MX2007000878A - Derivados de quinazolin-4-il-piperidina y cinnolin-4-il-piperidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents

Derivados de quinazolin-4-il-piperidina y cinnolin-4-il-piperidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

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Abstract

La invencion se refiere a nuevos derivados de quinazolina e isoquinolina sustituidos con piperidilo que sirven como eficaces inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE); la invencion tambien se refiere a compuestos que son inhibidores selectivos de la PDE-10; la invencion ademas se refiere a productos intermedios para la preparacion de dichos compuestos; composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos; y al uso de dichos compuestos en procedimientos para tratar ciertos trastornos del sistema nervioso central (SNC) u otros.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLIN-4-IL-PIPERIDINA Y CINNOLIN-4-IL- PIPERIDINA COMO INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 10 PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevos derivados de quinazolina e isoquinolina sustituidos con piperidilo que sirven como inhibidores eficaces de la fosfodiesterasa (PDE). La invención también trata de compuestos que son inhibidores selectivos de la PDE-10. La ¡nvención además trata de productos intermedios para la preparación de tales compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos; y el uso de tales compuestos en los procedimientos para tratar ciertos trastornos del sistema nervioso central (SNC) y otros. La invención se refiere también a procedimientos para tratar trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, por ejemplo psicosis y trastornos que comprenden una cognición deficiente como síntoma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las fosfodiesterasas (PDE) son una clase de enzimas intracelulares implicadas en la hidrólisis de los nucleótidos adenosin monofosfato cíclico (AMPc) y guanosin monofosfato cíclico (GMPc) en sus respectivos nucleótidos monofosfatos. Los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc se sintetizan por la acción de las adenilil y guanilil ciclasas, respectivamente, y funcionan como segundos mensajeros intracelulares que regulan un gran grupo de procesos ¡ntracelulares, en particular en las neuronas del sistema nervioso central. En las neuronas, esto incluye la activación de las quinasas dependientes de AMPc y GMPc y la posterior fosforilación de las proteínas implicadas en la regulación aguda de la transmisión sináptíca así como en la diferenciación y supervivencia de las neuronas. La complejidad de la señalización de los nucleótidos cíclicos viene indicada por la diversidad molecular de las enzimas implicadas en la síntesis y la degradación del AMPc y el GMPc. Existen diez familias de adenilil ciclasas, dos de guanilil ciclasas y once de fosfodiesterasas. Además se sabe que diferentes tipos de neuronas expresan múltiples ¡soenzimas de cada una de estas clases y hay bastantes signos de evidencia de la compartimentalización y la especificidad de función de las diferentes isoenzimas en una célula dada. Un mecanismo principal para la regulación de la señalización de los nucleótidos cíclicos es mediante el catabolismo del nucleótido cíclico catalizado por fosfodiesterasa. Hay once familias conocidas de PDE codificadas por 21 genes diferentes. Típicamente, cada gen proporciona múltiples variantes de corte y empalme que contribuyen adicionalmente a la diversidad de las isoenzimas. Las familias de PDE se distinguen funcionalmente según la especificidad de sustrato del nucleótido cíclico, el o los mecanismos de regulación y la sensibilidad a los inhibidores. Además, las PDE se expresan de forma diferencial por todo el organismo, incluido en el sistema nervioso central. Como resultado de estas distintas actividades y localizaciones enzimáticas, diferentes isoenzimas de PDE pueden llevar a cabo diferentes funciones fisiológicas. Además, los compuestos que pueden inhibir de forma selectiva distintas familias o isoenzimas de PDE pueden ofrecer efectos terapéuticos concretos, menos efectos secundarios o ambas cosas. La PDE10 se identifica como una familia única según la secuencia aminoacídica primaria y la diferente actividad enzimática. La detección selectiva de la homología en las bases de datos EST reveló a la PDE10A de ratón como primer miembro de la familia PDE10 de PDE (Fujishige y col., J. Biol. Chem. 274: 18438-18445, 1999; Loughney, K. y col., Gene 234: 109-117, 1999). Asimismo se ha clonado el homólogo murino (Soderling, S. y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 96: 7071-7076, 1999) y se han identificado variantes corte y empalme en el extremo N de los genes tanto humano como de rata (Kotera, J. y col., Biochem. Biophys. Res. Comm. 261 : 551-557, 1999; Fujishige, K. y col., Eur. J. Biochem. 266: 1118-1127, 1999). Existe un elevado grado de homología entre especies. La PDE10A1 de ratón es una proteína de 779 aminoácidos que hidroliza el AMPc y el GMPc en AMP y GMP respectivamente. La afinidad de la PDE10 por el AMPc (Km= 0.05 µM) es más elevada que para el GMPc (Km= 3 µM). Sin embargo, la Vmax aproximadamente cinco veces mayor para el GMPc que para el AMPc ha llevado a sugerir que la PDE10 es una GMPcasa inhibida por AMPc única (Fujishige y col., J. Biol. Chem. 274: 18438-18445, 1999). La familia PDE10 de polipéptidos muestra un grado más bajo de homología de la secuencia en comparación con las familias de PDE previamente identificadas y se ha mostrado que es insensible a ciertos inhibidores que se sabe que son específicos para otras familias de PDE.
Patente de EE.UU. No. 6.350.603. Asimismo, la PDE 10 se localiza exclusivamente en mamíferos respecto a otras familias de PDE. La expresión del ARNm del PDE10 es muy elevada sólo en testículos y cerebro (Fujishige, K. y col., Eur. J. Biochem. 266: 1118-1127, 1999; Soderling, S. y col., Proc. Nati. Acad. Sci. 96: 7071-7076, 1999; Loughney, K. y col., Gene 234: 109-117, 1999). En estos estudios iniciales se indicó que la expresión de PDE10 en el interior del cerebro es más elevada en el núcleo estriado (núcleo caudado y putamen), el n. accumbens y en el tubérculo olfatorio. Más recientemente, se ha realizado un análisis detallado del patrón de expresión en el cerebro de roedores del ARNm de la PDE10 (Seeger, T. F. y col., Abst. Soc. Neurosci. 26: 345-10, 2000) y la proteína PDE10 (Menniti, F. S., Stick, C. A., Seeger, T.F. y Ryan, A. M., Immunohistochemical localization of PDE10 ¡n the rat brain. Wílliam Harvey Research Conference "Phosphodiesterase in Health and Disease", Porto, Portugal, Dic, 5-7, 2001). Se ha comunicado una variedad de usos terapéuticos para los inhibidores de la PDE, incluida la enfermedad pulmonar obstructiva, alergias, hipertensión, angina, insuficiencia cardíaca congestiva, depresión y disfunción eréctil (documento WO 01/41807 A2). El uso de bencimídazol seleccionado y de compuestos heterocíclícos relacionados en el tratamiento de las afecciones cardíacas isquémicas se ha descrito según la inhibición de la actividad de GMPc asociada con las PDE. Patente de EE.UU. 5.693.652. En la publicación de la solicitud de patente de EE.UU. n° 2003/0032579 se describe un procedimiento para tratar ciertos trastornos neurológicos y psiquiátricos con el inhibidor selectivo de PDE10 papaverina. En particular, el procedimiento se refiere a trastornos psicóticos tales como esquizofrenia, trastornos con alucinaciones y psicosis inducida por drogas; a trastornos de ansiedad tales como pánico y trastorno obsesivo-compulsivo y a trastornos del movimiento, incluidas la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. Por tanto, en su papel como segundos mensajeros en los acontecimientos de señalización intracelular, el AMPc y el GMPc afectan a un amplio grupo de procesos, incluidos la neurotransmisión y la activación enzimática. Los niveles ¡ntracelulares de estas sustancias químicas están mantenidos en gran medida por dos clases de enzimas en respuesta a otros estímulos celulares. Las adenilil y guanilil ciclasas catalizan la formación de AMPc y de GMPc, de modo que aumentan sus concentraciones y activan ciertos acontecimientos de señalización. Las fosfodiesterasas (PDE) catalizan la degradación de AMPc y de GMPc, lo que tiene como resultado la terminación de la señal. La intensificación de la señal a través de la elevación de la concentración de nucleótidos cíclicos puede estar inducida mediante el empleo de inhibidores de la PDE. Existen oportunidades para el uso de tales inhibidores de PDE como terapias para la prevención o el tratamiento de enfermedades ligadas a procesos de señalización celular anómalos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula o a una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que X, Y y Z son, cada uno de forma independiente, N o CH, siempre que al menos uno de X, Y y Z sean N o CH y siempre que cuando Z sea nitrógeno, Y es CH; y cuando Y es nitrógeno, X es nitrógeno y Z es CH. en la que R1, R2 y R5 son de forma independiente hidrógeno, halógeno, CN, -COOH, -COOR3, CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -OH, -N02, arilo (C6-C?4), heteroarilo de 5 a 12 miembros, alquilo (C1-C9), alcoxi (C1-C9) alquenilo (C2-C9), alqueniloxi (C2-C9) alquinilo (C2-C9) o cicloalquilo (C3-C9); donde dichos alquilo, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo y alcoxi están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 3 halógenos; y cuando R1 , R2 y R5 son de forma independiente alcoxi, alqueniloxi o alquilo, R1 y R2 o R1 y R5 pueden estar opcíonalmente conectados para formar un anillo de 5 a 8 miembros; y cuando R1, R2 y R5 son -NR3R4, R3 y R4 pueden combinarse opcionalmente con el nitrógeno en el que están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros; en la que R es H, -COOR3, CONR3R4, -COR4, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, alquilo (C C6) o alcoxi (C2-C6); en la que R3 y R4 son de forma independiente H, alquilo (C?-C6), alquenilo, arilo o arilo sustituido; en la que B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente condensado con un grupo benzo o anillo heteroarilo, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo heteroarilo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, y donde cada uno de los anteriores anillos fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo condensado con benzo opcionalmente pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo (C-?-C8), alcoxi (CrC8), cloro-, bromo-, yodo-, flúor-, haloalquilo (C C8), hidroxialquilo (d-Cß)-, alcoxi (CrC8)-alquilo (C?-C8)-, hidroxicicloalquilo (C3-C8)-, cicloalcoxi(C3-C8)-, alcoxi (CrC8)-cicloalquilo (C3-C8)- , heterocicloalquilo, hidroxiheterocicloalquilo y alcoxi (CrC8)-heterocicloalquilo, donde cada resto cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo puede estar sustituido de forma independiente con de uno a tres grupos alquilo (C-i-Cß) o bencilo; o cuando B es un anillo fenilo, naftilo o heteroarilo, cada anillo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de (a) lactona formada a partir de -(CH2)tOH con un -COOH en posición orto, donde t es uno, dos o tres; (b) -CONR14R15, donde R14 y R15 se seleccionan de forma independiente de alquilo (C-?-C8), y bencilo, o R14 y R15 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener de cero a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxigeno además del nitrógeno del grupo -CONR14R15, donde cuando cualquiera de dichos heteroátomos es nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (C C8) o bencilo, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; (c) -(CH2)vNCOR16R17, donde v es cero, uno, dos o tres y -COR16 y R17 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo lactama de 4 a 6 miembros.
En un aspecto, la invención se refiere a compuestos que tienen la siguiente fórmula representada en la presente memoria descriptiva como fórmula la: y a sus sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables; en la que Q es N o CH; en la que R1, R2 y R5 son de forma independiente H, halógeno, -CN, -COOH, -COOR3, CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -OH, -N02, arilo (C6-C14), heteroarilo de 5 a 12 miembros, alquilo (C1-C9), alcoxi (C1-C9) alquenilo (C2-Cg), alqueniloxi (C2-Cg) alquinilo (C2-Cg) o cicloalquilo (C3-Cg); donde dichos alquilo, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo y alcoxi están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 3 halógenos; y cuando R1 , R2 y R5 son de forma independiente alcoxi, alqueniloxi o alquilo, R1 y R2 o R1 y R5 pueden estar opcionalmente conectados para formar un anillo de 5 a 8 miembros; y cuando R1, R2 y R5 son -NR3R4, R3 y R4 pueden combinarse opcionalmente con el nitrógeno en el que están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros; en la que R es H, -COOR3, C0NR3R4, -COR4, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, alquilo (C C6) o -Oalquilo (C2-C6); en la que R3 y R4 son de forma independiente H, alquilo (Ci-Cß), arilo o arilo sustituido; en la que B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros, donde el heteroarilo está opcionalmente condensado con un grupo benzo, y en el que el heteroarilo contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo heteroarilo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, y donde cada uno de los anteriores anillos fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo condensado con benzo opcionalmente pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo (C C8), cloro-, bromo-, yodo-, flúor-, halo alquilo (C?-C8), hidroxialquilo (C C8)-, alcoxi (C C8)-alquilo (C?-C8)-, hidroxicicloalquilo (CrC8)-, cicloalcoxi(C3-C8)-, alcoxi (CrC8)-cicloalquilo (Cs-Cß)- , heterocicloalquilo de 3-8 miembros, hidroxiheterocicloalquilo de 3-8 miembros y alcoxi (C C8)- heterocicloalquílo de 3-8 miembros, donde cada resto cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo puede estar sustituido de forma independiente con de uno a tres grupos alquilo (CrC6) o bencilo; o cuando B es un anillo fenilo, naftilo o heteroarilo, cada anillo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de (a) lactona formada a partir de -(CH2)tOH con un -COOH en posición orto, donde t es uno, dos o tres; (b) -CONR14R15, donde R14 y R15 se seleccionan de forma independiente de alquilo (CrC8), y bencilo, o R14 y R15 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener de cero a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno además del nitrógeno del grupo -CONR14R15, donde cuando cualquiera de dichos heteroátomos es nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (C-?-C8) o bencilo, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; o (c) -(CH2)vNCOR16R17, donde v es cero, uno, dos o tres y -COR16 y R17 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo lactama de 4 a 6 miembros. En otro aspecto de la presente invención, B es fenilo, fenilo sustituido con alcoxi (C Cs), alquilo CrC5 , trilfluoroalquilo o trifluoroalcoxi(C2-C5). En otro aspecto de la presente invención, B es fenilo sustituido con trifluorometilo. En otro aspecto de la presente invención, R es hidrógeno, alcoxi (C1-C5), -NR3R4, -HNCOOR3 o hidroxilo. En otro aspecto de la presente invención R1 y R2 son cada uno de forma independíente alcoxí (C1-C6). En otro aspecto de la presente ¡nvención R1 y R2 son cada uno etoxi o metoxi.
En otro aspecto de la presente invención R1 y R2 son cada uno de forma independiente alcoxi (C-i-Cß), X y Z son N, Y es CH, B es fenilo o fenilo sustituido y R es -NHCOR3. En otro aspecto de la presente invención R1 y R2 son cada uno de forma independiente alcoxi (C C6), Q es N, B es fenílo o fenilo sustituido y R es -NHCOR3. En otro aspecto de la presente invención R1 es metoxi cuando R2 es etoxi o R1 es etoxi cuando R2 es metoxi. En otro aspecto de la presente ¡nvención, el grupo heteroarilo en el sustituyente B es un heteroarilo o un grupo heteroarilo condensado con benzo seleccionado de piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirrolopirimidinilo y azaindolilo. Entre los ejemplos de heteroarilo y de grupos heteroarilo condensados con benzo se incluyen, aunque no se limitan a ellos, piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiazolílo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanílo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirrolopirimidinilo y azaindolilo. Ejemplos específicos de los compuestos de la presente invención son los siguientes: N-[1 -(6,7-dimetoxi-quínazolin-4-il)-3-fenil-piperidin-4-il]-benzamida; N-[1-(6,7-dimetox¡-quinazolin-4-il)-3-fenil-piperidin-4-il]-2,2-dimetil-propionamida; cis-1-(6,7-dimetoxi-quinazol¡n-4-il)-3-fenil-piperidin-4-ol; trans-1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-3-fenil-piperidin-4-ol; 1 '-(6,7-dimetoxi-qu¡nazol¡n-4-¡l)-1\2\3\4\5\6'-hexah¡dro[2,3']-bipiridinil-4'-ol; 1-(6-etoxi-7-metoxi-qu¡nazolin-4-il)-5-fenil-piperidin-3-ol; 1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-5-fenil-piperidina; 7-metoxi-4-(3-fenil-piperidin-1-il)-6-propoxi-quinazolina; 4-[3-(5-fluoro-1 H-benzo¡midazol-2-il)-piperidin-1-il]-6,7-dimetoxi-quinazolina; 1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-5-fenil-piper¡din-3-ol; trans-1-(6,7-dímetoxi-quinazolin-4-il)-5-fenil-piperidin-3-ol; 4-(3-benzooxazol-2-il-piperídin-1-¡l)-6,7-dimetox¡-quinazol¡na; 1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-5-fenil-piperidin-3-ilamina clorhidrato; 1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-5-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-ol; 6,7-dimetoxi-4-[3-(5-fenil-oxazol-2-il)-piperidin-1-il]-quinazolina; 6,7-dimetoxi-4-[3-(4-metoxi-fenil)-piper¡din-1-il]-quinazolina; 1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-3-fenil-piperidin-3-ol; cis-1-(6,7-dimetoxi-qu¡nazolin-4-il)-5-naftalen-1-il-piperidin-3-or, 6,7-dímetoxi-4-[3-(3-metox¡-fenil)-pipepdin-1-il]-quinazolina; 6,7-d¡metoxi-4-[3-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-il]-quinazolina; 6,7-dímetoxi-4-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-piperidin-1-il]-quínazolina; 1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-4-fen¡l-piperidin-4-carbonitrilo; 1-(4-metoxi-1 ,3-dioxa-7,9-diaza-ciclopenta[a]naftalen-6-il)-5-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-ol; 1-(10-metoxi-2,3-dihidro-1 ,4-dioxa-5,7-diaza-fenantren-8-il)-5-(4-metoxi-feníl)-piperidin-3-ol; éster metílico del ácido [1-(10-metoxi-2,3-dihidro-1 ,4-dioxa-5,7-d¡aza-fenantren-8-il)-5-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-il]-carbámico; 5-(4-metoxi-fenil)-1-(6,7,8-trimetoxi-qu¡nazolin-4-il)-p¡peridin-3-ol; éster metílico del ácido [5-(4-metoxi-fenil)-1-(6,7,8-tpmetox¡-quinazolin-4-il)-p¡per¡d¡n-3-¡l]-carbámico; 1-(6,7-dimetoxi-cinnolin-4-il)-5-(4-metoxi-feníl)-pipepdin-3-ol; y éster metílico del ácido [1-(6,7-dimetoxi-cinnolin-4-il)-5-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-íl]carbámico. Los compuestos enumerados anteriormente y sus sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables son formas preferidas de realización de la invención en cuestión. Los compuestos de fórmula I pueden poseer centros ópticos y, por tanto, pueden encontrarse en configuraciones enantioméricas y diastereoméricas distintas. La presente invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de tales compuestos de fórmula I asi como compuestos racémicos y mezclas racémicas y otras mezclas de estereoisómeros de los mismos. Está invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de ciertos trastornos y afecciones psicóticos tales como esquizofrenia, trastornos con alucinaciones y psicosis inducida por drogas; a trastornos de ansiedad tales como pánico y trastorno obsesivo-compulsivo; y a trastornos del movimiento, incluidas la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en la inhibición de la PDE 10. En otra forma de realización, esta invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar trastornos y afecciones psicóticos tales como esquizofrenia, trastornos con alucinaciones y psicosis inducida por drogas; trastornos de ansiedad tales como pánico y trastorno obsesivo- compulsivo; y a trastornos del movimiento, incluidas la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección. Entre los ejemplos de trastornos psicóticos que se pueden tratar según la presente invención se incluyen, aunque no se limitan a ellos, esquizofrenia, por ejemplo del tipo paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizo afectivo, por ejemplo del tipo asociado con alucinaciones o del tipo depresivo; trastorno con alucinaciones; trastorno psicótico inducido por sustancias, por ejemplo psicosis inducida por alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides o fenciclidina; trastorno de la personalidad del tipo paranoide; y trastorno de la personalidad del tipo esquizoide. Entre los ejemplos de trastornos del movimiento que se pueden tratar según la presente invención se ¡ncluyen, aunque no se limitan a ellos, la enfermedad de Huntington y la discinesia asociada con el tratamiento con agonistas de la dopamina, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas y el temblor esencial. Otros trastornos que se pueden tratar según la presente invención son los trastornos obsesivos/compulsivos, el síndrome de Tourette y otros trastornos con tics. En otra forma de realización, esta ¡nvención se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección de ansiedad en un mamífero, en el que dicho procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en la inhibición de la PDE10. Esta invención también proporciona un procedimiento para tratar un trastorno o afección de ansiedad en un mamífero, en el que dicho procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección. Entre los ejemplos de trastornos de ansiedad que se pueden tratar según la presente ¡nvención se ¡ncluyen, aunque no se limitan a ellos, trastorno de pánico; agorafobia; una fobia específica; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés postraumático; trastorno de estrés agudo; y trastorno de ansiedad generalizada. Esta invención además proporciona un procedimiento para tratar una adicción a drogas, por ejemplo una adicción al alcohol, anfetaminas, cocaína u opiáceos, en un mamífero, incluido un ser humano, en el que el procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en el tratamiento de la adicción a drogas. Esta invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de una adicción a drogas, por ejemplo una adiccíón a alcohol, anfetaminas, cocaína, u opiáceos, en un mamífero, incluyendo un ser humano, en el que el procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en la inhibición de la PDE10.
Una "adicción a drogas", como se usa en la presente memoria descriptiva, quiere decir un deseo anormal por una droga y en general se caracteriza por alteraciones motivacionales, tales como una compulsión por tomar la droga deseada y por episodios de anhelo intenso de la droga. Está ¡nvención además proporciona un procedimiento para tratar un trastorno que comprende como síntoma una deficiencia en la atención y/o la cognición en un mamífero, incluido un ser humano, en el que el procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en el tratamiento de dicho trastorno. Está ¡nvención además proporciona un procedimiento para tratar un trastorno o afección que comprende como síntoma una deficiencia en la atención y/o la cognición en un mamífero, incluido un ser humano, en el que el procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en la inhibición de la PDE10. Está invención además proporciona un procedimiento para tratar un trastorno o afección que comprende como síntoma una deficiencia en la atención y/o la cognición en un mamífero, incluido un ser humano, en el que el procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección. La frase "deficiencia en la atención y/o la cognición", como se usa en la presente memoria en "trastorno que comprende como síntoma una deficiencia en la atención y/o la cognición" se refiere a un funcionamiento por debajo de lo normal de uno o más aspectos cognitivos tales como la memoria, la inteligencia o la capacidad de aprendizaje y lógica, en un individuo concreto respecto de otros individuos dentro de la población general de la misma edad. "Deficiencia en la atención y/o la cognición" también se refiere a una reducción del funcionamiento de cualquier individuo concreto en uno o más aspectos cognitivos, por ejemplo como lo que sucede en el declive de la cognición relacionado con la edad. Ejemplos de trastornos que comprenden como síntoma una deficiencia en la atención y/o la cognición que se pueden tratar según la presente invención son demencia, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia multiínfarto, la demencia alcohólica u otra demencia relacionada con las drogas, la demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismos cerebrales, la demencia asociada con la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Parkinson, o la demencia relacionada con el SIDA; delirio, trastorno amnésico; trastorno de estrés postraumático; retraso mental; un trastorno del aprendizaje, por ejemplo trastornos en la lectura, trastornos en las matemáticas o un trastorno de la expresión escrita; trastorno de déficit de atención/hiperactividad; y declive de la cognición relacionado con la edad. Esta invención además proporciona un procedimiento para tratar un trastorno del estado de ánimo o un episodio del estado de ánimo en un mamífero, incluido un ser humano, en el que el procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o episodio.
Esta ¡nvención además proporciona un procedimiento para tratar un trastorno del estado de ánimo o un episodio del estado de ánimo en un mamífero, incluido un ser humano, en el que el procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en la inhibición de la PDE10. Entre los ejemplos de trastornos del estado de ánimo y de episodios del estado de ánimo que se pueden tratar según la invención se incluyen, aunque no se limitan a ellos, un episodio de depresión mayor del tipo leve, moderado o grave, un episodio maníaco o mixto del estado de ánimo, un episodio hipomaníaco del estado de ánimo; un episodio depresivo con características atípicas; un episodio depresivo con características melancólicas; un episodio depresivo con características catatónicas; un episodio del estado de ánimo con inicio después del parto; una depresión postapoplejía; trastorno de depresión mayor; trastorno distímico; trastorno de depresión menor; trastorno disfórico premenstrual; trastorno depresivo pospsicótico de esquizofrenia; un trastorno de depresión mayor superpuesto a un trastorno psicótico tal como un trastorno con alucinaciones o esquizofrenia; un trastorno bipolar, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno cíclotímico. Esta invención además proporciona un procedimiento para tratar un trastorno o afección neurodegenerativo en un mamífero, incluido un ser humano, en el que el procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección. Esta invención además proporciona un procedimiento para tratar un trastorno o afección neurodegenerativo en un mamífero, incluido un ser humano, en el que el procedimiento comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en la inhibición de la PDE10. Como se usa en la presente memoria descriptiva, y a menos que se indique lo contrario, un "trastorno o afección neurodegenerativo" se refiere a un trastorno o afección causado por la disfunción y/o la muerte de neuronas en el sistema nervioso central. El tratamiento de estos trastornos y afecciones puede verse facilitado por la administración de un agente que impide la disfunción o la muerte de las neuronas en riesgo en estos trastornos o afecciones y/o intensifica la función de las neuronas dañadas o sanas de tal modo que compensa la pérdida de función causada por la disfunción o la muerte de las neuronas en riesgo. El término "agente neurotrófico", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a una sustancia o agente que posee algunas o todas estas propiedades. Entre los ejemplos de trastornos y afecciones neurodegenerativos que se pueden tratar según la invención se incluyen, aunque no se limitan a ellos, la enfermedad de Parkinson; la enfermedad de Huntíngton; la demencia, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la demencia multünfarto, la demencia relacionada con el SIDA y la demencia fronto temperal; la neurodegeneración asociada con traumatismo cerebral; la neurodegeneración asociada con apolplejía, la neurodegeneración asociada con infarto cerebral; la neurodegeneración inducida por hipoglucemia; la neurodegeneración asociada con las crisis epilépticas; la neurodegeneración asociada con la intoxicación por neurotoxinas; y la atrofia multisistema. En una forma de realización de la presente invención, el trastorno o afección neurodegenerativo comprende la neurodegeneración de las neuronas espinales del medio estriado en un mamífero, incluido un ser humano. En otra forma de realización de la presente invención, el trastorno o afección neurodegenerativo es la enfermedad de Huntington. El término "arilo", como se usa en la presente memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático univalente e incluye aunque no se limita a ellos, fenilo, naftilo e indenilo. El término "alquilo", como se usa en la presente memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, incluye radicales de hidrocarburo monovalente saturado con restos lineales o ramificados. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen, aunque no se limitan a ellos, metilo, etilo, propilo, isopropilo y f-butilo. El término "alquenilo", como se usa en la presente memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, incluye restos alquilo con al menos un doble enlace carbono-carbono en los que el alquilo es como se ha definido antes. Entre los ejemplos de alquenilo se incluyen, aunque no se limitan a ellos, etenilo y propenilo. El término "alquinilo", como se usa en la presente memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, incluye restos alquilo con al menos un triple enlace carbono-carbono en los que el alquilo es como se ha definido antes. Entre los ejemplos de alquinilo se incluyen, aunque no se limitan a ellos, etinilo y 2-propinilo El término "cicloalquilo", como se usa en la presente memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, incluye grupos alquilo que comprenden restos alquilo cíclicos saturados no aromáticos, donde el alquilo es como se ha definido antes. Entre los ejemplos de cicloalquilo se incluyen, aunque no se limitan a ellos, ciclopropilo, ciclopropiletilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. "Heteroarilo", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (O, S o N), preferentemente de uno a cuatro heteroátomos. Un grupo multíciclico que contiene uno o más heteroátomos, donde al menos un anillo del grupo es aromático es un grupo "heteroarilo". Entre los grupos heteroarilo de esta ¡nvención también se pueden incluir sistemas de anillo sustituido con uno o más restos oxo. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quínolilo, ¡soquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, ¡sotiazolilo, pirrolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolílo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, isoíndolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanílo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroísoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirrolopirimidinilo y azaindolilo. "Intoxicación por neurotoxinas" se refiere a la intoxicación causada por una neurotoxina. Una neurotoxina es cualquier producto o sustancia química que puede producir muerte neural y, por tanto, daño neurológico. Un ejemplo de una neurotoxina es el alcohol, que, cuando una mujer embarazada abusa de su ingestión, puede producir una intoxicación por alcohol y daño neurológico, conocido como Síndrome Alcohólico Fetal, en un neonato. Entre otros ejemplos de neurotoxinas se incluyen, aunque no se limitan a ellos, ácido kaínico, ácido domoíco y ácido acromélico; ciertos pesticidas, tales como el DDT; ciertos insecticidas, tales como los organofosfatos; disolventes orgánicos volátiles tales como los hexacarbonos (por ejemplo, tolueno); metales pesados (por ejemplo plomo, mercurio, arsénico y fósforo); aluminio; ciertos productos químicos usados como armas, tales como el Agente Naranja y el Gas Nervioso; y agentes antineoplásicos neurotóxicos. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "inhibidor selectivo de la PDE10" se refiere a una sustancia, por ejemplo una molécula orgánica, que inhibe de forma eficaz una enzima de la familia PDE10 en un grado mayor que las enzimas de las familias PDE1-9 o que de la familia PDE11. En una forma de realización, un inhibidor selectivo de PDE10 es una sustancia, por ejemplo una molécula orgánica, que tiene una K, para la inhibición de PDE10 menor que o aproximadamente un décimo de la K, que la sustancia posee para la inhibición de cualquier otra enzima PDE. En otras palabras, la sustancia inhibe la actividad PDE10 hasta el mismo grado a una concentración de aproximadamente un décimo o menos que la concentración requerida para cualquier otra enzima PDE. El término "siempre que al menos uno de X, Y y Z sean N o CH" quiere decir que X, Y y Z no pueden ser todos N o CH de forma simultánea. Al menos uno de X, Y y Z debe ser N y al menos uno de X, Y y Z debe ser CH. En general, se considera que una sustancia inhibe de forma eficaz la actividad PDE 10 si posee una Ki inferior a o de aproximadamente 10 µM, preferentemente inferior a o aproximadamente de 0.1 µM. Un "inhibidor selectivo de PDE10" se puede identificar, por ejemplo, mediante la comparación de la capacidad de una sustancia para inhibir la actividad de PDE10 con su capacidad para inhibir enzimas PDE de las otras familias de PDE. Por ejemplo, se puede analizar una sustancia para determinar su capacidad para inhibir la actividad PDE10, así como las de PDE1 , PDE2, PDE3A, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5, PDE6, PDE7, PDE8, PDE9, PDE11 y demás. El término "tratar", como en "un procedimiento para tratar un trastorno", se refiere a invertir, aliviar o inhibir el progreso del trastorno para el que se aplica tal término, o uno o más síntomas del trastorno. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término también abarca, en función de la afección del paciente, prevenir el trastorno, incluida la prevención del inicio del trastorno o de cualquiera de los síntomas asociados con él, así como reducir la gravedad del trastorno o de cualquiera de sus síntomas antes del inicio. "Tratar", como se usa en la presente memoria descriptiva, también se refiere a prevenir una recurrencia de un trastorno. Por ejemplo, "tratar la esquizofrenia o un trastorno esquizofreniforme o esquizoafectivo", como se usa en la presente memoria descriptiva, también abarca tratar uno o más síntomas (positivos, negativos y otras característícas asociadas) de tales trastornos, por ejemplo tratar las delusiones y/o alucinaciones asociadas con ellos. Entre otros ejemplos de síntomas de esquizofrenia y de trastornos esquizofreníformes y esquizoafectivos se incluyen habla desorganizada, aplanamiento afectivo, alogia, anhedonia, afecto inadecuado, estado de ánimo disfórico (en forma de, por ejemplo, depresión, ansiedad o irritación) y algunas indicaciones de disfunción cognitiva. El término "mamífero", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a cualquier miembro de la clase "Mammalia", incluidos, pero no limitados a ellos, seres humanos, perros y gatos. Los compuestos de Fórmula I que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto de Fórmula I contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles a través de una barrera de baja energía se puede producir isomería tautomérícaftautomería").
Esto puede tomar la forma de tautomería de protones en los compuestos de Fórmula I que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. De ello se deduce que un único compuesto puede exhibir más de un tipo de isomería. Dentro del alcance de la presente invención se encuentran todos los estereoisómeros, los isómeros geométricos y las formas tautoméricas de los compuestos de Fórmula I, incluidos los compuestos que exhiben más de un tipo de ¡somería, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen las sales de adición de ácidos o de bases en las que el contraion es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o /-lisina, o racémico, por ejemplo, -d artrato o d/-arginina. Los isómeros cis/trans se pueden separar mediante técnicas convencionales bien conocidas para los expertos en la materia, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Entre las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales se incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral.
Como alternativa, el racemato o la mezcla racémica (o el precursor racémico) puede reaccionar con un compuesto adecuado ópticamente activo, por ejemplo un alcohol o, en el caso en el que el compuesto de Fórmula I contiene un resto ácido o básico, una base o ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada y se pueden convertir uno o los dos diastereoísómeros en el/los correspondientes enantiómeros puros por medios bien conocidos para un experto. Los compuestos quirales de la invención (y los precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida mediante cromatografía, por lo general HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil consistente en un hidrocarburo, normalmente heptano o hexano, que contiene de 0 al 50% en volumen de isopropanol, normalmente del 2% al 20%, y de 0 al 5% en volumen de una alquílamina, por lo general 0.1 % de dietilamina. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida. Cuando cualquier racemato cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) al que se ha hecho referencia anteriormente en el que se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equímolares. El segundo tipo es la mezcla o conglomerado racémico en el que se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares, comprendiendo cada una un único enantiómero.
Aunque ambas formas de cristal presentes en la mezcla racémica poseen propiedades físicas idénticas, pueden tener propiedades físicas diferentes en comparación con el racemato verdadero. Las mezclas racémicas se pueden separar mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en la materia, véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds, de E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, 1994). Está ¡nvención también trata de un compuesto intermedio de fórmula II y sus derivados que se usan en la preparación de compuestos de fórmula I en la que R es H, COOR3, CONR3R4, -COR4, -NR3R4, -NCORJ -OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4 alquilo (C C6), alcoxi (C2-C6) o trifluoroalcoxi (C2-C6); en la que R3 y R4 son de forma independiente H, alquilo (C?-C6), arilo o arilo sustituido; en la que B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente condensado con un grupo benzo, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo heteroarilo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, y donde cada uno de los anteriores anillos fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo condensado con benzo opcionalmente pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, hidroxialquilo (C C8)-, alcoxi (CrC8)-alquilo (CrCß)-, hidroxicicloalquilo (C3-C8)-, cicloalcoxi(C3-C8)-, alcoxi (CrC8)-cicloalquilo (C3-C8)-, heterocicloalquilo, hidroxiheterocicloalquilo y alcoxi (CrCß)- heterocicloalquilo, donde cada resto cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo puede estar sustituido de forma independiente con de uno a tres grupos alquilo (CrCe) o bencílo; o cuando B es un anillo fenilo, naftilo o heteroarilo, cada anillo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independíente de (a) lactona formada a partir de -(CH2)tOH con un -COOH en posición orto, donde t es uno, dos o tres; (b) -CONR1 R15, donde R14 y R15 se seleccionan de forma independiente de alquilo (CrC8), y bencilo, o R14 y R15 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener de cero a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno además del nitrógeno del grupo -CONR14R15, donde cuando cualquiera de dichos heteroátomos es nitrógeno puede estar opcíonalmente sustituido con alquilo (C C8) o bencilo, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; (c) -(CH2)vNCOR16R17, donde v es cero, uno, dos o tres y -COR , 16 y D R17 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo lactama de 4 a 6 miembros. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que X, Y y Z son, cada uno de forma independiente, N o CH, siempre que al menos uno de X, Y y Z sean N o CH y siempre que cuando Z sea nitrógeno, Y es CH; y cuando Y es nitrógeno, X es nitrógeno y Z es CH. en la que R1, R2 y R5 son de forma independiente H, halógeno, CN, -COOH, -COOR3, CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -OH, -N02, arilo (C6-C14), heteroarilo de 5 a 12 miembros, alquilo (d-Cg), alcoxi (C1-C9) alquenilo (C2-C9), alqueniloxi (C2-Cg) alquinílo (C2-C9) o cicloalquilo (C3-C9); donde dichos alquilo, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo y alcoxi están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 3 halógenos; y cuando R1 , R2 y R5 son de forma independiente alcoxi, alqueniloxi o alquilo, R1 y R2 o R1 y R5 pueden estar opcionalmente conectados para formar un anillo de 5 a 8 miembros; y cuando R1, R2 y R5 son -NR3R4, R3 y R4 pueden combinarse opcionalmente con el nitrógeno en el que están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros; en la que R es H, -COOR3, CONR3R4, -COR4, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, alquilo (C C6) o alcoxi (C2-C6); en la que R3 y R4 son de forma independiente H, alquilo (CrCß), alquenilo, arilo o arilo sustituido; en la que B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente condensado con un grupo benzo, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo heteroarilo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, y donde cada uno de los antepores anillos fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroaplo condensados con benzo opcionalmente pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo (CrCß), alcoxi (CrC8), cloro-, bromo-, yodo-, flúor-, haloalquilo (CrC8), hidroxialquilo (CrC8)-, alcoxi (CrC8)-alquílo (CrC8)-, hidroxicicloalquilo (C3-C8)-, cicloalcoxi(C3-C8)-, alcoxi (C C8)-cicloalquilo (C3-C8)-, heterocicloalquílo, hidroxiheterocicloalquilo y alcoxi (CrCß)-heterocicloalquilo, donde cada resto cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo puede estar sustituido de forma independiente con de uno a tres grupos alquilo (CrCß) o bencilo; o cuando B es un anillo fenilo, naftilo o heteroarilo, cada anillo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de (a) lactona formada a partir de -(CH2)tOH con un -COOH en posición orto, donde t es uno, dos o tres; (b) -CONR14R15, donde R14 y R15 se seleccionan de forma independiente de alquilo (C C8), y bencilo, o R14 y R15 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener de cero a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno además del nitrógeno del grupo -CONR14R15, donde cuando cualquiera de dichos heteroátomos es nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (CrCß) o bencilo, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; (c) -(CH2)vNCOR16R17, donde v es cero, uno, dos o tres y -COR16 y R17 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo lactama de 4 a 6 miembros. que comprende la reacción de un compuesto de fórmula lia lia en la que L es un grupo saliente adecuado; con un compuesto de fórmula II en la que R1, R2, R5, X, Y, Z, R y B son como se ha definido anteriormente. En otra forma de realización, L es un grupo saliente que comprende un átomo de halógeno seleccionado de cloro, bromo y yodo. En otra forma de realización, el compuesto se produce preferentemente en presencia de una base. En otra forma de realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I y a sus sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables, en la que Q es N o CH; en la que R1 y R2 son de forma independiente H, halógeno, -CN, -COOH, -COOR3, CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -OH, -N02, arilo (C6-C14), heteroarilo de 5 a 12 miembros, alquilo (CrCg), alcoxi (CrCg) alquenilo (C2- Cg), alqueniloxí (C2-Cg) alquinilo (C2-C9) o cicloalquilo (C3-Cg); donde dichos alquilo, alquenilo, alqueniloxi, alquinílo y alcoxi están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 3 halógenos; y cuando R1 y R2 son de forma independiente alcoxi, alqueniloxi o alquilo, R1 y R2 pueden estar opcionalmente conectados para formar un anillo de 5 a 8 miembros; y cuando R1 y R2 son -NR3R4, R3 y R4 pueden combinarse opcionalmente con el nitrógeno en el que están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros; en la que R es H, -COOR3, CONR3R4, -COR4, -NR3R4, -OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, alquilo (d-C6) o O-alquilo (C2-C6); en la que R3 y R4 son de forma independiente H, alquilo (CrCß), arilo o arilo sustituido; en la que B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente condensado con un grupo benzo, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo heteroarilo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, y donde cada uno de los anteriores anillos fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo condensado con benzo opcionalmente pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de halo, hidroxialquilo (d-C8)-, alcoxi (d-Cß)-alquilo (CrC8)-, hidroxicicloalquilo (C3-C8)-, cicloalcoxi(C3-C8)-, alcoxi (d-C8)-c¡cloalquilo (C3-C8)- , heterocicloalquilo, hidroxiheterocícloalquilo y alcoxi (CrC8)-heterocicloalquilo, donde cada resto cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo puede estar sustituido de forma independiente con de uno a tres grupos alquilo (d-Cß) o bencilo; o cuando B es un anillo fenilo, naftilo o heteroarilo, cada anillo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de (a) lactona formada a partir de -(CH2)tOH con un -COOH en posición orto, donde t es uno, dos o tres; (b) -CONR14R15, donde R14 y R15 se seleccionan de forma independiente de alquilo (d-C8), y bencilo, o R14 y R 5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener de cero a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno además del nitrógeno del grupo -CONR14R15, donde cuando cualquiera de dichos heteroátomos es nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (CrCß) o bencilo, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; (c) -(CH2)vNCOR16R17, donde v es cero, uno, dos o tres y -COR16 y R17 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo lactama de 4 a 6 miembros, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula lll en la que Q es N o CH; en la que R1 y R2 son de forma independiente H, halógeno, -CN, -COOH, -COOR3, CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -OH, -N02, arilo (C6-C14), heteroarilo de 5 a 12 miembros, alquilo (d-C9), alcoxi (CrCg) alquenilo (C2-C9), alqueniloxi (C2-C9) alquinilo (C2-Cg) o cicloalquilo (C3-C9); donde dichos alquilo, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo y alcoxi están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 3 halógenos; y cuando R1 y R2 son de forma independiente alcoxi, alqueniloxi o alquilo, R1 y R2 pueden estar opcionalmente conectados para formar un anillo de 5 a 8 miembros; y cuando R1 y R2 son -NR3R4, R3 y R4 pueden combinarse opcionalmente con el nitrógeno en el que están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros; y L es un grupo saliente adecuado; con un compuesto de fórmula en la que R y B son como se ha definido anteriormente, preferentemente en presencia de una base. Entre los ejemplos de grupos salientes para los procedimientos antepores se incluyen, aunque no se limitan a ellos, cloro, bromo, yodo, p-toluensulfonato, alquilsulfato y alcanosulfonato, particularmente trifluorometanosulfonato.
En una forma de realización preferida, el grupo saliente L es cloro.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN ESQUEMA 1 El Esquema 1 ilustra un procedimiento para preparar compuestos de quinazolina sustituidos en la posición 4 con derivados (4-hidroxi-4-aril)-piperidina. El procedimiento comienza con 1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-piperídin-4-ona, que se prepara de acuerdo con un procedimiento similar al Esquema 5. El tratamiento con reactivos de Grignard según procedimientos bien conocidos proporciona los compuestos objetivo.
ESQUEMA 2 . B El esquema 2 representa una ruta sintética para la 6,7-dimetoxi-4-(3-aril-piperidín-1-il)-quinazolina. La ruta comienza con 3-bromopíridina. El grupo 3-arilo deseado se puede instalar a través de la bien conocida reacción de acoplamiento Suzuki utilizando cualquiera de las muchas condiciones publicadas en la bibliografía [Miyaura, N. y A. Suzuki, Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoborane compounds. Chem. Rev., 1995. 95: pág. 2457-2483]. Un conjunto preferido de condiciones para la reducción del anillo de piridina en piperidina implica la hidrogenación en presencia de un catalizador tal como óxido de platino. La píperidína sustituida resultante se acopla a la deseada 4-cloroquinazolina sustituida a través del procedimiento descrito en el Esquema 5.
ESQUEMA 3 El esquema 3 ilustra un procedimiento publicado GB2060617A, R. G. Shepherd & A. C. White] para la preparación de 3-hidrox¡-5-arílpiperidinas. Las piperidinas finales se pueden acoplar con 4-cloroquinazolinas, como en el Esquema 5.
ESQUEMA 4 El esquema 4 describe un procedimiento publicado [Amat, M. y col., J. Org. Chem. 2002, 67, 5343-5351] para la síntesis de 3-fenilpiperidinas ópticamente activas. El producto píperidína se puede acoplar con un derivado 4-cloroquinazolina según el procedimiento del Esquema 5.
ESQUEMA 5 (compues o conoc o El esquema 5 representa una reacción de acoplamiento entre 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina [Solic. Int. PC 2003008388, 30 de enero de 2003; Wright, S. W., y col., Anilinoquinazoline inhibítors of fructose 1 ,6-biphosphatase bind at a novel allosteric site: synthesis, in vitro characterization, and x-ray crystallography. J. Med. Chem., 2002. 45: pág. 3865-3877] y un componente piperidina para generar el compuesto deseado. Esta reacción no se limita a la 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina , ya que otras 4-cloroquinazolinas sustituidas experimentan esta reacción de un modo parecido. Típicamente, esta reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como tolueno, con o sin la adición de una base, a temperaturas variables de aproximadamente 0°C a 200°C. También se puede usar irradiación por microondas para facilitar la reacción Entre otros disolventes adecuados se ¡ncluyen, aunque no se limitan a ellos, éter, THF, benceno, cloroformo, dioxano, acetato de etilo, 2-propanol, agua y xileno. Como alternativa se pueden usar mezclas de disolventes tales como tolueno/isopropanol o THF/agua. Un conjunto preferido de condiciones incluye el tratamiento del componente cloro-quinazolina y el componente de piperidina sustituida en tolueno/isopropanol a reflujo durante 2-24 horas. Otro conjunto preferido de condiciones implica el tratamiento del componente cloro-quinazolina y el componente de piperidina sustituida en THF/bicarbonato sódico saturado a 60°C durante 2-24 horas ESQUEMA 6 El esquema 6 representa un procedimiento para la preparación de derivados 3-aril piperidina con una sustitución basada en nitrógeno u oxígeno en la posición 4. La secuencia mostrada se ilustra con el éster terc-butilico de ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílíco (N-Boc-4-oxo-píperidína), aunque en lugar del grupo Boc se puede usar otra protección carbamato. Entre los ejemplos se ¡ncluyen los grupos Cbz o Fmoc. La funcionalidad protectora no se limita a los grupos carbamato, ya que también se puede usar protección amida o protección alquilo. Entre los ejemplos de protección amida se incluyen los grupos acetilo y trifluoroacetilo. Entre los ejemplos de los grupos protectores alquilo se incluyen el grupo bencilo o el grupo parametoxí- bencilo. El grupo 3-arilo se incorpora a través de una reacción de arilación catalizada con paladio que utiliza el cloruro de arilo o bromuro de arilo deseado. Para esta conversión se puede usar un amplio abanico de catalizadores, disolventes y condiciones. Por ejemplo, entre los posibles disolventes se incluyen, aunque no se limitan a ellos, THF, éter, dioxano, glime, DMF, tolueno, benceno o xileno, o mezclas de los mismos. Entre los posibles catalizadores de paladio se incluyen, aunque no se limitan a ellos, Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 o Pd(dppf)CI2. Los catalizadores de paladío se pueden comprar o se pueden preparar in situ. Entre las posibles bases se incluyen, aunque no están limitadas a ellas, Cs2C03, CsF, K3P04, KF, Na2C03 y K2C03. Un ejemplo de conjunto de condiciones implica calentar la piperidina, el acetato de paladio, el terc-butóxido sódico, la tri-terc-butilfosfina y el bromuro de arilo deseado en THF. Es posible usar un amplio abanico de otras condiciones, muchas de las cuales están descritas en la bibliografía. [Culkin, D.A. y J.F. Hartwíg, Palladium-catalyzed a-Arylation of Carbonyl Compounds and Nitriles. Acc. Chem. Res., 2003. 36: pág. 234-245 y Fu, G.C. y A. F. Littke, Angew. Chem. Int. Ed., 2002. 41 : pág. 4176-4211.] Tras incorporar el grupo arilo, el grupo carbonilo se reduce a un grupo hidroxilo utilizando cualquiera de los muchos procedimientos conocidos. Más habitualmente, esto se realiza mediante el tratamiento con un reactivo borohidruro en un disolvente inerte. A menudo se usan borohidruro sódico, borohidruro de litio o cianoborohidruro sódico en THF o éter. El alcohol resultante se puede utilizar sin más modificación del grupo hidroxílo. Como alternativa, se puede alquilar para formar un éter, o acilar para formar un éster. En cada caso, el grupo protector se elimina después medíante condiciones estándar de acuerdo con procedimientos conocidos habítualmente y disponibles en la bibliografía [Greene, T. W. y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 1999, Nueva York: John Wiley & Sons y Kocienski, P. J., Protecting Groups. 1994, Nueva York: Georg Thieme Verlag Stuttgart]. Tras la eliminación del grupo Boc, la piperidína derivatizada se acopla con el compuesto 4-cloroquinazolina deseado según el procedimiento descrito en el esquema 5. Un átomo de nitrógeno o un grupo que contenga nitrógeno, tal como carbamato, amida, urea o heterociclo, puede sustituir al grupo 4-hidroxílo. Esto se puede realizar después del acoplamiento con la quinazolina, aunque preferiblemente se efectúa antes. Esto se lleva a cabo a partir del producto de la reacción de arilación. El grupo cetona se convierte en un grupo amina mediante el uso de la reacción de aminación reductora bien conocida. En esta reacción, el amoniaco o una amina primaria o secundaria se trata con la cetona y un agente reductor en un disolvente adecuado, Existen muchos agente reductores eficaces conocidos para los expertos en la técnica. Dos de los agentes reductores más habituales son el cianoborohídruro sódico y el triacetoxiborohidruro sódico. Sin embargo, se pueden usar otros agentes reductores menos habituales. La hidrogenación catalítica es otra alternativa. Entre los disolventes adecuados se incluyen diversos alcoholes, así como disolventes inertes tales como cloruro de metíleno, THF, éter, tolueno, acetato de etilo, benceno, glime o cloroformo.
Preferentemente, los disolventes alcohólicos se usan con cianoborohídruro sódico e hidrogenación catalítica, mientras que los disolventes inertes a menudo se usan con triacetoxiborohidruro sódico. El producto de la reacción se puede desproteger y acoplar con la quinazolina como se ha descrito anteriormente. Sin embargo, cuando la fuente de amina para la reacción de aminación reductora es amoniaco o una amina primaria, el producto de la reacción se puede modificar adicionalmente mediante alquilación o acilación. Ambas reacciones son bien conocidas para los expertos en la técnica y los procedimientos está disponibles fácilmente en la bibliografía química [Bodanszky, M., Principies of Peptide Synthesis. 2a ed. 1993, Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, Humphrey, J.M. y A.R. Chamberlin, Chemical Synthesis of natural Product Peptides: Coupling methods for the Incorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides. Chem. Rev., 1997. 97(6): pág. 2243-2266 y Furness, B. S., y col., Vogel's Textbook of practical Organic Chemistry. 5a ed. 1989: Prentice Hall.]. Después de la alquilación o acilación el producto se desprotege y se acopla con la quinazolina como se ha descrito anteriormente.
ESQUEMA 7 to de lación reductora El esquema 7 muestra un procedimiento para tratar el producto de la aminación reductora del Esquema 8 para proporcionar 3-aril-4-acilamino-o 3-aril-4-dialquilamino-piperidinas. La secuencia se ilustra utilizando protección Boc del átomo de nitrógeno de la piperidina, aunque se puede usar otra protección con carbamato o acilo. Entre los ejemplos habituales se incluyen protección con Cbz o trifluoroacetato. Tras la alquilación o acilación deseada por medio de protocolos estándar, las piperidinas producto se pueden desproteger y acoplar con una 4-cloroquinazolina como se ha descrito en el Esquema 5.
ESQUEMA 8 Ác¡do 4,5-d¡metox¡-2-nitro-benzoico W es alquilo C1-C5 El esquema 8 muestra una secuencia para la síntesis de productos intermedios de quinazolina en los que los grupos alcoxi de las posiciones 6 y 7 son diferentes. Según un procedimiento, el ácido 4,5-dimetoxi-2-nitro-benzoico se desmetíló de forma selectiva con hidróxido sódico, dando un nuevo derivado de ácido benzoico. La alquilación con sulfato de dialquilo o un yoduro de alquilo proporciona el nuevo benceno sustituido en el que los grupos alcoxi son diferentes. A la reducción con cinc del grupo nitro en una anilina le sigue por la reacción secuencial con formamida y oxicloruro de fósforo proporcionando un compuesto 4-cloroquinazolina que posee un grupo metoxi en la posición 7 y un grupo alcoxi diferente en la posición 6. Esta quinazolína se puede acoplar con aminas a través del procedimiento descrito en el Esquema 7.
ESQUEMA 9 El Esquema 9 muestra un procedimiento relacionado que permite el patrón de sustitución alternativo. En esta secuencia, vainillato de etilo disponible comercialmente se somete a nitración con ácido nítrico y después se alquila con el electrófilo deseado. Por ejemplo, se puede usar dietilsulfato o yodoetano para introducir un grupo etilo como se ha mostrado. Se usaría el sulfato de di-n-propilo para introducir un grupo propilo, y así sucesivamente. La reducción con cinc y la conversión en la 4-cloroquinazolina se produce como en el Esquema 10, aunque en este caso, el producto posee un grupo metoxi en la posición 6 de la quinazolina y un grupo alcoxi diferente reside en la posición 7. También se puede usar hidrogenación catalítica para reducir el grupo nitro.
ESQUEMA 10 P El Esquema 10 representa un procedimiento para incorporar un grupo alcoxi en la posición 3 del anillo de piperidína. El procedimiento comienza con la 3-hidroxil-5-aril-piperídina (preparada mediante el Esquema 3), que primero se protege en nitrógeno con un grupo protector carbamato adecuado, tal como el grupo Boc, usando procedimientos estándar. Esta reacción va seguida de alquilación, que preferentemente se lleva a cabo mediante la generación del alcóxido con una base fuerte tal como hidruro sódico, LDA o LHMDS en un disolvente inerte tal como THF o éter o DMF a temperaturas variables desde 0°C a la temperatura ambiente. A continuación el alcóxido se trata con un agente alquilante tal como un dialquilsulfóxido o un haluro de alquilo. El éter resultante se desprotege fácilmente en condiciones acidas, tal como con ácido trifluoroacético, y después se acopla con la cloroquinazolina usando procedimientos descritos en la presente memoria descriptiva. Como alternativa, también mostrado en el Esquema 10, la piperina puede acoplarse primero con la cloroquinazolina mediante el procedimiento del Esquema 5. El producto acoplado puede tratarse después con hidruro sódico, seguido por el dialquílsulfato o haluro de alquilo deseado, generando el producto éter.
ESQUEMA 11 Aminación Acilación/atquilación reductora El Esquema 11 representa un procedimiento usado para la preparación de 4-piperidilpiperidinas que poseen funcionalidad 3-amino o amido en el anillo de piperidina. El procedimiento comienza con la N-Boc-3-hidroxi-5-arilpiperidina mostrada, que se prepara mediante los procedimientos que se muestran en la presente memoria descriptiva. La reacción de Mitsunobu se usa para introducir el grupo amino [Fabiano, E., B. T. Golding, y M.M. Sadeghi, A simple conversión of alcohols into amines. Synthesis, 1987: pág. 190-192.]. Como alternativa, se puede acceder a la amina a partir del precursor ácido carboxílico correspondiente mediante la transposición de curtius. La amina debe protegerse entonces antes del acoplamiento con la 4-cloroquinazolina. Esto se puede llevar a cabo mediante protección, como el grupo trifluoroacetilo (como se ha mostrado), aunque también se pueden usar otros grupos protectores. Tras la escisión del Boc con ácido y la incorporación del grupo quinazolina, se pueden usar acilaciones o alquilaciones reductoras para incorporar los grupos deseados. Estos procedimientos se han descrito anteriormente.
ESQUEMA 12 El Esquema 12 ilustra cómo se incorporó la estructura de dioxolano en el anillo quinazolina en la formación de 6-cloro-4-metoxi-1 ,3-dioxa-7,9-diaza-ciclopenta[a]naftaleno. El procedimiento comienza con el yoduro de 3,4-metilendioxi arilo obtenido según el procedimiento de la bibliografía en Chang, J., y col., Efficient Synthesis of g-DDB. Biorg. Med. Chem. Lett., 2004. 14: pág. 2131-2136. El compuesto experimenta una reacción de nitración mediada por ácido nítrico o nitrato de cobre en el sitio del arilo abierto, y se usa una hidrogenación posterior catalizada con paladio para escindir el yoduro y reducir el grupo nitro al grupo amino. El derivado de ácido antranilico resultante se convierte en el derivado de 4-cloroquinazolina mediante tratamiento secuencial con formamida y oxicloruro de fósforo según los procedimientos del Esquema 8. El acoplamiento de la quinazolina con nucleófilos amina procede de acuerdo con las condiciones descritas en el Esquema 5.
ESQUEMA 13 El Esquema 13 ¡lustra cómo se incorporó el anillo de dioxano en el sistema de anillo quinazolina. De acuerdo con este procedimiento, el 3,4-dihidroxi-5-metoxibenzoato de metilo se alquiló con 1 ,2-dibromoetano en dimetilformamida en presencia de CsF. El derivado de dioxano resultante se somete a nitración con ácido nítrico de la forma habitual, dando una mezcla de -1.4:1 de dos compuestos nitrados. De estos, el isómero mayoritario se aisla mediante cromatografía y se usa para formar la 4-cloroquinazolina usando los procedimientos con dimetilformamida/POCI3 descritos anteriormente. El acoplamiento con nucleófilos amina se produce igualmente como en el Esquema 5 anterior, dando los derivados 4-amino. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquéllos que forman sales de adición de ácido incouas, por ejemplo sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato, es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato). El compuesto de la invención puede administrarse solo o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, en dosis únicas o múltiples. Entre los vehículos farmacéuticos adecuados se incluyen diluyentes o cargas sólidos inertes, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas de este modo pueden administrarse después con facilidad en una variedad de formas de dosificación tales como comprimidos, polvos, pastillas, preparaciones líquidas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden contener opcionalmente ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Por tanto, el compuesto de la invención puede formularse para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), transdérmica (por ejemplo, parche) o rectal, o en una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maiz pregelatinizado, polívinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato calcico); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres oleosos o alcohol etílico) y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o de propilo o ácido sórbico).
Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de un modo convencional. Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección, incluido el uso de técnicas de cateterización convencionales o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o agentes de dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituir con un vehículo adecuado, por ejemplo agua esterilizada sin pirógenos, antes de usar. Cuando se requiere una solución del producto, se puede preparar mediante la disolución del complejo de inclusión aislado en agua (u otro medio acuoso) en una cantidad suficiente para generar una solución de la fuerza requerida para la administración oral o parenteral a los pacientes. Los compuestos se pueden formular para formas de dosificación de dispersión rápida (fddf), que se diseñan para liberar el ingrediente activo en la cavidad oral. Estas a menudo se han formulado usando matrices con base de gelatina de rápida solubilización. Estas formas de dosificación son bien conocidas y se pueden usar para liberar una amplia gama de fármacos. La mayoría de las formas de dosificación de dispersión rápida utilizan gelatina como vehículo o agente estructurante. Típicamente, la gelatina se usa para proporcionar a la forma de dosificación la fuerza suficiente para impedir la rotura durante la eliminación del envase, pero una vez que se ha introducido en la boca, la gelatina permite la disolución inmediata de la forma de dosificación. Como alternativa, se usan diversos almidones para obtener el mismo efecto. Los compuestos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases convencionales de supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, el compuesto de la invención se libera de forma conveniente en forma de una solución o suspensión a partir de un recipiente nebulízador con bomba que el paciente aprieta o bombea, o en forma de una presentación de nebulización de aerosol a partir de un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y los cartuchos (preparados, por ejemplo, a partir de gelatina) para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse de forma que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las formulaciones en aerosol para tratamiento de las afecciones a las que se ha hecho referencia anteriormente (por ejemplo, migrañas) en el ser humano adulto medio se disponen, preferentemente, de forma que cada dosis medida o "puff' de aerosol contiene aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de la invención. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 10 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando, por ejemplo 1 , 2 ó 3 dosis cada vez.
Una dosis diaria propuesta del compuesto de la invención para administración oral, parenteral, rectal o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones a las que se ha hecho referencia anteriormente es de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 2000 mg, preferentemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo de fórmula I por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Se dispone de procedimientos de análisis para seleccionar una sustancia para la inhibición de la hidrólisis del nucleótido cíclico por la PDE 10 y las PDE de otras familias génicas. La concentración del sustrato nucleótido cíclico usada en el análisis es de 1/3 de la concentración Km, lo que permite comparaciones de los valores Cl 0 entre las distintas enzimas. La actividad PDE se mide usando un procedimiento basado en el Ensayo de Proximidad de Centelleo (SPA) como se ha descrito previamente (Fawcett y col., 2000). El efecto de los inhibidores de las PDE se determina mediante el análisis de una cantidad fija de enzima (PDE 1-11) en presencia de concentraciones de sustancia variables y poco sustrato, de forma que la Cl50 se aproxima a la K¡ (GMPc o AMPc en una proporción 3:1 sin marcar a marcado con [3H] a una concentración de 1/3 de la Km). El volumen final del ensayo se completa hasta 100 µl con tampón de ensayo [Tris-HCl 20 mM, pH 7.4, MgCI2 5 mM, 1 mg/ml de seroalbúmina bovina]. Las reacciones se inician con enzima, se incuban durante 30-60 minutos a 30°C para dar < 30% de recambio del sustrato y se finalizan con 50 µl de perlas SPA de silicato de itrio (Amersham) (que contienen 3 mM del correspondiente nucleótido cíclico sin marcar para las PDE 9 y 11). Las placas se vuelven a sellar y se agitan durante 20 minutos, tras lo cual las perlas se dejaron reposar durante 30 minutos en oscuridad y después se contaron en un lector de placas TopCount (Packard, Meriden, CT). Las unidades de radiactividad se pueden convertir en actividad porcentual de un control sin inhibir (100%), representar frente a la concentración del inhibidor y se pueden obtener los valores de CI50 del inhibidor usando la extensión "Curva de Ajuste" de Microsoft Excel. Con dicho análisis, se determinó que los compuestos de la presente ¡nvención tenían una Cl 0 para inhibir la actividad de la PDE10 inferior a aproximadamente 10 micromolar. Los siguientes ejemplos ilustran la presente ¡nvención. Sin embargo, debe entenderse que la invención, como se ha descrito por completo en la presente memoria descriptiva y como se ha citado en las reivindicaciones, no se pretende que esté limitada por los detalles de los siguientes ejemplos.
Procedimientos experimentales Procedimiento general 1 (alfa-arilación): Un matraz de fondo redondo, de tres bocas y de 1 I de capacidad equipado con un agitador magnético y un termómetro se purga con nitrógeno y THF. Se añaden acetato de paladio (0.05 mol%) y terc-butóxido sódico (1.5 mol%) y la mezcla se agita durante 15 minutos para disolver la base butóxido. Se añaden tri-terc-butilfosfina (0.1 mol%) y el derivado de haluro de arilo deseado (1.1 mol%), seguido por 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (1.0 mol%). La reacción se calienta a 45-50°C en un periodo de 4 horas y la mezcla de reacción se vierte después a una solución de bicarbonato sódico (15.0 g) en agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (800 ml). La fase orgánica se seca y se concentra a vacío reducido. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía o cristalización. (B es como se ha definido anteriormente).
Procedimiento general 2 (aminación): Al 3-aril-oxopíperidina N-protegido (1 mol%) en metanol se añadió cloruro amónico anhidro (20 mol%) y tamices moleculares de 4 A (aproximadamente 1 g/mol de sustrato). Tras agitar durante 1 hora (1 h) se añade cianoborohidruro sódico (0.6 mol%) y la mezcla se agita durante 1 h. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve a continuación en acetato de etilo, se lava secuencialmente con agua y salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra. Si es necesario, la purificación se lleva a cabo mediante cromatografía en gel de sílice.
Procedimiento general 3 (acilación): Al derivado 4-amino-N-Boc piperidina (1.0 mol%) en cloruro de metileno se añade el ácido carboxílico deseado (1.2 mol%), diisopropiletilamina (5.0 mol%) y BOP (1.0 mol%). La mezcla se agita a temperatura ambiente (Ta) durante 4-12 horas, punto en el cual el disolvente se elimina al vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava dos veces con agua, una vez con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra. La purificación se lleva a cabo a través de cromatografía en gel de sílice o cristalización.
Procedimiento general 4: (procedimiento de acilación alternativo): Al derivado 4-amino-N-Boc piperidina (1.05 mol%) en cloruro de metileno se añade el ácido carboxílíco deseado (1.1 mol%), trietilamina (2.0 mol%) y anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfínico (PPACA, 1.1 mol%). La mezcla se agita a Ta durante 20 horas y después se lava con hidróxido sódico 1 M, se seca mediante filtración a través de algodón y se concentra. Si es necesaria, la purificación se puede llevar a cabo a través de cromatografía.
Preparación 1 , ácido 5-hidroxi-4-metoxi-2-nitro-benzoico. Al ácido 4,5-dimetoxi-2-nitro benzoico se añadió NaOH 6M (60 ml). La mezcla amarilla resultante se calentó hasta 100°C durante 3 h y después se enfrió hasta la Ta. El sólido resultante se disolvió en 100 ml de agua y se vertió en una suspensión de HCl 9M y hielo triturado. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron, dando 14.7 g de un sólido de color amarillo claro. La recristalización a partir de acetato de etilo/hexanos proporcionó 10.8 g (79%) del compuesto del título.
Procedimiento general 5. Éster alquílico del ácido 4-metoxi-2-nitro-5-alcoxi-benzoico. Al ácido 5-hidroxi-4-metoxi-2-nitro-benzoico en DMF (2.0 ml) se añade 2.0 equivalentes molares de carbonato potásico y 2.1 equivalentes molares del dialquilsulfóxido deseado. La mezcla se agita a 85°C durante 8 h, se enfría hasta la Ta, se diluye con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos se lavan secuencialmente con NaOH 1 N y salmuera, se secan con sulfato de magnesio y se concentran, dando el compuesto del título.
Procedimiento general 6: Éster etílico del ácido 4-alcoxi-3-metoxi-benzoico. A vainillato de etilo y un exceso de carbonato potásico en DMF se añaden 1.2 equivalentes molares del dialqu ilsulf ato deseado. La mezcla se agita durante 24 h a temperatura ambiente y después se diluye con agua y se extrae con éter. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan y se concentran, dando el compuesto del título.
Procedimiento general 7: Éster etilico del ácido de 4,5-dialcoxi-5-metoxi-2-nitro-benzoico. Al éster etílico del ácido 3,4-dialcoxi-benzoico deseado (aproximadamente 10.0 g) en 12 ml de ácido sulfúrico a 0°C se añaden, gota a gota, 8 ml de una mezcla 1 :1 de ácidos sulfúrico y nítrico a una velocidad tal que mantenga la temperatura de la reacción por debajo de 15°C. La mezcla se agita a Ta durante 1 h y después se vierte en 100 g de hielo triturado. La mezcla acuosa resultante se extrae 3 veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan con sulfato de magnesio y se concentran. La cromatografía en gel de silice eluyendo con hexano/acetato de etilo proporciona el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.
Procedimiento general 8: Éster etílico del ácido 2-amino-4,5-dialcoxi-benzoico. A una suspensión del éster etílico del ácido 4-alcoxi-5-metoxi-2-nitro-benzoico deseado en HCl 6M en un baño de hielo se añade, en porciones, un exceso de polvo de cinc manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 25°C. Cuando el análisis TLC indica el consumo total del material de partida, la mezcla se diluye con agua fría y se extrae 3 veces con cloroformo. Los extractos combinados se lavan con salmuera y se concentran, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento general 9: 6,7-dialcoxi-3H-quínazolin-4-ona. Al éster etílico del ácido 2-amíno-4,5-dialcoxi-benzoico en formamida se añade un exceso de carbonato amónico. La mezcla se calienta hasta 170°C durante 24 h y después se enfría hasta la Ta y se vierte en agua. El precipitado resultante se recoge mediante filtración. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo proporciona el compuesto del título.
Procedimiento general 10: 4-cloro-6,7-dialcoxi-quinazolina. Una muestra de 6,7-dialcoxioxi-3H-qu¡nazolin-4-ona en POCI3 se lleva a reflujo durante 2 h y después se vierte en una mezcla caliente de NaHC03 acuoso saturado y acetato de etilo. La mezcla se agita enérgicamente durante 2 h y se separan las fases. La porción orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de magnesio y se concentra. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con una proporción de 5:1 de hexanos/acetato de etilo proporciona el compuesto del título.
Preparación 2. Éster terc-butílico de ácido 4-benzoilamino-3-fenil-piperidina-1 -carboxílico. Se prepara según los Procedimientos Generales.
Preparación 3. N-(3-fenil-piperidin-4-il)-benzamida. Una solución de éster terc-butílico de ácido 4-benzoilamino-3-fenil-piperidina-1 -carboxílíco (660 mg, 1.74 mmol) en cloruro de metileno (17 ml) se trató con TFA (3 ml). La mezcla se agitó hasta que se completó confirmado por análisis TLC, punto en el cual el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se aisló, se secó y se concentró, dando 440 mg (91 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
EJEMPLO 1 N-[1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-3-fenil-píperidin-4-il]-benzamida. A 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (353 mg, 1.57 mmol), preparada como se describe en Wright, S. W., y col., Anilinoquinazoline inhibitors of fructose 1 ,6-biphosphatase bind at a novel allosteric site: synthesis, in vitro characterization and x-ray crystallography. J. Med. Chem., 2002. 45: pág. 3865-3877 y N-(3-feníl-piperídin-4-il)-benzamida (440 mg, 1.57 mmol) en una mezcla de tolueno (10 ml) e isopropanol (10 ml) se añadió carbonato potásico (217 mg, 1.57 mmol). La mezcla se calentó a reflujo hasta que se completa la reacción confirmado por análisis TLC y después se concentró al vacío. El residuo se suspendió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos se secaron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron, y el residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo, proporcionando 195 mg (27%) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. Espectro de masa m/e= 469.2.
Preparación 4. Éster terc-butílico de ácido 4-amino-3-feni piperidina-1 -carboxílico. Se prepara según los Procedimientos Generales.
Preparación 5. Éster terc-butílico de ácido 4-(2,2-dimetil-propionilamino)-3-fenil-piperidina-1 -carboxílico. Al éster terc-butílico de ácido 4-amino-3-fenil-piperidina-1-carboxílico (333 mg, 1.21 mmol) y carbonato potásico (165 mg, 1.21 mmol) en cloruro de metileno (12 ml) se añadió cloruro de trimetilacetilo (145 mg, 1.21 mmol), seguido por 4-N, N-dimetilamino piridina (0.10 mmol). La mezcla se agitó a Ta durante 20 h y después se lavó con agua, se secó a través de algodón y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, dando 413 mg (95%) del compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo claro.
Preparación 6. 2,2-dimetil-N-(3-fenil-piperidin-4-il)-propionamida. Este compuesto se preparó de igual forma que la Preparación 3.
EJEMPLO 2 N-[1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-3-fenil-piperidin-4-il]-2,2-dimetil-propionamida. Se preparó de igual forma que el Ejemplo 1. Espectro de masas m/e= 449.3.
Preparación 7. cis- y trans-N-boc-3-fenil-4-hidroxipiperidina. A N-Boc-3-fenil-4-oxopiperidina (3.50 g, 12.7 mmol) en metanol (50 ml) a una temperatura de baño de hielo se añadió borohidruro sódico (580 mg, 12.7 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h y se concentró al vacío. La mezcla se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó mediante filtración a través de algodón y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una proporción de 3:1 de hexanos/acetato de etilo proporcionó el compuesto del título.
Preparación 8. 4-hidroxí-3-fenilp¡peridina. Preparada de igual forma que en la Preparación 3.
EJEMPLO 3 1 -(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-3-fenil-piperidin-4-ol. Se preparó de igual forma que el Ejemplo 1. Espectro de masas m/e= 366.1.
EJEMPLO 4 r-(6,7-dimetoxi-qu¡nazolin-4-il)-1 ',2',3',4',5',6'-hexahidro-[2,3']bipiridinil-4'-ol. Se preparó de igual forma que el Ejemplo 1. Espectro de masas m/e= 367.2.
Preparación 10. 5-fenil-piperidin-3-ol. Se preparó de acuerdo con los procedimientos comunicados en la Solicitud de patente del Reino Unido GB2060617A. v EJEMPLO 5 1-(6-etoxi-7-metoxi-quínazolin-4-il)-5-fenil-piperidin-3-ol. Se preparó de igual forma al Ejemplo 1 y usando los procedimientos generales para la síntesis de quinazolina. Espectro de masas m/e= 380.1.
EJEMPLO 6 1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-5-fenil-p¡per¡d¡na. Se preparó de igual forma al Ejemplo 1. Espectro de masas m/e= 350.1.
EJEMPLO 7 7-metoxi-4-(3-fenil-piperídin-1-¡l)-6-propoxi-quinazolina. Se preparó de igual forma al Ejemplo 1 y usando los procedimientos generales para la síntesis de quinazolina. Espectro de masas m/e= 394.1.
EJEMPLO 8 4-[3-(5-fluoro-1 H-benzoimídazol-2-il)-piperid¡n-1-il]-6,7-d¡metoxi-quinazolina. Se preparó de ¡gual forma al Ejemplo 1.
EJEMPLO 9 1 -(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-5-fenil-piper¡d¡n-3-ol. Se preparó de igual forma al Ejemplo 1. Espectro de masas m/e= 366.1.
EJEMPLO 10 trans-1-(6,7-d¡metoxi-quinazolin-4-il)-5-fenil-piperidin-3-ol. Se preparó de ¡gual forma al Ejemplo 1. Espectro de masas m/e= 366.1.
EJEMPLO 11 4-(3-benzooxazol-2-il-piper¡din-1-il)-6,7-dimetoxi-qu¡nazolina. Se preparó de igual forma al Ejemplo 1.
Preparación 11. Éster terc-butílico de ácido 3-fenil-5-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-píperidin-1 -carboxílico. Los compuestos N-Boc-3-amino-5-fenil-piperidina (879 mg, 3.18 mmol), trietilamina (483 mg, 4.78 mmol) y anhídrido trifluoroacético (670 mg, 3.18 mmol) se agitaron en cloruro de metileno (20 ml) a 0°C durante 30 min y después a Ta durante 30 minutos. La solución se lavó con agua, se secó a través de algodón y se concentró. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con una proporción de 9:1 de hexanos/acetato de etilo proporcionó 775 mg (66%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Preparación 12. 2,2,2-trifluoro-N-(5-fenil-piperidin-3-il)-acetamida. Preparado de igual forma a la Preparación 3.
Preparación 13. N-[1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-5-fenil-piperidin-3-il)- 2,2,2-trifluoro-acetamida. Preparado de igual forma al Ejemplo 1.
EJEMPLO 12 Clorhidrato de 1 -(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-5-fenil-piperidin-3-¡lamina. Una muestra de N-[1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-5-fenil-piperidin-3-il]-2,2,2-trifluoro-acetamida (287 mg, 0.62 mmol) se agitó en metanol (6 ml) y NaOH 3M (6 ml) a Ta durante 2 h. El metanol se elimino al vacío y el resto acuoso se extrajo 3 veces con cloruro de metileno. Los extractos combinados se secaron a través de algodón y se concentraron, proporcionando 212 mg de una espuma de color blanco. La espuma se disolvió entonces en ¡sopropanol y se añadió 1.0 equivalente de HCl concentrado con agitación. La mezcla se concentró después al vacío, dando el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. Espectro de masas m/e= 365.2.
EJEMPLO 13 1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-¡l)-5-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-ol. Se preparó de forma similar al Ejemplo 1. Espectro de masas m/e= 396.2.
Preparación 14. Éster 1-bencílico de ácido piperidin-1 ,3-dicarboxílico. A una solución agitada de ácido 3-píperidin-carboxílico (1.48 g, 11.5 mmol) y bicarbonato sódico saturado (40 ml) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0°C se añadió bencilcloroformíato (2.05 g, 12.0 mmol). La mezcla se agitó en un baño de hielo durante 3 h y después a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se enfrió a continuación hasta 0°C y el pH se redujo a aprox. 1.0 con HCl 6M. La mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron con sulfato magnésico, se filtró y se concentró, proporcionando 10.0 g del compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro.
Preparación 15. Éster bencílico de ácido 3-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-piperidin-1 -carboxílico. Una mezcla de éster 1 -bencílico de ácido piperidin-1 ,3-dicarboxilico (3.0 g, 11.4 mmol), trietilamina (4.62 g, 45.6 mmol) y anhídrido de ácido 1-propanfosfónico (3.63 g, 11.4 mmol, 6.80 ml de una solución al 50% en p/p en acetato de etilo) y 2-aminoacetofenona clorhidrato (1.96 g, 11.4 mmol) en THF (55 ml) se agitó a Ta durante 16 h. A continuación, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en CH2CI2. La solución se lavó con NaOH 1M, se secó a través de algodón y se concentró. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con una proporción de 1 :2 de hexanos/acetato de etilo proporcionó el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo claro.
Preparación 16. Éster bencílico de ácido 3-(5-fenil-oxazol-2-il)-piperidin-1 -carboxílico. Al éster bencílico de ácido 3-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-piperidin-1 -carboxílico (2.71 g, 7.13 mmol) y piridina (1 .13 g, 14.3 mmol) en cloruro de metileno (70 ml) a Ta se añadió, gota a gota, anhídrido trifluorometano sulfónico (2.21 g, 282 mmol) (reacción exotérmica). La solución se agitó durante 3 h y después se lavó con HCl 1 M, se filtró a través de algodón y se concentró. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con una proporción de 1 :1 de hexanos/acetato de etilo proporcionó 2.40 g (93%) del compuesto del título en forma de un aceite de color marrón transparente.
Preparación 17. 3-(5-fen¡l-oxazol-2-il)-piper¡dina. Una mezcla de éster bencílico de ácido 3-(5-feníl-oxazol-2-il)-piperidin-1 -carboxílico (2.40 g, 6.63 mmol), paladio al 10% sobre carbono (100 mg) y formiato amónico (4.18 g, 66.3 mmol) se calentó en etanol (33 ml) a 60°C durante 20 h. La mezcla se filtró a través de celíte y se concentró. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y la solución resultante se lavó con agua, se secó a través de algodón y se concentró, dando 1.41 g (94%) de un aceite de color amarillo. El aceite se disolvió en acetato de etilo caliente y se añadió 1.0 equivalente de monohidrato de ácido p-toluensulfónico. Después de agitar durante 24 horas, los sólidos se recogieron mediante filtración y se secaron al vacío, dando 1.91 g (72%) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
EJEMPLO 14 6,7-dimetoxi-4-[3-(5-fenil-oxazol-2-il)-piperidin-1-il]-quinazolina. Se preparo de igual forma que el Ejemplo 1. Espectro de masas m/e cale, para M+H= 417.2.
EJEMPLO 15 6,7-dimetoxi-4-[3-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-quinazolina. Se preparo de igual forma que el Ejemplo 1. Espectro de masas m/e = 380.2.
Preparación 18. 1 -bencil- 3-fenil-piperidin-3-ol. El compuesto hidrato de 1-bencil-3-piperidin clorhidrato (1.02 g, 5.40 mmol) se suspendió en cloruro de metileno, se lavó con NaOH 1 M, se secó a través de algodón y se concentró, dando 1.02 g de material de base libre. La base libre se disolvió en THF (40 ml) y se enfrió hasta 0°C. Gota a gota se añadió bromuro de fenil magnesio (3.0M en éter, 8.10 mmol, 2.70 ml) durante 30 min, punto en el cual la solución se calentó hasta la Ta y se agitó durante 3 h. A continuación, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La solución resultante se lavó con NH4CI saturado al 10%, se secó a través de algodón y se concentró. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo (3:1) proporcionó 0.975 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
Preparación 19. 3-fenil-piperidin-3-ol. Una mezcla de 1-bencil-3-feníl-piperidin-3-ol (975 mg, 3.65 mmol), paladio al 10% sobre carbono (250 mg) y HCl 12M (4.02 mmol, 0.335 ml) en etanol (50 ml) se hidrogenó a 45 psi (310.28 kPa) en un agitador Par durante 4 h. La mezcla se filtró cuidadosamente a través de celite y se concentró, dando un sólido de color blancuzco. El material cristalizó a partir de isopropanol, proporcionando 375 mg (48%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
EJEMPLO 16 1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-3-fenil-piper¡din-3-ol. Se preparó de igual forma que el Ejemplo 1. Espectro de masas m/e= 366.2.
EJEMPLO 17 1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-5-naftalen-1-il-piperidin-3-ol. Se preparó de igual forma que el Ejemplo 1. Espectro de masas m/e cale, para M+H= 416.2.
EJEMPLO 18 6,7-dimetoxi-4-[3-(3-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-quinazolina. Se preparó de igual forma que el Ejemplo 1. Espectro de masas m/e= 380.1.
EJEMPLO 19 6,7-dimetoxi-4-[3-(4-trífluorometil-fenil)-piperidin-1-il]-quinazolina Se preparó de igual forma que el Ejemplo 1. Espectro de masas m/e cale. para M+H= 418.2.
EJEMPLO 20 6,7-dimetoxi-4-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-piperidín-1-il]-quinazolina Se preparó de igual forma que el Ejemplo 1. Espectro de masas m/e= 404.3.
Preparación 20. Clorhidrato de 1-(7-etoxi-6-metoxi-quinazolin-4-il)-5-fenil-piperidin-3-ol. A 4-cloro-7-etoxi-6-metoxi-quinazolina (120 mg, 0.5 mmol) en 3 ml de tolueno y 3 ml de isopropanol se añadió carbonato potásico (138 mg, 1 mmol) y 5-fenil-piperidin-3-ol (106 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 25 h y después se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con una proporción de 2:98 de etanol/acetato de etilo proporcionó la base libre del compuesto del título. El tratamiento con una solución 1 M de HCl en éter proporcionó el compuesto del título en la cantidad de 51 mg (27%).
EJEMPLO 21 1 -(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-4-fenil-piperidin-4-carbonitrilo. Se preparó de igual forma que el Ejemplo 1 usando la 4-ciano-4-fenilpiperídina disponible comercialmente.
EJEMPLO 22 4-(3-etoxi-5-naftalen-2-il-piperidin-1-il)-6,7-dimetoxi-quinazolina. A una mezcla de 1-(6,7-dimetoxí-quinazolin-4-il)-5-naftalen-2-il-piperidin-3-ol (65 mg, 0.126 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se añadió hidruro sódico (18 mg, 0.75 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min y se añadió sulfato de dietilo (25 mg, 0.164 mmol). La mezcla se calentó hasta 60°C durante 2 h y después se inactivo con agua. Después de agitar a 60°C durante 15 minutos, la solución se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con salmuera. A los extractos se añadió un ligero exceso de HCl 4M y la mezcla se concentró. El residuo sólido cristalizó a partir de acetato de etilo/éter, proporcionando 43 mg (72%) del compuesto del título en forma de un polvo de color blanco. EM 444.4.
EJEMPLO 23 4-(3-etoxi-5-naftalen-1-il-piperidin-1-il)-6,7-dimetoxi-quinazolina preparado de igual forma. EM 444.4.
EJEMPLO 24 6,7-dimetoxi-4-(3-metoxi-5-fenil-piperidin-1-il)-quinazolina. Preparado de igual forma. EM 380.3.
EJEMPLO 25 4-[3-etoxi-5-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-6,7-dimetoxi-quinazolina Preparado de igual forma. EM 424.4.
EJEMPLO 26 6,7-dimetoxi-4-[3-(4-metoxi-fenil)-5-(propoxi-piperidin-1-il]-quinazolína. Preparado de igual forma. EM 438.4.
EJEMPLO 27 6,7-d¡metoxi-4-[3-(4-metoxi-fenil)-5-(piridin-2-iloxi)-piperídin-1-¡l}-quinazolina. Preparado de igual forma. EM 473.3.
Preparación 21. 6-yodo-7-metoxi-4-nitrobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-carboxilato de metilo. A una solución de disolvente ácido nítrico (30 ml) se añadió éster metílico de ácido 6-yodo-7-metoxi-benzo[1 ,3]dioxol-5-carboxilíco (1.4 g, 4.2 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se vertió en hielo triturado. El sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó al vacío, proporcionando 1.3 g (82%) del compuesto del título. RMN H d: 3.87 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.16 (s, 2H).
Preparación 22. 4-amino-7-metoxibenzo[d][1 ,3]dioxol-5-carboxilato de metilo. El compuesto éster metílico de ácido 6-yodo-7-metox¡-benzo[1 ,3]dioxol-5-carboxílico (0.78 g, 2 mmol) se hidrogenó sobre hídróxido de paladio al 20% sobre carbono en presencia de exceso de formiato amónico en MeOH (15 ml) durante 2 h. Tras la finalización, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró. El sólido resultante se extrajo con cloruro de metileno y el extracto se concentró, dando un sólido de color amarillo claro. La recristalización a partir de MeOH proporcionó 370 mg (82%) del compuesto del título. RMN 1H d: 3.80 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 6,99 (s, 1 H, Ar-H).
Preparación 23. 4-metoxí-[1 ,3]dioxolol-[4,5-h]quínazolin-6(7H)-ona. Una mezcla de 4-amino-7-metoxibenzo[d][1 ,3]dioxol-5-carboxilato de metilo (0.35 g, 1.55 mmol) y carbonato amónico (0.24 g, 3.1 mmol) en formamida (3 ml) se agitó a 170°C y durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo triturado y se guardó durante la noche. El sólido resultante se recogió y se secó, dando 150 mg (44%) de un sólido de color marrón. RMN 1H d: 4.12 (s, 3H), 6.16 (s, 2H), 7.21 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H).
Preparación 24. 6-cloro-4-metoxi-[1 ,3]dioxolo[4,5-h]quinazolína. El compuesto 4-metoxi-[1 ,3]dioxolo[4,5-h]quinazolin-6(7H)-ona se calentó a reflujo en una solución de POCI3 y SOCI2 (5:2) durante 3h. Tras la eliminación del disolvente, se añadió tampón fosfato (pH= 7.0). La solución resultante se extrajo 3 veces con CH2CI2. Los extractos de CH2CI2 se secaron después y se concentraron, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
Preparación 25. 8-cloro-10-metoxi-2,3-dihidro-1 ,4-díoxa-5,7-diaza-fenantreno. Preparado de igual forma, según el Esquema 3.
EJEMPLO 28 1-(4-metoxi-1 ,3-dioxa-7,9-diaza-ciclopenta[a]naftalen-6-il)-5-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-ol. Preparado de igual forma que el Ejemplo 1 , sustituyendo el 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina por 6-cloro-4-metoxi-[1 ,3]-dioxolo[4,5-h]-quinazolina.
EJEMPLO 29 1-(10-metoxi-2,3-dihidro-1 ,4-dioxa-5,7-diaza-fenantren-8-íl)-5-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-ol. Preparado de igual forma que el Ejemplo 1 , sustituyendo el 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina por 8-cloro-10-metoxi-2,3-dihidro-1 ,4-dioxa-5,7-diaza-fenantreno.
EJEMPLO 30 Ester metílico del ácido [1-(10-metoxi-2,3-dihidro-1 ,4-dioxa-5,7-diaza-fenantren-8-il)-5-(4-metoxi-fen¡l)-piperidin-3-il]-carbámico. Preparado de igual forma que el Ejemplo 29.
EJEMPLO 31 5-(4-metoxi-fenil)-1-(6,7,8-trimetoxi-quinazolin-4-il)-piperidin-3-ol. Preparado de igual forma que el Ejemplo 1 sustituyendo 4-cloro-6,7-dimetoxiquínazolina por 4-cloro-6,7,8-trimetoxiquinazolina, preparado de igual forma que el procedimiento en Takase, Y., y col., Cyclic GMP Phosphodiesterase inhibitors, The discovery of a novel potent inhibitor, 4-((3,4-(methylenedioxy)benzyl)amino)-6, 7,8-trimethoxyquinazoline. J. Med. Chem., 1993. 36(36): pág. 3675-3770.
EJEMPLO 32 Éster metílico del ácido [5-(4-metoxi-fenil)-1-(6,7,8-trimetox¡-quinazolin-4-il)-p¡peridin-3-il]carbámico. Preparado de igual forma que el Ejemplo 31.
EJEMPLO 33 1-(6,7-dimetoxi-cinnolin-4-il)-5-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-ol. Preparado de igual forma que el Ejemplo 1 , sustituyendo 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina por 4-cloro-6,7-dimetoxicinnolina, que se preparó de forma parecida al procedimiento expuesto en Castle, R. N. y F. H. Kruse, Cinnoline Chemistry. I. Some condensation reactions of 4-chlorocinnoline. J. Org. Chem., 1952. 17: pág. 1571-1575.
EJEMPLO 34 Éster metílico del ácido [1-(6,7-dimetoxi-cinnolin-4-il)-5-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-il]carbámico. Preparado de ¡gual forma que el Ejemplo 33. La invención descrita y reivindicada en la presente memoria descriptiva no debe quedar limitada en su alcance por formas de realización específicas descritas en la presente memoria, ya que se pretende que estas formas de realización sean ilustraciones de varios aspectos de la ¡nvención. Se pretende que cualquier forma de realización equivalente entre dentro del alcance de esta invención. De hecho, para los expertos en la técnica, a partir de la descripción anterior, se harán evidentes diversas modificaciones de la invención, además de las que se muestran y describen en la presente memoria. Asimismo, se pretende que tales modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula o una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que X, Y y Z son, cada uno de forma independíente, N o CH, siempre que al menos uno de X, Y y Z sean N o CH y siempre que cuando Z sea nitrógeno, Y es CH; y cuando Y es nitrógeno, X es nitrógeno y Z es CH en la que R1, R2 y R5 son de forma independiente hidrógeno, halógeno, CN, -COOH, -COOR3, CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -OH, -N02, arilo (C6-C14), heteroarilo de 5 a 12 miembros, alquilo (C-i-Cg), alcoxi (C1-C9) alquenilo (C2-C9), alqueníloxi (C2-C9) alquinílo (C2-Cg) o cicloalquilo (C3-C9); donde dichos alquilo, alquenilo, alqueniloxi, alquinílo y alcoxi están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 3 halógenos; y cuando R1 , R2 y R5 son de forma independiente alcoxi, alqueniloxí o alquilo, R1 y R2 o R1 y R5 pueden estar opcionalmente conectados para formar un anillo de 5 a 8 miembros; y cuando R1, R2 y R5 son -NR3R4, R3 y R4 pueden combinarse opcionalmente con el nitrógeno en el que están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros; en la que R es H, -COOR3, CONR3R4, -COR4, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, alquilo (C C6) o alcoxi (C2-C6); en la que R3 y R4 son de forma independiente H, alquilo (d-Cß), alquenilo, arilo o arilo sustituido; en la que B es hidrógeno, fenílo, naftilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente condensado con un grupo benzo o anillo heteroarilo, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo heteroarilo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, y donde cada uno de los anteriores anillos fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo condensado con benzo opcionalmente pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo (C?-C8), alcoxí (CrC8), cloro-, bromo-, yodo-, flúor-, haloalquilo (C?-C8), hidroxialquilo (C?-C8)-, alcoxi (CrC8)-alquilo (CrC8)-, hidroxicicloalquilo (C3-C8)-, cicloalcoxi(C3-C8)-, alcoxi (CrCßJ-cicloalquilo (C3-C8)- , heterocicloalquílo, hidroxiheterocicloalquilo y alcoxi (C C8)- heterocicloalquilo, donde cada resto cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo puede estar sustituido de forma independiente con de uno a tres grupos alquilo (C-?-C6) o bencilo; o cuando B es un anillo fenilo, naftilo o heteroarilo, cada anillo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de (a) lactona formada a partir de -(CH2)tOH con un -COOH en posición orto, donde t es uno, dos o tres; (b) -CONR14R15, donde R14 y R15 se seleccionan de forma independiente de alquilo (C?-C8) y bencílo, o R14 y R 5 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener de cero a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno además del nitrógeno del grupo -CONR14R15, donde cuando cualquiera de dichos heteroátomos es nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (CrC8) o bencilo, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; (c) -(CH2)V NCOR16R17, donde v es cero, uno, dos o tres y -COR16 y R17 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo lactama de 4 a 6 miembros. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es fenilo, fenilo sustituido con alcoxi (CrCs), alquilo (CrC5), trifluoroalquilo o trifluoroalcoxi (C2-C5). 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque B es fenilo sustituido con trifluorometílo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R es hidrógeno, alcoxi (C1-C5), NR3R4, -HNCOOR3 o hidroxilo. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 y R2 son cada uno de forma independiente alcoxi (C?-C6). 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 y R2 son cada uno etoxi o metoxi. 1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 son cada uno de forma independiente alcoxi (CrC6), X y Z son N, Y es CH, B es fenilo o fenilo sustituido y R es -NHCOR3. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho grupo heteroarilo en el sustituyente B es un heteroarilo o un grupo heteroarilo condensado con benzo seleccionado de piridinilo, pirídazinílo, imidazolílo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, furilo, tíenilo, isoxazolílo, tiazolilo, oxazolilo, ¡sotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquínolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirrolopirimidinilo y azaindolilo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo compuesto por: N-[1-(6,7-dimetox¡-quinazolin-4-il)-3-fenil-píperid¡n-4-il]-benzamida; N-[1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-3-fenil-piperidin-4-il]-2,2-dimetil-propionamida; Cis-1 -(6,7-dimetoxi-quínazolin-4-il)-3-fen¡l-piperidin-4-ol; trans-1-(6,7-dimetox¡-quinazolin-4-il)-3-fenil-p¡peridin-4-ol; 1 '-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)- 1',2',3',4',5',6'-hexahidro[2,3']-bipirídinil-4'-ol; 1-(6-etoxi-7-metoxi-quínazolin-4- il)-5-fenil-piperidin-3-ol; 1 -(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-5-fenil-p¡peridina; 7-metoxi-4-(3-fenil-piperidin-1-il)-6-propoxi-qu¡nazolina; 4-[3-(5-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-piperidin-1-il]-6,7-dimetoxi-quinazolina; 1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-5-fenil-piperidin-3-ol; trans-1-(6,7-dimetoxi-quinazolín-4-il)-5-fenil-piperidin-3-ol; 4-(3-benzooxazol-2-il-piperidin-1 -il)-6,7-dimetoxi-quinazolina; 1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-5-fenil-piperidin-3-ilamina clorhidrato; 1-(6,7-dímetoxi-quinazolin-4-il)-5-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-ol; 6,7-dimetoxí-4-[3-(5-fenil-oxazol-2-il)-piperidin-1-il]-quinazolina; 6,7-dímetoxi-4-[3-(4-metoxi-fenil)-piperidin-1-il]-quinazolina; 1-(6,7-dimetoxi-quínazolin-4-il)-3-fenil-piperidin-3-ol; cis-1 -(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-5-naftalen-1 -il-piperidin-3-ol; 6,7-dimetoxi-4-[3-(3-metox¡-fenil)-p¡peridin-1-il]-quinazolina; 6,7-dimetoxi-4-[3-(4-tr¡fluorometil-fenil)-p¡peridin-1-il]-quinazolina; 6,7-dimetox¡-4-[3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-piperidin-1-il]-quinazolina; 1-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-4-fenil-piperidin-4-carbonitrilo; 1 -(4-metox¡-1 ,3-díoxa-7,9-diaza-ciclopenta[a]naftalen-6-il)-5-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-ol; 1-(10-metoxi-2,3-dihidro-1 ,4-dioxa-5,7-diaza-fenantren-8-il)-5-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-ol; éster metílico del ácido [1-(10-metoxi-2,3-dihidro-1 ,4-dioxa-5,7-diaza-fenantren-8-il)-5-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-il]-carbámico; 5-(4-metoxi-fenil)-1-(6,7,8-trimetoxi-quinazolin-4-il)-piperidin-3-ol; éster metílico del ácido [5-(4-metox¡-fenil)-1-(6,7,8-trimetox¡-quinazolin-4-il)-piperidín-3-il]-carbám¡co; 1-(6,7-dimetoxi-cinnolin-4-il)-5-(4-metoxi-fenil)-piperidin-3-ol; éster metílico del ácido [1-(6,7-dimetoxí-cinnol¡n-4-il)-5-(4-metoxi-fenil)-piperídin-3-il]carbámico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 10.- Una composición farmacéutica para tratar trastornos psícóticos, trastornos con alucinaciones y psicosis inducida por drogas; trastornos de ansiedad, trastornos del movimiento, trastornos del estado de ánimo, trastornos neurodegenerativos y adicción a drogas, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 eficaz en tratar dicho trastorno o afección. 11.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento útil para tratar un trastorno seleccionado de trastornos psicóticos, trastornos con alucinaciones y psicosis inducida por drogas; trastornos de ansiedad, trastornos del movimiento, trastornos del estado de ánimo, y trastornos neurodegenerativos. 12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 11 , en donde dicho trastorno se selecciona del grupo constituido por: demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia alcohólica u otra demencia relacionada con las drogas, demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismos cerebrales, demencia asociada con la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Parkinson, o demencia relacionada con el SIDA; delirio; trastorno amnésico; trastorno de estrés postraumático; retraso mental; un trastorno del aprendizaje, por ejemplo trastornos en la lectura, trastornos en las matemáticas o un trastorno de la expresión escrita; trastorno de déficit de atención/híperactividad; disminución de la cognición relacionado con la edad, episodio de depresión mayor del tipo leve, moderado o grave; un episodio maníaco o mixto del estado de ánimo; un episodio hipomaníaco del estado de ánimo; un episodio depresivo con características atípicas; un episodio depresivo con características melancólicas; un episodio depresivo con características catatónícas; un episodio del estado de ánimo con inicio después del parto; una depresión postapolplejía; trastorno de depresión mayor; trastorno distímico; trastorno de depresión menor; trastorno disfórico premenstrual; trastorno depresivo pospsicótico de esquizofrenia; un trastorno de depresión mayor superpuesto a un trastorno psicótico que comprende un trastorno con alucinaciones o esquizofrenia; un trastorno bipolar, que comprende trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia relacionada con el SIDA, demencia fronto temperal; neurodegeneración asociada con traumatismo cerebral; neurodegeneración asociada con apoplejía; neurodegeneración asociada con infarto cerebral; neurodegeneración inducida por hipoglucemia; neurodegeneración asociada con las crisis epilépticas; neurodegeneración asociada con la intoxicación por neurotoxinas; atrofia multisistema, esquizofrenia del tipo paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, del tipo asociado con alucinaciones o del tipo depresivo; trastorno con alucinaciones; trastorno psicótíco inducido por sustancias, psicosis inducida por alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides o fenciclidina; trastorno de la personalidad del tipo paranoide; y trastorno de la personalidad del tipo esquizoide. 13.- Un compuesto de la fórmula en la que R es H, COOR3, CONR3R4, -COR4, -NR3R4, -OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, alquilo (C C6), alcoxi (C2-C6) o trifluoroalcoxi (C2-C6); en la que R3 y R4 son de forma independiente H, alquilo (C Cß), alquenilo (C2-Ce), arilo o arilo sustituido; en la que B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un anillo heteroarílo de 5 a 6 miembros opcionalmente condensado con un grupo benzo, que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, y donde cada uno de los anteriores anillos fenilo, naftilo y heteroarilo opcionalmente pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de hidroxialquilo (C?-C8)-, alcoxi (C C8)-alquilo (C-?-C8)-, hidroxicicloalquilo (C3-C8)-, cicloalcoxi(C3-C8)-, alcoxí (C C8)-c¡cloalqu¡lo (C3-C8)-, heterocicloalquilo, hidroxiheterocicloalquilo y alcoxi (C-?-C8)-heterocicloalquilo, donde cada resto cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo puede estar sustituido de forma independiente con de uno a tres grupos alquilo (C Cß) o bencilo; en la que B es un anillo fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo condensado con un grupo benzo, en el que cada anillo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de fenilo, naftilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo heteroarilo no puede contener dos átomos de oxigeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, y donde cada uno de los sustituyentes fenilo, naftilo o heteroarilo seleccionados independientemente pueden estar sustituidos por sí mismos con de uno a tres sustituyentes alquilo (C C8) o cicloalquilo (C3-C8), donde entre los ejemplos de grupos heteroarilo se incluyen, aunque no se limitan a ellos, piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirímidínilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinílo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienílo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinílo, ozadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopíridinilo, pirrolopirimídinilo y azaindolilo; cuando B es un anillo fenilo, naftílo o heteroarilo, cada anillo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de (a) lactona formada a partir de -(CH2)tOH con un -COOH en posición orto, donde t es uno, dos o tres; (b) -CONR14R15, donde R14 y R15 se seleccionan de forma independiente de alquilo (CrC8), y bencilo, o R14 y R15 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener de cero a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno además del nitrógeno del grupo -CONR14R15, donde cuando cualquiera de dichos heteroátomos es nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (CrC8) o bencilo, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; (c) -(CH2)vNCOR16R17, donde v es cero, uno, dos o tres y -COR16 y R17 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo lactama de 4 a 6 miembros. 14 - Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula o una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que X, Y y Z son, cada uno de forma independiente, N o CH, siempre que al menos uno de X, Y y Z sean N o CH y siempre que cuando Z sea nitrógeno, Y es CH; y cuando Y es nitrógeno, X es nitrógeno y Z es CH, en la que R1, R2 y R5 son de forma independiente hidrógeno, halógeno, CN, -COOH, -COOR3, CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -OH, -N02, arilo (C6-C14), heteroarilo de 5 a 12 miembros, alquilo (CrC9), alcoxi (C1-C9) alquenilo (C2-C9), alqueniloxi (C2-C9) alquinilo (C2-C9) o cicloalquilo (C3-C9); donde dichos alquilo, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo y alcoxi están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 3 halógenos; y cuando R1 , R2 y R5 son de forma independiente alcoxi, alqueniloxi o alquilo, R1 y R2 o R1 y R5 pueden estar opcionalmente conectados para formar un anillo de 5 a 8 miembros; y cuando R1, R2 y R5 son -NR3R4, R3 y R4 pueden combinarse opcionalmente con el nitrógeno en el que están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros; en la que R es H, -COOR3, CONR3R4, -COR4, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, alquilo (d-Cß) o alcoxi (C2-C6); en la que R3 y R4 son de forma independiente H, alquilo (d-Cß), alquenilo, arilo o arilo sustituido; en la que B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcíonalmente condensado con un grupo benzo, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo heteroarilo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, y donde cada uno de los anteriores anillos fenilo, naftilo, heteroarilo o heteroarilo condensado con benzo opcionalmente pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo (d-C8), alcoxi (C Cß), cloro-, bromo-, yodo-, flúor-, halo alquilo (d-C8), hidroxialquilo (d-C8)-, alcoxi (d-CsJ-alquílo (d-Cß)-, hidroxicicloalquilo (C3-C8)-, cicloalcoxi(C3-C8)-, alcoxi (d-C8)-cícloalquilo (C3-C8)- , heterocicloalquilo, hidroxiheterocicloalquilo y alcoxi (C?-C8)- heterocicloalquilo, donde cada resto cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo puede estar sustituido de forma independíente con de uno a tres grupos alquilo (d-Cß) o bencilo; o cuando B es un anillo fenilo, naftilo o heteroarilo, cada anillo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustítuyentes seleccionados de forma independiente de (a) lactona formada a partir de -(CH2)tOH con un -COOH en posición orto, donde t es uno, dos o tres; (b) -CONR14R15, donde R14 y R15 se seleccionan de forma independiente de alquilo (CrC8), y bencilo, o R14 y R15 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener de cero a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno además del nitrógeno del grupo -CONR14R15, donde cuando cualquiera de dichos heteroátomos es nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (CrC8) o bencilo, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; (c) -(CH2)vNCOR16R17, donde v es cero, uno, dos o tres y -COR16 y R17 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo lactama de 4 a 6 miembros, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula lia en la que L es un grupo saliente adecuado; con un compuesto de fórmula II en la que R1 , R2, R5, X, Y, Z, R y B se han definido anteriormente. 15 - Un compuesto de la fórmula o una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables, en la que Q es N o CH; en la que R1 y R2 son de forma independiente H, halógeno, -CN, -COOH, -COOR3, CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -OH, -N02, arilo (C6-C14), heteroarilo de 5 a 12 miembros, alquilo (CrCg), alcoxi (CrCg) alquenilo (C2-C9), alqueniloxí (C2-Cg) alquinilo (C2-Cg) o cicloalquilo (C3-Cg); donde dichos alquilo, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo y alcoxi están opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 3 halógenos; y cuando R1 y R2 son de forma independiente alcoxi, alqueniloxi o alquilo, R1 y R2 pueden estar opcionalmente conectados para formar un anillo de 5 a 8 miembros; y cuando R1 y R2 son -NR3R4, R3 y R4 pueden combinarse opcionalmente con el nitrógeno en el que están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros; en la que R es H, -COOR3, CONR3R4, -COR4, -NR3R4, -NHCOR3 -OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, alquilo (d-C6) o O-alquilo (C2-C6); en la que R3 y R4 son de forma independíente H, alquilo (d-Cß), arilo o arilo sustituido; en la que B es un anillo hidrógeno, fenilo, naftilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente condensado con un grupo benzo, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo heteroarilo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, y donde cada uno de los anteriores fenilo, naftilo, heteroarilo o anillos heteroarilo condensados con benzo opcionalmente pueden estar sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo (CrC8), cloro-, bromo-, yodo-, flúor-, haloalquilo (d-C8), hidroxialquilo (d-C8)-, alcoxi (d-C8)-alquilo (d-C8)-, hidroxicicloalquilo (C3-C8)-, cicloalcoxí(C3-C8)-, alcoxi (C C8)-cicloalquilo (C3-C8)- , heterocicloalquilo, hidroxiheterocicloalquilo y alcoxi (C?-C8)- heterocicloalquilo, donde cada resto cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo puede estar sustituido de forma independiente con de uno a tres grupos alquilo (CrCe) o bencilo; o cuando B es un anillo fenilo, naftilo o heteroarilo, cada anillo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de (a) lactona formada a partir de -(CH2),OH con un -COOH en posición orto, donde t es uno, dos o tres; (b) -CONR1 R15, donde R14 y R15 se seleccionan de forma independiente de alquilo (CrC8), y bencilo, o R14 y R15 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener de cero a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno además del nitrógeno del grupo -CONR 4R15, donde cuando cualquiera de dichos heteroátomos es nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (CrC8) o bencilo, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; (c) -(CH2)vNCOR16R17, donde v es cero, uno, dos o tres y -COR16 y R17 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo lactama de 4 a 6 miembros.
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