KR20070015534A

KR20070015534A - 아테롬성 동맥 경화증을 치료하기 위한 서-방출형 경구몰시도민 조성물

Info

Publication number: KR20070015534A
Application number: KR1020067020582A
Authority: KR
Inventors: 조세프-미쉘 제크지
Original assignee: 떼라벨 파마슈티칼스 리미티드
Priority date: 2004-04-05
Filing date: 2005-04-01
Publication date: 2007-02-05
Also published as: DK1732565T3; EP1732565B8; UA88461C2; NO20064510L; KR101162385B1; WO2005107761A1; HRP20160479T1; FR2868314B1; CN1938032B; MA28518B1; NZ550341A; PL1732565T3; ITTO20050220A1; BRPI0509642A; HUE029199T2; RS54791B1; JP2007531781A; CA2562287A1; HK1092736A1; FR2868314A1

Abstract

약학적 산업에 적용될 수 있는, 본 발명은 아테롬성 동맥 경화증을 예방하거나 또는 전개를 감소하기 위한 약물의 제조를 위해, 특히 24 시간에 걸쳐 유효한 서-방출형 고체 경구 조성물의 형태로, 몰시도민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하나의 용도에 관한 것이다.

Description

아테롬성 동맥 경화증을 치료하기 위한 서-방출형 경구 몰시도민 조성물{Sustained-release oral molsidomine composition for treating atherosclerosis}

본 발명은 특히 아테롬성 동맥 경화증의 예방 또는 치료에 24시간에 걸쳐 유효한 서-방출형 경구 생약 형태로 몰시도민 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 신규한 치료적 용도에 관한 것이다.

아테롬성 동맥 경화증은 다운스트림(downstream) 기관에 혈액 공급을 해결하는 동맥의 진행성 질환이다. 따라서, 관상 동맥의 벽에 나타나는 아테롬성 플라크는 심장에 혈액 공급을 제한할 수 있어(국소 빈혈), 산업화 국가의 사망의 주요 원인인 심근 경색의 유발할 수 있다.

과콜레스테롤혈증 또는 고혈압과 같은 위험 인자들이 아테롬성 동맥 경화증 손상의 형성을 자극한다.

과콜레스테롤혈증의 경우, 이들 손상의 형성에 이르는 메카니즘은 다음과 같이 요약되어 질 수 있다:

저밀도 리포단백(일반적으로, LDL로 명명됨)이 Ox-LDL로 산화되는 장소인 피막의 내막(tunica intima; 동맥의 가장 안쪽 벽)에 축적됨.

피막의 내막에 이들 산화된 분자의 존재는 내피세포의 표면 상에 ICAM-1 (세포내 점착성 분자-1) 및 VCAM-1 (혈관 세포 점착성 분자-1)와 같은 점착성 분자의 합성 및 발현을 야기한다.

이들 점착성 분자는 혈액흐름으로부터 유래하는 단핵세포(monocytes)를 고정하는 특성을 가져, 혈관벽에 침입하고 대식세포(macrophages)로 전이된다.

이들 대식세포는 Ox-LDL (식세포작용; phagocytosis)을 흡수하고 따라서 서서히 지질로 포화된 포옴(foam) 세포로 변형된다. 더욱이, 이들 대식세포는 단핵세포의 더욱더 실질적인 보충에 유리한 국소적인 염증반응을 발휘하는 시토킨(cytokine)을 방출한다.

평활근 세포는 증식되어 피막의 내막으로 이전되어, 여기서 이들이 콜라겐, 탄성 섬유 및 프로테오글리칸을 분비하여, 상처의 진행적 박육화(thickening)를 유도한다.

포옴(foam) 세포는 또한 아테롬성 플라크에 피브린의 증착에 관여하는 조직 인자를 합성하여, 심각한 내피손상이 증가하는 결과를 초래한다.

상기와 같은 것의 결과로, 점착성 분자, 특히 ICAM-1은 아테롬성 동맥 경화증 손상의 형성 과정에 포함되어 진다.

사실, ICAM-1은 인체 관상 및 경동맥에서의 아테롬성 플라크를 커버링하는 내피세포 상에 강력하게 발현된다.

최근의 임상적 연구는 아테롬성 동맥 경화증의 심각성이 가용성 ICAM-1(이후, "ICAM-1s"라 칭합니다)의 수준과 상호연관된다는 것을 나타낸다. 더욱이, 마우스의 아테롬성 동맥 경화증의 모델에 있어서, ICAM-1s의 상실은 아테롬성 동맥 경화증의 진행에 대해 보호적 역활을 유도할 수 있다는 것이 관찰되어 졌다.

가용성 ICAM-1의 준위를 낮게 하는 것은, 따라서 정상적인 내피 세포의 기능을 복원하고 아테롬성 동맥 경화증의 진행을 방지하고 그리고/또는 진행을 느리게 하는 효과적인 수단을 구성하는 것으로 여겨진다.

더욱이 몰시도민이 그 모든 형태로의 안기나(angina) 발병의 예방적 치료에 특히 유용한 화합물이고, 혈관의 평활근 섬유의 이완과 혈소판 활성화의 초기 상태의 저해를 유발함에 의해 작용한다는 것이 알려져 있다.

몰시도민은 본질적으로 처음으로 다음과 같이 시판되었다:

-　일반적으로 노동 안기나의 치료를 위해서는 일일(一日) 3회 투여하고, 휴식 안기나 및 심각한 노력 안기나의 치료를 위해서는 일일 4회 투여하는, 2mg 및 4mg 복용량을 포함하는 즉시 방출하는 분할가능한 타블렛의 형태로; 그리고 나서

- 안기나 협심증의 장-기간 예방적 치료를 위해 일일 이회 투여되어 지는 8mg 복용량을 포함하는 서-방출형 타블렛의 형태로.

더욱 최근에는, 몰시도민은 안정한 안기나 협심증의 예방 및 장-기간 만성적 치료를 위해, 24 시간에 걸쳐 유효한, 16mg 복용량을 포함하는 서-방출형 고체 경구 조성물의 형태로 시판(특히, 벨기에에서 "Coruno^®"이라는 이름으로)되어 지고 있다. 이 조성물의 효능성 및 내성은 다수의 환자에 대해 장-기간 및 단-기간 연구로 입증되어 졌다.

본 내용에 있어서, 놀라웁게 그리고 전혀 기대치 않게, 몰시도민, 특히 24 시간에 걸쳐 유효한 서-방출형 고체 경구 조성물의 형태의 몰시도민은 내피의 기능을 복원하고 따라서 아테롬성 동맥 경화증으로 유도하는 생리 병리학적 과정을 방지하거나 및/또는 그의 진행을 늦추는 것을 가능하게 한다는 것이 발견되었다.

보다 자세하게는, 이러한 생약 형태의 몰시도민의 매일 투여는 아테롬성 동맥 경화증의 바이오마커(biomarker)인 것으로 여겨지는 순환하는 가용성 ICAM-1의 양을 실질적으로 감소하고, 그의 공지된 항-안기나의 특성에 부가하여, 몰시도민은 따라서 내피 상에 단핵세포의 고정을 억제하고 결과적으로 내피의 기능의 복원을 공고히 하고 아테롬성 동맥 경화증의 진행을 방지하거나 및/또는 늦추는 것을 가능하게 한다는 것이 밝혀졌다.

따라서, 제일 특징에 따르면, 본 발명은 특히 아테롬성 동맥 경화증의 전개를 방지하거나 감쇠하기 위한 약물의 제조에, 24시간에 걸쳐 유효한 서-방출형 경구 조성물 형태로 몰시도민 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 구성 내에서, 몰시도민은 유리 형태로 사용될 수 있지만, 그러나 또한, 특히 염산염과 같은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있다.

다음의 상세한 설명에서, 용어 몰시도민은 유리 형태와 이 분자의 염화된 형태 양자를 나타내는 것으로 사용되어 질 것이다.

일반적으로, 본 발명에 따른 아테롬성 동맥 경화증의 치료에서, 몰시도민은 경구로 투여되어 질 것이며, 특히 24시간에 걸쳐 유효한 서-방출형 타블렛의 형태로 투여되어 질 것이다.

여기서 사용된 표현인 "24시간에 걸쳐 유효한"은 사용된 약제학적 형태에 의해 방출된 몰시도민의 양이 적어도 5ng/ml, 바람직하기로는 적어도 10ng/ml의 치료적 플라즈마 농도를 약 24 시간의 기간에 걸쳐 생산하기에 충분하다는 것을 의미한다.

아테롬성 동맥 경화증의 치료에 있어서 몰시도민의 효과는 장기간 치료(적어도 6 개월)의 틀에서 특히 중요하다. 이들 효과는 지속성이 있는 안기나 환자에 대해서 특히 현저할 만하다.

아테롬성 동맥 경화증의 치료에 있어서 특히 가치있는 결과가, 벨기에에서 시판되는 독점적 의약 제품인 Coruno^®에 상당하는, 16 mg 복용량을 포함하는 서-방출형 타블렛의 투여에 의해 본 발명에 따라 얻어졌다.

이 생약의 형태 및 그 제조 공정은 참고로 여기에 합체된 국제특허출원 WO　01/62256에 기술되어 있다.

일반적으로, 상기 국제특허출원에 기술된 몰시도민의 생약의 형태는 필수적으로 이들이 생체 외에서 다음의 용해율[유럽 약전(European Pharmacopoeia) 제 3판 (또는, USP XXIV)에 기술된 방법에 의해 50 rpm에서, 500 ml의 0.1 N HCl 배지 내에서, 37℃에서, 286 또는 311 nm에서 스펙트로포토메터에 의해 측정됨]:

-　15 내지 25%의 1시간 후 방출된 몰시도민

-　20 내지 35%의 2시간 후 방출된 몰시도민

-　50 내지 65%의 6시간 후 방출된 몰시도민

-　70 내지 95%의 12시간 후 방출된 몰시도민

-　>85%의 18시간 후 방출된 몰시도민

-　>90%의 24시간 후 방출된 몰시도민,

상기 형태로 투여에 따른 2.5 내지 5 시간, 바람직하게는 3 내지 4 시간에 일어나는 생체 내에서 얻어진 몰시도민의 플라즈마 피크 및 25 내지 40 ng/ml의 플라즈마 값을 가짐을 특징으로 한다.

본 내용에서, "생체 내에서 얻어진 몰시도민의 플라즈마 피크"는 적어도 10인의 건강한 자원자의 플라즈마에서 발견된 몰시도민의 평균 최대 농도에 상당한다.

본 발명의 틀 내에서, 상기 국제특허출원 WO　01/62256에 기술된 것과 같은 생약의 형태가 유익하게 사용되어 질 수 있다.

일반적으로, 이들 생약의 형태는 매일의 복용량으로, 바람직하게는 14 내지 24 mg 및 특히 바람직하기로는 16 내지 20 mg의 매일 복용량으로 몰시도민을 투여하는 것을 가능하게 한다.

그의 24-시간 방출 프로필이 밀접한 피크와 과도하게 현저한 저점이 존재하지 않는 것으로 특징되어 지는 이런 생약 형태의 몰시도민은 아테롬성 동맥 경화증의 영향을 받은 사이트에 몰시도민의 지속적이고 안정한 방출을 보장하는 아테롬성 동맥 경화증의 치료에 특히 적절한 것을 입증했다.

결론적으로, 현저하고 밀접한 플라즈마 피크없이 몰시도민의 상대적으로 늦고 지속적인 방출이 아테롬성 동맥 경화증의 치료에 있어서 바람직한 효과를 얻기 위한 중요한 특성을 구성하는 것으로 여겨진다.

이들 서-방출형 생약 형태로 몰시도민의 사용은 이 화합물이 내성을 유발하지 않으며 그 사용의 안전성이 다수의 환자에게 입증되어지는 한 특히 매우 유익하다.

도 1은 본 실시예의 연구의 제이 단계 및 제삼 단계 간에 설하의 니트로 타블렛의 소비 및 안기나 발작의 주 단위의 빈도 변화를 나타낸다.

도 2는 몰시도민 16mg o．a．d．로 일 년 치료 후 순환하는 ICAM-1s의 준위에서의 변동의 기능으로서 ISDN 타블렛의 소비의 주 단위의 빈도에서의 감소를 나타내는 것으로; 4개 카테고리의 ICAM-1s에서의 변화는 4 분포 4분위수에 상응한다.

실시예

아테롬성 동맥 경화증의 치료에서 몰시도민의 효과의 입증

1. 연구된 인구의 특성 및 연구 디자인

아테롬성 동맥 경화증의 치료에서 몰시도민의 유익한 효과는 안정한 협심증을 나타내는 172명의 환자에 대해 수행된 장기간의 임상적 연구에 의해 입증되었다.

이 연구는 3 연속적인 단계를 포함했다:

- 플라시보(placebo)로 7-일간 예비 연구;

- 환자가, 현재 벨기에에서 Corvatard^®(2 매일 복용 단위)라는 이름으로 시판되고 있는 8 mg 복용량을 포함하는 몰시도민-기재의 제형 및 현재 벨기에에서 Coruno^®(1 매일 복용 단위)라는 이름으로 시판되고 있는 16 mg 복용량을 포함하는 몰시도민-기재의 제형을 번갈아 (2 x 2 주) 수용하는 동안의 4-주 간의 더블-블라인드(double-blind) 및 더블-플라시보 랜덤화 교차 연구; 및

- 172 환자가 현재 벨기에에서 Coruno^®라는 이름으로 시판되고 있는 16 mg 복용량을 포함하는 몰시도민-기재의 제형을 수용하는 동안의 12-개월 간의 연구.

이 연구는 다음과 같이 도식적으로 표현되어 질 수 있다:

상기 도식 및 다음에 따르는 상세한 설명에서, 약어 "b.i.d."("bis in die"에 대한 표시)는 2 매일 복용량 단위로 몰시도민 8 mg의 투여를 특정하는 것으로 사용되고, 약어 "o.a.d."("once a day"에 대한 표시)는 1 매일 복용량 단위로 몰시도민 16 mg의 투여를 특정하는 것으로 사용된다.

이 연구의 제이 단계 동안에, 다른 항-안기나 약물의 동시적 사용은 안기나 통증의 증상을 누그러뜨리기 위해 임의로 소비될 수 있는 타블렛 형태로 설하의(s.l.) 이소솔비드 디니트레이트(isosorbide dinitrate; ISDN) 5 mg를 제외하고 금지되어진다는 것이 지적되었다.

더욱이, 이 연구의 제삼 단계 동안에, 베타-블로커(beta-blockers) 및/또는 칼슘 안타고니스트(antagonists)의 동시적 사용은 용인되고, 반면 경구 니트로 화합물 및 실데나필(sildenafil)의 사용은 항상 금지되었다.

몰시도민 16 mg o.a.d.는 일 년 동안 매일 아침에 경구로 섭취되어 져야 한 다.

이 연구는 유럽 공동체에 적용된 것으로 우수한 임상적 실천서(Good Clinical Practice; step 4)에 따르는 CPMP에 의해 제공된 항-안기나 약물에 대한 임상 연구 가이드라인에 따라 수행되었다.

이 연구의 과정 중에, 안기나 발작의 주 단위의 빈도 및 s.l. ISDN 5 mg 타블렛 소비의 주 단위의 빈도가 기록되었다.

또한, 가장 중요한 것으로, ICAM-1s의 농도가 이 연구의 각 세 단계 후에 측정되어지고, 제 일차 측정은 베이스라인을 형성한다.

더욱 자세하게는, ICAM-1s의 농도는 다음과 같이 측정된다:

혈액 샘플(5 ml)이 비-헤파린화된 튜브에 취해진다. 이들 샘플은 실온에서 유지되고 그런 다음 원심분리된다. 혈청이 분리되고 그리고 분석이 필요로 되어질 때까지 즉시 -20℃로 동결된다.

순환하는 ICAM-1이 상업적으로 이용가능한 ELISA 테스트 (R&D Systems Europe)를 사용하여 측정된다.

2. 통계적 분석( Statistical analyses )

기술 통계학 (평균, 표준 편차 및 %)이 이 연구에서의 환자 인구의 인구 통계학 및 기타 변수들을 특정화하기 위해 사용되었다.

분석이 유의성이 있을 때 본페로니 포스트-혹 테스트(Bonferonni post-hoc tests)에 따르는, 분류 표준을 시간으로 한 반복 측정에 대한 분산 분석법이 사용 되어 안기나 발작의 주 단위의 빈도, s.l. 니트로 타블렛의 주 단위의 소비 및 이 연구의 단-기간 부(제이 단계)와 장-기간 부(제삼 단계) 동안에 순환하는 ICAMs의 준위의 변화를 평가했다.

하나의 분류 표준을 갖는 ANOVA 또는 스튜던트 t 검정(Student t tests)이 사용되어 이 연구의 각 단계 후(플라시보 하에서 예비 연구 베이스라인, 4 주 치료 후 및 일 년 치료 후) 측정된 ICAMs의 준위에 대한 성(性), 알코올 소비, 니코틴 의존성 및 약물의 동시 사용의 효과를 평가했다.

반복 측정에 대한 분산 분석법이 사용되어 ICAM-1s의 준위에서의 변화에 대한 동일한 위험 인자의 효과를 평가했다.

ICAM-1s의 준위와 연속하는 인구통계학적 변수 또는 위험 인자 사이의 가능한 연관을 검지하기 위해 피어슨 상관 계수(Pearson correlation coefficients)가 사용되었다. ICAM-1s의 준위에서의 변동과 위험 인자에서의 변화 사이의 상관관계를 평가하기 위해 동일한 방법이 채택되었다.

더욱이, ICAM-1s의 준위에서 변화의 네 가지 4분위수가 일 년의 치료 후 결정되었다. 유의성이 있을 때 보정된 보페로니 포스트-혹 테스트가 뒤따르는 하나의 분류 표준을 갖는 ANOVA 테스트가 사용되어 안기나 발작 및 ISDN 타블렛 소비의 주 단위의 빈도에서 관찰된 변화(베이스라인으로부터 일 년 치료 종료까지)에 대한, 4 카테고리에 따라 정의된 것(4 사분위수)에서, ICAM-1s의 준위에 있어서 변화의 효과를 결정했다.

3. 결과

베이스라인(플라시보로 예비-연구로부터 취해진 것)에서의 모집단의 인구통계학적 특징은 다음 표 1에 자세히 나타나 있다.

표 1

본 연구에 참여한 환자의 베이스라인 및 인구통계학적 특징

	N	평균± SD 또는 %
연령 (년)	172	56.2±8.3
안기나 기간 (년)	172	4.4 ±4.5
체중 (kg)	172	77.7 ±12.0
안기나 발작의 주 단위의 빈도	107	3.7 ±3.8
ISDN 타블렛 소비의 주 단위의 빈도	107	2.5 ±3.2
심장확장기의 혈압 (mm Hg)	172	82.0 ±8.0
심장수축기의 혈압 (mm Hg)	172	131.2 ±15.1
심박동율 (박동/min)	172	76.6 ±11.0
ICAM-1s (ng/ml)	172	272 ±92
성	172
남성	117	68.0
여성	55	32.0
니코틴 의존성	172
비-흡연	81	47.1
이전 흡연자	59	34.3
흡연자	32	18.6
동시적 치료	172
다른 항-안기나 약물 없음	116	67.4
베타-블록커(Beta-blockers)	50	29.1
칼슘 안타고니스트(Calcium antagonist)	2	1.2
약물 양자	4	2.3
알코올 소비	172
<1 잔/일	161	93.6
≥1 잔/일	11	6.4

SD = 표준편차

표 1에 나타난 바와 같이, 연구 대상 환자는 나이가 56.2±8.3 살 (평균±표준편차)로, 대부분이 남성(68.0%)이고, 평균 4.4±4.5 년의 안정한 안기나 협심증을 앓고 있었다.

활성적 치료에 선행하는, 플라시보 하에서의 연구의 제일 단계 동안에, 안기나 발작 및 ISDN 타블렛의 소비의 주 단위의 빈도는 각각 3.7 ±3.8 발작/주 및 2.5 ±3.2 타블렛/주 이었다.

비록 항-안기나 약물의 동시 사용이 연구의 이 단계 동안에 인정되었지만, 환자의 67.4%는 몰시도민 이외에 다른 약물을 취하지 않았고, 환자의 29.1%는 단지 베타-블록커만 취했다.

도 1은 이 연구의 제이 단계 및 제삼 단계 간에 설하의 니트로 타블렛의 소비 및 안기나 발작의 주 단위의 빈도 변화를 나타낸다.

결과는 평균에서는 평균±표준 편차 (SEM); 반복된 측정에 대한 ANOVA, p 〈 0.0001; 본페로니 포스트-혹 테스트: ＊＊ 베이스 라인에 대한 비교, p〈 0.0001；￡ 4주와 일 년 사이의 비교, p = 0.002; NS 4주와 일 년 사이의 비교, p = 0.105로 나타냈다.

도 1에 도시된 바와 같이, 안기나 발작의 주 단위의 빈도 및 s.l. 니트로 타블렛의 소비에서의 유의성 있는 전반적인 감소가 이 연구 동안에 측정(p〈 0.0001; ANOVA)되었다.

안기나 발작의 빈도에 대해서, 베이스라인과 4주 치료 사이 (p 〈 0.0001; 본페로니) 및 베이스라인과 일 년 치료의 사이(p 〈 0.0001; 본페로니)에서의 차이가 유의성이 있었다. 이 차이는 또한 4 주 치료와 일 년 치료 사이(p = 0.002; 본페로니)에서도 유의성이 있었다.

s.l. 니트로 타블렛의 소비에 대해서, 베이스라인과 4주 치료 사이 (p 〈 0.0001; 본페로니) 및 베이스라인과 일 년 치료의 사이(p 〈 0.0001; 본페로니)에서의 차이가 유의성이 있었다.

다음 표 2는, 특히 순환하는 ICAM-1s의 준위에서의 변화에 대한 성, 알코올 소비, 니코틴 의존성 및 부수 약물의 영향을 결정하기 위해, 이 연구의 단-기간 부(제이 단계) 및 장-기간부(제삼 단계) 동안에 측정된 ICAM-1s의 농도 (ng/ml)를 나타낸다.

표 2

연구의 단-기간 부 및 장-기간부 동안에 ICAM-1s의 농도 (ng/ml)의 변화 및 성, 알코올 소비, 니코틴 의존성 및 약물 동시주입의 영향

	N	플라시보 하에서 예비-연구 베이스라인	4주 더블 블라 인드	일 년 오픈	p의 아노바 값 (시간의 효과)	p의 아노바 값 (시간-군 상관관계
	N	평균 ± SD	평균 ± SD	평균 ± SD	p의 아노바 값 (시간의 효과)	p의 아노바 값 (시간-군 상관관계
모든 환자	172	272 ±92	274 ±87	246±99^￡/￡	<0.0001	NA
성
남자	117	264 ±70	264 ±58	236±62^￡/￡	<0.0001	0.914
여자	55	291 ±126	293 ±128	267±149^**/￡	0.001
알코올 소비
<1 잔/일	161	273 ±94	276 ±89	249±102^￡/￡	<0.0001	0.149
≥1 잔/일	11	258 ±63	242 ±38	202±25^/*	0.003
니코틴 의존성
비흡연자	81	265 ±86	262 ±74	233±70^￡/￡	<0.0001	0.192
이전 흡연자	59	270 ±71	277 ±67	243±63^***/￡	<0.0001
흡연자	32	295 ±133	297 ±138	282±180	0.337
부수 약물
없음	78	280 ±117	276 ±112	251±132^￡/￡	<0.0001	0.598
스타틴(Statins)	38	268 ±74	277 ±70	250±79^NS ^/***	<0.0001
베타-블록커	30	276 ±64	281 ±58	243±51^￡/￡	<0.0001
양자 약물	20	246 ±51	247 ±45	222±36	0.115

＊/＊ = 베이스라인에 대해 / 4-주 결과에 대해 통계적 가능성; 본페로니 포 스트-호크 테스트

＊ = p 〈 0.05; ＊＊ = p 〈 0.01; ＊＊＊ = p = 0.001; ￡= p 〈 0.0001; NS = 유의성 없음, p 〉0.05; NA = 해당 없음; SD = 표준편차

표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 몰시도민 (16 mg o.a.d. 또는 8 mg b.i.d.)으로 4-주 치료는 순환하는 ICAM-1s의 준위에 영향을 나타내지 않았다.

그러나, 몰시도민 16 mg o.a.d.의 12개월 후, ICAM-1s의 준위는 크로스오버 연구 이전의 베이스라인 값에 비교하여 실질적으로 (p 〈 0.0001) 낮아졌다(약 10%).

순환하는 ICAM-1s의 준위는 남성에게서 보다 여성에게서 높아지는 경향이 있었다. 그러나, 성과의 상관관계는 몰시도민으로 일-년 치료 동안에 ICAM-1s에서의 감소는 양성에서 전반적으로 평형한 것을 나타내는 아노바(ANOVA)에 의해 유의성이 없다(p = 0.914).

알코올의 소비자는 알코올의 비소비자 보다 낮은 ICAM-1s의 준위를 나타내는 경향이 있다. 모든 차이는 유의성이 없고 일-년 치료 동안에 ICAM-1s의 준위에서의 변화는 양자 군에서 전반적으로 평형했다 (p = 0.149).

흡연자는 비흡연자 또는 이전 흡연자 보다 높은 ICAM-1s의 준위를 가지는 경향이 있었지만, ICAM-1s의 준위에서의 변화는 니코틴 의존성에 관계없이 전반적으로 같았다 (p = 0.192).

스타틴, 베타-블록커 또는 양자의 조합과 같은 동시적 약물의 사용은 ICAM- 1s의 준위에 영향을 가지지 않는다. 모든 차이는 유의성이 없고 ICAM-1s의 준위에서의 변화는 일-년 치료 기간 동안에 흡수된 부수 약물의 타입에 비 의존적이었다 (p = 0.598).

베이스라인에서, ICAM-1s의 농도와 나이 (r = -0.068), 체중 (r = -0.079), 안정적 안기나의 기간 (r = 0.042), 안기나 발작의 주 단위 빈도 (r = 0.137), s.l. ISDN 타블렛 소비의 주 단위 빈도 (r = 0.124), 이완기 혈압 (r = 0.051), 수축기 혈압 (r = 0.097) 또는 심박동율 (r = 0.176)과 같은 인구통계학적 인자 또는 위험인자 간에 상관관계는 없었다.

동일한 결론이 몰시도민으로 일 년 치료 후 ICAM-1s의 준위에서의 변동과 인구통계학적 인자 또는 위험인자에서의 변화 간에 상관관계에 대해서 유출되어 질 수 있다 (도시 생략).

도 2는 몰시도민 16 mg o.a.d.로 일 년 치료 후 순환하는 ICAM-1s의 준위에서의 변동의 기능으로서 ISDN 타블렛의 소비의 주 단위의 빈도에서의 감소를 나타내는 것으로; 4개 카테고리의 ICAM-1s에서의 변화는 4 분포 4분위수에 상응한다.

결과는 평균으로는 평균±표준편차 (SEM); ANOVA, p = 0.031; * 본페로니 포스트 호크 테스트, p = 0.038의 형태로 나타내어진다.

연구의 제삼 단계 동안 ICAM-1s의 준위에서 변화의 4개의 4분위수에서 분포를 갖는 도 2는 s.l. ISDN 타블렛의 소비의 빈도에서의 변화에 대한 ICAM-1s의 준위에서의 변화의 영향이 유의적이다(p = 0.031)는 것을 나타낸다.

본페로니 포스트 호크 테스트는 연구의 제 삼 단계(12 개월 후)의 시작 및 종단 간에 ISDN의 소비에서의 감소가 ICAM-1s에서의 보다 큰 감소를 나타내는 군에서 보다 공고하다 (4차 분포 4분위수) (p = 0.038)는 것을 입증했다.

동일한 경향이 안기나 발작의 주 단위 빈도에서의 변화에 대해서도 측정되었지만, ICAM-1s에서 변화의 4개의 4분위수 사이에는 유의성이 없었다 (p = 0.072) (데이타 도시 생략).

4. 고찰

본 연구는 안정한 협심증을 나타내는 환자에게 있어서 몰시도민 16 mg o.a.d.로 단 기간 (4 주) 및 장 기간 (일 년)의 치료의 효과를 평가하는 것을 가능하게 했다.

놀랍게도, 얻어진 결과는 일 년 동안 이 생약 형태의 투여 후, 4-주 치료 후 이미 측정된 유의성 있는 항-안기나의 효과가 지속되었고, 순환하는 ICAM-1s의 준위 (아테롬성 동맥 경화증의 병변에서 잠재적 치료 타겟 및 내피 기능이상의 예비 염증의 마커(marker))가 실질적으로 감소되었다는 것을 보여 준다.

연구의 시작 단계에서, 플라시보 하에서 7-일간 예비-연구 기간 후, ICAM-1s의 준위는 심장의 심실 질환 또는 안정한 안기나로부터 고통을 당하는 환자에 있어 다른 연구에서 얻어진 값에 필적할만 했다. 여성 및 기성의 흡연자는 남성 및 비흡연자 또는 이전 흡연자보다 높은 준위를 가지는 경향이 있어 초기 연구의 관찰을 확인한다.

몰시도민으로 단-기간 처리 (4 주)는 순환하는 ICAM-1의 준위에 대해 어떠한 영향도 야기하지 않았다. 그러나, 안정한 안기나를 나타내는 이들 환자에 있어서, 4-주간 항-안기나 처리의 효용성은 안기나 발작의 수와 설하의 니트로 화합물의 소비가 감소되는 만큼에서는 유의성이 있었다.

몰시도민 16 mg o.a.d.의 12 개월 후, ICAM-1s의 준위는 실질적으로 낮았다. 이 감소는 성, 알코올 소비, 니코틴 의존성 또는 부수 약물과 같은 다른 변수에 독립적이다. 일 년 후, 몰시도민의 항-안기나 효과가 유지되었거나, 더욱이 개선되었고, 설하의 니트로 화합물의 소비에서의 가장 현저한 감소가 ICAM-1s의 준위의 가장 큰 감소를 보이는 환자에게서 관찰되었다 (제4차 4분위수).

결과적으로, 몰시도민 16 mg o.a.d.로 일-년 치료 후 ICAM-1s 마커에서의 감소는, 그의 항-안기나 기능에 부가하여, 이 화합물이 내피 세포의 보다 낮은 활성화 상태에 유리하고, 따라서 특히 안정한 협심증을 나타내는 환자에 있어서 아테롬성 동맥 경화증의 예방 및/또는 진행을 늦추는 것을 가능하게 한다는 것을 나타낸다.

Claims

아테롬성 동맥 경화증을 예방하거나 또는 전개를 감쇠하기 위한 약물의 제조를 위해, 24 시간에 걸쳐 유효한 서-방출형 고체 경구 조성물의 형태로, 몰시도민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 하나의 용도.
제 1항에 있어서, 상기 조성물은 생체 외에서, 유럽 약전(European Pharmacopoeia) 제 3판 (또는, USP XXIV)에 기술된 방법에 의해 50 rpm에서, 500 ml의 0.1 N HCl 배지 내에서, 37℃에서, 286 또는 311 nm에서 스펙트로포토메터에 의해 측정된, 다음의 용해율:

-　15 내지 25%의 1시간 후 방출된 몰시도민

-　20 내지 35%의 2시간 후 방출된 몰시도민

-　50 내지 65%의 6시간 후 방출된 몰시도민

-　70 내지 95%의 12시간 후 방출된 몰시도민

-　>85%의 18시간 후 방출된 몰시도민

-　>90%의 24시간 후 방출된 몰시도민,

상기 형태로 투여에 따른 2.5 내지 5 시간, 바람직하게는 3 내지 4 시간에 일어나는 생체 내에서 얻어진 몰시도민의 플라즈마 피크 및 25 내지 40 ng/ml의 플라즈마 값을 가짐을 특징으로 하는 24 시간에 걸쳐 유효한 서-방출형 고체 경구 조 성물의 용도.
제 1항 또는 제 2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 언급된 고체 경구 조성물은 매일 투여를 위한 복용 단위당 14 내지 24 mg, 바람직하기로는 16 mg의 몰시도민을 포함함을 특징으로 하는 용도.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 언급된 고체 경구 조성물은 협심증으로부터 고통을 당하는 환자에 투여되어 짐을 특징으로 하는 용도.