CN1938032A - 用于治疗动脉粥样硬化的持续释放的口服吗西多明组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于治疗动脉粥样硬化的持续释放的口服吗西多明组合物。该发明可以应用于制药工业，并涉及吗西多明或其药学上可接受的盐，特别是24小时有效的持续释放的固体口服组合物形式的吗西多明或其药学上可接受的盐在制备用于预防或控制动脉粥样硬化的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及吗西多明及其药学可接受的盐，特别是24小时有效的持续释放的口服盖伦制剂(galenical)形式的吗西多明及其药学可接受的盐，在预防或治疗动脉粥样硬化中的新的治疗用途。
背景技术
动脉粥样硬化是动脉的一种进行性疾病，该疾病妨碍血液对下游器官的供给。于是，出现在冠状动脉壁上的动脉粥样斑能够限制血液对心脏的供给(缺血)，这可能导致心肌梗死，而心肌梗死是工业化国家中死亡的主要原因。
诸如血胆固醇过多症或高血压等危险因素刺激动脉粥样硬化病变的形成。
在血胆固醇过多症的情况下，导致这些病变形成的机理可以总结如下：
低密度脂蛋白(通常称为LDL)在内膜(动脉壁的最内层)累积，它们内膜中被氧化成Ox-LDL。
内膜中这些被氧化的分子的存在会在内皮表面上引起诸如ICAM-1(胞间粘着分子-1)和VCAM-1(血管细胞粘着分子-1)等粘着分子的合成和表达。
这些粘着分子具有固定源自血流的单核细胞的性能，所述单核细胞透过血管壁并转化成巨噬细胞。
这些巨噬细胞吸收Ox-LDL(吞噬作用)，并慢慢地转化为脂饱和的泡沫细胞。而且，这些巨噬细胞释放出细胞因子，从而引发有利于招募甚至更多单核细胞的局部炎性反应。
平滑肌细胞增殖并转移到内膜中，它们在内膜中分泌胶原、弹性纤维和蛋白多糖，导致病变的进行性增厚。
泡沫细胞还合成参与动脉粥样斑中纤维蛋白的沉积的组织因子，使内皮病变加重。
作为上述的结果，粘着分子，特别是ICAM-1，参与了动脉粥样硬化病变的形成过程。
事实上，ICAM-1在覆盖人冠状动脉和颈动脉中的动脉粥样斑的内皮上强烈地过表达。
最近的临床研究表明，动脉粥样硬化的严重程度与可溶性ICAM-1(下文称为ICAM-1s)的水平有关。而且，在小鼠动脉粥样硬化模型中，已发现ICAM-1s的缺失会产生对抗动脉粥样硬化的进展的保护性作用。
因此，降低可溶性ICAM-1的水平似乎构成恢复正常内皮功能和预防和/或减缓动脉粥样硬化的进展的有效措施。
还已知吗西多明是防治各种形式的心绞痛特别有用的化合物，并通过引起血管平滑肌纤维的舒张和早期的血小板激活的抑制而发挥作用。
最初市售的吗西多明主要有：
—含有2mg和4mg剂量的即释可分的片剂形式，该片剂形式在治疗劳累性心绞痛(angina of effort)中通常每天施用3次，在治疗自发性心绞痛(angina of rest)和严重的劳累性心绞痛中则每天施用4次；和
—含有8mg剂量的持续释放的片剂形式，该片剂形式用于长期防治心绞痛，每天施用两次。
最近，吗西多明已经上市(特别是在比利时的名为Coruno的吗西多明)，该吗西多明为含有16mg剂量、24小时有效、持续释放的固体口服组合物的形式，其用于稳定性心绞痛的预防和长期慢性治疗。该组合物的效力和耐受性已经在对大量患者的短期和长期研究中得到证明。
在上下文中已经令人吃惊且完全没有意料地发现，吗西多明，特别是24小时有效的持续释放的固体口服组合物形式的吗西多明，使得可以恢复内皮功能，并因此可以预防导致动脉粥样硬化的生理病理学过程和/或减缓它们的进展。
更确切地，已经发现，每天施用盖伦制剂形式的吗西多明，可以明显降低被认为是动脉粥样硬化的生物标记的循环的可溶性ICAM-1的量，因此，除了其已知的抗心绞痛性能外，吗西多明还可以抑制内皮上的单核细胞的固定，因而确保内皮功能的恢复，并防止和/或减缓动脉粥样硬化的进展。
发明内容
于是，根据第一特征，本发明涉及吗西多明或其药学可接受的盐中的一种盐，特别是24小时有效的持续释放的固体口服组合物形式的吗西多明或其药学可接受的盐中的一种盐，在制备用于预防或减缓动脉粥样硬化发展的药物中的用途。
具体实施方式
在本发明的范围内，可以以游离的形式使用吗西多明，但也可以以药学可接受的盐，特别是例如以盐酸盐的形式使用吗西多明。
在以下描述中，术语“吗西多明”将用来表示该分子的游离形式和盐形式。
根据本发明，在动脉粥样硬化的治疗中，吗西多明一般通过口服施用，特别是以24小时有效的持续释放的片剂形式通过口服施用。
这里使用的表述“24小时有效的”是指由所用药物形式释放的吗西多明的量在约24小时的时间，足以产生至少5ng/ml，优选至少10ng/ml的治疗性血浆浓度。
吗西多明治疗动脉粥样硬化的效果在长期治疗(至少6个月)的方案中尤为重要。这些效果在稳定性心绞痛患者中尤为显著。
根据本发明通过施用含有16mg剂量的持续释放的片剂已经在治疗动脉粥样硬化中获得了特别有价值的结果，所述片剂相当于在比利时市售的专利医药产品Coruno。
所述盖伦制剂形式及其制备方法在国际专利申请WO01/62256中已有描述，在此引入该专利申请作为参考。
通常，在所述国际专利申请中描述的盖伦制剂形式的吗西多明的主要特征在于，它们具有以下的体外溶解速率[根据欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia)第三版(或美国药典(USP)XXIV)所述的方法，以50rpm，在500ml的0.1N HCl介质中，在37℃，采用分光光度测定法在286nm或311nm测定]：
—在1小时后有15％～25％的吗西多明释放
—在2小时后有20％～35％的吗西多明释放
—在6小时后有50％～65％的吗西多明释放
—在12小时后有75％～95％的吗西多明释放
—在18小时后有大于85％的吗西多明释放
—在24小时后有大于90％的吗西多明释放，
在施用所述制剂形式后，在体内获得的吗西多明的血浆峰出现在2.5～5小时，优选3～4小时，并具有25ng/ml～40ng/ml的血浆值。
在上下文中，“在体内获得的吗西多明的血浆峰”对应于在至少10位健康志愿者中所见到的吗西多明的平均最大浓度。
在本发明的范围内，可以有利地使用在所述国际专利申请WO01/62256中描述的任何盖伦制剂形式。
通常，这些盖伦制剂形式使得可以施用日剂量优选为14mg～24mg，特别优选为16mg～20mg的吗西多明。
所述吗西多明盖伦制剂形式的24小时释放曲线的特征在于缺少接近的波峰和非常明显的波谷，证明该制剂形式特别适合于治疗动脉粥样硬化，保证在受到动脉粥样硬化影响的部位持续而稳定地释放吗西多明。
结果，没有明显且接近的血浆峰的吗西多明相对缓慢而持续地释放，这似乎构成了获得动脉粥样硬化治疗中所期望的效果的重要特征。
在吗西多明化合物不诱导耐受性的范围内，在这些持续释放的盖伦制剂形式中使用吗西多明是特别有价值的，而且它的使用安全性已在大量患者中得到证明。
吗西多明在治疗动脉粥样硬化中的效果的证明
1.被研究群体的特征和研究设计
通过对患有稳定性心绞痛的172位患者所进行的长期临床研究证明了吗西多明在治疗动脉粥样硬化中的有利效果。
本研究包含3个连续阶段：
—采用安慰剂进行的7天预研究；
—4周双盲和双重安慰剂的随机交叉研究，期间患者交替接受(2×2周)目前在比利时市售的名为Corvatard的含有8mg剂量的吗西多明类制剂(2个日剂量单位)和目前在比利时市售的名为Coruno的含有16mg剂量的24小时有效的吗西多明类制剂(1个日剂量单位)；和
—12个月研究，期间172名患者接受目前在比利时市售的名为Coruno的含有16mg剂量的吗西多明类制剂。
所述研究可以图示如下：
在上图和随后的描述中，缩略词“b.i.d.”(代表“一日两次”)用于表示施用8mg的吗西多明，两个日剂量单位；缩略词“o.a.d.”(代表“一日一次”)用于表示施用16mg的吗西多明，一个日剂量单位。
据指出，在研究的第二阶段，除了为减轻心绞痛的疼痛症状而可以随意服用的舌下(s.l.)硝酸异山梨酯(ISDN)5mg片剂之外，禁止联合使用其它的抗心绞痛药。
此外，在研究的第三阶段，允许联合使用β-阻断剂和/或钙拮抗剂，但始终禁止使用口服硝基化合物和西地那非。
每天早上口服16mg吗西多明，每天一次，服用一年。
研究根据由CPMP提供的用于抗心绞痛药的临床研究指南，按照欧共体(European Community)所采用的Good Clinical Practice(步骤4)进行。
在研究的过程中，记录每周心绞痛发作的次数和每周服用舌下ISDN5mg片剂的次数。
此外，最重要的是，在研究三个阶段的每一阶段之后测量ICAM-1s的浓度，以第一次测量作为基线。
更确切地，ICAM-1s浓度的测量如下：
取血样(5ml)于非肝素化的管中。将这些样品置于室温然后离心。分离出血清并立即冷冻于-20℃直至需要分析时。
利用可商购获得的ELISA试验用品(R&D Systems Europe)对循环ICAM-1进行测定。
2.统计分析
采用描述统计学(平均值、标准偏差和％)来表征本研究的患者群体的人口统计学和其它参数。
采用用于以时间作为分类标准(classification criterion)的重复测定的方差分析(当它们显著时，接着进行Bonferonni post-hoc检验)来评价在本研究的短期部分(第二阶段)和长期部分(第三阶段)的过程中，每周心绞痛发作的次数和每周舌下硝基片剂的服用量以及循环ICAMs的水平的变化。
采用具有一个分类标准的Student t检验或ANOVA来评价性别、饮酒量、吸烟习惯(nicotine habit)和药物联合使用对本研究的每一阶段之后(采用安慰剂进行的预研究基线、四周治疗后和一年治疗后)所测量的ICAMs水平的影响。
采用用于重复测定的方差分析来评价相同危险因素对ICAM-1s水平的变化的影响。
为了检测ICAM-1s水平和连续的人口统计学变量或危险因素之间的可能关联，计算了Pearson相关系数。采用相同的方法来评价ICAM-1s水平变化和危险因素变化之间的相关性。
此外，测定治疗一年后ICAM-1s水平的变化的4个四分位数(quartile)。采用具有一个分类标准的ANOVA检验(显著时，接着进行经校正的Bonferonni post-hoc检验(adjusted Bonferonni post-hoc test))来确定在所定义的4类(4个四分位数)中ICAM-1s水平变化对所观察到(从基线到一年治疗结束)的每周心绞痛发作的次数和ISDN片剂的服用量的变化的影响。
3.结果
基线群体的人口统计学特征(从采用安慰剂进行的预研究中获得)如表1所详述。
表1.参与研究的患者的人口统计学特征和基线
| N | 平均值±SD或％ | |
| 年龄(年)心绞痛持续时间(年)体重(kg)每周心绞痛发作次数每周ISDN片剂的服用次数舒张压(mm Hg)收缩压(mm Hg)心率(次/分钟)ICAM-1s(ng/ml)性别男性女性吸烟习惯非吸烟者曾经吸烟者吸烟者联合治疗无其它抗心绞痛药物β-阻断剂钙拮抗剂两种药物饮酒量＜1玻璃杯/天≥1玻璃杯/天 | 17217217210710717217217217217211755172815932172116502417216111 | 56.2±8.34.4±4.577.7±12.03.7±3.82.5±3.282.0±8.0131.2±15.176.6±11.0272±9268.032.047.134.318.667.429.11.22.393.66.4 |
SD＝标准偏差
如表1所示，本研究中的患者年龄为56.2±8.3岁(平均值±标准偏差)，其中男性占多数(68.0％)，患有稳定性心绞痛平均已有4.4±4.5年。
在采用安慰剂进行的第一阶段研究中，在积极治疗之前，每周心绞痛发作的次数和ISDN片剂的服用量分别为3.7±3.8次/周和2.5±3.2片/周。
尽管在本研究的这一阶段允许联合服用抗心绞痛药，但是有67.4％的患者没有服用吗西多明以外的其它药物，有29.1％的患者仅服用β-阻断剂。
图1显示了在本研究的第二阶段和第三阶段每周心绞痛发作的次数和舌下硝基片剂服用量的变化。
结果以平均值±平均标准误差(SEM)的形式表示；用于重复测量的ANOVA，p＜0.0001；Bonferonni post-hoc检验：**，与基线的比较，p＜0.0001；￡，4周和一年之间的比较，p＝0.002；NS，4周和一年之间的比较，p＝0.105。
如图1所示，在研究期间测到每周心绞痛发作的次数和舌下硝基片剂的服用量在总体上的明显下降(p＜0.0001；ANOVA)。
对于心绞痛发作的次数，基线和4周治疗之间(p＜0.0001；Bonferonni)以及基线和一年治疗之间(p＜0.0001；Bonferonni)的差异是显著的。4周治疗和一年治疗之间(p＝0.002；Bonferonni)的差异也是显著的。
对于舌下硝基片剂的服用量，基线和4周治疗之间(p＜0.0001；Bonferonni)以及基线和一年治疗之间(p＜0.0001；Bonferonni)的差异是显著的。
下表2显示了在本研究的短期部分(第二阶段)和长期部分(第三阶段)中所测量的ICAM-1s浓度(ng/ml)，特别是测定了性别、饮酒、吸烟习惯和联合药物对循环ICAM-1s的水平变化的影响。
表2.在本研究的短期部分和长期部分中ICAM-1s浓度(ng/ml)的变化，以及性别、饮酒、吸烟习惯和联合药物的影响
| N | 采用安慰剂进行的预研究基线 | 4周双盲 | 一年开放 | ANOVA的p值(时间效果) | ANOVA的p值(时间组相互作用) | |
| 平均值±SD | 平均值±SD | 平均值±SD | ||||
| 所有患者 | 172 | 272±92 | 274±87 | 246±99￡/￡ | ＜0.0001 | NA |
| 性别男性女性 | 11755 | 264±70291±126 | 264±58293±128 | 236±62￡/￡267±149**/￡ | ＜0.00010.001 | 0.914 |
| 饮酒量＜1玻璃杯/天≥1玻璃杯/天 | 16111 | 273±94258±63 | 276±89242±38 | 249±102￡/￡202±25*/** | ＜0.00010.003 | 0.149 |
| 吸烟习惯非吸烟者曾经吸烟者吸烟者 | 815932 | 265±86270±71295±133 | 262±74277±67297±138 | 233±70￡/￡243±63***/￡282±180 | ＜0.0001＜0.00010.337 | 0.192 |
| 联合药物治疗无他汀类药物(Statins)β-阻断剂两种药物 | 78383020 | 280±117268±74276±64246±51 | 276±112277±70281±58247±45 | 251±132￡/￡250±79NS/***243±51￡/￡222±36 | ＜0.0001＜0.0001＜0.00010.115 | 0.598 |
*/*＝统计概率相对于基线/相对于4周的结果；Bonferonni post-hoc检验
*＝p＜0.05；**＝p＜0.01；***＝p＝0.001；￡＝p＜0.0001；NS＝没有显著性，p＞0.05；NA＝不适用；SD＝标准偏差
如表2所示，采用吗西多明进行的4周治疗(16mg，每天一次；或8mg，每天两次)对循环ICAM-1s的水平没有影响。
然而，与交叉研究之前的基线值相比，每天一次16mg吗西多明，在12个月之后，ICAM-1s的水平明显(p＜0.0001)较低(约10％)。
女性中的循环ICAM-1s的水平倾向于比男性中的要高。然而，根据ANOVA，与性别的相互作用不显著(p＝0.914)，表明采用吗西多明进行的一年治疗过程中，ICAM-1s的降低在两种性别中大体相同。
与非喝酒者相比，喝酒者倾向于显示出较低的ICAM-1s水平。所有的差异都不显著，并且在一年治疗过程中ICAM-1s水平的变化在这两组中大体相同(p＝0.149)。
与非吸烟者或曾经吸烟者相比，吸烟者倾向于显示出更高的ICAM-1s水平，但是ICAM-1s水平的变化还是大体相同(p＝0.192)，与吸烟习惯无关。
联合使用诸如他汀类药物、β-阻断剂或两者的组合等药物都不影响ICAM-1s水平。所有的差异都不显著，并且在一年治疗期间ICAM-1s水平的变化独立于所吸收的联合药物类型(p＝0.598)。
在基线上，ICAM-1s的浓度与以下人口统计学因素或危险因素之间不相关，所述人口统计学因素或危险因素例如为年龄(r＝-0.068)、体重(r＝-0.079)、稳定性心绞痛的持续时间(r＝0.042)、每周心绞痛发作的次数(r＝0.137)、每周舌下ISDN片剂的服用次数(r＝0.124)、舒张压(r＝0.051)、收缩压(r＝0.097)或心率(r＝0.176)。
根据在采用吗西多明进行的一年治疗后ICAM-1s水平的变化和人口统计学因素和危险因素的变化之间的相关性(数据未示出)，也可以得到相同的结论。
图2显示在作为循环ICAM-1s的水平的变化的函数的每周ISDN片剂服用次数在每天一次16mg吗西多明的一年治疗后降低；ICAM-1s的4类变化对应于4个分布四分位数。
该结果以平均值±平均标准误差(SEM)的形式表示；ANOVA，p＝0.031；*，Bonferonni post-hoc检验，p＝0.038。
图2显示了在本研究的第三阶段ICAM-1s水平的变化的4个四分位数的分布，该图表明ICAM-1s水平的变化对舌下ISDN片剂服用次数变化的影响是显著的(p＝0.031)。
Bonferonni post-hoc检验表明，在本研究的第三阶段的开始和结束(12个月后)之间的ISDN服用量的降低在显示出ICAM-1s下降更大的组(第4分布四分位数)中更为显著(p＝0.038)。
由每周心绞痛发作次数的变化也测定到相同的趋势，但ICAM-1s变化在4个四分位数之间的差异都不显著(p＝0.072)(数据未示出)。
4.讨论
本研究使得可以评价采用每天一次16mg吗西多明的短期(4周)治疗和长期(一年)治疗在患有稳定性心绞痛的患者中的效果。
令人吃惊的是，所获得的结果显示，在施用该盖伦制剂形式一年后，4周治疗所测得的显著的抗心绞痛效果仍然存在，循环ICAM-1s的水平(内皮功能紊乱的促炎标记和动脉粥样硬化的病理学中的潜在治疗靶)显著下降。
在研究的早期阶段，在采用安慰剂进行的7天预研究期后，ICAM-1s水平与在患有冠心病或稳定性心绞痛的患者的其它研究中所获得的值相当。与男性和非吸烟者或曾经吸烟者相比，女性和既成吸烟者倾向于具有更高的水平，证实了早期研究的观察。
采用吗西多明进行的短期治疗(4周)对循环ICAM-1的水平没有造成任何的影响。然而，在患有稳定性心绞痛的这些患者中，由于心绞痛发作的数次和舌下硝基化合物的服用量的降低，4周抗心绞痛治疗的疗效是显著的。
每天一次16mg吗西多明，12个月后，ICAM-1s的水平显著降低。这一降低与诸如性别、饮酒、吸烟习惯或联合药物治疗等其它参数无关。一年后，吗西多明的抗心绞痛效果仍然得以维持或者甚至得到提高，并且在显示ICAM-1水平降低最大的患者中观察到舌下硝基化合物的服用量降低最为明显(第4个四分位数)。
总而言之，在采用每天一次16mg吗西多明进行一年治疗后，ICAM-1s标记下降，这表明该化合物除了其抗心绞痛的作用以外，还有利于使内皮处于更低的活化状态，因此使得可以预防和/或减缓动脉粥样硬化的进展，尤其是在患有稳定性心绞痛的患者中。
Claims (4)
1、吗西多明或其药学可接受的盐中的一种盐在制备用于预防或减缓动脉粥样硬化发展的药物中的用途，所述吗西多明或其药学可接受的盐中的一种盐为24小时有效的持续释放的固体口服组合物形式。
2、根据权利要求1所述的24小时有效的持续释放的固体口服组合物的用途，其特征在于，根据欧洲药典第三版或美国药典XXIV所述的方法，以50rpm，在500ml的0.1N HCl介质中，在37℃，采用分光光度测定法在286nm或311nm测定，所述组合物具有以下体外溶解速率：
在1小时后有15％～25％的吗西多明释放；
在2小时后有20％～35％的吗西多明释放；
在6小时后有50％～65％的吗西多明释放；
在12小时后有75％～95％的吗西多明释放；
在18小时后有大于85％的吗西多明释放；
在24小时后有大于90％的吗西多明释放；
在施用所述制剂形式后，在体内获得的吗西多明血浆峰出现在2.5～5小时，优选3～4小时，并具有25ng/ml～40ng/ml的血浆值。
3、根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述固体口服组合物的每剂量单位含有14mg～24mg，优选含有16mg的吗西多明，所述剂量单位设计用于每天施用。
4、根据权利要求1～3任一项所述的用途，其特征在于，所述固体口服组合物施用于患有心绞痛的患者。
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