MD4080C1 - Utilizare a molsidominei pentru prevenirea sau încetinirea dezvoltării aterosclerozei - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la o nouă aplicare terapeutică a unei compoziţii ce conţine molsidomină sau una dintre sărurile ei farmaceutic acceptabile, în special sub formă de compoziţie solidă orală, cu eliberare prelungită a molsidominei şi o eficienţă timp de 24 ore, pentru prevenirea sau reducerea progresării aterosclerozei.

Description

Invenţia se referă la o nouă aplicare terapeutică a unei compoziţii ce conţine molsidomină sau una dintre sărurile ei farmaceutic acceptabile, în special sub formă de compoziţie solidă orală, cu eliberare prelungită a molsidominei şi o eficienţă timp de 24 ore, pentru prevenirea sau reducerea progresării aterosclerozei.

Ateroscleroza este o boală progresivă a arterelor care compromite aprovizionarea cu sânge a organelor. Astfel plăcile ateromatoase care apar pe pereţii interni ai arterelor coronare sunt capabile de a reduce fluxul sangvin spre inimă (cardiopatie ischemică), ceea ce poate duce la atac de cord, cauza principală a deceselor în ţările industrializate.

Factorii de risc, cum ar fi hipercolesterolemia sau hipertensiunea stimulează formarea inflamaţiilor aterosclerotice. În caz de hipercolesterolemie, mecanismul conduce la formarea unor astfel de inflamaţii, care pot fi grupate după cum urmează.

Lipoproteinele cu o densitate scăzută (LDL) se acumulează în tunica intimă (peretele mai adânc al arterei), unde se oxidează până la Ox-LDL. Prezenţa unor astfel de molecule oxidate în tunica intimă cauzează sinteza şi expresia moleculelor adezive cum sunt ICAM-1 (molecule intercelulare adezive-1) şi VCAM-1 (molecule adezive ale celulelor vasculare-1) pe suprafaţa endoteliului. Aceste molecule adezive au proprietatea de a fixa monocitele care vin din fluxul sangvin, se infiltrează în peretele vascular şi le transformă în macrofagi.

Aceşti macrofagi absorb Ox-LDL (fagocitoză) şi astfel se transformă treptat în celule spumoase saturate cu lipide. Mai mult ca atât, aceşti macrofagi eliberează citochine, care cauzează reacţii inflamatorii locale ce favorizează o creştere substanţială a monocitelor.

Celulele musculare netede se multiplică şi migrează în tunica intimă, unde secretă colagen, fibre elastice şi proteoglicani, care conduc la mărirea progresivă a leziunilor inflamatorii.

Celulele spumoase de asemenea sintetizează un factor tisular care participă la depozitarea fibrinei în plăcile ateromatoase, care provoacă leziuni endoteliale grave.

În concluzie, moleculele adezive, în particular ICAM-1, intervin în procesul de formare a leziunilor aterosclerotice. Ca rezultat ICAM-1 sunt puternic suprimate pe suprafaţa endoteliului ce acoperă plăcile ateromatoase în arterele coronare şi carotide ale omului.

Studiile clinice recente arată că gravitatea aterosclerozei corelează cu nivelul de molecule adezive ICAM-1 solubile (în continuare ICAM-1s). Mai mult ca atât, la şoarecii cu ateroscleroză testaţi s-a observat că reducerea cantităţii de ICAM-1s are o acţiune protectoare împotriva progresării aterosclerozei.

Deci, o scădere a nivelului moleculelor adezive ICAM-1s este o măsură eficientă de restabilire a funcţiilor normale ale endoteliului şi de prevenire şi/sau stopare a progresării aterosclerozei.

Se ştie că molsidomina este un compus utilizat în special în tratamentul preventiv al tuturor formelor de angină şi acţionează prin relaxarea fibrei muşchiului neted vascular şi inhibarea în fazele timpurii de activare a trombocitelor.

Iniţial molsidomina a fost comercializată în special:

- sub formă de tablete pentru supt, cu eliberarea imediată a dozelor de 2 mg şi 4 mg, ce se administrează de 3 ori pe zi la tratamentul stenocardiei de efort şi de 4 ori pe zi la tratamentul stenocardiei de repaus şi a stenocardiei de efort grave;

- sub formă de tablete cu eliberare prelungită care conţin o doză de 8 mg, ce se administrează de 2 ori pe zi la tratamentul profilactic de lungă durată al anginei pectorale.

Recent, molsidomina a fost comercializată (în special sub denumirea de Coruno în Belgia) sub formă de compus solid oral cu eliberare prelungită, care conţine o doză de 16 mg, eficientă până la 24 ore, pentru prevenirea şi tratamentul de lungă durată al anginei pectorale stabile. Eficacitatea şi toleranţa acestei compoziţii a fost demonstrată la un număr mare de pacienţi prin investigaţii de scurtă şi de lungă durată.

Problema pe care o rezolvă prezenta invenţie constă în aceea că molsidomina sub formă de compoziţie solidă orală cu eliberare prelungită, surprinzător şi total neaşteptat, la o acţiune de 24 ore, face posibilă restabilirea funcţiilor endoteliale şi astfel poate să prevină procesele fiziopatologice ce duc la ateroscleroză şi/sau să încetinească progresarea lor.

Invenţia se referă la o nouă aplicare terapeutică a unei compoziţii ce conţine molsidomină sau una dintre sărurile ei farmaceutic acceptabile, în special sub formă de compoziţie solidă orală, cu o eliberare prelungită a molsidominei şi o eficienţă timp de 24 ore, pentru prevenirea sau reducerea progresării aterosclerozei.

Rezultatul invenţiei constă în mărirea eficienţei preparatelor cu conţinut de molsidomină până la 24 de ore şi utilizarea lor pentru prevenirea sau atenuarea dezvoltării aterosclerozei.

Conform prezentei invenţii se propune o nouă aplicare terapeutică a molsidominei, în care molsidomina poate fi utilizată în formă liberă, dar şi în formă de săruri farmaceutic acceptabile, cum ar fi hidroclorura.

În prezenta descriere, termenul de molsidomină va fi utilizat pentru a desemna ambele forme ale acestui compus, în formă liberă sau în formă de sare.

Compoziţia orală cu eliberarea prelungită a molsidominei, conform invenţiei, poate fi utilizată pentru tratamentul aterosclerozei, molsidomina administrându-se oral, în special în formă de tablete cu eliberare prelungită, eficiente până la 24 ore.

Expresia utilizată în prezenta descriere „eficientă până la 24 ore” semnifică faptul că cantitatea utilizată de molsidomină eliberată sub formă farmaceutică, este suficientă pentru a produce o concentraţie terapeutică în plasmă de cel puţin 5ng/ml, preferabil de 10 ng/ml, în aproximativ 24 de ore.

În tratamentul aterosclerozei, efectele molsidominei sunt importante pe o durată lungă de cel puţin 6 luni. Aceste efecte sunt semnificative la pacienţii cu angină pectorală stabilă.

Conform invenţiei, rezultate importante în tratamentul aterosclerozei s-au obţinut la administrarea tabletelor cu eliberare prelungită a molsidominei, în doze de 16 mg, corespunzător ale produsului medical Coruno, comercializat în Belgia.

În general, formele medicamentoase ale molsidominei cunoscute sunt caracterizate prin aceea că au un indice de dizolvare in vitro [măsurat spectrofotometric la maximele de absorbţie de 286 sau 211 nm prin metoda descrisă în European Pharmacopeia, ediţia a 3-a (sau USP XXIV), la 50 rot/min, în 500 ml soluţie de HCl de 2N, la 37°C] de:

- 15...25% de molsidomină eliberată după 1 oră;

- 20...35% de molsidomină eliberată după 2 ore;

- 50...65% de molsidomină eliberată după 6 ore;

- 75...95% de molsidomină eliberată după 12 ore,

- mai mult de 85% de molsidomină eliberată după 18 ore;

- mai mult de 90% de molsidomină eliberată după 24 ore.

Concentraţia maximă de molsidomină în plasma obţinută in vivo a fost înregistrată în intervalul de la 2,5 la 5 ore, preferabil de la 3 până la 4 ore, urmând administrarea formei menţionate şi având o valoare între 25 şi 40 ng/ml de plasmă [1].

În prezentul context, „concentraţia maximă de molsidomină în plasma obţinută în vivo” înseamnă concentraţia maximă de molsidomină găsită în plasmă la cel puţin 10 voluntari sănătoşi.

Conform prezentei invenţii, orice formă medicamentoasă, după cum este descris în soluţia cea mai apropiată, poate fi avantajos utilizată.

În general, aceste forme medicamentoase au făcut posibilă administrarea molsidominei în dozele zilnice de la 14 la 24 mg, şi de preferat de la 16 la 20 mg.

Astfel de forme medicamentoase ale molsidominei, cu eliberare timp de 24 ore caracterizate prin absenţa de picuri apropiate şi de scăderi excesiv de pronunţate, sunt binevenite în tratamentul aterosclerozei, garantând o eliberare constantă şi stabilă de molsidomină în locurile afectate de ateroscleroză.

Rezultatul invenţiei constă în faptul că eliberarea lentă şi stabilă a molsidominei fără picuri pronunţate şi apropiate în plasmă constituie o caracteristică importantă pentru obţinerea efectului dorit în tratamentul aterosclerozei.

Avantajul constă în aceea că utilizarea molsidominei în aceste forme galenice cu eliberare prelungită este valoroasă, în măsura în care acest compus nu induce doza admisibilă, iar securitatea utilizării acestuia a fost demonstrată pe un număr mare de pacienţi.

Exemple de aplicare a molsidominei în tratamentul aterosclerozei.

1. Caracteristica persoanelor investigate şi modalitatea de investigaţie.

Conform prezentei invenţii efectele favorabile ale molsidominei în tratamentul aterosclerozei au fost demonstrate printr-un studiu clinic de lungă durată efectuat la 172 de pacienţi cu angină pectorală stabilă.

Studiul cuprinde 3 faze consecutive:

- un studiu preliminar de 7 zile sub formă de placebo;

- un studiu de 4 săptămâni conform metodei randomizării încrucişate dublu-oarbe şi dublu-placebo, în care pacienţii au primit alternativ (2 x 2 săptămâni) o compoziţie bazată pe molsidomină ce conţinea o doză de 8 mg, comercializată în prezent în Belgia sub denumirea Corvatard (2 unităţi de doză zilnică), şi o compoziţie bazată pe molsidomină ce conţinea o doză de 16 mg, eficientă mai mult de 24 de ore, comercializată în Belgia în prezent sub denumirea Coruno (1 unitate de doză zilnică);

- un studiu de 12 luni, pe parcursul căruia celor 172 de pacienţi li s-a administrat o compoziţie bazată pe molsidomină, ce conţinea o doză de 16 mg, comercializată în Belgia în prezent sub denumirea Coruno.

Acest studiu poate fi reprezentat schematic astfel:

În această diagramă şi descrierea ce urmează, abrevierea „b.i.d” (ce provine de la „bis in day” (engl.)=de două ori pe zi) este utilizată pentru a caracteriza administrarea unei doze de molsidomină de 8 mg în 2 doze pe zi şi abrevierea „o.a.d” (ce provine de la „once a day” (engl.)=o dată pe zi), utilizată pentru a caracteriza administrarea unei doze de molsidomină de 16 mg o dată pe zi.

De remarcat că pe parcursul etapei a doua de studiu a fost interzisă utilizarea concomitentă a altor medicamente împotriva stenocardiei, cu excepţia celor sublinguale (s.l.) izosorbit dinitrat (ISDN) de 5 mg în formă de tablete care pot fi consumate pentru a uşura simptomele durerii provocate de stenocardie.

De asemenea, pe parcursul etapei a treia de studiu, a fost permisă utilizarea concomitentă a beta-blocatorilor şi/sau a antagoniştilor calciului, în timp ce utilizarea orală a nitrocompuşilor şi a sildenafilului a fost permanent interzisă.

Molsidomina de 16 mg (o unitate de doză pe zi), s-a administrat în fiecare dimineaţă timp de un an.

Studiul s-a efectuat în conformitate cu normativele de cercetare clinică a medicamentelor împotriva stenocardiei oferite de către CPMP, în concordanţă cu Good Clinical Practice (nivelul 4) conform normelor Comunităţii Europene.

Pe parcursul acestui studiu, au fost monitorizate frecvenţa săptămânală de atac de angină şi frecvenţa consumării săptămânale sublinguale a ISDN în pastile de 5 mg.

La fel este foarte important că s-a măsurat şi concentraţia de ICAM-1s, după fiecare din cele trei etape ale studiului, prima măsurare fiind linia de bază.

Mai exact, concentraţiile de ICAM-1s au fost măsurate după cum urmează.

Au fost colectate probe sangvine de 5 ml fiecare în tuburi non-heparinice. Aceste probe au fost păstrate la temperatura camerei şi apoi centrifugate. Serul a fost separat şi imediat îngheţat la temperatura de - 20°C până la efectuarea analizei.

ICAM-1 circulatoriu a fost măsurat utilizându-se testul ELISA ce se află în vânzare (R&D Systems Europe).

2. Analize statistice

Conform invenţiei pentru a descrie demografia şi alţi parametri ai pacienţilor care au participat la studiu, au fost utilizate statistici descriptive (media, devierea standard, %).

Analizele varietăţii pentru măsurări repetate, timpul fiind criteriul de clasificare, urmate de teste post-hoc Bonferroni atunci când erau semnificative, au fost utilizate pentru a evalua schimbările de frecvenţă săptămânală a atacurilor de stenocardie, a consumului săptămânal sublingual de nitro- pastile şi a nivelului de ICAM-s circulatoriu pe termen scurt (etapa a doua) şi pe termen lung (etapa a treia).

Testele Student t sau ANOVA cu un criteriu de clasificare, au fost utilizate pentru a evalua efectele sexului, consumului de alcool, consumului de nicotină şi utilizarea concomitentă a medicamentelor la nivelul de ICAM-s măsurat după fiecare etapă a studiului (linia de bază a studiului preliminar, sub placebo, după tratamentul de 4 săptămâni şi după tratamentul de un an).

Analizele varietăţii măsurărilor repetate au fost utilizate pentru evaluarea efectelor aceloraşi factori de risc în modificarea nivelului de ICAM-1s.

Coeficienţii de corelare Pearson au fost calculaţi pentru a determina posibilele legături dintre nivelul de ICAM-1s şi variabilele demografice continue sau factorii de risc.

Cele patru categorii ale modificărilor nivelului de ICAM-1s au fost determinate după un an de tratament. Testul ANOVA, cu un criteriu de clasificare, urmat în cazuri semnificative de testele corespunzătoare post-hoc Bonferroni, s-a utilizat pentru a determina efectele schimbărilor nivelului de ICAM-1s, în 4 categorii, în baza modificărilor observate (de la linia de bază până la sfârşitul tratamentului de un an) în frecvenţa săptămânală de atacuri de stenocardie şi consumarea posibilelor ISDN.

3. Rezultate

Caracteristicile demografice ale populaţiei la linia de bază (luate din studiul preliminar sub placebo) sunt prezentate detaliat în tabelul 1.

Tabelul 1

Caracteristici demografice şi linia de bază a pacienţilor participanţi la studiu

Vârsta (ani) N Media ± DS sau % 172 56,2 ± 8,3 Durata stenocadriei (ani) 172 4,4 ± 4,5 Greutatea (kg) 172 77,7 ± 12,0 Frecvenţa săptămânală de atacuri de angină 107 3,7 ± 3,8 Frecvenţa săptămânală a consumului de pastile ISDN 107 2,5 ± 3,2 Presiunea diastolică sangvină (mm Hg) 172 82,0 ± 8,0 Presiunea sistolică sangvină (mm Hg) 172 131,2 ± 15,1 Bătăile inimii (bătăi/min) 172 76,6 ± 11,0 ICAM-1s (ng/ml) 172 272 ± 92 Sexul 172 Bărbaţi 117 68,0 Femei 55 32,0 Consumul de nicotină 172 Nefumători 81 47,1 Foşti fumători 59 34,3 Fumători 32 18,6 Tratament concomitent 172 Fără alte medicamente împotriva stenocardiei 116 67,4 Beta-blocatori 50 29,1 Antagonişti ai calciului 2 1,2 Ambele medicamente 4 2,3 Consum de alcool 172 - mai puţin de 1 pahar/zi 161 93,6 - mai mult de 1 pahar/zi 11 6,4

DS = deviere standard

După cum este arătat în tabelul 1, pacienţii studiaţi aveau vârsta de 56,2 ± 8,3 ani (media ± devierea standard), majoritatea bărbaţi (68,0%), şi au suferit de angină pectorală stabilă o perioadă de 4,4 ± 4,5 ani.

Pe parcursul primei etape de studiu sub placebo, înainte de aplicarea tratamentelor active, frecvenţa săptămânală de atacuri de stenocardie şi consumarea pastilelor de ISDN era respectiv de 3,7 ± 3,8 atacuri/săptămână şi 2,5 ± 3,2 pastile/săptămână.

Chiar dacă pe perioada etapei a doua de studiu a fost permisă consumarea concomitentă de medicamente împotriva stenocardiei, 67,4% din pacienţi au utilizat doar molsidomina şi doar 29,1% din pacienţi au luat beta-blocatori.

În figura 1 este prezentată modificarea frecvenţei atacurilor săptămânale de stenocardie şi consumarea nitro- pastilelor sublinguale în perioada etapelor a doua şi a treia de studiu.

Rezultatele sunt prezentate prin media ± erori standard în semnificaţia (SEM); ANOVA pentru măsurările repetate, p<0,001; testele post-hoc Bonferroni; ** comparaţii versus linia de bază, p<0,0001; ₤ comparaţia dintre 4 săptămâni şi un an, p = 0,002; NS comparaţia între 4 săptămâni şi un an, p=0,105.

După cum este arătat în figura 1, pe parcursul studiului au fost măsurate scăderi generale semnificative ale frecvenţei atacurilor săptămânale de stenocardie şi consumarea nitro- pastilelor subliguale (p<0,0001; ANOVA).

Pentru frecvenţele atacurilor săptămânale de stenocardie, diferenţele erau remarcate între linia de bază şi tratamentul de 4 săptămâni (p<0,0001; Bonferroni) şi între linia de bază şi tratamentul de un an (p<0,0001; Bonferroni). De asemenea, existau diferenţe între tratamentul de 4 săptămâni şi cel de un an (p<0,002; Bonferroni).

Pentru consumarea sublinguală a nitro- pastilelor, diferenţele erau remarcate între linia de bază şi tratamentul de 4 săptămâni (p<0,0001; Bonferroni) şi între linia de bază şi tratamentul de un an (p<0,001; Bonferroni).

Tabelul 2 arată concentraţiile de ICAM-1s (ng/ml) măsurate pe parcursul fazei tratamentului de scurtă durată (etapa a doua) şi de lungă durată (etapa a treia), în particular pentru a determina influenţa sexului, a consumului de alcool, a nicotinei şi utilizarea concomitentă a medicamentelor în modificarea nivelului de ICAM-1s circulatoriu.

Tabelul 2

Modificările concentraţiei ICAM-1s (ng/ml) pe parcursul perioadei tratamentului de scurtă durată şi de lungă durată, şi influenţa sexului, a consumului de alcool, a nicotinei şi utilizarea concomitentă a medicamentelor

Nr. Baza studiului preliminar sub placebo 4 săptămâni dublu-închis Un an deschis ANOVA Valoarea p (efectul timpului) ANOVA Valoarea p (interacţiunea timp-grup) Media ± DS Media ± DS Media ± DS Toţi pacienţii 172 272 ± 92 274 ± 87 246 ± 99₤/₤ <0,0001 NA Sexul Bărbaţi Femei 117 55 264 ± 70 291 ± 126 264 ± 58 293 ± 128 236 ± 62₤/₤ 267± 149**₤/₤ <0,0001 0,001 0,914 Consumul de alcool mai puţin de 1 pahar/zi mai mult de 1 pahar/zi 161 11 273 ± 94 258 ± 63 276 ± 89 242 ± 38 249 ± 102₤/₤ 202 ± 25*/** <0,0001 0,003 0,149 Consumul de nicotină Nefumători Foştii fumători Fumători 81 59 32 265 ± 86 270 ± 71 295 ± 133 262 ± 74 277 ± 67 297 ± 138 233 ± 70₤/₤ 243 ± 63***/₤ 282 ± 180 <0,0001 <0,0001 0,337 0,192 Medicamente concomitente Nici unul Statine Beta-blocatori Ambele medicamente 78 38 30 20 280 ± 117 268 ± 74 276 ± 64 246 ± 51 276 ± 112 277 ± 70 281 ± 58 247 ± 45 251 ± 132₤/₤ 250± 79NS/*** 243 ± 51₤/₤ 222 ± 36 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,115 0,598

*/* = probabilitatea statistică versus linia de bază / versus rezultatele a 4 săptămâni; testele post-hoc Bonferroni

* = p<0,05; ** = p<0,01; *** p = 0,0001; ₤ = p<0,0001; NS = nesemnificativ; p>0,005; NA = neaplicabil; DS = devierea standard

După cum este arătat în tabelul 2, tratamentul de 4 săptămâni cu molsidomină (16 mg - o unitate de doză pe zi sau 8 mg - o unitate de doză de două ori pe zi) nu a avut nici un efect asupra nivelului de ICAM-1s circulatoriu.

Totuşi, după 12 luni de administrare a molsidominei de 16 mg (o unitate de doză pe zi), nivelul de ICAM-1s era substanţial (p<0,0001) mai scăzut (cu aprox. 10%), în comparaţie cu valorile de bază înainte de studiul combinat.

Nivelul de ICAM-1s circulatoriu avea tendinţa să fie mai mare la femei decât la bărbaţi. Totuşi importanţa sexului nu era semnificativă (p=0,914) conform ANOVA, ceea ce indică că descreşterea de ICAM-1s pe parcursul tratamentului de un an cu molsidomină era în mediu paralel pentru ambele grupuri.

La consumatorii de alcool se observa tendinţa spre un nivel mai scăzut de ICAM-1s decât la neconsumatorii de alcool. Toate diferenţele nu erau semnificative şi modificarea nivelului de ICAM-1s pe perioada tratamentului de un an era comparabilă la ambele grupuri (p=0,149).

La fumători nivelul de ICAM-1s era mai mare decât la nefumători sau la foşti fumători, dar iarăşi modificarea nivelului de ICAM-1s în medie a fost aceeaşi, indiferent de consumul de nicotină (p=0,192).

Utilizarea concomitentă a medicamentelor cum ar fi statinele, beta-blocatorii sau o combinaţie a lor nu a avut nicio influenţă asupra nivelului de ICAM-1s. Toate diferenţele erau nesemnificative şi modificarea nivelului de ICAM-1s nu depindea de medicamentele consumate concomitent pe parcursul tratamentului de un an (p=0,598).

La linia de bază nu a existat nicio corelaţie dintre concentraţia de ICAM-1s şi factorii demografici sau factorii de risc, cum ar fi vârsta (r=-0,068), greutatea (r=-0,079), durata anginei stabile (r=0,042), frecvenţa săptămânală a atacurilor de angină (r=0,317), frecvenţa săptămânală a consumului de pastile s.1 ISDN (r=0,124), presiunea diastolică sangvină (r=0,051), presiunea sistolică sangvină (r=0,097) sau bătăile inimii (r=0,176).

Se pot face aceleaşi concluzii şi în ceea ce priveşte corelaţiile dintre variaţiile nivelului de ICAM-1s şi modificările în factorii demografici şi factorii de risc după un an de tratament cu molsidomină (datele nu sunt prezentate).

În figura 2 este prezentată scăderea frecvenţei săptămânale a consumului de pastile ISDN ca o funcţie de variaţie a nivelului de ICAM-1s după un an de tratament cu molsidomină de 16 mg (o doză o dată pe zi); cele 4 categorii de modificări de ICAM-1s corespund celor 4 quarte de distribuţie.

Rezultatele sunt prezentate sub forma: media ± erorile standard în semnificaţia (SEM); ANOVA, p=0,031; *teste post-hoc Bonferroni, p=0,038.

Figura 2, cu distribuţia în cele 4 quarte a modificărilor nivelului de ICAM-1s, pe parcursul etapei a treia de studiu, demonstrează că efectul modificării nivelului de ICAM-1s în schimbarea frecvenţei consumului sublingual de pastile ISDN a fost semnificativ (p=0,031).

Testele post-hoc Bonferroni au arătat că scăderea consumului de ISDN între începutul şi sfârşitul etapei a treia a studiului (12 luni) era mai pronunţat la grupul ce arata cea mai mare descreştere de ICAM-1s (al patrulea quart de distribuţie) (p=0,038).

Aceeaşi tendinţă a fost măsurată şi pentru schimbarea frecvenţei săptămânale de atacuri de angină, dar diferenţele dintre cele 4 quarte ale modificării de ICAM-1s nu au fost semnificative (p=0,072) (datele nu sunt prezentate).

4. Discuţii

Prezentul studiu al pacienţilor cu angină pectorală stabilă a făcut posibilă evaluarea efectelor tratamentului de scurtă durată (4 săptămâni) şi de lungă durată (un an) cu molsidomină de 16 mg (o doză o dată pe zi).

Surprinzător, rezultatele obţinute au arătat că după administrarea acestui medicament timp de un an efectele remarcabile antiangină persistă după un tratament de 4 săptămâni, şi s-a redus substanţial nivelul de ICAM-1s circulatoriu (marker proinflamatoriu al disfuncţiei endoteliale şi o potenţială ţintă terapeutică în patologia aterosclerozei).

La începutul studiului, după 7 zile de studiu preliminar sub placebo, nivelul de ICAM-1s era comparabil cu valorile obţinute în alte studii la unii pacienţi cu boli cardiace coronariene sau angină stabilă. La femei şi fumători nivelul tindea să fie mai mare decât la bărbaţi şi la nefumători sau foştii fumători, confirmând observaţiile făcute la începutul studiului.

Tratamentul de scurtă durată (4 săptămâni) cu molsidomină nu a avut un efect asupra nivelului de ICAM-1s circulatoriu. Totuşi, la pacienţii cu angină stabilă, eficacitatea tratamentului antiangină de 4 săptămâni era semnificativă, întrucât a scăzut numărul atacurilor de angină şi consumul de nitrocompuşi sublinguali.

După 12 luni de administrare a molsidomnei de 16 mg (o doză o dată pe zi), nivelul de ICAM-1s era substanţial mai mic. Această descreştere era independentă de alţi factori, cum ar fi sexul, consumul de alcool, de nicotină sau medicamente luate concomitent. După un an, efectele antiangină ale molsidominei s-au menţinut sau chiar s-au îmbunătăţit, iar cea mai pronunţată descreştere în consumul nitrocompuşilor sublinguali s-a observat la pacienţii cu cea mai mare descreştere a nivelului de ICAM-1s (al 4 quart).

Rezultatele obţinute în studiu demonstrează originalitatea utilizării formelor galenice de molsidomină, conform invenţiei.

Principalele avantaje ale acestei invenţii în comparaţie cu cele existente pot fi sumate în următoarele: reducerea markerului ICAM-1s după un an de tratament cu molsidomină de 16 mg ( o doză o dată pe zi) arată că, plus la funcţiile sale antiangină, acest compus favorizează o stare mai puţin activă a endoteliului şi astfel face posibilă prevenirea şi/sau încetinirea progresării aterosclerozei, în special la pacienţii cu angină pectorală stabilă.

1. WO 01/62256 A1 2001.08.30

Claims (4)

1. Utilizare a molsidominei pentu prevenirea sau încetinirea dezvoltării aterosclerozei, sub formă de compoziţie solidă orală cu eliberare prelungită a molsidominei sau a uneia dintre sărurile ei farmaceutic acceptabile, cu o eficienţă timp de 24 ore şi care conţine de la 14 până la 24 mg de molsidomină.

2. Utilizare a molsidominei, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că compoziţia menţionată are un indice de dizolvare in vitro, măsurat spectrofotometric la 286 sau 311 nm, la 50 rot/min, în 500 ml de 0,1 N HCl, la 37°C, conform procedeului descris în European Pharmacopeia, ediţia a 3-a (sau USP XXIV), de:

15...25% de molsidomină eliberată după 1 oră,

20...35% de molsidomină eliberată după 2 ore,

50...65% de molsidomină eliberată după 6 ore,

75...95% de molsidomină eliberată după 12 ore, mai mult de 85% de molsidomină eliberată după 18 ore, mai mult de 90% de molsidomină eliberată după 24 ore, totodată, concentraţia maximă de molsidomină în vivo în plasmă se atinge de la 2,5 la 5 ore, preferabil de la 3 la 4 ore după administrarea compoziţiei menţionate şi are o valoare între 25 şi 40 ng/ml de plasmă.

3. Utilizare a molsidominei conform revendicărilor 1 sau 2, caracterizată prin aceea că compoziţia orală solidă conţine preferabil 16 mg de molsidomină în doza administrată zilnic.

4. Utilizare a molsidominei conform revendicărilor 1 sau 2, caracterizată prin aceea că compoziţia orală solidă se administrează pacienţilor cu stenocardie.