CN115960112B - 一种花椒毒醇衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种花椒毒醇衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种花椒毒醇衍生物及其制备方法和应用所述花椒毒醇衍生物具有以下结构：其中，所述R包括甲基或乙基。本发明通过在花椒毒醇的基本骨架上引入呋喃片段，提高花椒毒醇抗类风湿关节炎的活性。

Description

一种花椒毒醇衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种花椒毒醇衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以慢性滑膜炎和关节破坏为主要特征的炎症性自身免疫性疾病，是导致肢体残疾的主要原因之一。
花椒毒醇是伞形科中药白芷和蛇床子等的主要活性成分之一，研究证实其具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、镇痛等多种药理作用(伍冠一,李慧,黄尚尚,等.花椒毒酚生物活性与药理作用[J].中华中医药学刊,2017,35(1):62-64.
DOI:10.13193/j.issn.1673-7717.2017.01.018.)。近年来，国内外对花椒毒醇抗炎作用的研究与日俱增(LeeY,Hyun CG.Anti-Inflammatory Effects ofPsoralenDerivatives on RAW264.7 Cells via Regulation ofthe NF-κB andMAPK SignalingPathways.Int J Mol Sci.2022；23(10):5813.Doi:10.3390/ijms23105813.)，其也被证实具有治疗类风湿关节炎的作用(庄正陵,吴志明,柯广水,等.花椒毒酚通过抑制炎症治疗大鼠膝骨关节炎的实验研究[J].军事医学,2019,43(10):767-771.DOI:10.7644/j.issn.1674-9960.2019.10.008.)。
成纤维样滑膜细胞(fibroblast-like synoviocyte,FLS)是类风湿关节炎中能够促进免疫和炎症反应的关键效应细胞。现已公认，抑制类风湿关节炎中成纤维样滑膜细胞的异常增殖，能有效控制关节滑膜组织炎症和增生，阻止关节软骨和骨组织的破坏，进而减缓类风湿关节炎病情进展。因此，靶向成纤维样滑膜细胞是治疗类风湿关节炎的一种可行策略。
发明内容
为了解决现有技术的问题，本发明实施例提供了一种花椒毒醇衍生物及其制备方法和应用。所述技术方案如下：
第一方面，提供一种花椒毒醇衍生物，所述花椒毒醇衍生物具有以下结构：
其中，R包括甲基或乙基，X＝Br。
第二方面，提供一种花椒毒醇衍生物的制备方法，包括：
(1)取化合物1，加入哌嗪、碳酸钾溶于无水DMF，反应得到化合物2；
(2)将化合物2、化合物3a和N,N-二异丙基乙胺溶于无水二氯甲烷，反应得到化合物4a；
(3)将化合物2、化合物3b和N,N-二异丙基乙胺溶于无水二氯甲烷，反应得到化合物4b；
其中，
进一步的，所述步骤(1)中，化合物1与所述哌嗪的摩尔比为1:1.2。
进一步的，所述步骤(1)中，反应条件为80℃反应12h。
进一步的，所述步骤(2)或步骤(3)中，以摩尔比计，化合物2:化合物3a/化合物3b:N,N-二异丙基乙胺＝1:1:9。
进一步的，所述步骤(2)或步骤(3)中，反应条件为室温反应5h。
第三方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1所述的花椒毒醇衍生物及其药学上可接受盐。
进一步的，所述药物组合物包括片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释剂中的一种。
第四方面，提供一种上述第一项所述花椒毒醇衍生物在制备抗类风湿关节炎药物中的应用。
本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：本发明通过在花椒毒醇的基本骨架上引入呋喃片段，提高花椒毒醇抗类风湿关节炎的活性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例中化合物2的1H NMR图；
图2是本发明实施例中化合物2的13C NMR图；
图3是本发明实施例中化合物2的质谱图；
图4是本发明实施例中化合物4a的1H NMR图；
图5是本发明实施例中化合物4a的13C NMR图；
图6是本发明实施例中化合物4a的质谱图；
图7是本发明实施例中化合物4b的1H NMR图；
图8是本发明实施例中化合物4b的13C NMR图；
图9是本发明实施例中化合物4b的质谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明实施方式作进一步地详细描述。
(一)花椒毒醇衍生物的合成
(1)取化合物1(309mg，1.0mmol)，哌嗪(103mg，1.2mmol)，K2CO3(180mg，0.17mmol)溶于无水DMF(3mL)，80℃反应12h，然后将反应液浓缩，硅胶柱分离得到化合物2(129mg，41％)。
化合物2(如图1-3)：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.05(d,J＝9.7Hz,1H),7.90(d,J＝2.2Hz,1H),7.62(s,1H),6.98(d,J＝2.2Hz,1H),6.39(d,J＝9.6Hz,1H),4.61–4.56(m,2H),3.35(s,4H),3.25–3.19(m,4H),3.00–2.92(m,6H)；13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ163.2,162.5,149.4,148.6,146.7,144.5,132.5,127.8,117.9,115.4,115.0,108.1,72.7,58.4,51.3,46.3,46.2,45.3,45.0,40.4；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd forC17H19N2O4315.1337,found 315.1339.
(2)取化合物2(31mg，0.1mmol)，化合物3a/3b(1.0eq，0.1mmol)，DIEA(N,N-二异丙基乙胺)(157μL，0.9mmol)溶于无水DCM(1mL)室温反应5小时，然后浓缩反应液，硅胶柱分离得到化合物4a/4b。
化合物4a(19mg，37％)(如图4-6)；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78(d,J＝9.6Hz,1H),7.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.40(s,1H),6.83(d,J＝2.2Hz,1H),6.36(d,J＝9.6Hz,1H),5.72(s,1H),4.61(t,J＝5.0Hz,2H),3.80(s,4H),3.48(s,3H),2.99(t,J＝5.1Hz,2H),2.83(t,J＝5.0Hz,4H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ168.6,160.4,156.4,148.4,146.8,144.5,143.7,131.7,126.1,116.6,114.9,113.9,107.09,98.5,73.1,71.3,57.7,54.6,53.2,47.7；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C22H22BrN2O7505.0607,found505.0605.
化合物4b(18mg，35％)(如图7-9)；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78(d,J＝9.6Hz,1H),7.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.39(s,1H),6.83(d,J＝2.2Hz,1H),6.35(d,J＝9.6Hz,1H),5.74(s,1H),4.57(t,J＝5.3Hz,2H),3.88–3.64(m,6H),2.93(d,J＝5.2Hz,2H),2.80–2.70(m,4H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ168.8,160.5,156.7,146.8,144.6,143.7,131.7,126.1,116.6,114.8,113.8,107.0,97.8,72.9,71.3,64.1,57.7,53.2,47.7,15.1；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcd for C23H24BrN2O7519.0767,found519.0761.
化合物1可参照文献(Wang T,Wang C,Zhou N,et al.Synthesis andvasorelaxation evaluation of novel biphenyl-furocoumarin derivatives.Med ChemRes.2015,24:2417-2431.Doi:10.1007/s00044-014-1303-7.)合成。
化合物3a和3b可参照文献(Wei MX,Yu JY,Liu XX,et al.Synthesis ofartemisinin-piperazine-furan ether hybrids and evaluation of in vitrocytotoxic activity.Eur J Med Chem.2021,215:113295.Doi:10.1016/j.ejmech.2021.113295.)合成。
(二)花椒毒醇衍生物的抗类风湿关节炎活性
1.实验材料
1.1细胞株：人类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞，包括类风湿关节炎病人关节滑膜组织来源的原代RA-FLS和永生化RA-FLS细胞系MH7A
1.2试剂和仪器：特级胎牛血清(武汉普诺赛，货号：164210-50)；DMEM培养基(武汉普诺赛，货号：PM150210)；二甲基亚砜(DMSO)(美国Sigma，货号：D2650)；磷酸盐缓冲液(PBS)(武汉普诺赛，货号：PB180327)；0.25％胰蛋白酶(武汉普诺赛，货号：PB180229)；CCK-8试剂(美国APExBIO，货号：K1018)；多功能酶标仪(美国BioTek，型号：Synergy H1)；低速离心机(湖南恒诺仪器设备有限公司，型号：3-5N)；生物安全柜(新加坡ESCO，型号：LA2-4A1)；二氧化碳培养箱(新加坡ESCO，型号：CCL-170B-8)。
2.实验方法
2.1培养原代RA-FLS和MH7A细胞，待生长至一定密度时，用0.25％胰蛋白酶消化细胞，1200rpm离心3分钟，弃去上清，用含10％FBS的DMEM高糖培养基重悬细胞沉淀，以5000个/孔的密度接种于96孔培养板，然后置于5％CO2及饱和湿度条件下37℃培养至细胞贴壁。
2.2每组设6个复孔，每孔按以下条件加药，然后继续培养48h。
对照组：即不加药组。
阳性对照组：甲氨蝶呤组分为4组：终浓度为10、20、40和80μM；
花椒毒醇组：花椒毒醇组分为4组：终浓度为10、20、40和80μM；
化合物4a组：化合物4a组分为4组：终浓度为10、20、40和80μM；
化合物4b组：化合物4b组分为4组：终浓度为10、20、40和80μM。
以上细胞继续培养48h后，用CCK-8试剂盒检测药物对原代RA-FLS和MH7A细胞增殖的影响。具体操作如下：每孔加入10μL CCK-8，继续培养2h后用酶标仪测定450nm波长处的吸光度(OD)值，计算IC50。
3.实验结果
表1化合物4a和化合物4b对人原代类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞RA-FLS增殖的影响
序号 样品 48h-IC50(μM)
1 甲氨蝶呤 >80
2 花椒毒醇 >80
3 化合物4a 46.11±3.58
4 化合物4b 51.37±4.01
表2化合物4a和化合物4b对人永生化类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞MH7A增殖的影响
序号 样品 48h-IC50(μM)
1 甲氨蝶呤 >80
2 花椒毒醇 >80
3 化合物4a 54.78±4.75
4 化合物4b 60.25±4.93
如表1和表2所示，化合物4a和化合物4b能显著抑制人类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞原代RA-FLS和MH7A的增殖，且明显优于阳性对照药甲氨蝶呤和花椒毒醇，其中化合物4a的IC50最低，说明化合物4a抑制人类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞增殖的效果最佳。
以上仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种花椒毒醇衍生物，其特征在于，所述花椒毒醇衍生物具有以下结构：
其中，R是甲基或乙基，X=Br。
2.一种花椒毒醇衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
（1）取化合物1，加入哌嗪、碳酸钾溶于无水DMF，反应得到化合物2；
（2）将化合物2、化合物3a和N,N-二异丙基乙胺溶于无水二氯甲烷，反应得到化合物4a；
（3）将化合物2、化合物3b和N,N-二异丙基乙胺溶于无水二氯甲烷，反应得到化合物4b；
其中，
、/>、
化合物1 化合物2
。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，化合物1与所述哌嗪的摩尔比为1:1.2。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，反应条件为80℃反应12 h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）或步骤（3）中，以摩尔比计，化合物2:化合物3a/化合物3b:N,N-二异丙基乙胺=1:1:9。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）或步骤（3）中，反应条件为室温反应5 h。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1所述的花椒毒醇衍生物及其药学上可接受盐。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释剂中的一种。
9.如权利要求1所述的花椒毒醇衍生物在制备抗类风湿关节炎药物中的应用。
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