DE4223163A1

DE4223163A1 - Verwendung von 4,5,6,7-substituierten Benzofuranen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entmarkungserkrankungen

Info

Publication number: DE4223163A1
Application number: DE19924223163
Authority: DE
Inventors: Erfinder Wird Nachtraeglich Benannt Der
Original assignee: KARL und VERONICA CARSTENS STI
Current assignee: KARL und VERONICA CARSTENS STI
Priority date: 1992-07-10
Filing date: 1992-07-10
Publication date: 1994-01-13

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 4,5,6,7-substituierten Benzofuranen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Entmarkungserkrankungen, d. h. von Erkrankungen, die mit einer Entmarkung myelinisierter Nervenfasern einhergehen.

Myelinisierte Nervenfasern sind zum größten Teil von einer elek trisch isolierenden Markscheide umhüllt. Bei allen Erkrankungen, die mit einer Zerstörung der Markscheide (= Entmarkung) einher gehen, kommt es durch Freilegung der darunter befindlichen Kali umkanäle zu Störungen der Impulsfortleitung. Im Sinne der Erfin dung handelt es sich bei Entmarkungserkrankungen um alle dieje nigen Erkrankungen, die mit Entmarkung myelinisierter Nerven fasern einhergehen. Die bekanntesten Formen dieses Erkrankungs bildes sind die Multiple Sklerose und Polyneuropathien jeglicher Genese. Eine Entmarkung myelinisierter Nervenfasern findet auch bei Erkrankungen wie Neuromyelitis optica (M. Devic), Konzen trischer Sklerose (M. Baló), cerebraler Sklerose (M. Schilder), akuter hämorrhagischer Leucoencephalitis, dem Guillian-Barr´- Syndrom, chronischer Polyneuritis, progressiver multifokaler Leukoencephalopathie, anoxischer/ischämischer Leukoencephalopa thie, toxischer Leukoencephalopathie sowie stoffwechselstörungs bedingter Leukoencephalopathien statt. Erfindungsgemäß umfaßt der Begriff "Entmarkungserkrankung" sämtliche der vorgenannten Erkrankungen.

Eine entmarkungsspezifische, symptomatische Therapie ohne er kennbare Nebenwirkungen stand für derartige Erkrankungen bisher nicht zur Verfügung.

Die bekannteste Form der Entmarkungserkrankung ist die Multiple Sklerose (MS), die durch herdförmige Zerstörungen der Markschei den myelinisierter Nervenfasern charakterisiert ist. Art und Ausmaß der dadurch bedingten Funktionsausfälle variieren natur gemäß mit Lage und Größe der Herde. Als Ursache der MS wird ein immunologisches Geschehen diskutiert, eine Kausaltherapie ist bislang nicht bekannt (Lauer und Firnhaber, Nervenarzt 1988, 59, 495).

Aus der Ionentheorie elektrisch erregbarer Membranen (Hodgkin und Huxley, J. Physiol. (Lond.) 1952, 117, 500) folgt, daß all gemein als Kaliumkanalblocker bezeichnete Substanzen durch phar makologischen Verschluß der durch Zerstörung der Markscheiden freigelegten Kaliumkanäle die Funktionsausfälle entmarkter Ner venfasern günstig beeinflussen (Waxman, Handbook of Clinical Neurology (Elsevier, Amsterdam) 1987, Bd. 7). Durch kurzfristige Behandlungserfolge an MS-Patienten mit 4-Aminopyridin (4-AP) wurde dies bestätigt (Stefoski et al., Neurol. 1991, 41, 1344). Erhebliche Nebenwirkungen des 4-AP ließen dieses Therapiekonzept jedoch bislang nicht über das Experimentierstadium hinauskommen.

Es ist demgemäß Aufgabe der Erfindung, Arzneimittel zu schaffen, deren Wirkstoffe die durch Verlust oder Zerstörung der Mark scheiden myelinisierter Nerven entstandenen Funktionsausfälle mindern, ohne die nachteiligen Eigenschaften des 4-AP aufzuwei sen.

Zur Lösung der Aufgabe wird die Verwendung der 4,5,6,7-substitu ierten Benzofurane der allgemeinen Formel I

vorgeschlagen, in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxy gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxygruppe bezeichnet, R² eine Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe bezeichnet, R³ eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxy gruppe bezeichnet, oder R² und R³ gemeinsam ein Brückensubstitu ent der Struktur:

oder

bezeichnen, wobei R Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxy gruppe bezeichnet.

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Lage sind, die Funktionsausfälle bei Entmarkungserkrankungen zu mindern. Durch die erfindungs gemäße Verwendung der bezeichneten Verbindungen ergibt sich eine bislang nicht bekannte Möglichkeit zu einer Therapie von der artigen Erkrankungen ohne erkennbare Nebenwirkungen.

Die erfindungsgemäßen 4,5,6,7-substituierten Benzofurane sind entweder handelsüblich oder können durch gezielte Synthese er halten werden (siehe z. B. Rodighiero und Caporale, Farmaco Ed. scient. 1955, 10, 763).

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Kaliumka nalblocker wurde in vitro an einzelnen, intakten myelinisierten Nervenfasern unter sogenannten "potential clamp Bedingungen" (Bethge et al., Gen. Physiol. Biophys. 1991, 10, 225) bei 10°C und pH = 7,2 nachgewiesen. Hierfür wurde das Membranpotential (E) des untersuchten Ranvierschen Schnürrings mit rechteckförmi gen Testimpulsen variiert und die dadurch bewirkten, um die jeweiligen Leckströme bereinigten Membranströme (I) registriert. Als Maß für die Kaliumionenströme dienten die am Ende von 50 ms langen Testimpulsen gemessenen stationären Membranströme, wäh rend die Natriumströme durch die Amplitude der initialen vor übergehenden Ionenstromkomponente erfaßt wurden. Dabei zeigte sich, daß die neurotrope Wirkung der erfindungsgemäßen Verbin dungen charakterisiert ist durch

a) eine im Vergleich zu den nahezu unveränderten Natriumströmen weitgehend selektive Kaliumstromblockade (vergl. Fig. 1),
b) eine vollständige Reversibilität der Kaliumstromblockade (vergl. Fig. 1),
c) einen phasischen Verlauf des persistierenden Anteils der auswärts gerichteten Kaliumströme (vergl. Fig. 2),
d) eine richtungsabhängige Blockade der Kaliumströme: Einwärts gerichtete Ströme werden stärker blockiert als auswärts gerichtete Ströme (vergl. Fig. 3).

Das Ausmaß der Kaliumstromblockade bei einer Konzentration der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen gemäß Formel I in der Badlösung von jeweils 100 µmol/l ist in der Tabelle 1 darge stellt.

Tabelle 1

Die oben erläuterten Ergebnisse wurden erhalten wie nachfolgend in den Beispielen 1 bis 3 angegeben:

Beispiel 1

Nachweis der selektiven und vollständig reversiblen Blockade der Kaliumströme bei unveränderter Amplitude der Natriumströme.

Bei Verwendung von Verbindung 1 der Tabelle 1 (50 µmol/l in einer Ringer Lösung als Badlösung) ergibt sich ein Strom-Span nungs-Diagramm (Fig. 1), das die selektive und vollständig re versible Blockade der Kaliumströme (Dreiecke) bei unveränderter Amplitude der Natriumströme (Vierecke, Kreise) zeigt.

Beispiel 2

Nachweis des phasischen Verlaufs des persistierenden Anteils der blockierten Kaliumströme.

Bei Verwendung von Verbindung 1 der Tabelle 1 (50 µmol/l in Ringer Lösung als Badlösung) ergibt sich ein phasische Verlauf (Pfeil) des persistierenden Anteils der blockierten Kaliumströme wie in Fig. 2 dargestellt. Testpotential: E=80 mV.

Beispiel 3

Nachweis der richtungsabhängigen Blockade der Kaliumströme.

Bei Verwendung von Verbindung 1 der Tabelle 1 (50 µmol/l in isotonischer KCl-Lösung als Badlösung) zeigt das Strom-Span nungs-Diagramm (Fig. 3) die vollständige Blockade der (nach unten gerichteten) Kaliumeinwärtsströme und die unvollständige Blockade der (nach oben gerichteten) Kaliumauswärtsströme.

Die in vivo-Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendeten Verbin dungen bei der Therapie von Erkrankungen, die mit Entmarkung myelinisierter Nervenfasern einhergehen, wurde durch Verlaufs kontrollen von Gesichtsfelddefekten von Multiple Sklerose-Er krankten mittels der Profilperimetrie nach Harms nachgewiesen (Aulhorn und Harms, Handbook of sensory physiology (Springer, Berlin) 1972, Bd. VII/4). Bei der Bestimmung der Empfindlichkeit in dem Netzhautmeridian, der die Papille mittig schneidet, zeigt sich eine allgemeine Empfindlichkeitszunahme in den MS-geschä digten Bezirken. Die durchschnittlich nach 2-3 Stunden auf tre tende Wirkung hält ohne erkennbare Nebenwirkungen etwa 1-2 Tage an.

Beispiel 4

Nachweis der therapeutischen Wirkung der erfindungsgemäß verwen deten Verbindungen.

Die Empfindlichkeitszunahme im untersuchten Netzhautmeridian eines MS-Patienten 5 h nach peroraler Verabreichung von 20 mg der Verbindung 1 der Tabelle 1 ist in Fig. 4 schwarz darge stellt; sie beträgt in diesem Beispiel im Mittel 4,3 dB. Abszis se: Netzhautbreitengrade, bezogen auf 0° = Fovea centralis, Ordinate: Empfindlichkeit B der untersuchten Netzhautorte in dB.

Claims

1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin

- R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxygruppe bezeich net,
- R² eine Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe bezeichnet,
- R³ eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxygruppe bezeich net, oder
- R² und R³ gemeinsam einen Brückensubstituenten der Struktur oder bezeichnen, wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,
- R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxygruppe bezeich net, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entmarkungserkrankungen.

2. Verwendung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeich net, daß das Arzneimittel eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I als Wirkstoff enthält.

3. Verwendung nach den Ansprüchen 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Multipler Sklerose.