NO336913B1 - Anvendelse av molsidomin eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter, i form av en oral fast sammensetning - Google Patents
Anvendelse av molsidomin eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter, i form av en oral fast sammensetning Download PDFInfo
- Publication number
- NO336913B1 NO336913B1 NO20064510A NO20064510A NO336913B1 NO 336913 B1 NO336913 B1 NO 336913B1 NO 20064510 A NO20064510 A NO 20064510A NO 20064510 A NO20064510 A NO 20064510A NO 336913 B1 NO336913 B1 NO 336913B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- molsidomine
- hours
- icam
- released
- treatment
- Prior art date
Links
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 67
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 title claims abstract description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 21
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 34
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 29
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 29
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 12
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 9
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-O N-[3-(4-morpholinyl)-5-oxadiazol-3-iumyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound O1C(NC(=O)OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004177 elastic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000009843 endothelial lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Anvendelse av molsidomin eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter, som er anvendelige innen den farmasøytiske industri, spesielt i form av en peroral fast sammensetning med vedvarende frigjøring med effekt i 24 timer, for fremstilling av et medikament til forhindring eller reduksjon av utviklingen av aterosklerose.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av molsidomin eller
ett av dets farmasøytisk akseptable salter, i form av en oral fast sammensetning. Det er en ny terapeutisk anvendelse av molsidomin og dets farmasøytisk akseptable salter, spesielt i en peroral galenisk form med vedvarende frigjøring i 24 timer, til forebyggelse eller behandling av aterosklerose.
Aterosklerose er en progressiv sykdom av arteriene, som svekker blodtilførselen til nedstrøms-organer. Det ateromatøse plakk som opptrer på veggene i de koronare arterier kan således begrense blodtilførselen til hjertet (iskemi) som kan føre til et myokardinfarkt, hoveddødsårsaken i industrialiserte land.
Risikofaktorer som hyperkolesterolemi eller hypertensjon stimulerer
dannelsen av aterosklerotiske lesjoner.
Når det gjelder hyperkolesterolemi, kan de mekanismer som fører til
dannelsen av disse lesjoner oppsummeres som følger:
LDL (low density lipoproteins) akkumuleres i tunica intima (arteriens
innerste vegg) hvor de oksyderes til Ox-LDL.
Forekomsten av disse oksyderte molekylene i tunica intima bevirker syntese og ekspresjon av adhesjonsmolekyler, så som ICAM-1 (inter-
cellular adhesion molecule-1) og VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) på overflaten av endotelet.
Disse adhesjonsmolekyler har den egenskap at de fikserer
monocytter som stammer fra blodstrømmen som infiltrerer karveggen og omdannes til makrofager.
Disse makrofagene absorberer Ox-LDL (fagocytose) og omdannes langsomt inn i skumceller mettet med lipider. Disse makrofagene frigir dessuten cytokiner som forårsaker en lokal inflammasjonsreaksjon som begunstiger en enda mer betydelig rekruttering av monocytter.
Glattmuskelceller formeres og migrerer i tunica intima, hvor de utskiller kollagen, elastiske fibere og proteoglykaner, hvilket fører til en progressive fortykning av lesjonene.
Skumceller syntetiserer også en vevsfaktor som bidrar til avleiringen av fibriner i ateromatøst plakk og resulterer i tiltagende alvorlige endotel-lesjoner.
Som en følge av ovennevnte er adhesjonsmolekylene, spesielt ICAM-1, involvert i dannelsesprosessen av de aterosklerotiske lesjonene.
ICAM-1 er dessuten sterkt overuttrykt på endotelet som dekker det ateromatøse plakk i menneskets koronare og karotide arterier.
Nyere kliniske undersøkelser tyder på at alvorlighetsgraden av aterosklerose er korrelert med nivået av løselig ICAM-1 (heretter ICAM-1 s). 1 aterosklerotiske modeller på mus har det vært observert at en utarming av ICAM-1 s fører til en beskyttende rolle mot utviklingen av aterosklerose.
En nedsettelse av nivåene av løselig ICAM-1 synes derfor å utgjøre en effektiv måte å gjenopprette de normale endotelfunksjoner og forhindre og/eller forsinke utviklingen av aterosklerose på.
Det er videre kjent at molsidomin er en særlig anvendelig forbindelse for den preventive behandling av et anginaanfall i alle dets former, og virker ved å forårsake en relaksasjon av de vaskulære glattmuskelfibere og en hemming av de tidlige faser av blodplateaktivering.
Molsidomin ble opprinnelig markedsført i det vesentlige:
- i form av delbare tabletter med umiddelbar frigjøring, inneholdende 2 mg og 4 mg doser, som i alminnelighet ble administrert tre ganger per dag ved behandlingen av anstrengelsesangina og fire ganger per dag ved behandlingen av hvileangina og alvorlig anstrengelsesangina; og deretter
- i form av tabletter med vedvarende frigjøring, inneholdende en
8 mg dose, som måtte administreres to ganger per dag for langvarig profylaktisk behandling av angina pectoris.
Molsidomin er senere markedsført (spesielt under navnet Coruno<®>i Belgia) i form av en fast peroral blanding med vedvarende frigjøring, inneholdende en 16 mg dose, som har effekt i 24 timer, til forebyggelse og langvarig kronisk behandling av stabil angina pectoris. Effektiviteten og tolererbarheten av denne sammensetning har vært vist i et stort antall pasienter i studier over kortere og lengre tid.
Det er i denne sammenheng at det overraskende og fullstendig uventet er oppdaget at molsidomin, spesielt i form av en fast peroral sammensetning med vedvarende frigjøring med effekt i 24 timer, gjør det mulig å gjenopprette endotel-funksjonene og således forhindre de fysio-patologiske prosesser som fører til aterosklerose og/eller til å bremse deres utvikling.
Nærmere bestemt er det oppdaget at den daglige administrering av en slik galenisk form av molsidomin i vesentlig grad minsker mengden av sirkulerende løselig ICAM-1, som anses å være en biomarkør av aterosklerose, og som i tillegg til dets kjente antianginaegenskaper gjør det mulig med molsidomin å inhibere fikseringen av monocytter til endotelet og følgelig sikre gjenopprettelse av endotelfunksjonene og forhindre og/eller bremse utviklingen av aterosklerose.
I henhold til et første trekk vedrører således foreliggende oppfinnelse anvendelse av molsidomin eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter, i form av en oral fast sammensetning med vedvarende frigjøring med effekt i 24 timer, for fremstilling av et medikament til forebyggelse eller svekkelse av utviklingen av aterosklerose, idet nevnte sammensetning inneholder mellom 14 og 24 mg, fortrinnsvis 16 mg molsidomin per doseenhet og er beregnet for daglig administrering.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse ifølge krav 1 av en fast peroral sammensetning med vedvarende frigjøring med effekt i 24 timer, idet nevnte sammensetning har en in vitro oppløsningshastighet målt spektrofotometrisk ved 286 eller 311 nm etter metoden beskrevet i the European Pharmacopoeia, 3 utg. (eller USP XXIV) ved 50 rpm, i 500 ml_ av et0,1N HCI-medium, ved 37°C, på:
- 15 til 25% molsidomin frigjort etter 1 time
- 20 til 35% molsidomin frigjort etter 2 timer
- 50 til 65% molsidomin frigjort etter 6 timer
- 75 til 95% molsidomin frigjort etter 12 timer
- >85% molsidomin frigjort etter 18 timer
- >90% molsidomin frigjort etter 24 timer,
hvor maksimalnivået av molsidomin i plasma, oppnådd in vivo, inntrer 2,5 til 5 timer, fortrinnsvis 3 til 4 timer, etter administrering av nevnte form, og har en verdi på mellom 25 og 40 ng/mL plasma.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse
ifølge ett av kravene 1 til 2, idet nevnte faste perorale sammensetning administreres til pasienter som lider av angina pectoris.
Innen rammen av foreliggende oppfinnelse kan molsidomin anvendes i den frie form, men også i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, så som særlig, et hydroklorid.
I den følgende beskrivelse vil betegnelsen molsidomin bli benyttet for å angi både den frie form og saltformen av dette molekyl.
Ved behandling av aterosklerose, vil molsidomin i alminnelighet bli administrert peroralt, spesielt i form av tabletter med vedvarende frigjøring med effekt i 24 timer.
Uttrykket "med effekt i 24 timer" betyr i denne sammenheng at mengden molsidomin frigjort fra den anvendte farmasøytiske form, er tilstrekkelig til å bevirke en terapeutisk plasmakonsentrasjon på minst 5 ng/mL, fortrinnsvis minst 10 ng/mL, over et tidsrom på ca. 24 timer.
Virkningene av molsidomin ved behandling av aterosklerose er av særlig betydning ved langtidsbehandling (minst 6 måneder). Disse virkningene er særlig bemerkelsesverdige hos pasienter med stabil angina.
Særlig verdifulle resultater ved behandlingen av aterosklerose har i henhold til oppfinnelsen vært oppnådd ved administrering av tabletter med vedvarende frigjøring inneholdende en 16 mg dose, som tilsvarer det kommersielle medisinske produkt Coruno<®>markedsført i Belgia.
Denne galeniske form og fremgangsmåten for fremstilling av denne, har vært beskrevet i internasjonal patentsøknad WO 01/62256.
Generelt kjennetegnes de galeniske former av molsidomin beskrevet i nevnte internasjonale patentsøknad, ved at de har en in vitro oppløsnings-hastighet [målt spektrofotometrisk ved 286 eller 311 nm etter metoden beskrevet i European Pharmacopoeia, 3.utg. (eller USP XXIV) ved 50 rpm, i 500 mL av et 0,1 N HCI-medium, ved 37°C] på:
- 15 til 25% molsidomin frigjort etter 1 time
- 20 til 35% molsidomin frigjort etter 2 timer
- 50 til 65% molsidomin frigjort etter 6 timer
- 75 til 95% molsidomin frigjort etter 12 timer
- >85% molsidomin frigjort etter 18 timer
- >90% molsidomin frigjort etter 24 timer,
hvor molsidominmaksimum i plasma oppnådd in vivo skjer 2,5 til 5 timer, fortrinnsvis 3 til 4 timer, etter administrering av nevnte form, og har en verdi på mellom 25 og 40 ng/mL plasma.
I denne sammenheng tilsvarer "molsidominmaksimum i plasma oppnådd in vivo" den midlere maksimumskonsentrasjon av molsidomin som finnes i plasma til minst 10 friske forsøkspersoner.
I henhold til foreliggende oppfinnelse kan hvilken som helst galenisk form som beskrevet i nevnte internasjonal patentsøknad WO 01/62256, med fordel benyttes.
Generelt gjør disse galeniske formene det mulig å administrere molsidomin i daglige doser på fortrinnsvis mellom 14 og 24 mg og særlig foretrukket mellom 16 og 20 mg.
Slike galeniske former av molsidomin, hvis 24-timers frigjøringsprofil kjennetegnes ved fravær av tette topper og tydelig uttalte fordypninger, viser seg å være særlig egnet ved behandlingen av aterosklerose som sikrer en konstant og stabil frigjøring av molsidomin på det sted som er angrepet av aterosklerose.
Den relativt langsomme og konstante frigjøring av molsidomin uten uttalte og tette plasmatopper synes følgelig å utgjøre en viktig egenskap for å oppnå de ønskede effekter ved behandlingen av aterosklerose.
Anvendelsen av molsidomin i disse galeniske formene med vedvarende frigjøring er særlig verdifull, idet denne forbindelsen ikke induserer toleranse, og brukssikkerheten har vært påvist i et stort antall pasienter.
Demonstrasjon av virkningene av molsidomin ved behandling av aterosklerose
1. Kjennetegn ved den undersøkte populasjonen og studieopplegg
De fordelaktige virkningene av molsidomin ved behandlingen av aterosklerose ble demonstrert gjennom en langvarig klinisk studie utført på 172 pasienter som oppviste stabil angina pectoris.
Denne undersøkelsen omfattet 3 påfølgende faser:
- en 7-dags for-studie med placebo; - en 4-ukers dobbelt-blind og dobbelt-placebo randomisert over-krysningsstudie, hvor pasientene vekslende (2x2 uker) fikk en molsidomin-basert formulering inneholdende en 8 mg dose som for tiden er på markedet i Belgia under navnet Corvatard<®>(2 daglige doseenheter) og en molsidomin-basert formulering inneholdende en 16 mg dose med effekt i 24 timer, som for tiden er på markedet i Belgia under navnet Coruno<®>(1 daglig doseenhet); og - en 12-måneders studie hvor 172 pasienter fikk en molsidomin-basert formulering inneholdende en 16 mg dose som for tiden er på markedet i Belgia under navnet Coruno<®>.
Denne undersøkelsen kan grafisk fremstilles som følger:
I denne fremstilling og den beskrivelse som følger, benyttes
forkortelsen "b.i.d." (som står for "bis in die") for å angi administreringen av molsidomin 8 mg i to daglige doseenheter og forkortelsen "o.a.d." (som står for "once a day") benyttes for å angi administreringen av molsidomin 16 mg i én daglig doseenhet.
Det skal nevnes at under den andre fase av undersøkelsen, ble den samtidige anvendelsen av andre antianginamedikamenter forbudt med unntak av sublingval (s.l.) isosorbid-dinitrat (ISDN) 5 mg i tablettform, som kunne inntas ad libitum for å lindre symptomene ved anginasmerte.
Under den tredje fase av undersøkelsen, ble den samtidige anvendelsen av beta-blokkere og/eller kalsium-antagonister godtatt, mens anvendelsen av perorale nitroforbindelser og sildenafil alltid var forbudt.
Molsidomin 16 mg o.a.d. måtte inntas peroralt hver morgen i ett år.
Undersøkelsen ble foretatt i henhold til kliniske forskningsretnings-linjer for antianginamedikamenter fastsatt av CPMP i henhold til Good Clinical Practice (trinn 4) som fastsatt innen EU.
I løpet av denne undersøkelsen ble den ukentlige hyppighet av anginaanfall og den ukentlige hyppighet av inntak av s.l. ISDN 5 mg
tabletter registrert.
Av vesentlig betydning er også de konsentrasjoner av ICAM-1 s som ble målt etter hver av de tre faser av undersøkelsen, hvor den første måling utgjør basislinjen.
Nærmere bestemt ble konsentrasjonene av ICAM-1 s målt som følger: Blodprøver (5 ml_) ble tatt i ikke-hepariniserte rør. Disse prøvene ble holdt ved romtemperatur og deretter sentrifugert. Serumet ble fraskilt og umiddelbart nedfryst til -20°C inntil analyse.
Sirkulerende ICAM-1 ble målt ved å benytte en kommersielt til-gjengelig ELISA-test (R&D Systems Europe).
2. Statistiske analyser
Deskriptiv statistikk (gjennomsnitt, standardavvik og %) ble benyttet for å karakterisere demografien og de andre parametere av pasient-populasjonen i studien.
Variansanalyser for gjentatte målinger, med tid som klassifikasjons-kriteriet, etterfulgt av Bonferonni post- hoc tester når slike var relevante, ble benyttet for å evaluere den ukentlige hyppighet av anginaanfall, det ukentlige inntak av s.l. nitrotabletter og nivåene av sirkulerende ICAM under korttidsdelen (andre fase) og langtidsdelen (tredje fase) av studien.
Student t-tester eller ANOVA med ett klassifikasjonskriterium ble benyttet til å evaluere virkningene av kjønn, alkoholkonsum, nikotinvaner og den samtidige anvendelse av medikamenter, på nivåene av ICAM målt etter hver fase av studien (basislinjeverdier med placebo før studien, etter fire-ukers behandling og etter behandlingen i ett år).
Variansanalyser for gjentatte målinger ble benyttet til å evaluere virkningene av de samme risikofaktorer på endringen i nivåene av ICAM-1s.
Pearson-korrelasjonskoeffisienter ble beregnet for å påvise mulige koblinger mellom nivåene av ICAM-1 s og de kontinuerlige demografiske variabler eller risikofaktorer. Den samme metode ble benyttet for å evaluere korrelasjonene mellom variasjonene i nivået av ICAM-1 s og endringene i risikofaktorene.
De fire kvartilene av endringene i nivået av ICAM-1 s ble dessuten bestemt etter behandling i ett år. En ANOVA-test med ett klassifikasjonskriterium, etterfulgt om relevant, av justerte Bonferonni post- hoc tester, ble benyttet for å bestemme virkningene av endringene i nivået av ICAM-1 s, i de 4 definerte kategorier (4 kvartiler) på endringene observert (fra basislinjen til avslutningen av ett-års behandlingen) i den ukentlige hyppighet av anginaanfall og inntak av ISDN-tabletter.
3. Resultater
De demografiske karakteristika til populasjonen ved basislinjen (tatt fra for-studien med placebo) er vist detaljert i Tabell 1.
Som vist i Tabell 1 hadde pasientene i undersøkelsen en alder på 56,2 ± 8,3 år (gjennomsnitt ± standardavvik), med hovedtyngde menn (68,0%), som hadde lidd av stabil angina pectoris i gjennomsnittlig 4,4 ± 4,5 år.
Under den første fase av studien med placebo, forut for de aktive behandlinger, var den ukentlige hyppighet av anginaanfall og inntak av ISDN-tabletter henholdsvis 3,7 + 3,8 anfall/uke og 2,5 + 3,2 tabletter/uke.
Selv om det samtidige inntak av antianginamedikamenter var god-kjent under denne fase av studien, tok 67,4% av pasientene ingen medikamenter utenom molsidomin og 29,1% av pasientene tok kun beta-blokkere.
Figur 1 viser endringen i den ukentlige hyppighet av anginaanfall og inntak av sublingvale nitrotabletter under den andre og tredje fase av studien.
Resultatene er gjengitt i form av gjennomsnitt ± standardfeil på gjennomsnittet (SEM); ANOVA for gjentatte målinger, p < 0,0001; Bonferonni post- hoc tester:<*>sammenligninger versus basislinje, ;p < 0,0001; £ sammenligning mellom 4 uker og ett år, p = 0,002; NS sammenligning mellom 4 uker og ett år, p = 0,105. ;Som vist i Figur 1 ble det under studien målt signifikante totale nedganger i den ukentlige hyppighet av anginaanfall og inntak av s.l. nitrotabletter (p < 0,0001; ANOVA). ;For hyppigheten av anginaanfall var forskjellene betydelige mellom basislinjen og 4-ukers behandlingen (p < 0,0001; Bonferonni) og mellom basislinjen og ett-års behandlingen (p < 0,0001; Bonferonni). Forskjellene var også signifikante mellom 4-ukers behandlingen og ett-års behandlingen (p=0,002; Bonferonni). ;For inntaket av s.l. nitrotabletter var forskjellene signifikante mellom basislinjen og 4-ukers behandlingen (p < 0,0001; Bonferonni) og mellom basislinjen og ett-års behandlingen (p < 0,0001; Bonferonni). ;Tabell 2 nedenfor viser konsentrasjonene av ICAM-1 s (ng/mL) målt under korttidsdelen (andre fase) og langtidsdelen (tredje fase) av studien, spesielt for å bestemme innvirkningen av kjønn, alkoholkonsum, nikotinvaner og samtidige medikamenter på endringen i nivåene av sirkulerende ICAM-ls. ;
Som vist i Tabell 2 hadde 4-ukers behandlingen med molsidomin (16 mg o.a.d. eller 8 mg b.i.d.) ingen effekt på nivåene av sirkulerende ICAM-1 s. ;Etter 12 måneder med molsidomin 16 mg o.a.d. var imidlertid nivåene av ICAM-1 s betydelig (p < 0,0001) lavere (ca. 10%) sammenlignet med basislinjeverdier før overkrysningsstudien. ;Nivåene av sirkulerende ICAM-1 s hadde tendens til å være høyere hos kvinner enn hos menn. Interaksjonen med kjønn var imidlertid ikke signifikant (p = 0,914) ifølge ANOVA, hvilket indikerer at nedgangen i ICAM-1 s under ett-års behandlingen med molsidomin var parallell totalt for begge kjønn. ;Brukere av alkohol hadde tendens til å vise lavere nivåer av ICAM-1 s enn ikke-brukere av alkohol. Alle forskjellene var ikke signifikante, og endringen i nivået av ICAM-1 s under ett-års behandlingen var parallell totalt i begge grupper (p = 0,149). ;Røykere hadde tendens til å ha høyere nivåer av ICAM-1 s enn ikke-røykere eller tidligere røykere, men igjen var endringen i nivået av ICAM-1 s den samme totalt, uavhengig av nikotinvaner (p = 0,192). ;Bruken av samtidige medikamenter, så som statiner, beta-blokkere eller en kombinasjon av begge, hadde ingen innvirkning på nivået av ICAM-1 s. Alle forskjellene var ikke signifikante, og endringen i nivået av ICAM-1 s var uavhengig av typen samtidig medikament absorbert under ett-års behandlingsperioden (P = 0,598). ;På basislinjenivå var det ingen korrelasjon mellom konsentrasjonene av ICAM-1 s og de demografiske faktorer eller risikofaktorer, så som alder ;(r = -0,068), vekt (r = -0,079), varighet av stabil angina (r = 0,042), ukentlig hyppighet av anginaanfall (r = 0,137), ukentlig hyppighet av inntak av s.l. ISDN-tabletter (r = 0,124), diastolisk blodtrykk (r = 0,051), systolisk blodtrykk (r = 0,097) eller puls (r = 0,176). ;De samme konklusjoner kunne trekkes med hensyn til korrelasjonene mellom variasjonene i nivået av ICAM-1 s og endringene i de demografiske faktorer og risikofaktorer etter en ett-års behandling med molsidomin (data ikke vist). ;Figur 2 viser nedgangen i den ukentlige hyppighet av inntak av ISDN-tabletter som en funksjon av variasjonen i nivået av sirkulerende ICAM-1 s etter en ett-års behandling med molsidomin 16 mg o.a.d.. De 4 kategorier av endringer i ICAM-1 s tilsvarer de 4 fordelingskvartiler. ;Resultatene er angitt i form av gjennomsnitt + standardfeil på gjennomsnittet (SEM); ANOVA, p = 0,031;<*>Bonferonni post- hoc tester, p = 0,038.
Figur 2 med fordelingen i fire kvartiler av endringene i nivåene av ICAM-1 s under den tredje fase av studien, viser at effekten av endringen i nivået av ICAM-1s på endringen i hyppigheten av inntak av s.l. ISDN-tabletter var signifikant (P = 0,031).
Bonferonni post- hoc testene demonstrerte at nedgangen i konsumet av ISDN mellom begynnelsen og slutten av den tredje fase av studien (12 måneder senere) var mer uttalt i gruppen som oppviste den større nedgang i ICAM-1 s (4. fordelingskvartil) (p = 0,038).
De samme tendenser ble målt for endringen i den ukentlige hyppighet av anginaanfall, men forskjellene mellom de 4 kvartiler av endringer i ICAM-1 s var ikke signifikante (p = 0,072) (data ikke vist).
4. Diskusjon
Foreliggende studie gjorde det mulig å evaluere effekten av en kort periode (4 uker) og en lang periode (ett år) med behandling med molsidomin 16 mg o.a.d. hos pasienter som oppviste stabil angina pectoris.
De oppnådde resultater viser overraskende at de signifikante anti-anginaeffekter etter administrering av denne galeniske form etter ett år, allerede målt etter en 4-ukers behandling, vedvarte, og at nivåene av sirkulerende ICAM-1 s (en proinflammatorisk markør av endotel-dysfunksjon og et potensielt terapeutisk mål innen patologien av aterosklerose) er betydelig redusert.
Ved begynnelsen av studien etter en syv-dagers forutgående studie med placebo, var nivåene av ICAM-1 s sammenlignbare med verdiene oppnådd i andre studier av pasienter som lider av koronar hjertesykdom eller stabil angina. Kvinner og etablerte røykere syntes å ha høyere nivåer enn menn og ikke-røykere eller tidligere røykere, hvilket bekrefter observasjonene i tidligere studier.
Korttidsbehandlingen (4 uker) med molsidomin forårsaket ingen effekt på nivåene av sirkulerende ICAM-1. Hos disse pasienter med stabil angina, var effekten av 4-ukers antianginabehandlingen imidlertid signifikant i den grad at antallet av anginaanfall og inntaket av sublingvale nitroforbindelser avtok.
Etter 12 måneder med molsidomin 16 mg o.a.d., var nivåene av ICAM-1 s betydelig lavere. Nedgangen var uavhengig av andre parametere, så som kjønn, alkoholkonsum, nikotinvaner eller samtidig medisinering. Etter ett år ble anti-anginaeffektene av molsidomin opprettholdt eller endog forbedret og den mest uttalte nedgang i inntak av sublingvale nitroforbindelser ble observert hos pasienter som oppviste den største nedgang i nivåene av ICAM-1 s (4. kvartil).
Som konklusjon indikerer reduksjonen i ICAM-1 s-markøren etter en ett-års behandling med molsidomin 16 mg o.a.d. at denne forbindelse, i tillegg til dens antianginafunksjon, favoriserer en mindre aktivert tilstand av endotelet og derfor gjør det mulig å forhindre og/eller bremse progresjonen av aterosklerose, spesielt hos pasienter som oppviser stabil angina pectoris.
Claims (3)
1. Anvendelse av molsidomin eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter, i form av en oral fast sammensetning med vedvarende frigjøring med effekt i 24 timer, for fremstilling av et medikament til forebyggelse eller svekkelse av utviklingen av aterosklerose, idet nevnte sammensetning inneholder mellom 14 og 24 mg, fortrinnsvis 16 mg molsidomin per doseenhet og er beregnet for daglig administrering.
2. Anvendelse ifølge krav 1 av en fast peroral sammensetning med vedvarende frigjøring med effekt i 24 timer, idet nevnte sammensetning har en in vitro oppløsningshastighet målt spektrofotometrisk ved 286 eller 311 nm etter metoden beskrevet i the European Pharmacopoeia, 3 utg. (eller USP XXIV) ved 50 rpm, i 500 ml_ av et 0,1 N HCI-medium, ved 37°C, på: - 15 til 25% molsidomin frigjort etter 1 time - 20 til 35% molsidomin frigjort etter 2 timer - 50 til 65% molsidomin frigjort etter 6 timer - 75 til 95% molsidomin frigjort etter 12 timer - >85% molsidomin frigjort etter 18 timer - >90% molsidomin frigjort etter 24 timer,
hvor maksimalnivået av molsidomin i plasma, oppnådd in vivo, inntrer 2,5 til 5 timer, fortrinnsvis 3 til 4 timer, etter administrering av nevnte form, og har en verdi på mellom 25 og 40 ng/mL plasma.
3. Anvendelse ifølge ett av kravene 1 til 2, idet nevnte faste perorale sammensetning administreres til pasienter som lider av angina pectoris.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0403534A FR2868314B1 (fr) | 2004-04-05 | 2004-04-05 | Nouvelle utilisation therapeutique de la molsidomine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| PCT/EP2005/003531 WO2005107761A1 (fr) | 2004-04-05 | 2005-04-01 | Composition orale de la molsidomine a liberation prolongee pour le traitement de l’atherosclerose |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20064510L NO20064510L (no) | 2006-10-31 |
| NO336913B1 true NO336913B1 (no) | 2015-11-23 |
Family
ID=34944920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20064510A NO336913B1 (no) | 2004-04-05 | 2006-10-04 | Anvendelse av molsidomin eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter, i form av en oral fast sammensetning |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7754715B2 (no) |
| EP (1) | EP1732565B8 (no) |
| JP (1) | JP5117847B2 (no) |
| KR (1) | KR101162385B1 (no) |
| CN (1) | CN1938032B (no) |
| AU (1) | AU2005239799B2 (no) |
| BE (1) | BE1016580A3 (no) |
| BR (1) | BRPI0509642A (no) |
| CA (1) | CA2562287C (no) |
| CY (1) | CY1117614T1 (no) |
| DK (1) | DK1732565T3 (no) |
| ES (1) | ES2567576T3 (no) |
| FR (1) | FR2868314B1 (no) |
| HK (1) | HK1092736A1 (no) |
| HR (1) | HRP20160479T1 (no) |
| HU (1) | HUE029199T2 (no) |
| IL (1) | IL178440A0 (no) |
| IT (1) | ITTO20050220A1 (no) |
| MA (1) | MA28518B1 (no) |
| MD (1) | MD4080C1 (no) |
| NO (1) | NO336913B1 (no) |
| NZ (1) | NZ550341A (no) |
| PL (1) | PL1732565T3 (no) |
| RS (1) | RS54791B1 (no) |
| RU (1) | RU2388475C2 (no) |
| SI (1) | SI1732565T1 (no) |
| UA (1) | UA88461C2 (no) |
| WO (1) | WO2005107761A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200608219B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE033092T2 (hu) * | 2012-05-31 | 2017-11-28 | G Pohl-Boskamp Gmbh & Co Kg | Arteriogenezis indukálása nitroglicerinnel mint nitrogén-oxid donorral |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5385937A (en) * | 1991-04-10 | 1995-01-31 | Brigham & Women's Hospital | Nitrosation of homocysteine as a method for treating homocysteinemia |
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| US6472390B1 (en) * | 2001-11-13 | 2002-10-29 | Duke University | Use of therapeutic dosages for nitric oxide donors which do not significantly lower blood pressure or pulmonary artery pressure |
| KR100464876B1 (ko) * | 2001-11-15 | 2005-01-06 | 학교법인 인제학원 | 동충하초의 코르디세핀을 함유하는 항혈전제 조성물 |
| WO2010062256A1 (en) * | 2008-11-27 | 2010-06-03 | Nanyang Polytechnic | Process and system for automatic identification of the larvae of aedes albopictus and aedes aegypti |
-
2004
- 2004-04-05 FR FR0403534A patent/FR2868314B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-01 DK DK05755780.3T patent/DK1732565T3/en active
- 2005-04-01 KR KR1020067020582A patent/KR101162385B1/ko active IP Right Grant
- 2005-04-01 UA UAA200610515A patent/UA88461C2/ru unknown
- 2005-04-01 EP EP05755780.3A patent/EP1732565B8/fr active Active
- 2005-04-01 HU HUE05755780A patent/HUE029199T2/en unknown
- 2005-04-01 JP JP2007506708A patent/JP5117847B2/ja active Active
- 2005-04-01 BR BRPI0509642-1A patent/BRPI0509642A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-04-01 SI SI200532067A patent/SI1732565T1/sl unknown
- 2005-04-01 ES ES05755780.3T patent/ES2567576T3/es active Active
- 2005-04-01 WO PCT/EP2005/003531 patent/WO2005107761A1/fr active Application Filing
- 2005-04-01 AU AU2005239799A patent/AU2005239799B2/en active Active
- 2005-04-01 US US10/599,634 patent/US7754715B2/en active Active
- 2005-04-01 CN CN2005800107845A patent/CN1938032B/zh active Active
- 2005-04-01 RS RS20160307A patent/RS54791B1/sr unknown
- 2005-04-01 MD MDA20060241A patent/MD4080C1/ro active IP Right Grant
- 2005-04-01 RU RU2006134695/15A patent/RU2388475C2/ru active
- 2005-04-01 NZ NZ550341A patent/NZ550341A/en unknown
- 2005-04-01 PL PL05755780T patent/PL1732565T3/pl unknown
- 2005-04-01 ZA ZA200608219A patent/ZA200608219B/xx unknown
- 2005-04-01 CA CA2562287A patent/CA2562287C/fr active Active
- 2005-04-04 BE BE2005/0173A patent/BE1016580A3/fr active
- 2005-04-04 IT IT000220A patent/ITTO20050220A1/it unknown
-
2006
- 2006-10-02 MA MA29367A patent/MA28518B1/fr unknown
- 2006-10-04 NO NO20064510A patent/NO336913B1/no unknown
- 2006-10-04 IL IL178440A patent/IL178440A0/en active IP Right Grant
-
2007
- 2007-01-02 HK HK07100028.9A patent/HK1092736A1/zh unknown
-
2016
- 2016-05-04 HR HRP20160479TT patent/HRP20160479T1/hr unknown
- 2016-06-02 CY CY20161100486T patent/CY1117614T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4898073B2 (ja) | 鼻内投与用フェンタニル組成物 | |
| US10208079B2 (en) | Methods of treating and/or preventing neurodevelopmental disorders (autism) using aminosterols | |
| US20090005458A1 (en) | Tapentadol for Treating Pain due to Osteoarthritis | |
| JP2009545546A (ja) | リウマチ性疾患の遅延放出型グルココルチコイド治療 | |
| NO336913B1 (no) | Anvendelse av molsidomin eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter, i form av en oral fast sammensetning | |
| CA3105680A1 (en) | Treatment of the pruritic symptoms of liver disease | |
| AU2012276476B2 (en) | Pharmaceutical composition for treating premature ejaculation and method for treating premature ejaculation | |
| Alcocer et al. | Clinical efficacy and safety of telmisartan 80 mg once daily compared with enalapril 20 mg once daily in patients with mild‐to‐moderate hypertension: results of a multicentre study | |
| WO2009046631A1 (fr) | Composition pharmaceutique contenant un inhibiteur d'enzyme de conversion de l'angiotensine et des vitamines b, et son utilisation | |
| CN114146088A (zh) | 用于治疗神经精神类障碍的组合物及方法 | |
| JP2024534427A (ja) | 血栓塞栓性障害を予防かつ治療するためのミルベキシアン | |
| MXPA06011442A (en) | Sustained-release oral molsidomine composition for treating atherosclerosis |