abajo" en comparación con canales Ca2+ de compuerta por voltaje. Un potencial de membrana negativa desplaza la entrada de
Ca2+ a través de estos canales. El gradiente electroquímico que soporta la entrada Ca2+ es inicialmente grande, resultando en flujo de ingreso Ca2+ significante. Sin embargo, la entrada de Ca2+ resulta en despolarización de la membrana de plasma, limitando mayor flujo de ingreso. Para mantener la entrada de Ca2+ sobre la escala de tiempo requerida para transcripción de genes, es necesario un flujo de catión de equilibrio; esto se proporciona por flujo de iones XC a través de los canales Kv1.3 y/o IKCal, que suministran la fuerza de impulso electroquímico para entrada de Ca2+ medíante hiperpolarización de membrana. La despolarización que resulta de bloqueo Kv1.3 y IKCal es inhibitoria para flujo de Ca2+, señalización y activación de linfocitos. Ya que los canales Kv1.3 predominan en células T de reposo de los tres sub-conjuntos, el bloqueador Kv1.3 ShK, pero no el bloqueador IKCal TRAM-34, suprimen activación dirigida por mitógeno o antígeno. Sin embargo, ShK es 10-veces más efectivo en células TE que en células sin tratamiento previo y TCM (valores IC50 de 400 pM y 4 nM, respectivamente), debido al hecho de que estas últimas células rápidamente aumenta la expresión de IKCal después de estímulo y se vuelven menos sensibles a inhibidores Kv1.3 (Wulff et al., The voltage-gated Kv1.3 K(+) channel in effector memory T cells as new target for MS. 2003, J. Clin. Invest. 111 :1703). Una vez que lKCal aumenta su expresión en células sin tratamiento previo y TCM. la reactivación de estas células es sensible a IKCal pero no a bloqueo de Kv1.3. Células sin tratamiento previo y TC pueden aumentar la expresión de IKCal siguiendo el estímulo de antígeno o mitógeno, incluso si su activación inicial se suprime por bloqueo de Kv1.3; y pueden consecuentemente escapar mayor inhibición por inhibidores Kv1.3 (Wulff et al., 2003, J. Clin. Invest. 111:1703). Estudios tempranos in vivo soportan estos hallazgos in vitro. Los bloqueadores Kv1.3 MgTX (Koo et al.,
Blockade of the voltage-gated potassium channel Kv1.3 inhibits immune responses in vivo. 1997, J. Immunol. 158:1520) y correólido (Koo et al., Correolide and derivatives are novel immunosuppressants blocking the lymphocyte Kv1.3 potassium channels. 1999, Cell Immunol. 197:99) suprimen efectivamente la respuesta de hiper-sensibilidad de tipo retardado (DTH = delayed-type hypersensitivity) primaria en mini-cerdos, pero son mucho menos efectivos para suprimir la respuesta DTH secundaria, supuestamente debido al hecho de que las células sin tratamiento previo o TCM activadas involucradas tienen una expresión IKCal con aumento de expresión. En contraste, células TEM exclusivamente aumenta la expresión de canales Kv1.3, y se suprimen persistentemente por inhibidores Kv1.3. Papeles Funcionales y Expresión de Kv1.3 y IKCal en Células B De Memoria v Sin Tratamiento Previo Un cambio similar en expresión de canal de potasio se lleva a cabo durante la diferenciación de células sin tratamiento previo y B de memoria conmutadas de clase. Mientras que células sin tratamiento previo (lgD+CD27") y B de memoria "temprano" (lgD+CD27+) se basan en IKCal por su proliferación, las células B de memoria conmutadas de clase (lgD"CD27+) se basan en Kv1.3 y su proliferación por lo tanto se inhibe potencialmente por los bloqueadores Kv1.3 ShK y Psora-4 (Wulff et al. K+ channel expression during B cell differentiation: implications for immunomodulation and autoimmunity. 2004. J. Immunol. 173:776-86). De esta manera, los bloqueadores Kv1.3 que hacen diana selectivamente en respuestas de memoria "tardía" tanto en linajes celulares T y B deberá ser útil para el tratamiento de desórdenes autoinmunes. Canales Kv1.5 y Regulación/Desregulación de Ritmo Cardíaco
Canales de potasio con compuerta de flujo de iones a través de voltaje también juegan un papel para regular los ritmos cardíacos. La fibrilación atrial (AF = Atrial fibrillation) es una perturbación de ritmo cardíaco común. AF puede tratarse o evitarse por agentes que prolongan la refracción y duración potencial de la acción atrial. Sin duda, drogas tales como dofetilida, almokalant, amiodarona y d-sotalol pueden suprimir efectivamente AF. Sin embargos, estas drogas también pueden prolongar la duración de potencial de acción ventricular, de esta manera dando lugar a arritmias ventriculares que amenazan la vida o letales. Este potencial por drogas antiarrítmicas que actualmente provocan ciertos tipos de arritmias mientras que evitan otros, en ocasiones se refiere como el "potencial proarrítmico" de la droga. El potencial proarrítmíco es un factor limitante de dosis importante en el uso de drogas antiarrítmicas. De hecho, un evento proarrítmico común reportado que resulta del uso de drogas antiarrítmicas tradicionales que prolongan la repolarización ventricular (intervalo QT) para tratar AF es una condición conocida como torsades de pointes, que es una taquicardia ventricular polimórfíca rápida. Debido a que los canales de potasio Kv1.5 de compuerta por voltaje se ubican predominantemente en tejido atrial, drogas que inhiben los canales Kv1.5 se desarrollan para el tratamiento de AF (Brendel, J. and Peukert, S.; Blockers ofthe Kv1.5 Channel for the Treatment of Atrial Arrhythmias; Current Medicinal Chemistry- Cardiovascular & Hematological Agents, Volume 1 , No. 3, 273-287 (2003)). Drogas que inhiben selectivamente canales Kv1.5 pueden demostrar ser un enfoque nuevo viable para el tratamiento de AF con potencial proarrítmico mínimo o ninguno. Sin embargo, también es posible que una inhibición adversa de canales Kv1.5 en pacientes que tienen ritmos cardíacos normales puede inducir un desequilibrio
eléctrico y provocar actualmente arritmias en estos pacientes. De esta manera, cuando se desarrollan drogas que se pretende inhiben canales de potasio diferentes a Kv1.5 (por ejemplo drogas pretendidas para inhibir canales Kv1.3 para tratar enfermedades mediadas por célula T), puede ser conveniente el diseñar estas drogas para exhibir selectivamente por canales de potasio diana (por ejemplo canales Kv1.3) sobre los canales Kv1.5 que afectan al corazón. En vista de lo anterior, hay necesidad por la síntesis y desarrollo de nuevos inhibidores de canal de potasio que son específicos para ciertos canales de potasio sobre otros canales de potasio, de esta manera proporcionando efectos terapéuticos específicos con mínimos efectos secundarios. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona 5-fenoxíalcoxipsoralenos, una nueva clase de moléculas pequeñas que bloquean el canal Kv1.3 en el rango nanomolar bajo y de preferencia suprimen la proliferación de células T de memoria efectoras y afectan células T de memoria central y sin tratamiento previo sólo a concentraciones muy superiores. Dados los efectos conocidos in vitro e in vivo de inhibidores péptidos y no péptidos del canal Kvl.3, la presente ¡nvención además comprende el uso terapéutico y/o de diagnóstico de estos 5-fenoxialcoxipsoralenos para cualquier diagnóstico o tratamiento que reuslte de o se facilite al bloquear o inhibir el canal Kv1.3, incluyendo pero no limitado al uso de 5-fenoxialcoxipsoralenos como inmunosupresores y/o para el tratamiento de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo de injerto y/o cualesquiera desórdenes autoinmunes. De acuerdo con la invención, se proporcionan composiciones de materia que comprenden o consisten de 5-fenoxialcoxipsoralenos de la Fórmula General I, como sigue:
Fórmula General 1 en donde: n es 1 a 10, cíclico o acíclico y opcionalmente sustituido o sin sustituir; X es O, S, N, C Si o P; y R1 es arilo, heterociclilo o cicloalquílo y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, amino y sus derivados alquilo, acilamino, carboxilo y sus grupos alquil éster, ciano, halo, hidroxi, nitro y sulfonamido. Además, de acuerdo con la presente ¡nvención, se proporcionan preparaciones farmacéuticas para administración a pacientes humanos o veterinarios, las preparaciones comprenden un 5-fenox¡alcox¡psoraleno de la Fórmula General I anterior o su sal farmacéuticamente aceptable, sólo o en combinación con portadores, excipientes y otros ingredientes farmacéuticamente aceptables empleados comúnmente en preparaciones farmacéuticas para rutas de administración oral, rectal, intravenosa, intrarterial, intradérmica, subcutánea, intramuscular, intratecal, sublingual, bucal, intranasal, trans-mucosal, trans-dérmica, tópica, otras entérales, otras parenterales y/o otras rutas posibles.
Aún más, de acuerdo con la invención, se proporcionan métodos para tratar o evitar enfermedades o desórdenes en sujetos humanos o animales, al administrar al sujeto una cantidad terapéutica o preventiva de una composición de la Fórmula General 1 anterior o su sal o derivado farmacéuticamente aceptable. Diversas enfermedades y desórdenes pueden tratarse o evitarse al inhibir tipos selectos de canales de potasio. Por ejemplo, composiciones de la presente ¡nvención que inhiben canales Kv1.3 en células T humanas pueden emplearse para tratar o evitar enfermedades o desórdenes mediados por células T, tales como diversas enfermedades y desórdenes autoinmunes. Los siguientes son algunos ejemplos no limitantes de algunas enfermedades o desórdenes autoinmunes mediados por células T, que pueden evitarse o tratarse por los métodos de la presente invención, categorizados con respecto al órgano diana que se afecta principalmente por cada enfermedad: Sistema Nervioso: Tracto Gastrointestinal: Esclerosis múltiple Miasthenia gravis Enfermedad de Crohn Neuropatías autoinmunes tales como Colitis Ulcerativa Guillain-Barré Uveitis autoinmune Cirrosis biliar primaria Hepatitis Autoinmune Oftalmológicas: Uveitis Sangre: Endocrinas: Anemia hemolítica autoinmune Diabetes mellitus tipo 1 Anemia perniciosa Enfermedad de Addison Trombocitopenia autoinmune Enfermedad de Grave Tiroiditis de Hashimoto
Ooforitis y orquitis autoinmune Vascular. Artritis temporal Síndrome anti-fosfolípidos Vasculitides tales como granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet Piel: Múltiples órganos y/o sistema musculoesquelético: Psoriasis Artritis reumatoide Lupus sistémico eritematoso Dermatitis herpetiformis Escleroderma Pemphigus vulgaris Polimiocitis Dermatomiositis Espondiloatropatías tales como Espondilitis anquilosante
Vitíligo Síndrome de Sjogren
Pemphigus Vulgaris Mycosis fungoides Dermatitis de contacto alérgica Dermatitis atópica Lichen Planus PLEVA (pitiriasis liquenoide varioliforme aguda).
Independiente del o los órganos particulares afectados, linfocitos T se considera que contribuyen al desarrollo de enfermedades autoinmunes. Las terapias actualmente disponibles para estas enfermedades son sustrancialmente insatisfactorias y típicamente involucran el uso de glucocorticoides (por ejemplo metilprednisolona, prednisona), agentes antiinflamatorios no esteroidales, sales de oro, metotrexato, anti-malarios y otros inmunosupresores tales como ciclosporina y FK-506. También, otro desorden mediado por célula T que puede evitarse o tratarse por los métodos de la presente invención es enfermedad de injerto contra anfitrión y/o rechazo de órganos trasplantados. Linfocitos T juegan un papel central en la respuesta inmune y son responsables en gran medida por el rechazo de muchos órganos trasplantados. También son responsables por la enfermedad así denominada de injerto-contra-anfitrión en donde células de médula' ósea trasplantadas reconocen y destruyen tejidos anfitriones no apareados MHC. De acuerdo con esto, drogas tales como ciclosporina y FK506 que suprimen inmunidad de célula T se utilizan para evitar rechazo de trasplante y enfermedad de injerto-contra-anfitrión. Sin embargo, terapia inmunosupresora con ciclosporina A se limita por varios efectos secundarios tales como daño al hígado y renal. Inhibidores selectivos del canal de potasio Kv1.3 tales como los 5-fenoxialcoxipsoralenos de la Fórmula General I anterior, puede ser menos probable que provoquen estos efectos secundarios y de esta manera pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes (por ejemplo ciclosporina y/o FK506) para tratar o evitar rechazo de tejidos trasplantados u órganos y/o enfermedad de injerto-contra-anfitríón. También, inhibidores del canal de potasio Kv1.3 de compuerta por voltaje se ha mostrado que son especialmente efectivos para suprimir células T de memoria efectora y de esta manera los métodos de la presente invención pueden ser particularmente efectivos
para evitar o tratar enfermedades asociadas con células T de memoria efectoras tales como: resorción de huesos y enfermedad periodontal, psoriasis, artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo 1 y esclerosis múltiple. Además de enfermedades mediadas por células T, el canal Kv1.3 se ha determinado que regula homeostasis de energía, peso corporal y sensibilidad a insulina periférica. De esta manera, los métodos de la presente invención pueden emplearse para tratar otras enfermedades y desórdenes que involucran homeostasis anormal, peso corporal y sensibilidad a insulina periférica al inhibir canales Kv1.3 en membranas celulares, estas otras enfermedades y desordenes incluyen pero no están necesariamente limitados a resorción de huesos en enfermedad periodontal, diabetes tipo 2, síndrome metabólico y obesidad. Adicíonalmente, para esclerosis múltiple en particular, la terapia actual con interferona-beta y copaxona sólo beneficia a aproximadamente 60% de los pacientes. La apariencia de anticuefos neutralizantes en alrededor de 40% de los pacientes tratados con interferona-beta hace al tratamiento de interferona-beta menos efectivo con el tiempo en los pacientes que responden. De esta manera los 5-fenoxialcoxipsoralenos aquí descritos pueden proporcionar mejoras sustanciales en el tratamiento de MS. Aún más, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan métodos para provocar una inhibición deseada de un primer tipo de canal de potasio (por ejemplo canales Kv1.3) mientras que no se provoca inhibición indeseada de un segundo tipo de canal de potasio (por ejemplo canales Kv1.5) en un sujeto humano o animal. Estos métodos en general comprenden la etapa de administrar al sujeto humano o animal, un compuesto de la Fórmula General I en una cantidad de forma que a) provoca la inhibición deseada de canales de potasio de pirmer tipo pero b) no provoca la inhibición indeseada de canales de potasio de segundo tipo. La
"inhibición deseada de un primer tipo de canal de potasio" puede ser por ejemplo cualquier inhibición de cualquier tipo de canal de potasio que provoque un efecto preventivo o terapéutico pretendido, tal como la inhibición de canales de potasio Kv1.3 para tratar o evitar desorden mediado por célula T en el sujeto humano o animal. La "inhibición indeseada de un segundo tipo de canal de potasio" puede ser por ejemplo cualquier inhibición de cualquier tipo de canal de potasio que provoque un efecto secundario, efecto indeseable o cualquier efecto diferente al efecto terapéutico o preventivo deseado, tal como la inhibición de canales de potasio Kv1.5 en una forma que provoque un efecto proarrítmico o incremente el potencial para arritmia cardiaca en el sujeto humano o animal. Aún más, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan métodos para inhibir canales de potasio in vitro al contactar células con uno o más compuestos de la Fórmula General I. Estos métodos pueden ser útiles en investigación farmacológica y/o para supervisar candidatos de droga. Compuestos específicos de la Fórmula General I pueden seleccionarse para utilizar en estos métodos o en base a su selectividad inhibitoria relativa para uno o varios ciertos tipos de canales de potasio sobre uno o varios otros tipos de canales de potasio. Aún adicionales aspectos, objetivos y ventajas de la ¡nvención serán aparentes a personas con destreza en la técnica ante lectura y comprensión de las descripciones detalladas de las modalidades preferidas establecidas a continuación. DESCRIPCIÓN DETALLADA Y EJEMPLOS La siguiente descripción detallada y dibujos acompañantes se pretenden para describir a algunos, pero no necesariamente todos los ejemplos o modalidades de la invención solamente y no limitan el alcance de la ¡nvención en forma alguna.
A continuación se establecen algunos ejemplos de 5-fenoxialcoxipsoralenos sustituidos de la presente invención que inhiben el canal Kv1.3 y suprimen la proliferación de células T de memoria efectoras en bajas concentraciones nanomolares. Ejemplo 1 5-(4-Fenoxibutoxppsoraleno (PAP 1) 4-(4-Fenoxibutoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
700 mg (3.462 mmoles) de 5-hidroxipsoraleno (cristalizado) y 600 mg (3.462 mmoles) de 4-fenoxibutil bromuro, se someten a reflujo en 30 ml de 2-butanona en la presencia de un exceso (2 g) de carbonato de potasio anhidro y cantidades catalíticas de yoduro de potasio por 24 horas. El avance de la reacción se supervisa por cromatografía de capa delgada. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo aceitoso se enfría y diluye con agua. La solución acuosa después se acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH 1. El fango se agita por 15-20 min y extrae con 3 x 100 ml de diclorometano. La capa de diclorometano se extrae con 25 ml de hidróxido de sodio al 1%, para separar 5-hidroxipsoraleno sin reaccionar. La capa de diclorometano se lava con 30 ml de ácido clorhídrico al 2%, seca sobre el sulfato de sodio anhidro y
concentra. El residuo sólido se disuelve en una mezcla de metanol-acetona, trata con carbón y re-cristaliza a partir de una mezcla de metanol-acetona (80:20). Rendimiento: 733.6 mg (60.48%) Punto de fusión: 104 grados C 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): d [ppm] = 8.13 (d, 1H, 3J = 9.7 Hz, 3-H), 7.59 (d, 1H, 3J
= 2.0 Hz, 2'-H), 7.30 (m, 5H, 5-OCH2CH2CH2CH2O C6H5), 7.15 (s, 1H, 8-H), 6.91 (d,
1 H, 3J = 2.0 Hz, 3'-H), 6.25 (d, 1H, 3 = 9.8 Hz, 4-H)1 4.56 (t, 2H, 3J = 6.14 Hz, 5- OCIiCH2CH2CH2O C6H5), 4.09 (t, 2H, 3J = 5.80 Hz, 5-OCH2CH2CH2CIH2O C6H5),
2.09 (m, 4H, 3J = 4.21 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2OC6H5). 13C-RMN (DMSO-c/6, 75 MHz): d [ppm] = 25.26 y 26.18 (5-O-CH2(CH2)2CH2-O- C6H5); 66.91 y 72.29 (5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H5); 93.18 (C-8); 105.62 (C-41 );
105.98 (C-4a); 112.29 (C-3); 112.92 (C-6); 114.39 (C-3" y C-5"); 120.39 (C-4p);
129.41 (C-2" y C-6"); 139.44 (C-4); 145.89 (C-51); 148.72 (C-5); 152.1 1 (C-8a);
157.63 (C-1"); 158.48 (C-7); 160.07 (C-2). MS (70 eV) m/z: 350 (20%, M+), 202 (9%, [M-C10H?2Of), 201 (5%), 174 (13%, [202- CO]+), 173 (4%), 150 (11%), 149 (100%), 145 (8%), 107 (100%, [149-C3H6]+), 94
(9%, C6H6O), 89 (4%), 77 (37%, C6H5), 65 (6%, C5H5). Análisis de combustión: (FW: 350.37) % C71.92, %H 5.08. (Cale. %C 71.99, %H 5.18) Ejemplo 2 5-(3-Fenoxipropoxi)psoraleno (PAP 3) 4-(3-Fenoxipropoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
700 mg (3.5 mmoles) de 5-hidroxipsoraleno y 750 mg (3.5 mmoles) de 3-fenoxipropil bromuro, se someten a reflujo en 30 ml de 2-butanona en la presencia de un exceso de carbonato de potasio anhidro (3.0 g) y cantidades catalíticas de yoduro de potasio por 36 horas. El avance de la reacción se supervisa por cromatografía de capa delgada. Después de 36 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo aceitoso se enfría y diluye con agua. La solución acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH 1. El fango se agita por 15-20 mín y extrae con 3 x 30 ml de diclorometano. La capa de diclorometano se extrae con 25 ml de hidróxido de sodio al 1% para separar el 5-hidroxipsoraleno sin reaccionar. La capa de diclorometano se lava con 30 ml de ácido clorhídrico al 2%, seca sobre sulfato de sodio anhidro y concentra. La capa aceitosa resultante se disuelve en metanol, trata con carbón y re-cristaliza a partir de una mezcla de metanol-etil acetato (10:90). Rendimiento: 390 mg (33.48%). Punto de fusión: 108.4 grados C 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): d [ppm] = 8.13 (d, 1 H, 3J = 9.8 Hz, 3-H)1 7.59 (d, 1H, 3J = 2.3 Hz, 2'-H), 7.31 (t, 3H, 3"-H1 4"-H, 5"-H), 7.16 (s, 1H, 8-H), 6.99 (d, 1H, 3J = 2.4 Hz, 3'-H), 6.93 (d, 2H, 2"-H1 6"-H), 6.24 (d, 1H, 3J = 9.5 Hz, 4-H), 4.66 (t, 2H, 3J = 5.9 Hz, 5-OCjJ2CH2CH2OC6H5), 4.26 (t, 2H, 3J = 6.0 Hz, 5-OCH2CH2CH2?C6H5), 2.38 (p, 2H, 3J = 6.0 Hz, 5-OCH2CH2CH2OC6H5).
MS (70 eV) m/z: 336 (91%, M+), 203 (7%), 202 (57%, [M-C9H10O]+), 201 (11%), 174 (16%, [202-CO]+), 173 (11%), 145 (14%), 135 (90%), 134 (9%), 108 (8%), 107 (100%), 95 (8%), 89 (9%), 77 (62%, C6H5), 65 (9%, C5H5). Análisis de combustión: (FW: 336.35) %C 71.09, %H 4.74 (Cale. %C 71.42, %H 4.79) Ejemplo 3 5-(2-Benciloxiethoxi.psora-eno (PAP 5) 4-(2-Benciloxietoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
600 mg (2.967 mmoles) de 5-hidroxipsoraleno y 1.0 g (4.649 mmoles) de bencíl-2-bromoetil éter, se someten a reflujo en 30 ml de 2-butanona en la presencia de un exceso de carbonato de potasio anhidro (2.0 g) y cantidades catalíticas de yoduro de potasio por 16 horas. El avance de la reacción se supervisa por cromatografía de capa delgada. Después de 16 horas la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo aceitoso se enfría y diluye con agua. La solución acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH 1. El fango se agita por 15-20 min y extrae con 3 x 50 ml de diclorometano. La capa de diclorometano se extrae con 25 ml de hidróxido de sodio al 1% para separar el 5-hidroxipsoraleno sin reaccionar. La capa de diclorometano se lava con 30 ml de ácido clorhídrico al 2%, seca sobre sulfato de sodio anhidro y concentra. El residuo
aceitoso resultante se disuelve en metanol, trata con carbón y re-cristaliza a partir de metanol al 70%. Rendimiento: 123 mg (12.33%) Punto de fusión: 90.9 grados C 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): d [ppm] = 8.19 (d, 1H, 3J = 9.7 Hz, 3-H), 7.59 (d, 1H, 3J
= 2.2 Hz, 2'-H), 7.37 (m, 5H, 5-OCH2CH2OCH2C6H5), 7.19 (s, 1H, 8-H), 6.95 (d, 1H,
3J = 2.0 Hz, 3'-H), 6.25 (d, 1 H, 3J = 9.7 Hz, 4-H), 4.64 (s, 2H, 5- OCH2CH2?CH2C6H5), 4.58 (t, 2H, 3J = 4.62 Hz, 5-OCH2CH2OCHj>C6H5), 3.88 (t, 2H,
3J = 4.56 Hz, 5-OCH2CH2OCH2C6H5). MS (70 eV) m/z: 336 (35%, M+), 105 (5%), 91 (100%, [C7H7f). Análisis de combustión: (FW: 336.35) %C 70.65, %H 4.73 (Cale. %C 71.42, %H 4.79) Ejemplo 4 5-(4-Benciloxibutoxi)psoraleno (PAP 6) 4-(4-Benciloxibutoxi)-7 --furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
700 g (3.5 mmoles) de 5-hidroxipsoraleno y 850.5 mg (3.5 mmoles) de bencíl-4-bromobutil éter, se someten a reflujo en 30 ml de 2-butanona en la presencia de un exceso de carbonato de potasio anhidro (2.0 g) y cantidades
catalíticas de yoduro de potasio por 24 horas. El avance de la reacción se supervisa por cromatografía de capa delgada. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo aceitoso se enfría y diluye con agua. La solución acuosa se acidifica después con ácido clorhídrico concentrado a pH 1. El fango se agita por 15-20 min y extrae con 3 x 50 ml de diclorometano. La capa de diclorometano se extrae con 25 ml de hidróxido de sodio al 1%, para separar el 5-hidroxipsoraleno sin reaccionar. La capa de diclorometano se lava con 30 ml de ácido clorhídrico al 2%, seca sobre sulfato de sodio anhidro y concentra. El residuo aceitoso se disuelve en metanol, trata con carbón y re-cristaliza a partir de metanol al 80%. Rendimiento: 171 mg (13.41 %) Punto de fusión: 78.4 grados C 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): d [ppm] = 8.14 (d, 1 H, 3J = 9.8 Hz, 3-H), 7.55 (d, 1H, 3J
= 2.5 Hz, 2'-H), 7.34 (m, 5H, 5-OCH2CH2CH2CH2OCH2 C6H5), 7.13 (s, 1 H, 8-H), 6.91 (d, 1 H, 3J = 2.4 Hz, 3'-H), 6.25 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, 4-H)1 4.54 (s, 2H, 5- OCH2CH2CH2CH2OCH2C6H5), 4.49 (t, 2H, 3J = 6.5 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2OCH2C6H5), 3.59 (t, 2H, 3J = 6.1 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2OCH2C6H5), 2.00 (P. 2H, 3J = 6.9 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2OCH2C6H5), 1.87 (P- 2H, 3J = 6.8 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2OCH2C6H5). MS (70 eV) m/z: 364 (37%, M+), 292 (10%), 202 (7%, [M-CnH OD, 174 (6%, [202- CO]+), 163 (12%), 91 (100%, C7H7), 71 (8%). Análisis de combustión: (FW: 364.40) %C 72.36, %H 5.46 (Cale. %C 72.51 , %H 5.53) Ejemplo 5
-(3-Benciloxipropoxi)psoraleno (PAP 7) 4-(3-Benciloxipropoxi)-7/-/-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
1.0 g (4.946 mmoles) de 5-hidroxipsoraleno y 1.36 g (5.936 mmoles) de bencil-3-bromopropil éter, se reflujan en 30 ml de 2-butanona en la presencia de un exceso de carbonato de potasio anhidro (3.4 g) y cantidades catalíticas de yoduro de potasio por 24 horas. El avance de la reacción se supervisa por cromatografía de capa delgada. Después de 24 horas la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo aceitoso se enfría y diluye con agua. La solución acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH 1. El fango se agita por 15-20 min y extrae con 3 x 50 ml de diclorometano. La capa de diclorometano se extrae con 25 ml de hidróxido de sodio al 1%, para separar el 5-hídroxipsoraleno sin reaccionar. La capa de diclorometano se lava con 30 ml de solución de ácido clorhídrico al 2%, seca sobre sulfato de sodio anhidro y concentra. La capa aceitosa resultante se disuelve en metanol, trata con carbón y re-cristaliza de una mezcla de metanol al 70%-agua. Rendimiento: 700 mg (40.39%) Punto de fusión: 75.2 grados C 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): d [ppm] = 8.06 (d, 1 H, 3J = 9.7 Hz, 3-H), 7.57 (d, 1 H, 3J = 2.2 Hz, 2'-H), 7.29 (m, 5H, 3J = 6.3 Hz,
7.15 (s, 1H, 8-H), 6.98 (d, 1H, 3J = 2.2 Hz, 3"-H), 6.21 (d, 1 H, 3J = 9.8 Hz, 4-H)1 4.58 (t, 2H, 3J = 6.1 Hz, d-OChbCHzCHsOCHaCeHd), 4.55 (s, 2H, 5-OCH2CH2CH2OCH2C6H5), 3.73 (t,
2H, 3J = 5.7 Hz, 5-OCH2CH2CH2?CH2C6H5), 2.18 (p, 2H, 3J = 6.1 Hz, 5- OCH2CH2CH2OCH2C6H5). MS (70 eV) m/z: 350 (25%, M+), 202 (9%, [M-C10H12O]+), 174 (5%, [202-CO]+), 91
(100%, [C7H7]+). Análisis de combustión: (FW: 350.37) %C 71.64, %H 5.34 (Cale. 7oC 71.99, %H 5.18) Ejemplo 6 5-(4-ClorobutoxQpsoraleno (1 1) 4-(4-Clorobutoxi)-7 --furo[3,2-g][1]benzopíran-7-ona
817 mg (4.041 mmoles) de 5-hidroxipsoraleno y 1.413 g (6.47mmoles) de yoduro de 4-clorobutilo, se someten a reflujo en 80 ml de acetona en la presencia de un exceso de (3.0 g) de carbonato de potasio anhidro por 30 horas. El avance de la reacción se supervisa por cromatografía de capa delgada. Después de 30 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y destila el solvente casi por completo. El residuo aceitoso se enfría y diluye con agua. La solución acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH 1. El fango se agita por 15-20 min y extrae con 3 x 100 ml de diclorometano. La capa de diclorometano se extrae con 1 x 25 ml de hidróxido de sodio al 1%, para separar cantidades en trazas de 5-hidroxípsoraleno. La capa de diclorometano se lava con
ml de ácido clorhídrico al 2% y lava adicionalmente con agua a pH neutro. La capa de diclorometano se seca sobre sulfato de sodio anhidro y concentra a sequedad. El residuo resultante se suspende en éter de petróleo y filtra para lavar el exceso de yoduro de 4-clorobutilo. EL 5-(4-clorobutoxi)psoraleno resultante se utiliza para la síntesis de diversos derivados sin mayor purificación. Rendimiento: 1.10 g (92.98%) Punto de fusión: 115.4-115.6grados C H-RMN (500 MHz, CDCI3): d [ppm] = 8.15 (d, 1 H, 3J = 9.75 Hz, 3-H)1 7.60 (d, 1 H, 3J = 2.62 Hz, 2'-H), 7.17(s, 1H, 8-H)1 6.95 (d, 1H, 3J = 2.15 Hz, 3'-H), 6.29 (d, 1H, 3J = 9.79 Hz, 4-H), 4.52 (t, 2H, 3J =5.44 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2CI), 3.68 (t, 2H, 3J = 5.89 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2CI), 2.08 (p, 4H, 3J = 3.06 Hz, 5-OCH >CH2CH2CH2CI). Ejemplo 7 5-(4-f2"-Metoxi-4"-nitrofenoxi)butox¡)psoraleno (PAP 10) 4-(4-{2"-Metoxi-4"-nitrofenoxi}butoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
500 mg (1.708 mmoles) de 5-(4-clorobutoxi)psoraleno, 741.41 mg (4.946 mmoles) de yoduro de sodio, se someten a reflujo en 15 ml de acetonitrilo anhidro por 60 min para obtener el derivado yodo. A esta solución se agregan 837 mg (4.946 mmoles) de 4-nitroguayacol, un exceso (3.0 g) de carbonato de potasio
anhidro, 10 ml de acetonitrilo anhidro y la mezcla resultante se refluja por 72 horas. El avance de la reacción se supervisa por cromatografía de capa delgada. Después de 72 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se enfría y diluye con agua. La solución acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH 1. El fango se agita por 15-20 min y extrae con 3 x 50 ml de diclorometano. La capa de diclorometano se extrae con 2 x 35 ml de hidróxido de sodio al 1% para separar el exceso de 4-nitroguayacol. La capa de diclorometano se lava con 30 ml de ácido clorhídrico al 2%, seca sobre sulfato de sodio anhidro y concentra. El sólido resultante se disuelve en una mezcla de metanol-acetona, trata con carbón y re-cristaliza a partir de una mezcla de metanol-acetona (80:20). Rendimiento: 381.9 mg (52.56%) Punto de fusión: 170.5 grados C 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): d [ppm] = 8.15 (d, 1 H, 3J = 9.8 Hz, 3-H)1 7.91 (d, 1 H, 4J = 2.6 Hz, 3"-H), 7.75 (dd, W1 3J = 2.65 Hz, 5"-H), 7.60 (d, 1H, 3J = 2.2 Hz, 2'-H), 7.16 (s, 1H, 8-H)1 6.98 (d, 1 H, 3 =2.4 Hz, 3'-H), 6.93 (d, 1H, 3J = 2.2 Hz, 6"-H), 6.26
(d, 1H, 3J - 9.7 Hz, 4-H), 4.59 (t, 2H, 3J = 6.0 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2OC6H3H-NO2-2-CH3O]). 4.23 (t, 2H, 3J = 5.7 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2OC6H3H-[4-NO2-2-CH3O]), 3.915 (s, 3H,2"-OCH3), 2.14 (m, 4H, 5-OCH2CH2CH2CH2OC6H3H-[NO2-2-CH3O]). Ejemplo 8 5-(4-(4"-Metil-2"-nitrofenoxi.butoxi)psoraleno (PAP 11) 4-(4-{4"-Metil-2"-nitrofenoxi}butoxi)-7 -/-furo[3,2-g][1]benzop¡ran-7-on
500 mg (1.708 mmoles) de 5-(4-clorobutoxi)psoraleno, y 741 mg (4.946 mmoles) de yoduro de sodio, se reflujaron en 15 ml de acetonitrilo anhidro por 60 minutos para obtener el derivado yodo. A esta solución se agregan 523.2 mg (3.416 mmoles) de 2-nitro-p-cresol, un exceso de carbonato de potasio anhidro (4.0 g), 10 ml de acetonitrilo anhidro y la mezcla resultante se ref luja por 69 horas. El avance de la reacción se supervisa por cromatografía de capa delgada. Después de 69 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se enfría y diluye con agua. La solución acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH 1. El fango se agita por 15-20 min y extrae con 3 x 50 ml de diclorometano. La capa de diclorometano se extrae con 2 x 30 ml de hidróxido de sodio al 1% para separar el exceso de 2-nitro-p-cresol. La capa de diclorometano se lava con 30 ml de ácido clorhídrico al 2%, seca sobre sulfato de sodio anhidro y concentra. El residuo resultante se disuelve en mezcla de metanol-acetona, trata con carbón y re-cristaliza a partir de una mezcla de metanol-acetona (80:20). Rendimiento: 447.2 mg (63.95%) Punto de fusión: 124.5 grados C 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): d [ppm] = 8.14 (d, 1H, 3J = 9.7 Hz, 3-H), 7.63 (d, 1 H1 4J = 1.8 Hz, 3"-H), 7.59 (d, 1 H, 3J = 2.4 Hz, 2'-H), 7.31 (d, 1H, 3J = 8.2 Hz, 5"-H), 7.14 (s, 1H, 8-H)1 6.98 (d, 1H, 3J = 2.5 Hz, 3'-H), 6.96 (d, 1H, 3J = 8.76 Hz, 6"-H), 6.26 (d, 1 H, 3J = 9.8 Hz, 4-H)1 4.56 (t, 2H, 3J = 5.7 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2OC6H3[4- CH3-2-NO2]), 4.17 (t, 2H, 3J = 6.0 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2?C6H3[4-CH3-2-NO2]), 2.34 (s, 3H, 4"-CH3), 2.05 (m, 4H, 3J = 4.216 Hz, 5-OCH2CH2CüCH2OC6H3[4-CH3-2-NO2]). Ejemplo 9 5-(4-f2"-Nitrofenoxi)butoxi)psoraleno (PAP 12)
4-(4-{2"-Nitrofenoxi}butoxi)-7 -/-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
500 mg (1.708 mmoles) de 5-(4-clorobutoxi)psoraleno, y 512 mg (3.416 mmoles) de yoduro de sodio, se someten a reflujo en 15 ml de acetonitrilo anhidro por 60 minutos, para obtener el derivado yodo. A esta solución se agregan 475 mg (3.416 mmoles) de 2-nitrofenol, un exceso de (4.0 g) de carbonato de potasio anhidro, 15 ml de acetonitrilo anhidro y la mezcla resultante se refluja por 29 horas. El avance de la reacción se supervisa por cromatografía de capa delgada. Después de 29 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se enfría y diluye con agua. La solución acuosa se acidifica entonces con ácido clorhídrico concentrado a pH 1. El fango se agita por 15-20 minutos y extrae con 3 x 50 ml de diclorometano. La capa de diclorometano se extrae con 2 x 20 ml de hídróxido de sodio al 1% en solución, para separar el exceso de 2-nitrofenol. La capa de diclorometano se lava con 30 ml de ácido clorhídrico al 2%, seca sobre sulfato de sodio anhidro y concentra. El residuo sólido obtenido se disuelve en mezcla de metanol-acetona, trata con carbón y re-cristaliza apartir de una mezcla de metanol-acetona (80:20). Rendimiento: 380.3 mg (56.32%) Punto de fusión: 121.6-121.8 grados C 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): d [ppm] = 8.14 (d, 1H, 3J = 9.7 Hz, 3-H)1 7.82-7.86 (dd superpuesto, 2H, 4J = 1.6 Hz, 3J = 8.3 Hz, 3J = 7.91 Hz, 3"-H, 6"-H), 7.60 (d, 1 H, 3J =
2.5 Hz, 2'-H), 7.52-7.55 (t, 2H, 3J = 7.57 Hz, 4J = 1.0 Hz, 3"-H, 4"-H), 7.15 (S, 1H, 8-H)1 6.99 (d, 1 H, 3J = 2.35 Hz, 3'-H), 6.26 (d, 1H, 3J = 9.7 Hz, 4-H), 4.57 (t, 2H, 3J = 5.8 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2OC6H4[2-NO2]), 4.23 (t, 2H, 3J = 2.74 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2? C6H4[2-NO2]), 2.09-2.16 (m, 4H, 5-OCH2CÜ2CH2CH2OC6H4[2-NO2]). Ejemplo 10 5-(4-f3"-Nitrofenoxi)butoxi)psoraleno (PAP 13) 4-(4-{3"-Nitrofenoxi}butoxí)-7H-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
500 mg (1.708 mmoles) de 5-(4-clorobutoxi) psoraleno y 512 mg (3.416 mmoles) de yoduro de sodio, se someten a reflujo en 15 ml de acetonitrilo anhidro por 60 minutos para obtener el derivado yodo. A esta solución se agregan
475 mg (3.416 mmoles) de 3-nitrofenol, un exceso (4.0 g) de carbonato de potasio anhidro, 15 ml de acetonitrilo anhidro y la mezcla resultante se refluja por 29 horas.
El avance de la reacción se supervisa por cromatografía de capa delgada. Después de 29 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se enfría y diluye con agua. La solución acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH 1. El fango se agita por 15-20 minutos y extrae con 3 x 50 ml de diclorometano. La capa de diclorometano se extrae con 2 x 20 ml de hidróxido de sodio al 1% para separar el exceso de 3-nitrofenol. La capa de diclorometano se lava con 30 ml de ácido clorhídrico al 2%, seca sobre sulfato de sodio anhidro y
concentra. El residuo resultante se disuelve en mezcla de metanol-acetona, trata con carbón y re-cristaliza a partir de una mezcla de metanol-acetona (80:20). Rendimiento: 286.4 mg (42.41%) Punto de fusión: 140.3 grados C 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): d [ppm] = 8.15 (d, 1H, 3J = 9.7 Hz, 3-H), 7.84 (dd, 1H, 3J = 8.1 Hz, 4J = 1.6 Hz, 4"-H), 7.61 (d, 1H, 3J = 2.3 Hz, 2'-H), 7.42 (t, 1 H, 3J = 8.3 Hz, 5"-H), 7.41 (t, 1 H, 4J = 2.2 Hz, 2"-H), 7.22 (dd, 1 H1 3J = 8.1 Hz, 4J = 2.3 Hz, 6"-H) 7.16 (s, 1H, 8-H)1 6.97 (d, 1H, 3J = 2.2 Hz, 3'-H), 6.27 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, 4-H)1 4.56 (t, 2H, 3J = 5.8 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2OC6H4[S-NO2]), 4.16 (t, 2H, 3J = 5.6 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2?C6H4[3-NO2]), 2.12 (m, 4H, 5-OCH2Cl^CH2CH2OC6H4 [3-NO2]). Ejemplo 11 5-(4-(2",4"-Pinitrofenoxi)butoxi)psoraleno (PAP 14) 4-(4-{2",4"-Dinitrofenoxi}butoxi)-7H-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
500 mg (1.708 mmoles) de 5-(4-clorobutoxi)psoraIeno, 512 mg (3.416 mmoles) de yoduro de sodio y 629 mg (3.416 mmoles) de 2,4-dinitrofenol, se someten a reflujo en 30 ml de acetonitrilo anhidro en la presencia de un exceso (3 g) de carbonato de potasio anhidro por 50 horas. El avance de la reacción se
supervisa por cromatografía de capa delgada. Después de 50 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se enfría y diluye con agua. La solución acuosa se acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH 1. El fango se agita por 15-20 minutos y extrae con 3 x 50 ml de diclorometano. La capa de diclorometano se extrae con 2 x 35 ml de hidróxido de sodio al 1% para separar el exceso de 2,4-dinitrofenol. La capa de diclorometano se lava con 30 ml de ácido clorhídrico al 2%, seca sobre sulfato de sodio anhidro y concentra. El residuo sólido obtenido se disuelve en mezcla de metanol-acetona, trata con carbón y re-crítalíza a partir de una mezcla de metanol-acetona (80:20). Rendimiento: 82.4 mg (10.96%) Punto de fusión: 134.2 grados C 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): d [ppm] = 8.78 (d, 1 H1 4J = 2.8 Hz, 3"-H), 8.45 (dd, 1 H, 3J = 9.0 Hz, 4J = 2.8 Hz, 5"-H), 8.15 (d, 1H, 3J = 9.7 Hz, 3-H)1 7.61 (d, 1H, 3J = 2.0 Hz, 2'-H), 7.22 (d, 1H, 3J = 9.5 Hz, 6"-H),_7.17 (s, 1H, 8-H)1 6.98 (d, 1H, 3J = 2.1 Hz, 3'-H), 6.29 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, 4-H)1 4.57 (t, 2H, 3J = 5.3 Hz, 5- OCH2CH2CH2CH2OC6H3[2,4-(NO2)2]), 4.36 (t, 2H, 3J = 5.1 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2OC6H3[2,4-(NO2)2]), 2.2 (m, 4H, 5-OCH2CH2CH2CH2OC6H3[2,4-( NO2)2]). Los siguientes Ejemplos 12-47 describen compuestos que pueden sintetizarse por métodos que son similares a aquellos descritos anteriormente con respecto a los Ejemplos 1-11 y, de esta manera solo se proporcionan datos físicos para los compuestos de los Ejemplos 12-47. Ejemplo 12 5-(4-f4-Metoxifenoxi1butoxi)psoraleno (AS 67) 4-(4-[4-Metoxifenoxi]butoxi)-7H-furo[3,2-g][1 ] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 111.5 grados C Análisis de combustión: C22H20O6 (380.4) Calculado: C 69.46 H 5.30 Encontrado: C 69.52 H 5.39 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.91-1.99 (m, 4H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-OCH3); 3.69 (s, 3H,-OCH3); 4.00 (t, 2H, 3J = 5.8 Hz, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-OCH3); 4.57 (t, 2H, 3J =5.7 Hz, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-OCH3); 6.30 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 6.81-6.87 (m, 4H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-OCH3); 7.32-7.34 (m, 2H, H-8 y H-41); 8.03 (d, 1H, 3J = 2.3 Hz, H-51); 8.18 (d, 1H,
3J = 9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿>/ppm (TMS) = 25.30 y 26.18 (5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H5); 55.3 (-OCH3); 67.49 y 72.29 (5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H5); 93.17 (C-8); 105.61 (C-41); 105.97 (C-4a); 112.27 (C-3); 1 2.91 (C-6); 114.54 y 115.29 (C-2", C-3", C-5" and C-6"); 139.42 (C-4); 145.88 (C-51); 148.71 (C-5); 152.10 (C-8a); 152.47 y 153.25 (C-1" y C-4"); 157.62 (C-7); 160.06 (C-2). IR (KBr): v/cm"1 = 3126, 2958, 1722, 1626, 1508, 1233, 1130. MS (El): m/z (%) = 380 M+ (14), 257 (8), 215 (7), 202 [M-CnH14O2]+ (5), 179 [CnH15O2]+ (69), 145 (6), 137 [CH3-O-C6H4O-CH2f (100), 109 (29), 107 [C6H5 O-CH2]+ (18), 77 [C6H5]+ (23), 55 [C4H7]+ (61 ), 41 (15).
Ejemplo 13 5-(4-f3-Metoxifenoxpbutoxi)psoraleno (AS68) 4-(4-[3-Metoxifenoxi]butoxí)-7H-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 102.5 grados C Análisis de combustión: C22H20O6 (380.4) Calculado: C 69.46 H 5.30 Encontrado: C 68.89 H 5.38 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.91-1.99 (m, 4H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-OCH3); 3.71 (s, 3H,-OCH3); 4.05 (t, 2H, 3J = 5.4 Hz, 5-O- CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-OCH3); 4.58 (t, 2H, 3J = 5.4 Hz, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-OCH3); 6.29 (d, 1 H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 6.45-6.51 (m, 3H, H-2", H-4" y H-6"); 7.15 (t, 1 H, 3J = 8.14 Hz, H-5"); 7.33 (s, 2H, H-8 y H-41); 8.02 (d, 1 H, 3J = 1.9 Hz, H-5"); 8.18 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-4). 3C-RMN (DMSO-d6, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 25.21 y 26.17 (5-O-CH2(CH2)2CH2- O-C6H4-OCH3); 54.98 (-OCH3); 67.04 y 72.24 (5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-OCH3); 93.15 (C-8); 100.62 (C-5ir); 105.61 (C-41); 105.95 (C-4a); 106.14 y 106.57 (C-411 and C-611); 112.25 (C-3); 112.89 (C-6); 129.86 (C-211 ); 139.42 (C-4); 145.86 (C-51); 148.69 (C-5); 152.09 (C-8a); 157.61 (C-7); 159.73 y 160.44 (C-111 y C-311); 160.05 (C-2).
IR (KBr): v/cm"1 = 3128, 2948, 1728, 1626, 1604, 1454, 1348, 1154. MS (El): m/z (%) = 380 M+ (14), 257 (8), 202 [M-CnH?4O2]+ (5), 179 [C11H15O2]+ (84), 145 (6), 137 [CH3-O-C6H4O-CH2f (100), 109 (14), 107 [C6H5O-CH2]+ (32), 77 [C6H5]+ (27), 55 [C4H7]+ (63), 41 (12). Ejemplo 14 5-.4-r3,5-Dimetoxifenoxpbutoxi)psoraleno (AS69) 4-(4-[3,5-Dimetoxifenoxi]butoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 139 grados C Análisis de combustión: C23H22O7 (410.43) Calculado: C 67.31 H 5.40 Encontrado: C 66.92 H 5.60 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.93-1.97 (m, 4H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H3-(OCH3)2); 3.69 (s, 3H,-(O CH3)2); 4.05 (t, 2H, 3J = 5.4 Hz, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H3-(OCH3)2); 4.58 (t, 2H, 3J = 5.4 Hz, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H3-(OCH3)2); 6.07 (s, 3H, H-2", H-4" y H-6"); 6.31 (d, 1 H, 3J =9.8 Hz, H-3); 7.34 (s, 2H, H-8 y H-4'); 8.03 (d, 1H, 3J = 2.1 Hz, H-5'); 8.19 (d, 1 H1 3J = 9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 25.15 y 26.18 (5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H3-(OCH3)2); 55.05 (-(OCH3)2); 67.10 y 72.20 (5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H3-(OCH3)2); 92.79 (C-4"); 93.12 (C-8); 93.21 (C-2" y C-6"); 105.61 (C-41 ); 105.94 (C-
4a); 112.22 (C-3); 112.86 (C-6); 139.40 (C-4); 145.84 (C-51); 148.68 (C-5); 152.09 (C-8a); 157.61 (C-7); 160.05 (C-2); 160.34 (C-1"); 161.09 (C-3" y C-5"). IR (KBr): v/cm"1 = 3158, 2954, 1716, 1600, 1456, 1354, 1152. MS (El): m/z (%) = 410 M+ (12), 209 [C12H17O3]+ (100), 202 [M-[C12H17O3]+ (5), 167 [(CH3-O)2-C6H3O-CH2]+ (75), 137 [CH3-O-C6H4O-CH2]+ (34), 122 (15), 107 [C6H5O-CH2]+ (10), 77 [C6H5]+ (11 ), 55 [C4H7f (46), 41 (6). Ejemplo 15 5-,4-r4-N¡trofenoxi.butoxi)psoraleno (AS78) 4-(4-[4-Nitrofenoxi]butoxi)-7H-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 132 grados C Análisis de combustión: C21H17O7 (395.34) Calculado: C 63.80 H 4.33 N 3.54 Encontrado: C 63.79 H 4.46 N 3.60 1H-RMN (DMSO-d6) 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.99 (s, 4H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-NO2); 4.05 (s, 2H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-NO2); 4.56 (s, 2H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-NO2); 6.27 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 7.10 (d, 2H, 3J = 9.2 Hz, H-2" y H-6"); 7.28 (s, 1 H, H-8); 7.30 (d, 1H, 3J = 1.9 Hz, H-41); 8.00 (d, 1H, 3J = 2.1 Hz, H-51); 8.15 (d, l H, 3J = 9.6 Hz, H-4); 8.16 (d, 2H, 3J = 9.1 Hz, H-3" y H-5"). 13C-RMN (DMSO-d6, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 24.95 y 25.96 (5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-NO2); 68.25 y 72.04 (5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-NO2); 93.07 (C-8); 105.56 (C-411 ); 105.84 (C-4a); 112.17 (C-3); 112.78 (C-6); 114.87 y 125.74 (C-2", C-3", C-
" y C-6"); 139.28 (C-4); 140.65 (C-4"); 145.80 (C-51); 148.58 (C-5); 152.03 (C-8a);
157.57 (C-7); 159.99 (C-2); 163.80 (C-1"). IR (KBr): v/cm"1 = 2960, 2881 , 1728, 1593, 1498, 1455, 1327, 1270. MS (El): m/z (%) = 395 M+ (25), 202 [M-C10H14O3N]+ (30), 194 [C10H12O3N]+ (100),
174 [202-CO]+ (26), 152 [O2N-C6H4O-CH2]+ (82), 133 (17), 106 (17), 89 (13), 75 (12),
55 [C4H7]+ (84), 41 (11 ). Ejemplo 16 5-(4-r4-Clorofenoxi1butoxi)psoraleno (AS 84) 4-(4-[4-Clorofenoxi]butoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 142.5 grados C Análisis de combustión: C21 H17CIO5 (384.82) Calculado: C 65.55 H 4.45 Encontrado: C 65.23 H 4.57 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.95-1.96 (m, 4H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-CI); 4.05 (m, 2H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-CI); 4.55 (in, 2H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-CI); 6.28 (d, 1H 3J = 9.8 Hz, H-3); 6.93 (d, 2H, 3J = 8.9 Hz, H-2" and H-6"); 7.29 (d, 2H, 3J = 8.9 Hz, H-3" and H-5"); 7.31 (s, 2H, H-8 and H-4'); 8.01 (d, 1 H1 3J = 2.0 Hz, H-5'); 8.15 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 25.12 y 26.08 (5-0-CH2(C 2)2CHz-O-C6H4-CI); 67.44 y 72.17 (5-O-CH2 (CH2)2CH2-O-C6H4-CI); 93.10 (C-8); 105.59 (C-41 ); 105.89 (C-4a); 112.21 (C-3); 112.83 (C-6); 116.14 (C-2" y C-6"); 124.08 (C-
411); 129.13 (C-3" y C-5" ); 139.34 (C-4); 145.83 (C-5'); 148.65 (C-5); 152.07 (C-8a);
157.32 (C-7); 157.60 (C-111); 160.03 (C-2). IR (KBr): v/cm"1 = 3090, 2929, 2882, 1718, 1618, 1577, 1491 , 1346, 1246. MS (El): m/z (%) = 384 M+ (10), 202 [M-C10H14CIOf (14), 183 [C10H12OCI]+ (80), 174
[202-CO]+ (11 ), 141 [CI-C6H4O-CH2]+ (100), 1 3 (18), 111 (23), 89 (7), 77 [C6H5]+ (9),
55 [C4H7]+ (72), 41 (5). Ejemplo 17 5-(4-[4-Fenoxifenoxi]butoxi)psoraleno (AS85) 4-(4-[4-Fenoxifenoxi]butoxi)-7H-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 137 grados C Análisis de combustión: C27H22?6 (442.47) Calculado: C 73.29 H 5.01 Encontrado: C 73.24 H 5.09 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.97 (s, 4H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-O-C6H5); 4.05 (s, 2H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-O-C6H5); 4.5 (s, 2H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-O-C6H5); 6.29 (d, 1H, 3J = 9.7 Hz, H-3); 6.89-6.96 (m, 6H.-O-C6H4-O-C6H_5); 7.06 (t, 1H, H-4"); 7.31-7.35 (m, 4H, H-8, H-41 y-O-C6H4-O-C6H5); 8.02 (s, 1H, H-51); 8.17 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 25.28 y 26.14 (5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-O-C6H5); 67.46 y 72.23 (5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-O-C6H5); 93.11 (C-8); 105.59 (C-41 ); 105.91 (C-4a); 112.22 (C-3); 112.85 (C-6); 139.36 (C-4); 145.83 (C-
51 ); 148.67 (C-5); 152.07 (C-8a); 157.60 (C-7); 160.03 (C-2); 115.60, 117.23, 120.57, 122.49, 129.78, 149.32, 154.85 y 157.92 (-O-C6H4-O-CsH5). IR (KBr): v/cm"1 = 3119, 2930, 1724, 1626, 1578, 1506, 1456, 1349, 1221. MS (El): m/z (%) = 442 M+ (25), 257 (16), 241 [CßHs-OdoHwO]* (100), 215 (12), 199 [C6H5-OC8H8O]+ (100), 186 [C6H5-OC7H5?r (100), 171 (12), 148 (38), 129 (13), 115 (17), 93 (10), 77 [C6H5]+ (49), 55 [C4H7]+ (70), 41 (7). Ejemplo 18 5-(4.r4-Metilfenoxi1butoxi)psoraleno (AS96) 4-(4-[4-Metilfenoxi]butoxi)-7 --f uro[3,2-g][1 ] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 128 grados C Análisis de combustión: C22H2oO5 (364.40) Calculado: C 72.51 H 5.53 Encontrado: C 72.59 H 5.65 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.92-2.01 (m, 4H, 5-O- CH20(CH2)2CH2-O-C6H4-CH3); 2.22 (s, 3H,-CH3); 4.02 (t, 2H, 3J = 5.7 Hz, 5-O- CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-CH3); 4.56 (t, 2H, 3J = 5.6 Hz, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4- CH3); 6.28 (d, 1 H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 6.80 (d, 2H, 3J = 8.5 Hz, H-3" y H-5"); 7.06 (d,
2H, 3J = 8.4 Hz, H-2" y H-6"); 7.31 (s, 2H, H-8 y H-41); 8.02 (d, 1 H1 3J = 2.1 Hz, H- 5'); 8.15 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 19.97 (-CH3); 25.25 y 26.16 (5-O- CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-CH3); 66.96 y 72.21 (5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-CH3); 93.06
(C-8); 105.56 (C-41); 105.87 (C-4a); 112.16 (C-3); 112.79 (C-6); 114.19 (C-3" y C-5"); 128.95 (C-411); 129.69 (C-211 y C-6"); 139.32 (C-4); 145.78 (C-51); 148.63 (C-5); 152.05 (C-8a); 156.33 (C-111 ); 157.57 (C-7); 160.01 (C-2). IR (KBr): v/cm"1 = 3091 , 2915, 1717, 1619, 1576, 1509, 1456, 1346, 1244. MS (El): m/z (%) = 364 M+ (10), 202 [M-CnH13O]+ (5), 163
(87), 121 [CH3-C6H4O-CH2]+ (100), 91 [C7H7]+ (33), 65 (9), 55 [C4H7]+ (35), 41 (4). Ejemplo 19 5-(4-r4-Et¡lfenoxflbutoxi)psoraleno (AS106) 4-(4-[4-Etilfenoxi]butoxi)-7/-/-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 104 grados C Análisis de combustión: C23H22O5 (378.43) Calculado: C 73.00 H 5.86 Encontrado: C 71.74 H 5.89 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.14 (t, 3H, 3J = 7.6 Hz,-CH2CH3); 1.95-1.99 (m, 4H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-CH2CH3); 2.52 (q, 2H, 3J = 7.6 Hz-CH2CH3); 4.03 (t, 2H, 3J = 5.7 Hz, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-CH2CH3); 4.57 (t, 2H, 3J = 5.7 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-CH2CH3); 6.28 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 6.82 (d, 2H, 3J = 8.6 Hz, H-3" y H-511 ); 7.09 (d, 2H, 3J = 8.5 Hz, H-2" y H-6"); 7.33 (s, 2H, H-8 y H-4'); 8.02 (d, 1 H, 3 = 2.3 Hz, H-5'); 8.18 (d, 1 H1 3J = 9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-(d6, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 15.82 (-CH3); 25.27 y 26.17 (5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-C2H5); 27.20 (-CH2CH3); 66.98 y 72.26 (5-O-CH2(CH2)2CH2-
O-C6H4-C2H5); 93.13 (C-8); 105.59 (C-41); 105.93 (C-4a); 112.22 (C-3); 112.87 (C-6); 114.22 (C-3" y C-5"); 128.51 (C-411 ); 135.55 (C-2" y C-6"); 139.38 (C-4); 145.84 (C-51 ); 148.68 (C-5); 152.08 (C-8a); 156.51 (C-1p); 157.60(C-7); 160.03 (C-2). IR (KBr): v/cm"1 = 3088, 2928, 1720, 1618, 1576, 1512, 1456, 1346, 1250. MS (El): m/z (%) = 378 M+ (9), 202 [M-C12H15O]+ (5), 177 [C12H17O]+ (92), 135 [CH3-CH2C6H4O-CH2]+ (100), 107 [C8Hn]+ (26), 79 (22), 55 [C4H7]+ (44). Ejemplo 20 5-(4-r4-Fluorfenoxpbutoxi)psoraleno (AS111 ) 4-(4-[4-Fluorfenoxi]butoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 121 grados C Análisis de combustión: C21H?7FO5 (368.37) Calculado: C 68.47 H 4.65 Encontrado: C 68.15 H 4.65 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.94-1.96 (m, 4H, 5-O- CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-F); 4.01-4.05 (m, 2H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-F); 4.53- 4.55 (m, 2H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-F); 6.27 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 6.89-6.94
(m, 2H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-F); 7.30 (s, 2H, H-41 y H-8); 8.01 (d, 1H, 3J =
2.0 Hz, H-51); 8.14 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 25.20 y 26.10 (5-O-CH2(CH2)2CH2- O-C6H4-F); 67.60 y 72.17 (5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-F); 93.07 (C-8); 105.56 (C- 41 ); 105.87 (C-4a); 112.18 (C-3); 112.80 (C-6); 115.53, 115.63 y 115.83 (C-211 , C-
3", C-5" y C-6"); 139.32 (C-4); 145.80 (C-51); 148.63 (C-5); 152.05 (C-8a); 154.79 (C-511 ); 157.58 (C-7); 157.91 (C-1"); 160.02 (C-2). IR (KBr): v/cm"1 = 2947, 1722, 1625, 1503, 1457, 1346, 1203. MS (El): m/z (%) = 368 M+ (11), 202 [M-C10H14FO]+ (11), 174 [202-CO]+ (11), 167 [C10H12OF]+ (83), 125 [F-C6H4O-CH2]+ (100), 95 (23), 89 (5), 55 [C4H7]+ (46), 41 (3). Ejemplo 21 5-.4-r3-Trifluormetilfenoxpbutoxi)psoraleno (AS118) 4-(4-[3-Trifluormetilfenoxi]butoxi)-7ry-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 118 grados C Análisis de combustión: C22H?7F3O5 (418.37) Calculado: C 63.16 H 4.10 Encontrado: C 63.19 H 4.09 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.98 (s, 4H, 5-O-CH2(CJi>)2CH2-O-C6H4-CF3); 4.15 (s, 2H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-CF3); 4.57 (s, 2H, 5-O-CjH2(CH2)2CH2-O-C6H4-CF3); 6.26 (d, 1H, 3 = 9.8 Hz, H-3); 7.18-7.32 (m, 5H, H-2", H-4", H-6", H-8 y H-41); 7.49 (t, 1H, 3J = 7.93 Hz, H-5"); 8.01 (d, 1 H, 3J = 2.3 Hz, H-51 ); 8.15 (d, 1H, 3 = 9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 25.05 y 26.04 (5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-CF3); 67.56 y 72.10 (5-O-CH2(CHa)2CH2-O-C6H4-CF3); 93.06 (C-8); 105.58 (C-41); 105.84 (C-4a); 110.78, 110.84, 116.86, 116.91 y 130.58 (5-O-CH2(CH2)2CH2-
O-C6H4-CF3); 112.16 (C-3); 112.78 (C-6); 118.64 (-CF3); 139.30 (C-4); 145.78 (C-51); 148.63 (C-5); 152.06 (C-8a); 157.59 (C-7); 158.76 (C-111); 160.00 (C-2). IR (KBr): v/cm"1 = 2960, 1724, 1626, 1590, 1456, 1348, 1328, 1130. MS (El): m/z (%) = 418 M+ (14), 217 (79), 202 [M-CnH14O2]+ (19), 175 [C12H15O]+ (100), 145 (37), 127 (7), 109 (14), 89 (6), 55 [C4H7]+ (75), 41 (4). Ejemplo 22 5-(4-ri-Naftiloxi1butoxi)psoraleno (AS119) 4-(4-[1-Naftiloxi]butoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
Punto de msion: na grados u Análisis de combustión: C25H2oO5 (400.44) Calculado: C 74.99 H 5.30 Encontrado: C 74.91 H 5.16 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 2.10 (s, 4H, d-O-CH^CH^CHz-O-C10H7); 4.25 (s, 2H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C10H7); 4.63 (s, 2H, 5-O-Cjd2(CH2)2CH2-O-C10H7); 6.22 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 6.95 (d, 1H, 3J = 7.2 Hz, 5-O-CH2 (CH2)2CH2-O-C10H7); 7.30-7.52 (m, 6H, H-8, H-4' y 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C10H7); 7.84 (d, 1H, 3J = 8.1 Hz, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C10H7); 8.00 (d, 1H, 3J = 2.2 Hz, H-51 ); 8.08 (d, 1H, 3J - 8.3, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C10H7); Hz 8.16 (d, 1 H, 3J = 9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 25.28 y 26.39 (5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C10H7); 67.37 y 72.20 (5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C10H7); 93.06 (C-8); 105.07, 119.73,
121.28, 124.86, 125.03, 126.13, 126.29, 127.36 y 133.95 (5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C?0H7); 105.61 (C-41); 105.87 (C-4a); 112.14 (C-3); 112.78 (C-6); 139.34 (C-4); 145.79 (C-5"); 148.61 (C-5); 152.06 (C-8a); 157.60 (C-7); 153.88 (C-1"); 160.02 (C- 2). IR (KBr): v/cm"1 = 2956, 1728, 1624, 1578, 1456, 1344, 1268, 1128. MS (El): m/z (%) = 400 M+ (35), 257 (42), 215 (26), 199 [C14H15O]+ (100), 157 [CnHcjOr (96), 127 (40), 89 (12), 55 [C4H7f (97). Ejemplo 23 5-(4-r2-Naftiloxi1butoxi)psoraleno (AS120) 4-(4-[2-Naftiloxi]butoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 122 grados C Análisis de combustión: C25H2oO5 (400.44) Calculado: C 74.99 H 5.30 Encontrado: C 75.28 H 5.22 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 2.04 (s, 4H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C?0H7); 4.21 (s, 2H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C10H7); 4.60 (s, 2H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O- C10H7); 6.22 (d, 1 H1 3J = 9.8 Hz, H-3); 7.14 (dd, 1H, 3J = 8.9 Hz, 5J =2.4 Hz, H-311);
7.27-7.36 (m, 4H, H-8, H-4' y 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C10H7); 7.45 (t, 1H, 3J = 7.5 Hz,
-O-CH2(CH2)2CH2-O-C10H7); 7.76-7.83 (m, 3H, 5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C10H7); 8.00
(d, 1 H, 3J = 2.3 Hz, H-51); Hz 8.17 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-4).
13C-RMN (DMSO-d6, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 25.21 y 26.22 (5-O-CH2(CH2)2CH2- O-C10H7); 67.16 y 72.26 (5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C?0H7); 93.13 (C-8); 105.65 (C-4');
105.92 (C-4a); 106.74, 118.64, 123.47, 126.32, 126.58, 127.45, 128.41 , 129.22 y
134.27 (5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C?0H7); 112.21 (C-3); 112.86 (C-6); 139.38 (C-4); 145.86 (C-51); 148.71 (C-5); 152.11 (C-8a); 156.38 (C-111); 157.64 (C-7); 160.04
(C-2). IR (KBr): v/cm"1 = 1732, 1626, 1600, 1460, 1354, 1260. MS (El): m/z (%) = 400 M+ (20), 257 (5), 215 (5), 199 [C14H15O]+ (97), 157 [CnHgOf
(100), 127 (49), 89 (8), 55 [C4H7]+ (72). Ejemplo 24 5-r3-(4-Metoxifenoxi)propoxi.psoraleno (AS79) 4-[3-(4-Metoxifenoxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 139.5 grados C Análisis de combustión: C2?H18O6 (366.37) Calculado: C 68.85 H 4.95 Encontrado: C 68.56 H 5.07 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 2,24 (t, 2H, 3J = 6.0 Hz, 5-O- CH2CH2CH2-O-C6H4-OCH3); 3.68 (s, 3H,-OCH3); 4.15 (t, 2H, 3J = 6.0 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-OCH3); 4.63 (t, 2H, 3J = 5.9 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-OCH3); 6.28 (d, 1 H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 6.82-6.90 (m, 4H, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-OCH3); 7.31-7.32 (m, 2H, H-8 y H-41 ); 8.02 (s, 1H, H-5'); 8.20 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-4).
13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 29.30 (5-0-CH2CM¡CHrO-C6H4OCH3); 55.29 (-OCH3); 64.55 und 69.52 (5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4OCH3); 93.33 (C-8); 105.38 (C-41 ); 106.08 (C-4a); 112.30 (C-3); 113.02 (C-6); 114.56 y 115.35 (C-2", C-3", C-5" y C-6"); 139.42 (C-4); 145.96 (C-51); 148.54 (C-5); 152.05 (C-8a); 152.40 y 153.37 (C-1 " y C-4"); 157.55 (C-7); 160.02 (C-2). IR (KBr): v/cm"1 = 3125, 2952, 2828, 1721 , 1622, 1508, 1456, 1352, 1233, 1129. MS (El): m/z (%) = 366 M+ (32), 243 (18), 215 (17), 202 [C-pHeO^ (18), 165 [C10H13O2f (100), 145 (10), 137 [CH3-O-C6H4O-CH2]+ (94), 109 (30), 92 (17), 77 [C6H5]+ (35), 51 (14), 44 (40). Ejemplo 25 5-r3-(3-Metoxifenoxi)propoxppsoraleno (AS64) 4-[3-(3-Metoxifenoxi)propoxi]-7 --furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 154.5 grados C Análisis de combustión: C2?H18O6 (366.37) Calculado: C 68.85 H 4.95 Encontrado: C 68.57 H 5:05 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 2.27 (quínt, 2H, 3J = 6.1 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-OCH3); 3.72 (s, 6H,-OCH3); 4.22 (t, 2H, 3J = 6.2 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-OCH3); 4.66 (t, 2H, 3J = 6.0 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-OCH3); 6.30 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 6.50-6.55 (m, 3H, H-2", H-4" y H-6"); 7.17 (t,
1 H, 3J = 8.5 Hz, H-5"); 7.33 (d, 1H, 3J = 2.2 Hz, H-4'); 7.36 (s, 1H, H-8); 8.04 (d, 1 H,
3J = 2.2 Hz, H-5"); 8.24 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 29.20 (5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4- OCH3); 55.01 (-OCH3); 64.10 y 69.49 (5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-OCH3); 93.35 (C-8);
100.70 (C-5"); 105.41 (C-41 ); 106.09 (C-4a); 106.30 y 106.61 (C-4" y C-6"); 112.31
(C-3); 113.01 (C-6); 129.91 (C-211); 139.49 (C-4); 145.99 (C-51); 148.55 (C-5);
152.06 (C-8a); 157.56 (C-7); 159.65 y 160.46 (C-1" y C-3"); 160.02 (C-2). IR (KBr): v/cm"1 = 3125, 2956, 1724, 1618, 1455, 1352, 1270, 1175. MS (El): m/z (%) = 366 M+ (16), 202 [Ci1H6O-]+ (7), 165 [C10H13O2]+ (100), 137 [CH3- O-C6H4O-CH2]+ (80), 124 (8), 107 [C6H5O-CH2]+ (30), 92 (16), 77 [C6H5]+ (32), 64 (8),
51 (10), 41 [C3H5f (24). Ejemplo 26 5-r3-(3,5-Dimetoxifenoxi)propoxilpsoraleno (AS104) 4-[3-(3,5-Dimetoxifenoxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 154.5 grados C Análisis de combustión: C22H2oO7 (396.40) 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.97 (t, 2H, 3J = 5.7 Hz, 5-O- CH2CH2CH2-O-C6H3-(OCH3)2); 3.70 (s, 3H,-(OCH3)2); 4.20 (t, 2H, 3J = 5.8 Hz, 5-O-
CH2CH2CH2-O-C6H3-(OCH3)2); 4.65 (t, 2H, 3J = 5.6 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H3-(OCH3)2); 6.09-6.12 (m, 3H, H-2", H-4" y H-611); 6.29 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 7.33 (s, 2H, H-8 y H-41 ); 8.03 (s, 1 H, H-51); 8.24 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 29.17 (5-O-CH2CH2CH2-O-C6H3-(OCH3)2); 55.07 (-(OCH3)2); 64.16 y 69.44 (5-O-CH2CH2CH2-O-C6H3-(OCH6)2); 92.92 (C-8); 93.29 (C-2", C-4" y C-6"); 105.40 (C-41 ); 106.05 (C-4a); 112.26 (C-3); 112.96 (C-6); 139.48 (C-4); 145.95 (C-51 ); 148.53 (C-5); 152.05 (C-8a); 157.56 (C-7); 160.01 (C-2); 160.27 (C-T); 161.11 (C-3" y C-5"). IR(KBr): v/cm"1 =3082, 2939, 1727, 1605, 1456, 1387, 1156. MS (El): m/z (%) = 396 M+ (12), 202 lCnH604]+ (3), 195 [CnH d03T (100), 167 [(CH3-O)2-C6H3O-CH2]+ (53), 154 (11), 137 [CH3-O-C6H4O-CH2]+ (19), 122 (13), 107 [C6H5O-CH2]+ (7), 77 [C6H5]+ (9), 51 (6), 41 [C3H5]+ (6). Ejemplo 27 5-r3-.4-Nitrofenoxi)propoxi.psoraleno (AS92) 4-[3-(4-Nitrofenoxi)propoxi]-7/-/-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 179 grados C Análisis de combustión: C2oH NO (381.35) Calculado: C 62.99 H 3.96 N 3.67 Encontrado:
1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 2.32-2.36 (m, 2H, d-O-CH=CHbCHz-O-C6H4-NO2); 4.40 (t, 2H, 3J = 6.1 Hz,
4.68 (t, 2H, 3J = 5.7 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-NO2); 6.31 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 7.18 (d, 2H, 3J = 9.0 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-NO2); 7.34 (s, 2H, H-8 y H-41 ); 8.04 (s, 1H, H-51); 8.19-8.27 (m, 3H, H-4 y 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-NO2). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 28.93 (5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-NO2); 65.44 y 69.29 (d-O-CHzCHzCHz-O-CeH^NO;?); 93.36 (C-8); 105.40 (C-41 ); 106.05 (C-4a); 112.33 (C-3); 112.96 (C-6); 114.99 (C-2" y C-611 ); 125.82 (C-3" y C-5" ); 139.48 (C-4); 140.80 (C-411); 146.00 (C-51); 148.46 (C-5); 162.04 (C-8a); 167.55 (C-7); 160.01 (C-2); 163.72 (C-1"). IR (KBr): v/cm"1 = 3153, 2945, 2358, 1716, 1520, 1352, 1266, 1132. MS (El): m/z (%) = 381 M+ (49), 202 [C^HeO^ (100), 174 [202-CO]+ (31), 152 [O2N-C6H4O-CH2]+ (52), 119 (35), 106 (16), 75 (23), 51 (26), 41 [C3H5f (55). Ejemplo 28 5-f3-(4-Clorofenoxi)propoxppsoraleno (AS132) 4-[3-(4-Clorofenoxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 137.5 grados C Análisis de combustión: C20H15CIO5 (370.79) Calculado: C 64.79 H 4.08
Encontrado: C 64.47 H 4.18 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 2.28 (quint, 2H, 3J = 6.1 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-CI); 4.23 (t, 2H, 3J = 6.2 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-CI); 4.65 (t, 2H, 3J = 6.1 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-CI); 6.30 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 6.96-7.02 (m, 2H, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-CI); 7.29-7.34 (m, 4H, H-8, H-41 y 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-CI); 8.03 (d, 1 H, 3J = 2.4 Hz, H-51); 8.23 (d, 1H, 3J = 9.7 Hz, H- 4). 13C-RMN (DMSO-d6, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 29.09 (5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-CI);
64.54 y 69.40 (5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-CI); 93.33 (C-8); 105.37 (C-41 ); 106.05 (C-4a); 112.30 (C-3); 112.98 (C-6); 116.17 (C-2" y C-6"); 124.23 (C-4"); 129.16 (C-3" y C-5" ); 139.44 (C-4); 145.96 (C-51 ); 148.49 (C-5); 152.03 (C-8a); 157.24(C-7); 157.54(C-111 ); 159.99(C-2). IR (KBr): v/cm"1 = 3129, 2953, 1716, 1621 , 1578, 1492, 1353, 1251. MS (El): m/z (%) = 370 M+ (38), 202 [CpH6O4]+ (88), 169 [C9H10OCI]+ (69), 141 [Cl-C6H4O-CH2]+ (100), 111 (39), 75 (23), 41 [C3H5]+ (88). Ejemplo 29 5-r3-(4-Fenoxifenoxi)propoxppsoraleno (AS122) 4-[3-(4-Fenoxifenoxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 133.5 grados C
Análisis de combustión: C26H2oO6 (428.45) Calculado: C 72.89 H 4.71 Encontrado: C 73.23 H 4.81 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 2.29 (quint, 2H, 3J =6.0 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-O-C6H5); 4.23 (t, 2H, 3J = 6.1 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-O-C6H5); 4.67 (t, 2H, 3J = 6.0 Hz, d-O-ChbCH^-O-CeH^O-CeHs); 6.30 (d, 1H, 3J = 9.7 Hz, H-3); 6.91 (d, 2H, 3J = 8.1 Hz,-O-C6H4-O-C6H5); 6.96-7.02 (m, 4H, 5-O-CüCHzCHz-O-CeH-rO-CeHs); 7.07 (t, 1 H, 3J = 7.3 Hz, H-4'"); 7.32-7.37 (m, 4H, H-8, H-4' y-O-C6H4-O-C6H5); 8.04 (d, 1H, 3J = 1.9 Hz, H-51); 8.24 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H- 4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 29.24 (5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-O- C6H5); 64.52 und 69.47 (5-O-C?2CH2CH2-O-C6H4-O-C6H5); 93.33 (C-8); 105.42 (C- 41 ); 106.06 (C-4a); 112.31 (C-3); 112.98 (C-6); 139.47 (C-4); 145.97 (C-51 ); 148.54
(C-5); 152.06 (C-8a); 157.57 (C-7); 160.02 (C-2); 115.68, 1 17.23, 120.62, 122.52,
129.80, 149.45, 154.76 y 157.91 (-O-C6H4-O-C6H5). IR (KBr): v/cm"1 = 3124, 2954, 1716, 1578, 1506, 1456, 1348, 1222. MS (El): m/z (%) = 428 M+ (50), 227 (19), 199 (57), 171 (6), 134 (100), 77 [C6H5]+
(43, 51 (15). Ejemplo 30 5-r3-(4-Metilfenoxi)propoxppsoraleno (AS 27) 4-[3-(4-Metilfenoxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 126.5 grados C Análisis de combustión: C21H18O (350.37) Calculado: C 71.99 H 5.18 Encontrado: C 72.27 H 5.24 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 2.22-2.30 (m, 5H, d-O-CHzCFbCHz-O-C6H4-CH3 y-CH3); 4.18 (t, 2H, 3J = 6.2 Hz, d-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-CH3); 4.63 (t, 2H, 3J =6.1 Hz, 5-O-CüCH2CH2-O-C6H4-CH3); 6.28 (d, 1H, 3 =9.8 Hz, H-3); 6.80 (d, 2H, 3J = d.d Hz, H-3" y H-5"); 7.07 (d, 2H, 3J = 8.3 Hz, H-2" y H-6"); 7.31 (d, 1 H, 3J = 2.3 Hz, H-41 ); 7.33 (s, 1H, H-8); 8.02 (d, 1H, 3J = 2.4 Hz, H-5'); 8.16 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 20.01 (-CH3); 29.27 (d-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-CH3); 64.06 y 69.64 (d-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-CH3); 93.35 (C-8); 105.39 (C-41 ); 106.11 (C-4a); 112.33 (C-3); 113.04 (C-6); 114.29 (C-3" y C-5"); 129.20 (C-4"); 129.78 (C-2" y C-6"); 139.45 (C-4); 145.98 (C-51 ); 148.55 (C-5); 152.07 (C-8a); 156.30 (C-111 ); 157.67 (C-7); 160.04 (C-2). IR (KBr): v/cm"1 = 3126, 2954, 1720, 1622, 1511 , 1454, 1351 , 1240, 1129. MS (El): m/z (%) = 350 M+ (37), 215 (5), 202 [CnHeO^ (38), 174 (6), 149 [C10H13O]+ (87), 121 [CH3-C6H4O-CH2]+ (100), 91 [C7H7]+ (58), 41 [C3H5]+ (22). Ejemplo 31 5-[3-(4-Etilfenoxi)propoxi]psoraleno (AS123) 4-[3-(4-Etilfenoxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 122 grados C Análisis de combustión: C22H20O5 (364.40) Calculado: C 72.51 H 5.63 Encontrado: C 72.50 H 5.62 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.14 (t, 3H, 3J = 7.6 Hz,-CH2CH2);
2.27 (quint, 3J = 7.6 Hz, 2H, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-CH2CH3); 2.63 (q, 2H, 3J = 7.7 Hz,-CH2CH3); 4.20 (t, 2H, 3J =6.2 Hz, d-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-CH2CH3); 4.66 (t, 2H, 3J = 6.0 Hz, d-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-CH2CH3); 6.30 (d, 1 H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 6.87 (d, 2H, 3J = 8.4 Hz, H-3" y H-d"); 7.10 (d, 2H, 3J =8.4 Hz, H-2" y H-6"); 7.33 (d, 1 H, 3J = 1.4 Hz, H-41 ); 7.35 (s, 1 H, H-8); 8.04 (d, 1 H, 3J = 2.2 Hz, H-5'); 8.23 (d, 1 H, 3J =
9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 16.80 (-CH3); 27.17 (-CH2CH3); 29.21 (d-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-C2H5); 64.00 y 69.49 (d-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-C2H5); 93.31 (C-8); 106.36 (C-4'); 106.06 (CMa); 112.28 (C-3); 112.98 (C-6); 114.26 (C-3" y C-d"); 128.63 (C-2" y C-6"); 136.73 (C-411 ); 139.42 (C-4); 146.94 (C-61 );
148.61 (C-5); 152.02 (C-8a); 156.41 (C-111); 157.52 (C-7); 159.98 (C-2). IR (KBr): v/cm"1 = 3124, 2952, 1724, 1622, 1512, 1454, 1350, 1238. MS (El): m/z (%) = 364 M+ (28), 243 (3), 202 [CnH6O4]+ (32), 163 [CnH^Of (68), 135 [CH3-CH2C6H4O-CH2]+ (100), 107 [C8Hn]+ (43), 79 (34), 41 [C3H5]+ (19). Ejemplo 32 5-r3-(4-Fluorfenoxi)propoxilPSoraleno (AS133) 4-[3-(4-Fluorfenoxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1 ] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 123 grados C Análisis de combustión: C20H15FO5 (354.34) Calculado: C 67.79 H 4.27 Encontrado: C 68.04 H 4.42 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 2.28 (quint, 2H, 3J = 6.1 Hz, 5-O- CH2CH2CH2-O-C6H4-F); 4.21 (t, 2H, 3J = 6.2 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-F); 4.65 (t,
2H, 3J = 6.0 Hz, 5-O-CH>CH2CH2-O-C6H4-F); 6.30 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 6.95- 7.00 (m, 2H, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-F); 7.07-7.14 (m, 2H, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-F); 7.33 (d, 1 H, 3J = 2.1 Hz, H-4'); 7.35 (s, 1 H, H-8); 8.04 (d, 1 H, 3J = 2.3 Hz, H- 51 ); 8.23 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 29.18 (5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-F);
64.71 y 69.45 (5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-F); 93.34 (C-8); 105.38 (C-41); 106.07 (C- 4a); 112.31 (C-3); 113.00 (C-6); 115.60, 115.72 y 115.90 (C-2", C-3", C-5" y C-6"); 139.45 (C-4); 145.97 (C-51); 148.51 (C-5); 152.04 (C-8a); 154.72 (C-4M); 157.55 (C- 7); 158.01 (C-1"); 160.01 (C-2). IR (KBr): v/cm"1 = 3128, 2954, 1717, 1620, 1508, 1455, 1353, 1213. MS (El): m/z (%) = 354 M+ (26), 202 [C^HeO^ (46), 153 [C10H12OF]+ (48), 125 [F- C6H4O-CH2]+ (100), 95 (36), 83 (13), 41 [C3H5]+ (64). Ejemplo 33
-r3-(3-Trifluormetilfenoxt)propoxflpsoraleno (AS124) 4-[3-(3-Trifluormetilfenoxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 137 grados C Análisis de combustión: C2?H15F3O5 (404.35) Calculado: C 62.38 H 3.47 Encontrado: C 62.13 H 3.78 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 2.30 (t, 2H, 3J = 5.5 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-CF3); 4.32 (s, 2H, 5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-CF3); 4.67 (s, 2H, 5- O-CüCH2CH2-O-C6H4-CF3); 6.27 (d, 1H, 3J = 9.6 Hz1 H-3); 7.23-7.33 (m, 5H, H-2",
H-4", H-6", H-8 y H-41 ); 7.51 (t, 1H, 3J = 7.7 Hz, H-5"); 8.03 (s, 1H, H-51 ); 8.23 (d,
1 H, 3J = 10.0 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-d6, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 29.08 (5-O-CH2CH2CH2-O-C6H4-CF3); 64.75 y 69.36 (d-O-CH^H^Hz-O-CeH^CFs); 93.31 (C-8); 105.44 (C-4');
106.02 (C-4a); 110.93, 110.98, 117.06, 117.06, 130.48 y 130.67 (5-O- CH2(CH2)2CH2-O-C6H4-CF3); 112.26 (C-3); 112.94 (C-6); 118.73 (-CF3); 139.51 (C- 4); 145.97 (C-51 ); 148.53 (C-5); 152.06 (C-8a); 157.58 (C-7); 158.72 (C-111 ); 160.01
(C-2). IR (KBr): v/cm"1 = 3126, 2924, 1724, 1622, 1454, 1342, 1242, 1130.
MS (El): m/z (%) = 404 M+ (56), 216 (2), 175 [C12H1d?r (100), 145 (56), 127 (12), 89
Ejemplo 34 5-f3-(1 -Naftiloxi)propoxppsoraleno (AS135) 4-[3-(1-Naftiloxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 140 grados C Análisis de combustión: C24H18O5 (386.41 ) Calculado: C 74.60 H 4.70 Encontrado: C 75.33 H 4.81 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 2.43 (quint, 2H, 3J = 6.1 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C10H7); 4.43 (t, 2H, 3J = 6.0 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C10H7); 4.79 (t, 2H, 3J = 6.0 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C10H7); 6.21 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 7.03 (d, 1H, 3J = 7.3 Hz, H-2"); 7.34 (s, 1H, H-8); 7.36 (d, 1H, 3J = 2.2 Hz, H-4'); 7.39-7.53 (m, 4H, 5-O-CH2CH2CH2-O-C10H7); 7.86 (d, 1H, 3J = 7.9 Hz, H-5"); 8.03 (d, 1 H, 3J = 2.3 Hz, H-51); 8.14 (d, 1H, 3J = 8.1 Hz, H-8"); 8.24 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 29.25 (5-O-CH2CH2CH2-O-C10H7); 64.45 y 69.66 (5-O-CH2CH2CH2-O-C10H7); 93.32 (C-8); 105.07 (C-211 ); 105.39 (C-41 ); 106.06 (C-4a); 112.20 (C-3); 113.01 (C-6); 119.73 (C-411 ); 121.28 (C-811 ); 124.86, 125.03, 126.13, 126.29 y 127.36 (C-3", C-5", C-6", C-7" y C-8a"); 133.95 (C-4aM); 139.39 (C-4); 145.94 (C-5"); 148.55 (C-5); 152.03 (C-8a); 153.84 (C-1"); 157.54 (C-7); 159.97 (C-2).
IR(KBr): v/cm"1= 3126, 2949, 1721 , 1622, 1580, 1454, 1351 , 1129. MS (El): m/z (%) = 386 M+ (63), 243 (25), 215 (24), 185 [C?3H13O]+ (100), 157 [CnH9O]+ (65), 115 (36), 89 (12), 41 [C3H5]+ (13). Ejemplo 35 5-f3-( 2-Naftiloxi)propoxppsoraleno (AS137) 4-[3-(2-Naftiloxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 151 grados C Análisis de combustión: C25H20O5 (400.44) Calculado: C 74.60 H 4.70 Encontrado: C 75.11 H 4.81 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 2.35 (quint, 2H, 3J = 6.1 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C10H7); 4.35 (t, 2H, 3J = 6.2 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-C10H7); 4.68 (t,
2H, 3J = 6.0 Hz, 5-O-CH2CH2CH2-O-CiOH7); 6.25 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 7.17 (dd, 1 H, 3J =9.0 Hz, 4J = 2.4 Hz, H-3"); 7.30-7.35 (m, 4H, H-8, H-41 y 5-O-CH2CH2CH2-O-C?0H7); 7.44 (t, 1 H, 3J = 7.0 Hz, H-7"); 7.76-7.82 (m, 3H, 5-O-CH2CH2CH2-O-C10H7); 8.01 (d, 1 H, 3J = 2.2 Hz, H-51 ); 8.22 (d, 1 H, 3J = 9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 29.22 (5-O-CH2CH2CH2-O-C10H7);
64.26 y 69.52 (5-O-CH2CH2CH2-O-C10H7); 93.31 (C-8); 105.42 (C-41); 106.05 (C-4a); 106.80 (C-1"); 112.28 (C-3); 112.96 (C-6); 118.60 (C-311 ); 123.53 (C-6"); 126.33, 126.60, 127.44, 128.46 y 129.27 (C-4", C-4a", C-5", C-7" y C-8"); 134.23 (C-8a"); 139.45 (C-4); 145.96 (C-51); 148.52 (C-5); 152.06 (C-8a); 156.32(C-2"); 157.57 (C-7); 160.02(C-2).
IR (KBr): v/cm"1 = 3133, 3046, 1720, 1452, 1349, 1130. MS (El): m/z (%) = 386 M+ (59), 215 (6), 185 [C13H13O]+ (100), 157 [CnHßO]+ (59),
127 (41), 89 (8), 41 [C3H5r (8). Ejemplo 36 5-(5-Fenoxipentoxi)psoraleno (AS121 ) 4-(5-Fenoxipentoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 91 grados C Análisis de combustión: C22H20O5 (364.40) Calculado: C 72.51 H 5.53 Encontrado: C 72.74 H 5.68 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.63-1.71 (m, 2H, 5-O-CHzC^ChbCHsCHs-O-CeHs); 1.77-1.93 (m, 4H, d-O-CHzChbCH^hbCHz-O-CeHs);
4.00 (t, 2H, 3J =6.2 Hz,
4.52 (t, 2H, 3J = 6.0 Hz, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H5); 6.30 (d, 1H, 3J = 9.7 Hz, H-3); 6.90-6.93 (m, 3H, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H5); 7.25-7.33 (m, 4H, H-8, H-41 y 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H5); 8.02 (s, 1 H, H-5'); 8.19 (d, 1 H, 3 = 9.7 Hz, H-4). 3C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 22.02 (5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O- C6H5); 28.31 y 29.01 (5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H5); 67.06 y 72.49 (5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H5); 93.20 (C-8); 105.55 (C-41 ); 106.04 (C-4a); 112.30 (C-3); 113.01 (C-6); 114.34 (C-3" y C-5"); 120.32 (C-411); 129.39 (C-2" y C-611 ); 139.38 (C-4); 145.88 (C-51 ); 148.74 (C-5); 152.08 (C-8a); 157.59 (C-1"); 158.58 (C-7); 160.05 (C-2).
IR (KBr): v/cm"1 = 3130, 2946, 2872, 1716, 1602, 1496, 1350, 1242, 1134. MS (El): m/z (%) = 364 M+ (9), 202 [CnH6O4]+ (22), 163 [CnH15O]+ (44), 107 [C6H5O- CH2]+ (40), 69 [C5H9]+ (100), 41 [C3H5]+ (52). Ejemplo 37 5-r5-(4-Metoxifenoxi)pentoxi Ipsoraleno (AS125) 4-[5-(4-Metoxifenoxi)pentoxi]-7H-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-on
Punto de fusión: 87.5 grados C Análisis de combustión: C23H22?6 (394.43) Calculado: C 70.04 H 5.62 Encontrado: C 69.32 H 5.63 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.61-1.93 (m, 6H, 5-O-CHzCHsChbCüzCH^O-CeH^OCHs); 3.68 (s, 3H,-OCH3); 3.93 (t, 2H, 3J = 6.1 Hz, 5- O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-OCH3); 4.52 (t, 2H, 3J = 6.2 Hz, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-OCH3); 6.31 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 6.84 (s, 4H, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-OCH3); 7.32 (d, 1H, 3J = 2.3 Hz, H-4'); 7.35 (s, 1H, H-8); 8.03 (d, 1H, 3J = 2.4 Hz, H-51); 8.20 (d, 1H, 3J= 9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 22.03 (5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O- C6H4-OCH3); 28.39 und 29.03 (5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-OCH3); 55.31 (-OCH3); 64.55 y 69.52 (5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-OCH3); 93.24 (C-8); 105.57 (C-41); 106.08 (C-4a); 112.34 (C-3); 113.05 (C-6); 114.54 y 115.26 (C-2", C-3", C-5" y C-6"); 139.42 (C-4); 145.91 (C-51); 148.77 (C-5); 152.10 (C-8a); 152.61 y 153.22 (C-1" y C-4"); 157.61 (C-7); 160.08 (C-2).
IR (KBr): v/cm"1 = 3123, 2932, 2866, 1725, 1628, 1508, 1457, 1343, 1232, 1130. Ejemplo 38 5-r5-(3,5-Dimetoxifenoxi)pentoxppsoraleno (AS126) 4-[5-(3,5-Dimetoxifenoxi)pentoxi]-7fy-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 134.5 grados C Análisis de combustión: C24H2 O7 (424.45) Calculado: C 67.92 H 5.66 Encontrado: C 68.30 H 5.85 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.64-1.86 (m, 6H, 5-O-CH2CH ,CH >CH >CH2-O-C6H3-(OCH3)2); 3.69 (s, 6H,-(OCH3)2); 3.96 (s, 2H, 5-O- CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H3-(OCH3)2); 4.51 (t, 2H, 5-O-CH_2CH2CH2CH2CH2-O-C6H3- (OCHS)2); 6.07 (s, 3H, H-2", H-4" y H-6"); 6.30 (d, 1H, 3J = 9.3 Hz1 H-3); 7.33 (s, 2H,
H-8 y H-4'); 8.02 (s, 1H, H-5'); 8.19 (d, 1H, 3J = 9.2 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-De, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 22.01 (5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H3-(OCH3)2); 28.26 y 29.00 (d-O-CH^sCHsCHaCHs-O-CeHHOCHsk); 55.06 (- (OCH3)2); 67.24 y 72.48 (5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H3-(OCHS)2); 92.76 (C-8);
93.20 (C-2", C-4" y C-6"); 105.56 (C-41); 106.04 (C-4a); 112.30 (C-3); 113.01 (C-6);
139.39 (C-4); 145.88 (C-51); 148.75 (C-5); 152.09 (C-8a); 157.60 (C-7); 160.05 (C- 2); 160.48 (C-111); 161.10 (C-3" y C-5"). IR (KBr): v/crn"1 = 3120, 2956, 1720, 1602, 1456, 1354, 1208.
MS (El): m/z (%) = 424 M+ (27), 270 (6), 223 [C13H19O3]+ (100), 202
(19), 155 (81), 137 [CH3-O-C6H4O-CH2]+ (28), 69 (82), 41 [C3H5]+ (70). Ejemplo 39 5-r5-(4-N¡trofenoxi)pentoxilpsoraleno (AS139) 4-[5-(4-Nitrofenoxi)pentoxi]-7H-furo[3,2-g][1 ] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 126.5 grados C Análisis de combustión: C22H19NO7 (409.40) Calculado: C 64.54 H 4.86 N 3.42 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.52-1.57 (m, 2H, 5-O- CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-N?2); 1.66-1.68 (m, 4H, d-O-CHzCH^CHzCHzCH O-C6H4-NO2); 4.17 (s, 2H, 5-O-CH2CH2CH2CH2CHrO-C6H4-NO2); 4.52 (s, 2H, 5-O- CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-N?2); 6.32 (d, 1 H, 3J = 9.9 Hz, H-3); 7.14 (d, 2H, 3J =
7.7 Hz, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-NO2); 7.32 (s, 2H, H-8 y H-4'); 8.02 (s, 1H,
H-51); 8.17-8.20 (m, 3H, H-4 y 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-NO2). 13C-RMN (CDCI3, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 22.66 (d-O-CHzCHzCHsCHsCH^O-C6H4-NO2); 28.78 y 29.76 (d-O-CHsCHsCHsCH=CHz-O-CeH^NOz); 68.47 y 72.66 (5- O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-NO2); 94.02 (C-8); 105.06 (C-41); 106.80 (C-4a);
112.68 (C-3); 113.35 (C-6); 114.39 (C-2" y C-6"); 125.96 (C-3" y C-5"); 139.18 (C-4);
141.64 (C-4"); 144.89 (C-51); 148.91 (C-5); 152.75 (C-8a); 158.29 (C-7); 161.13 (C- 2); 164.00 (C-1"). IR (KBr): v/cm"1 = 3126, 2959, 1729, 1594, 1507, 1339, 1264.
MS (El): m/z (%) = 409 M+ (19), 202 [CnH6O4]+ (58), 174 [202-CO]+ (21), 152 [O2N-C6H4O-CH2]+ (17), 69 (100), 41 [C3H5]+ (79). Ejemplo 40 5-r5-(4-Clorofenoxi)pentoxilpsoraleno (AS131 ) 4-[5-(4-Clorofenoxi)pentoxi]-7H-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 126.5 grados C Análisis de combustión: C22H?9CIO5 (398.85) Calculado: C 66.25 H 4.80 Encontrado: C 66.62 H 4.91 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.58-1.68 (m, 2H, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-CI); 1.75-1.92 (m, 4H, 5-O-CH2CHj>CH2CH2CH2-O-C6H4-CI); 3.99 (t, 2H, 3J = 6.3 Hz, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-CI); 4.50 (t, 2H, 3J = 6.2 Hz, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-CI); 6.30 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 6.92-6.95 (m, 2H, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-Cl); 7.28-7.32 ( , 4H, H-8, H-41 y 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-CI); 8.01 (d, 1H, 3J = 2.3 Hz, H-5'); 8.17 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-4). 3C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 21.93 (5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-CI); 28.17 y 28.96 (d-O-CH^HaCH^HsCHz-O-CeH^CI); 67.59 y 72.43 (5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-CI); 93.16 (C-8); 105.53 (C-41); 106.00 (C-4a); 112.27 (C-3); 112.97 (C-6); 116.09 (C-2" y C-6"); 123.99 (C-4"); 129.11 (C-3" y C-5" );
139.34 (C-4); 145.84 (C-51); 148.70 (C-5); 152.06 (C-8a); 157.42 (C-7); 157.57 (C-111 ); 160.03 (C-2). IR (KBr): v/cm"1 = 3155, 2940, 1719, 1622, 1579, 1451, 1350, 1246. MS (El): m/z (%) = 398 M+ (10), 197 [CnHuOCIf (30), 174 (11), 141 [CI-C6H4O-CH2]+ (22), 111 (10), 69 [C5H9]+ (100), 41 [C3H5]+ (50). Ejemplo 41 5-r5-(4-Fenoxifenoxi)pentoxppsoraleno (AS138) 4-[5-(4-Fenoxifenoxi)pentoxi]-7H-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 100 grados C Análisis de combustión: C28H2 O6 (456.50) Calculado: C 73.67 H 5.30 Encontrado: C 73.49 H 5.36 1 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.61-1.68 (m, 2H, 5-O-CH2CH2ChbCH2CH2-O-C6H4-O-C6H5); 1.77-1.94 (m, 4H, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O- C6H4-O-C6H5); 4.00 (t, 2H, 3J = 6.2 Hz, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-O-C6HS);
4.52 (t, 2H, 3J = 6.2 Hz, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-O-C6H5); 6.31 (d, 1H, 3J =
9.8 Hz, H-3); 6.91-7.00 (m, 6H,-O-C6H4-O-C6H5); 7.07 (t, 1H, 3J = 7.4 Hz, H-4"');
7.31-7.37 (m, 4H, H-8, H-41 y-O-C6H4-O-C6H5); 8.02 (d, 1H, 3J = 2.2 Hz, H-51); 8.18 (d, 1 H, 3 = 9.8 Hz, H-4).
13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 22.01 (5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O- C6H4-O-C6H5); 28.34 y 29.01 (d-O-CHzCHzCHzCHzC^-O-CeH^O-CeHg); 67.63 y
72.46 (d-O-CHzCHzCHzCHsCHz-O-CeH^O-CeHs); 93.16 (C-8); 106.64 (C-41); 106.01
(C-4a); 112.27 (C-3); 112.97 (C-6); 139.33 (C-4); 146.84 (C-61); 148.71 (C-d);
162.07 (C-8a); 167.68 (C-7); 160.04 (C-2); 115.57, 117.23, 120.58, 122.48, 129.79,
149.28, 154.97 y 157.95 (-O-C6H4-O-C6H5). IR (KBr): v/cm'1 = 2949, 1725, 1626, 1580, 1340, 1223. MS (El): m/z (%) = 456 M+ (39), 255 (28), 199 (27), 186 (32), 141 (13), 69 [C5H9]+
(100), 41 [C3H5]+ (65). Ejemplo 42 5-r5-,4-Metilfenoxi)pentoxi Ipsoraleno (AS129) 4-[5-(4-Metilfenoxi)pentoxi]-7H-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 83 grados C Análisis de combustión: C23H22?5 (378.43) Calculado: C 73.01 H 5.86 Encontrado: C 73.41 H 6.09 H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.64-1.69 (m, 2H, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-CH3); 1.75-1.90 (m, 4H, 5-O-CH2CüCH2CH2CH2-O-C6H4-CH3); 2.51 (s, 3H,-CH3); 3.95 (t, 2H, 3J = 6.2 Hz, 5-O-CH2CH2CH2CH2CHjrO-
C6H4-CH3); 4.51 (t, 2H, 3J = 6.1 Hz, d-O-ChbCHsCHzCHsCHz-O-CeH^CHa); 6.30 (d, 1 H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 6.80 (d, 2H, 3J = 8.4 Hz, H-3" y H-5"); 7.06 (d, 2H, 3J =8.2 Hz, H-2" y H-6"); 7.31 (d, 1H, 3J = 1.6 Hz, H-41); 7.33 (s, 1H, H-8); 8.02 (d, 1H, 3J = 2.2 Hz, H-51); 8.18 (d, 1 H, 3 = 9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 19.98 (-CH3); 22.00 (5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-CH3); 28.32 y 29.00 (d-O-CH^HzCHsCHsCHs-O-CeH^ CH3); 67.12 y 72.47 (5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-CH3); 93.17 (C-8); 105.54 (C-41 ); 106.02 (C-4a); 112.28 (C-3); 112.99 (C-6); 114.18 (C-3" yC-5"); 128.90 (C-411 ); 129.69 (C-2" y C-6"); 139.36 (C-4); 145.85 (C-51); 148.72 (C-5); 152.07 (C-8a); 156.45 (C-111 ); 157.58 (C-7); 160.03 (C-2). IR (KBr): v/cm"1 = 3154, 2939, 1722, 1625, 1511 , 1457, 1345, 1243, 1131. MS (El): m/z (%) = 378 M+ (12), 202 [CnH6O4]+ (14), 177 [C12H17O]+ (53), 121 [CH3-C6H4O-CH2]+ (49), 69 [C5H9]+ (100), 41 [C3H5]+ (45). Ejemplo 43 5-r5-(4-Et¡lfenoxi)pentoxppsoraleno (AS93) 4-[5-(4-Etilfenoxi)pentoxi]-7H-furo[3,2-g][1 ] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 88 grados C Análisis de combustión: C24H24O5 (392.46) Calculado: C 73.45 H 6.16 Encontrado: C 73.36 H 6.28
1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.14 (t, 3H, 3J = 7.6 Hz.-CHsChb); 1.61-1.69 (m, 2H, 5-O-CH2CH2CH^CH2CH2-O-C6H4-CH2CH3); 1.75-1.93 (m, 4H, 5-O-CH2CH^CH2CH2CH2-O-C6H4-CH2CH3); 2.54 (q, 2H, 3J = 7.5 Hz.-CHzCHg); 3.96 (t, 2H, 3J =6.3 Hz, d-O-CHaCHzCHsCHaCH rO-CeH^CHaCHs); 4.52 (t, 2H, 3J =6.2 Hz, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-CH2CH3); 6.30 (d, 1 H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 6.82 (d, 2H, 3J =8.6 Hz, H-3" y H-5"); 7.10 (d, 2H, 3J = 8.5 Hz, H-2" y H-6"); 7.32 (d, 1H, 3J = 1.5 Hz, H-4'); 7.34 (s, 1H, H-8); 8.01 (d, 1 H, 3J = 2.3 Hz, H-5'); 8.20 (d, 1 H, 3J = 9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 15.82 (-CH3); 22.01 (5-O-CHsCHsCHaCHzCHz-O-CeH^CzHs); 27.21 (-CH2CH3); 28.33 y 29.00 (5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-C2H5); 67.12 y 72.46 (5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-C2H5); 93.15 (C-8); 105.53 (C-41 ); 106.00 (C-4a); 112.26 (C-3); 112.97 (C-6); 114.19 (C-3" y C-5"); 128.50 (C-2" y C-6"); 135.49 (C-411 ); 139.34 (C-4); 145.84 (C-51 ); 148.71 (C-5); 152.07 (C-8a); 156.63 (C-1"); 157.58 (C-7); 160.03 (C-2). IR (KBr): v/cm"1 = 3150, 2933, 2866, 1721 , 1626, 1511 , 1458, 1344, 1241. MS (El): m/z (%) = 392 M+ (13), 191 [C13H19O]+ (52), 135 [CH3-CH2C6H4O-CH2]"* (45), 107 [CßHnr (24), 69 [C5H9]+ (100), 41 [C3H5]+ (48). Ejemplo 44 5-r5-(4-Fluorofenoxi)pentoxppsoraleno (AS128) 4-[5-(4-Fluorofenoxi)pentoxi]-7H-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 109 grados C Análisis de combustión: C22H19FO5 (382.39) Calculado: C 69.1 O H 5.01 Encontrado: C 69.47 H 5.14 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.60-1.66 (m, 2H, 5-O- CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-F); 1.76-1.91 (m, 4H, 5-O-CH2CüCH2CüCH2-O-C6H4-F); 3.96 (t, 2H, 3J = 6.2 Hz, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-F); 4.50 (t, 2H, 3J = 6.2 Hz, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-F); 6.29 (d, 1 H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 6.89-6.95 (m, 2H, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-F); 7.04-7.12 (m, 2H, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-F); 7.29 (d, 1H, 3J = 2.3 Hz, H-4'); 7.31 (s, 1H, H-8);
8.01 (d, 1 H, 3J =2.3 Hz, H-51); 8.17 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 21.97 (5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C6H4-F); 28.27 y 28.99 (d-O-CHzCHzCH^CHz-O-CeH^F); 67.78 y 72.44 (5-O-CHzCH^H^HzCH O-CeH^F); 93.15 (C-8); 105.63 (C-41); 105.99 (C-4a); 112.27 (C-3); 112.96 (C-6); 115.49, 115.52, 115.59 y 115.83 (C-2", C-3", C-5" y C-6M);
139.33 (C-4); 145.84 (C-51); 148.70 (C-5); 152.06 (C-8a); 154.77 (C-411 ); 157.58 (C-7); 157.89 (C-T); 160.03 (C-2). IR (KBr): v/cm"1 = 3136, 2944, 2872, 1720, 1626, 1504, 1452, 1351, 1134. MS (El): m/z (%) = 382 M+ (8), 202 [C^HeOJ* (21), 181 [C12H16OF]+ (37), 125 [F-C6H4O-CH2]+ (30), 69 [C5H9]+ (100), 41 [C3H5]+ (42). Ejemplo 45 5-f5-(1 -Naftiloxi)pentoxi1psoraleno (AS136) 4-[5-(1 -Naftiloxi)pentoxi]-7/-/-f uro[3 ,2-g][1 ]benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 103 grados C Análisis de combustión: C26H22O5 (414.46) Calculado: C 75.35 H 5.35 Encontrado: C 75.56 H 5.43 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.71-1.81 (m, 2H, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C10H7); 1.89-2.00 (m, 1H, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C10H7); 4.18 (t, 2H, 3J = 6.1 Hz, d-O-CHsChbCHzCHsCHz-O-doH^; 4.54 (t, 2H, 3J = 6.0 Hz, 5-O-CüCH2CH2CH2CH2-O-C10H7); 6- 1 (d, 1 H, 3J =9.8 Hz, H-3); 6.94 (d, 1 H, 3J = 7.2 Hz, H-211 ); 7.30 (s, 2H, H-8 y H-4'); 7.36-7.53 (m, 4H, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2- O-C10H7); 7.84 (d, 1H, 3J = 7.7 Hz, H-511 ); 8.00 (d, 1 H1 3J = 2.2 Hz, H-51 ); 8.14 (d, 1 H, 3J = 8.0 Hz, H-8"); 8.16 (d, 1 H, 3J = 9.8 Hz, H-4). 13C-RMN (DMSO-de, 75 MHz): ¿/ppm (TMS) = 22.23 (5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C?0H7); 28.33 y 29.05 (d-O-CHsCHzCH^HzCHz-O-C^H?); 67.48 y 72.43 (5-O-CHzCHzCHsCH^H^O-doH?); 93.12 (C-8); 105.01 (C-211); 105.57 (C-41); 105.93
(C-4a); 112.20 (C-3); 112.89 (C-6); 119.69 (C-411 ); 121.35 (C-811); 124.91 , 126.08, 126.17, 126.30 y 127.39 (C-3", C-5", C-6", C-7" y C-8a"); 133.97 (C-4a"); 139.30 (C-4); 145.82 (C-51 ); 148.73 (C-5); 152.07 (C-8a); 154.02 (C-111); 157.60 (C-7); 160.02 (C-2).
IR (KBr): v/cm"1 = 2946, 2870, 1733, 1591 , 1458, 1345. MS (El): m/z (%) = 414 M+ (82), 271 (28), 213 [C15H17O]+ (54), 144 (58), 1 15 (36), 69 [C5H9]+ (100), 41 [C3H5]+ (85). Ejemplo 46 5-r5-(2-Naftiloxi)pentoxi.psoraleno (AS 134) 4-[5-(2-Naftiloxí)pentoxi]-7 --furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
Punto de fusión: 118 grados C Análisis de combustión: C26H22O5 (414.46) Calculado: C 75.35 H 5.35 Encontrado: C 75.00 H 5.52 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz): ¿/ppm (TMS) = 1.66-1.75 (m, 2H, 5-O-CH2CH2CH^CH2CH2-O-C10H7); 1.84-1.96 (m, 1H, 5-O-CH2CÜCH2Cj¿CH2-O-C10H7); 4.14 (t, 2H, 3J = 6.3 Hz, 5-O-CH2CH2CH2CH2CHrO-C10H7); 4.53 (t, 2H, 3J = 6.1 Hz, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C10H7); 6.31 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, H-3); 7.15 (dd, 1 H, 3J = 8.9 Hz, 4J = 2.4 Hz, H-3"); 7.31-7.36 (m, 4H, H-8, H-41 und 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C10H7); 7.45 (t, 1 H, 3J =7.2 Hz, H-7"); 7.77-7-82 (m, 3H, 5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C10H7); 8.02 (d, 1H, 3J = 2.3 Hz, H-51); 8.20 (d, 1 H1 3J = 9.8 Hz, H-4).
13C-RMN (DMSO-de, 75 WIHz): ¿/ppm (TMS) = 22.05 (5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C10H ); 28.26 y 29.02 (5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C10H7); 67.29 y 72.47 (5-O-CHzCHzCHgCHsCHs-O-C-ioH?); 93.17 (C-8); 105.54 (C-41 ); 106.02 (C-4a); 106.60 (C-1"); 112.28 (C-3); 112.99 (C-6); 118.62 (C-3"); 123.39 (C-6"); 126.26, 126.55, 127.41 , 128.35 y 129.16 (C-4", C-4a", C-5", C-7" y C-8"); 134.25 (C-8aM); 139.35 (C-4); 145.85 (C-51); 148.72 (C-5); 152.07 (C-8a); 156.48 (C-2"); 157.58 (C-7); 160.03 (C-2). IR (KBr): v/cm"1 = 3155, 3087, 2949, 2864, 1716, 1626, 1546, 1342, 1259. MS (El): m/z (%) = 414 M+ (20), 271 (3), 213 [C15H17Of (45), 202 [CnH6O4]+ (13), 157 (45), 127 (31), 69 [C5H9]+ (100), 41 [C3H5]+ (62) Ejemplo 47 5-[4-(1-N-Pirazolil)butoxi)psoraleno (PH 1) 4-{4-(1-N-Pirazolil)butoxi}-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
500 mg (2.473 mmoles) de 5-hidroxipsoraleno y 893 mg (4.088 mmoles) de 4-yodo-1-clorobutano, se agitaron a 25 grados C en 30 ml de acetona anhidra en la presencia de un exceso (2.0 g) de carbonato de potasio anhidro por 28 horas. El avance de la reacción se supervisa por cromatografía en capa delgada. Después de 28 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y separa por destilación del solvente casi por completo. El residuo aceitoso se enfría
y diluye con agua. La solución acuosa después se acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH 1. El fango se agita por 15-20 min y filtra. Los sólidos se lavan con agua a pH neutrón y secan. Los sólidos secos se suspenden en éter de petróleo, filtran y secan al vacío. A los sólidos se agregan 400 mg (5.875 mmoles) de pirazol, 2.0 g de carbonato de potasio anhidro, cantidades catalíticas de yoduro de potasio, 30 ml de 2-butanona y la mezcla de reacción se refluja por 50 horas. Después de 50 horas, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se diluye con agua y acidifica a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado. La capa orgánica aceitosa separada se extrae con 3 x 50 ml de diclorometano. La capa de diclorometano se lava con hidróxído de sodio acuoso al .75%, para separar el 5-hidroxipsoraleno sin reaccionar seguido por lavado con agua acídíca. La capa de díclorometano se seca sobre sulfato de sodio anhidro y concentra. El residuo se disuelve en una mezcla de acetona-metanol, trata con carbón y re-cristaliza a partir de una mezcla de etil acetato-éter de petróleo (20:80). Rendimiento: 108.6 mg (13.54%) Punto de fusión: 145.6 grados C 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 8.17 (d, 1H, 3J = 9.1 Hz, 3-H)1 8.02 (s, 1 H, 2'-H), 7.74 (s, 1H, 5-OCH2CH2CH2CH2C3H3N2), 7.43 (s, 1H, 5-OCH2CH2CH2CH2-C3H3N2), 7.34 (s, 1 H, 8-H)1 7.29 (s, 1H, 3'-H), 6.32 (d, 1H, 3J = 9.1 Hz, 4-H)1 4.47 (s, 2H, 5-OCH2CH2CH2CH2C3H3N2), 4.20 (s, 2H1 d-OCHzCHzCHzCH HaNz), 2.0 (s,
2H, d-OCHzCH jCHzCHzCsHsNz), 1.75 (s, 2H, d-OCHzCHzCHsCHzCsHsNz). MS (70 eV) m/z: 324 (29%, M+), 202 (6%, [M-C10H12O]+), 174 (6%, [202-CO]+), 123 (99%), 81 (26%), 69 (13%). Análisis de combustión: (FW: 324.34) %C 65.83, %H 4.96, %N 7.36 (Cale. %C 66.66, %H 4.97, %N 8.64)
Ejemplo 48 5-.4-N-(4-Piridinil)aminobutoxi)psoraleno (PH 3) 4-{4-(4-N-Piridinil)aminobutoxi}-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
390 mg (1.334 mmoles) de 5-(4-clorobutoxi)psoraleno y 628 mg (6.67 mmoles) de 4-aminopiridina, se someten a reflujo en 20 ml de acetonitrilo anhidro en la presencia de cantidades catalíticas de yoduro de potasio durante 45 horas. El avance de la reacción se verifica por cromatografía de capa delgada. Después de 45 horas, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo aceitoso se enfría, diluye con agua y acidifica con ácido clorhídrico acuoso al 10% a pH 7-7.5. El fango se agita por 15-20 min y filtra. Los sólidos se disuelven en metanol, tartán con carbón y re-cristalizan de acetona acídica al 2%. Rendimiento: 171.5 mg (30.37%) Punto de fusión: 133.9 grados C 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 8.272 (s, 1H, 5-OCH2CH2CH2CH2NHC5H4N), 8.25 (d, 2H, 3J = 7.41 Hz, 5- OCH2CH2CH2CH2NHC5H N), 8.18 (d, 1 H, 3J = 9.8 Hz, 3-H)1 8.05 (d, 1 H, 3J =2.6 Hz, 2'-H), 7.36 (s, 1 H, 8-H)1 7.33 (d, 1H, 3J = 2.3 Hz, 3'-H), 6.85 (d, 2H, 3J = 7.32 Hz1 5-OCH2CH2CH2CH2NHC5H4N), 6.32 (d, 1 H, 3J = 9.8 Hz, 4-H)1 4.514 (t, 2H, 3J = 6.06 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2NHC5H4N), 4.22 (t, 2H, 3J = 6.98 Hz, 5-
OCH2CH2CH2CH2NHC5H4N), 1.99 (p, 2H, 5-OCH2CH2CH2CH2NHC5H4N), 1.77 (p,
2H, 5-OCH2CH2CH2CH2NHC5H4N). MS (70 eV) m/z: 350 (12%, M+), 202 (99%, [M-C9H12N2]+), 174 (60%, [202-CO]*),
184 (20%), 145 (11%), 123 (15%), 107 (46%), 94 (7%, C5H6N2). Análisis de combustión: (FW: 423.38) %C 56.69, %H 4.94, %N 6.38 (Cale. %C
56.68, %H 4.72, %N 6.61 ) Ejemplo 49 5-r4-(5"-Metil-1",3".4"-tiadiazol-2"-tiolil)butoxi) psoraleno (PH 4) 4-{4-(5"-Metil-1",3",4"-tiadiazol-2"-tiolil)butoxi}-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
500 mg (1.708 mmoles) de 5-(4-clorobutoxi)psoraleno y 361 mg (2.733 mmoles) de 2-mercapto-1 ,3,4-tiadiazol, se someten a reflujo en 30 ml de 2-butanona en la presencia de un exceso de carbonato de potasio anhidro (2.0 gm) y cantidades catalíticas de yoduro de potasio por 66 horas. El avance de la reacción se supervisa por cromatografía de capa delgada. Después de 66 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y separa por destilación de solvente casi por completo. El residuo aceitoso se enfría, diluye con agua y acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH 1. El fango se agita por 15-20 minutos y extrae con 100 ml de diclorometano. La capa de diclorometano se lava con 30 ml de solución de ácido clorhídrico al 2%, seca sobre sulfato de sodio anhidro y concentra.
El residuo aceitoso obtenido se disuelve en metanol, trata con carbón y re-cristaliza a partir de una mezcla de éter de petróleo-etil acetato (80:20). Rendimiento: 107 mg (16.13%) Punto de fusión: 92.1 grados C 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): ¿ [ppm] = 8.15 (d, 1H, 3J = 9.79 Hz, 3-H)1 7.59 (d, 1H, 3J = 2.48 Hz, 2'-H), 7.16 (S1 1H, 8-H)1 6.95 (d, 1H, 3J = 2.45 Hz, 3'-H), 6.29 (d, 1 H, 3J = 9.76 Hz, 4-H)1 4.51 (t, 2H, 3J = 5.81 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2S-), 3.43 (t, 2H, 3J = 6.88 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2S-), 2.74 (s, 3H, 5"-CH3), 2.09 (m, 4H, 3J = 3.00 Hz, d-OCHzCÜCHzCHzS-). MS (70 eV) m/z: 388 (62%, M+), 202 (14%, [M-C7H10N2S2]+), 187 (96%, C^uNzSa), 174 (12%, [202-COf), 145 (10%), 133 (32%), 99 (34%, C3H3N2S), 87 (8%, C4H7S), 55 (28%, C4H7). Análisis de combustión: (FW: 388.47) %C 53.44, %H 4.45, %N 7.59, %S 16.77 (Cale. %C 55.65, %H 4.15, %N 7.21 , %S 16.51 ) Ejemplo 50 5-(4-(7-Coumariniloxi)butoxi}psoralen (PH 5) 4-{4-(7-Coumariniloxi)butoxi}-7H-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
500 mg (1.708 mmoles) de 5-(4-clorobutoxi)psoraleno y 443 mg (2.733 mmoles) de 7-hidroxicoumarina, se someten a reflujo en 30 ml de 2-butanona
en la presencia de exceso de carbonato de potasio anhidro (2.0 g) y cantidades catalíticas de yoduro de potasio por 68 horas. El avance de la reacción se supervisa por cromatografía de capa delgada. Después de 68 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo aceitoso se enfría, diluye con agua y acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH 1. El fango se agita por 15-20 minutos y extrae con 3 x 50 ml de diclorometano. La capa de diclorometano se extrae con 3 x 25 ml de hidróxido de sodio al 1% para separar la 7-hídroxicoumarina sin reaccionar. La capa de diclorometano se lava con 30 ml de ácido clorhídrico al 2%, seca sobre sulfato de sodio anhidro y concentra. El residuo aceitoso resultante se disuelve en metanol, trata con carbón y re-cristaliza a partir de una mezcla de metanol-acetona (70:30). Rendimiento: 134.0 mg (18.75%) Punto de fusión: 147 grados C 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): d [ppm] = 8.15 (d, 1H, 3J = 9.80 Hz, 3-H), 7.64 (d, 1H, 3J = 9.5 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2OC9H5?2), 7.61 (d, 1 H, 3J = 2.1 Hz, 2'-H), 7.36 (dd,
1 H, 3J = 8.6 Hz, 5J = 2.5 Hz, d-OCHzCHzCHzCHzOCgHsOz), 7.16 (s, 1H, 8-H)1 6.99 (d, 1 H, 3J = 2.1 Hz, 3'-H), 6.83 (m, 2H, d-OCHzCHzCHzCHzOCgjHsOz), 6.26 (d, 1H, 3J = 9.60 Hz, 4-H), 6.20 (d, 1 H, 3J = 9.8 Hz, d-OCj¿CH2CH2CH2OCgH5?2), 4.67 (t, 2H, 3J = 5.4 Hz, 5-OCH2CH^CH2CH2OC9H5O2), 4.15 (t, 2H, 3J = 5.0 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2?C9H5O2), 2.11 (m, 4H, 3J = 2.6 Hz, 5- OCHzCHzCJiCHsOCgHsOs). MS (70 eV) m/z: 418 (34%, M+), 378 (68%), 217 (89%), 202 (20%, [M-C13H?2O3]+, 175 (100%), 174 (14%, [202-CO]+), 187 (16%), 145 (32%), 134 (26%), 89 (30%), 55 (48%, C4H7).
Análisis de combustión: (FW: 418.41) %C 69.08, %H 4.46. (Cale. %C 68.90, %H 4.34) Ejemplo 51 5-r4-(5-Metoxi-1 ,3-benzotiazol-2-tiolil)butoxi)psoraleno (PH 8) 4-{4-(d-Metoxi-1 ,3-benzotíazol-2-tiolil)butoxi}-7H-furo[3,2-g][1 ]benzopiran-7-ona
639 mg (2.733 mmoles) de 2-mercapto-d-metoxi-1 ,3-benzotíazol y 161 mg (2.869 mmoles) de hidróxido de potasio, se someten a reflujo en 25 ml de metanol hasta que se obtiene una solución clara. La solución se concentra a sequedad al vacío. A la sal de potasio sólida se agregan 20 ml de acetonitrilo anhidro, 500 mg (1.708 mmoles) de 5-(4-clorobutoxi)psoraleno, 333 mg (2.221 mmoles) de yoduro de sodio y la mezcla resultante se refluja por 69 horas. El avance de la reacción se supervisa por cromatografía de capa delgada. Después de 69 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo aceitoso se enfría, diluye con agua y acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH 1. El fango se agita por 15-20 minutos y extrae con 100 ml de diclorometano.
La capa de diclorometano se lava con 30 ml de hidróxido de sodio al 1%, para separar el 2-mercaptobenzotiazol sin reaccionar seguido por 30 mi de ácido clorhídrico al 2%, seca sobre sulfato de sodio anhidro y concentra. El residuo aceitoso resultante se disuelve en metanol, trata con carbón y re-cristaliza a partir de una mezcla de éter de petróleo-acetona (80:20).
Rendimiento: 699.8 mg (77.09%) Punto de fusión: 134.8 grados C. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): ¿ [ppm] = 8.09 (d, 1H, 3J = 9.76 Hz, 3-H)1 7.61 (d, 1H, 3J = 8.9 Hz benzotiazol), 7.68 (d, 1H, 3J = 2.24 Hz, 2'-H), 7.36 (d, 1H, 4J = 2.2 Hz, benzotiazol), 7.14(s, 1 H, 8-H)1 6.97 (dd, W1 3J = 8.9 Hz, 4J = 2.1 Hz, benzotiazol), 6.95 (d, 1H, 3J =2.76 Hz, 3'-H), 6.18 (d, 1H, 3J = 9.78 Hz, 4-H)1 4.53 (t, 2H, 3J = 5.78 Hz, 5-OCjH2CH2CH2CH2S-), 3.87 (s, 3H, 0-CH3), 3.48 (t, 2H, 3J =6.61 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2S-), 2.11 (m, 4H, d-OCHsCHzChbCJiS-). MS (70 eV) m/z: 456 (6%, M+), 453 (44%), 328 (28%), 252 (100%, C12H14NOS2), 201 (6%), 196 (12%, C8H6NOS2), 174 (14%, [202-CO]+), 145 (8%), 89 (6%), 56 (28%, C4H7). Análisis de combustión: (FW: 456.56) %C 60.70, %H 4.49, %N 3.09, %S 13.94 (Cale. %C 60.70, %H 4.65, %N 3.07, %S 14.08 Ejemplo 52 5-.4-(Pyrimidin-2-thiolyl)buto?y}psoralen(PH 9) 4-{4-(Pirimidin-2-tiolil)butoxi}-7H-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona
306 mg (2.733 mmoles) de 2-mercaptopirimidina y 163 mg (2.87 mmoles) de hidróxido de potasio, se someten a reflujo en 50 ml de metanol hasta que se obtiene una solución clara. La solución se concentra a sequedad bajo
presión reducida. A la sal de potasio sólida se le agregan 30 ml de acetonitrilo anhidro, 500 mg (1.708 mmoles) de 5-(4-clorobutoxi)psoraleno, 333 mg (2.220 mmoles) de yoduro de sodio y la mezcla resultante se refluja por 67 horas. El avance de la reacción se supervisa por cromatografía de capa delgada. Después de 67 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y separa por destilación del solvente casi por completo. El residuo aceitoso se enfría y diluye con agua y después se acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH 1. El fango se agita por 16-20 minutos y extrae con 100 ml de diclorometano. La capa de diclorometano se lava con 30 ml de hidróxido de sodio al 1% para separar la 2-mercaptopirimidina sin reaccionar seguido por 30 ml de ácido clorhídrico al 2%, seca sobre sulfato de sodio anhidro y concentra. El residuo aceitoso se disuelve en metanol, trata con carbón y re-cristaliza de metanol. Rendimiento: 244 mg (38.78%) Punto de fusión: 107-107.1 grados C 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): ¿ [ppm] = 8.61 (d, 2H, pyrimidine), 8.14 (d, W1 3J =
.1 Hz, 3-H)1 7.69 (d, 1 H, 3J = 2.4 Hz, 2'-H), 7.16 (s, 1H, 8-H)1 7.0 (t, 1H, 3J = 4.89 Hz, pirimidina), 6.96 (d, 1H, 3J = 1.5 Hz, 3'-H), 6.25 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, 4-H)1 4.52 (t, 2H, 3J = 5.8 Hz, 5-OCH >CH2CH2CH2S-), 3.29 (t, 2H, 3J =6.8 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2S-), 2.01 (m, 4H, 5-OCH2CH2CH2CH2S-). MS (70 eV) m/z: 368 (27%, M+), 202 (8%, M-C8H10N2S), 167 (100%, CsHuNzS), 125
(34%), 113 (37%), 55 (26%, C4H7). Análisis de combustión: (FW: 368.41) %C 61.55, %H 4.24, %N 7.41 , %S 8.46 (Cale. %C 61.94, %H 4.38, %N 7.60, %S 8.70) Ejemplo 53 5-(3-Cianopropoxi)psoraleno TACP 11
4-(3-Cianopropoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
800 mg (3.956 mmoles) de 5-hidroxipsoraleno y 0.7 ml (655.5 mg, 6.33 mmoles) de 4-clorobutironitrilo, se someten a reflujo en 50 ml de 2-butanona en la presencia de un exceso (2.6 g) de carbonato de potasio anhidro y cantidades catalíticas de yoduro de potasio por 48 horas. El avance de la reacción se supervisa por cromatografía de capa delgada. Después de 48 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. La capa aceitosa residual se enfría, diluye con agua y acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH 1. El fango se agita por 15-20 minutos y después filtra. Los sólidos se lavan con agua a pH neutro, secan por succión y después lavan adicionalmente con éter de petróleo. Los sólido secos se disuelven en methanol a reflujo, tratan co carbón y re-cristalizan a partir de metanol. Rendimiento: 710.2 mg (66.67%) Punto de fusión: 155.2 grados C 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): d [ppm]= 8.13 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, 3-H), 7.63 (d, 1H, 3J = 2.0 Hz, 2'-H), 7.21 (s, 1 H, 8-H)1 6.98 (d, 1 H, 3J =2.0 Hz, 3'-H), 6.32 (d, 1H, 3J = 9.5
Hz, 4-H), 4.58 (t, 2H, 3J = 5.8 Hz, 5-OCH2CH2CH2CN), 2.72 (t, 2H, 3J = 5.7 Hz, 5-OCH2CH2CH2CN), 2.26 (p, 2H, 3J = 6.3 Hz, 5-OCH2CH2CH2CN). MS (70 eV) m/z: 269 (100%, M+), 202 (74%, [M-C4H5N]+), 174 (63%, [202-CO]+), 145 (26%), 118 (7%), 89 (14%).
Análisis de combustión: (FW: 269.26) %C 66.52, %H 4.03, %N 5.01 (Cale. %C 66.91, %H 4.12, %N 5.01 ) Ejemplo 54 5-(4-Fenil-3-oxobutoxi)psoraleno (KP 1) 4-(4-Fenil-3-oxobutoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona 3"
497 mg (2.720 mmoles) de 4-clorobutirofenona y 445 mg (2.968 mmoles) de yoduro de sodio, se someten a reflujo en 30 ml de acetona por 1.5 horas, para obtener el derivado yodo. La reacción se supervisa por TLC y también visualmente por la precipitación de cloruro de sodio. A este fango se agregan 500 mg (2.473 mmoles) de 5-hidroxipsoraleno, un exceso (2 g) de carbonato de potasio anhidro y se refluja por 140 horas. El avance de la reacción se supervisa por cromatografía de capa delgada. Después de 140 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo aceitoso se enfría y diluye con agua. La solución acuosa se acidifica entonces con ácido clorhídrico concentrado a pH 1. El fango se agita por 15-20 minutos, filtra y lava con agua y seca al vacío. Los sólidos se suspenden en 50 ml de etil acetato y ref lujan para separar el 5-hidroxipsoraleno sin reaccionar. La capa de etil acetato se concentra, el residuo resultante disuelto en 100 ml de diclorometano y extraído con 25 ml de hidróxido de sodio al 1% para separar las cantidades en trazas restantes del 5-hidroxipsoralen sin reacconar. La capa de diclorometano se lava con 30 ml de solución de ácido clorhídrico al 2%, seca sobre sulfato de sodio anhidro y concentra. El residuo sólido
obtenido se disuelve en una mezcla de metanol-acetona, trata con carbón y re-cristaliza a partir de una mezcla de éter de petróleo-acetona (90:10). Rendimiento: 295.2 mg (34.27%) Punto de fusión: 129.1 grados C 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): d [ppm] = 8.13 (d, 1 H, 3J = 9.9 Hz, 3-H)1 8.01 (d, 2H, 3J = 7.9 Hz, 4J = 0.95 Hz, 2"-H1 6"-H), 7.62 (t, 1H, 3J = 7.4 Hz, 3"-H, 5"-H), 7.60 (d, 1H, 3J = 2.4 Hz, 2'-H), 7.50 (t, 2H, 3J =7.7 Hz, 4"-H), 7.15 (s, 1H, 8-H)1 6.99 (d, 1H, 3J =2.5 Hz, 3'-H), 6.26 (d, 1H, 3J = 9.8 Hz, 4-H) 4.59 (t, 2H, 3J = 6.2 Hz, 5-OCH2CH2CH2COC6H5), 3.28 (t, 2H, 3J = 6.8 Hz, d-OCHsCHsC±bCOCeHs), 2.38 (p, 2H, 3J = 6.5 Hz, 5-OCH2CH2CH2COC6H5). MS (70 eV) m/z: 348 (34%, M+), 202 (5%, M+-C10H10O), 147(99%, C10H10O), 174, (5%, [202-CO]+), 105 (71 %, C3H6), 77 (33%, C6H5). Análisis de combustión: (FW: 348.36) %C 71.68, %H 5.25 (Cale. %C 72.41 , %H 4.63) Ejemplo 55 5-,4-PentiniloxQpsoraleno (AP1) 4-(4-Pentiniloxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopíran-7-ona
500 mg (2.473 mmoles) de 5-hidroxipsoraleno y 405.85 mg (3.957 mmoles) de 5-cloro-1-pentino, se someten a reflujo en 30 ml de acetonitrilo en la
presencia de un exceso de carbonato de potasio anhidro (2.0 gm) y cantidades catalíticas de yoduro de potasio por 24 horas. El avance de la reacción se supervisa por cromatografía de capa delgada. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo aceitoso se enfría, diluye con agua y acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH 1. La fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase de diclorometano se extrae con 25 ml de hidróxido de sodio al 1% para separar el 5-hidroxipsoraleno sin reaccionar. La fase de diclorometano se lava con agua acídica y después con agua a pH~6-7. La fase orgánica después se seca sobre sulfato de sodio anhidro y concentra a sequedad. El residuo se disuelve en metanol, decolora con carbón y re-cristaliza a partir de metanol. Rendimiento: 55 mg (8.29%) Punto de fusión: 144.9-145.1 grados C 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): d [ppm] = 8.16 (d, 1H, 3J = 9.77 Hz, 3-H)1 7.60 (d, 1H, 3J = 2.32 Hz, 2'-H), 7.17 (s, 1H, 8-H)1 7.01 (d, 1H, 3J = 1.53 Hz, 3'-H), 6.29 (d, 1H, 3J = 9.78 Hz, 4-H), 4.56 (t, 2H, 3J = 6.06 Hz, 5-OCH2CH2CH2CCH), 2.51 (q, 2H, 3J =
2.55 Hz, 5-OCH2CH2CHzCCH), 2.09 (p, 2H, 3J = 6.44 Hz, 5-OCH2CH^CH2CCH), 2.03 (t, 1H, 4J =2.59 Hz, 5-OCH2CH2CH2CCH) MS (70 eV) m/z: 268 (88%, M+), 203 (15%), 202 (100%, [M-C5H6]+), 175 (8%), 174 (11%, [202-CO]+), 173 (14%), 146 (7%), 145 (21%), 118(8%), 89 (10%), 67 (5%, C5H7) Análisis de combustión: (FW: 268.27) %C 71.25, %H 4.38 (Cale. %C 71.64, %H 4.51 ) Ejemplo 56 5-r4-(N-Ftalimido)butoxiipsoraleno (PP1 ) 4-[4-(N-Ftalimido)butoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona
500 mg (2.473 mmoles) de 5-hidroxipsoraleno y 1.12 g (3.959 mmoles) de N-(4-bromobutil)ftalimida, se someten a reflujo en 50 ml de acetonitrilo en la presencia de un exceso (2.2 g) de carbonato de potasi anhidro y cantidades catalíticas de yoduro de potasio por 72 horas. El avance de la reacción se supervisa por cromatografía de capa delgada. Después de 72 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se enfría y extrae con metanol. El fango se filtra y los sólidos se lavan con metanol. Los sólidos se acidificaron con ácido clorhídrico acuoso al 10% a pH~1 , filtraron y lavaron con agua a pH neutro y secan al vacío. Los sólidos se disuelven en acetona, tratan con carbón y recristalizan de metanol. Rendimiento: 260 mg (26.06%) Punto de fusión: 177.9 grados C 1H-RMN (500 MHz, CDCI3): d [ppm] = 8.14 (d, 1 H1 3J = 9.8 Hz, 3-H)1 7.8 (dd, 4H, 3J = 5.4 Hz, 4J = 3.0 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2NC8H4O2), 7.6 (d, 1 H, 3J =2.4 Hz, 2'-H),
7.13(s, 1H, 8-H), 6.95 (d, 1H, 3 = 1.6 Hz, 3'-H), 6.30 (d, 1 H, 3J = 9.8 Hz, 4-H), 4.5 (t, 2H, 3J = 5.7 Hz, 5-OCH2CH2CH2CH2NC8H4O2), 3.82 (t, 2H, 3J = 6.6 Hz, 5-OCH2CH2CH2NC8H O2), 1.98 (p, 4H, 3J = 3.2 Hz, 5-OCH2CH^CH2CH2NC8H4O2). MS (70 eV) m/z: 403 (13%, M+), 202 (72%,
174 (8%, [202-COf), 160 (99%), 148 (6%), 130 (14%), 55 (5%, C4H7)
Análisis de combustión: (FW: 403.40) %C 68.17%, %H 4.32, %N 3.36 (Cale. %C
68.48, %H 4.25, %N 3.47) B. Datos que Comparan Actividad Inhibitoria en Diferentes Canales de Potasio El Apéndice A establece ejemplos de los efectos inhibitorios de ciertos compuestos de 5-fenoxialcoxipsoraleno de la presente invención en diversos canales de potasio. Estos datos indican que ciertos de los compuestos en la presente invención (especialmente aquellos designados como PAP-1 , AS78 y AS85 en el Apéndice A) son selectivos para canales Kv1.3 sobre canales Kv1.5. Como se explicó anteriormente, la inhibición de los canales de potasio Kv1.5 puede provocar perturbaciones rítmicas cardíacas clínicamente significantes. De esta manera, la selectividad de estos compuestos para canales Kv1.3 sobre canales Kv1.5, puede hacer a estos compuestos útiles para el tratamiento o prevención de un amplío rango de desórdenes mediados por células T y/u otros desórdenes que pueden tratarse o evitarse por inhibición de canales Kv1.3, con poco o ningún potencial para arritmias cardíacas debido a inhibición de canal Kv1.5 adversa. C. Métodos para Tratar o Evitar Enfermedades o Desórdenes Las composiciones de la presente invención, como se describió anteriormente, y/o sus sales o derivados farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse a sujetos humanos o animales en cantidades o programas de dosificación y por rutas de administración que son efectivas para tratar o evitar enfermedades o desórdenes al inhibir uno o más tipos de canales de potasio. Como se ilustra en el Apéndice A, diferentes compuestos de la presente invención exhiben diferentes grados de selectividad para diferentes tipos de canales de potasio y de esta manera compuestos específicos pueden seleccionarse en base a su selectividad de canal de potasio para tratar enfermedades o desórdenes
específicos. Aunque cualquier dosis conveniente puede emplearse, la información actualmente disponible indica que una o más dosis de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10.0 mg/kg de un compuesto de la Fórmula General I, puede administrarse a humanos para tratar o evitar una enfermedad o desorden, tal como enfermedades o desordenES mediadOS por célula T. La ruta de administración puede variar, dependiendo del comppuesto particular que se da y de la enfermedad o desorden particular a tratar o evitar. Ejemplo 57 Administración de 5-(4-Fenoxibutoxi)7H-furor3,2-qpmbenzopiran-7-ona (PAP- 1) para Tratamiento Sistémico de Enfermedades Mediada por Células T Por ejemplo, 5-(4-Fenoxibutoxi)7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona (es decir, el compuesto designado como PAP-1 en el Ejemplo 1), o su sal o derivado farmacéuticamente aceptable, puede administrarse oralmente o por inyección (subcutánea, intramuscular, intravenosa, etc.) a humanos, en una o más dosis diarias de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10.0 mg/kg, para tratar sistémicamente un desorden autoínmune mediado por células T. Este tratamiento sistémico puede ser particularmente adecuado para tratamiento de enfermedades y desórdenes tales como diabetes Tipo-1 , MS, enfermedad de injerto contra anfitrión o rechazo de transplante, etc. Ejemplo 58 Administración de 5-(4-Fenox¡butoxi)7H-furor3,2-girpbenzopiran-7-ona (PAP- 1) para Tratamiento Local de Enfermedades Mediadas por Células T Por ejemplo, 5-(4-fenoxibutoxi)7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-on (es decir, el compuesto designado como PAP-1 en el Ejemplo 1 ), o su sal o derivado farmacéuticamente aceptable, puede administrarse tópicamente o por inyección
local (por ejemplo, intradérmica, subcutánea, intramuscular, etc.) a humanos en una o más dosis diarias de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10.0 mg/kg para tratar localmente un desorden autoinmune mediado por células T. Este tratamiento local puede ser particularmente conveniente para enfermedades mediadas por células T que provocan lesiones cutáneas, tales como psoriasis, dermatitis herpetiformis, pemphigus vulgaris, micosis fungoides, dermatitis de contacto alérgico, dermatitis atópica, lichen planus y PLEVA (pítyríasis lichenoides et varíoliforms acuta). En casos en los que 5-(4-Fenoxibutoxí)7 --furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona se administra tópicamente, puede combinarse con un portador farmacéuticamente aceptable para formar una preparación tópica tal como un ungüento, crema, emulsión, gel, champú, líquido, parche, compresa, etc. La concentración de 5-(4-Fenoxibutoxi)7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona dentro de la preparación tópica puede estar en el rango de aproximadamente 0.0001% en peso a aproximadamente 1% en peso, aunque pueden emplearse cualesquiera concentraciones convenientes. Habrá de apreciarse que la invención se ha descrito previamente con referencia a ciertos ejemplos o modalidades de la invención, pero que diversas adiciones, eliminaciones, alteraciones y modificaciones pueden realizarse a esos ejemplos y modalidades, sin apartarse del espíritu y alcance pretendido de la ¡nvención. Por ejemplo, cualquier elemento o atributo de una modalidad o ejemplo puede incorporarse en o utilizarse con otra modalidad o ejemplo, a menos que hacerlo hiciera a la modalidad o ejemplo inadecuados para su uso pretendido. Todas las adiciones, eliminaciones, modificaciones y alteraciones razonables habrán de considerarse equivalentes de los ejemplos y modalidades descritos y habrán de incluirse dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
APÉNDICE A Compuestos ejemplares y sus EC50s para canales K+
(nH = 1.8) Kv1.475±5nM PAJP 1 - AS77 Kv1.545±3nM(nH = 2.3) Kv1.798±5nM HERG 5 ± 1 µ M IKCal 10 ±1 µU SKCal 5 ± 1 µ M SKCa25 ± 1 µ M
AS67
AS68
AS69
AS78
AS84
AS119
A-S120
PA 10
PAP13
PAP14
Kv1.5100±8nM
PAP 3 = AS66
45 ± 3 nM, nH = 2.0
AS64
AS104
AS132
AS123 .8
AS124
AS127
.A.S129
AS126
AS125
AS131
AS121
AS128
PAP 5
PATP6 Kv1.350 ± 5 nM
PAP 7
ACP2
pm
PH4
PH9 Kv1.3
PH11
Claims (122)
- REIVINDICACIONES 1. Una composición de material que comprende un compuesto que tiene la fórmula:
- Fórmula General 1 en donde: n es 1 a 10, cíclico o acíclico y opcionalmente sustituido o sin sustituir; X es O, S, N, C Si o P; y R1 es arilo, heterociclilo o cicloalquílo y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, amino y sus derivados alquilo, acilamino, carboxilo y sus grupos alquil éster, ciano, halo, hidroxí, nitro y sulfonamido. 2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-fenoxibutoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-(3-fenoxipropoxi)-7/-/-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 4. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-(2-benziloxietoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 5. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-Benziloxibutoxi)-7 --furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 6. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-(3-benziloxipropoxi)-7H-furo[3,2-g][1 ]benzopiran-7-ona.
- 7. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-clorobutoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 8. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-{2"-metox¡-4"-nitrofenoxi}butoxi)-7 --furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 9. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-{4"-metil-2"-nitrofenoxi}butoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 10. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-{2"-nitrofenox¡}butoxi)-7A7-furo[3,2-g][1 ]benzopiran-7-ona.
- 11. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-{3"-nitrofenoxi}butoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 12. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-{2",4"-dinitrofenoxi} butoxi)-7f7-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 13. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-[4-metoxifenoxi]butoxi)-7/--furo[3,2-g][1 ]benzopiran-7-ona.
- 14. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-[3-metoxifenoxi]butoxi)-7 --furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 15. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-[3,5-dimetoxifenoxi] butoxi)-7 -/-furo[3,2-g][1 ]benzopiran-7-ona.
- 16. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-[4-nitrofenoxi]butoxi)-7/ -furo[3,2-g][1 ]benzopiran-7-ona.
- 17. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-[4-clorofenoxi]butoxi)-7/ -furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 18. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-[4-fenoxifenoxi]butoxi)-7f -furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 19. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-[4-metiIfenoxi]butoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 20. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-[4-etilfenoxi]butoxi)-7/-/-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 21. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-[4-fluorofenoxi]butoxi)-7H-f uro[3,2-g][1 ]benzopiran-7-on
- 22. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-[3-trifluorometilfenoxi]butoxi)- 7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 23. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-[1-naftiloxi]butoxi)-7rV-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 24. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-[2-naftiloxi]butoxi)-7fY-furo[3,2-g][1 ]benzopiran-7-ona.
- 25. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-[3-(4-metoxifenoxi)propoxi]-7f -furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 26. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-[3-(3-metoxifenoxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 27. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-[3-(3,5-dimetoxifenoxi) propoxi]- 7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 28. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-[3-(4-nitrofenoxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 29. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-[3-(4-clorofenoxi)propoxi]-7ry-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 30. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-[3-(4-fenoxifenoxi)propoxi]-7 --furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 31. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-[3-(4-metilfenoxi)propoxi]-7 --furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 32. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-[3-(4-etilfenoxi)propoxi]-7/- -furo[3,2-g][1]benzopiran-7-on.
- 33. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-[3-(4-fluorofenoxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 34. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-[3-(3-trifluorometiIfenoxi) propoxi]-7W-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 35. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-[3-(1-naftiloxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 36. Un método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-[3-(2-naftiloxi)propox¡]-7/-/-furo [3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 37. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-(5-fenoxipentoxi)-7r7-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 38. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-[5-(4-metoxifenoxi)pentoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 39. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-[5-(3,5-dimetoxifenoxi) pentoxi]-7/-/-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 40. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-[5-(4-nitrofenoxi)pentox¡]-7/7-f uro[3,2-g][1 ]benzopiran-7-ona.
- 41. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-[5-(4-clorofenoxi)pentoxi]-7H-furo[3,2-g][1 ]benzopiran-7-ona.
- 42. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizada porque el compuesto comprende 4-[5-(4-fenoxifenoxi)pentoxi]-7 -furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 43. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto comprende 4-[5-(4-metílfenoxi)pentoxi]-7H-furo[3,2-g][1 ]benzopiran-7-ona.
- 44. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprendg 4-[5-(4-etilfenoxi)pentoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 45. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-[5-(4-fluorfenoxi)pentoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 46. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-[5-(1-naftiloxi)pentoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 47. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-[5-(2-Naftiloxi)pentoxi]-7 -/-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 48. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-{4-(1-N-pirazolil)butoxi}-7H-f uro[3,2-g][1 ]benzopiran-7-ona.
- 49. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-{4-(4-N-piridinil)aminobutoxi}-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 50. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-{4-(5"-metil-1",3",4"-tiadiazol-2"-tiolil)butoxi}-7H-f uro[3,2-g][1 ] benzopiran-7-ona.
- 51. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-{4-(7-cumariniloxi)butoxi}-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 52. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-{4-(5-metoxi-1 ,3-benzotiazol-2-tiolil)butoxi}-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 53. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-{4-(pirimidin-2-tiolil)butox¡}-7/- -furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 54. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-(3-cianopropoxi)-7H-furo[3,2-gJ[1]benzopiran-7-ona.
- 55. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-fenil-3-oxobutoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 56. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-(4-pentiniloxi)-7r -furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 57. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto comprende 4-[4-(N-ftalimido)butoxi]-7/--furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 58. Un método para tratar o evitar, en un sujeto humano o animal, una enfermedad o desorden que puede tratarse o evitarse por inhibición de canales de potasio, el método comprende la etapa de administrar al sujeto, en una cantidad y forma que sea efectiva para tratar o evitar la enfermedad o desorden, una composición de materia que comprende un compuesto que tiene la fórmula: Fórmula General 1 en donde: n es 1 a 10, cíclico o acíclico y opcionalmente sustituido o sin sustituir; X es O, S, N, C Si o P; y R1 es arilo, heterociclilo o cicloalquilo y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxi, amino y sus derivados alquilo, acilamino, carboxilo y sus grupos alquil éster, ciano, halo, hídroxi, nitro y sulfonamido, o su sal farmacéuticamente aceptable o derivado del compuesto.
- 59. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque la enfermedad o desorden es una enfermedad o desorden autoinmune mediado por células T.
- 60. Un método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el compuesto inhibe canales Kv1.3.
- 61. Un método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el compuesto tiene una afinidad substancialmente mayor para inhibición de canales Kv1.3 que para inhibición de canales Kv1.5.
- 62. Un método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el sujeto no sufre de fibrilación atrial y en donde el compuesto inhibe canales Kv1.3 suficientemente para tratar o evitar la enfermedad o desorden pero no inhibe los canales Kv1.5 lo suficiente para provocar arritmias cardíacas.
- 63. Un método de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado porque el compuesto tiene afinidad para inhibición de canales Kv1.3 que es al menos 10 veces mayor que afinidad para inhibición de canales v 5.
- 64. Un método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente.
- 65. Un método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente.
- 66. Un método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el compuesto se administra tópicamente.
- 67. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(4-fenoxibutoxi)-7/-/-furo[3,2-g] [1]benzopiran-7-ona.
- 68. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(3-fenoxipropoxi)-7H-furo[3,2-g] [1]benzopiran-7-ona.
- 69. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(2-benziloxietoxi)-7H-furo[3,2-g] [1]benzopiran-7-ona.
- 70. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(4-benziloxibutoxi)-7 -furo[3,2-g] [1]benzopiran-7-ona.
- 71. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(3-benziloxipropoxi)-7H-furo[3,2-g] [1 ]benzopiran-7-ona.
- 72. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(4-clorobutoxi)-7f -furo[3,2-g] [1 ]benzopiran-7-ona.
- 73. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(4-{2"-metoxi-4"-nitrofenoxi} butoxi)-7ry-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 74. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(4-{4"-metil-2"-nitrofenoxi}butox¡)-7/+furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 75. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(4-{2"-nitrofenoxi}butoxi)-7H-furo [3,2-g][1 ]benzopiran-7-ona.
- 76. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(4-{3"-Nitrofenoxi}butoxi)-7/--furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 77. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(4-{2",4"-dín¡trofenoxi}butoxi)-7 --furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 78. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(4-[4-metoxifenoxi]butoxi)-7f -furo [3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 79. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(4-[3-metoxifenoxi]butoxi)-7H-furo [3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 80. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(4-[3,5-dimetoxifenoxi]butoxi)-7/-/-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 81. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(4-[4-nitrofenoxi]butoxi)-7/--furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 82. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(4-[4-clorofenoxi]butoxi)-7f/-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 83. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(4-[4-fenoxifenoxi]butoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 84. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(4-[4-metilfenoxi]butoxi)-7H-furo [3,2-g][1 ]benzopiran-7-ona.
- 85. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(4-[4-etilfenoxi]butoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 86. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(4-[4-fluorfenoxi]butoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 87. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(4-[3-trifluorometiIfenoxi]butoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 88. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(4-[1-naftiloxi]butoxi)-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 89. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(4-[2-naft¡loxi]butoxi)-7 7-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 90. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-[3-(4-metoxifenoxi)propoxi]-7/1V-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 91. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-[3-(3-metoxifenoxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1 ]benzopiran-7-ona.
- 92. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-[3-(3,5-dimetoxifenoxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-on.
- 93. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-[3-(4-nitrofenoxí)propoxi]-7f/-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 94. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-[3-(4-clorofenoxi)propoxi]-7fy-furo [3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 95. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-[3-(4-fenoxifenoxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1 ]benzopiran-7-ona.
- 96. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-[3-(4-metilfenoxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 97. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-[3-(4-etilfenoxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 98. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-[3-(4-fluorfenoxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 99. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-[3-(3-trifluormetilfenoxí)propoxi]- 7A/-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 100. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-[3-(1-naftiloxi)propoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 101. Un método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado porque el compuesto comprende 4-[3-(2-naftiloxi)propoxi]-7rV-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 102. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(5-fenoxipentoxi)-7 -furo[3,2-g] [1]benzopiran-7-ona.
- 103. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-[5-(4-metoxifenoxi)pentoxi]-7 -/-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 104. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-[5-(3,5-dimetoxifenoxi)pentoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 105. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-[5-(4-nitrofenoxi)pentoxi]-7 V-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 106. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-[5-(4-clorofenoxi)pentoxi]-7rY-furo [3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 107. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-[5-(4-fenoxtfenoxi)pentoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 108. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-[5-(4-metilfenox¡)pentoxi]-7fy-furo[3,2-g][1]benzopíran-7-ona.
- 109. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-[5-(4-etilfenoxi)pentox¡]-7 7-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
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- 112. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-[5-(2-Naftiloxi)pentoxi]-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 113. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-{4-(1-N-pírazolíl)butoxi}-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 114. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-{4-(4-N-piridiníl)aminobutoxi}-7ry-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 115. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-{4-(5"-Metil-1",3",4"-tiadiazoI-2"-tioliO butoxi^H-furo ^-gjpjbenzopiran^-ona.
- 116. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-{4-(7-cumariniloxi)butoxi}-7/ -furo [3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 117. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-{4-(5-metoxi-1 ,3-benzotiazol-2-tiolil)butoxi}-7H-furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 118. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-{4-(pirímidin-2-tioliI)butoxi}-7 - -furo[3,2-g][1]benzopiran-7-ona.
- 119. Un método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el compuesto comprende 4-(3-cianopropoxi)-7 L-furo[3,2-g][1] benzopiran-7-ona.
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